KR20150032560A

KR20150032560A - 질 삽입용 가용성 에스트라디올 캡슐

Info

Publication number: KR20150032560A
Application number: KR1020157001193A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 에이. 베르닉; 줄리아 엠. 아마디오; 피터 에이치.알. 페르시카너; 토르스테인 토르스테인쓴; 재니스 루이스 카카케
Original assignee: 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드
Priority date: 2012-06-18
Filing date: 2013-06-18
Publication date: 2015-03-26
Also published as: KR102163369B1

Abstract

본 발명의 각종 양태에 따라서, 가용화된 에스트라디올을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 각종 양태에서, 이러한 제형은 외음질 위축증의 치료를 위해 질내 삽입될 수 있는 연질 캡슐로 캡슐화된다.

Description

질 삽입용 가용성 에스트라디올 캡슐{SOLUBLE ESTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION}

관련 출원의 상호 참조

본원은 다음 미국 특허 출원에 대한 우선권을 주장한다: 2012년 6월 18일자로 출원된 "에스트라디올 제형(ESTRADIOL FORMULATIONS)"이라는 명칭의 미국 가출원 제61/661,302호; 2012년 6월 20일자로 출원된 "프로게스테론 제형(PROGESTERONE FORMULATIONS)"이라는 명칭의 미국 가출원 제61/662,265호; 2012년 11월 21일자로 출원된 "천연 배합 호르몬 대체 제형 및 요법(NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES)"이라는 명칭의 미국 특허출원 제13/684,002호; 2012년 12월 21일자로 출원된 "질 삽입용 가용성 에스트라디올 캡슐(SOLUBLE ESTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION)"이라는 명칭의 미국 가출원 제61/745,313호; 2013년 1월 25일자로 출원된 "경피 호르몬 대체 요법(TRANSDERMAL HORMONE REPLACEMENT THERAPIES)"이라는 명칭의 미국 특허출원 제PCT/US2013/023309호; 및 2013년 3월 15일자로 출원된 "천연 배합 호르몬 대체 제형 및 요법(NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES)"이라는 명칭의 미국 특허출원 제13/843,428호. 상기 특허들 모두는 전문이 본원에 참조로 인용된다.

분야

폐경후 여성은 흔히 빈뇨, 요절박, 뇨 불쾌감 및 또한 요실금이 발생(단수로 및 총체적으로, "에스트로겐 결핍 뇨 상태(들)")과 함께, 예를 들면, 건조증, 가려움증, 쓰림, 자극, 출혈 및 성교통을 포함하는 증상을 갖는, 예를 들면, 위축성 질염 또는 외음부 및 질 위축증(이하, "외음질 위축증" 또는 "VVA")을 포함하는 특정의 질내 국재화된 상태(localized state)로 고생한다. 명확성을 위해, 용어 "위축성 질염" 및 외음질 위축증은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. VVA의 분자 형태는 의료 분야에 익히 공지되어 있다.

이러한 VVA-관련 상태 각각은 특히 외음질 조직의 감소된 에스트로겐화와 관련된 증상이고, 심지어 에스트로겐계 약제학적 의약품의 경구 투여로 치료되는 여성에서 발생할 수 있다. VVA가 폐경후 여성에게 가장 일반적이지만, 이는 여성의 라이프 사이클에서 언제든지 발생할 수 있다.

VVA-관련 상태는 일반적으로 국소적으로 적용되는 겔제 또는 크림제의 형태의 에스트로겐계 천연 또는 합성 호르몬의 국소 투여 또는 압축 정제의 질 삽입을 통해 치료된다. 이러한 투여 형태는 낮은 수준의 순환 에스트로겐을 제공할 수 있지만, 전형적으로 전신 흡수 에스트로겐 제품의 투여를 통해 치료되는 에스트로겐 결핍에 관련되는 기타 상태의 치료에 기여하는 것을 의도하지는 않는다. 예를 들면, 이러한 전신 흡수 제품은 경구 투여 제형 뿐만 아니라 크림제, 겔제, 스프레이 및 경피 전달 제품을 포함한다. 그러나, 질 겔제 및 크림제는 에스트로겐이 국소 조직에 완전히 흡수되기 전에 마찰되고, 마모되거나 세척 제거될 수 있다. 또한, 각종 시판되는 에스트로겐 함유 크림은 알콜, 예를 들면, 벤질 알콜 및/또는 스테아릴 알콜을 함유한다. 이러한 제품의 사용은 적용될 때, 가려움증 또는 화끈거림을 유발할 수 있다. 상기 참조된 질 크림제 및 겔제는 환자가 삽입시 정확하게 투여하기 어려움, 불쾌감 또는 통증, 및 모두 질 도포구와 관련되는 생식기 점막의 증가된 외상을 불평하는 재사용가능한 질 도포구/플런저를 통한 삽입을 필요로 한다. 또한, 재사용가능한 도포구/플런저는 또한 세정하기 어려워 위생에 대한 우려 뿐만 아니라 진행중인 요법의 수용 상태를 모두 감소시키는 감염률 증가를 초래한다.

유사하게, 삽입 정제 형태의 질 좌제는 완전히 용해되지 않아 흡수된 에스트로겐의 유효량을 감소시킬 수 있고, 바람직하지 않고 불필요한 질 분비물을 초래할 수 있고, 외음질 소양증 및/또는 요통의 증가를 초래할 수 있고; 참조-나열된 정제화 약물, 바지펨(Vagifem^®)(노보 노르디스크(Novo Nordisk); 뉴저지주 프린스턴 소재)이 제공된 도포구를 사용하는 삽입 자체는 질 원개의 파열을 초래할 수 있다.

미국 특허 제6,060,077호('077호 특허)에 기술된 바와 같은 질 삽입용 가용성 또는 현탁된 에스트로겐 캡슐을 제공하기 위한 적어도 하나의 시도가 있었다. '077호 특허는 친유성제, 친수성 겔-형성 생체접착제, 친유성제를 위한 겔화제, 및 수분산제 중의 용액 또는 현탁액 중의 천연 에스트로겐 화합물을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐 중의 즉시 또는 서방출 제형을 사용하여 폐경후 여성의 질 건조증을 위한 비전신 치료를 제공한다. 이는 이러한 제형이 투여 후 에스트라디올의 전신 통과를 방지하도록 고안되었음을 구체적으로 제시하고 있다. 일단 질 분비물과 접촉하면, 이러한 제형은 흡수를 촉진시키기 위해 에스트로겐 함유 에멀젼을 형성하는 수분산제와 반응시키기 위해 친수성 겔-형성 생체접착제의 존재를 필요로 한다. 치료가 질 건조증을 치료하도록 계획되는 동안 질 분비물이 제형을 활성화시키는데 필요할 때 이 약물을 사용하고자 시도할 경우 실질적인 문제가 발생한다.

따라서, 투여/삽입의 용이함, 향상된 삽입 안정성, 투여 후 질 분비물 결여 또는 최소를 제공하고, 제형을 활성화시키기 위해 질 분비물을 필요로 하지 않는 에스트로겐계 질 좌제는 향상된 효능, 안정성 및 환자의 수용 상태를 갖는 보다 효과적인 투여 형태를 제공할 수 있다.

본 발명의 각종 양태에 따라서, 가용화된 에스트라디올을 포함하는 캡슐화된 약제학적 제형이 제공된다. 이러한 제형은 외음질 위축증을 치료하기 위해 질내 삽입되는 연질 캡슐로 캡슐화된다.

본 발명의 주제가 특히 지적되고, 이하 명백하게 특허청구된다. 그러나, 본 발명의 보다 완전한 이해는 도면과 함께 고려될 경우 상세한 설명 및 특허청구범위를 참조함으로써 최선으로 수득될 수 있고, 여기서 같은 숫자는 같은 요소를 나타내고, 여기서,
도 1은 본 발명의 각종 양태에 따르는 공정을 설명하는 흐름도이고,
도 2는 본 발명의 각종 양태에 따르는 좌제를 도시한다.
예시된 양태의 상세한 설명
정의
본원에 사용된 용어 "활성 약제학적 성분"은 의약품을 제형화하는데 사용되는 활성 화합물(들)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "AUC"는 활성 약제학적 성분(예: 문헌에서 17β-에스트라디올, 오에스트라디올 또는 E2로서 칭명되기도 하는 에스트라디올)의 혈중 농도의 경시적 변화를 나타내는 곡선하의 면적을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "생체이용성"은 혈액(혈청 또는 혈장) 중의 활성 성분(예: 에스트라디올)의 농도를 의미한다. 상대적 생체이용성은 혈액(혈청 또는 혈장) 중의 농도 대 시간으로서 측정될 수 있다. 생체이용성을 측정하고 평가하기 위해 사용될 수 있는 약물동력학적(PK) 지표는 AUC, Cmax 및 임의로 Tmax를 포함하는 적합한 메트릭스에 의해 결정된다.
용어 "생물학적 등가"는 시험 의약품이 보정된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 생물학적 등가성을 위해 나타낸 기준에 따라서 참조 의약품과 비교하여 유사한 생체이용성을 제공함을 의미한다. 일반적으로, 생물학적 등가 의약품 중의 활성 약제학적 성분의 생체이용성은 AUC 및 Cmax에 관한 참조 의약품의 활성 약제학적 성분의 생체이용성의 80 내지 125%이다.
본원에 사용된 용어 "생동일성 호르몬"은 생체내에서 자연적으로 생성된 호르몬과 화학 구조가 동일한 합성적으로 유도된 화합물을 의미한다. 이러한 천연 또는 생동일성 호르몬은 에스트라디올 또는 에스트론, 또는 에스트리올(3개의 주요 에스트로겐)의 화학 구조 및 효과와 일치하는 각종 성분으로부터 합성된다.
본원에 사용된 용어 "Cmax"는 활성 약제학적 성분(예: 에스트라디올)의 혈중 농도의 경시적 변화를 나타내는 곡선 상에 나타낸 혈액 농도의 최대값을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "공투여된"은 2개의 의약품이 동일하거나 상이한 날에 동시에 또는 순차적으로 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "의약품"은 하나 이상의 부형제와 함께 단위 투여 형태로 제공된 하나 이상의 활성 약제학적 성분을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 비활성 약제학적 성분, 예를 들면, 약제학적 제품을 제형화하는데 사용되는 담체, 가용화제, 오일, 윤활제 및 기타를 의미한다. 이들은 일반적으로 미국 식품 의약품국에 의해 공포된 것들을 포함하여 확립된 정부 기준에 따라서 인간을 포함하는 동물에게 투여하기에 안전하다.
본원에서 논의된 호르몬과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "천연"은 인체(내인성)에서 자연적으로 발생하는 것들의 화학 구조 및 효과와 일치하도록 합성된 생동일성 호르몬을 의미한다. 예시적인 천연 에스트로겐은 에스트라디올이다(또한 17β-에스트라디올 및 E2로서 기술된다).
본원에 사용된 용어 "중쇄"는 C4-C18을 포함하고, C6-C12 물질, 글리세롤의 지방산 에스테르, 지방산, 및 이러한 물질의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드를 포함하는 임의의 중쇄 탄소 함유 물질을 의미한다. 추가 설명을 위해, C6-C14, C6-C12 지방산 및 C8-C10 지방산은 모두 중쇄 지방산이고, 본 발명이 중쇄 지방산, 예를 들면, 글리세롤 또는 기타 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르의 사용을 요구하는 경우에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "참조 나열된 의약품"은 바지펨(Vagifem^®)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "가용화제"는, 예를 들면, 제한 없이 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 용매, 공용매, 계면활성제, 유화제, 오일 및 담체를 포함하는, 에스트라디올의 용해도를 향상시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 이의 파생어는 본원에 기재된 제형이 예방적으로 또는 이러한 제형이 투여되는 질환 상태의 발병 후에 투여되는 경우 기술된 질환 상태 또는 조건의 부분적 또는 완전한 억제를 예상한다. 본 발명의 목적 상, "예방"은 동물을 본원에 나타낸 임의의 장애 및 기타로부터 보호하기 위해 동물, 전형적으로 인간에게 활성 성분(들)의 투여를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Tmax"는 활성 약제학적 성분(예: 에스트라디올) 및/또는 에스트론 혈중 농도가 최대값에 도달하는데 소요되는 시간을 의미한다.

설명

가용화된 에스트라디올(각종 양태에서, 용액 중 적어도 90%)을 포함하는 약제학적 제형이 본원에서 제공되고, 단 상기 제형은 다음 성분 중의 하나 이상을 충전물 내에 포함하지 않는다: 친수성 겔 형성 생체접착제(예: 점막접착제); 친유성제; 친유성제를 위한 겔화제; 및/또는 수분산제. 친수성 겔 형성 생체접착제는 a: 카복시비닐산, 하이드록시프로필셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 젤라틴, 크산탄 검, 구아 검, 규산알루미늄 또는 이의 혼합물 중의 하나 이상을 제공하거나 제외할 수 있다. 친유성제는 a: 액체 트리글리세라이드, 고체 트리글리세라이드(약 35℃의 융점을 가짐), 카나우바 왁스, 코코아 버터 또는 이의 혼합물 중의 하나 이상을 제공하거나 제외할 수 있다. 겔화제는 하나 이상의 소수성 콜로이드성 실리카를 제공하거나 제외할 수 있다. 수분산제는 a: 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 7-글리세릴-코코에이트 및 이의 혼합물 중의 하나 이상을 제공하거나 제외할 수 있다.

일반적으로, 본원에 기재된 약제학적 제형은 충전된 캡슐, 전형적으로, 예를 들면, 제한되지 않고, 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 당해 기술 분야에 익히 공지된 하나 이상의 물질의 연질 캡슐로서 제조되고 투여된다. 그러나, 각종 양태에서, 본원에 기재된 약제학적 제형은 겔제, 크림제, 연고제, 경피 전달 시스템 또는 유사 제제로서 제조된다.

본 발명의 기타 국면은, 예를 들면, 제한되지 않고, 건조증, 가려움증, 쓰림, 자극, 출혈 및 성교통을 포함하는 적어도 하나의 VVA 증상의 치료를 포함하는 외음질 위축증을 치료하기 위한, 본원에 기재된 제형의 용도를 포함한다.

본 발명의 또 하나의 국면은 에스트로겐 결핍 뇨 상태를 치료하기 위한, 본원에 기재된 제형의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 하나의 국면은 알콜 비함유 또는 실질적으로 알콜 비함유 제형 및 이의 용도를 제공한다. 그 중에서도, 제형은 사용 동안 개선된 편안함을 제공하고, 따라서 환자의 수용 상태를 강화시키는 경향이 있다.

본원에 기재된 치료 방법은 일반적으로 인간 여성에게 투여된다.

본 발명의 추가의 국면은 본 발명의 제형의 투여 후 순환 혈중 농도가 생물학적 등가성 임상 연구의 완료를 통해 결정된 바와 같이, 참조 나열된 의약품의 투여 후 순환 혈중 농도와 생물학적으로 등가인 본 발명의 제형을 제공한다.

본 발명의 제형은 또한 경구 투여된 에스트로겐계 (또는 프로게스틴계 또는 프로게스틴- 및 에스트로겐계) 약제학적 의약품, 또는 패치, 크림, 겔, 스프레이, 경피 전달 시스템 또는 기타 비경구 투여된 에스트로겐계 약제학적 의약품을 공투여하거나 하지 않고 질내 투여될 수 있고, 이들 각각은 천연, 바이오시밀러(bio-similar) 또는 기타 합성 또는 유도된 에스트로겐 및/또는 투여된 프로게스틴을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "프로게스틴"은 프로게스테론과 유사한 약리학적 특성을 갖는 임의의 천연 또는 인공 물질을 의미한다.

본 발명의 제형의 투여를 통해 제공된 순환 에스트로겐 수준의 조절은, 존재하는 경우, 임의의 공투여된 에스트로겐 제품 및 이의 관련 순환 혈액 수준에 대한 첨가제인 것으로 의도되지 않는다.

본 발명의 제형의 투여 시기는 주치의에 의해 처방된 임의의 안전한 수단에 의해 수행될 수 있다. 전형적으로, 환자는 하나의 캡슐을 14일 동안 매일 질내 삽입한 다음, 하나의 캡슐을 상기 주치의에 의해 처방된 나머지 시간 동안 매주 2회 삽입할 것이다. 질내 삽입은 도포구의 사용을 통해 또는 도포구 없이 환자의 손가락의 사용을 통해 할 수 있다. 도포구 또는 다른 것의 사용은 주변 조직을 구멍내거나 상하게 하지 않도록 적당한 주의를 필요로 한다.

에스트라디올 투여 농도는 변할 수 있다. 본 발명의 제형의 경우, 에스트라디올 (또는 이러한 에스트라디올이 따라서 보상을 필요로 하는 수화된 또는 다른 형태로 존재하는 정도에 등가인 에스트라디올) 투여 농도는 적어도 약 1마이크로그램(mcg), 적어도 약 2.5mcg; 적어도 약 5mcg; 적어도 약 10mcg, 약 1mcg 내지 약 10mcg, 약 10mcg 내지 약 25mcg, 약 1mcg, 약 2.5mcg, 약 5mcg, 약 10mcg 및 약 25mcg이다. 에스트라디올의 부작용으로부터 보호하기 위해, VVA 및 본원에 나타낸 기타 상태의 치료에 최저 가능 용량이 사용되어야 한다. 하나의 양태에서, 투여량은 약 10mcg이고, 또 하나의 양태에서, 투여량은 약 25mcg이다.

삽입이 용이하고 내용물이 완전히 방출될 때까지 캡슐을 적소에 유지시키도록 고안된 연질 캡슐이 또한 제공된다. 각종 양태에서, 각종 양태에 따르는 연질 겔 캡슐은 인간의 질내에 편안하게 꼭 맞도록 치수화된다. 따라서, 연질 겔 캡슐은 인간의 질에 꼭 맞을 수 있는 임의의 치수를 포함할 수 있다. 도 2를 참조하면, 연질 겔 캡슐(200)이 도시된다. 연질 겔 캡슐(200)은 충전제(202) 및 젤라틴(204)을 포함한다. 젤라틴(204)은 공간(208)으로 나타낸 두께를 갖는다. 공간(208)은 0.108인치의 거리를 포함한다. 연질 겔 캡슐(200)의 한쪽 말단으로부터 또 하나의 말단까지의 거리는 공간(206)으로 나타낸다. 공간(206)은 0.690인치의 거리를 포함한다. 연질 겔 캡슐(200)의 크기는 또한 소정의 길이의 반경에 의해 미치는 원호에 의해 기술될 수 있다. 예를 들면, 젤라틴(204)의 외면에 의해 규정된 원호(210)는 0.189인치의 반경에 의해 미치는 원호이다. 젤라틴(204)의 내면에 의해 규정된 원호(212)는 0.0938인치의 반경에 의해 미치는 원호이다. 원호(210)에 대향하는 젤라틴(204)의 외면에 의해 규정된 원호(214)는 0.108인치의 반경에 의해 미치는 원호이다.

에스트라디올은 이하 교시에 따라서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 단일 단위 투여 형태 또는 본원에서 다르게 구체화된 바와 같이 질 삽입용으로 제조될 수 있다.

각종 양태에서, 에스트라디올은 제조 동안 적어도 한번 가용화되고, 각종 양태에서, 에스트라디올은 투여 후 한 시점에서 가용화된다. 용해도는 질량 분획(%w/w)으로서 표현될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "가용성" 또는 "가용화된"은 에스트라디올이 적어도 약 85% 가용성, 적어도 90% 가용성, 적어도 95% 가용성이고, 흔히 100% 가용성임을 의미한다. 용해도(%)는 본원에서 질량 분획(% w/w, wt%로서 칭명되기도 함)으로서 표현된다.

본 발명의 캡슐의 삽입 후 질관으로 충전물의 방출시, 에스트라디올은 신체 조직에 국소적으로 흡수될 수 있다.

각종 양태에서, 가용화제는 용매 또는 공용매 중의 적어도 하나로부터 선택된다. 적합한 용매 및 공용매는 임의의 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 및 글리콜, 및 이의 배합물을 포함한다.

본 발명의 가용화된 에스트라디올은 에스트라디올을, 예를 들면, 제한되지 않고, 하나 이상의 중쇄 지방산, 예를 들면, 적어도 하나의 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 또는 이의 유도체, 또는 이의 배합물(총체적으로, "글리세라이드")로 이루어진 중쇄 지방산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 가용화제와 배합하여 제조된다. 각종 양태에서, 본 발명의 가용화된 에스트라디올은 또한 적어도 하나의 글리콜 또는 이의 유도체 또는 이의 배합물(총체적으로, "글리콜") 및/또는 이러한 적어도 하나의 글리세라이드 및 글리콜의 배합물을 포함할 수 있다. 글리콜은 가용화제로서 및/또는 점도를 조절하기 위해 사용될 수 있고, 따라서, 본원에서 추가로 논의되는 바와 같은 증점제로서 간주될 수 있다. 예를 들면, 제한되지 않고, 산화방지제, 윤활제 등을 포함하는 기타 부형제가 임의로 첨가된다. 충분한 가용화제(들)가 에스트라디올을 가용화시키기 위해 사용된다.

약제학적으로 허용되는 가용화제는, 예를 들면, 제한되지 않고, 카프로 지방산; 카프릴 지방산; 카프르 지방산; 타우르산; 미리스트산; 리놀레산; 석신산; 글리세린; 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 및 이의 배합물 및 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드(겔루시르(GELUCIRE)(폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드), 갓테포스 사스(GATTEFOSSE SAS), 프랑스 생-프리스트); 이는 본원에서 가용화제 또는 음이온성 계면활성제로서 사용될 수 있다); 프로필렌 글리콜; 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드(미글리올(MIGLYOL)(카프릴산/카프르산 트리글리세라이드)); 사솔 절므니 게엠베하(SASOL Germany GMBH), 함부르크)); 미글리올은 미글리올 810(카프릴산/카프르산 트리글리세라이드), 미글리올 812(카프릴산/카프르산 트리글리세라이드), 미글리올 816(카프릴산/카프르산 트리글리세라이드) 및 미글리올 829(카프릴산/카프르산/석신산 트리글리세라이드)를 포함한다); 카프로산/카프릴산/카프르산/라우르산 트리글리세라이드; 카프릴산/카프르산/리놀레산 트리글리세라이드; 카프릴산/카프르산/석신산 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 모노카프레이트; (캡물(CAPMUL) PG-8(프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트) 및 캡물 PG-10(프로필렌 글리콜 모노카프레이트); 캡물 상표는 오하이오 콜롬버스 소재의 아비텍(ABITEC)에 의해 소유된다); 프로필렌 글리콜 모노- 및 디카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 모노- 및 디카프레이트; 중쇄 모노- 및 디-글리세라이드(캡물 MCM(중쇄 모노- 및 디글리세라이드)); 디에틸렌 글리콜 모노 에스테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올: 트랜스쿠톨(TRANSCUTOL)(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 포함); 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 글리세릴 모노- 및 디-카프릴레이트; 프로필렌 글리콜; 포화된 코코넛 및 팜 커널 오일의 1,2,3-프로판트리올(글리세롤(glycerol), 글리세린(glycerin), 글리세린(glycerine)) 에스테르 및 이의 유도체; 분획화된 식물성 지방산의 트리글리세라이드, 및 이의 배합물 및 유도체 중의 적어도 하나의 사용을 포함한다. 각종 양태에서, 프로필렌 글리콜은 크림제 또는 연고제에 사용된다.

본원에서 정의된 바와 같은 이러한 가용화제 및 이의 배합물은 본 발명의 가용화된 에스트라디올 제형을 형성하기 위해 사용될 수 있다.

적어도 하나의 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제는 가용화된 에스트라디올을 함유하는 현재 개시된 제형의 추가의 양태에 사용될 수 있다.

예시적인 비이온성 계면활성제는, 예를 들면, 제한되지 않고, 올레산, 리놀레산, 팔미트산 및 스테아르산 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 상표명 트윈(TWEEN) 80(폴리소르베이트 80)(시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 미주리주 세인트 루이스)하에 시판되는 폴리소르베이트 80을 포함하는 폴리에틸렌 소르비톨 에스테르를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트 80은 약 60%-70% 올레산을 주로 리놀레산, 팔미트산 및 스테아르산을 포함하는 나머지와 함께 포함한다. 폴리소르베이트 80은 약 5 내지 50%의 범위, 특정 양태에서, 제형 총 질량의 약 30%의 양으로 사용될 수 있다. 각종 기타 양태에서, 비이온성 계면활성제는, 예를 들면, 겔루시르 39/01(포화된 C12-C18 지방산의 글리세롤 에스테르), 겔루시르 43/01(경질 지방 NF/JPE) 및 겔루시르 50/13(스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 EP, 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF, 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG))을 포함하는 겔루시르로서 시판되는 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 및/또는 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드와 같은 하나 이상의 장쇄 지방산의 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로부터 선택된다. 이러한 계면활성제는 약 0.01% 초과의 농도로, 전형적으로 약 0.01% 내지 10.0%, 10.1% 내지 20% 및 20.1% 내지 30%의 각종 양으로 사용될 수 있다.

가용화제(들) 대 계면활성제(들)의 비는 각각의 가용화제(들) 및 각각의 계면활성제(들) 및 가용화된 에스트라디올의 생성되는 제형의 목적하는 물리적 특성에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 제한되지 않고, 캡물 MCM 및 비이온성 계면활성제는 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 및 90:10을 포함하는 비로 사용될 수 있다. 기타 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 캡물 MCM 및 겔루시르 39/01은, 예를 들면, 제한되지 않고, 6:4, 7:3 및 8:2를 포함하는 비로 사용될 수 있고; 캡물 MCM 및 겔루시르 43/01은, 예를 들면, 제한되지 않고, 7:3 및 8:2를 포함하는 비로 사용될 수 있고; 캡물 MCM 및 겔루시르 50/13은, 예를 들면, 제한되지 않고, 7:3, 8:2 및 9:1을 포함하는 비로 사용될 수 있다.

또 하나의 예시적인 비이온성 계면활성제는, 예를 들면, 8:2 및 9:1의 MCM 대 테포스(TEFOSE) 63의 비를 갖는, 예를 들면, 캡물 MCM과 함께 사용될 수 있는 테포스 63("테포스 63"; 갓테포스 사스, 프랑스 생-프리스트)로서 시판되는 PEG-6 팔미토스테아레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트를 포함한다. 비이온성 계면활성제를 갖는 가용화제의 추가의 예는, 예를 들면, 미글리올 812:겔루시르 50/13 및 미글리올 812:테포스 63을 포함한다.

음이온성 계면활성제는 익히 공지되어 있고, 예를 들면, 제한되지 않고, 암모늄 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 퍼플루오로-옥탄 설폰산, 칼륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 스테아레이트를 포함할 수 있다.

비이온성 및/또는 음이온성 계면활성제는 단독으로 또는 적어도 하나의 가용화제와 함께 사용될 수 있거나 기타 계면활성제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 계면활성제, 또는 본원에 나타낸 임의의 기타 부형제가 질내 삽입된 캡슐로부터 방출시, 특히 바지펨 정제의 사용 후 흔히 발생하는 질 분비물과 비교시 흡수를 촉진시키고, 질 분비물을 최소화하는 가용화된 에스트라디올의 농도로 가용화된 에스트라디올을 제공하기 위해 사용되어야 한다.

또한, 본원에 기재된 제형 중의 에스트라디올은 투여/삽입시 완전히 가용화될 필요는 없고(예: 용액에 적어도 98%), 오히려 질내 삽입된 캡슐로부터 방출시 실질적으로 가용화될 필요가 있다. 그 자체로서, 본원에 교시된 가용화제는 가용화제 이외의 추가의 부형제를 사용하거나 사용하지 않고 투여시 액체 또는 반고체 형태로 존재하여 캡슐을 충전시키기 위해 유동을 허용하는 가용화제 및 기타 부형제를 함유하는 에스트라디올을 제공할 수 있다. 에스트라디올이 투여/삽입시 완전히 가용화되지 않는 정도까지, 에스트라디올은 약 37℃의 온도(예: 체온) 및 일반적으로 약 4.5의 pH에서 실질적으로 가용화되어야 한다. 또 하나의 양태에서, 적어도 하나의 증점제를 본 발명의 제형에 첨가할 수 있다. 가용화된 에스트라디올의 점도는 사용된 가용화제(들), 제형 제제에 기타 부형제의 첨가 및 가용화된 에스트라디올의 흡수를 최적화하는데 필요한 목적하거나 필요한 최종 점도에 좌우될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 본원에서 참조된 계면활성제(들)는 방출시, 에스트라디올이 특히 바지펨 정제의 사용 후 흔히 발생하는 질 분비물과 비교하여 질 분비물을 최소화하면서 질 점막에 의해 흡수되는 것을 도울 수 있도록 가용화된 에스트라디올의 증점성을 제공할 수 있다. 기타 이러한 증점제의 예는, 예를 들면, 제한되지 않고, 경질 지방; 프로필렌 글리콜; 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세릴 리시놀레에이트, 에톡실화 지방 알콜(세테쓰-20, 스테아레쓰-20) EP/NF의 혼합물(오부시르(OVUCIRE) 3460(경질 지방 EP/NF/JPE (및) 글리세릴 리시놀레에이트 (및) 에톡실화 지방 알콜(세테쓰-20, 스테아레쓰-20) EP/NF의 혼합물)으로서 시판됨)(갓테포스, 프랑스 생-프리스트); 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세롤 모노올레에이트(타입 40) EP/NF의 혼합물(오부시르 WL 3264(경질 지방 EP/NF/JPE (및) 글리세롤 모노올레에이트(타입 40) EP/NF의 혼합물)로서 시판됨); 경질 지방 EP/NF/JPE, 글리세릴 모노올레에이트(타입 40) EP/NF의 혼합물(오부시르 WL 2944(경질 지방 EP/NF/JPE (및) 글리세릴 모노올레에이트(타입 40) EP/NF의 혼합물)로서 시판됨); 및 각종 경질 지방의 혼합물(위테스폴(WITESPOL)(경질 지방)로서 시판됨; 사솔 절므니 게엠베하, 함부르크)을 포함한다. 각종 양태에서, 각종 양태에 따르는 제형의 점도는 25℃에서 약 50cps 내지 약 1000cps를 포함할 수 있다.

다른 양태에서, 하나 이상의 점막접착제는 가용화된 에스트라디올의 점막 흡수를 돕기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리카보필이 허용가능한 점막접착제로서 사용될 수 있다. 다른 제제는, 예를 들면, 제한되지 않고, 분자량 약 100,000 내지 약 900,000을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드) 중합체, 알릴 수크로즈 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합된 아크릴산의 중합체, 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합된 아크릴산 및 C10-C30 알킬 아크릴레이트의 중합체, 카보머 단독중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 장쇄 알킬 산 에스테르의 블록 공중합체를 함유하는 공중합체 등을 포함하는 키토산 카보폴을 포함한다. 각종 친수성 중합체 및 하이드로겔이 사용될 수 있다. 각종 양태에서, 친수성 중합체는 질 또는 다른 신체 분비물과의 접촉에 반응하여 팽창하여 보습 및 점막 접착 효과를 향상시킨다. 친수성 중합체의 선택 및 양은 선택된 약제학적으로 허용되는 가용화제의 선택 및 양에 좌우될 수 있다. 제형은 친수성 중합체를 포함하지만, 임의로 겔화제를 제외한다. 하이드로겔을 갖는 양태에서, 총 질량의 약 5% 내지 약 10%는 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 하이드로겔이 사용될 수 있다. 하이드로겔은 물과의 접촉에 반응하여 팽창하는 키토산을 포함할 수 있다. 각종 양태에서, 크림 제형은 PEG-90M을 포함할 수 있다.

추가의 양태에서, 본 발명의 제형은 전형적으로, 예를 들면, 제한되지 않고, 친수성 수크로즈 및 기타 사카라이드계 단량체를 포함하는 친수성 특성을 갖는 하나 이상의 열가역성 겔을 포함할 수 있다(본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,018,033호).

다른 양태에서, 윤활제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 임의의 적합한 윤활제가 사용될 수 있다. 레시틴은 인지질의 혼합물을 포함할 수 있다.

추가의 양태에서, 산화방지제가 사용된다. 예를 들면, 제한되지 않고, 부틸화 하이드록시톨루엔과 같은 임의의 적합한 산화방지제가 사용될 수 있다.

각종 양태에서, 약제학적 제형은 약 20중량% 내지 약 80중량%의 가용화제, 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 윤활제 및 약 0.01중량% 내지 약 0.1중량%의 산화방지제를 포함한다.

부형제의 선택은, 예를 들면, 제한되지 않고, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향과 같은 인자에 큰 정도로 의존한다. 각종 양태에 사용되는 추가의 부형제는 착색제 및 방부제를 포함할 수 있다. 착색제는, 예를 들면, 약 0.1중량% 내지 약 2중량%를 포함할 수 있다. 방부제는, 예를 들면, 제한되지 않고, 메틸 및 프로필 파라벤을, 예를 들면 약 10:1의 비 및 약 0.005중량% 및 0.05중량%의 비율로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 제형에 사용된 모든 가용화제, 부형제 및 임의의 다른 첨가제와 마찬가지로, 각각은 무독성이고, 약제학적으로 허용되며 사용된 모든 다른 성분과 적합하다.

또한, 치료를 필요로 하는 여성, 전형적으로 인간에게 본원에 추가로 제공된 제형의 무독성의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, VVA 및/또는 에스트로겐 결핍 뇨 상태의 치료 방법이 본원에 제공된다.

상기 참조된 바와 같이, 본 발명의 제형은 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 연질 캡슐과 같은 캡슐을 통해 질내 투여된다. 이러한 연질 캡슐은 이들이 실질적으로 모든 가용화된 에스트라디올이 붕해시 방출되어 가용화된 에스트라디올의 신속한 흡수 및 캡슐 잔류물 최소 내지 없음을 제공하는 정도로 붕해되도록 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명의 추가의 목적은 부적합한 삽입으로부터 특정 부작용을 잠재적으로 최소화시키고, 바지펨 및 기타 현재 이용가능한 제품의 사용에 기인하는 외음질 진균 감염 발생률과 비교하여 외음질 진균 감염 발생률을 최소화시키면서 환자 사용 용이함을 증가시키고; 바지펨 및 기타 현재 이용가능한 제품의 사용을 통해 생성될 수 있는 생식기 소양증 및/또는 요통과 비교하여 생성되는 생식기 소양증을 감소시킴을 포함한다. 본 발명의 예시적인 양태에서, 오일은 에스트라디올을 가용화시키는 가용화제로서 사용되고, 중쇄 지방산 에스테르(예: 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르) 및 이의 혼합물을 포함한다. 예시적인 양태에서, 중쇄 지방산은 C6 내지 C14 또는 C6 내지 C12 지방산이다. 예시적인 양태에서, 중쇄 지방산은 포화되거나, 주로 포화되고, 예를 들면 약 60% 초과 또는 약 75% 초과 포화된다. 예시적인 양태에서, 에스트라디올은 실온에서 오일에 가용성이지만, 점도를 향상시키기 위해 제조 동안 특정 오일을 초기에 가온시키는 것이 바람직할 수 있다. 예시적인 양태에서, 오일 또는 오일/증점제는 실온 내지 약 50℃에서, 예를 들면, 50℃ 이하, 40℃ 이하 또는 50℃ 이하에서 액체이다. 예시적인 양태에서, 겔루시르 44/14(라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF 라우로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG))는 약 65℃로 가열하고, 캡물 MCM은 약 40℃로 가열하여 오일 및 비이온성 계면활성제의 혼합을 촉진시키지만, 이러한 가열은 에스트라디올을 용해시키는데 필요하지 않다. 예시적인 양태에서, 오일 (또는 오일/계면활성제) 중의 에스트라디올의 용해도는 적어도 약 0.5wt%, 예를 들면, 0.8wt% 이상 또는 1.0wt% 이상이다. 중쇄 지방산의 모노- 및 디글리세라이드의 예시적인 예는 특히 캡물 MCM, 캡물 MCM C10(글리세릴 모노카프레이트), 캡물 MCM C8(글리세릴 모노카프릴레이트) 및 캡물 MCM C8 EP(글리세릴 모노카프릴레이트)를 포함한다. 이러한 오일은 C8 및 C10 지방산 모노- 및 디글리세라이드이다. 중쇄 지방산의 트리글리세라이드인 오일의 예시적인 예는 특히 미글리올 810 및 미글리올 812를 포함한다. 프로필렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르인 오일의 예시적인 예는 특히 캡물 PG-8, 캡물 PG-2L EP/NF(프로필렌 글리콜 디라우레이트), 캡물 PG-8 NF(프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), 캡물 PG-12 EP/NF(프로필렌 글리콜 모노라우레이트) 및 카프리올(CAPRYOL)(프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (타입 II) NF)을 포함한다. 기타 예시적인 예는 미글리올 840(프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트)을 포함한다.

폴리에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르인 오일의 예시적인 예는 특히 폴리에틸렌 글리콜의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드 및 모노- 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드인 겔루시르 44/14(PEG-32 글리세릴 라우레이트 EP)를 포함한다.

이러한 예시적인 예들은 주로 중쇄 길이의 포화 지방산(즉, 지방산 50% 초과가 중쇄 포화 지방산이다); 구체적으로 주로 C8 내지 C12 포화 지방산을 포함한다.

글리세롤 및 기타 글리콜의 시판되는 지방산 에스테르가 흔히 천연 오일로부터 제조되고, 따라서 주요 성분(들)(중량)을 포함하고 따라서 제품을 특성화하는데 사용되는 지방산 에스테르에 부가적인 성분을 포함할 수 있음이 이해된다. 이러한 기타 성분은, 예를 들면, 기타 지방산 트리글리세라이드, 모노- 및 디에스테르, 유리 글리세롤, 또는 유리 지방산일 수 있다. 따라서, 예를 들면, 오일/가용화제가 본원에서 글리세롤의 포화된 C8 지방산 모노- 또는 디에스테르로서 기술될 경우, 오일의 주요 성분, 즉 50wt% 초과(예: 75wt% 초과, 85wt% 초과 또는 90wt% 초과)는 카프릴산 모노글리세라이드 및 카프릴산 디글리세라이드라는 것이 이해된다. 예를 들면, 캡물 MCM C8에 대한 아비텍의 기술 데이터 시트는 캡물 MCM C8을 중쇄 지방산(주로 카프릴산)의 모노 및 디글리세라이드로 구성되는 것으로 기술하고, 알킬 함량을 C6은 1% 이하, C8은 95% 이상, C10은 5% 이하 및 C12 이상은 1.5% 이하로서 기술한다.

추가의 예로서, 미글리올 812는 일반적으로 지방산 조성이 적어도 약 80% 카프릴(C8)산 및 카프르(C10)산이기 때문에 C8-C10 트리글리세라이드로서 기술된다. 그러나, 이는 또한 소량의 기타 지방산, 예를 들면, 약 5% 미만의 카프로(C6)산, 라우르(C12)산 및 미리스트(C14)산을 포함할 수 있다.

구체적으로, 미글리올에 대한 사솔(SASOL)의 제품 정보 시트는 다음과 같은 지방산의 조성을 제공한다:

따라서, 본 발명의 양태가 캡슐 쉘, C8-C10 트리글리세라이드에 가용화된 에스트라디올 및 증점제를 포함하는(또는 이들로 본질적으로 이루어지는) 것으로 기술되면, 제형의 지방산 에스테르 성분이, 예를 들면, 미글리올 812 또는 유사 제품일 수 있음이 이해된다.

추가의 예로서, 겔루시르 44/14는 일반적으로 지방산 조성이 30 내지 50%의 라우르산 및 소량의 기타 지방산, 예를 들면, 15% 이하의 카프릴산, 12% 이하의 카프르산, 25% 이하의 미리스트산, 25% 이하의 팔미트산 및 35% 이하의 스테아르산이기 때문에, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 즉 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세라이드(이는 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리에스테르 및 PEG의 모노- 및 디에스테르의 혼합물이다)로서 기술된다. 제품은 또한 소량의 비에스테르화 글리콜을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 양태가 캡슐 쉘, 트리글리세라이드에 가용화된 에스트라디올, 및 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜의 C8 내지 C18 지방산 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제인 증점제를 포함하는(또는 이들로 본질적으로 이루어지는) 것으로 기술되면, 제형의 증점제 성분이, 예를 들면, 겔루시르 44/14 또는 유사 제품일 수 있음이 이해된다.

유사하게, 본 발명의 양태가 캡슐 쉘, 트리글리세라이드에 가용화된 에스트라디올, 및 PEG-6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트를 포함하는 비이온성 계면활성제인 증점제를 포함하는(또는 이들로 본질적으로 이루어지는) 것으로 기술되면, 제형의 증점제 성분이, 예를 들면, 테포스63 또는 유사 제품일 수 있음이 이해된다.

중쇄 지방산 글리세라이드, 예를 들면, C6-C12, C8-C12 또는 C8-C10 지방산 모노- 및 디글리세라이드 또는 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물이 에스트라디올을 용해시키는데 매우 충분히 적합하고, 우수한 결과는 주로 C8-C10 포화 지방산 모노- 및 디글리세라이드의 혼합물인 오일로 수득된다. 장쇄 글리세라이드는 에스트라디올의 용해에 충분히 적합하지 않은 것으로 나타난다.

에스트라디올의 고용해도는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 예를 들면, 트랜스쿠톨 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 예를 들면, 카프리올(Capryol^TM) 90(갓테포스)에서 수득된다.

각종 양태에서, 가용화제는 적어도 하나의 용매 또는 공용매로부터 선택된다. 적합한 용매 및 공용매는 임의의 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 및 글리콜, 및 이의 배합물을 포함한다.

또한, 기타 가용화제는, 예를 들면, 제한되지 않고, 글리세릴 모노- 및 디-카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 및 1,2,3-프로판트리올(글리세롤, 글리세린, 글리세린)을 포함한다.

예시적 의약품(들)

글리세롤 및 기타 글리콜의 각종 지방산 에스테르의 광범위한 시행착오 시험을 통해, 인간 의약품으로서 개발하기 위한 하나 이상의 양호한 특성을 갖는 본 발명의 양태가 발명되었다. 이러한 양호한 특성은, 예를 들면, 다른 유사 제형에 비해 자극의 결여 또는 감소, 다른 유사 제형에 비해 의약품의 질 분비물의 결여 또는 감소, 질 내부에 의약품 잔류물의 결여 또는 감소 등을 포함한다. 무자극성 제형은 처방된 대로 사용될 때, 대부분의 환자에게 대부분의 사용에서, 대부분의 환자가 처방된 요법 과정의 완료 전에 치료를 중단하지 않도록 질 내부에 통증, 쓰림, 팽창 또는 자극을 일으키지 않는 제형이다. 무자극성 제형은 또한 선행 문장에서 기술된 바와 같이, 경쟁 제품, 예를 들면 정제, 크림제 또는 기타 질내 에스트로겐 전달 형태에 비해 무자극성인 제형이다. 이러한 예시적인 의약품은 또한 환자가 캡슐화 제형을 도포구 필요 없이 상응하는 분비물 최소 내지 분비물 없이 그녀의 질 내에 손가락으로 약 2인치 삽입함으로써 임의의 위치에 용이하게 자체 투여된다.

잔류물을 생성하지 않는 제형은 비흡수되거나 비분산된 의약품의 미립자 또는 기타 불쾌한 잔해를 초래하지 않고 흡수되고/되거나 분산되는 제형이다. 또한, 잔류물의 결여는 경쟁 제품에 상대적일 수 있다.

질에서 배출하지 않은 제형은 질로부터 유동 또는 점적하지 않는 제형이다. 또한, 분비물의 결여는 경쟁 제품에 상대적일 수 있다.

이러한 양태는 에스트라디올의 질내 전달를 위한 캡슐화된 액체 약제학적 제형을 포함하고, 상기 제형은 글리세롤의 하나 이상의 C6 내지 C14 지방산 모노-, 디- 또는 트리에스테르에 적어도 약 90% 가용화된 에스트라디올 및 증점제를 포함한다.

보다 특이적인 이러한 양태는 에스트라디올이 글리세롤의 하나 이상의 C6 내지 C12 지방산 모노-, 디- 또는 트리에스테르, 예를 들면, 하나 이상의 C6 내지 C14 트리글리세라이드, 예를 들면, 하나 이상의 C6 내지 C12 트리글리세라이드, 예를 들면, 하나 이상의 C8 내지 C10 트리글리세라이드에 가용화된(예: 90% 초과 가용화된) 상기 제형이다.

이러한 일반적이고 보다 특이적인 양태에서, 증점제는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 포화 또는 불포화 지방산 에스테르 또는 디에스테르일 수 있다. 특정의 이러한 양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 장쇄(C16-C20) 지방산 에스테를 포함하고, 추가로 에틸렌 글리콜 장쇄 지방산 에스테르, 예를 들면, 포화 또는 불포화 C16-C18 지방산, 예를 들면, 올레산, 라우르산, 팔미트산 및 스테아르산의 PEG-지방산 에스테르 또는 디에스테르를 포함한다. 특정의 이러한 양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 장쇄 포화 지방산 에스테르를 포함하고, 추가로 에틸렌 글리콜 장쇄 포화 지방산 에스테르, 예를 들면, 포화 C16-C18 지방산, 예를 들면, 팔미트산 및 스테아르산의 PEG- 및 에틸렌 글리콜-지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 비이온성 계면활성제는 PEG-6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 및 PEG-32 스테아레이트를 포함할 수 있고, 예를 들면, 테포스 63에 제한되지 않는다.

특정의 이러한 양태에서, 증점제로서 사용된 비이온성 계면활성제는 친수성이 아니고, 양호한 에멀젼 특성을 갖는다. 이러한 계면활성제의 예시적인 예는 약 9 내지 10의 HLB 값을 갖는 테포스 63이다.

상기 주시된 바와 같이, 이러한 제형은 실온에서 겔, 경질 지방 또는 임의의 기타 고체 형태가 아니라 액체이다. 증점제는 점도를, 예를 들면, 10,000cP(10,000mPa-s)까지, 전형적으로 5000cP 이하까지, 보다 전형적으로 50 내지 1000cP로 증가시키는 작용을 한다. 일부 이러한 양태에서, 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 겔루시르 또는 테포스는 실온에서 고체이고, 지방산-글리콜 에스테르에 가용화된 에스트라디올과의 혼합을 수행하기 위해 용융을 필요로 할 수 있지만, 생성되는 제형은 유리하게는 고체가 아니라 액체이다.

이러한 양태의 제형은 전형적으로 연질 젤라틴 캡슐 또는 기타 연질 캡슐로 캡슐화된다.

전형적으로, 이러한 제형은 생체접착제(즉, 점막접착제), 겔화제 또는 분산제를 포함하지 않거나, 또는 적어도 이러한 성분 중의 하나 또는 둘을 포함하지 않는다.

보다 특정의 이러한 제형에서, 캡슐 쉘, 활성 약제학적 성분, 지방산 에스테르 및 증점제가 유일한 필수 성분이다. 비필수 성분, 예를 들면, 착색제, 산화방지제 또는 기타 방부제 등이 물론 포함될 수 있지만, 실질적으로 에스트라디올의 용해도, 캡슐화 제형의 PK, 자극성, 질 분비물, 질내 잔류물 등을 변경하는 양의 기타 성분, 예를 들면, 기타 오일 또는 지방산 에스테르, 레시틴, 점막접착제, 겔화제, 분산제 등은 포함되지 않는다. 본 발명의 이러한 양태는 양호한 특성을 갖는 것으로 발견된 예시적 양태를 기술하는 직전 단락에서 기술된 바와 같이, 캡슐 쉘, 활성 약제학적 성분, 지방산 에스테르 및 증점제로 본질적으로 이루어지는 것으로 기술될 수 있다.

이러한 양호한 특성을 갖는 것으로 발견된 이러한 양태의 예로서, 이하 실시예 3에서 "시험 5"로서 식별된 제품이 언급된다.

실시예

각종 양태에서, 비히클 시스템은 활성 약제학적 성분(예: 에스트라디올)을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가용화제에 용해시킴으로써 생성된다. 이어서, 비히클 시스템은, 예를 들면, 질 좌제에 사용하기 적합한 최종 제형을 생성하기 위해 겔 괴상과 배합될 수 있다. 그 점에서, 각종 양태에서, 하나 이상의 비히클 시스템은 하나 이상의 겔 괴상과 배합될 수 있다. 기타 부형제가 또한 각종 양태에서 비히클 시스템에 포함될 수 있다.

실시예 1

제형: 비히클 시스템

각종 양태에서, 에스트라디올 활성 약제학적 성분을 입수하여 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가용화제와 배합한다. 에스트라디올은 미분화 형태 또는 비미분화 형태로 존재할 수 있다. 각종 양태에서, 최종 제형은 에스트라디올을 약 1mcg 내지 약 25mcg의 투여 농도로 포함한다.

에스트라디올은 각종 양태에서 각종 약제학적으로 허용되는 가용화제와 배합된다. 상기한 바와 같이, 캡물 MCM, 미글리올 812, 겔루시르 39/01, 겔루시르 43/01, 겔루시르 50/13 및 테포스 63은 단독으로 또는 각종 양태에서, 에스트라디올과 함께 약제학적으로 허용되는 가용화제로서 사용될 수 있다.

에스트라디올의 용해도는 최종 제형 안정성 및 균일성에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 적합한 비히클 시스템을 선택할 때 주의를 기울여야 한다. 계면활성제는 전형적으로 친수성 및 친유성 그룹 둘 다를 함유하는 양쪽성 분자임이 주시된다. 친지성-친유성 균형("HLB") 값은 이러한 그룹의 비의 척도로서 사용된다. 이는 물 또는 오일에 대한 계면활성제의 친화도를 규정하는 0 내지 20의 값이다. HLB 값은 비이온성 계면활성제에 대해 계산되고, 이러한 계면활성제는 0 내지 20 범위의 수를 갖는다. 10 초과하는 HLB 수는 물에 대한 친화도(친수성)를 갖고, 10 미만의 수는 오일의 친화도(친유성)를 갖는다.

그 점에서, 겔루시르 39/01 및 겔루시르 43/01 각각은 HLB 값 1을 갖는다. 겔루시르 50/13은 HLB 값 13을 갖는다. 테포스 63은 9 내지 10의 HLB 값을 갖는다.

약제학적으로 허용되는 가용화제의 각종 배합물은 에스트라디올과 배합하여 시험하였다. 표 1은 결과를 함유한다.

표 1은 다음 약어: 캡물 MCM("MCM"), 겔루시르 39/01("39/01"), 겔루시르 43/01("43/01"), 겔루시르 50/13("50/13") 및 테포스("테포스 63")를 함유한다.

[표 1]

실온에서 액체 또는 반고체인 표 1의 비히클 시스템은 실온에서 브룩필드 점도계(브룩필드 엔지니어링 라보라토리즈(Brookfield Engineering Laboratories), 매사추세츠주 미들보로)를 사용하여 시험하였다. 주위온도에서 고체인 표 1에 나타낸 비히클 시스템은 37℃에서 브룩필드 점도계를 사용하여 시험하였다.

고체인 표 1에 나타낸 비히클 시스템은 이들의 용융 특성을 평가하기 위해 37℃에 배치하였다. 결과는 표 1에 존재한다. 표 1의 비히클 시스템 11은 37℃ 또는 41℃에서 용융되지 않았다.

표 1에 나타낸 비히클 시스템의 분산 평가를 수행하였다. 분산 평가는 300mg의 각 비히클 시스템을 교반하지 않고 100ml의 37℃ 물에 옮기고 혼합 특성을 관찰하여 수행하였다.

실시예 2

제형: 겔 괴상

각종 양태에서, 비히클 시스템을 겔 괴상과 배합할 수 있다. 겔 괴상은, 예를 들면, 젤라틴(예: 젤라틴, NF (150 브룸, 타입 B)), 가수분해된 콜라겐(예: 겔리타(GELITA^®), 겔리타 아게(GELITA AG), 독일 에베르바흐), 글리세린, 소르비톨 특매품 및/또는 가변적 비율의 기타 적합한 물질을 포함할 수 있다. 소르비톨 특매품은 상업적으로 수득될 수 있고, 가소제 및 보습제로서 작용하는 경향이 있다.

겔 괴상 A 내지 F는 표 2의 제형에 따라 제조했다. 겔 괴상 A 내지 F는, 예를 들면, 하나 이상의 성분의 비율이 상이하다.

[표 2]

각각의 겔 괴상 A 내지 F는 약 45℃ 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 제조하였다. 각각의 용융된 젤라틴 괴상 A 내지 F는 필름으로 캐스팅하고, 건조시키고, 스트립으로 절단하였다. 스트립을 중량 약 0.5g, 두께 약 0.5mm의 균일한 조각으로 절단하였다. 스트립을 물 또는 pH 4 완충 용액 중의 USP 타입 2 용해 용기에 배치하고, 그들을 완전히 용해시키는 시간을 기록하고 표 2에 열거하였다. 겔 괴상 A가 물 및 pH 4 완충 용액 모두에서 가장 빨리 용해된다는 것이 주시된다.

실시예 3

제형: 최종 제형 및 캡슐화

표 1의 비히클 시스템과 표 2의 겔 괴상의 각종 배합물을 제조하였다. 배합물은 표 3에 제시되어 있다.

[표 3]

에스트라디올을, 약 10mcg의 에스트라디올이 각 비히클 시스템 300mg 내에 함유되도록 각 비히클 시스템과 배합하였다. 배치 크기는 표 3에 나열되어 있다. 비히클 시스템을 캡슐화하기 위해, 각 300mg의 비히클 시스템을 나열된 겔 괴상 약 200mg과 배합하였다. 따라서, 예를 들면, 시험 1에서, 8:2 비의 MCM:39/01을 겔 A 및 10mcg의 에스트라디올과 배합하였다. 각각 최종 용량에서, 시험 1은 300mg의 비히클 시스템, 200mg의 겔 괴상 및 10mcg의 에스트라디올로 구성된다. 그러나, 각종 양태에서, 비히클 시스템, 겔 괴상 및 에스트라디올의 전체 질량은 약 100mg 내지 약 1000mg일 수 있다는 것이 주시되어야 한다.

비히클 시스템, 에스트라디올 및 겔 괴상의 각 배합물은, 예를 들면, 질 좌제에 사용하기에 적합할 수 있다.

실시예 4

에스트라디올 용해도

각종 실험에서, 에스트라디올에 대한 약 20mg/g 용해도를 달성하려는 목적하는 목표로, 100mg 충전 괴상 중의 2mg의 에스트라디올을 제조하기에 충분한 용해도를 제공하기에 적합한 용매를 결정하였다. 초기 용해도 실험은 에스트라디올을 각종 용매와 혼합하고, 용액을 에스트라디올로 포화시키고, 적어도 3일 동안 평형화하고, 미용해된 입자를 여과하고, HPLC에 의해 용해된 에스트라디올의 양에 대해 투명한 상청액을 분석하여 수행하였다.

에스트라디올 용해도 실험을 수행하였다. 이 목록으로부터, 적어도 하나의 항목(예: 프로필렌 글리콜)은 캡슐화에 적합하지 않는 것으로 공지되어 있다.

[표 4]

추가의 용해도 연구에서, 에스트라디올은 96:4의 미글리올:트랜스쿠톨, 70:30 내지 80:20의 미글리올:라브라솔 또는 86:14의 미글리올:캡물 PG8에서가 아니라, 81:19 내지 95:5의 비의 미글리올:트랜스쿠톨, 91:11의 미글리올:에탄올 및 88:11의 미글리올:캡물 PG8 적어도 6mg/gm에서 가용성이었다.

실시예 5

공정

도 1을 참조하면, 충전제(100)의 제조방법이 도시된다. 단계(102)는 가용화제를 40℃±5℃로 가열함을 포함한다. 가열은 임의의 적합한 수단을 통해 달성될 수 있다. 가열은 임의의 적합한 용기, 예를 들면, 스테인레스 강 용기에서 수행될 수 있다. 가용화제는 본원에 기재된 임의의 상기 가용화제, 예를 들면, 캡물 MCM일 수 있다.

단계(104)는 겔루시르를 가용화제와 혼합함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 임의 형태의 겔루시르가 단계(104)에 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 겔루시르 39/01, 겔루시르 43/01, 겔루시르 50/13이 단계(104)에 사용될 수 있다. 혼합은 임펠러, 교반기 또는 다른 적합한 수단에 의해 촉진될 수 있다. 단계(104)는 불활성 또는 상대적으로 불활성 기체 대기하, 예를 들면, 질소 기체하에 수행될 수 있다. 혼합은 임의의 적합한 용기, 예를 들면, 스테인레스 강 용기에서 수행될 수 있다.

단계(106)은 에스트라디올을 가용화제와 겔루시르의 혼합물에 혼합함을 포함한다. 에스트라디올은 미분되거나 비미분된 형태로 혼합될 수 있다. 혼합은 강 탱크 또는 다른 허용 용기에서 일어날 수 있다. 혼합은 임펠러, 교반기 또는 다른 적합한 수단에 의해 촉진될 수 있다. 단계(106)은 불활성 또는 상대적으로 불활성 기체 대기하, 예를 들면, 질소 기체하에 수행될 수 있다. 그러나, 각종 양태에서, 에스트라디올의 첨가는 단계(104) 이전에 수행될 수 있다. 그 점에서, 각종 양태에서, 단계(106)은 단계(104) 이전에 수행된다.

단계(110)은 겔 괴상을 제조함을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 겔 괴상이 단계(110)에 사용될 수 있다. 그 점에서, 젤라틴(예: 젤라틴, NF (150 브룸, 타입 B)), 가수분해된 콜라겐, 글리세린 및/또는 기타 적합한 물질을 약 45℃ 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 배합하고, 필름으로서 제조할 수 있다. 혼합은 강 탱크 또는 다른 허용 용기에서 일어날 수 있다. 혼합은 임펠러, 교반기 또는 다른 적합한 수단에 의해 촉진될 수 있다. 단계(110)은 불활성 또는 상대적으로 불활성 기체 대기하, 예를 들면, 질소 기체하에 수행될 수 있다. 단계(112)는 탈기를 포함한다. 단계(112)로부터 생성되는 혼합물은 연질 겔 캡슐로 제조하기에 적합한 충전제를 포함할 수 있다.

단계(112)에서, 연질 겔 캡슐은 단계(106)에서 수득된 물질을 단계(110)의 겔 괴상과 배합함으로써 제조된다. 겔 필름은 물질 주위를 감싸서 그것을 부분적으로 또는 완전히 캡슐화할 수 있다. 겔 필름은 또한 단계(106)에서 수득된 물질이 주입되거나, 다르게는 충전될 수 있다.

단계(112)는 목적하는 형상을 제공하기 위해 적합한 다이에서 실행될 수 있다. 질 연질 겔 캡슐은 다양한 형상으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 질 연질 겔 캡슐은 눈물 방울, 절두 원추형 말단을 갖는 원뿔, 실린더, 보다 큰 "캡" 부분을 갖는 실린더, 또는 질내 삽입에 적합한 기타 형태로 형상화될 수 있다. 각종 양태에 따르는 질 연질 겔 캡슐은 도포구와 함께 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.

본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명에 각종 변경 및 변형이 수행될 수 있음이 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 변경 및 변형이 첨부된 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범내에 속하면 그들을 포함하는 것으로 의도된다.

마찬가지로, 다수의 특성 및 이점이 장치 및/또는 방법의 구조 및 기능의 상세함과 함께 각종 대체물을 포함하는 상기 설명에서 설명되었다. 본 발명은 단지 예시로서 의도되고, 그 자체로 포괄적인 것으로 의도되지 않는다. 각종 변경이 특히 본 발명의 원리 내에서 배합물을 포함하는 부분의 구조, 물질, 요소, 성분, 형상, 크기 및 배열에 관해 첨부된 특허청구범위가 나타내는 용어의 광범위한 일반적인 의미에 의해 지시되는 전체 범위까지 수행될 수 있음이 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 이러한 각종 변경이 첨부된 특허청구범위의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않을 정도로, 그들은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

글리세롤의 하나 이상의 C6 내지 C14 지방산 모노-, 디- 또는 트리에스테르 또는 하나 이상의 다른 글리콜에 가용화된 에스트라디올을 포함하는, 에스트라디올의 질내 전달을 위한 캡슐화된 액체 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 에스트라디올이 완전 가용화되고, 상기 제형이 증점제를 추가로 포함하고, 상기 지방산은 다음의
C6 내지 C12 지방산,
C6 내지 C10 지방산,
C8 내지 C12 지방산, 또는
C8 내지 C10 지방산을 주로(50wt% 초과) 포함하는, 제형.
제1항에 있어서, 상기 에스트라디올이 글리세롤의 하나 이상의 C6 내지 C14 지방산 모노-, 디- 또는 트리에스테르, 또는 글리세롤의 하나 이상의 C6 내지 C12 지방산 모노-, 디- 또는 트리에스테르, 또는 글리세롤의 하나 이상의 C6 내지 C14 지방산 트리에스테르, 또는 글리세롤의 하나 이상의 C6 내지 C12 지방산 트리에스테르, 또는 글리세롤의 하나 이상의 C8 내지 C10 지방산 트리에스테르에 가용화되는, 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제인 증점제를 포함하는, 제형.
제4항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르를 포함하는, 제형.
제4항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 9 내지 10의 HLB 값을 갖는, 제형.
제5항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜 장쇄 지방산 에스테르를 포함하고, 에틸렌 글리콜 장쇄 지방산 에스테르를 추가로 포함하는 제형.
제7항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 PEG-6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트를 포함하는, 제형.
제5항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜의 C8 내지 C18 지방산 에스테르를 포함하는, 제형.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 10,000cP 미만의 점도를 갖는, 제형.
제9항에 있어서, 5000cP 미만의 점도를 갖는, 제형.
제11항에 있어서, 50 내지 1000cp의 점도를 갖는, 제형.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르를 포함하고, 9 내지 10의 HLB 값을 갖는, 제형.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐 또는 다른 연질 캡슐인, 제형.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 생체접착제, 겔화제 또는 분산제 중의 적어도 하나를 포함하지 않는, 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형이 친수성 겔-형성 생체접착제를 포함하지 않는, 제형.
제16항에 있어서, 상기 제형이 친수성 겔-형성 생체접착제로서 카복시비닐산, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 크산탄 검, 구아 검, 규산알루미늄 또는 이의 혼합물 중의 적어도 하나를 포함하지 않는, 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형이 겔화제를 포함하지 않는, 제형.
제18항에 있어서, 상기 제형이 겔화제로서 소수성 콜로이드성 실리카를 포함하지 않는 캡슐화된 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형이 친수성 겔-형성 생체접착제 또는 겔화제를 포함하지 않는, 제형.
제1항에 있어서, 연질 캡슐이 상기 캡슐화용으로 사용되는, 제형.
제21항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐인, 제형.
제22항에 있어서, 상기 에스트라디올이 약 1마이크로그램 내지 약 25마이크로그램의 투여 농도를 갖는, 제형.
제23항에 있어서, 상기 에스트라디올 투여 농도가 약 10마이크로그램 내지 약 25마이크로그램인, 제형.
제23항에 있어서, 질내 투여 후 에스트라디올의 순환 혈중 농도의 AUC가 참조 약물 투여 후 순환 혈중 농도의 AUC와 생물학적 등가인, 제형.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 제형의 유효량을, 외음질 위축증의 치료를 필요로 하는 여성에게 투여함을 포함하는, 외음질 위축증의 치료 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 제형의 유효량을, 에스트로겐 결핍 뇨 상태의 치료를 필요로 하는 여성에게 투여함을 포함하는, 에스트로겐 결핍 뇨 상태의 치료 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 제형의 유효량을, 치료를 필요로 하는 여성에게 투여함을 포함하여, 참조 약물 투여 후 발생하는 질 분비물과 비교하여, 질 좌제 투여 후 발생하는 질 분비물을 최소화하는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 제형의 유효량을, 치료를 필요로 하는 여성에게 투여함을 포함하여, 도포구를 사용하여 참조 약물의 질투여 후 질 원개 열상과 비교하여, 질 좌제의 손가락 질내 삽입 후 질 원개 열상을 최소화하는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 제형의 유효량을, 치료를 필요로 하는 여성에게 투여함을 포함하여, 좌제의 질내 투여 후 질 가려움증을 최소화하는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 제형의 유효량을, 치료를 필요로 하는 여성에게 투여함을 포함하여, 좌제의 질내 투여 후 요통을 최소화하는 방법.