CN104208013B - 具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂及其制备方法，包括活性成分、基质和膨胀载体，其中活性成分和基质组成的药栓层为至少三层，且依次包裹在膨胀载体表面，所述相邻药栓层的基质均不相同，且每层药栓层的厚度为0.2～1mm；由不同基质的药栓层从外至里相继剥离并释放，把主药分散到阴道的每一部位和角落，该过程持续平稳；本发明通过应用“药物长效分层释放”技术制备出栓剂，具有延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间，可持续释放7～9小时，最长达到12小时。

Description

具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂及其制备方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂及其制备方法。

背景技术

阴道栓剂是指将药物与适宜的基质制成供阴道给药的固体制剂。阴道栓一般为鸭嘴形、球形或者卵形等，可以制成普通栓或双层栓。常用水溶性或水能混溶的基质制备阴道栓。栓剂中的药物与基质应混合均匀，栓剂外形要完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；应有适宜的硬度，以免在包装或贮存时变形。

阴道栓剂多年来其制法和特性一直为研究热点，其中双层栓剂的的制备和特性并未有重大改进。现有的双层栓剂包括内外两层栓，内外两层含有不同药物，可先后释药而达到特定的治疗目的；还包括上下两层栓，其下半部的水溶性基质使用时可迅速释药，上半部用脂溶性基质能起到缓释作用，达到可较长时间使血液浓度保持平稳。举例说明，包括如下技术：

专利申请公布号为CN102008431A的专利文件公开了一种莫西沙星双层栓及其制备方法，该双层栓分为内外两层，外层为速释部分，速释部分释放速度快，迅速达到最佳血药；内层为缓释部分，缓释部分为加缓释处理的普通释药部分，该结构的释药持续时间长。又如专利申请公布号为CN103285002A的专利文本公开了兽用复方诺氟沙星双层栓同样具有速释和缓释两部分，通过先后释放不同的药物达到作用时间长的目的。

综上，现有技术未见有对多层式的分层阴道栓剂的研究，而且现有的双层栓有如下问题仍需要解决：1.释药度差且不平稳，仍旧存在“峰谷”现象；2.结构形式不灵活，未实现定向给药；3.制备方法通过栓模成型，使得加工复杂，特别是多层栓需要持续在栓模中成型，生产效率低。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥阴道膨胀栓剂中活性成分的疗效，本发明研究了一种长效、高效释放的分层阴道膨胀栓及其制备方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，包括活性成分、基质和膨胀载体，活性成分和基质组成含药基质，所述含药基质包括至少三层，所述三层含药基质依次包裹在膨胀载体表面，且所述三层含药基质由膨胀载体向外依次为第一药栓层、第二药栓层以及第三药栓层，所述相邻药栓层的基质均不相同，且每层药栓层的厚度为0.2～1mm；

第一药栓层的基质为至少包括一种脂溶性基质和一种凝胶基质，比例为3～5:1；

第二药栓层的基质为至少包括两种水溶性基质，比例为1～3:1；

第三药栓层的基质为至少包括一种水溶性基质和一种脂溶性基质，比例为0.5～2.5:1。

本发明所述水溶性基质选自甘油、明胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆、吐温60或吐温65等中的一中或多种；所述脂溶性基质选自可可脂、柯克姆酯、白蜡、虫白蜡、黄蜡、硬脂、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈油酯或硬脂酸丙二醇酯等中的一种或多种；所述凝胶基质选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠等中的一种或多种。

其中水溶性基质或脂溶性基质能够在融化后，促进活性成分的释放；所选择的凝胶基质可以促进阴道对活性成分的吸收，增加疗效；并且所述凝胶基质还具有遮盖活性成分异味的作用；同时还具有延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间。

膨胀载体遇水后使该栓剂在阴道吸水后迅速发泡，通过三层不同基质的药栓层从外至里相继剥离并释放，由于每一层药物的剥离和释放时限不同且层与层之间的相互隔离，与普通栓剂相比，其剥离更有次序，同时通过剥离快慢来控制释放速度，把主药分散到阴道的每一部位和角落，该过程持续平稳；相比于普通栓剂，该栓剂可以进一步达到普通栓剂不能发挥作用的部分，提高药物的作用范围，延长释放效果。

为了使本发明栓剂的成型以及其相继剥离释放的过程更加稳定，所述第一药栓层的基质为可可脂和羧甲基纤维素钠的混合物；所述第二药栓层的基质为甘油、明胶和泊洛沙姆的混合物；所述第三药栓层的基质为一种脂溶性基质和聚氧乙烯单硬脂酸酯。优选地，所述一种脂溶性基质优选为半合成脂肪酸甘油酯。

第一药栓层的可可脂硬度适宜，利于栓剂成型，且具有一定的抗拉强度，使得在膨胀载体膨胀时具有拉伸力促进其他药栓层的剥离；而与羧甲基纤维素钠的共同使用则能延长药物的释放时间。第二药栓层的甘油、明胶和泊洛沙姆配合使用具有较好的弹性，能缓慢溶于分泌液中缓慢释放药物，由于其阻隔延长了第一药栓层的释放，大大提高栓剂的作用时间。一种脂溶性基质和聚氧乙烯单硬脂酸酯使第三层药栓层在阴道内能较快溶解，并缓缓溶于体液而释放药物，使栓剂药物作用迅速且持久。上述三层药栓层基质的搭配应用，促进阴道对活性成分的吸收，增加疗效；并且通过“药物长效分层释放”技术，三层药物活性成分依次溶解进行释放，延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间。

优选的，所述药栓层中相邻层的包裹面积均不相同。通过不同的包裹面积来控制该层药物的释放浓度，能定时定向针对不同的药物进行有限选择，促使药物针对性发挥药效。

作为本发明进一步的优选方案，所述药栓层依次由内至外的包裹层面积逐渐减小，每层药栓层的厚度为0.4～0.6mm。

本发明的基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端，且每一层的基质根据用量和定向给药特性决定该层基质的覆盖面积和位置；栓剂整体根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

根据栓剂的基质释放特性，本发明选取适宜基质制备成三层的栓剂，所述第一药栓层、第二药栓层和第三药栓层的重量比为1:1:1～3:1:0.5。

更进一步地，所述第三药栓层的外部还包裹有第四药栓层，所述第四药栓层的基质至少包括半合成脂肪酸甘油酯，所述第一药栓层、第二药栓层、第三药栓层和第四药栓层的重量比例为1.5:0.5:1:0.4。

优选的，所述栓剂还包括辅料，所述每枚栓剂重量为1～3g，所述栓剂的各组分的重量份数为：活性成分1～5份，基质5～30份，辅料0.1～10份以及膨胀载体5～30份；

所述膨胀载体棉条，所述棉条的尾部设有拉线。膨胀载体还可选择其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等，棉条后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了使本发明的所述第二药栓层和第三药栓层包括辅料，所述第二药栓层辅料包括重量份数为0.5～2份的海藻酸以及0.5～1.5分的辛基十二烷醇，所述第三药栓层辅料为重量份数为2～5份的乙二胺四乙酸、1～3份的油酸以及0.5～1份的十二烷基硫酸钠。

海藻酸和辛基十二烷醇作为吸收阻滞剂添加使第二药栓层的释放减缓，进一步延长药物停留和作用时间；而第三药栓层的乙二胺四乙酸和油酸能使第三药栓层的药物能迅速融化、软化并溶解，进入阴道内便能立即释放，使药效成分见效快，此外，十二烷基硫酸钠能提高药物的稳定性和延长贮存期。通过辅料的配合使用，使本发明的多层式栓剂由外至内的溶解过程由快至慢，又转至稍快的节奏，符合人体的一般受药过程，能充分并有效发挥活性成分，最大限度的延长药物在阴道内滞留及作用时间。

进一步优选，本发明的膨胀栓剂为分层复方氯己定盐阴道膨胀栓，所述复方氯己定盐阴道膨胀栓活性成分为重量份数120份的甲硝唑、30份的醋酸氯己定以及10份的冰片；

所述分层复方氯己定盐阴道膨胀栓的主要原料成分如下：

由于现有技术中复方醋酸氯己定栓剂为普通栓剂，其存在峰谷现象，血药浓度不稳定，为了克服此问题，本发明将复方氯己定盐阴道膨胀栓设计成分层式栓剂，通过不同基质控制药物的释放，使血液内的药物浓度稳定。其中，第一药栓层的可可脂利于栓剂成型，在膨胀载体膨胀时具有拉伸力促进其他药栓层的剥离；此外，可可脂与羧甲基纤维素钠的共同使用能延长药物的释放时间。第二药栓层选用甘油、明胶和泊洛沙姆为基质，其阻隔延长了第一药栓层的释放，与海藻酸的共同使用大大提高栓剂的作用时间。而半合成脂肪酸甘油酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯在辅料作用下使该药栓层在阴道内能较快溶解，并缓缓溶于体液而释放药物，使栓剂药物作用迅速且持久。

本发明提供了分层阴道膨胀栓剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将各个药栓层的基质分别置于水浴加热熔融，在搅拌下加入对应量的活性成分和辅料，混合均匀后得第一含药基质、第二含药基质以及第三含药基质的浆料，依次制得预期层数的含药基质的浆料；

(2)将膨胀载体放入第一含药基质内停留约2s后，取出，使第一含药基质的浆料蘸挂在膨胀载体表面，即得单层栓剂；

(3)将单层栓剂稍微冷却后放入第二含药基质内停留约2s进行挂浆，取出，即得两层栓剂；

(4)同步骤(3)的方法将两层栓剂稍微冷却后放入第三含药基质内挂浆，取出，即得三层栓剂，依次下去可制得预期层数的膨胀栓剂初型；

(5)待步骤(4)中的初型栓剂完全冷却凝固后，刮去栓模上多余的基质，即得分层阴道膨胀栓剂。

本发明所述的分层阴道膨胀栓的制备方法采用了药栓蘸挂成形技术，该制备方法具有加工简单，多样化成型以及生产效率高的优点。

本发明所提供的分层阴道膨胀栓剂具有结构新颖、长效、高效等有益效果；由不同基质的药栓层从外至里相继剥离并释放，把主药分散到阴道的每一部位和角落，该过程持续平稳；每层基质设定不同的覆盖面积和位置可实现栓剂定向给药的特性；而合理选择每层适宜的基质更进一步促进了栓剂在阴道的释放，且含药基质中的凝胶基质结合其让基质可以促进阴道对活性成分的吸收，增加疗效；本发明通过应用“药物长效分层释放”技术制备出栓剂，具有延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间，可持续释放7～9小时，最长达到12小时。

附图说明

图1为实施例1的分层阴道膨胀栓剂的局部剖视图；

图2为实施例2的分层阴道膨胀栓剂的局部剖视图；

图3为实施例3的分层阴道膨胀栓剂的局部剖视图；

图4为实施例4和对照实施例的溶出度测定试验栓剂的累积释放百分率示意图。

具体实施方式

实施例1

本实施例的分层阴道膨胀栓剂，包括活性成分、基质和膨胀载体1，如图1所示，活性成分和基质组成的药栓层为至少三层，且依次包裹在膨胀载体1的表面，药栓层由内至外包括第一药栓层10、第二药栓层20和第三药栓层30。本实施例的药栓层中相邻层的包裹面积相同，所述相邻药栓层的基质均不相同，且每层药栓层的厚度为0.2～1mm。

实施例2

图2所示，本实施例提供了分层阴道膨胀栓剂的另一种实施方式，与实施例1的栓剂相比，不同之处在于，本实施例的药栓层的第一药栓层11、第二药栓层21以及第三药栓层31的包裹层面积逐渐减小，每层药栓层的厚度为0.4～0.6mm。

实施例3

图3所示，本实施例提供了分层阴道膨胀栓剂的又一种实施方式，与实施例1的栓剂相比，不同之处在于，本实施例的药栓层还包括第四药栓层42，此外，药栓层的第一药栓层12、第二药栓层22、第三药栓层32以及第四药栓层42的包裹层面积均不相同。

实施例4分层复方氯己定盐阴道膨胀栓

活性成分：120g的甲硝唑、30g的醋酸氯己定以及10g的冰片；

制备方法：

(1)将甲硝唑和醋酸氯己定过80目筛，混合均匀，制得混合物，将冰片加入乙醇中溶解，再与混合物混合均匀，干燥，制得活性成分；

(2)将各个药栓层的基质分别置于水浴加热熔融，在搅拌下加入对应量的活性成分和辅料，混合均匀后得第一含药基质、第二含药基质以及第三含药基质的浆料；

(3)将膨胀载体顶端向拉线端3/4的部位放入第一含药基质内停留约2s后，取出，使第一含药基质的浆料蘸挂在膨胀载体表面，即得含第一药栓层的栓剂；

(4)步骤(3)的栓剂稍微冷却后，将第一药栓层部位放入第二含药基质内蘸挂一层，取出，即得含第一药栓层和第二药栓层的栓剂；

(5)步骤(4)制得的栓剂稍微冷却后，将第二药栓层部位放入第三含药基质内蘸挂一层，取出，即得三层的初型栓剂；

(6)待步骤(5)中的初型栓剂完全冷却凝固后，刮去栓模上多余的基质，制得分层阴道膨胀栓剂1500枚棒形栓剂，每层药栓层厚度约0.3mm，每枚重约1.2g。

实施例5分层益康唑阴道膨胀栓

活性成分：150g的益康唑；

制备方法：

(1)将辅料羊毛脂水浴加热熔融，不断搅拌下加入益康唑和辅料叔丁基对羟基茴香醚，混合均匀，制得活性成分；

(2)将各个药栓层的基质分别置于水浴加热熔融，在搅拌下加入对应量的活性成分，混合均匀后得第一含药基质、第二含药基质以及第三含药基质的浆料；

(3)将膨胀载体顶端向拉线端3/4的部位放入第一含药基质内停留约2s后，取出，使第一含药基质的浆料蘸挂在膨胀载体表面，即得含第一药栓层的栓剂；

(4)步骤(3)的栓剂稍微冷却后，将第一药栓层顶端向下2/3的部位放入第二含药基质内停留约2s进行挂浆，取出，即得含第一药栓层和第二药栓层的栓剂；

(5)步骤(4)制得的栓剂稍微冷却后，将第二药栓层部位顶端向下2/3的部位放入第三含药基质内挂浆，取出，即得三层的初型栓剂；

(6)待步骤(5)中的初型栓剂完全冷却凝固后，刮去栓模上多余的基质，制得分层阴道膨胀栓剂1000枚棒形栓剂，每层药栓层厚度约0.6mm，每枚重约2.0g。

实施例6分层保妇康阴道膨胀栓

活性成分：82g的莪术油以及75g的冰片；

制备方法：

(1)将莪术油以及冰片加入乙醇溶解，混合均匀，制得活性成分；

(2)将各个药栓层的基质分别置于水浴加热熔融，在搅拌下加入对应量的活性成分和辅料，混合均匀后得第一含药基质、第二含药基质、第三含药基质以及第四含药基质的浆料；

(3)将膨胀载体顶端向拉线端3/4的部位放入第一含药基质内停留约2s后，取出，使第一含药基质的浆料蘸挂在膨胀载体表面，即得含第一药栓层的栓剂；

(4)步骤(3)的栓剂稍微冷却后，将第一药栓层顶端向下2/3的部位放入第二含药基质内停留约2s进行挂浆，取出，即得含第一药栓层和第二药栓层的栓剂；

(5)步骤(4)制得的栓剂稍微冷却后，将第二药栓层顶端向下至第一药栓层底端放入第三含药基质内停留约2s进行挂浆，取出，即得含第一药栓层、第二药栓层以及第三药栓层的栓剂；

(6)步骤(3)的栓剂稍微冷却后，将第三药栓层顶端向下2/3的部位放入第二含药基质内挂浆，取出，即得四层的栓剂初型；

(6)待步骤(5)中的初型栓剂完全冷却凝固后，刮去栓模上多余的基质，制得分层阴道膨胀栓剂1100枚卵形栓剂，每层药栓层厚度0.5～0.8mm，每枚重约2.8g。

对照实施例复方氯己定盐阴道膨胀栓

活性成分：120g的甲硝唑、30g的醋酸氯己定以及10g的冰片；

制备方法：

a.甘油、水和明胶置于水浴中加热熔融；

b.将甲硝唑和醋酸氯己定过80目筛，混合均匀，制得混合物；

c.将冰片加入乙醇中溶解，再与b步骤的混合物混合均匀，干燥，制得活性成分；

d.将c步骤的活性成分加入a步骤中，混合均匀；

e.插入棉条，冷却定型，制得阴道膨胀栓剂1500枚棒形栓剂，每枚重约1.2g。

试验例1溶出度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例4的分层复方氯己定盐阴道膨胀栓和对照实施例的氯己定盐阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例4的分层复方氯己定盐阴道膨胀栓药物在12h内缓缓平稳释放，而对照实施例的复方氯己定盐阴道膨胀栓在4h时基本释放，两者相比，实施例4的释放更为平稳且持久；说明分层可延长膨胀栓剂对阴道的作用时间，延长疗效。

试验例2重量差异测定试验

取所述实施例4的分层复方醋酸氯己定阴道膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤(露)棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例5-6所述的分层阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

Claims (9)

1.一种具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，包括活性成分、基质和膨胀载体，其特征在于，所述活性成分和基质组成含药基质，所述含药基质包括至少三层，所述三层含药基质依次包裹在膨胀载体表面，且所述三层含药基质由膨胀载体向外依次为第一药栓层、第二药栓层以及第三药栓层，所述相邻药栓层的基质均不相同，且每层药栓层的厚度为0.2～1mm；

所述第一药栓层的基质为可可脂和羧甲基纤维素钠的混合物，所述可可脂和羧甲基纤维素钠的比例为3～5:1；

所述第二药栓层的基质为甘油、明胶和泊洛沙姆的混合物，所述甘油、明胶和泊洛沙姆的比例为7.7:4.4:6；

所述第三药栓层的基质为脂溶性基质和聚氧乙烯单硬脂酸酯的混合物，所述脂溶性基质和聚氧乙烯单硬脂酸酯比例为0.5～2.5:1。

2.如权利要求1所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述药栓层中相邻层的包裹面积均不相同。

3.如权利要求2所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述药栓层依次由内至外的包裹层面积逐渐减小，每层药栓层的厚度为0.4～0.6mm。

4.如权利要求1所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述第一药栓层、第二药栓层和第三药栓层的重量比为1:1:1～3:1:0.5。

5.如权利要求1所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述第三药栓层的外部还包裹有第四药栓层，所述第四药栓层的基质至少包括半合成脂肪酸甘油酯，所述第一药栓层、第二药栓层、第三药栓层和第四药栓层的重量比例为1.5:0.5:1:0.4。

6.如权利要求1～5中任一项所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述栓剂还包括辅料，所述每枚栓剂重量为1～3g，所述栓剂的各组分的重量份数为：活性成分1～5份，基质5～30份，辅料0.1～10份以及膨胀载体5～30份；

所述膨胀载体为棉条，所述棉条的尾部设有拉线。

7.如权利要求6所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述第二药栓层和第三药栓层包括辅料，所述第二药栓层辅料包括重量份数为0.5～2份的海藻酸以及0.5～1.5份的辛基十二烷醇，所述第三药栓层辅料为重量份数为2～5份的乙二胺四乙酸、1～3份的油酸以及0.5～1份的十二烷基硫酸钠。

8.如权利要求7所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述膨胀栓剂为分层复方氯己定盐阴道膨胀栓，所述复方氯己定盐阴道膨胀栓活性成分为重量份数120份的甲硝唑、30份的醋酸氯己定以及10份的冰片；

所述分层复方氯己定盐阴道膨胀栓的主要原料成分如下：

9.一种如权利要求1-8中任一项所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将各个药栓层的基质分别置于水浴加热熔融，在搅拌下加入对应量的活性成分和辅料，混合均匀后得第一含药基质、第二含药基质以及第三含药基质的浆料，依次制得预期层数的含药基质的浆料；

(2)将膨胀载体放入第一含药基质内停留约2s后，取出，使第一含药基质的浆料蘸挂在膨胀载体表面，即得单层栓剂；

(3)将单层栓剂稍微冷却后放入第二含药基质内停留约2s进行挂浆，取出，即得两层栓剂；

(4)同步骤(3)的方法将两层栓剂稍微冷却后放入第三含药基质内挂浆，取出，即得三层栓剂，依次下去可制得预期层数的膨胀栓剂初型；

(5)待步骤(4)中的初型栓剂完全冷却凝固后，刮去栓模上多余的基质，即得分层阴道膨胀栓剂。