JP2009527551A - ２型糖尿病の治療用および避妊薬としてのシクロリグナンの使用 - Google Patents

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Abstract

２型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷の予防または治療のため、ならびに避妊のためのある特定のシクロリグナンの使用が開示されている。好ましい化合物は、ピクロポドフィリン、デオキシピクロポドフィリンおよびアンヒドロピクロポドフィロールである。眼疾患の治療方法も記載されている。

Description

本発明は、２型糖尿病ならびにその関連する病状である網膜症および腎症の予防または治療のため、黄斑変性症ならびに類似の眼疾患、例えば未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷の予防または治療のためのある特定のシクロリグナン（ｃｙｃｌｏｌｉｇｎａｎ）の使用に関する。さらに、本発明は、避妊のためのある特定のシクロリグナンの使用に関する。本発明は、さらに、眼疾患の治療方法に関する。
インスリン抵抗性の増大に起因する2型糖尿病の発症率は、世界中で増加しているが、その病因は知られていない。血糖のレベルの上昇は、薬理学的に比較的十分に治療することができるが、腎症や網膜症（失明を起こす眼疾患）などの、いくつかのその関連する病状または合併症には、効率的な予防および治療が欠けている。
多くの局面において網膜症と類似している眼疾患は、黄斑変性症である。この疾患は、通常加齢に関連している。黄斑変性症は、頻繁に網膜に損傷を与えるので、事実上失明の主要原因である。現在、この疾患の進行を効率的に防止または低減するための治療戦略は存在しない。
他の類似の眼疾患は、１．３ｋｇ未満の体重で、妊娠３１週目より前に生まれる未熟児に影響する、潜在的失明眼疾患である、未熟児網膜症（ＲＯＰ）；網膜静脈の中心または分岐部中の血餅に起因し、網膜からの血流を低減または停止させる、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症（ＣＲＶＯおよびＢＲＶＯ）；糖尿病またはＣＲＶＯに二次的なものである血管新生緑内障；グレーブス病の合併症であり、眼窩軟部組織、角膜および視神経の炎症を特徴とする、甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）である。さらに、角膜移植片拒絶反応は、角膜移植の通常の合併症であり、角膜化学火傷は、角膜が酸またはアルカリによって傷つけられている病状である。現在、これらの疾患および病状の進行を防止または低減するための有効な治療は存在しない。
予定外で望まれていない妊娠は、医学的および社会的観点の両方から、重大なリスクに関連づけられ、副作用が最小限である、代替の安全な避妊技術が、継続的に探索されている。
成長因子は、生物学的に強力な物質の群に属し、これは細胞成長を一般に促進する。これらの化合物は、互いに複雑な様式で相互作用することができ、多くの疾患の発症および生理学的過程に関与していると疑われている。１つのそのような成長因子は、インスリン様成長因子−ｌ（ＩＧＦ−１）であり、これは、癌の発症および末端肥大症などのある特定の内分泌障害において重要な役割を果たすことが示されてきた。
いくつかのシクロリグナンは、後者の成長因子の受容体を妨害することによって、この成長因子の細胞シグナル伝達を阻害することが示された。
従来技術
２型糖尿病は、一般的な疾患である。世界で糖尿病を有する成人の数は、２０００年で約１億７０００万人であり、増加している。２型糖尿病の病因は複雑であり、インスリン抵抗性の進行的発達およびインスリン分泌の相対的な欠乏を伴い、顕性高血糖に至る。２型糖尿病に関して現在利用可能な療法には、インスリンならびに様々な経口剤、例えばスルホニル尿素、メトホルミン、およびα−グルコシダーゼ阻害剤などが含まれる。これらの剤は、新規に診断された患者において、単独療法として用いられる。疾患がより進行している患者においては、そのような薬剤は、より良好な血糖コントロールを達成するために、組み合わせて頻繁に用いられる（ＤｅＦｒｏｎｚｏ ＲＡ、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９９；１３１（４）：２８１〜３０３）。上記経口剤の多くは、単独療法として不十分な長期効力、およびまた、数多くの有害効果という難点がある。したがって、新規の経口抗糖尿病薬に対する高い要求が存在する（Ｓｃｈｅｒｎｔｈａｎｅｒ ＧＨら、Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ Ｓｕｐｐｌ ２００５；２４０：３０〜４０）。進行した糖尿病は、多くの場合、腎症や糖尿病性網膜症などの懸念される合併症に至る（Ｃｏｒｄａｉｎ Ｌら、Ｃｏｍｐ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ａ Ｍｏｉ Ｉｎｔｅｇｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００３；Ｓｅｐ、１３６（１）：９５〜１１２；Ｆｒｙｓｔｙｋ Ｊ、Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ．、２００５ Ａｐｒ、３７ Ｓｕｐｐｌ １：４４〜８）。後者の合併症は、頻繁に失明に至るので特に懸念されている。
関連する眼疾患は、黄斑変性症、特に滲出性加齢性黄斑変性症（および関連する脈絡膜疾患）であり、これも、網膜において病変を生じさせ得る。滲出性型の加齢性黄斑変性症は、網膜下空間に侵入する異常血管の成長を特徴とし、多くの場合、滲出および出血を導く。これは、視細胞の損傷および中心視力の低下に至ることになり、数カ月後、この血管は、大部分、繊維血管性瘢痕組織に置き換えられる。黄斑変性症の病因は知られていないが、いくつかの成長因子は、少なくともある程度、この疾患の進行に関与していると考えられている。加齢性黄斑変性症は、先進国では、５５歳を超える人における失明の主要原因であり、利用できる効率的な治療はない。今後５年以内に米国においてほぼ１００万人に発症し、加齢性黄斑変性症を主要な公衆衛生問題にすることが予期されている（Ｋｉｍ ＲＷら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ．２００４；Ｆａｌｌ；４４（４）：４１〜５０）。未熟児網膜症（ＲＯＰ）は、網膜全体にわたる異常血管が、出血および瘢痕を生じさせる場合に起こり、網膜剥離および視力障害および失明をもたらす。この重篤な眼疾患は、米国において毎年、約１５０００の新生児に影響を及ぼしている。類似の眼疾患は、網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症（ＣＲＶＯおよびＢＲＶＯ）であり、年齢４５歳を超える人の網膜に影響を及ぼしている。主なリスク要因は、高血圧症、高コレステロール血症および糖尿病である。最も重篤な合併症は、病的網膜血管、黄斑浮腫および続発緑内障であり、続発緑内障は、失明に至る恐れがあり、先進国での高齢者において２番目に頻繁な失明の原因である（Ｈａｔｔｅｎｂａｃｈ ＬＯら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ １９９９；２１３（６）：３６０〜６）。血管新生緑内障は、増殖性糖尿病性網膜症および網膜中心静脈閉塞症としばしば関連づけられる。病因は分かっていないが、眼角（ａｎｇｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ）内の血管が、眼の主要な流出経路である小柱網を介した体液放出に対する妨害物の原因となる（Ｓｉｖａｋ−Ｃａｌｌｃｏｔｔ ＪＡら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２００１；Ｏｃｔ；１０８（１０）：１７６７〜７６）。甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）は、外眼筋の拡張および眼球後部の脂肪／結合組織区画の拡大を特徴とする自己免疫疾患である。これらの変化は、眼球突出、眼窩周囲の膨張および静脈うっ血を引き起こす。角膜および視神経の関与(involvement)も起こり得る。ＴＥＤの病因は、ほぼ間違いなく多因子性であり、サイトカインおよび成長因子も伴っている（Ｈｅｕｆｅｌｄｅｒ ＡＥ、Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ １９９７；２０（Ｓｕｐｐｌ ７）：５０〜５２）。米国およびカナダにおいて、１９９０年代に４００００を超える角膜移植が実施されたが、５年術後障害率は、約１／３であり、主に角膜移植片拒絶反応が原因である。これは、ドナー角膜組織に対する宿主の特異的免疫応答に起因する。既存の角膜支質血管および角膜支質血管の成長が、この免疫拒絶に対する強いリスク要因である（Ｃｕｒｓｉｅｆｅｎ Ｃら、Ｃｏｒｎｅａ ２００３；２２：２７３〜２８１）。化学角膜火傷は、酸およびアルカリから誘発される場合があり、すべての眼の傷害の１０％に相当する。この病状は、主に角膜内の異常血管の発生に起因する失明に至る場合がある（Ｃｈａｎｇ ＪＨら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００１；１２：２４２〜２４９）。
記載した眼疾患および病状の病因（および／または進行）は、大部分は知られていないが、いくつかの成長因子は、少なくともある程度、これらの進行に関与していると考えられる。
世界で約１００万人の女性が、毎日妊娠している。これらの妊娠のうちの半分は、予定外であると考えられ、後者の半分は望まれていない。毎日、約１５００００の中絶が実施されている。望まれていない妊娠は、医学的および社会的観点の両方から、有害な効果またはリスクに関連づけられる。治療的中絶に関連する罹患および死亡のリスクは、ホルモン避妊薬の使用に関連するリスクより大きい。避妊の理想的な方法は、まだ開発されていない。したがって、副作用が最小限である、代替の安全な避妊技術が、継続的に探索されている。
いくつかの成長因子は、生殖過程、例えば、卵胞発生、胚発生、着床を促進すること、および妊娠を維持することに関与していると考えられる（Ｐｉｎｔｏ ＡＢら、Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ ２００２；Ｆｅｂ；１７（２）：４５７〜６２）。
成長因子は、生物学的に強力な物質の群に属し、これは細胞成長を一般に促進する。これらの化合物は、互いに複雑な様式で相互作用することができ、多くの疾患の発症および生理学的過程に関与していると疑われている。１つのそのような成長因子は、ＩＧＦ−１であり、この受容体は、チロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーである。このファミリーには、インスリン、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）および血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）の受容体も含まれる。刺激後にこれらの受容体によって媒介されるシグナルは、例えば、これらの受容体のチロシンキナーゼの活性を妨害する物質によって影響されることができ、したがってチロシンキナーゼは、魅力的な薬理学的標的である（Ｌｅｖｉｚｋｉ Ａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５；２６７：１７８２〜１７８８）。
ＰＣＴ／ＷＯ０２／１０２８０４／Ａ１およびＰＣＴ／ＷＯ２００４／０５５０２２（Ａ Ｇｉｒｎｉｔａ、Ｌ Ｇｉｒｎｉｔａ、Ｆ ｄ Ｐｒｅｔｅ、Ａ Ｂａｒｔｏｌａｚｚｉ、Ｏ ＬａｒｓｓｏｎおよびＭ Ａｘｅｌｓｏｎ：Ｃｙｃｌｏｌｉｇｎａｎｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４、２３６〜２４２、２００４）において、インスリン受容体に影響することなく、ＩＧＦ−１受容体を阻害するための特異的なシクロリグナンの使用が開示されている。この化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ依存性疾患、特に癌の治療に用いることができるだろう。これらのシクロリグナンの１つは、ピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）であり、これは、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８；５：２０５〜２５２）において、Ｙ ＤａｍａｙａｎｔｈｉおよびＪＷ Ｌｏｗｎによって述べられたように、わずかな生物活性しか有さないか、生物活性を有さないと以前は考えられていた。
本発明の目的は、ＩＩ型糖尿病ならびにその関連する病状(condition)、例えば網膜症および腎症などの予防または治療のため、黄斑変性症ならびに未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷を含めた類似の眼疾患の予防または治療のための新規な方法を提供することである。本発明の別の目的は、避妊のための方法を提供することである。
ある特定のシクロリグナンでマウスを処置したとき、糖の血液レベルが減少することを見出した。ＩＧＦ−１の作用は、インスリンの作用を模倣すると言われてきたので、このような結果は予想外であった。実際、ＩＧＦ−１自体は、糖尿病を治療するために用いることができるとさえ示唆されている。特に、長期の治療期間の間のシクロリグナンの抗糖尿病性効果は、血糖値の正常化をもたらしただけであり、低血糖症の懸念される病状をもたらさなかった。結果は、シクロリグナンは、血糖値を低下させるのに用いることができ、それによって、インスリン抵抗性の増加に起因する２型糖尿病を予防または治療することができることを示した。したがって、シクロリグナンは、この疾患の合併症、例えば、特に不十分に治療された、進行疾患を有する患者において発症する、腎症および網膜症などに対していくつかの有利な効果を有することができる可能性もある。
これがそのようであり得ることを示すために、シクロリグナンの効果を、網膜症とある程度類似した眼疾患、この場合では黄斑変性症に対して試験した。後者の疾患は、いくつかの成長因子の関与によって発症すると考えられている。結果は、マウスモデルを用いた、シクロリグナンでの処置は、黄斑変性症の進行から眼を保護することを初めて示す。シクロリグナンの注目された保護効果は、黄斑変性症の病因と類似した病因を有する眼疾患にも有効となり得る。
いくつかの成長因子が、重要な役割を果たすと示されてきた別の生理学的状態は、様々な生殖過程、例えば、卵胞発生および胚発生、着床および妊娠などにおけるものである（Ｐｉｎｔｏ ＡＢら、Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ ２００２；Ｆｅｂ；１７（２）：４５７〜６２）。
シクロリグナンが、排卵および胚の着床を防止し、それによって避妊剤として作用することができるかどうかを試験するために、ピクロポドフィリンの効果を、マウスモデルで研究した。結果は、この化合物は排卵を防止し、着床に対して負の効果を有することを示す。
本発明の一態様は、2型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷からなる群から選択される、少なくとも１つの疾患の予防または治療用の薬物の製造のための、式Ｉに従う化合物
Figure 2009527551
（Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびエステル基からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｏおよび２個のＨからなる群から選択される）、およびその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様は、避妊のための、式Ｉに従う化合物（Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびエステル基からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｏおよび２個のＨからなる群から選択される）、およびその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の一実施形態では、2型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷からなる群から選択される、少なくとも１つの疾患の予防または治療用の薬物の製造のための、式ＩＩに従う化合物
Figure 2009527551
（Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびエステル基からなる群から選択される）、およびその薬学的に許容される塩（ラクトン環は、２つのβ結合を伴うシス配置を有し、Ｒ１およびトリメトキシフェニル基はα位（ａｌｐｈａ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）にある）の使用を提供する。
特に、式ＩＩの化合物は、実線で示したように、シス配置、すなわち２つのβ結合を伴うラクトン環を有する。Ｒ１およびトリメトキシフェニル基は、点線で示されているように、好ましくはα位にある。
好ましい化合物は、ピクロポドフィリン（図１）およびデオキシピクロポドフィリン（図２）である。
本発明は、2型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷からなる群から選択される、少なくとも１つの疾患の予防または治療用の薬物の製造のための、式ＩＩＩの化合物
Figure 2009527551
（Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびエステル基からなる群から選択される）、およびその薬学的に許容される塩（シクロエーテル環は、２つのβ結合を伴うシス配置を有し、Ｒ１およびトリメトキシフェニル基はα位にある）の使用も提供する。
特に、式ＩＩＩの化合物は、実線で示したように、シス配置、すなわち２つのβ結合を伴うシクロエーテル環を有する。Ｒ１およびトリメトキシフェニル基は、点線で示されているように、好ましくはα位にある。
好ましい化合物は、アンヒドロピクロポドフィロール（ａｎｈｙｄｒｏｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｌ）（図１）およびデオキシアンヒドロピクロポドフィロール（図２）である。
特に、Ｒ１は、エステル基とすることができる。任意の薬学的に許容されるエステル基を用いることができる。エステル基の限定されない例は、ＯＣＯＨ、ＯＣＯ（ＣＨ２）０〜１８ＣＨ３、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＯＣ５ＮＨ４およびＯＰＯ３Ｈ２からなる群から選択される。一特定の実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態では、エステルは、カルボン酸基または別の酸性基を含む。そのような場合では、本発明による任意の化合物は、薬学的に許容される塩として提供することができる。当業者は、適当な薬学的に許容される塩を選択することができる。
2型糖尿病の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
インスリン、スルホニル尿素、メトホルミンおよびα−グルコシダーゼ阻害剤からなる群から選択される別の薬剤と組み合わせた、上述した任意の化合物の使用が提供される。
腎症の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
糖尿病性網膜症の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
黄斑変性症の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
未熟児網膜症の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症（ＣＲＶＯまたはＢＲＶＯ）の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
血管新生緑内障の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
甲状腺眼疾患の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
角膜移植片拒絶反応の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
角膜化学火傷の予防または治療用の薬物の製造のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
避妊のための、上述した任意の化合物の使用が提供される。
エストロゲン、プロゲスターゲン、およびプロスタグランジンからなる群から選択される、少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせた、上述した化合物の使用が提供される。
ミフェプリストーンと組み合わせた、上述した任意の化合物の使用が提供される。
別の態様では、眼疾患の治療方法であって、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかに従う化合物を生理学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、医薬組成物が、眼の中に局所的に投与される方法が提供される。
別の実施形態では、医薬組成物が、眼の近傍に投与される方法が提供される。
記載したピクロ誘導体（ｐｉｃｒｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、すなわち、そのラクトン環またはエーテル環中にシス配置を伴うシクロリグナンの合成用の出発材料として用いられる、ポドフィロトキシンおよびデオキシポドフィロトキシンは、植物中に天然に存在する。純粋な形態での前記物質の調製のために、例えば、ポドフィルムエモジ（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｅｍｏｄｉ）またはポドフィルム（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｐｅｌｔａｔｕｍ）の、乾燥し、微細に粉砕した根茎を、有機溶媒で抽出する。次いで抽出物を、濾過し、シリカゲルで濃縮する。物質を含有する画分を収集し、この物質を、酸性アルミナおよびシリカゲルなどでのクロマトグラフィーによってさらに精製し、最終的に再結晶する。
次いで、ピクロポドフィリンおよびデオキシピクロポドフィリンを、本質的に同一の手順を用いて、それぞれ精製されたポドフィロトキシンおよびデオキシポドフィロトキシンから調製する。ピクロポドフィリンを７０％の水性エタノール中に溶解させた。この溶液に、酢酸ナトリウムを加え、次いでこの混合物を１２時間還流撹拌した。この混合物を冷却し、濾過した。生成物（沈殿物）を酢酸エチルで洗浄し、次いで、本質的にＯ Ｂｕｃｈａｒｄｔら（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｓｃｉ １９８６；７５：１０７６〜１０８０）によって記載されているように、無水エタノールからの再結晶によって精製するか、シリカゲル（移動相：ヘキサン−酢酸エチル混合物）、および／またはオクタデシルシラン結合シリカ（移動相：水性メタノール）でのクロマトグラフィーによって精製した。
ピクロポドフィリンの全合成は、ＪＷ Ｇｅｎｓｌｅｒらによって記載された（Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １９６０；８２：１７１４〜１７２７）。
アンヒドロピクロポドフィロール（ピクロポドフィリン環状エーテル）およびデオキシアンヒドロピクロポドフィロール（デオキシピクロポドフィリン環状エーテル）は、それぞれ、ピクロポドフィリンおよびデオキシピクロポドフィリンから調製される（Ｇｅｎｓｌｅｒ ＷＪら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９７７；２０：６３５〜６４４を参照されたい）。
簡単に、ピクロポドフィリンを、最初にテトラヒドロピラニルピクロポドフィリンに変換した。ピクロポドフィリンを、試薬ジヒドロピランといくらかのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の小結晶中に溶解させ、この混合物を１時間撹拌した。次いで、３％の炭酸水素塩水溶液を加え、揮発分を真空で除去し、次いで残留物（テトラヒドロピラニルピクロポドフィリンを含有する）をジエチルエーテルで抽出し、洗浄した。次いで回収したテトラヒドロピラニルピクロポドフィリンを、テトラヒドロピラニルピクロポドフィロールに還元した。テトラヒドロピラニルピクロポドフィリンを、無水ジエチルエーテル中に溶解させ、水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温で、３．５時間撹拌した後、この混合物を０℃に冷却し、次いで水で慎重に処理した。次いで生成したテトラヒドロピラニルピクロポドフィロールを酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで回収したテトラヒドロピラニルピクロポドフィロールを、ピリジン中に溶解させることによって、テトラヒドロピラニルアンヒドロピクロポドフィロールに変換し、次いでピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えた。この混合物を、空気に接触させることなく４．５時間反応させ、いくらかの追加のｐ−トルエンスルホニルクロリドを加え、反応をさらに４．５時間進行させた。次いで、生成物のテトラヒドロピラニルアンヒドロピクロポドフィロールを、水相から酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。テトラヒドロピラニルアンヒドロピクロポドフィロールを、濃ＨＣｌで酸性化したエタノール中に溶解させることによってアンヒドロピクロポドフィロールに加水分解し、この混合物を、室温で１時間静置させた。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、アンヒドロピクロポドフィロールを酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。
アンヒドロピクロポドフィロールの合成のための代替の方法も試験し、この方法は、上述した方法よりも、化合物の高い収率を示した。簡単に、ジメチルホルムアミド中のピクロポドフィリンおよびイミダゾールの混合物に、Ｎ２下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔ−ＢＤＭＳ）クロリドを加えることによって、ピクロポドフィリンのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを最初に調製した。黄色溶液を、室温で一晩撹拌し、水中に注いだ。誘導体を精製した後、ラクトン基を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで還元した。次いで後者の混合物を、室温で３時間撹拌し、ピクロポドフィロールのｔ−ＢＤＭＳ誘導体（２個の遊離ヒドロキシル基を有する）を得た。この化合物のジクロロメタン溶液に、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを加え、次いでこの混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで粗製のアンヒドロピクロポドフィロールのｔ−ＢＤＭＳエーテルを精製した。脱誘導体化（ｕｎｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）アンヒドロピクロポドフィロールは、誘導体のテトラヒドロフラン溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドを加えることによって得た。次いで混合物を、室温で一晩撹拌した。精製後、遊離した純粋なアンヒドロピクロポドフィロールを白色結晶として得た。
デオキシアンヒドロピクロポドフィロールは、同様だがより単純な方法で、デオキシピクロポドフィリンから合成することができる。簡単に、デオキシピクロポドフィリンのラクトン基を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する。この混合物を、室温で３時間撹拌し、デオキシピクロポドフィロール（２個の遊離ヒドロキシル基を有する）を得る。この化合物のジクロロメタン溶液に、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを加え、次いでこの混合物を、室温で３時間撹拌する。次いで精製後、生成物のデオキシアンヒドロピクロポドフィロールを得る。
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の追加の例として、ピクロポドフィリンおよびアンヒドロピクロポドフィロールの様々なエステルおよびその薬学的に許容される塩を挙げることができ、これらは、従来の手順によって調製することができる。
追加の療法を必要とする疾患／病状の場合、本発明の化合物での治療は、他の治療と併用することができる。例えば、化合物は、細胞を感作し、他の治療の効果を増強するのに有用となり得る。したがって本発明は、医薬、手術などの別の療法を組み合わせた、式Ｉの化合物の使用にも関係する。糖尿病ＩＩ型の治療のために、本発明の化合物と一緒に用いることのできる薬剤または療法として、インスリンおよび様々な経口剤、例えばスルホニル尿素、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤を挙げることができ、避妊のためには、エストロゲンおよびプロゲスターゲンを含有する調製物／薬剤、プロスタグランジン、ならびにミフェプリストーンを挙げることができる。
シクロリグナンは、多くの疾患、例えば、２型糖尿病、腎症および網膜症の予防または治療のために、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷の予防または治療のために、および排卵を開始する女性の生殖過程における様々なステップを妨害することによる避妊のために価値がある。
本発明の態様は、2型糖尿病の治療用の薬物の調製のための、式Ｉの化合物の使用に関係する（Ｎａｍ ＳＹら、Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ Ｒｅｌａｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ １９９７；２１：３５５〜３５９；Ａｔｔｉａ Ｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １９９８；８３：１４６７〜１４７１）。合併症として、この疾患に関連付けられる病状は、腎症および網膜症である（Ｔｈｉｅｒｒｙ ｖａｎ Ｄｅｓｓｅｌ ＨＪら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １９９３；７７：７７６〜７７９）。
本発明の別の態様は、黄斑変性症、特に滲出性加齢性黄斑変性症、ならびに類似の眼疾患、例えば、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷の予防および治療に用いられる薬物の調製のための、式Ｉの化合物の使用に関係する。特に、加齢性黄斑変性症は、失明の主要原因であり、利用できる効率的な治療はない。
本発明のさらに別の態様は、生殖過程における様々なステップ、例えば排卵または子宮内膜での胚の着床を妨害することによる避妊のための、式Ｉの化合物の使用に関係する。着床は、妊娠の開始の間の最も重要な生物学的過程である。胚の着床は、栄養膜によって媒介され、これは、子宮内膜に付着し、侵入し、最終的に、成熟胎盤および生存胎児に至る。様々な成長因子は、着床過程において決定的であると考えられる、接着事象および遊走事象に役割を果たすことができる（Ｋａｂｉｒ−Ｓａｌｍａｎｉ Ｍら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００２；８７：５７５１〜５７５９；Ｋｏｒｇｕｎ ＥＴ、Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２００３；１２５：７５〜８４）。
経口投与のために、化合物は、固体または液体調製物、例えば、カプセル剤、ピル、錠剤、トローチ剤、散剤、液剤、懸濁剤または乳濁剤などに製剤化することができる。局所適用のために、化合物は、軟膏剤（ｕｎｇｕｅｎｔ）、クリーム、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ローション剤、液剤またはパッチ剤の形態で投与することができる。非経口投与のために、化合物は、注射用製剤として、または医薬担体としての生理学的に許容される希釈剤中の化合物の溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンの持続静脈内注入によって投与することができ、この希釈剤は、界面活性剤および他の薬学的に許容されるアジュバントの添加の有無にかかわらず、滅菌液体、例えば、水、アルコール、油、エマルジョンおよび他の許容される有機溶媒とすることができる。
化合物は、デポー注射剤またはインプラント調製物の形態でも投与することができ、これは、活性成分の徐放を可能にするような様式で製剤化することができる。本発明は、上述した眼疾患（糖尿病網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷）の治療方法であって、例えば、点眼剤または眼クリームなどの、眼の中または眼の近傍においての局所処置によって、式Ｉを有する化合物を生理学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法にも関係する。
実験
材料
化学物質
ピクロポドフィリン（純度９９％）およびデオキシピクロポドフィリン（純度９９％）は、それぞれ、ポドフィロトキシン（Ｓｉｇｍａおよび他の商業的供給源から）およびデオキシポドフィロトキシン（Ａｎａｌｙｔｅｃｏｎ ＳＡ、Ｐｒｅ Ｊｏｒａｔ、スイスからの寄贈品）から合成した。アンヒドロピクロポドフィロール（純度９９％）は、ピクロポドフィリンから合成した。
方法
血糖のアッセイ
ＤＭＳＯをビヒクルとして用いて、生後１０週のＳＣＩＤマウスを、ＰＰＰ（２０ｍｇ／ｋｇ／１２時間）で腹腔内に処置した。対照マウスは、ビヒクルのみで処置した。各群において、３匹のマウスを処置した。７日間の処置後、マウスを最後の注射から４時間後に犠牲にした。血液試料を採取し、血清中の糖の濃度を、Ｖｉｔｒｏｓ ９５０ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いた乾燥スライド（ｄｒｙ ｓｌｉｄｅ）技法によって求めた。
すべての実験は、実験動物使用に関する倫理的指針に従って実施され、施設内倫理委員会によって承認された。
黄斑変性症病変のレーザー誘発
黄斑変性症病変を誘発するために、成体のＣ５７Ｂ１／６マウスを麻酔にかけ、クリプトン赤色レーザー（６１４ｎｍ、５０ｍｍ、０．０５秒、２００ｍＷ）を用いて、脈絡膜の黄色斑眼底中に、３つのレーザースポットを付けた。次いで、ＤＭＳＯをビヒクルとして用いて、マウスをＰＰＰ（２０ｍｇ／ｋｇ／１２時間）で腹腔内に２週間処置した。対照マウスは、ビヒクルのみで処置した。各群において、２０匹のマウスを処置した。レーザー処置から２週間後に、動物を、３％ＦＩＴＣ−結合高分子量デキストランで灌流し、犠牲にし、脈絡膜のフラットマウントを作製した。フラットマウントを、蛍光顕微鏡のＡｘｉｏｓｋｏｐ顕微鏡で検査した。黄斑変性症病変は、ＦＩＴＣで灌流された血管として同定した。Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ Ｐｌｕｓソフトウェアを用いることによって、それぞれのＣＮＶ病変部の面積を測定した。データを、黄斑変性症病変部の面積（μｍ２）として記録した。
黄斑変性症に対する、以下に説明する実験を、Ｓ：ｔ Ｅｒｉｋｓ Ｅｙｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ストックホルム、スウェーデン）のＡ．Ｋｖａｎｔａ博士と共同して実施し、排卵および胚の着床についてのモデルを用いた避妊に対する実験を、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｔ、ストックホルム、スウェーデンのＫ．Ｇｅｍｚｅｌｌ−Ｄａｎｉｅｌｓｓｏｎ博士と共同して実施した。
実験１．マウスにおける血糖値に対するピクロポドフィリンの効果
この実験では、健康なＳＣＩＤマウスを、腹腔内注射によって１日２回、２０ｍｇ／ｋｇ／１２時間の用量の、ピクロポドフィリンで処置した。対照群は、ビヒクルのみで処置した（１日当たりの合計：２０μＬのＤＭＳＯ）。それぞれの群は３匹のマウスを含んでいた。結果を表１に示す。
Figure 2009527551
結果は、ピクロポドフィリンが、マウスにおいて血糖値を減少させたことを示し、対照と比較して、ピクロポドフィリン処置マウスにおいて、インスリン／インスリン受容体の活性が刺激されたことを示している。
実験２．黄斑変性症動物モデルに対する、ピクロポドフィリンの効果
黄斑変性症は、失明の主要原因である。黄斑変性症病変を、レーザーによって、４０匹の成体Ｃ５７Ｂ１／６マウス内に誘発した。２０匹の動物に、ピクロポドフィリン（ＰＰＰ；２０ｍｇ／ｋｇ／１２時間）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を２週間受けた。対照に、ビヒクルのｉ．ｐ．注射を受けた。レーザー処置から２週間後に、動物を犠牲にし、脈絡膜のフラットマウントを作製した。フラットマウントを、蛍光顕微鏡法で検査した。Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ Ｐｌｕｓソフトウェアを用いることによって、それぞれのＣＮＶ病変部の面積を測定した。結果を表２に示す。
Figure 2009527551
結果は、ピクロポドフィリン処置群における黄斑変性症病変部の面積の３２％の減少を示し、これは統計的に有意であった。したがって、ピクロポドフィリンは、黄斑変性症を低減する。
実験３．マウスモデルにおける、排卵に対するピクロポドフィリンの効果
雌のマウスを、交尾の−１日目および０日目に、ピクロポドフィリン（ＰＰＰ；２０ｍｇ／ｋｇ／１２時間、腹腔内に投与した）で処置した。翌朝、膣栓を検査した。各群からの６匹の動物を、交尾から４日後に犠牲にした。採取した臓器は、生化学分析のための、卵巣、子宮、肝臓および脾臓であった。結果を表３に示す。
Figure 2009527551
結果は、ピクロポドフィリンで処置した雌のマウスは、まったく排卵しなかったが、ビヒクルで処置したマウスの５０％が排卵したことを示す。ピクロポドフィリンによる排卵の阻害は、完全であり、強く有意であった（Ｐ＝０．００５９１９；フィッシャーの正確確率検定）。
実験４．マウスモデルにおける、着床に対するピクロポドフィリンの効果
動物を交尾させ、翌朝、膣栓を検査した。膣栓が陽性であった６匹の雌のマウスを、栓後３日目から６日目に、ピクロポドフィリンで処置し（２０ｍｇ／ｋｇ／１２時間、腹腔内に投与した）、６匹をビヒクルで処置した（対照）。これらの動物を、排卵後９日目に犠牲にした。採取した臓器は、生化学分析のための、卵巣、子宮、肝臓および脾臓であった。結果を表４に示す。
Figure 2009527551
結果は、ピクロポドフィリンは、子宮内での胚の着床をネガティブに妨害することを強く示すが、統計的な有意性を得るためには、動物の数が少なすぎた。
化合物、ピクロポドフィリンおよびアンヒドロピクロポドフィロールの構造式を示す。 化合物、デオキシピクロポドフィリンおよびデオキシアンヒドロピクロポドフィロールの構造式を示す。

Claims (25)

  1. 2型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防または治療用の薬物の製造のための、式Ｉに従う化合物
    Figure 2009527551
     （式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびエステル基からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｏおよび２個のＨからなる群から選択される）、およびその薬学的に許容される塩の使用。
  2. 避妊のための、式Ｉに従う化合物（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびエステル基からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｏおよび２個のＨからなる群から選択される）、およびその薬学的に許容される塩の使用。
  3. 2型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防または治療用の薬物の製造のための、式ＩＩに従う化合物
    Figure 2009527551
     （式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびエステル基からなる群から選択される）、およびその薬学的に許容される塩（ここでラクトン環は、２つのβ結合を伴うシス配置を有し、Ｒ１およびトリメトキシフェニル基はα位にある）の使用。
  4. ピクロポドフィリンおよびデオキシピクロポドフィリンからなる群から選択される化合物の、請求項１、２または３に記載の使用。
  5. 2型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、血管新生緑内障、甲状腺眼疾患、角膜移植片拒絶反応および角膜化学火傷からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防または治療用の薬物の製造のための、式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物
    Figure 2009527551
     （式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、およびエステル基からなる群から選択される）、およびその薬学的に許容される塩（ここでシクロエーテル環は、２つのβ結合を伴うシス配置を有し、Ｒ１およびトリメトキシフェニル基はα位にある）の使用。
  6. アンヒドロピクロポドフィロールおよびデオキシアンヒドロピクロポドフィロールからなる群から選択される化合物の、請求項１、２または５に記載の使用。
  7. Ｒ１が、ＯＣＯＨ、ＯＣＯ（ＣＨ２）０〜１８ＣＨ３、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＯＣ５ＮＨ４およびＯＰＯ３Ｈ２からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
  8. 2型糖尿病の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  9. インスリン、スルホニル尿素、メトホルミンおよびα−グルコシダーゼ阻害剤からなる群から選択される別の薬剤と組み合わせた、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. 腎症の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  11. 糖尿病性網膜症の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  12. 黄斑変性症の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  13. 未熟児網膜症の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 血管新生緑内障の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 甲状腺眼疾患の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 角膜移植片拒絶反応の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 角膜化学火傷の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項１または請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 避妊のための、請求項２、４、６、または７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. エストロゲン、プロゲスターゲン(progestagen)、およびプロスタグランジンからなる群から選択される少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせた、請求項２、４、６、または７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. ミフェプリストーン(mifepristone)と組み合わせた、請求項２、４、６、または７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  23. 式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかに従う化合物を生理学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む、眼疾患の治療方法。
  24. 前記医薬組成物が眼の中に局所的に投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記医薬組成物が眼の近傍に投与される、請求項２３に記載の方法。
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