KR20160137597A - 프로게스테론 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 프로게스테론 제형, 이 제형의 사용 방법, 및 그와 관련된 약동학적 파라미터를 제공하며, 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제형은 프로게스테론의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여되는 프로게스테론의 양을 감소시킬 수 있으면서, 여전히 더 큰 투여량의 이득을 제공할 수 있다.

Description

프로게스테론 제형{PROGESTERONE FORMULATIONS}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2014년 3월 28일에 출원된 미국 가출원 제61/972,068호에 대한 우선권을 주장하고 2013년 6월 18일에 출원된 발명의 명칭이 "프로게스테론 제형(PROGESTERONE FORMULATIONS)"인, 국제 특허 출원 PCT/US2013/046442호의 35 U.S.C. § 371 하에서의 국제 단계 출원인 2013년 12월 11일에 출원된 미국 특허 출원 제14/125,547호의 일부 계속 출원이고, 다음의 미국 특허 출원들에 대한 우선권을 주장한다: 2012년 6월 18일에 출원된 발명의 명칭이 "에스트라다이올 제형(ESTRADIOL FORMULATIONS)"인 미국 가출원 제61/661,302호; 2012년 6월 20일에 출원된 발명의 명칭이 "프로게스테론 제형(PROGESTERONE FORMULATIONS)"인 미국 가출원 제61/662,265호; 2012년 11월 21에 출원된 발명의 명칭이 "천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법(NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES)"인 미국 특허 출원 제13/684,002호; 2013년 1월 25일에 출원된 발명의 명칭이 "경피 호르몬 대체 요법(TRANSDERMAL HORMONE REPLACEMENT THERAPIES)"인 미국 특허 출원 PCT/US2013/023309호; 및 2013년 3월 15일에 출원된 발명의 명칭이 "경피 호르몬 대체 요법(TRANSDERMAL HORMONE REPLACEMENT THERAPIES)"인 미국 특허 출원 제13/843,362호. 본 출원은 또한 2013년 3월 15일에 출원된 발명의 명칭이 "천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법(NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES)"인 미국 특허 출원 제13/843,428호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명은 프로게스테론 제형, 이 제형의 사용 방법, 및 그와 관련된 약동학적 파라미터에 관한 것이다. 다양한 프로게스테론 제형이, 예를 들어 에스트로겐 대체 요법으로부터의 부작용을 경감시키기 위하여, 폐경기, 폐경 전후기 및 폐경기후 여성을 위한 호르몬 요법에 사용될 수 있다. 게다가, 짧아진 자궁경부를 갖는 임산부에서 조기 분만을 예방하기 위하여 다양한 프로게스테론 제형이 사용될 수 있다. 마찬가지로 프로게스테론은 자궁내막 과형성 및 무월경을 치료하는 데 사용될 수 있다.

폐경기전, 폐경 전후기, 폐경기, 또는 폐경기후 여성의 경우, 질 건조감, 질 냄새, 외음부 자극 및 가려움, 배뇨통(배뇨 시 통증, 작열감 또는 자통), 성교통(성적 활동과 관련된 질 통증), 또는 성적 활동과 관련된 질 출혈을 경험하는 것은 드문 일이 아니다. 이들은 또한 야간 발한 및 폐경기 일과성 열감(hot flash)(혈관운동성 증상), 쓰림, 증가된 또는 변이된 소변 빈도 및 요절박, 배뇨 불편감 및 요실금("에스트로겐-결핍 배뇨 상태(들)"), 기분 장애, 및 외음부-질 위축증, 자궁내막 과형성, 자궁내막 암과 관련된 증상, 및 에스트로겐-관련 장애의 기타 증상을 경험할 수 있다. 이들 증상, 및 당업자에게 알려진 기타 증상은 부적절하거나 불규칙한 호르몬 생성의 결과로서 유도되는 것으로 여겨진다. 결과로서, 이들 증상을 경감시키기 위한 예방적 방법 및 치료 계획(treatment regimen)은 빈번하게 낮은 투여량의 에스트로겐을 포함한다.

그러나, 처방 또는 천연-발생 증가 어느 것에 기인하든 증가된 수준의 에스트로겐 - 에스트라다이올을 포함함 - 은 앞서 언급된 증상 및 장애를 초래할 수 있다. 자궁내막에 미치는 증가된 에스트라다이올 수준의 영향을 경감시키기 위하여, 프로게스테론 투여는 종종 에스트로겐의 부정적 영향, 예컨대 자궁내막 과형성 및 관련 장애를 방지하기 위한 예방적 방법 또는 처방된 치료이다.

불규칙하거나 감소된 호르몬 생성을 경험하거나 적절한 호르몬 생성이 결여되어 있는 여성에서 호르몬 수준을 보충하도록 설계된 일 군의 투약제들 중 하나 이상의 사용을 포함하는 이들 예방적 방법 및 처방된 치료는 일반적으로 호르몬 대체 요법(HRT)으로서 지칭될 수 있다.

호르몬 대체 요법(HRT)은 적절한 호르몬 생성이 결여되어 있는 여성에서 호르몬 수준을 보충하도록 설계된 일 군의 투약제들 중 하나 이상의 사용을 포함하는 의학적 치료이다. 이는 감소된 순환 에스트로겐 및 프로게스테론 호르몬에 의해 야기된 증상을 경감시키고 예방할 수 있다.

HRT는 다양한 형태로 이용가능하다. 한 가지 요법은 낮은 투여량의 하나 이상의 에스트로겐(들) 또는 하나 이상의 화학적 유사체의 투여를 포함한다. 다른 요법은 프로게스테론 또는 하나 이상의 화학적 유사체의 투여를 포함한다. 다른 효과 중에서도, 프로게스테론 투여는, 자궁내막 암의 예방 또는 억제 및 자궁내막 과형성(비후)을 포함한, 에스트라다이올 투여로부터의 또는 천연적으로 발생하는 상승된 혈액 수준으로부터의 소정의 바람직하지 않은 부작용을 경감시키도록 작용한다. 프로게스테론은 인간 및 다른 종의 암컷 월경 주기, 임신(임신을 유지함), 및 배아발생에 관여하는 C-21 스테로이드성 성 호르몬이다. 프로게스테론은 프로게스토겐으로 불리는 호르몬 부류에 속하고, 주요 천연 발생 인간 프로게스토겐이다. 다른 스테로이드와 마찬가지로, 프로게스테론은 4개의 상호연결된 환형 탄화수소로 이루어진다. 프로게스테론은 소수성으로, 수용해도가 0.007±0.0 mg/ml인 것으로 보고되어 있다. 프로게스테론은 경구 투여될 때 불량하게 흡수된다.

프로게스테론의 기존의 예방적 방법 및 처방된 치료는 일관성 없이 또는 불규칙하게, 낮은 투여량의 프로게스테론에서 고수준의 흡수된 프로게스테론을 달성한다. 기존의 방법 및 치료는 종종 합성 프로게스틴을 사용한다. 합성 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 노르에틴드론 아세테이트가 경구 투여 후 효소적 분해에 저항하고 활성을 유지하도록 특별히 설계되어 왔다. 그러나, 이들 화합물은 간에 대해(특히 지질에 대해) 바람직하지 않은 영향을 나타내고, 종종 그들의 사용을 금지할 정도로 충분히 심각할 수 있는 정신적인 부작용을 야기한다.

한 가지 종래의 프로게스테론 치료제는 프로메트리움(PROMETRIUM)(프로게스테론, USP)(미국 일리노이주 시카고 소재의 Abbott Laboratories)이다. 프로메트리움은, 미분화된(micronized) 프로게스테론을 함유하지만, 비교적 큰 입자 크기 분획을 갖는, 땅콩유-기반 매체 중에 제형화된 FDA-승인 약물이다. 프로메트리움 내의 활성 성분은 여성의 신체에 의해 생성되는 천연 발생 프로게스테론과 구조적으로 동일한(또한, "생물학적으로 동일한(bioidentical)" 것으로도 알려져 있음) 것으로 여겨진다.

프로메트리움을 포함하는 임상 시험은 상당한 환자내 및 환자간 변동성(intra- and inter-patient variability)을 보여주었다. 예를 들어, 폐경기후 여성에게 5일 동안 일일 1회 프로메트리움을 투여하는 것을 포함하는 임상 시험 결과, 표 1에 열거된 평균 약동학적 파라미터를 얻었다(표 1, 프로메트리움에 대한 첨부 문서(package insert) 참조).

[표 1]

보고된 큰 표준 편차에 의해 입증된 바와 같이 C_max 및 AUC에 있어서의 매우 높은 변동성은 상당한 백분율의 환자들에게 과다투여되고 있거나 최적 미만의(sub-optimal) 용량이 투여되고 있음을 나타낼 수 있다.

제형 내의 땅콩유의 존재는 땅콩유에 알러지성인 환자를 제외시킨다. 다른 땅콩 제품과 마찬가지로 땅콩유는 알레르겐으로서 작용할 수 있다. 실제로, 집단의 일부분은 땅콩유에 대해 심각한 반응을 갖는다. 땅콩 알러지는 건강에 대한 상당한 우려가 되고 있다. 식품 알러지는 아나필락시스의 주요 원인이며, 대략 200건의 사망수가 미국에서 매년 발생되고 있다. 발병률 및 유병률은 전체적으로 알려져 있지 않지만, 북아메리카에서는 어린이의 약 6% 그리고 성인의 약 4%가 식품 알러지에 의해 영향을 받는 것으로 의심된다. 어린이에 의해 경험된 많은 식품 알러지는 땅콩 알러지를 제외하고는 성인이 되면 일반적으로 없어진다.

급성 질병 또는 장애뿐만 아니라, 천연 프로게스테론 수준의 장기적 저하와 관련된 만성 질병 및 장애를 포함한 다양한 의학적 질환을 치료하기 위하여 프로게스테론 및 그의 유사체가 사용될 수 있다.

따라서, 프로게스테론의 개선된 제형이 유리할 것이다. 그 목적을 위하여, 특히, 가용화 또는 부분 가용화된 프로게스테론, 현탁된 프로게스테론, 가용화제, 및 비이온성 계면활성제를 함유하는 신규 연질겔 프로게스테론 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시되어 있다.

다양한 약제학적 제형이 본 명세서에 개시되어 있다. 예를 들어, 초미분화된(ultra-micronized) 프로게스테론을 포함하는 약제학적 제형이 개시되어 있다. 더욱이, 초미분화된 프로게스테론의 제형을 포함하는 약제학적 제형이 개시되어 있으며, 여기서 초미분화된 프로게스테론은 적합한 부형제와 배합된다.

따라서, 다양한 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 프로게스테론의 경구 투여를 필요로 하는 포유동물에게 프로게스테론을 경구 투여하기 위한 캡슐화된 액체 약제학적 제형을 포함하며, 상기 제형은 유일한 활성 약제학적 성분으로서 프로게스테론을 포함한다. 프로게스테론은 가용화제 중에 완전 가용화될 수 있거나, 또는 더 전형적으로는 부분 가용화될 수 있으며, 이때 임의의 불용성 프로게스테론은 가용화제 중에 현탁된다. 가용화제는 중쇄 지방산-폴리올 에스테르 또는 중쇄 지방산-폴리올 에스테르들의 혼합물을 포함할 수 있다. 폴리올은, 예를 들어 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 폴리올은 트라이올, 예컨대 글리세롤일 수 있다. 폴리올이 글리콜인 경우, 글리콜은 주어진 지방산(단순 지방산)에 의해 모노- 또는 다이-에스테르화될 수 있거나, 또는 상이한 중쇄 지방산들을 사용하는 혼합 다이-에스테르일 수 있다. 폴리올이 글리세롤인 경우, 글리세롤은 모노-, 다이-, 또는 트라이-에스테르화되어 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 또는 트라이글리세라이드를 제공할 수 있다. 전형적인 다이- 및 트라이글리세라이드는 단순 트라이글리세라이드이지만, 소정 실시 형태에서, 다이-및 트라이글리세라이드는 혼합될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 가용화제는 단순 글리콜 다이-에스테르, 혼합 글리콜 다이-에스테르, 또는 단순 글리콜 다이-에스테르 및 혼합 글리콜 다이-에스테르의 배합물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 가용화제는 단순 트라이글리세라이드, 혼합 트라이글리세라이드, 또는 단순 트라이글리세라이드 및 혼합 트라이글리세라이드의 배합물일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시 형태에서, 가용화제는 주로 C8 및 C10 지방산으로부터 제조된 단순 트라이글리세라이드 및 혼합 트라이글리세라이드를 갖는 오일을 포함할 수 있다. 그러한 트라이글리세라이드의 일례가 MIGLYOL® 812이다.

소정 실시 형태에서, 제형은 비이온성 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 비이온성 계면활성제는 GELUCIRE 44/14를 포함할 수 있다.

소정 실시 형태에서, 프로게스테론은 미분화 또는 초미분화된다. 소정 실시 형태에서, 총 프로게스테론의 적어도 약 80 중량%가 미분화된다. 지방산은 주로(50 중량% 초과) C6 내지 C12 지방산, C6 내지 C10 지방산, C8 내지 C12 지방산, 또는 C8 내지 C10 지방산일 수 있다. 일부 실시 형태는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜의 C8 내지 C18 지방산 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제를 포함한다.

다른 실시 형태에서, 호르몬 대체 요법(HRT)으로서의, 또는 불규칙하거나 부적절한 호르몬 수준과 관련된 관련 증상을 경감시키기 위한 예방적 방법 또는 처방된 치료로서의 연질겔 프로게스테론 약제학적 조성물이 제공된다.

첨부된 도면은 본 발명에 관한 추가의 이해를 제공하기 위해 포함되고, 본 명세서 내에 포함되어 그의 일부를 구성하고, 본 발명의 실시 형태를 예시하고, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 다양한 실시 형태에 따른 충전 물질(fill material)을 생성하는 공정을 예시한다.
도 2는 다양한 실시 형태에 따른 연질겔 캡슐을 생성하는 공정을 예시한다.
도 3은 다양한 실시 형태에 따른 연질겔 캡슐을 생성하는 공정을 예시한다.
도 4는 다양한 실시 형태에 따른 제형의 용해 연구를 예시한다.
도 5는 실시예 10에서 얻어진 입자 분포의 그래프를 예시한다.
도 6은 본 발명의 다양한 실시 형태에 따른 제형의 용해 연구를 예시한다.
도 7은 시간에 대한 평균 혈장 프로게스테론(보정) 농도의 선형 도표(N=62)를 예시한다.
도 8은 시간에 대한 평균 혈장 프로게스테론(보정) 농도의 반대수(Semi-logarithmic) 도표(N=62)인 그래프를 예시한다.
도 9는 시간에 대한 평균 혈장 프로게스테론(비보정) 농도의 선형 도표(N=62)인 그래프를 예시한다.
도 10은 시간에 대한 평균 혈장 프로게스테론(비보정) 농도의 반대수 도표(N=62)인 그래프를 예시한다.

본 발명은 프로게스테론 및 가용화제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 초미분화된 프로게스테론을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 본 명세서에서 상세히 기재된 바와 같이, 다양한 가용화제, 윤활제, 및 다른 부형제가 포함될 수 있다. 추가 실시 형태에서, 초미분화된 프로게스테론 제형은 개선된 생체이용률 및 다른 약동학적 개선을 제공한다. 이들 실시 형태는 당업자가 이들 실시 형태를 실시할 수 있게 하기에 충분히 상세히 기재되어 있다. 또한, 다른 실시 형태가 사용될 수 있고, 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 다른 변화가 이루어질 수 있다. 따라서, 다음의 상세한 설명은 제한적인 의미로 받아들여서는 안 된다. 본 개시 내용에 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 논리합(logical disjunction)이며, 용어 "둘 중 어느 것인가 하나", "~하지 않는 한", "대안적으로" 및 유사한 효과의 단어를 사용하여 배타적 선언(exclusive disjunction)인 것으로 명백히 나타내지 않는 한 배타적 선언을 나타내지 않는다.

정의

달리 명시되지 않는 한, 하기 정의가 적용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "활성 약제학적 성분" 또는 "API"는 약물 제품을 제형화하는 데 사용되는 활성 화합물(들)을 의미한다. 예시적인 실시 형태에서, API는 프로게스테론이다.

용어 "생물학적으로 동등한(bioequivalent)"은 21 CFR § 320.1(e)에 규정된 의미, 예를 들어, 약제학적 동등물 또는 약제학적 대체물 내의 활성 성분 또는 활성 모이어티(moiety)가, 적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건 하에서 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도에 있어서의 상당한 차이의 부재를 의미한다. (예를 들어, 소정의 연장 방출 투여형에서) 속도에 있어서 의도적인 차이가 있는 경우에, 소정의 약제학적 동등물 또는 대체물은, 각각의 제품으로부터의 활성 성분 또는 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 정도에 있어서 상당한 차이가 없다면, 생물학적으로 동등한 것으로 여겨질 수 있다. 이는, 단지, 활성 성분 또는 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도에 있어서의 차이가 의도적이고 제안된 라벨링(proposed labeling)에 반영되어 있고, 만성 사용 시에 효과적인 신체 약물 농도의 획득에 본질적이지 않고, 약물에 대해 의학적으로 무의미한 것으로 여겨지는 경우에만 적용된다. 실제로, C_max, AUC, 또는, 선택적으로 T_max의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 이내에 있다면, 2가지 제품은 생물학적으로 동등한 것으로 여겨진다.

본 명세서에 개시된 호르몬과 함께 사용되는 용어 "생물학적으로 동일한" 또는 천연"은 인체에서 내생적으로 또는 천연적으로 발생하는 호르몬의 화학적 구조 및 효과와 동일하거나 매칭되는 호르몬을 의미한다. 예시적인 천연 에스트로겐은 에스트라다이올이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약물 제품"은 적어도 하나의 부형제와 배합된 상태의 적어도 하나의 API를 의미하며, 여기서 API 및 적어도 하나의 부형제는 단위 투여형으로 제공된다.

용어 "에스트로겐"은 일반적으로 합성적으로 또는 천연적으로 발생하는 에스트로겐의 상이한 호르몬 유형들을 의미하며, 이에는 에스트라다이올, 에스트라이올, 및 에스트론이 포함된다.

용어 "에스트라다이올"은 (17β)-에스트라-1,3,5(10)-트라이엔-3,17-다이올을 의미한다. 에스트라다이올은 17β-에스트라다이올, 에스트라다이올(oestradiol), 또는 E2로도 불리며, 인체 내에서 내생적으로 발견된다. 무엇으로 불리든 관계 없이, 에스트라다이올은 하기 구조를 갖는 인체에서 발견되는 에스트라다이올의 생물학적으로 동일한 형태를 지칭한다:

에스트라다이올은 무수 형태 또는 반수화물 형태로 공급되며; 본 발명의 목적을 위하여, 무수 형태 또는 반수화물 형태는, 잘 알려져 있고 이해되어 있는 기법에 따라 물 또는 물의 결여를 고려함으로써 다른 하나 대신 사용될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "동등한 투여형"은 조성물에서의 참조 투여형과 동일하지만(예를 들어, 동일한 가용화제, 비이온성 계면활성제(들), 및 API), 존재하는 API의 양에 있어서 또는 참조 투여형 내의 다양한 성분들의 비에 있어서 참조 투여형과 상이한 투여형을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "초미분화된 프로게스테론"은 X50 입자 크기 값이 약 20 마이크로미터 미만이거나 X90 값이 약 25 마이크로미터 미만인 미분화된 프로게스테론을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "X50"은 샘플 내의 입자들의 절반의 직경이 주어진 수보다 더 작다는 것을 의미한다. 예를 들어, X50이 5 마이크로미터인 초미분화된 프로게스테론은, 초미분화된 프로게스테론의 주어진 샘플에 대하여, 입자들의 절반의 직경이 5 마이크로미터 미만임을 의미한다. 그와 관련하여, XYY 형태의 유사한 용어는 샘플 내의 입자들의 YY 퍼센트의 직경이 주어진 수보다 더 작다는 것을 의미한다. 예를 들어, X90은 샘플 내의 입자들의 90%의 직경이 주어진 수보다 더 작다는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여", "전달하다" 또는 "전달"(통칭하여 "투여")은 본 명세서에 개시된 제형, 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐로의 경구 투여를 의미한다.

용어 "글리세라이드"는 글리세롤(1,2,3-프로판트라이올)과 지방산의 아실 라디칼의 에스테르이며, 아실글리세롤로도 알려져 있다. 글리세롤 분자의 단지 하나의 위치가 지방산으로 에스테르화되는 경우, "모노글리세라이드"가 생성되고; 2개의 위치가 에스테르화되는 경우, "다이글리세라이드"가 생성되고; 글리세롤의 모든 3개의 위치가 지방산으로 에스테르화되는 경우, "트라이글리세라이드" 또는 "트라이아실글리세롤"이 생성된다. 모든 에스테르화된 위치가 동일한 지방산을 함유하는 경우, 글리세라이드는 "단순" 글리세라이드이고; 한편, 에스테르화된 위치가 상이한 지방산들을 함유하는 경우, 글리세라이드는 "혼합" 글리세라이드이다. 글리세롤 골격의 탄소들은 sn-1, sn-2 및 sn-3으로 지정되며, 이때 sn-2는 글리세롤 골격의 중간 탄소이고, sn-1 및 sn-3은 글리세롤 골격의 말단 탄소이다.

용어 "중쇄"는 지방산 함유 분자의 지방족 사슬 길이를 기술하기 위해 사용된다. 구체적으로, "중쇄"는 탄소 원자수가 6(C6) 내지 14(C14)이거나, 탄소 원자수가 8(C8) 내지 12(C12)이거나, 또는 탄소 원자수가 8(C8) 내지 10(C10)인 지방산 지방족 꼬리 또는 탄소 사슬을 함유하는 지방산, 지방산 에스테르, 또는 지방산 유도체를 지칭한다.

용어 "중쇄 지방산" 및 "중쇄 지방산 유도체"는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 지방족 꼬리(즉, 탄소 사슬)을 갖는 지방산 또는 지방산 유도체를 기술하기 위해 사용된다. 지방산은 카르복실산 작용기에 부착된 비분지형 또는 분지형 지방족 꼬리로 이루어진다. 지방산 유도체는, 예를 들어 지방산 에스테르 및 지방산 함유 분자를 포함하며, 이에는, 제한 없이, 지방산으로부터 유래되는 성분들을 포함하는 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드가 포함된다. 지방산 유도체는 또한 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 지방족 꼬리는 포화 또는 불포화(탄소 원자들 사이의 하나 이상의 이중 결합)될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 지방족 꼬리는 포화된다(즉, 탄소 원자들 사이에 이중 결합이 없음). 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산 유도체는 6 내지 14개의 탄소를 갖는 지방족 꼬리를 갖는 것들을 포함하며, 이에는 C6-C14, C6-C12, C8-C14, C8-C12, C6-C10, C8-C10, 또는 기타인 것들이 포함된다. 중쇄 지방산의 예에는, 제한 없이, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 및 이들의 유도체가 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "오일"은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 미분화된 프로게스테론 및/또는 미분화된 에스트라다이올을 포함한, 생물학적으로 동일한 프로게스테론 및/또는 에스트라다이올 - 이들의 출발 물질 및/또는 전구체를 포함함 - 을 현탁 및/또는 가용화할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 오일, 특히 중쇄 오일을 지칭하며, 구체적으로는 땅콩유를 제외한다.

용어 "중쇄 오일"은, 오일의 지방산 분획의 조성이 주로 중쇄(즉, C6 내지 C14) 지방산인, 즉 오일 내의 지방산의 조성 프로파일이 주로 중쇄인 오일을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "주로"는 오일의 지방산 분획의 20% 내지 100%(상한 및 하한을 포함함)가 중쇄 지방산, 즉 6 내지 14개의 탄소를 갖는 지방족 꼬리(즉, 탄소 사슬)를 갖는 지방산으로 구성됨을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 오일의 지방산 분획의 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%가 중쇄 지방산으로 구성된다. 당업자는 오일의 "알킬 함량" 또는 "알킬 분포"라는 용어가 주어진 오일 또는 가용화제를 특성화하는 데 있어서 오일의 "지방산 분획"이라는 용어 대신 사용될 수 있고, 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되고 있음을 용이하게 이해할 것이다. 그렇기 때문에, 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 중쇄 오일은 오일의 지방산 분획이 주로 중쇄 지방산인 중쇄 오일, 또는 오일의 알킬 함량 또는 알킬 분포가 실질적으로 중쇄 알킬(C6-C12 알킬)인 중쇄 오일을 포함한다. 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 중쇄 오일은 약제학적 등급(예를 들어, 약제학적 등급 중쇄 오일)임이 당업자에 의해 이해될 것이다. 중쇄 오일의 예에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 중쇄 지방산, 글리세롤의 중쇄 지방산 에스테르(예를 들어, 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드), 프로필렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 유도체, 및 이들의 조합이 포함된다.

용어 "ECN" 또는 "등가 탄소수"는 오일의 지방산 사슬 내의 탄소 원자의 개수의 합을 의미하고, 오일을, 예를 들어 중쇄 오일 또는 장쇄 오일로서 특성화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 트라이팔미틴(트라이팔미트산 글리세롤) - 이는 16개의 탄소 원자로 된 3개의 지방산 사슬을 함유하는 단순 트라이글리세라이드임 - 은 ECN이 3×16=48이다. 반대로, ECN=40인 트라이글리세라이드는 8, 16 및 16; 10, 14 및 16; 8, 14 및 18 등의 "혼합" 지방산 사슬 길이를 가질 수 있다. 천연 발생 오일은 빈번하게 특정 지방산들에 대하여 "혼합"되지만, 동일한 글리세롤 골격 내에 장쇄 지방산 및 중쇄 지방산 둘 모두를 함유하는 것은 아닌 경향이 있다. 따라서, ECN이 21 내지 42인 트라이글리세라이드는 전형적으로 주로 중쇄 지방산을 함유하며; 한편, ECN이 43 초과인 트라이글리세라이드는 전형적으로 주로 장쇄 지방산을 함유한다. 예를 들어, USP에서의 옥수수유 트라이글리세라이드의 ECN은 51 내지 54의 범위일 것이다. ECN이 12 내지 28인 중쇄 다이글리세라이드는 종종 주로 중쇄 지방 사슬을 함유할 것이며; 한편, ECN이 32 이상인 다이글리세라이드는 전형적으로 주로 장쇄 지방산 꼬리를 함유할 것이다. 모노글리세라이드는 그의 단 하나의 지방산 사슬의 사슬 길이와 매칭되는 ECN을 가질 것이다. 따라서, 6 내지 14 범위의 모노글리세라이드 ECN은 주로 중쇄 지방산을 함유하고, ECN이 16 이상인 모노글리세라이드는 주로 장쇄 지방산을 함유할 것이다.

중쇄 트라이글리세라이드 오일의 평균 ECN은 전형적으로 21 내지 42이다. 예를 들어, 미국 약전(USP)에 열거된 바와 같이, 하기 표에서 예시적인 오일로서 하기 조성을 갖는 중쇄 트라이글리세라이드는 평균 ECN이 3*[(6*0.02) + (8*0.70) + (10*0.25) + (12*0.02) + (14*0.01)] = 25.8일 것이다.

예시적인 중쇄 트라이글리세라이드 오일의 ECN은 또한 (USP에 기재된 범위에 따라) 24.9 내지 27.0의 범위로 표현될 수 있다. 혼합 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드, 또는 단일 또는 이중 지방산 글리콜을 갖는 오일의 경우, 전체 오일의 ECN은 각각의 개별 성분(예를 들어, C8 모노글리세라이드, C8 다이글리세라이드, C10 모노글리세라이드, 및 C10 모노글리세라이드)의 ECN을 계산하고, 성분의 상대 백분율에 각각의 성분에 대해 모노글리세라이드에 대해 정규화된 ECN을 곱하여 합을 구함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 하기 표에 나타낸 C8 및 C10 모노- 및 다이글리세라이드를 갖는 오일은 ECN이 8.3이며, 이에 따라 중쇄 오일이다.

달리 표현하면, ECN은 조성에서의 각각의 사슬 길이에 오일 내의 그의 상대 백분율을 곱하여 계산될 수 있다: (8 *.85) + (10 *.15) = 8.3.

용어 "환자"는 건강 관리 또는 제약학적 관리를 받았거나, 받을 수 있거나, 또는 받고 있는 중이거나, 또는 의사, 약사, 또는 의학적으로 훈련된 전문가의 감독 및 관리 하에 있는 개인을 지칭한다. 이러한 개인은 이러한 관리를 예측하고 있을 수 있거나, 현재 그것을 받고 있는 중일 수 있거나, 또는 이미 그것을 받았을 수 있다.

용어 "프로게스테론"은 프레근-4-엔-3,20-다이온을 지칭한다. 프로게스테론은 또한 P4와 상호교환 가능하게 불리며, 인체 내에서 내생적으로 발견된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 프로게스테론은 하기 구조를 갖는 인체 내에서 발견되는 프로게스테론의 생물학적으로 동일한 또는 생체-동일(body-identical) 형태를 지칭한다:

용어 "가용화된 프로게스테론"은 프로게스테론 또는 그의 일부분이 본 명세서에 개시된 가용화제(들) 또는 제형 중에 가용화 또는 용해됨을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 프로게스테론은 "부분 가용화"되며, 이때 프로게스테론의 일부분은 가용화제 중에 가용화 또는 용해되고, 프로게스테론의 일부분은 가용화제 중에 현탁된다. 부분 가용화된 프로게스테론은 약 1% 가용화된, 약 5% 가용화된, 약 10% 가용화된, 약 15% 가용화된, 또는 약 20% 가용화된, 약 30% 가용화된, 약 40% 가용화된, 약 50% 가용화된, 약 60% 가용화된, 약 70% 가용화된, 약 80% 가용화된, 약 85% 가용화된, 약 90% 가용화된, 또는 약 95% 가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 프로게스테론은 "완전 가용화"되며, 이때에는 모든 또는 실질적으로 모든 프로게스테론이 가용화제 중에 가용화 또는 용해된다. 완전 가용화된 프로게스테론은 약 97% 가용화된, 약 98% 가용화된, 약 99% 가용화된, 또는 약 100% 가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 프로게스테론은 약 20% 미만으로 가용화된다. 용해도는 질량 분율(% w/w, 이는 중량%로도 나타냄)로 표현될 수 있다.

용어 "약제학적 조성물"은 적어도 가용화제 및 프로게스테론을 포함하는 조성물을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약제학적 조성물은, 예를 들어 경구 투여를 통해 전달된다. 더욱이, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적 조성물"과 "제형"은 상호교환 가능하게 사용된다.

용어 "균일한 분포"는 프로메트리움과 비교하여 위액 중의 프로게스테론의 균일한 분산, 용해도, 또는 응집의 결여 중 적어도 하나를 의미한다.

용어 "위액"은, 위의 점막 내의 다양한 샘(gland)에 의해 분비되고 염산, 펩신, 레닌, 및 뮤신으로 주로 이루어지는 수성의 산성 소화액을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 약제학적 제품을 제형화하는 데 사용되는 가용화제, 산화방지제, 오일, 윤활제 및 기타와 같은 비-API 물질을 지칭한다. 이들은, 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 공포된 것들을 포함하여, 확립된 정부 표준에 따라 인간에게 투여하기에 일반적으로 안전하다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "담체"는 API(예를 들어, 초미분화된 프로게스테론)와 혼합될 수 있거나 그를 함유할 수 있는 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 의미한다. 용어 담체는 가용화제와 상호교환 가능하다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "캡슐"은 소정의 약제학적 제품을 운반하기 위한, 일반적으로 안전하고 용이하게 용해가능한 봉입체를 지칭하고, 경질 또는 연질 셸(shell) 캡슐을 포함한다.

용어 "연질겔"은 연질 셸 캡슐 - 이에는 연질-젤라틴 캡슐 및 연질 식물성-기반 캡슐, 및 그러한 연질 캡슐의 조성을 제공하는 다른 재료로부터 제조된 연질 캡슐이 포함됨 - 을 포함하고, 본 명세서에 기재된 다양한 실시 형태의 제형과 양립가능하다. 연질겔은 하기 2개의 주요 상(phase)을 포함할 수 있다: 겔 또는 식물성-기반 캡슐 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제형의 충전 물질. 특정 실시 형태에서, 충전 물질의 중량은 500 mg을 초과하지 않으며, 즉 충전 물질의 중량은 500 mg 미만, 450 mg 미만, 400 mg 미만, 350 mg 미만, 300 mg 미만, 250 mg 미만, 200 mg 미만, 또는 150 mg 미만이다.

용어 "생체이용률"은 21 CFR § 320.1(a)에 규정된 다음의 의미를 갖는다: 활성 성분 또는 활성 모이어티가 약물 제품으로부터 흡수되어 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도. 혈류 내로 흡수되도록 의도되지 않은 약물 제품의 경우, 생체이용률은 활성 성분 또는 활성 모이어티가 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 반영하도록 의도된 측정치에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 생체이용률은 시간 함수로서의 혈액(혈청 또는 혈장) 중의 API의 양으로서 측정될 수 있다. 약동학적(PK) 지표, 예컨대 AUC, C_max, 또는 T_max가 생체이용률을 측정하고 평가하는 데 사용될 수 있다. 이 정의에서 사용되는 바와 같은 흡수는 위, 장, 또는 혈류 내로의 API의 흡수 촉진을 돕는 다른 조직에서의 흡수를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "병용-투여"는 2가지 약물 제품이 동시에 투여되거나 또는 동일하거나 상이한 날에 순차적으로 투여되는 것을 의미한다.

용어 "약동학적 특성", "약동학적 측정치", "약동학적 파라미터", 및 "PK 파라미터"는 생체이용률을 평가하는 데 사용되는 파라미터 또는 척도, 예컨대 AUC, C_max, 또는 T_max를 지칭하며, 약물의 흡수, 분포, 대사, 및 배설을 연구하기 위한 평가 및 측정을 포함한다.

용어 "참조로 열거된 약물 제품"("RLD")은 프로메트리움(프로게스테론, USP)(미국 일리노이주 시카고 소재의 Abbott Laboratories)을 의미한다. 프로메트리움은, 미분화된 프로게스테론을 함유하지만, 비교적 큰 입자 크기 분획을 갖는, 땅콩유-기반 매체 중에 제형화된 FDA-승인 약물이다.

용어 "분비 활성"은, 당업계에서 잘 이해되는 바와 같이 그리고 문헌[Noyes, R.W., Hertig, A.T. and Rock, J. (1950), Dating the endometrial biopsy Fertil. Steril., 1, 3-25]에서 상세히 논의된 바와 같이, 자궁내막의 완전한 및 부분적인 분비 활성을 지칭하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 또한, 문헌[Deliqdisch, L., (1993), Effects of hormone therapy on the endometrium. Mod Pathol. January, vol. 6(1), pp 94-106]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 문헌[Noyes et al.]은 또한 자궁내막 생검에 관한 추가 정보에 대해 언급하고 있다.

용어 "가용화된"은 용액 상태의 API의 양을 지칭한다. 용해도 및 %용해도는 본 명세서에서 질량 분율 (mg/g) 또는 (% w/w, 이는 중량%로도 나타냄)로 표현된다.

용어 "가용화제"는 활성 약제학적 성분(예를 들어, 에스트라다이올 또는 프로게스테론)을 가용화하는 작용제 또는 작용제들의 배합물을 지칭한다. 예를 들어 그리고 제한 없이, 적합한 가용화제는 활성 약제학적 성분을 바람직한 정도로 가용화 또는 용해시키는 중쇄 오일 및 다른 용매 및 공용매를 포함한다. 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 가용화제는 약제학적 등급 가용화제(예를 들어, 약제학적 등급 중쇄 오일)이다. 가용화제 또는 생성된 제형의 특성 또는 성능을 향상시키기 위하여, 다른 부형제 또는 성분이 가용화제에 첨가되거나 그와 혼합될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 그러한 부형제의 예에는 계면활성제, 유화제, 증점제, 착색제, 향미제 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 가용화제는 중쇄 오일이며, 일부 다른 실시 형태에서, 중쇄 오일은 공용매(들) 또는 다른 부형제(들)와 배합된다.

용어 "대상체"는 본 발명의 약제학적 조성물이 투여되는 인간 대상체 및 인간 이외의 동물 대상체 둘 모두를 지칭한다. 구체적으로는, 포유류 대상체가 의도된다. 더 구체적으로는, 인간 대상체가 의도된다.

용어 "곡선 아래 면적" 또는 "AUC"는, 활성 약제학적 성분의 용량의 투여 후 시간 경과에 따라, 활성 약제학적 성분(예를 들어, 프로게스테론), 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈중 농도에 있어서의 변화에 의해 한정된 곡선 아래의 면적을 지칭한다. "AUC_0-∞"는 용량의 투여 후에 무한대로 외삽된 농도-시간 곡선 아래의 면적이다. "AUC_0-t"는 용량의 투여 후에 시간 0으로부터 시간 t까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적이며, 여기서 t는 측정가능한 농도를 갖는 마지막 시점이다.

용어 "C_max"는, 시간 경과에 따라, 활성 약제학적 성분(예를 들어, 프로게스테론), 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈중 농도에 있어서의 변화를 나타내는 곡선 상에 나타낸 혈중 농도의 최대값을 지칭한다.

용어 "T_max"는 활성 약제학적 성분(예를 들어, 에스트라다이올 또는 프로게스테론), 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈중 농도가 최대값에 도달하는 데 걸리는 시간을 지칭한다.

선택적으로, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "T_1/2"은 프로게스테론 혈중 농도가 최대 수준의 절반으로 감소하는 데 걸리는 시간을 지칭한다.

통칭하여, AUC, C_max, 및 선택적으로 T_max 및 T_½은 동물 또는 인간 대상체에서 프로게스테론과 같은 특정 약물 제품의 약동학적 반응을 특성화할 수 있는 주요 약동학적 파라미터이다.

설명

가용화 또는 부분 가용화된 프로게스테론을 포함하는 경구 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 이들 약제학적 조성물뿐만 아니라 기재된 약제학적 조성물의 사용 방법의 효능을 보여주는 데이터가 본 명세서에 추가로 개시된다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 증가된, 감소된, 또는 불규칙한 에스트로겐 수준의 증상 및 효과를 경감시키는 데 유용할 수 있다.

본 발명의 추가의 태양 및 실시 형태는 다음을 포함한다: 잘못된 사용으로부터의 소정의 부작용을 잠재적으로 최소화하면서 환자의 증가된 사용 용이성을 제공하는 것, 일반적으로 사용되는 합성 프로게스테론의 감소된 대사 및 혈관 부작용을 제공하는 것, 감소된 식품 및 알러지 효과를 제공하는 것, 프로메트리움®과 비교하여 프로게스테론의 개선된 생체이용률을 제공하는 것, 그리고 일부 실시 형태에서는 RLD와 비교하여 API의 감소된 용량에서 프로게스테론 또는 생물학적으로 동등한 프로게스테론 제품의 개선된 생체이용률을 제공하는 것.

다양한 실시 형태는 기존의 프로게스테론 제형, 치료, 및 이들 제형 및 치료를 사용하는 방법을 능가하는 개선이다. 이론에 의해 구애되고자 하지 않지만, 본 발명의 약제학적 조성물의 요소들은 개선된 생체이용률, 개선된 약동학적 특성, 생물학적으로 동등한 약제학적 조성물, 및 투여되는 투여 강도(dosage strength)를 감소시킬 잠재성을 제공한다. 구매가능한 형태, 예컨대 정제 및 캡슐 형태와의 생체이용률 비교는 표준 약동학적 기법에 의해 결정될 수 있다.

실시 형태에서, 프로게스테론은 투여될 때 가용화 또는 부분 가용화(부분 현탁)된다. 사용되는 프로게스테론의 유형, 그러한 프로게스테론의 형태(즉, 가용화 또는 현탁된 형태), 사용되는 상이한 가용화제, 사용되는 상이한 부형제, 및 적절한 조건(즉, 급식(fed), 동시 투약제의 부재 등) 하에서의 투여는 기존의 프로게스테론 조성물, 방법, 및 치료를 능가하는 개선에 부분적으로 기여한다.

실시 형태에서, 약제학적 조성물은 땅콩유를 포함하지 않는다.

소정 실시 형태에서, API는 프로게스테론이며, 이는 가용화 또는 부분 가용화(부분 현탁)된다. 실시 형태에서, 프로게스테론은 유일한 API이다.

일반적으로, 본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 충전된 캡슐, 전형적으로는 당업계에 잘 알려진 하나 이상의 재료의 연질 캡슐 또는 연질겔 - 예를 들어 그리고 제한 없이, 연질 젤라틴 캡슐을 포함함 - 로서 제조되고 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 초미분화된 프로게스테론은 또한 표준 기법을 사용하여 정제 또는 다른 잘 알려진 경구 투여되는 투여형으로의 투여를 위해 제조될 수 있다.

예시적인 실시 형태에서, 총 프로게스테론, 즉 용해 및 현탁된 프로게스테론은 전체 충전물, 즉 액체 약제학적 제형의 중량을 기준으로 20 내지 50 중량%, 예를 들어 30 내지 35 중량%일 수 있다.

본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 동일한 투여량의 프로메트리움과 비교할 때 프로게스테론의 더 균일한 용해 및 감소된 환자내 및 환자간 PK 파라미터를 추가로 제공한다. 동일한 USP 장치를 사용하여 동일한 투여 강도의 프로메트리움과 대비한 본 발명의 제형 내의 프로게스테론의 용해 균일성이, 하기의 실시예에 기재된 것을 포함하여, API 용해 시험에 대해 확립된 표준 기법을 사용하여 결정될 수 있다.

프로메트리움 처방 정보에 따르면, 프로게스테론 흡수는 환자마다 그리고 동일한 환자 내에서 매우 변동이 심하다. 폐경기후 여성에게 5일 동안 일일 1회 프로메트리움을 투여하는 것을 포함하는 임상 시험 결과, 하기 표에 열거된 평균 PK 파라미터를 얻었다:

이들 값은 그들의 표준 편차에 의해 입증된 바와 같이 매우 변동이 심한데, 이러한 표준 편차는 일부 경우 기재된 평균값의 100%를 초과한다. 본 발명의 특정한 예시적인 태양 및 실시 형태에서, 이들 PK 파라미터 중 하나 이상에서 표준 편차를 감소시키는 것이 가능하지만, 반드시 그럴 필요는 없다.

프로메트리움과 비교하여 본 발명에 따른 프로게스테론의 감소된 환자내 및 환자간 변동성은 당업자에게 알려진 그리고 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 기재된 기법을 사용하여 평가될 수 있다.

본 발명의 다른 태양은 본 명세서에 기재된 바와 같은 제형의 용도를 포함하며, 여기서 프로게스테론이 동물, 특히 인간을 포함하는 포유동물의 치료를 위한 상기 제형 내의 적어도 하나의 API이고, 본 용도는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 그리고 상기 제형의 비독성 유효량으로의, 자궁내막 과형성에 대하여; 속발성 무월경에 대하여; 상기 동물이 짧아진 자궁경부를 가질 때의 조산에 대한 치료 방법으로서, 그리고 보충적 프로게스테론으로 치료되는 다른 질병 상태 또는 병태(통칭하여, "프로게스테론-결핍 상태")에 대한 치료 방법으로서의 사용이다.

용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 손상, 질병, 또는 질환의 치료 또는 개선에서의 성공의 임의의 표시를 지칭하며, 이에는 증상의 감퇴; 관해; 감소 또는 손상, 질병, 또는 질환을 환자가 더 참을성 있게 함; 변성 또는 저하의 속도의 감속; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙(well-being)의 개선과 같은 임의의 객관적 또는 주관적인 파라미터가 포함된다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적인 파라미터에 기초할 수 있으며, 이에는 신체 검사, 신경정신 검사, 또는 정신 감정의 결과가 포함된다.

본 발명의 목적을 위하여, "예방"은, 동물, 특히 포유동물, 그리고 특히 인간에게, 본 명세서에 기재된 장애들 중 임의의 것뿐만 아니라, 장애가 대상체에서 일어나기 전이나 후의 기타 장애로부터 동물을 보호하기 위하여, 프로게스테론을 투여하는 것을 지칭한다.

본 명세서에 기재된 제형에 사용하기 위한 프로게스테론에 대한 예시적인 투여 강도는, 제한 없이, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg 및 400 mg을 포함한다. 실시 형태에서, 프로게스테론 투여 강도는 적어도 25 mg 내지 적어도 200 mg이다. 구체적인 투여량 실시 형태는 캡슐당 적어도 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 또는 200 mg의 프로게스테론을 함유한다.

소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 프로게스테론을 함유할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 75 mg 내지 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 100 mg 내지 150 mg, 약 150 mg 내지 200 mg, 100 mg 내지 200 mg의 프로게스테론을 함유한다. 프로게스테론의 최저 임상 유효 용량이, 불규칙하거나 부적절한 호르몬 생성으로 인해 일어나는 증상의 치료에 또는 에스트로겐 HRT 환자에 사용된다. 일 실시 형태에서, 프로게스테론 투여량은 약 75 mg이다. 다른 실시 형태에서, 프로게스테론 투여량은 약 150 mg이다. 다른 실시 형태에서, 프로게스테론 투여량은 약 200 mg이다. 특정 실시 형태에서, 투여량은 75 mg, 150 mg, 또는 200 mg이다.

본 발명의 가용화된 조성물은 본 명세서에 개시된 기법을 사용하여 그리고 또한 당업계에 잘 알려진 기법을 사용하여 투여를 위하여 제형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물의 예시적인 실시 형태는 프로게스테론 - 프로게스테론의 적어도 75%가 가용화됨(나머지는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 논의된 바와 같이 현탁/초미분화됨) -, 및 오일 - 여기서, 오일은 하나 이상의 글리콜의 중쇄 지방산 모노- 및 다이- 에스테르임 - 을 계면활성제와 함께 또는 계면활성제 없이 포함한다.

다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물 내의 프로게스테론은 약 20% 이하로 가용화되거나, 약 19% 이하로 가용화되거나, 약 18% 이하로 가용화되거나, 약 17% 이하로 가용화되거나, 약 16% 이하로 가용화되거나, 약 15% 이하로 가용화되거나, 약 14% 이하로 가용화되거나, 약 13% 이하로 가용화되거나, 약 12% 이하로 가용화되거나, 약 11% 이하로 가용화되거나, 약 10% 이하로 가용화되거나, 약 9% 이하로 가용화되거나, 약 8% 이하로 가용화되거나, 약 7% 이하로 가용화되거나, 약 6% 이하로 가용화되거나, 또는 약 5% 이하로 가용화되며, 나머지는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 논의된 바와 같이 제형 중에 현탁된다. 현탁된/초미분화된 프로게스테론은 제형에서 가용성이지 않음에도 불구하고 신체에 의해 흡수가능하고 생물학적 기능성을 보유한다. 특정 실시 형태에서, 프로게스테론은 제형에서 약 15% 가용화되며, 나머지(약 85%)는 현탁/초미분화된다. 다른 실시 형태에서, 프로게스테론은 제형에서 약 5% 가용화되며, 나머지(약 95%)는 현탁/초미분화된다.

소정 실시 형태에서, 다양한 가용화제 중 프로게스테론 용해도는 27 mg/g 내지 95 mg/g의 범위이다. 더 구체적으로는, 소정 실시 형태에서, 가용화제 중 프로게스테론의 용해도는 27.8 mg/g, 57.4 mg/g, 70.5 mg/g, 73.4 mg/g, 86.4 mg/g, 내지 95 mg/g이다.

프로게스테론은 당업자에 의해 전형적으로 이용되는 다수의 방법들 중 어느 하나를 통해 미분화/초미분화될 수 있다.

입자 크기는 임의의 적합한 방식으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 베크만 쿨터(Beckman Coulter) LS 13 320 레이저 회절 입자 크기 분석기("베크만 장치")가 입자 크기를 결정하는 데 사용될 수 있다. 입자 크기는 다양한 측정치로, 예를 들어, X50 입자 크기, 또는 X90 입자 크기, 또는 입자 크기의 유사한 표현을 통해 나타낼 수 있다.

베크만 장치는 분석을 위하여 샘플을 도입하기 위한 다양한 모듈과 함께 사용될 수 있다. 베크만 장치는 LS 13 320 만능 액체 모듈(Universal Liquid Module)("ULM")과 함께 사용될 수 있다. ULM은 0.017 μm 내지 2000 μm 크기 범위의 샘플을 현탁시킬 수 있다. ULM은 감지 구역으로의 샘플의 전달을 가능하게 하는 액체 기반 모듈이다. ULM은 베크만 장치를 통해 샘플을 재순환시킨다. ULM은 2개의 호스를 포함하는데, 하나는 액체 전달용이고 다른 하나는 폐기물용이다. 사용될 수 있는 총 부피는 125 mL 이하일 수 있다. 약 1 mg 내지 약 10 g의 샘플 질량이 사용될 수 있다. ULM은 ULM 상의 슬롯 내로 장착되는 핀을 통해 베크만 장치와 상호작용할 수 있다. ULM은 다양한 현탁 유체, 예를 들어 물, 부탄올, 에탄올, 클로로포름, 헵탄, 톨루엔, 프로판올, COULTER 유형 1B 분산제("Coulter 1B"), 및 다양한 다른 현탁 유체를 사용할 수 있다. 현탁화제가 또한 사용될 수 있는데, 과도한 버블링을 방지하기 위하여 펌프를 통과하는 속도가 조정되어야 한다. Coulter 1B는 아세트알데하이드, 에틸렌 옥사이드, 또는 1,4-다이옥산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 베크만 장치는, 프라운호퍼(Fraunhofer) 광학 모델 및 미 이론(Mie Theory)을 포함하여, 다양한 광학 이론을 사용하도록 구성될 수 있다.

베크만 장치는 ULM이 사용 중인 동안에 베크만 장치를 제어하기 위하여 소프트웨어를 포함할 수 있다. 소프트웨어는, 예를 들어 펌프 속도, 버블 제거(de-bubble) 루틴, 헹굼 루틴, 초음파 처리 루틴, 및 충전 루틴의 사용을 특히 제어할 수 있다. 샘플 실행(run)에 관한 파라미터가 또한 구성될 수 있다. 예를 들어, 실행 길이가 설정될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 임의의 적합한 실행 길이가 사용될 수 있지만, 30초 내지 120초, 그리고 바람직하게는 30초 내지 90초의 시간 기간이 사용될 수 있다.

베크만 장치는 LS 13 320 마이크로 액체 모듈("MLM")과 함께 사용될 수 있다. MLM은 0.4 μm 내지 2000 μm 크기 범위의 샘플을 현탁시킬 수 있다. MLM은 감지 구역으로의 샘플의 전달을 가능하게 하는 액체 기반 모듈이다. MLM은 교반기를 포함한다. 사용될 수 있는 총 부피는 12 mL 이하일 수 있다. MLM은 수성 및 비수성 둘 모두의 다양한 현탁 유체를 사용할 수 있다.

다양한 실시 형태에서, 초미분화된 프로게스테론은 X50 값이 약 15 마이크로미터 미만, 약 10 마이크로미터 미만, 약 5 마이크로미터 또는 약 3 마이크로미터 미만이고; X90 값이 약 25 마이크로미터 미만, 약 20 마이크로미터, 또는 약 15 마이크로미터 미만이다.

다양한 실시 형태에서, 초미분화된 프로게스테론은 땅콩 및 땅콩유 무함유 부형제와 함께 제형화된다.

용매 시스템

다양한 실시 형태에서, 용매 시스템은 하나 이상의 API, 그리고 특히 프로게스테론을 가용화한다. 용매 시스템은, 공용매, 계면활성제, 또는 다른 부형제와 함께, 가용화제들의 혼합물이다. 소정 실시 형태에서, 용매 시스템은 경구 투여 또는 흡수에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 용매(다르게는 "담체"로 지칭됨), 공용매, 계면활성제, 및 부형제를 포함한다.

실시 형태에서, 우세 또는 주요 성분으로서 중쇄 지방산을 갖는 오일이 하나 이상의 API를 가용화하기 위하여 가용화제/담체로서 사용된다. 소정 실시 형태에서, 가용화제는 중쇄 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 중쇄 지방산은 C6 내지 C14의 사슬 길이를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 중쇄 지방산은 C6 내지 C12의 사슬 길이를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 중쇄 지방산은, 주로 사슬 길이가 C8 내지 C10인 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드이다. 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 중쇄 지방산은 포화될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 중쇄 지방산은 주로 포화되는데, 즉 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과로 포화된다. 특정 실시 형태에서, 가용화제는 C8 및 C10 지방산을 주로 포함하는 혼합 트라이글리세라이드를 포함한다. 다른 특정 실시 형태에서, 가용화제는 단순 트라이글리세라이드 및 C8 및 C10 지방산을 주로 포함하는 혼합 트라이글리세라이드 둘 모두를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 가용화제는 포화 C8 및 C10 지방산을 주로 포함하는 혼합 트라이글리세라이드를 포함한다. 다른 특정 실시 형태에서, 가용화제는 단순 트라이글리세라이드 및 포화 C8 및 C10 지방산을 주로 포함하는 혼합 트라이글리세라이드 둘 모두를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 가용화제/담체는 프로게스테론의 용해 또는 현탁을 향상시키도록 선택된다. 추가의 다양한 실시 형태에서, 가용화제/담체는 포유동물의 세포에 의한 API의 흡수를 향상시키도록 선택된다. 예를 들어, API를 포함하는 다른 제형 성분들의 흡수를 향상시키도록 소정의 담체가 선택될 수 있다. 흡수는 임의의 세포 내로의 흡수 및 특히 소화기계 세포, 예컨대 장 세포, 및 여성 생식기계, 예컨대 질 및 자궁경부의 세포 내로의 흡수를 포함할 수 있다. 선택된 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드는 세포 흡수를 돕는 데 특히 적합하다.

소정 실시 형태에서, 계면활성제는 가용화제 중에 프로게스테론을 가용화, 부분 가용화, 또는 현탁시키는 것을 돕는 데 사용된다. 예를 들어, 계면활성제, 예컨대 GELUCIRE 44/14가 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, GELUCIRE 44/14는 대략 45 내지 50℃로 가열될 수 있다. 계면활성제가 완전히 용융될 때, 그것을 가용화제가 담긴 적절한 용기에 첨가한다. 가용화제와 계면활성제를 혼합한다. 이러한 혼합 공정 동안, 프로게스테론을 첨가하고, 이에 따라 프로게스테론을 가용화, 부분 가용화, 또는 현탁시킨다. 소정 실시 형태에서, 가용화제는 실온 내지 약 50℃에서, 50℃ 이하에서, 40℃ 이하에서, 또는 30℃ 이하에서 액체이다.

다양한 실시 형태에서, 가용화제/담체는 주요 또는 우세 성분으로서 중쇄 지방산을 갖는 오일일 수 있다. 적합한 중쇄 지방산은 카프로산(C6), 에난트산(C7), 카프릴산(C8), 펠라르곤산(C9), 카프르산(C10), 운데실산(C11), 라우르산(C12), 트라이데실산(C13), 및 미리스트산(C14)을 포함한다. 사용 시에, 이들 지방산은 주로 포화된다(예를 들어, 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과, 또는 약 100%). 소정 실시 형태에서, 주로 C6 내지 C12 포화 지방산이 고려된다. 소정 실시 형태에서, 주로 C8 내지 C10 포화 지방산이 고려된다. 소정 실시 형태에서, 이들 지방산은 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜에 결합될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 가용화제는 용매 또는 공용매 중 적어도 하나로부터 선택된다.

특정 실시 형태에서, 가용화제는 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드; 카프로산/카프릴산/카프르산/라우르산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/리놀레산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드; 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트/다이카프레이트의 혼합물; 및 이들의 조합 및 유도체를 포함할 수 있다. 추가 실시 형태에서, 명시된 트라이글리세라이드들의 다양한 혼합물에 더하여, 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함할 수 있다.

적합한 담체/가용화제는 포화 코코넛유 및 팜핵유 및 이들의 유도체 - 분획화된 코코넛유 및 팜핵유를 포함함 - 의 에스테르; 및 분획화된 식물성 지방산의 트라이글리세라이드, 및 이들의 유도체 및 이들의 조합을 추가로 포함한다. 추가의 다양한 실시 형태에서, 담체/가용화제는 하나 이상의 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 트라이글리세라이드, 및 주로 C6-C12 지방산 에스테르를 갖는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 포화 C8-C10(카프릴산/카프르산) 지방산의 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드가 용매로서 구체적으로 고려된다. 예시적인 글리세린계 가용화제는 MIGLYOL^®을 포함하며, 이는 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드(독일 함부르크 소재의 SASOL Germany GMBH)이다. MIGLYOL은 MIGLYOL 810(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), MIGLYOL 812(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), MIGLYOL 816(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), 및 MIGLYOL 829(카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드)를 포함한다. 마찬가지로, 다른 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드 가용화제가 고려되며, 예를 들어 카프로산/카프릴산/카프르산/라우르산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/리놀레산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드가 포함된다. 소정 실시 형태에서, 카프릴산/카프르산 지방산의 중쇄 모노- 및 다이-글리세라이드인 CAPMUL MCM이 가용화제이다. 다른 실시 형태에서, CAPMUL PG-8(프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), CAPMUL PG-10(프로필렌 글리콜 모노카프레이트), 또는 다른 카프릴산/카프르산 CAPMUL이 가용화제이다. 소정 실시 형태에서, 분획화된 식물성 지방산의 트라이글리세라이드, 및 이들의 조합 또는 유도체가 가용화제일 수 있다.

가용화제의 추가의 예에는 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드(Gelucire®; 프랑스 생프리스트 소재의 GATTEFOSSE SAS); 프로필렌 글리콜; 카프로산/카프릴산/카프르산/라우르산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/리놀레산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드; 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 모노카프레이트; (Capmul® PG-8 및 10; CAPMUL 브랜드는 미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 ABITEC이 소유함); 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트; 다이에틸렌 글리콜 모노 에스테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올(TRANSCUTOL®로도 지칭됨)을 포함함); 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 포화 코코넛유 및 팜핵유 및 이들의 유도체의 에스테르; 분획화된 식물성 지방산의 트라이글리세라이드, 및 이들의 조합 및 유도체가 포함된다.

다른 태양 및 실시 형태에서, 프로게스테론은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 충분한 양의 TRANSCUTOL 및 MIGLYOL; TRANSCUTOL, MIGLYOL 및 CAPMUL PG-8 또는 CAPMUL PG-10; CAPMUL MCM(중쇄 모노- 및 다이글리세라이드); CAPMUL MCM 및 비이온성 계면활성제; 및 CAPMUL MCM 및 GELUCIRE를 사용하여 완전 가용화된다.

특정 실시 형태에서, 가용화제는 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이- 에스테르의 조합 또는 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드 조합을 포함한다.

소정 실시 형태에서, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드(GELUCIRE^®, 프랑스 생프리스트 소재의

)는 가용화제로서 또는 계면활성제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, GELUCIRE 44/14가 사용될 수 있다. GELUCIRE 44/14는 비이온성 수분산성 계면활성제로서, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP 및 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF로도 알려져 있다. 예를 들어, 소정 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 장쇄 지방산의 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 GELUCIRE 44/14(본 명세서에서 앞서 논의됨), GELUCIRE 44/11, GELUCIRE 39/01(포화 C12-C18 지방산의 글리세롤 에스테르), GELUCIRE 43/01(경질 지방 NF/JPE), GELUCIRE 50/13(스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 EP, 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF, 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG)) 중 하나 이상으로부터 선택된다. 이들 계면활성제는 약 0.01 중량% 초과의 농도로, 그리고 전형적으로는 약 0.01 중량%; 약 10.0 중량%; 약 10.1 중량%; 약 20 중량%; 약 20.1 중량%; 및 약 30 중량%의 다양한 양으로 사용될 수 있다. 더 구체적으로는, 이들 계면활성제는 0.01 중량% 내지 5.00 중량%의 농도로 사용될 수 있다.

다른 비이온성 계면활성제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 올레산, 리놀레산, 팔미트산, 및 스테아르산 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비톨 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있으며, 이는 상표 TWEEN® 80(폴리소르베이트 80)(미국 미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma Aldrich)으로 구매가능하다. 폴리소르베이트 80은 대략 60% 내지 70%의 올레산을 포함하며, 나머지는 주로 리놀레산, 팔미트산, 및 스테아르산으로 구성된다. 폴리소르베이트 80은 약제학적 조성물의 약 5 내지 50 질량% 범위의 양으로 사용될 수 있으며, 특정 실시 형태에서는, 약제학적 조성물의 총 질량의 약 30%로 사용될 수 있다.

또 다른 비이온성 계면활성제는 PEG-6 팔미토스테아레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트이며, 이는 TEFOSE® 63(프랑스 생프리스트 소재의

)으로 구매가능하고, 이는, 예를 들어 CAPMUL MCM과 함께, 예를 들어 8:2 또는 9:1의 MCM 대 TEFOSE 63의 비로 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다른 가용화제/비이온성 계면활성제 조합은, 예를 들어 MIGLYOL 812:GELUCIRE 50/13 또는 MIGLYOL 812:TEFOSE 63을 포함한다.

또 다른 추가 실시 형태에서, 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 예를 들어 암모늄 라우릴 설페이트, 다이옥틸 소듐 설포석시네이트, 퍼플루오로-옥탄 설폰산, 포타슘 라우릴 설페이트, 또는 소듐 스테아레이트일 수 있다.

소정 실시 형태에서, 비이온성 또는 음이온성 계면활성제(들)는 적어도 하나의 가용화제와 함께 사용될 수 있거나, 또는 다른 계면활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 계면활성제, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 다른 부형제가 하나 이상의 API를 가용화하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에서, API는 프로게스테론이다. 가용화제, 계면활성제, 및 다른 부형제의 조합은, 하나 이상의 API가 표적 조직에 전달되어 API의 의도된 효과를 가져오도록 설계되어야 한다.

기재된 가용화제들의 다양한 비가 프로게스테론의 현탁 또는 가용화에 사용될 수 있다. CAPMUL MCM과 비이온성 계면활성제, 예를 들어 GELUCIRE 44/14(라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF 라우로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG))는, 프로게스테론이 유일한 API인 경우 약 9:1, 7:3, 6:4, 및 6:3의 비로 사용될 수 있고, 유일한 API로서 에스트라다이올이 사용되는 경우 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 및 90:10의 비로 사용될 수 있다. 다른 비제한적인 예에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 99:1 내지 2:1 - 예를 들어 그리고 제한 없이, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:10, 80:15, 85:20, 90:10, 및 98:1을 포함함 - 을 포함하는 비로 사용되는 CAPMUL MCM과 GELUCIRE 44/14가 포함되고; CAPMUL MCM과 GELUCIRE 39/01은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 6:4, 7:3, 및 8:2를 포함하는 비로 사용될 수 있고(하나 이상의 API 조성); CAPMUL MCM과 GELUCIRE 43/01은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 7:3, 및 8:2를 포함하는 비로 사용될 수 있고(하나 이상의 API 조성); CAPMUL MCM과 GELUCIRE 50/13은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 7:3, 및 8:2, 및 9:1을 포함하는 비로 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, CAPMUL MCM과 GELUCIRE는 최대 약 65:1, 예를 들어 8:1, 22:1, 49:1, 65:1 및 66:1의 비로 사용되었다. 따라서, 유용한 비는, 예를 들어 8:1 이상, 예를 들어 60 내지 70:1일 수 있다.

이들 가용화제의 조합은 프로게스테론의 원하는 단위 투여량에 따라 가용화 또는 부분 가용화된 프로게스테론을 생성할 수 있다. 단위 투여형당 프로게스테론의 양이 더 클수록, 프로게스테론은 더 적게 가용화될 수 있다. 단위 용량당 투여 강도의 상한은 일반적으로 최종 투여형의 실제 크기에 의해서만 제한된다.

예시적인 실시 형태에서, 프로게스테론을 현탁, 부분 가용화, 또는 완전 가용화하기 위해 사용되는 가용화제는 중쇄 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예시적인 실시 형태에서, 중쇄 지방산은 C6 내지 C14 또는 C6 내지 C12 지방산이다. 예시적인 실시 형태에서, 중쇄 지방산은 포화되거나, 주로 포화되며, 예를 들어 약 60% 초과 또는 약 75% 초과로 포화된다. 예시적인 실시 형태에서, 프로게스테론은 실온에서 오일 중에 가용성이지만, 점도를 개선하기 위하여 제조 동안 초기에 소정의 오일을 가온하는 것이 바람직할 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 오일 또는 오일/계면활성제는 실온 내지 약 50℃에서, 예를 들어 50℃ 이하에서, 40℃ 이하에서, 또는 30℃ 이하에서 액체이다. 예시적인 실시 형태에서, 오일과 비이온성 계면활성제의 혼합을 용이하게 하기 위하여 GELUCIRE 44/14는 약 65℃로 가열되고, CAPMUL MCM은 약 40℃로 가열되지만, 그러한 가열이 에스트라다이올 또는 프로게스테론을 용해시킬 필요는 없다.

예시적인 실시 형태에서, 가용화제 또는 가용화제들의 배합물 중의 에스트라다이올의 용해도는 적어도 약 0.5 중량%, 예를 들어 0.8 중량% 이상, 또는 1.0 중량% 이상이다. 중쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 예시적인 예에는, 특히, CAPMUL MCM, CAPMUL MCM C10(글리세릴 모노카프레이트), CAPMUL MCM C8(글리세릴 모노카프릴레이트), 및 CAPMUL MCM C8 EP(글리세릴 모노카프릴레이트)가 포함된다. 이들 오일은 C8 및 C10 지방산 모노- 및 다이글리세라이드이다. 중쇄 지방산의 트라이글리세라이드인 오일의 예시적인 예에는, 특히, MIGLYOL 810 및 MIGLYOL 812가 포함된다.

프로필렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르인 가용화제의 예시적인 예에는, 특히, CAPMUL PG-8, CAPMUL PG-2L EP/NF(프로필렌 글리콜 다이라우레이트), CAPMUL PG-8 NF(프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), CAPMUL PG-12 EP/NF(프로필렌 글리콜 모노라우레이트) 및 CAPRYOL(프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(유형 II) NF)이 포함된다. 다른 예시적인 예에는 MIGLYOL 840(프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트 / 다이카프레이트)이 포함된다.

폴리에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르인 가용화제의 예시적인 예에는, 특히, GELUCIRE 44/14(PEG-32 글리세릴 라우레이트 EP)가 포함되며, 이는 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드이다. 임의의 특정 메커니즘에 구애되고자 함이 없이, 적어도, 소량의, 예를 들어 10 중량% 이하의 GELUCIRE를 포함하는 제형에서, 이 오일의 주요 기능은 비이온성 계면활성제로서의 기능인 것으로 보인다.

이들 예시적인 예에는 주로 중쇄 길이 포화 지방산, 특히 주로 C8 내지 C12 포화 지방산이 포함된다. 특정 실시 형태에서, 주로 C8 내지 C12 포화 지방산은 가용화제의 50 중량% 이상, 75 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상, 또는 95 중량% 이상을 구성한다.

구매가능한 글리세롤 및 다른 글리콜의 지방산 에스테르는 종종 천연유로부터 제조되며, 이에 따라, 지방산 에스테르에 더하여, 주요(중량 기준) 성분(들)을 포함하고, 이에 따라 제품을 특성화하는 데 사용되는 성분들을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 그러한 다른 성분들은, 예를 들어 다른 지방산 트라이글리세라이드, 모노- 및 다이에스테르, 유리 글리세롤, 또는 유리 지방산일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 오일/가용화제가 본 명세서에서 글리세롤의 포화 C8 지방산 모노- 또는 다이에스테르로 기재되는 경우, 오일의 주요 성분, 즉 50 중량% 초과(예를 들어, 75 중량% 초과, 85 중량% 초과 또는 90 중량% 초과)인 성분은 카프릴산 모노글리세라이드 및 카프릴산 다이글리세라이드임이 이해될 것이다. 예를 들어, CAPMUL MCM C8에 대한 ABITEC에 의한 기술 데이터 시트는, 중쇄 지방산(주로 카프릴산)의 모노 및 다이글리세라이드로 구성되는 것으로서 CAPMUL MCM C8을 기재하고, 1% 이하의 C6, 95% 이상의 C8, 5% 이하의 C10, 및 1.5% 이하의 C12 및 그 이상으로서 알킬 함량을 기재한다.

추가의 예로서, MIGLYOL 812는 일반적으로 C8-C10 트라이글리세라이드로 기재되는데, 지방산 조성이 적어도 약 80%가 카프릴(C8)산 및 카프르(C10)산이기 때문이다. 그러나, 그것은 또한 소량의 다른 지방산, 예를 들어 약 5% 미만의 카프로(C6)산, 라우르(C12)산, 및 미리스트(C14)산을 포함할 수 있다.

구체적으로, SASOL에 의한 MIGLYOL에 대한 제품 정보 시트는 지방산들의 조성을 다음과 같이 제공한다:

본 발명의 소정 실시 형태가 캡슐 셸, C8-C10 트라이글리세라이드 중에 가용화된 에스트라다이올, 및 증점제를 포함하는(또는 그로 본질적으로 이루어진) 것으로 기재되어 있는 경우에, 제형의 지방산 에스테르 성분은, 예를 들어 MIGLYOL 812 또는 유사 제품일 수 있음이 이해될 것이다.

추가 예로서, GELUCIRE 44/14는 일반적으로 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 즉 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세라이드(이는 글리세롤의 모노-, 다이-, 및 트라이에스테르 및 PEG의 모노- 및 다이에스테르의 혼합물임)로서 기재되는데, 지방산 조성이 30 내지 50%의 라우르산 및 더 작은 양의 다른 지방산, 예를 들어 최대 15%의 카프릴산, 최대 12%의 카프르산, 최대 25%의 미리스트산, 최대 25%의 팔미트산, 및 최대 35%의 스테아르산이기 때문이다. 이 제품은 또한 소량의 비-에스테르화 글리콜을 함유할 수 있다.

유사하게, 본 발명의 소정 실시 형태가 캡슐 셸, 트라이글리세라이드 중에 가용화된 에스트라다이올, 및 PEG-6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 및 PEG-32 스테아레이트를 포함하는 비이온성 계면활성제인 증점제를 포함하는(또는 그로 본질적으로 이루어진) 것으로 기재되어 있는 경우에, 제형의 증점제 성분은, 예를 들어 TEFOSE 63(PEG-6 팔미토스테아레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트) 또는 유사 제품일 수 있음이 이해될 것이다.

본 발명의 예시적인 실시 형태에서, 선택된 가용화제는 프로게스테론을 가용화하기 위하여 과도한 가열을 필요로 하지 않는다. 예를 들어, 제형이 계면활성제로서 중쇄 지방산 모노- 및 다이글리세라이드(예를 들어, CAPMUL MCM) 및 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드(예를 들어, GELUCIRE)를 포함하는 경우, 오일 또는 계면활성제는, 오일과 계면활성제의 혼합을 촉진시키기 위해, 예를 들어, 계면활성제의 경우에는 최대 약 65 C로 그리고 오일의 경우에는 더 낮은 온도로 가온될 수 있다. 프로게스테론은 혼합물이, 예를 들어 약 40 C 미만으로 또는 약 30 C 미만으로, 심지어는 실온으로까지 냉각됨에 따라 첨가될 수 있다.

다양한 실시 형태에서, 윤활제가 사용된다. 임의의 적합한 윤활제, 예컨대, 예를 들어 그리고 제한 없이, 레시틴이 사용될 수 있으며, 다양한 실시 형태에서, 폴리에틸렌 글리콜("PEG") 에스테르, 글리세라이드, 및 PEG의 혼합물, 예컨대 상표명 GELUCIRE(프랑스 소재의 Gattefosse)로 구매가능한 것이 윤활제로서 또한 사용될 수 있다. 적합한 윤활제는 또한 칼슘 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 글리세린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 산화마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 폴록사머, 글리콜, 및 인지질 혼합물을 포함할 수 있다. 특히, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 글리세라이드, 및 PEG의 혼합물, 예컨대 GELUCIRE 44/14가 윤활제로서 사용될 수 있다. GELUCIRE 44/14는 비이온성 수분산성 계면활성제로서, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP 및 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF로도 알려져 있다. 다양한 실시 형태에서, GELUCIRE 44/14는 현탁화제로 작용한다.

다양한 실시 형태에서, 산화방지제가 사용된다. 임의의 적합한 산화방지제가 사용될 수 있으며, 예컨대, 예를 들어 그리고 제한 없이, 부틸화 하이드록시톨루엔인데, 이는 또한 상업적으로 BHT로 지칭된다. 페놀의 유도체인 부틸화 하이드록시톨루엔은 친유성이며, 이에 따라 본 명세서에서 개시되거나 고려된 초미분화된 프로게스테론 및 담체와 혼합하는 데 적합하다.

예를 들어, 다양한 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 가용화제, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제, 및 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%의 산화방지제를 포함한다.

소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물의 점도가, 투여 후에 바람직한 흡수에 미치지 못하는 흡수를 제공하는 경우에 증점제가 첨가된다. 증점제의 예에는 다음이 포함된다: 경질 지방; 프로필렌 글리콜; 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세릴 리시놀레에이트, 에톡실화 지방 알코올(세테쓰(ceteth)-20, 스테아레쓰(steareth)-20) EP/NF의 혼합물(OVUCIRE® 3460으로 입수가능함; 프랑스 생프리스트 소재의

); 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세롤 모노올레에이트(유형 40) EP/NF의 혼합물(OVUCIRE WL 3264); 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세릴 모노올레에이트(유형 40) EP/NF의 혼합물(OVUCIRE WL 2944); 및 다양한 경질 지방들의 혼합물(WITEPSOL®, 독일 함부르크 소재의 Sasol Germany GmbH). 소정 실시 형태에서, 다양한 실시 형태들에 따른 약제학적 조성물의 점도는 25℃에서 약 50 cps 내지 약 1000 cps를 포함할 수 있다. 당업자는 용이하게 이해하고 적합한 증점제로부터 선택할 것이다.

다른 실시 형태에서, 증점제는 비이온성 계면활성제이다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 포화 또는 불포화 지방산 에스테르 또는 다이에스테르가 비이온성 계면활성제 증점제이다. 일부 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 장쇄(C16-C20) 지방산 에스테르를 포함하고, 에틸렌 글리콜 장쇄 지방산 에스테르, 예컨대 포화 또는 불포화 C16-C18 지방산, 예를 들어 올레산, 라우르산, 팔미트산, 및 스테아르산의 PEG-지방산 에스테르 또는 다이에스테르를 추가로 포함한다. 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 장쇄 포화 지방산 에스테르를 포함하고, 에틸렌 글리콜 장쇄 포화 지방산 에스테르, 예컨대 포화 C16-C18 지방산, 예를 들어 팔미트산 및 스테아르산의 PEG- 및 에틸렌 글리콜-지방산 에스테르를 추가로 포함한다. 그러한 비이온성 계면활성제는 PEG-6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 및 PEG-32 스테아레이트, 예컨대 제한 없이, TEFOSE 63을 포함할 수 있다.

소정 실시 형태에서, 증점제로서 사용되는 비이온성 계면활성제는 친수성이 아니고 우수한 유화 특성을 갖는다. 그러한 계면활성제의 예시적인 예는 TEFOSE 63이며, 이는 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 약 9 내지 10이다.

친수성 중합체의 선택 및 양은 가용화제의 선택 및 양에 기초할 수 있다. 약제학적 조성물은 친수성 중합체를 포함할 수 있지만, 선택적으로 겔화제는 제외시킨다. 하이드로겔을 갖는 실시 형태에서, 총 질량의 약 5% 내지 약 10%가 친수성 중합체를 구성할 수 있다. 추가 실시 형태에서, 하이드로겔이 사용될 수 있다. 하이드로겔은 키토산을 포함할 수 있으며, 이는 물과 접촉함에 따라 팽윤된다. 다양한 실시 형태에서, 크림 약제학적 조성물은 PEG-90M을 포함할 수 있다.

상기에 더하여, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 전형적으로는 친수성 성질의 하나 이상의 열가역성 겔을 포함할 수 있으며, 이러한 열가역성 겔에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 친수성 수크로스 및 다른 당류-기반 단량체가 포함된다(미국 특허 제6,018,033호, 이는 본 명세서에 참고로 포함됨).

부형제의 선택은, 예를 들어 용해도 및 안정성에 미치는 부형제의 영향과 같은 인자들에 좌우될 것이다. 다양한 실시 형태에 사용되는 추가의 부형제는 착색제, 향미제, 맛차폐제 및 보존제를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 착색제는 약제학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%를 구성한다. 소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물 내의 보존제는 메틸 파라벤과 프로필 파라벤을 약 10:1의 비로, 그리고 약 0.005 중량% 및 0.05 중량%의 비율로 포함한다.

일반적으로, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 가용화제, 부형제, 다른 첨가제는 비독성이고, 약제학적으로 허용되고, 서로 상용성이고, 약제학적 조성물 및 서로에 대한 다양한 성분들의 안정성을 유지한다. 추가로, 약제학적 조성물을 포함하는 다양한 성분들의 배합이 유지될 것이며, 이는 대상체에게 투여될 때 원하는 치료적 효과를 가져올 것이다.

부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 미치는 부형제의 영향, 및 투여형의 성질과 같은 인자들에 크게 좌우될 것이다. 다양한 실시 형태에 사용되는 부형제는 착색제, 향미제, 보존제 및 맛차폐제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 착색제는 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%를 구성할 수 있다. 보존제는 메틸 파라벤과 프로필 파라벤을, 예를 들어 약 10:1의 비로, 그리고 약 0.005 중량% 및 0.05 중량%의 비율로 포함할 수 있다.

본 명세서에 기재된 제형에 사용되는 모든 오일, 가용화제, 부형제 및 임의의 다른 첨가제에 대해서 마찬가지로, 각각은 비독성이고 약제학적으로 허용되어야 한다.

상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 제형은 일반적으로 경구 투여되는데, 전형적으로는, 예를 들어 연질 캡슐과 같은 캡슐을 통해 경구 투여된다.

소정 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 프로게스테론(프로게스테론의 약 15% 이하, 그리고 특정 실시 형태에서는, 약 5% 이하가 가용화됨 - 나머지는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 논의된 바와 같이 초미분화/현탁됨), 및 오일 - 여기서, 오일은 하나 이상의 글리콜의 중쇄 지방산 모노- 및 다이에스테르임 - 을 계면활성제와 함께 또는 계면활성제 없이 포함한다.

다양한 실시 형태에 따른 약제학적 제형은 초미분화된 프로게스테론을 포함한다. 추가 실시 형태에서, 약제학적 제형은 초미분화된 프로게스테론, 담체, 및 윤활제를 포함한다. 또 다른 추가 실시 형태에서, 약제학적 제형은 초미분화된 프로게스테론, 담체, 윤활제, 및 선택적으로 산화방지제를 포함한다. 또 다른 추가 실시 형태에서, 약제학적 제형은 초미분화된 프로게스테론, 및 담체로서의 중쇄 트라이글리세라이드를 포함한다. 또 다른 추가 실시 형태에서, 약제학적 제형은 초미분화된 프로게스테론, 및 담체로서의 카프릴산/카프르산의 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드를 포함한다. 다양한 추가의 실시 형태는 또한 레시틴 및 선택적으로 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다.

추가 실시 형태에서, 약제학적 제형은 초미분화된 프로게스테론 및 적어도 하나의 담체, 윤활제, 선택적으로 산화방지제, 및 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 다양한 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 담체, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제, 및 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%의 산화방지제를 포함한다.

실시 형태에 따르면, 약제학적 제형은 초미분화된 프로게스테론, 적어도 하나의 담체, 및 비이온성 계면활성제를 포함한다.

부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 미치는 부형제의 영향, 및 투여형의 성질과 같은 인자들에 크게 좌우될 것이다. 다양한 실시 형태에 사용되는 부형제는 착색제, 향미제, 보존제, 및 맛차폐제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 착색제는 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%를 구성할 수 있다. 보존제는 메틸 파라벤과 프로필 파라벤을, 예를 들어 약 10:1의 비로, 그리고 약 0.005 중량% 및 0.05 중량%의 비율로 포함할 수 있다.

다양한 실시 형태에서, 초미분화된 프로게스테론은 캡슐로 투여된다. 캡슐은 하나 이상의 필름 형성 중합체를 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 필름 형성 중합체는 천연 중합체, 예컨대 젤라틴, 및 합성 필름 형성 중합체, 예컨대 변성 셀룰로스를 포함한다. 적합한 변성 셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

제조

소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 프로게스테론을 약제학적으로 허용되는 가용화제와 블렌딩함으로써 제조되는데, 이러한 가용화제에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 적어도 하나의 중쇄 지방산, 예컨대 적어도 하나의 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드로 이루어진 중쇄 지방산, 또는 이들의 유도체, 또는 이들의 조합이 포함된다. 특정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 글리콜 또는 그의 유도체 또는 그의 조합 또는 적어도 하나의 글리세라이드 및 글리콜의 조합을 포함한다. 글리콜(들)은 가용화제로서 사용될 수 있거나, 또는 점도를 조정하기 위해 사용될 수 있으며, 이에 따라 증점제로 여겨질 수 있다. 다른 부형제가 선택적으로 포함될 수 있으며, 이에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 산화방지제, 윤활제 등이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 프로게스테론을 완전 가용화하기에 충분한 가용화제(들)를 포함한다. 그러나, 원하는 프로게스테론 가용화의 수준에 따라 다른 부피의 가용화제가 사용될 수 있음이 명백히 이해된다. 당업자는 약제학적 조성물에서 가용화하고자 하는 프로게스테론의 원하는 퍼센트에 따라 가용화제 및 다른 부형제의 부피를 어떻게 결정하는지를 알고 이해할 것이다.

예시적인 실시 형태에서, 오일과 비이온성 계면활성제의 혼합을 용이하게 하기 위하여 GELUCIRE 44/14(라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF, 라우로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG))는 약 45 내지 65℃로 가열되고, CAPMUL MCM 또는 MIGLYOL 812는 약 40℃로 가열되지만, 그러한 가열이 프로게스테론을 용해시킬 필요는 없다.

본 명세서에 개시된 구체적인 실시예는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 제조하기 위한 공정을 예시하는 추가의 원리 및 실시 형태를 제공한다.

전달 비히클

본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 전달 비히클, 예를 들어 캡슐 내부에서 경구 전달될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 캡슐은 제약 기술분야에서 잘 알려진 재료, 예컨대 젤라틴으로 제조된 연질 캡슐이다. 다른 실시 형태에서, 전달 비히클은 약제학적 조성물과 일체로 된다(즉, 약제학적 조성물이 전달 비히클이다). API를 투여하기 위해 경질 또는 연질 셸 캡슐이 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 캡슐은 2개의 캡슐 반부를 형성하는 단계, 반부들 중 하나를 충전 용액으로 충전하는 단계, 및 이어서 캡슐 반부들을 함께 밀봉하여 완성된 캡슐을 형성하는 단계에 의해 제조될 수 있다.

경질 셸 캡슐은 "바디"와 "캡"을 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 캡슐의 "바디"를 "충전 덩어리(fill mass)"로 충전하고, 이어서 "캡"으로 닫는다. 이어서, "바디"/"캡" 계면을 밀봉/밴딩한다.

연질 젤라틴("연질겔") 캡슐은 회전 다이 캡슐화 공정을 사용하여 제조될 수 있는데, 이 공정은 하기에 추가로 기재된 바와 같다. 연질겔 캡슐은 "충전 물질"로서 본 명세서에 개시된 제형을 함유할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 충전 물질로서 하기 중 하나 이상을 함유하지 않는다: 친수성 겔-형성 생체접착제(예를 들어, 점막접착제); 친유성 작용제 및 친유성 작용제를 위한 겔화제, 또는 수분산제(hydrodispersible agent). 일부 실시 형태에서, 친수성 겔-형성 생체접착제는 카르복시비닐산; 하이드록시프로필셀룰로스; 카르복시메틸셀룰로스; 젤라틴; 잔탄 검; 구아 검; 규산알루미늄; 또는 이들의 혼합물이다. 또 다른 실시 형태에서, 친유성 작용제는 액체 트라이글리세라이드; 고체 트라이글리세라이드(예를 들어, 융점이 약 35℃임); 카르나우바 왁스; 코코아 버터; 또는 이들의 혼합물이다. 소정 실시 형태에서, 겔화제는 소수성 콜로이드성 실리카이다. 그리고 또 다른 실시 형태에서, 수분산제는 폴리옥시에틸렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌 글리콜 7-글리세릴-코코에이트; 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

연질겔 캡슐 그 자체는 비교적 단단하거나 뻣뻣한 형태의 젤라틴 물질을 포함할 수 있다. 겔 캡슐은 충전 물질을 담는 내부 부피를 한정한다. 젤라틴 물질의 용해는 투여 후 다양한 지점에서, 예컨대 소화관(입, 식도, 위 및 장)에서, 또는 다른 체강, 예컨대 질관(vaginal tract)에서 개시될 수 있다.

겔 캡슐은 하나 이상의 필름 형성 중합체를 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 필름 형성 중합체는 천연 중합체, 예컨대 젤라틴, 및 합성 필름 형성 중합체, 예컨대 변성 셀룰로스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 변성 셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

경질 또는 연질 셸 캡슐에 적합한 셸 첨가제는 가소제, 불투명화제, 착색제, 습윤제, 보존제, 향미제, 및 완충염 및 완충산, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 캡슐 셸의 주요 성분들은 주로 젤라틴(또는 비-젤라틴 캡슐을 위한 젤라틴 대용물), 가소제, 및 정제수이다. 경질 셸 및 연질 셸 캡슐은 캡슐 셸에 사용되는 존재하는 가소제의 양이 주로 상이하다.

가소제는, 젤라틴에 첨가하여 그 물질이 더 유연하고 더 가요성이 되게 하는 화학 작용제이다. 적합한 가소제는 글리세린, 소르비톨 및 소르비탄의 혼합물인 소르비톨 용액, 및 다른 다가 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 말티톨 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

캡슐화된 활성제가 광-민감성인 경우, 캡슐 셸을 불투명화게 하기 위하여 불투명화제가 사용된다. 적합한 불투명화제는 이산화티타늄, 산화아연, 탄산칼슘 및 이들의 조합을 포함한다.

마케팅 및 제품 확인/구별 목적으로 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 착색제는 합성 및 천연 색소(dye) 및 이들의 조합을 포함한다.

충전 제형의 불쾌한 냄새 및 맛을 차폐하기 위하여 향미제가 사용될 수 있다. 적합한 향미제는 합성 및 천연 향미제를 포함한다. 향미제의 사용은 젤라틴과 가교결합할 수 있는 알데하이드의 존재로 인해 문제가 있을 수 있다. 그 결과, 젤라틴의 가교결합을 최소화하기 위하여, 완충염 및 완충산이 알데하이드를 함유하는 향미제와 함께 사용될 수 있다.

다양한 실시 형태에 따라, 연질겔 투여형이 사용된다.

연질겔이 용해됨에 따라, 내부 부피가 소화기계와 유체 연통하게 되어, 충전 물질이 연질겔의 외부로 침출하게 할 수 있다. 연질겔은 또한 신체 외부에서 천공, 절단, 또는 달리 개봉될 수 있다. 이어서, 충전 물질을 겔 캡슐 외부로 붓거나 짜내어서 신체 상에 또는 내에, 예컨대 질강(vaginal cavity) 내에 적용할 수 있다.

연질겔의 수분 활성을 억제하기 위해 습윤제가 사용될 수 있다. 적합한 습윤제는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 광유, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이들은 종종 가소제 조성물의 성분들이다. 약제학적 조성물 및 투여형, 예컨대 캡슐에서의 조절된 수분 활성은 조성물 및 형태의 상용성 및 안정성을 개선할 수 있다. 이는, 가수분해가 조절될 때, 물에 의해 야기되는 화학적 분해가 또한 조절되기(또는, 현재의 경우에 바람직한 바와 같이, 감속되기) 때문이다. 따라서, 본 조성물 내의 물을 조절함으로써, 캡슐 셸은 저장 동안에 연화, 용해, 파손, 또는 누출될 가능성이 더 적다. 더욱이, 건조된 상태로 적절하게 저장된 연질겔의 낮은 수분 활성으로 인해, 미생물로부터의 최대의 위험은 곰팡이 및 효모로부터 기인된다. 이러한 이유로, 보존제가 캡슐 셸 내로 혼입될 수 있다. 적합한 보존제는 p-하이드록시 벤조산의 알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 헵틸 에스테르(통칭하여, "파라벤"으로 알려짐) 또는 이들의 조합을 포함한다.

충전 물질은 액체, 예컨대 오일, 용액, 현탁액, 또는 다른 허용되는 형태를 포함할 수 있다. 활성 성분 또는 활성 성분은 액체 내에 함유될 수 있다.

경질 캡슐 및 연질겔 캡슐은 당업계에 알려진 다양한 기법에 따라 제조될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 연질겔 캡슐은 회전 다이 캡슐화 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 예시적인 공정이 문헌[Wilkinson, P. K. et al., 1990, "Softgels: manufacturing considerations." In: Specialized Drug Delivery Systems, P. Tyle (Ed.), pp.409-449, Marcel Dekker, Inc., New York]에 개시되어 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

다른 실시 형태에서, 국제 특허 출원 PCT/US2000/005178호에 개시된 공정에 따라 연질겔이 제조될 수 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

경질 셸 캡슐은 또한 전달 비히클로서 사용될 수 있다. 이들 캡슐은 2개의 캡슐 반부를 형성하는 단계, 하나의 반부를 충전 물질로 충전하는 단계, 및 이어서 반부들을 함께 밀봉하여 완성된 캡슐을 형성하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 경질 셸 캡슐은 "바디"와 "캡"을 결합함으로써 제조될 수 있다. 캡슐의 "바디"를 충전 물질로 충전하고, 이어서 캡으로 닫는다. 이어서, 바디/캡 계면을 밀봉 또는 밴딩한다.

도면

다양한 실시 형태에 따른 제조 방법이 도 1 내지 도 3에 나타나 있다. 도 1을 참조하면, 충전 물질, 즉 충전 덩어리의 제조 방법(100)이 나타나 있다. 작업(102)은 본 명세서에 기재된 바와 같은 가용화제, 계면활성제(즉, 윤활제), 및 산화방지제를 혼합하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 레시틴 및 부틸화 하이드록시톨루엔이 하나 이상의 중쇄 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이드, 또는 이들의 조합과 혼합될 수 있다.

혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 작업(102)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 혼합은 임의의 적합한 용기, 예컨대 스테인리스 강 용기 내에서 수행될 수 있다.

작업(104)은 프로게스테론(프로게스테론)을 가용화제, 계면활성제(즉, 윤활제), 및 산화방지제의 혼합물 내로 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 이렇게 해서, 페이스트상(pasty) 물질이 형성된다. 혼합은 강철 탱크 또는 통(vat) 내에서 일어날 수 있다. 혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 작업(104)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 작업(106)은 탈가스(degas)하는 단계를 포함한다. 작업(106)으로부터 생성된 혼합물은 연질겔 캡슐로 생성하기에 적합한 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.

도 2를 참조하면, 연질겔 캡슐, 즉 겔 덩어리의 생성(200)이 나타나 있다. 작업(202)은 글리세린을 물과 혼합하는 단계를 포함한다. 작업(202)에 사용되는 물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 역삼투, 오존화, 여과(예를 들어, 탄소 칼럼을 통한 여과) 등에 의해 정제될 수 있다. 혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 작업(202)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 온도가 80°±5℃에 도달할 때까지 가열이 수행될 수 있다.

작업(204)은 글리세린 물 혼합물에 대한 젤라틴의 첨가를 포함한다. 혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 작업(204)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 공기를 제거하기 위하여 작업(204)에서 진공을 끌어낼 수 있다.

작업(206)은 색소와 같은 부형제(즉, 착색제)의 첨가를 포함한다. 착색제는 상표 OPATINT로 판매되는 제품 또는 적합한 작용제를 포함할 수 있다. 작업(206)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 작업(208)은 탈가스하는 단계를 포함한다. 작업(208)으로부터 생성된 혼합물은 연질겔 캡슐의 생성에서 겔 캡슐로서 사용하기에 적합한 겔 캡슐 재료를 포함할 수 있다.

도 3을 참조하면, 연질겔 캡슐 조립 공정(300)이 나타나 있다. 작업(302)은 충전 물질을 가열하는 단계를 포함한다. 약제학적 조성물은 임의의 적합한 온도로 가열될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 30℃ +/- 3℃로 가열된다. 약제학적 조성물은 충전 호퍼(fill hopper) 내에서 가열될 수 있다. 충전 호퍼는 일정 부피의 약제학적 조성물을 유지하도록 또는 약제학적 조성물을 제어된 부피들로 분배하도록 구성된 장치를 포함할 수 있다.

작업(304)은 겔 덩어리를 충전하는 단계를 포함한다. 겔 덩어리는 도 2의 작업(208)에서 생성된 겔 캡슐 재료로부터 취해질 수 있다. 충전은 겔 캡슐 재료에 의해 한정된 부피 내에 약제학적 조성물을 주입하거나, 위치시키거나, 또는 달리 배치함으로써 수행될 수 있다. 충전은 캡슐화기 내에서 일어날 수 있다. 스프레더 박스(spreader box)는 55℃ +/- 10℃의 온도일 수 있다. 웨지 온도는 38℃ +/- 3℃일 수 있다. 드럼 냉각 온도는 4℃ +/- 2℃일 수 있다. 캡슐화기는 MIGLYOL 812를 사용하여 윤활할 수 있다. 이렇게 해서, 작업(304)은 하나 이상의 연질겔 캡슐을 생성한다. 충전 단계는 스프레더 박스 노브를 사용하여 0.85±0.05 mm 두께의 리본을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물을 겔 내로 주입하여 목표 중량 ± 5%(즉, 650±33 mg 및 325±16.3 mg)를 갖는 충전 중량물을 생성할 수 있다.

작업(306)은 연질겔 캡슐을 건조시키는 단계를 포함한다. 건조는 텀블 건조기 내에서, 트레이 건조기 내에서, 또는 이들의 조합으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 건조는 약 10분 내지 약 120분 동안 텀블 건조 배스킷 내에서 수행될 수 있다. 건조는 약 24시간 내지 약 72시간 동안 건조실 내에서 계속될 수 있다. 아이소프로필 알코올을 사용하여 폴리싱이 수행될 수 있다.

캡슐화된 약제학적 조성물을 위한 설계 인자

소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 효능을 희생시키지 않고서 API 용해도, 및 다른 유리한 특성들을 최대화하면서, 동시에 대상체에서의 생체이용률을 개선하도록 설계된다. RLD와 비교하여 생체이용률을 개선하는 것 이외에, 다른 유리한 특성들은, 예를 들어 RLD와 생물학적으로 동등한 생체이용률, 개선된 대상체 순응도(즉, 올바른 기간 동안에 올바른 캡슐을 용이하게 복용할 수 있게 하는 능력), 투여로 인한 식품 및 알러지 효과의 감소, 및 약물 제품의 효능을 달성하기 위해 필요한 처방된 투여 수준의 감소를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 프로게스테론은 완전 또는 부분 가용화된다. API의 형태(즉, 용액 상태로 존재함), 및 다른 인자들 및 조건들이 RLD와 비교하여 프로게스테론의 증가된 생체이용률을 설명할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐 전달 비히클을 통해 전달된다. 이들 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 액체 약제학적 조성물이다. 따라서, 그러한 실시 형태들의 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 블리스터 팩(blister pack) 내의 캡슐의 포함은 대상체가 올바른 기간 동안 올바른 투여량을 제공받을 것임을 보장한다.

일부 실시 형태에서, 젤라틴 캡슐은 연질겔이다. 다른 투여 형태(즉, 주사, 근육내 투여 등)는 통증, 불편함, 또는 자극을 야기할 수 있는데, 이는 특히 빈번한 투여가 요구될 때 그러하다. 연질겔은 안 좋은 맛을 최소화하면서 이들 문제를 없앤다. 연질겔은 경구 투여될 수 있거나, 또는 국부 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 연질겔은 경구 투여된다.

광범위한 실험을 통해, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 다양한 중쇄 지방산 에스테르는 인간 약물 제품으로서의 개발을 위한 하나 이상의 유리한 특성들을 보여주었다. 일 실시 형태에서, 가용화제는 용매 또는 공용매 중 적어도 하나로부터 선택하였다. 적합한 용매 및 공용매는 임의의 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드 및 글리콜, 및 이들의 조합을 포함한다.

다른 실시 형태에서, 가용화제는 하나 이상의 글리세롤의 C6 내지 C12 지방산 모노-, 다이-, 또는 트라이에스테르, 예를 들어, 하나 이상의 C6 내지 C14 트라이글리세라이드, 예를 들어, 하나 이상의 C6 내지 C12 트라이글리세라이드, 예컨대 하나 이상의 C8-C10 트라이글리세라이드로부터 선택하였다. 따라서, 소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 C6 내지 C14 중쇄 지방산 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드 및, 선택적으로 증점제를 포함하는 가용화제 중에 적어도 약 75% 가용화된 프로게스테론을 포함한다.

또 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 C6 내지 C12 중쇄 지방산 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드, 예를 들어 하나 이상의 C6 내지 C14 트라이글리세라이드, 예를 들어 하나 이상의 C6 내지 C12 트라이글리세라이드, 예컨대 하나 이상의 C8-C10 트라이글리세라이드 중에 적어도 약 75% 가용화된 프로게스테론을 포함한다. 이들 실시 형태는 구체적으로 프로게스테론이 적어도 85% 가용화된, 적어도 90% 가용화된, 적어도 95% 가용화된, 그리고 소정의 경우에는 100% 가용화된 것을 고려한다. 다른 실시 형태에서, 에스트라다이올 또는 프로게스테론과 에스트라다이올의 병용물이 하나 이상의 API로서 약제학적 조성물 중에 포함된다.

본 명세서에서 앞서 기재된 바와 같이, 액체 약제학적 조성물은 바람직하게는 실온에서 액체이다. 따라서, 실온 또는 체온에서 액체가 아닌 겔, 경질 지방, 또는 다른 고체 형태는 액체인 약제학적 조성물의 실시 형태에서 덜 바람직하다. 소정 실시 형태에서, GELUCIRE 또는 TEFOSE와 같은 비이온성 계면활성제가 점도를 증가시키기 위한 것일 경우, 이러한 비이온성 계면활성제는 실온에서 고체일 수 있다. 그러한 상황에서는, 비이온성 계면활성제를 용융시켜, 지방산-글리콜 에스테르 중에 가용화된 하나 이상의 API와 혼합하는 것을 필요로 할 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 생성된 조성물은 유리하게는, 고체가 아닌 액체이다. 그러나, 이들 실시 형태에서, 생성된 약제학적 조성물은 액체를 유지하며, 비록 더 큰 점도를 갖더라도, 그러나 이는 여전히 고체는 아니다.

다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 연질겔 전달 비히클을 통해 전달되는 단지 본질적인 성분들만으로서의 프로게스테론, 중쇄 가용화제, 및 증점제를 포함한다. 본질적이지 않은 성분들, 예를 들어 착색제, 산화방지제, 보존제, 또는 다른 부형제가 역시 포함될 수 있다. 다른 실시 형태는 하나 이상의 API를 포함한다.

프로게스테론의 용해도, 약제학적 조성물의 약동학적 특성, 또는 약제학적 조성물의 효능을 실질적으로 변화시키지 않는 양으로 추가 성분들이 혼입될 수 있다. 약제학적 조성물의 성분들을 조정할 때 고려되어야 하는 다른 인자들은 맛, 물 조절, 및 다른 관련 인자들, 예를 들어 감소된 환자 순응도를 초래할 것들을 포함한다.

연질겔 실시 형태에서, 점막접착제, 겔화제, 분산제 등은 이들 성분들 중 일부가 소화기계에서의 API(들)의 생체이용률에 미칠 수 있는 영향으로 인해 포함되지 않을 것이다.

방법

상이한 실시 형태에서의 약제학적 조성물은 단독으로 투여되거나 또는 하나 이상의 다른 약물과 병용하여(또는 이들의 임의의 병용물로서) 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 실시 형태에 따른 조성물은 또한 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 그러한 조성물에서는, 에스트라다이올 또한 API이다.

소정 실시 형태에서, 그리고 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 연질겔 형태로 경구 투여될 수 있다. 연질겔이 투여 후에 용해됨에 따라, 내부 부피가 소화기계와 유체 연통하게 되어, 약제학적 조성물에 존재하는 프로게스테론이 전신으로 흡수될 수 있도록 할 수 있다. 경구 투여는 삼키는 동작을 포함할 수 있으며, 이에 따라 약제학적 조성물이 위장관에 들어가게 된다. 대안적으로, 협측 또는 설하 투여가 사용되어, 약제학적 조성물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가도록 할 수 있다.

경질 셸 캡슐이 사용되는 실시 형태에서, 투여 방법은 전형적으로 경구이다. 경질 캡슐 또는 연질겔은 블리스터 또는 카트리지 또는 병에 배열될 수 있다.

소정 실시 형태에서, 28일 또는 1개월 계획의 캡슐들이, 대상체 순응도를 개선하는 것으로 확인된 전달 일수를 갖는 단일 키트(예르 들어, 블리스터 팩) 내에 포장될 수 있다. 캡슐들 중 하나 이상이 프로게스테론을 함유하지 않을 수 있다. 블리스터 팩은 블리스터 팩을 28일로 분리하는 복수의 금(score) 또는 천공부를 가질 수 있다. 각각의 날은 단일 블리스터 또는 복수의 블리스터들을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 각각의 용량(예를 들어, 각각의 연질겔)은 본 명세서에서 앞서 기재된 양들 중 임의의 양으로 가용화, 부분 가용화, 또는 부분 현탁된 프로게스테론을 함유할 수 있지만, 소정의 경우에는 100, 150, 또는 200 mg의 프로게스테론을 포함할 수 있다. 게다가, 다른 구성을 갖는 키트가 또한 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, 제한 없이, 그러한 블리스터 팩을 갖는 키트는 임의의 개수의 캡슐을 함유할 수 있다.

추가 실시 형태에서, 프로게스테론은 복막내, 경피, 피하, 근육내, 및 미립화(atomization) 투여(즉, 예컨대 코 미스트(nasal mist) 투여에 의한 것)를 위해 제형화된다.

또 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 당업자에게 알려진 다른 기법에 따라 투여되며, 이에는 정제, 필름-코팅 정제, 연장-방출 정제, 조절-방출 정제, 발포성 정제, 구강분해성 정제, 샤세제(sachet), 현탁액을 형성하기 위해 사용되는 건조 분말; 또는 액체 투여형이 포함될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 개시된 다양한 실시 형태에 따른 조성물은 자궁내막 과형성을 치료 또는 예방하거나, 속발성 무월경을 예방하거나, 또는 에스트라다이올 보충의 영향을 경감 또는 처치하기 위하여 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 프로게스테론을 포함하는 조성물은 에스트라다이올과 병용-투여되거나 에스트라다이올과 동시-제형화될 수 있다.

다른 실시 형태에서, 다양한 실시 형태에 따른 제형은, 짧아진 자궁경부를 갖는 소정의 여성에서의 조산을 포함하여, 임산부에서의 조산을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 캡슐, 예를 들어 연질겔 캡슐을 개봉하여 충전 물질을 질내에 또는 질 주위에 적용할 수 있다. 그러나, 다양한 실시 형태에서 캡슐은 경구 복용된다.

또 다른 추가 실시 형태에서, 다양한 실시 형태에 따른 제형은, 예를 들어, 일과성 열감 및 야간 발한(혈관운동성 증상), 수면 장애, 기분 변화, 외음부-질 위축증; 및 골다공증 및 자궁내막 과형성 감소를 포함한 저에스트로겐증 관련 증상의 치료와 관련이 있는, 혈관운동성 증상을 포함한 폐경기-관련 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다.

또 다른 추가 실시 형태에서, 다양한 실시 형태에 따른 제형이 무월경을 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 목적은 다음을 포함한다: 사용 용이성에 부차적인 증가된 환자 순응도의 제공; 사용 용이성/부적절한 사용법으로 인한 부작용에 대한 우려가 더 적은 사용설명서에 부차적인 증가된 의사 채택의 제공; 잘못된 사용으로 인한 부작용의 감소(불규칙한 출혈 감소) 제공; 적절한 사용에 부차적인 더 우수한 효능/증상의 제어의 제공; 단독으로 또는 에스트로겐(노르에틴드론 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트 등)과 병용하여 투여될 때, 예를 들어 뇌졸중, 심장 발작, 혈병(blood clot) 및 유방암을 포함한, 일반적으로 사용되는 합성 프로게스틴의 대사 및 혈관 부작용의 감소.

향상된 생체이용률

소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제형은 종래의 프로게스테론 제형과 비교할 때 프로게스테론의 향상된 생체이용률을 제공한다. 이러한 개선된 생체이용률의 결과로서, 본 명세서에 개시된 제형의 소정 실시 형태는 프로게스테론의 투여를 필요로 하는 사람에게 투여되는 프로게스테론의 양을 감소시킬 수 있으면서, 여전히 더 큰 양의 프로게스테론을 함유하는 투여형의 이득을 제공할 수 있다.

그렇기 때문에, 그리고 소정 실시 형태에서, 본 발명의 제형은 200 mg 미만의 프로게스테론을 포함할 수 있으면서, 여전히, 허용되는 PK 프로파일을 가질 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 약 175 mg의 프로게스테론, 약 170 mg의 프로게스테론, 약 165 mg의 프로게스테론, 약 160 mg의 프로게스테론, 약 159 mg의 프로게스테론, 약 158 mg의 프로게스테론, 약 157 mg의 프로게스테론, 약 156 mg의 프로게스테론, 약 155 mg의 프로게스테론, 약 154 mg의 프로게스테론, 약 153 mg의 프로게스테론, 약 152 mg의 프로게스테론, 약 151 mg의 프로게스테론, 약 150 mg의 프로게스테론, 약 149 mg의 프로게스테론, 약 148 mg의 프로게스테론, 약 147 mg의 프로게스테론, 약 146 mg의 프로게스테론, 약 145 mg의 프로게스테론, 약 170 mg의 프로게스테론, 약 140 mg의 프로게스테론, 약 135 mg의 프로게스테론, 약 170 mg의 프로게스테론, 약 130 mg의 프로게스테론, 약 125 mg의 프로게스테론, 약 120 mg의 프로게스테론, 약 115 mg의 프로게스테론, 약 110 mg의 프로게스테론, 약 105 mg의 프로게스테론, 또는 약 100 mg의 프로게스테론을 포함할 수 있다. 또 다른 추가 실시 형태에서, 제형은 정확히 상기 기재된 프로게스테론의 양, 예를 들어 정확히 175 mg의 프로게스테론, 정확히 170 mg의 프로게스테론 등을 가질 수 있다.

소정 실시 형태에서, 본 발명은 AUC_0-∞(단위: (ng/ml)*hr)가 약 5 내지 약 500, 약 5 내지 약 400, 약 5 내지 약 300, 약 5 내지 약 270, 약 20 내지 약 200, 약 25 내지 약 150, 또는 약 25 내지 약 140인 200 mg 미만의 프로게스테론을 포함하는 제형을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 200 mg 미만의 프로게스테론을 포함하는 제형은 AUC_0-∞가 약 137 (ng/ml)*hr ± 95%일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 약 150 또는 정확히 150 mg의 프로게스테론을 가질 수 있다.

소정 실시 형태에서, 본 발명은 AUC_0-t(단위: (ng/ml)*hr)가 약 5 내지 약 500, 약 5 내지 약 400, 약 5 내지 약 300, 약 5 내지 약 240, 약 20 내지 약 200, 약 25 내지 약 150, 또는 약 25 내지 약 140인 200 mg 미만의 프로게스테론을 포함하는 제형을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 200 mg 미만의 프로게스테론을 포함하는 제형은 AUC_0-t가 약 120 (ng/ml)*hr ± 95%일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 약 150 또는 정확히 150 mg의 프로게스테론을 가질 수 있다.

소정 실시 형태에서, 본 발명은 C_max(단위: ng/ml)가 약 3 내지 약 350, 약 3 내지 약 325, 약 3 내지 약 300, 약 3 내지 약 250, 약 3 내지 약 240, 및 약 3 내지 약 230인 200 mg 미만의 프로게스테론을 포함하는 제형을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 200 mg 미만의 프로게스테론을 포함하는 제형은 C_max가 약 75 ng/ml ± 95%일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제형은 약 150 또는 정확히 150 mg의 프로게스테론을 가질 수 있다.

프로게스테론의 양이 전형적으로 200 mg 미만이긴 하지만, 소정 실시 형태에서, 프로게스테론의 양은 약 300 mg일 수 있다. 그러한 실시 형태에서, 제형은 투여 시에 하기의 PK 파라미터를 가질 수 있다:

소정 실시 형태에서, 본 발명은 AUC_0-∞(단위: (ng/ml)*hr)가 약 10 내지 약 1000, 약 10 내지 약 800, 약 10 내지 약 600, 약 10 내지 약 540, 약 40 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 또는 약 50 내지 약 280인 약 300 mg의 프로게스테론을 포함하는 제형을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 약 300 mg의 프로게스테론을 포함하는 제형은 AUC_0-∞가 약 274 (ng/ml)*hr ± 95%일 수 있다.

소정 실시 형태에서, 본 발명은 AUC_0-t(단위: (ng/ml)*hr)가 약 10 내지 약 1000, 약 10 내지 약 800, 약 10 내지 약 600, 약 10 내지 약 480, 약 40 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 또는 약 50 내지 약 280인 약 300 mg의 프로게스테론을 포함하는 제형을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 약 300 mg의 프로게스테론을 포함하는 제형은 AUC_0-t가 약 240 (ng/ml)*hr ± 95%일 수 있다.

소정 실시 형태에서, 본 발명은 C_max(단위: ng/ml)가 약 6 내지 약 700, 약 6 내지 약 650, 약 6 내지 약 600, 약 6 내지 약 500, 약 6 내지 약 480, 및 약 6 내지 약 460인 약 300 mg의 프로게스테론을 포함하는 제형을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 약 300 mg의 프로게스테론을 포함하는 제형은 C_max가 약 150 ng/ml ± 95%일 수 있다.

구매가능한 형태, 예컨대 정제 형태와의 생체이용률 비교는 표준 약동학적 기법에 의해 결정될 수 있다.

다양한 실시 형태에 따르면, 식품 효과가, 예를 들어 비교 프로게스테론 제품과 대비하여 감소된다.

다양한 실시 형태에 따르면, 제형은 땅콩유를 포함하지 않는다. 땅콩유의 결여는 땅콩유-기반 알러지를 갖는 것들에 대해 제기되는 위험을 없애준다.

효능의 측정

당업계에 알려진 표준 기법을 사용하여 효능이 측정될 수 있다. 그러나 소정 실시 형태에서는, 대상체에게 프로게스테론이 투여된다. 프로게스테론의 투여 후에, 면허가 있는 부인과 의사에 의해 자궁내막 생검이 수행될 수 있다. 절차, 사용된 기기, 및 관찰은 대상체의 파일에 문서로 기재되어 있다.

이어서, 생성된 생검 시편은 중앙 실험실에 의해 처리될 수 있다. 중앙 실험실은 모든 자궁내막 생검 샘플을 평가하기 위하여 자궁내막 병리학 분야에서 전문가인 독립된 병리학자들의 공인된 병리학 협회를 포함한다.

소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 의한 치료는 완전한 및 부분적인 분비 활성을 가져왔다. 완전한 분비 활성의 경우에, 대상체는 1) 분비 변화를 갖는 샘, 및 2) 기질 전탈락막 변화를 경험하였다. 부분적인 분비 활성의 경우에, 대상체는 1) 분비 변화를 갖는 샘, 또는 2) 기질 전탈락막 변화를 경험하였다.

소정 실시 형태에서, 대상체에게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물이 투여되며, 한편 다른 대상체에게는 플라세보가 투여된다. 예시적인 시험 시나리오가 하기 실시예 부분에 기재되어 있다. 이들 실시 형태에서, 분비 활성은 ("1차 효능 종점"으로서 실시예에서 언급된) 자궁내막 생검에 대해 완전한 분비 활성을 갖는 플라세보와 대비하여 적극적 치료(active treatment)(200 mg 프로게스테론/일, 225 mg 프로게스테론/일, 또는 300 mg 프로게스테론/일)에 대한 주기(Cycle) 3 일수(Day) 24 ± 1일에서의 대상체의 비율로서 측정된다.

이들 실시 형태에서, 분비 활성은 자궁내막 생검에 대해 (부분적인 분비 활성과 완전한 분비 활성의 합으로서 정의된) 총 분비 활성을 갖는 플라세보와 대비하여 적극적 치료(200 mg 프로게스테론/일, 225 mg 프로게스테론/일, 또는 300 mg 프로게스테론/일)에 대한 주기 3 일수 24 ± 1일에서의 대상체의 비율로서 또한 측정된다. 이러한 측정에서는 주기 2에서 주기 일수 21에 또는 그 후에 또는 주기 2에서의 맹검 처리의 완료 후 7일 이내(7일째를 포함함)에 쇠퇴성 출혈을 보고하는 대상체의 비율의 관찰이 포함된다(이것 및 앞서 나온 문장의 분비 측정은 실시예에서 "2차 효능 종점"으로 언급된다).

통계학적 측정

본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 약동학적 특성은 통계학적 분석을 사용하여 계산될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 분산 분석("ANOVA") 또는 공분산 분석("ANCOVA")은 활성 약제학적 조성물(예를 들어, 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물)을 포함하는 약제학적 조성물에 의한 치료를 받는 대상체와 플라세보(예를 들어, 동일한 약제학적 조성물이지만 프로게스테론을 함유하지 않음) 또는 참조 약물에 의한 치료를 받는 대상체 사이의 차이를 평가하기 위해 사용된다. 당업자는 수집된 데이터의 통계학적 분석을 어떻게 수행할 지를 이해할 것이다.

수집되거나 계산된 데이터 중에는 약동학적 평가 및 분석에 대한 PK 파라미터가 있으며, 이에는 AUC, C_max, 및 T_max가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. WinNonlin® 소프트웨어(버전 5.3)를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는 통계 및 분석 소프트웨어를 사용하여, 그리고 SAS 버전 9.2를 사용하여 연구실에 의해 약동학적 평가를 수행하였다.

구체적인 실시 형태

글리세롤 및 다른 글리콜의 다양한 지방산 에스테르의 광범위한 시행착오 시험을 통해, 인간 약물 제품으로서의 개발에 있어서 하나 이상의 유리한 특성을 갖는 본 발명의 실시 형태들을 발명하였다. 그러한 유리한 특성은 전술된 것들, 예를 들어 개선된 PK 특성 및 감소된 환자간 및 환자내 변동성을 포함한다.

그러한 실시 형태는 프로게스테론의 경구 투여를 필요로 하는 포유동물에게 프로게스테론을 경구 투여하기 위한 캡슐화된 액체 약제학적 제형을 포함하며, 상기 제형은 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제 및 중쇄 지방산-글리콜 에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함하는 담체 중에 현탁된 초미분화된 형태의, 유일한 활성 약제학적 성분으로서의 프로게스테론을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 프로게스테론은 초미분화될 수 있다.

소정 실시 형태에서, 프로게스테론은, 하나 이상의 C6 내지 C14 트라이글리세라이드, 하나 이상의 C6 내지 C12 트라이글리세라이드, 또는 하나 이상의 C8-C10 트라이글리세라이드뿐만 아니라 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 하나 이상의 글리세롤의 C6 내지 C14 지방산 모노-, 다이-, 또는 트라이에스테르와 같은 하나 이상의 가용화제 중에 현탁 또는 가용화된다. 유익한 특성을 제공하는 가용화제의 예는 MIGLYOL, 그리고 특히 MIGLYOL 812이다.

그러한 일반적인 및 더 구체적인 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 포화 또는 불포화 지방산 에스테르 또는 다이에스테르이다. 소정의 그러한 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜의 C8 내지 C18 지방산 에스테르를 포함한다. 유익한 특성을 제공하는 비이온성 계면활성제의 한 예는 GELUCIRE, 예를 들어 GELUCIRE 44/14이다.

소정의 그러한 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 HLB 값이 약 15이다. 그러한 계면활성제의 예시적인 예는 GELUCIRE 44/14이다.

실시예

이제, 본 명세서에 기재된 제형 및 방법이 하기 실시예를 참고하여 추가로 상세히 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되며, 본 명세서에 기재된 제형 및 방법은 어떠한 방식으로든 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 본 명세서에 개시된 제형은 본 명세서에 제공된 교시내용의 결과로서 명확해지는 임의의 그리고 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

실시예 1

예시적인 실시 형태에서, 표 2, 표 2A, 또는 표 2B 중 하나에 기재된 제형을 포함하는 충전 물질을 함유하는 캡슐이 제공된다.

[표 2]

[표 2A]

[표 2B]

표 2에서의 제형은 다음과 같이 제조된다: MIGLYOL을 약 45℃로 가열한다. GELUCIRE 44/14를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. BHT를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 프로게스테론을 현탁시키고 콜로이드 밀(colloid mill)에 통과시킨다. 생성된 충전 덩어리는 캡슐화를 위해 사용될 수 있다.

표 2A 및 표 2B에서의 제형은 다음과 같이 제조된다: Gelucire 44/14를 약 45 내지 50℃로 가열함으로써 그것을 용융시키고; 일단 Gelucire 44/14가 완전히 용융되면, MIGYOL 812를 첨가하여, 용해될 때까지 혼합/교반하고; 계속 혼합/교반하고; 혼합/교반 동안, 프로게스테론을 그 용액에 서서히 첨가하고; 모든 프로게스테론이 첨가된 후에, 적절한 현탁 및 용해 평형 부근(near dissolution equilibrium)을 보장하기 위하여 일정 기간 동안 계속 혼합한다. 이어서, 현탁된 프로게스테론을 콜로이드 밀에 통과시킨다. 충전 덩어리의 탈가스, 및 완벽한 공기 제거를 위한 진공의 적용을 수행한다. 생성된 충전 덩어리는 캡슐화를 위해 사용될 수 있다.

실시예 2

예시적인 실시 형태에서, 다음을 포함하는 충전 물질을 함유하는 캡슐이 제공된다:

[표 3]

다양한 실시 형태에서, MIGLYOL의 양은 약 35 내지 95 중량%; GELUCIRE 44/14는 약 0.5 내지 30 중량%; 그리고 BHT는 약 0.01 내지 0.1 중량%의 범위로 존재할 수 있다.

실시예 3

프로게스테론 용해도

다양한 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론 둘 모두는 독립적으로 가용화제 중에 용해될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론 둘 모두의 용해도는, 치료적 유효 용량이 합리적인 크기의 덩어리로 얻어질 수 있도록 하는 그러한 것일 것이며, 일반적으로는, 바람직하게는 크기 3 내지 22의 난형 또는 장방형 캡슐에서의 캡슐화에 적합한, 1 mg 내지 1200 mg인 것으로 고려된다. 예를 들어, 다양한 실시 형태에서, 50 mg 내지 100 mg의 프로게스테론이 일정 부피의 가용화제 중에 용해될 수 있는데; 즉, 용해도는 캡슐당 50 mg 내지 100 mg일 것이다.

MIGLYOL을 시험해 보았는데, 그것은 프로게스테론을 위한 우수한 담체로서 간주될 수 있지만, 그것 단독으로는 에스트라다이올의 바람직한 가용화 수준(예를 들어, 12 mg/g의 용해도가 다양한 실시 형태에서 바람직할 수 있음)을 제공하지 못했다. 따라서, MIGLYOL - 제한 없이, MIGLYOL 812를 포함함 - 은 완전 가용화, 부분 가용화, 및 현탁된 프로게스테론을 포함하는 실시 형태에서 사용될 수 있다.

표 4에서 알 수 있는 바와 같이, CAPMUL MCM 중 프로게스테론의 용해도는 약 73 mg/g이다. 따라서, 400 mg의 용매 중에 200 mg의 프로게스테론을 현탁시킴으로써, 용량의 일부(약 14%)는 이미 용해되고, 나머지는 여전히 현탁 상태이다. 일부 태양 및 실시 형태에서는, 재결정화의 가능성을 최소화하기 위하여 제형 중 프로게스테론의 부분 용해도를 최소화할 것이 요구된다. 73 mg/g의 용해도를 기준으로, 50 mg의 가용화된 프로게스테론의 캡슐을 제조하는 데 필요한 캡슐 크기는 685 mg일 것이다. 95 mg/g의 용해도를 기준으로, 50 mg 프로게스테론 캡슐은 526 캡슐 크기를 필요로 할 것이다 하기의 각각의 용해도 하나하나를 기준으로 하여 필요한 다른 캡슐 크기는 1,799 mg, 579 mg, 709 mg, 및 871 mg을 포함한다: 각각의 용해도를 기준으로 한 캡슐 크기 양은, 프로게스테론이 용액 상태로 남아 있음을 보장하기 위하여, 일반적으로 계산값보다 적어도 10% 더 클 것이다. 따라서, 73 mg/g의 용해도를 기준으로 한 50 mg 프로게스테론 캡슐은 685 mg의 캡슐을 필요로 할 것이며, 적어도 10%를 가산하여, 그것은 대략 754 mg 크기의 캡슐을 필요로 할 것이다. 하기에 열거된 각각의 용해도 하나하나를 기준으로, 캡슐 크기는 각각 (대략) 579 mg, 1979 mg, 637 mg, 780 mg, 및 958 mg을 포함한다. 이들 값, 및 이들의 상응하는 10% 가산값은 표 4에 나타나 있다.

[표 4]

게다가, GELUCIRE 44/14와 9:1 비로 배합된 CAPMUL MCM의 용매 중 프로게스테론의 용해도는 용해도를 대략 86 mg/g으로 증가시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 다양한 실시 형태에서, 프로게스테론 또는 에스트라다이올은 CAPMUL MCM 대 GELUCIRE 44/14의 비가 9:1인 CAPMUL MCM 및 GELUCIRE 44/14 시스템 중에 용해될 수 있다.

[표 5]

실시예 4

예시적인 실시 형태에서, 다음을 포함하는 현탁된 프로게스테론을 갖는 충전 물질을 함유하는 캡슐이 제공된다:

[표 6]

상기 제형은 다음과 같이 제조된다: MIGLYOL을 약 45℃로 가열한다. GELUCIRE 44/14를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. BHT를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 프로게스테론을 현탁시키고 콜로이드 밀에 통과시킨다. 생성된 충전 덩어리는 캡슐화를 위해 사용될 수 있다.

예시적인 실시 형태에서, 다음을 포함하는 부분 가용화된 프로게스테론을 갖는 충전 물질을 함유하는 캡슐이 제공된다:

[표 7]

프로게스테론 및 부분 가용화된 프로게스테론의 현탁을 위하여, GELUCIRE 44/14가 1% 내지 2% w/w로 첨가되어 점도를 증가시킬 수 있다. 상기 제형은 다음과 같이 제조된다: CAPMUL MCM을 약 65℃로 가열한다. GELUCIRE 44/14를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 가열을 제거한다. 프로게스테론을 첨가하고, 혼합물을 콜로이드 밀에 통과시킨다. 생성된 충전 덩어리는 캡슐화를 위해 사용될 수 있다.

실시예 5

특정 실시 형태에서, 표 8 및 표 9에 명시된 제형에 따른 성분들을 포함하는 완전 가용화, 부분 가용화, 또는 현탁된 프로게스테론을 갖는 약제학적 조성물을 함유하는 캡슐이 제공된다:

[표 8]

[표 9]

상기 약제학적 조성물은 앞서의 실시예들에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.

실시예 6

본 명세서의 다양한 실시예의 약제학적 조성물을 캡슐화하기 위하여 겔 덩어리가 제조될 수 있다.

하기 단계들에 따라 겔 덩어리 조성물을 제형화하고 생성하였다. 정제수(22.2 ㎏)와 글리세린(10.8 ㎏)을 혼합하면서 스테인리스 강 탱크 내로 장입하고 80±5℃의 온도로 가열하였다. 이어서, 가수분해된 젤라틴(1.8 ㎏) 및 젤라틴 200 블룸 석회 뼈(bloom limed bone), NF(24.0 ㎏)를 물/글리세린 혼합물에 첨가하고, 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 이는 겔 덩어리의 형성을 가져왔다. 생성된 겔 덩어리를 진공 하에서 탈가스하였다. 이어서, 착색제 OPATINT® 화이트(0.6 ㎏) 및 OPATINT® 레드(0.6 ㎏)를 겔 덩어리에 첨가하고, 생성물을 약 5분 동안 혼합하였다. 이어서, 생성물을 충분한 시간 동안 진공 하에서 탈가스하고 최종적으로 본 명세서에 개시된 유형의 겔 캡슐을 제조하기 위한 캡슐화 장치에 통과시켰다.

실시예 7

생체이용률 평가 - 절식

200 mg의 초미분화된 프로게스테론 캡슐 시험 제품(T) 및 200 mg의 프로메트리움®(프로게스테론) 캡슐(미국 일리노이주 애보트파크 소재의 Abbott Laboratories) 참조 제품(R)을 비교하는 무작위 배정 단회-용량 경구 생물학적 동등성 연구를 수행한다. 절식 조건, 예를 들어 대상체가 투여 전 적어도 10.0시간 절식된 조건 하에서 200 mg 단회 용량의 시험 제품(T) 또는 참조 제품(R)을 대상체에게 투여한다. 투여 전 및 투여 후에 혈액을 수집한다. 투여 전 샘플은 대략 -01.00, -00.50, 및 00.00시간에 수집한다. 투여 후 샘플은 대략 01.00, 02.00, 03.00, 04.00, 05.00, 06.00, 07.00, 08.00, 09.00, 10.00, 12.00, 18.00, 24.00, 36.00 및 48.00시간에 수집한다. 투여 후 04.00, 09.00, 13.00, 25.00, 29.00, 33.00 및 37.00시간째에 표준 식사를 제공한다.

C_max, AUC 및 선택적으로 T_max를 포함한 약동학적 측정치를 평가한다. 시험 제품(T)과 참조 제품의 비교 생체이용률을 평가한다.

실시예 8

생체이용률 평가 - 급식

고지방 식사 직후에, 예를 들어 투여 30분 이내에 대상체에게 200 mg 단회 용량의 시험 제품(T) 또는 참조 제품(R)을 투여하는 것을 제외하고는, 절식 조건 하에서 생체이용률을 결정하기 위한 절차를 반복한다. 투여 전 및 투여 후에 혈액을 수집한다. 투여 전 샘플은 대략 -01.00, -00.50, 및 00.00시간에 수집한다. 투여 후 샘플은 대략 01.00, 02.00, 03.00, 04.00, 05.00, 06.00, 07.00, 08.00, 09.00, 10.00, 12.00, 18.00, 24.00, 36.00 및 48.00시간에 수집한다. 투여 후 04.00, 09.00, 13.00, 25.00, 29.00, 33.00 및 37.00시간째에 표준 식사를 제공한다. C_max, AUC 및 선택적으로 T_max를 포함한 약동학적 측정치를 평가한다. 참조 제품을 기준으로 시험 제품(T)의 생체이용률을 평가한다. 시험 제품(T)과 참조 제품(R)의 비교 생체이용률에 미치는 식품의 영향을 또한 평가한다.

실시예 9

다양한 실시 형태에 따른 제조 방법이 도 1 내지 도 3에 나타나 있다. 도 1을 참조하면, 충전 물질, 즉 충전 덩어리의 제조 방법(100)이 나타나 있다. 작업(102)은 본 명세서에 기재된 바와 같은 담체, 윤활제, 및 산화방지제를 혼합하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 레시틴 및 부틸화 하이드록시톨루엔이 하나 이상의 중쇄 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이드, 또는 이들의 조합과 혼합될 수 있다. 혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 작업(102)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 혼합은 임의의 적합한 용기, 예컨대 스테인리스 강 용기 내에서 수행될 수 있다.

작업(104)은 초미분화된 프로게스테론을 담체, 윤활제, 및 산화방지제의 혼합물 내로 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 이렇게 해서, 페이스트상 물질이 형성된다. 혼합은 강철 탱크 또는 통 내에서 일어날 수 있다. 혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 작업(104)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 작업(106)은 탈가스하는 단계를 포함한다. 작업(106)으로부터 생성된 혼합물은 연질겔 캡슐로 생성하기에 적합한 충전 물질을 포함할 수 있다.

도 2를 참조하면, 연질겔 캡슐, 즉 겔 덩어리의 생성(200)이 나타나 있다. 작업(202)은 글리세린을 물과 혼합하는 단계를 포함한다. 작업(202)에 사용되는 물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 역삼투, 오존화, 여과(예를 들어, 탄소 칼럼을 통한 여과) 등에 의해 정제될 수 있다. 혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 작업(202)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 온도가 80°±5℃에 도달할 때까지 가열이 수행될 수 있다.

작업(204)은 글리세린 물 혼합물에 대한 젤라틴의 첨가를 포함한다. 혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 작업(204)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 공기를 제거하기 위하여 작업(204)에서 진공이 가해질 수 있다.

작업(206)은 색소와 같은 착색제의 첨가를 포함한다. 착색제는 상표 OPATINT로 판매되는 제품 또는 다른 적합한 작용제를 포함할 수 있다. 작업(206)은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스 N₂ 하에서 수행될 수 있다. 작업(208)은 탈가스하는 단계를 포함한다. 작업(208)으로부터 생성된 혼합물은 연질겔 캡슐의 생성에서 겔 캡슐로서 사용하기에 적합한 겔 캡슐 재료를 포함할 수 있다.

도 3을 참조하면, 연질겔 캡슐 조립 공정(300)이 나타나 있다. 작업(302)은 충전 물질을 가열하는 단계를 포함한다. 충전 물질은 임의의 적합한 온도로 가열될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 충전 물질은 30℃ +/- 3℃로 가열된다. 충전 물질은 충전 호퍼 내에서 가열될 수 있다. 충전 호퍼는 일정 부피의 충전 물질을 유지하도록 또는 충전 물질을 제어된 부피들로 분배하도록 구성된 장치를 포함할 수 있다.

작업(304)은 겔 덩어리를 충전하는 단계를 포함한다. 겔 덩어리는 도 2의 작업(208)에서 생성된 겔 캡슐 재료로부터 취해질 수 있다. 충전은 겔 캡슐 재료에 의해 한정된 부피 내에 충전 물질을 주입하거나, 위치시키거나, 또는 달리 배치함으로써 수행될 수 있다. 충전은 캡슐화기 내에서 일어날 수 있다. 스프레더 박스는 55℃ +/- 10℃의 온도일 수 있다. 웨지 온도는 38℃ +/- 3℃일 수 있다. 드럼 냉각 온도는 4℃ +/- 2℃일 수 있다. 캡슐화기는 MIGLYOL 812를 사용하여 윤활할 수 있다. 이렇게 해서, 작업(304)은 하나 이상의 연질겔 캡슐을 생성한다. 충전 단계는 스프레더 박스 노브를 사용하여 0.85±0.05 mm 두께의 리본을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 충전 물질을 겔 내로 주입하여 목표 중량 ± 5%(즉, 650±33 mg 및 325±16.3 mg)를 갖는 충전 중량물을 생성할 수 있다.

작업(306)은 연질겔 캡슐을 건조시키는 단계를 포함한다. 건조는 텀블 건조기 내에서, 트레이 건조기 내에서, 또는 이들의 조합으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 건조는 약 10분 내지 약 120분 동안 텀블 건조 배스킷 내에서 수행될 수 있다. 건조는 약 24시간 내지 약 72시간 동안 건조실 내에서 계속될 수 있다. 아이소프로필 알코올을 사용하여 폴리싱이 수행될 수 있다.

실시예 10

안정성 연구

다양한 실시 형태에 따르면, 다양한 실시 형태에 따른 제형은 38/400 mm 백색 어린이 보호 캡을 갖는 75 cc HDPE 백색 불투명 병에서의 25±2℃/60±5% RH에서의 저장에 대해 3개월의 예시적인 보관 수명을 갖는다.

시험 동안의 패키징은 75 cc 둥근 HDPE 병 및 33 mm 캡을 포함한다. Brasken FPT 300F 수지가 캡과 관련되어 있다. 시험 기준은 시각적 외관, 프로게스테론의 검정, 용해, 함량 균일성 및 미생물 한도 시험을 포함한다.

3개의 시험군을 생성한다. 시험군 1은 40℃/75% RH에서의 시험을 포함한다. 시험군 2는 30℃/65% RH에서의 시험을 포함한다. 시험군 3은 25℃/60% RH에서의 시험을 포함한다. 시험군 1은 시각적 외관, 초미분화된 프로게스테론의 검정, 및 개월수 1, 2, 3, 및 6에서의 용해에 대해 시험된다. 시험군 2는 시각적 외관, 초미분화된 프로게스테론의 검정, 및 개월수 0, 1, 2, 3, 6, 및 12에서의 용해에 대해 시험된다. 시험군 3은 시각적 외관, 초미분화된 프로게스테론의 검정, 및 개월수 0, 1, 2, 3, 6, 12 및 24에서의 용해에 대해 시험된다.

실시예 11

베크만 쿨터 LS 13 320 레이저 회절 입자 크기 분석기("베크만 장치")를 사용함으로써 입자 크기 분석을 수행한다. 베크만 장치는 레이저 회절을 사용하여 입자 크기를 결정한다. 다양한 실시 형태에 따른 제형의 샘플이 제공된다. 베크만 장치 입자 센서는 샘플의 X50이 6.67 μm이고, X75가 14.78 μm이고, X25가 2.193 μm인 것으로 산출한다.

실시예 12

다양한 실시 형태에 따른 제형을 사용하여 용해 연구를 수행하였다. 용해 연구의 결과는 도 4에 나타나 있다.

미국 약전 용해 장치 3(왕복동식 실린더)("USP 장치 3")을 사용하여 용해 연구를 수행하였다. USP 장치 3을 30 DPM(dip per minute)으로 설정하였다. 3% 소듐 라우릴 설페이트를 갖는.1 N HCl 용액 250 mL를 37℃에서 사용하였다.

도 4는 x축 상의 분 단위의 시간에 걸친 y축의 용해 백분율을 나타낸다. 다양한 실시 형태에 따른 제형은 원형 점을 갖는 것으로 도시되어 있으며, 제형(402)으로 표시되어 있다. 프로게스테론을 함유하는 기존에 시판되는 약제학적 제품은 정사각형 점을 갖는 것으로 도시되어 있으며, 기존 제품(404)으로 표시되어 있다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 제형(402)은 기존 제품(404)보다 더 짧은 시간에 더 높은 용해 수준에 도달한다.

실시예 13

이 실시예의 목적을 위하여, 베크만 장치를 사용함으로써 입자 크기 분석을 수행한다. 다양한 실시 형태에 따른 초미분화된 프로게스테론을 포함하는 샘플 API가 분석을 위해 제공된다.

다양한 실시 형태에 따른 샘플 API 대략 0.01 g을 Coulter 1B 및 10 mL의 탈이온수와 배합하였다. 초음파 처리를 15초 동안 수행하였다. ULM을 구비한 베크만 장치를 사용하여 90초 동안 분석을 수행하였다. 베크만 장치는 프라운호퍼 광학 모델을 사용하도록 구성되었다. 베크만 장치는 샘플의 X50이 4.279 μm이고, X75가 7.442 μm이고, X25가 1.590 μm인 것으로 산출하였다. 베크만 장치는 또한, 평균 입자 크기가 4.975 μm이고, 중간 입자 크기가 4.279 μm이고, 모드 입자 크기가 6.453 μm이고, 표준 편차가 3.956 μm인 것으로 산출하였다. 얻어진 입자 분포의 그래프가 도 5에 나타나 있다.

실시예 14

용해

본 발명의 제형을 사용하여, 프로게스테론의 용해는 프로메트리움의 용해와 대비하여, 그리고 에스트라다이올의 용해는 에스트레이스(Estrace)의 용해와 대비하여, 용해 연구를 수행하였다. 한 연구에서는, 200 mg의 프로게스테론 및 2 mg의 에스트라다이올을 포함하는 캡슐 형태의 본 발명의 제형을 사용하였다. 두 번째 연구에서는, 50 mg의 프로게스테론 및 2 mg의 에스트라다이올을 포함하는 캡슐 형태의 본 발명의 제형을 사용하였다.

USP 용해 장치(왕복동식 실린더)("USP 장치 3")를 사용하여 용해 연구를 수행하였다. 이 장치를 30 DPM으로 설정하였다. 3% 소듐 라우릴 설페이트를 갖는 0.1 N HCl 용액 250 mL를 37℃에서 사용하였다.

두 연구 모두에서, 프로게스테론이, 프로메트리움으로부터보다, 본 발명의 캡슐로부터 더 빨리 그리고 더 작은 표준 편차로 용해되었다. 에스트라다이올의 용해는 에스트레이스와 비견되었지만, 그로부터보다 본 발명의 캡슐로부터가 약간 더 느렸다. 예시적인 목적으로, 본 발명의 200 mg 프로게스테론 캡슐로부터의 그리고 프로메트리움으로부터의 프로게스테론 용해를 나타내는 그래프가 도 6으로 첨부되어 있다.

본 발명의 두 캡슐 모두는 백색 HDPE 병에서의 저장 시에 안정하였다. 200 mg 프로게스테론 제형에 대해서는 6개월(6개월 초과의 데이터는 입수 불가능함)에 걸쳐 그리고 50 mg 프로게스테론 제형에 대해서는 3개월(3개월 초과의 데이터는 입수 불가능함)에 걸쳐 긍정적인 안정성 데이터를 얻었다.

실시예 15

생체이용률 및 생물학적 동등성 평가

본 명세서에서 표 9에 기재된 바와 같은 참조 제품 프로메트리움 "R"(200 mg 프로게스테론) 및 시험 제품 "T"의 생체이용률 및 생물학적 동등성을 결정하기 위하여 이 연구를 수행하였다. T는 연질겔 캡슐로서 투여하였다.

이 연구는 비맹검, 균형, 무작위 배정, 단회-용량, 2-처리, 3-기간, 3-순서, 교차, 부분 복제, 참조-스케일링된 경구 생물학적 동등성 연구(open-label, balanced, randomized, single-dose, two-treatment, three-period, three-sequence, crossover, partial replicate, reference-scaled oral bioequivalence study)였다. 총 72명의 건강한 성인 폐경기후 여성 대상체가 이 연구에 참가하였다. 각각의 대상체가 32일 연구(14일 세척(washout)이 투여들 사이에 있음)의 과정 동안 T를 1회 그리고 R을 2회 투여받도록 각각의 대상체를 순서(TRR, RTR, 또는 RRT)에 무작위로 배정하였다. T 및 R 제형의 생물학적 동등성의 추후 평가에 대해 대상체내 변동을 계산할 수 있도록 R을 2회 투여하였다.

연구 일수 1, 15, 및 29에, 10시간 동안 공복 상태에 있던 환자들에게 고지방 식사를 제공하였다. 식사 후 30분째에, 환자들의 무작위 배정된 순서에 따라 각각의 환자에게 T 또는, 아니면, R의 연질겔 단회 용량을 제공하였다. 240 ml의 물을 사용하여 이들 투여형을 복용하였다. 대상체들을 투여 전 적어도 11시간 동안 투여 후 적어도 24시간까지 임상 시설에 수용하였다.

총 20개(투여 전 3 x 8 mL 및 투여 후 17 x 6 mL)의 혈액 샘플을 각각의 투여 후에 각 대상체마다 수집하였다. 투여 전 샘플은 -1.00, -0.50, 0시간에서 수집하였다. 투여 후 샘플은, 투여 후 0.25, 0.50, 0.67, 0.83, 1.00, 1.33, 1.67, 2.00, 02.50, 3.00, 4.00, 6.00, 8.00, 12.00 24.00, 36.00 및 48.00시간째에 K₂EDTA가 들어 있는 진공채혈관(vacutainer)에 수집하였다. 수집된 혈액 샘플의 분석에 기초하여, WinNonlin® 버전 5.3(Pharsight Corporation)을 사용하여 C_max, AUC_0-t, AUC_0-∞, 및 T_max를 포함한 약동학적 파라미터를 계산하였다. 72명의 환자가 이 연구에 참가하였지만, 이 연구를 마친 62명의 환자로부터의 데이터만을 사용하여 하기 표 11에 나타낸 값을 계산하였다.

[표 11]

생물학적 동등성 분석

이 연구에서, 참조 제형의 대상체내 표준 편차(S_WR)는 C_max 및 AUC(AUC_0-t 및 AUC_0-∞)에 대해 ≥ 0.294인 것으로 확인되었다. 결과로서, (μ_T-μ_R)² - (θS² _WR)에 대한 95% 상한 신뢰 한계 및 점 추정치(시험/참조 기하 평균 비)를 SAS Institute Inc, USA로부터의 SAS^® 통계 소프트웨어 버전 9.2를 사용하여 자연로그-변환(ln-transformed) 데이터를 사용하여 결정하였다. 이 방법(스케일링된-평균 생물학적 동등성("SABE"))은 프로게스테론과 같은 매우 변동이 심한 약물에 대한 생물학적 동등성을 계산하기 위한 FDA 가이드라인과 일치한다. SABE 방법을 사용하였을 때, T는 프로메트리움과 대비하여 개선된 생체이용률을 보여주었으며 프로메트리움보다 월등한 것으로 여겨졌다. 지지 데이터가 하기 표 12 및 표 13에 나타나 있다.

[표 12]

[표 13]

상기 기재된 데이터를 고려할 때, 프로메트리움과 동등한 생물학적 동등성을 달성하는 데 필요한 본 명세서에 개시된 제형 내의 프로게스테론의 적절한 투여량은 150 mg이었다. 계산된 결과가 표 14에 나타나 있다. 이는 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제형은 현재 시판되는 제형(프로메트리움)보다 거의 25% 더 큰 생체이용률을 갖는다는 것을 제시한다.

[표 14]

실시예 16

생체이용률 평가 - 급식 #3

투여된 프로게스테론의 양은 225 mg/day 및 300 mg/day의 프로게스테론을 포함한다. 프로게스테론 캡슐 크기는 75 mg 및 150 mg 캡슐이다. 프로게스테론 캡슐을 복용하는 대상체를 플라세보를 복용하는 대상체와 대비한다. 두 경우 모두에, 대상체는 에스트로겐-프라이밍된다(estrogen-primed).

이 연구는 다음을 포함한다: 연구에 참가하기 전에 대략 6주(42일)의 스크리닝 기간; 무작위 배정 전에 대략 6주의 에스트레이스®-프라이밍; (에스트레이스® 처리와 함께) 6주의 맹검 처리; 및 최대 대략 5주의 추적. 이 연구는 속발성 무월경을 갖는 에스트로겐-프라이밍된 여성에서의 프로게스테론의 투여 후 쇠퇴성 출혈 및 자궁내막의 분비 변환의 유도를 평가하기 위한 3상, 무작위 배정, 3-주기, 이중맹검, 플라세보-대조 연구이다. 임상 시설에서, 첫 번째 방문(기준선 - 주기 1, 일수 1)에서는, 대상체를 경구 에스트라다이올(즉, 1.0 mg 에스트레이스®)을 사용하여 에스트로겐-프라이밍한다. 이러한 프라이밍은 25일 동안 일어난다. 에스트로겐-프라이밍에 대한 순응도를 (전체에 걸쳐, 그리고 일수 28 -3일 내지 +1일에서) 결정한다. 대상체는 에스트로겐-프라이밍의 주기 2(주기 2, 일수 1)를 시작할 것이다.

12일(±2일) 후에, 대상체는 클리닉으로 복귀한다. 질경유 초음파(TVU)를 수행한다. 에스트로겐 순응성 대상체, 및 다른 기준을 만족하는 대상체(즉, ≥5 mm의 이중벽 자궁내막 두께, 에스트레이스®에 대해 ≥80% 순응도, 및 음성 소변 임신 검사)를 프로게스테론에 의한 처리를 위해 무작위 배정한다.

대상체는 주기 2의 일수 14에 맹검 투여를 시작한다. 대상체는 주기 2의 일수 25까지 에스트레이스® 및 맹검 투여 둘 모두를 계속한다. 주기 2, 일수 26 내지 28로부터는 어떠한 투약제도 복용하지 않는다.

에스트레이스® 1.0 mg을 주기 3, 일수 1에 재시작하고 일수 25까지 계속한다. 대상체는 연구 평가를 위하여 주기 2, 일수 12(±2d)에 클리닉으로 복귀할 것이다. 주기 3, 일수 14에서, 대상체는 다시 일수 25까지 맹검 연구 투약제의 복용을 시작할 것이다.

대상체는 주기 3의 일수 24(±1일)에 클리닉으로 복귀하며, 이때에 자궁내막 생검을 수행한다.

대상체는 일수 25에 에스트레이스® 및 맹검 연구 투약제의 그들의 최종 투여를 완료하고, 대략 10일 후에 (생검 결과를 수령하는 대로) 추적 방문을 위하여 클리닉으로 복귀한다. 최종 방문 평가를 수행한다. 자궁내막 생검 결과가 증식기 자궁내막을 보여주는 대상체는 에스트로겐-유도 자궁내막 증식의 효과를 상쇄시키기 위해 표준 치료(standard-of-care) 처리로서 14일 과정의 메드록시프로게스테론 아세테이트 10 mg[MPA]을 처방받는다. 이들 대상체는 MPA 과정의 완료 후 2 내지 4주째에 추적 전화 요청을 받고 출혈 및 유해 사건의 발생에 대한 질문을 받는다. 필요에 따라서는 일정에 없는 방문이 가능하다.

실시예 17

절식 조건 하에서 정상의 건강한 성인 남성 대상체에서 충전 물질로서 표 9에 개시된 제형을 갖는 프로게스테론 연질겔 캡슐 및 프로메트리움® 연질겔 캡슐 200 mg을 사용하여, 비맹검, 균형, 무작위 배정, 2-처리, 2-기간, 2-순서, 단회-용량, 교차의 경구 생물학적 동등성 연구를 수행하였다.

총 25명의 정상의 건강한 성인 남성 대상체가 이 연구에 참가하였다. 모든 대상체들을 투여 전 적어도 11시간 동안 투여 후 24시간까지 임상 시설에 수용하였다. 적어도 10시간의 하룻밤 절식 후에, (무작위 배정 일정에 따라) 단회 용량의 시험 제품(T) 또는 참조 제품(R)을 240 mL의 물을 사용하여 각각의 대상체에게 경구 투여하였다. 처리들 사이에 14일의 세척 기간이 있었다. 18개의 혈액 샘플을 -1시간, -0.5시간, 0시간, 0.25시간, 0.5시간, 0.67시간, 0.83시간, 1.00시간, 1.33시간, 1.67시간, 2.00시간, 2.50시간, 3.00시간, 4.00시간, 6.00시간, 8.00시간, 12.00시간, 및 24.00시간에 수집하였다. 이 시험은 T 및 R이 다음의 PK 파라미터를 가짐을 나타내었다:

[표 15]

[표 16]

[표 17]

이 데이터는 T 및 R이 생물학적 동등성을 갖지 않음을 나타내는데, 그 이유는 C_max, AUC_{0 -t} 및 AUC_{0 -∞}의 최소 제곱 평균의 90% 신뢰 구간이 각각 34.3% 내지 62.63%, 25.84% 내지 90.62%, 및 72.18% 내지 597.25%였기 때문이다. 따라서, 이들은 FDA에 의해 생물학적 동등성을 입증하는 데 사용되는 80.00% 및 125.00%의 한계 이내에 있지 않았다.

실시예 18

급식 조건 하에서 정상의 건강한 성인 남성 대상체에서 충전 물질로서 표 9에 개시된 제형을 갖는 프로게스테론 연질겔 캡슐 및 프로메트리움® 연질겔 캡슐 200 mg을 사용하여, 비맹검, 균형, 무작위 배정, 2-처리, 2-기간, 2-순서, 단회-용량, 교차의 경구 생물학적 동등성 연구를 수행하였다.

총 25명의 정상의 건강한 성인 남성 대상체가 이 연구에 참가하였다. 모든 대상체들을 투여 전 적어도 11시간 동안 투여 후 24시간까지 임상 시설에 수용하였다. 적어도 10시간의 하룻밤 절식 후에, 고지방 고칼로리 아침식사를 (무작위 배정 일정에 따라) 단회 용량의 시험 제품(T) 또는 참조 제품(R)을 투여하기 30분 전에 제공하였다. 캡슐을 각각의 대상체에게 240 mL의 물을 사용하여 경구 제공하였다. 처리들 사이에 14일의 세척 기간이 있었다. 18개의 혈액 샘플을 -1시간, -0.5시간, 0시간, 0.25시간, 0.5시간, 0.67시간, 0.83시간, 1.00시간, 1.33시간, 1.67시간, 2.00시간, 2.50시간, 3.00시간, 4.00시간, 6.00시간, 8.00시간, 12.00시간, 및 24.00시간에 수집하였다. 이 시험은 T 및 R이 다음의 PK 파라미터를 가짐을 나타내었다:

[표 18]

[표 19]

[표 20]

이 데이터는 T 및 R이 생물학적 동등성을 갖지 않음을 나타내는데, 그 이유는 C_max, AUC_0-t 및 AUC_0-∞의 최소 제곱 평균의 90% 신뢰 구간이 79.38% 내지 351.89%, 85.01% 내지 239.08%, 및 103.59% 내지 245.94%였기 때문이다. 따라서, 이들은 FDA에 의해 생물학적 동등성을 입증하는 데 사용되는 80.00% 및 125.00%의 한계 이내에 있지 않았다. 그러나 중요한 것은, 절식 연구와 달리, 급식 연구는 시험 제품 T가 프로메트리움®과 대비하여 향상된 경구 생체이용률을 보여줌을 입증하였다는 것이다.

본 발명의 사상 또는 범주로부터 벗어나지 않고서 다양한 변경 및 변형이 본 발명에서 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 변경 및 변형이 첨부된 청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있는 한 그들을 포함하는 것으로 의도된다.

마찬가지로, 장치 또는 방법의 구조 및 기능의 세부사항과 함께 다양한 대안을 포함하여, 다수의 특징 및 이점이 앞서의 설명에 기재되어 있다. 본 발명은 단지 예시하는 것으로 의도되며, 그렇기 때문에 총망라한 것으로 의도되지 않는다. 첨부된 청구범위를 표현하는 용어들의 폭넓은 일반적인 의미에 의해 지시되는 전 범위까지, 본 발명의 원리 이내에서, 특히 구조, 재료, 요소, 성분, 형상, 크기 및 부품들의 배열 - 조합을 포함함 - 에 관하여 다양한 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이들 다양한 변경이 첨부된 청구범위의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않는 한, 이들은 그 안에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (18)

1. 프로게스테론의 투여를 필요로 하는 대상체에게 프로게스테론을 투여하기 위한 약제학적 조성물로서,
   상기 조성물은 일정량의 프로게스테론 및 하나 이상의 가용화제를 포함하고, 프로게스테론의 투여를 필요로 하는 대상체에게 투여 시에, 상기 대상체에서 하기 약동학적 파라미터들 중 적어도 하나를 생성하며:
   a. AUC_0-t(단위: (ng/ml)*hr) 약 5 내지 약 500;
   b. AUC_0-∞(단위: (ng/ml)*hr) 약 5 내지 약 500; 또는
   c. C_max(단위: ng/ml) 약 3 내지 약 350;
   상기 프로게스테론의 양은 200 mg 미만인, 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 AUC_0-t는 약 5 내지 약 400, 약 5 내지 약 300, 약 5 내지 약 240, 약 20 내지 약 200, 약 25 내지 약 150, 또는 약 25 내지 약 140인, 약제학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 AUC_0-t는 120 (ng/ml)*hr ± 95%인, 약제학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 AUC_0-∞는 약 5 내지 약 400, 약 5 내지 약 300, 약 5 내지 약 270, 약 20 내지 약 200, 약 25 내지 약 150, 또는 약 25 내지 약 140인, 약제학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 AUC_0-∞는 137 (ng/ml)*hr ± 95%인, 약제학적 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 C_max(단위: ng/ml)는 약 3 내지 약 325, 약 3 내지 약 300, 약 3 내지 약 250, 약 3 내지 약 240, 또는 약 3 내지 약 230인, 약제학적 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 C_max는 75 ng/ml ± 95%인, 약제학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 프로게스테론의 양은 약 150 mg인, 약제학적 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 프로게스테론의 양은 150 mg인, 약제학적 조성물.
10. 프로게스테론의 투여를 필요로 하는 대상체에게 프로게스테론을 투여하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물은 일정량의 프로게스테론, 하나 이상의 가용화제, 및 비이온성 계면활성제를 포함하며, 상기 비이온성 계면활성제는 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP(Gelucire 44/11), 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드(Gelucire 44/14), 및 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 EP로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    프로게스테론의 투여를 필요로 하는 대상체에게 투여 시에, 상기 조성물은 상기 대상체에서 하기 약동학적 파라미터들 중 적어도 하나를 생성하는, 약제학적 조성물:
    a) AUC_0-t(단위: (ng/ml)*hr) 약 5 내지 약 500;
    b) AUC_0-∞(단위: (ng/ml)*hr) 약 5 내지 약 500; 또는
    c) C_max(단위: ng/ml) 약 3 내지 약 350.
11. 제10항에 있어서, 상기 가용화제는 트라이글리세라이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
12. 제11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 트라이글리세라이드는 혼합 트라이글리세라이드, 단순 트라이글리세라이드, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 혼합 트라이글리세라이드는 카프릴산/카프르산 혼합 트라이글리세라이드를 주로 포함하는, 약제학적 조성물.
14. 제11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 트라이글리세라이드는 MIGLYOL 812인, 약제학적 조성물.
15. 제10항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드(GELUCIRE ® 44/14)인, 약제학적 조성물.
16. 제10항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐로 제공되는, 약제학적 조성물.
17. 제1항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 자궁내막 과형성의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막 과형성의 치료 방법.
18. 제1항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 무월경의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 무월경의 치료 방법.

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