ES2641169T3 - Derivados de poli (nitrógeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma y composiciones oftálmicas - Google Patents

Derivados de poli (nitrógeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma y composiciones oftálmicas Download PDF

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Abstract

Una composición oftálmica que contiene de un 0,005% en peso a un 2,0% en peso de un derivado de poli(nitrógeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de fórmula (I)**Fórmula** donde R es -H, -CH3, -C2H5, -OH y -CH2OH; m es 2, 3, 4, 5 ó 6; n es un número entero de 8 a 110 si m es 2 ó 3, y n es un número entero de 6 a 60 si m es 4, 5 ó 6.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma y composiciones oftalmicas
Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma y con composiciones oftalmicas que incluyen un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma. La invencion se dirige tambien al uso de las composiciones oftalmicas como solucion para el cuidado de las lentes de contacto, o como colirios para tratar trastornos oculares.
Antecedentes de la invencion
Durante el uso normal, las lentes de contacto se ensucian o contaminan con una amplia variedad de compuestos que pueden degradar el rendimiento de las lentes. Por ejemplo, una lente de contacto se ensuciara con materiales biologicos, tales como protemas o lfpidos, que estan presentes en el lfquido lacrimal y que se adhieren a la superficie de la lente. Ademas, al manipular la lente de contacto, sebo (aceite cutaneo), o cosmeticos u otros materiales pueden ensuciar la lente de contacto. Estos contaminantes biologicos y externos pueden afectar a la agudeza visual y al confort del paciente durante el uso y al final del dfa. Por consiguiente, es importante eliminar cualquier resto de la superficie de la lente para un uso confortable continuado con una solucion de limpieza y desinfeccion para el cuidado de la lente que contenga uno o mas componentes limpiadores. Tambien puede ser importante que una solucion de limpieza y desinfeccion para el cuidado de la lente aporte a un consumidor de lentes de contacto algun nivel de confort o hidratacion ocular, en particular, a consumidores a quienes se les haya diagnosticado queratoconjuntivitis seca, una afeccion a la que con frecuencia se hace referencia como smdrome del ojo seco.
El ojo seco es un trastorno oftalmologico comun que afecta a millones de personas. Un paciente con ojo seco puede experimentar quemazon, una sensacion de sequedad e irritacion persistente. En casos severos, el ojo seco puede alterar seriamente la vision de una persona. Ademas, a medida que las personas envejecen, las glandulas lacrimales del ojo pueden producir menos lagrimas, lo que da como resultado ojos que se vuelven secos, inflamados, prunticos y con sensacion de tener arena. Mas de un 50% del total de pacientes que visitan clmicas oftalmicas refieren smdromes de ojo seco. Los ancianos, en particular de un 70 a un 80% de las mujeres posmenopausicas, padecen molestias oculares debido a ojo seco. Aunque parece que el ojo seco puede producirse como resultado de una variedad de causas patogenicas no relacionadas, todas las presentaciones de la afeccion comparten un rasgo comun, a saber, la destruccion de la pelfcula lacrimal precorneal, lo que da lugar a deshidratacion de la superficie ocular externa expuesta y de ah a los smtomas descritos.
Existen una serie de enfoques para el tratamiento del ojo seco. Un enfoque comun ha consistido en suplementar la pelfcula lacrimal ocular usando lagrimas artificiales instiladas a lo largo del dfa. Como ejemplos del enfoque del substituto de las lagrimas, se incluye el uso de soluciones salinas isotonicas y soluciones acuosas tamponadas que contienen polfmeros hidrosolubles que hacen que las soluciones sean mas viscosas y, por lo tanto, que se eliminen menos facilmente por la accion de lavado del lfquido lacrimal. Veanse, por ejemplo, la Patente Estadounidense 5.209.927 de Gressel et al., la Patente Estadounidense 5.294.607 de Glonek et al. y la Patente Estadounidense 4.409.205 de Shively.
Las ceras naturales se encuentran con frecuencia como componentes traza de aceites trigliceridos, o pueden ser extrafdas de ciertas fuentes botanicas y animales. Los aceites de girasol y de mafz contienen ceras naturales, mientras que la jojoba, la carnauba y la candelilla son ejemplos de ceras que se encuentran de manera natural en una forma mas pura. La cera de abejas y la lanolina son ejemplos de ceras naturales que tienen su origen en insectos y animales. Estos ejemplos de ceras vanan desde el aceite de jojoba insaturado lfquido hasta la cera de girasol casi completamente saturada. Con objeto de controlar o modificar diversas propiedades de los aceites y ceras naturales, tales como la solubilidad en agua, se pueden formar derivados alcoxilados. Por ejemplo, controlando el numero de unidades de oxido de etileno (ETO) y/o de oxido de propileno (PO) que se pueden unir a la funcion hidroxilo de las ceras naturales, se pueden modificar diversas propiedades, tales como la solubilidad y el punto de fusion. En general, se ha visto que los aceites y ceras naturales se vuelven mas hidrosolubles a medida que aumenta el nivel de alcoxilacion. Los compuestos que estan etoxilados, asf como propoxilados, se vuelven mas solubles en agua y alcohol.
La lanolina, tambien llamada Adeps Lanae, cera de lana o grasa de lana, es una substancia cerea amarilla segregada por las glandulas sebaceas de las ovejas. Tambien se hace referencia frecuentemente, aunque de manera incorrecta, a la lanolina como manteca de lana, incluso a pesar de que es bien sabido que la lanolina esta esencialmente desprovista de gliceridos y es, de hecho, una cera, no una manteca. Como muchos productos
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naturales, la lanolina tiene una composicion compleja y variable. Por ejemplo, una lanolina tipica de alto grado de pureza esta predominantemente compuesta por esteres cereos de cadena larga (aproximadamente un 97% en peso), siendo el resto alcoholes de lanolina, acidos de lanolina e hidrocarburos de lanolina. El papel de la lanolina en la naturaleza es proteger la lana y la piel frente a los estragos del clima y del medioambiente - tambien parece tener un papel en la higiene de los integumentos. No es, por lo tanto, sorprendente que se usen la lanolina y sus muchos derivados de manera extensiva en productos disenados para la proteccion, el tratamiento y el embellecimiento de la piel humana.
La poli(etoxilato) lanolina o PEG lanolina esta comercializada. La PEG lanolina deriva de la lanolina por un proceso qmmico que anade uniones etoxilato a la funcionalidad hidroxilo de la lanolina. La PEG lanolina es una cera escamosa a temperatura ambiente, con un color de ligeramente amarillo a ambar. La PEG75 lanolina tiene cadenas polimericas con una longitud media de 75 unidades de oxido de etileno, y el compuesto resultante tiene un peso molecular (PM) medio ponderal de aproximadamente 3.500 daltons, con un nucleo de ester de lanolina y una cadena de oxido de polietileno. La PEG75 lanolina es un derivado hidrosoluble de la lanolina como resultado de una etoxilacion. La cadena de polieter circundante permite a las moleculas de agua reunirse alrededor del nucleo de ester de lanolina no polar y por lo demas virtualmente hidroinsoluble. Las soluciones acuosas resultantes son transparentes, con un debil color amarillo que aumenta con la concentracion, no ionicas y compatibles con la mayona de los electrolitos fisiologicos, v.g., cloruro de sodio.
La jojoba es un arbusto nativo de los desiertos de Sonora y Mojave de Arizona, California y Mexico. La jojoba es cultivada comercialmente por su aceite, un ester cereo lfquido, extrafdo de la semilla. El aceite es raro, en el sentido de que es un ester de cera de cadena lineal extremadamente larga (C36-C46) y no un triglicerido, lo que hace que la jojoba y sus esteres de jojoba derivados sean mas similares al sebo humano y al aceite de ballena que a los aceites vegetales tradicionales. El aceite de jojoba es facilmente refinado para que resulte inodoro, incoloro y oxidativamente estable, y con frecuencia se usa en cosmeticos como humectante y como aceite de soporte para fragancias de especialidad. La Publicacion de Patente Estadounidense N° 20050202097 describe una formulacion para el tratamiento de los smtomas del ojo seco que incluye cera de jojoba natural, o sus componentes, y se dice que alivia la irritacion y la incomodidad oculares asociadas al ojo seco.
La poli(etoxilato) jojoba o PEG jojoba puede ser adquirida como una fuente comercial de una jojoba alcoxilada. Al igual que la PEG lanolina, la PEG jojoba deriva del aceite de jojoba por un proceso qmmico que anade uniones etoxilato a la funcionalidad hidroxilo del aceite. La PEG jojoba es una cera escamosa blanquecina a temperatura ambiente. La PEG150 jojoba tiene cadenas polimericas con una longitud media de 150 unidades de oxido de etileno. La PEG jojoba es un derivado completamente hidrosoluble del aceite de jojoba como resultado de la etoxilacion.
La solicitud de patente estadounidense n° de serie 12/571.465, depositada el 1 de octubre de 2009, se relaciona con soluciones para el cuidado de las lentes de contacto con un componente antimicrobiano cationico y un oligomero cationico o basado en nitrogeno/amina de bajo peso molecular. El peso molecular medio numerico del oligomero cationico o basado en nitrogeno/amina es de 500 daltons a 15.000 daltons, y se piensa que compite con el componente antimicrobiano cationico por los poros o los sitios de la superficie de los materiales de las lentes de contacto. El resultado es una solucion para el cuidado de las lentes de contacto con una mejor eficacia biocida a lo largo del tiempo y un mayor confort para el paciente. La solicitud de patente estadounidense US 2010/086514 A1 desvela una solucion para el cuidado de las lentes de contacto que tiene un componente antimicrobiano cationico con un peso molecular medio (Mna), y un oligomero cationico o un oligomero de nitrogeno/amina que tiene un peso molecular medio numerico (Mno) de 500 daltons a 15.000 daltons. Las soluciones para el cuidado de lentes son usadas para limpiar y desinfectar lentes de contacto.
Resumen de la invencion
La invencion se dirige a un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula I
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(cera natural o derivado alcoxilado de la misma) (I)
donde R es -H, -CH3, -C2H5, -OH y -CH2OH; m es 2, 3, 4, 5 o 6; n es un numero entero de 8 a 110 si m es 2 o 3, y n es un numero entero de 6 a 60 si m es 4, 5 o 6. Algunas de las ceras naturales mas preferidas o derivados alcoxilados de las mismas incluyen cera de abejas, lanolina, PEG lanolina, jojoba y PEG jojoba.
La invencion se dirige tambien a una composicion oftalmica que incluye: de un 0,005% en peso a un 2,0% en peso
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de un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula I. Algunas de las ceras naturales mas preferidas o derivados alcoxilados de las mismas incluyen cera de abejas, lanolina, PEG lanolina, jojoba y PEG jojoba. Ademas, en algunas realizaciones selectas, la composicion oftalmica incluira tambien de un 0,002% en peso a un 0,2% en peso de acido hialuronico o de un 0,05% en peso a un 0,5% en peso de hidroxipropilguar. La invencion tambien se dirige a un metodo de tratamiento de un paciente con ojos secos, consistiendo el metodo en instruir a un paciente para que se administre una o mas gotas de colirio de una composicion oftalmica que incluye un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula I.
La invencion se dirige tambien a una solucion para el cuidado de las lentes de contacto que incluye: de un 0,005% en peso a un 2,0% en peso de un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula I. De nuevo, algunas de las ceras naturales preferidas o los derivados alcoxilados de las mismas son seleccionadas entre el grupo consistente en cera de abejas, lanolina, PEG lanolina, jojoba y PEG jojoba. En algunas realizaciones selectas, la solucion para el cuidado de las lentes de contacto incluira tambien de un 0,002% en peso a un 0,04% en peso de acido hialuronico o de un 0,005% en peso a un 0,1% en peso de hidroxipropilguar, y uno o mas componentes antimicrobianos seleccionados entre el grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), que esta presente en una cantidad de 0,5 ppm a 1,5 ppm; a-[cloruro de 4-tris(2- hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[cloruro de 1-dimetilamonio-2-butenil]-ro-cloruro de tris(2-hidroxietil)amonio, que esta presente en una cantidad de 1 ppm a 10 ppm; y alexidina, que esta presente en una cantidad de 1 ppm a 4 ppm.
La invencion se dirige tambien a una composicion oftalmica que incluye un derivado de poli(etilenimina) ramificada de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma seleccionado entre el grupo consistente en poli(etilenimina) ramificada-PEG-lanolina, poli(etilenimina) ramificada-PEG-jojoba, poli(etilenimina) ramificada-lanolina y poli(etilenimina) ramificada-jojoba, donde la poli(etilenimina) ramificada incluye grupos primarios, secundarios y terciarios en una proporcion de 1:2:1 y sitios de ramificacion que estan separados por 3 a 3,5 atomos de N en una cadena lineal.
Descripcion detallada de la invencion
El termino "solucion para el cuidado de las lentes de contacto" es una composicion de base acuosa oftalmicamente aceptable que puede ser usada para limpiar y desinfectar lentes de contacto, en particular lentes de contacto clasificadas como lentes de hidrogel de silicio que se prescriben para uso semanal, quincenal o mensual, soluciones para rehumedecer o para el confort para uso con lentes de contacto y soluciones para el envasado de lentes. El termino "composicion oftalmica" es una composicion oftalmicamente aceptable que incluye soluciones para el cuidado de las lentes de contacto, asf como composiciones particularmente formuladas para tratar afecciones relacionadas con los ojos, tales como el ojo seco, para aliviar smtomas relacionados con la alergia y otras formulaciones para el confort ocular y formulaciones farmaceuticas oftalmicas.
El termino "cera natural" se refiere a uno o mas compuestos de esteres grasos de cadena larga que se encuentran en ambientes naturales, tales como plantas, semillas y granos, o que derivan de animales o insectos, v.g., ovejas o abejas de la miel. El termino "cera natural" se refiere tambien a derivados alcoxilados de uno o mas compuestos de esteres grasos de cadena larga que se encuentran en ambientes naturales, tales como plantas, semillas y granos, o que derivan de animales o insectos.
La invencion se dirige a un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula I
donde R es -H, -CH3, -C2H5, -OH y -CH2OH; m es 2, 3, 4, 5 o 6; n es un numero entero de 8 a 110 si m es 2 o 3, y n es un numero entero de 6 a 60 si m es 4, 5 o 6.
Algunas de las ceras naturales mas preferidas o derivados alcoxilados de las mismas incluyen cera de abejas, lanolina, PEG lanolina, jojoba y PEG jojoba. El derivado de poli(nitrogeno/amina) tendra probablemente un peso molecular medio numerico de 600 daltons a 10.000 daltons, o de 1.200 daltons a 6.000 daltons.
La invencion se dirige a composiciones oftalmicas que incluyen soluciones para el cuidado de las lentes de contacto que contienen una cantidad efectiva de derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula (I). En una realizacion, la cera natural o un derivado alcoxilado de la misma es
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(cera natural o derivado alcoxilado de la misma) (I)
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seleccionada entre el grupo consistente en cera de abejas, lanolina, PEG lanolina, jojoba y PEG jojoba. El derivado de poli(nitrogeno/amina) puede tener un peso molecular medio numerico de 600 daltons a 10.000 daltons o de 1.200 daltons a 6.000 daltons.
Los derivados de poli(nitrogeno/amina) de formula I pueden ser preparados por reaccion de polietilenglicol lanolina (PEG lanolina) o polietilenglicol jojoba (PEG jojoba) con un oligomero policationico de nitrogeno/amina. La PEG lanolina y la PEG jojoba pueden ser adquiridas comercialmente. Veanse los Ejemplos 1 y 2. De igual modo, los derivados de poli(nitrogeno/amina) de formula I pueden ser preparados por reaccion de lanolina comercial o jojoba comercial con un oligomero policationico de nitrogeno/amina. Veanse los Ejemplos 3 y 4.
En el caso de una solucion para el cuidado de las lentes de contacto, la concentracion en peso del derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula I en la solucion debe ser de 10 a 1.000 veces la concentracion en peso del componente antimicrobiano cationico. Ademas, el peso molecular medio numerico del derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula I debe ser similar al peso molecular medio numerico del componente antimicrobiano. Por consiguiente, la razon entre el peso molecular medio numerico del derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o el derivado alcoxilado de la misma (Mnw) y el peso molecular medio numerico del componente antimicrobiano (Mna) es de 5:1 a 1:5, o de 3:1 a 1:3.
El derivado de poli(nitrogeno/amina) de lanolina o jojoba esta presente en una solucion para el cuidado de las lentes de contacto en una cantidad del 0,0001% en peso al 2% en peso, del 0,001% en peso al 0,5% en peso o del 0,01% en peso al 0,1% en peso. Tal como se espera, la cantidad de la cera natural derivatizada de formula I anadida a la solucion dependera de una serie de factores diferentes, tales como el tipo de componente(s) antimicrobiano(s) cationico(s) presente(s) en la solucion y su(s) concentracion(es) respectiva(s). En la mayona de los casos, la concentracion en peso de la cera natural derivatizada en la solucion sera al menos diez (10) veces superior a la concentracion en peso del/de los componente(s) antimicrobiano(s) cationico(s). Tfpicamente, las soluciones para el cuidado de lentes descritas tendran una concentracion en peso de la cera natural derivatizada de 10 a 400 veces la concentracion en peso del/de los componente(s) antimicrobiano(s) cationico(s).
En muchas realizaciones, la nitrogeno/amina derivatizada de lanolina esta presente en las composiciones oftalmicas en concentraciones preferidas del 0,005% en peso al 0,8% en peso, del 0,005% en peso al 0,4% en peso y del 0,005% en peso al 0,1% en peso.
En muchas realizaciones, la nitrogeno/amina derivatizada de jojoba esta presente en las composiciones oftalmicas en concentraciones preferidas del 0,005% en peso al 2,0% en peso, del 0,005% en peso al 1,0% en peso y del 0,06% en peso al 0,4% en peso.
El acido hialuronico es un polisacarido lineal (polfmero biologico de cadena larga) formado por unidades repetitivas de disacaridos consistentes en acido D-glucuronico y N-acetil-D-glucosamina unidas por uniones P(1-3)- y P(1-4)- glicosfdicas. El acido hialuronico se distingue de los otros glicosaminoglicanos, ya que esta libre de enlaces covalentes con grupos proteicos y sulfonicos. El acido hialuronico es ubicuo en animales, encontrandose la mayor concentracion en el tejido conectivo blando. Desempena un importante papel con fines tanto mecanicos como de transporte en el organismo; v.g., da elasticidad a las articulaciones y rigidez a los discos vertebrales, y es tambien un componente importante del cuerpo vftreo del ojo.
El acido hialuronico es aceptado por la comunidad oftalmica como un compuesto que puede proteger a los tejidos o celulas biologicas frente a fuerzas compresivas. Por consiguiente, se ha propuesto al acido hialuronico como un componente de una composicion oftalmica viscoelastica para la cirugfa de las cataratas. Las propiedades viscoelasticas del acido hialuronico, es decir, elastico duro en condiciones estaticas, aunque menos viscoso bajo pequenas fuerzas de cizalladura, permiten al acido hialuronico funcionar basicamente como un absorbedor de choques para celulas y tejidos. El acido hialuronico tiene tambien una capacidad relativamente grande para absorber y retener agua. Las propiedades indicadas del acido hialuronico dependen del peso molecular, de la concentracion de la solucion y del pH fisiologico. A bajas concentraciones, las cadenas individuales se enmaranan y forman una red continua en solucion, lo que da al sistema propiedades interesantes, tales como una pronunciada viscoelasticidad y pseudoplasticidad, que son unicas para un polfmero hidrosoluble a baja concentracion.
En las composiciones oftalmicas, tfpicamente formuladas para ser directamente dispensadas en el ojo mediante gotas, el acido hialuronico esta presente en las composiciones en una cantidad del 0,02% en peso al 0,2% en peso. En las soluciones para la limpieza y desinfeccion de las lentes de contacto, tfpicamente formuladas para ser dispensadas en un estuche de lentes de contacto, el acido hialuronico esta presente en las composiciones en una cantidad del 0,002% en peso al 0,02% en peso.
La goma guar es el endospermo triturado de Cyamopsis tetragonolobus (L.) Taub. La fraccion hidrosoluble (85%) se
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llama "guaran" (peso molecular de 220.000), y consiste en cadenas lineales de unidades de (1-4)-p-D- manopiranosilo con unidades de a-D-galactopiranosilo unidas por uniones (1-6). La proporcion de D-galactosa a D- manosa en el guaran es de aproximadamente 1:2. La goma es primariamente usada en productos alimenticios y de cuidado personal por su propiedad espesante, y tiene de cinco a ocho veces el poder espesante del almidon. La goma guar puede ser obtenida, por ejemplo, de Rhone-Poulenc (Cranbury, N.J.). La goma guar puede tambien ser derivatizada para modificar sus propiedades; por ejemplo, derivados de guar tales como los que contienen substituciones de cloruro de hidroxipropilo o hidroxipropiltrimonio han estado comercializados durante mas de una decada. Tambien se puede adquirir comercialmente guar derivatizado de diversos grados de substitucion de Rhone- Poulenc. El hidroxipropilguar, preferiblemente con baja substitucion molar (v.g., menos de 0,6), es de particular interes en las composiciones oftalmicas aqrn descritas.
En las composiciones oftalmicas, tfpicamente formuladas para ser directamente dispensadas en el ojo mediante gotas, el hidroxipropilguar esta presente en las composiciones en una cantidad del 0,05% en peso al 0,5% en peso. En las soluciones para la limpieza y desinfeccion de las lentes de contacto, tfpicamente formuladas para ser dispensadas en un estuche de lentes de contacto, el hidroxipropilguar esta presente en las composiciones en una cantidad del 0,005% en peso al 0,06% en peso.
Tal como se ha indicado, el smdrome del ojo seco se define tfpicamente como una afeccion ocular en la que los pacientes pueden sentir una quemazon, una sensacion de sequedad o una irritacion o lagrimeo persistente de los ojos. Muchos sospechan que el ojo seco surge de una deficiencia lacrimal o una evaporacion excesiva de las lagrimas que causa danos en la superficie ocular interpalpebral. La pelfcula lacrimal tiene una delgada capa de lfpido (aproximadamente 70 nm de espesor en ojos sanos) que cubre la capa acuosa. Se piensa que la capa lipfdica espesa la subfase acuosa, retarda la evaporacion, proporciona una superficie optica lisa a la cornea, proporciona una barrera frente a partfculas extranas, incluyendo microbios, y sella los margenes de los parpados durante un cierre prolongado. Las gotas oculares formuladas para estabilizar la capa lipfdica pueden ayudar a aliviar los smtomas del ojo seco.
La combinacion de las ceras naturales de nitrogeno/amina derivatizadas, en particular con acido hialuronico, o hidroxipropilguar, puede ser usada para estabilizar la delgada capa de lfpido de la pelfcula lacrimal, y por consiguiente, para minimizar la perdida por evaporacion de humedad de la superficie ocular. En este sentido, una realizacion de la invencion se dirige a composiciones oftalmicas que contienen de un 0,005% en peso a un 2,0% en peso de una cera natural de nitrogeno/amina derivatizada de formula I en combinacion con de un 0,002% en peso a un 0,2% en peso de acido hialuronico o de un 0,05% en peso a un 0,5% en peso de hidroxipropilguar. En muchos casos, si la cera natural de nitrogeno/amina derivatizada deriva de lanolina, la lanolina derivatizada esta presente en las composiciones oftalmicas en concentraciones preferidas de un 0,005% en peso a un 0,8% en peso, de un 0,005% en peso a un 0,4% en peso y de un 0,005% en peso a un 0,1% en peso. En muchos casos, si la cera natural de nitrogeno/amina derivatizada deriva de jojoba, la jojoba derivatizada esta presente en las composiciones oftalmicas en concentraciones preferidas de un 0,005% en peso a un 2,0% en peso, de un 0,005% en peso a un 1,0% en peso y de un 0,06% en peso a un 0,4% en peso.
Las lentes de contacto blandas desechables son normalmente vendidas en envases desechables. El envasado en paquetes blister tradicional para lentes desechables (mensual, quincenal y diario) consiste en un receptaculo de plastico para la lente (al que de aqrn en adelante se hara referencia como un "barco"), cubierto por encima por una pelfcula de sellado. El barco esta lleno de una solucion de almacenamiento adecuada, preferiblemente solucion salina, e incluye una sola lente in situ. El paquete blister es entonces autoclavado usando vapor y presion para conseguir su esterilidad. En algunos casos, la solucion de almacenamiento incluira uno o mas polfmeros seleccionados entre el grupo consistente en alcoholes polivimlicos y sus derivados, polisacaridos y sus derivados y tambien derivados de celulosa. Ademas del uno o mas polfmeros antes identificados, la solucion puede incluir tambien otros componentes que se sabe estan presentes en las lagrimas naturales, tales como iones calcio, potasio y/o magnesio.
Las ceras naturales de nitrogeno/amina derivatizadas aqrn descritas son tambien componentes muy efectivos de una solucion de envasado para lentes de contacto. Este es particularmente el caso de las lentes de contacto de balafilcon A vendidas por Bausch + Lomb como lentes para uso prolongado PureVision®. El balafilcon A se clasifica como un material de lentes de contacto de hidrogel de silicio ionico, y se sabe que el material interacciona fuertemente con oligomeros o polfmeros cationicos. Las ceras naturales de nitrogeno/amina derivatizadas de formula I estan qmmicamente disenadas para formar fuertes interacciones de superficie con las lentes de balafilcon A. La cola policationica de las ceras naturales derivatizadas interacciona fuertemente con las regiones superficiales anionicas de las lentes y ancla esencialmente la cera natural a la superficie de la lente. Por consiguiente, las ceras naturales de nitrogeno/amina derivatizadas se localizan en la superficie de las lentes. Primeramente, las ceras naturales ancladas minimizan la deposicion de lfpidos desnaturalizados sobre la superficie de las lentes a lo largo de un tiempo de uso prolongado. En segundo lugar, las ceras naturales ancladas minimizan la cantidad de componentes antimicrobianos cationicos de una solucion para el cuidado de las lentes de contacto que se absorbe
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en la lente. En tercer lugar, se cree que la cera natural anclada estabiliza la pelfcula de lagrimas y proporciona asf a un paciente una prolongada ventana de uso confortable de las lentes de contacto.
Una solucion de envasado que incluye una cera natural de nitrogeno/amina derivatizada aqu descrita se basa con frecuencia en una solucion salina tamponada bien conocida en la tecnica de la fabricacion de lentes de contacto. Se anade la solucion de envasado a un envase de lentes de contacto casi al final de una lmea de fabricacion despues de haber procesado la lente de contacto para eliminar impurezas qmmicas. Se sella entonces la lente envasada en la solucion y se esteriliza en presencia de la cera natural de nitrogeno/amina derivatizada.
Los solicitantes y otros en Bausch & Lomb han desarrollado y probado numerosas composiciones oftalmicas para uso como soluciones para el cuidado de las lentes de contacto. Las soluciones para el cuidado de las lentes deben satisfacer una serie de caractensticas funcionales. En primer lugar, las soluciones deben poseer la capacidad de limpieza para eliminar protemas lacrimales y lfpidos lacrimales desnaturalizados, asf como otros contaminantes externos. En segundo lugar, las soluciones deben poseer una capacidad desinfectante significativa frente a una serie de cepas bacterianas y fungicas diferentes. En tercer lugar, las soluciones deben permanecer confortables para el paciente con lentes de contacto con mmimo escozor, asf como proporcionar una plataforma para aportar un confort o proteccion adicional a la superficie ocular. Por ultimo, las soluciones no deben causar una retraccion o un hinchamiento significativos de los muchos materiales diferentes de las lentes de contacto, lo que a su vez puede dar lugar a perdida de agudeza visual y a un movimiento no deseado o pronunciado de las lentes. Ademas, la estabilizacion o el mantenimiento de la pelfcula de lagrimas no solo es importante para el tratamiento del smdrome del ojo seco, sino que tambien es importante para mejorar las sensaciones de confort e hidratacion en los pacientes que llevan lentes de contacto. La mayona de las soluciones para el cuidado de lentes aqu descritas satisfacen cada una de las caractensticas funcionales antes descritas.
Una solucion para la limpieza y desinfeccion de lentes de contacto incluira tambien uno o mas componentes antimicrobianos seleccionados entre poli(hexametilenbiguanida) (PHMB o PAPB), a-[cloruro de 4-tris(2- hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[cloruro de 1-dimetilamonio-2-butenil]-ro-cloruro de tris(2-hidroxietil)amonio
(policuaternio-1) y 1,1'-hexametilenbis[5-(2-etilhexil)biguanida], a la que se hace referencia en la tecnica como "alexidina". Se puede obtener una fuente comercial de PHMB de Arch Chemicals, Inc., Norwalk, CT, bajo la denominacion comercial Cosmocil™ CQ. La PHMB esta presente en las composiciones en una cantidad de 0,2 ppm a 2 ppm o de 0,5 ppm a 1,5 ppm. El policuaternio-1 esta presente en una cantidad de 1 ppm a 10 ppm o de 1 ppm a 3 ppm. La alexidina esta presente en las composiciones en una cantidad de 0,5 ppm a 5 ppm o de 0,5 ppm a 2 ppm.
Los expertos en la tecnica han de entender que las composiciones pueden incluir uno o mas de los componentes antimicrobianos antes descritos. Por ejemplo, en una realizacion, una solucion para el cuidado de las lentes de contacto puede incluir policuaternio-1 en combinacion con un componente antimicrobiano de biguanida, tal como poli(hexametilenbiguanida) o alexidina. El policuaternio-1 esta presente en concentraciones relativamente bajas, es decir, de 0,5 ppm a 3 ppm, en relacion a la concentracion reportada de policuaternio-1 en Opti-Free®Express y en Opti-Free®Replenish. Los solicitantes creen que el policuaternio-1 y la biguanida, en combinacion, pueden aumentar el perfil biocida de las soluciones.
El policuaternio-42 es otro conocido componente antimicrobiano, y esta presente en las composiciones oftalmicas en una cantidad de 5 ppm a 50 ppm. El policuaternio-42 es frecuentemente usado en combinacion con PHMB, policuaternio-1 o alexidina, o en combinacion con una forma estabilizada de oxido de cloro, tal como un clorito metalico.
Las soluciones para el cuidado de las lentes de contacto o las composiciones oftalmicas incluiran probablemente un sistema tampon. Mediante los terminos "tampon" o "sistema tampon" se quiere decir un compuesto que, normalmente en combinacion con al menos otro compuesto, proporciona un sistema tamponante en solucion que exhibe capacidad tamponante, es decir, la capacidad de neutralizar, dentro de ciertos lfmites, acidos o bases (alcalis) con relativamente poco o ningun cambio en el pH original. En general, los componentes tamponantes estan presentes en cantidades del 0,05% al 2,5% (p/v) o del 0,1% al 1,5% (p/v).
Se define el termino "capacidad tamponante" de manera que significa los milimoles (mM) de acido o base fuerte (o, respectivamente, iones hidrogeno o hidroxido) que se requieren para cambiar el pH en una unidad cuando se anade a un litro (una unidad estandar) de la solucion tampon. La capacidad tamponante dependera del tipo y la concentracion de los componentes tamponantes. La capacidad tamponante es medida a partir de un pH de partida de 6 a 8, preferiblemente de 7,4 a 8,4.
Los tampones de borato incluyen, por ejemplo, acido borico y sus sales, por ejemplo, borato de sodio o borato de potasio. Los tampones de borato tambien incluyen compuestos tales como tetraborato de potasio o metaborato de potasio, que producen acido borico o su sal en soluciones. Los tampones de borato son conocidos por aumentar la eficacia de ciertas biguanidas polimericas. Por ejemplo, la Patente Estadunidense N° 4.758.595 de Ogunbiyi et al.
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describe que una solucion de lentes de contacto que contiene PHMB puede exhibir una mayor eficacia si se combina con un tampon de borato.
Un sistema tampon de fosfato incluye preferiblemente uno o mas fosfatos monobasicos, fosfatos dibasicos y similares. Son tampones de fosfato particularmente utiles los seleccionados entre sales de fosfato de metales alcalinos y/o alcalinoterreos. Como ejemplos de tampones de fosfato adecuados, se incluyen uno o mas de fosfato dibasico de sodio (Na2HPO4), fosfato monobasico de sodio (NaH2PO4) y fosfato monobasico de potasio (KH2PO4). Los componentes de tampon de fosfato son frecuentemente usados en cantidades del 0,01% al 0,5% (p/v), calculadas como ion fosfato.
Se pueden anadir eventualmente otros compuestos tampon conocidos a las composiciones para el cuidado de las lentes, por ejemplo, citratos, acido cftrico, bicarbonato de sodio, TRIS y similares. Otros ingredientes en la solucion, aun teniendo otras funciones, pueden tambien afectar a la capacidad tamponante, v.g., propilenglicol o glicerina.
Un sistema tampon preferido se basa en acido borico/borato, una sal de fosfato mono- y/o dibasico/acido fosforico o un sistema tampon combinado borico/fosfato. Por ejemplo, se puede formular un sistema tampon combinado borico/fosfato a partir de una mezcla de acido borico/borato de sodio y un fosfato monobasico/dibasico. En un sistema tampon combinado borico/fosfato, se usa el tampon fosfato (en total) a una concentracion de 0,004 a 0,2 M (Molar), preferiblemente de 0,04 a 0,1 M. Se usa el tampon borato (en total) a una concentracion de 0,02 a 0,8 M, preferiblemente de 0,07 a 0,2 M.
Las soluciones para el cuidado de las lentes pueden tambien incluir una cantidad efectiva de un componente surfactante, un componente inductor de viscosidad o espesante, un componente quelante o secuestrante o un componente de tonicidad. El componente o componentes adicionales pueden ser seleccionados entre materiales que se sabe son utiles en soluciones para el cuidado de las lentes de contacto y se incluyen en cantidades efectivas para aportar la caractenstica funcional deseada.
Los surfactantes adecuados pueden ser cationicos o no ionicos y estan tipicamente presentes (individualmente o en combinacion) en cantidades de hasta el 1,4% p/v. Una clase preferida de surfactantes son los surfactantes no ionicos. El surfactante debe ser soluble en la solucion para el cuidado de las lentes y no irritante para los tejidos oculares. Muchos surfactantes no ionicos comprenden una o mas cadenas o componentes polimericos que tienen unidades repetitivas de oxialquileno (--O--R--), donde R tiene de 2 a 6 atomos de carbono. Los surfactantes no ionicos preferidos comprenden polfmeros de bloque de dos o mas tipos diferentes de unidades repetitivas de oxialquileno, donde la proporcion de diferentes unidades repetitivas determina el HLB del surfactante. Como surfactantes no ionicos satisfactorios, se incluyen esteres de polietilenglicol de acidos grasos, v.g., eteres de coco, polisorbato, polioxietileno o polioxipropileno de alcanos superiores (C12-C18). Como ejemplos de esta clase, se incluyen polisorbato 20 (que puede ser adquirido bajo la denominacion comercial Tween® 20), polioxietilen (23) lauril eter (Brij® 35), estearato de polioxietileno (40) (Myrj®52) y estearato de polioxietileno (25) propilenglicol (Atlas® G 2612). Aun otro surfactante preferido es el tiloxapol.
Un surfactante no ionico particular consistente en un aducto de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) de etilendiamina que tiene un peso molecular de aproximadamente 6.000 a aproximadamente 24.000 daltons, donde al menos un 40 por ciento en peso de dicho aducto es poli(oxietileno), ha resultado ser particularmente ventajoso para uso en la limpieza y el acondicionamiento de lentes de contacto tanto blandas como duras. El nombre adoptado por el CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary para este grupo de surfactantes es poloxamina. Dichos surfactantes pueden ser adquiridos de BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Mich., bajo Tetronic®. Se obtienen resultados particularmente buenos con poloxamina 1107 o poloxamina 1304. Los anteriores surfactantes de polfmeros de bloque de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) estaran generalmente presentes en una cantidad total del 0,0 al 2% p/v, del 0, al 1% p/vo del 0,2 al 0,8% p/v.
Una serie analoga de surfactantes, para uso en las composiciones para el cuidado de las lentes, es la serie de los poloxameros, que son polfmeros de bloques de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) que pueden ser adquiridos bajo Pluronic® (comercializado por BASF). Segun una realizacion de una composicion para el cuidado de lentes, los copolfmeros de bloques de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) tendran pesos moleculares de 2.500 a 13.000 daltons o de 6.000 a aproximadamente 12.000 daltons. Como ejemplos espedficos de surfactantes que son satisfactorios, se incluyen: poloxamero 108, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 238, poloxamero 288 y poloxamero 407. Se obtienen resultados particularmente buenos con poloxamero 237 o poloxamero 407. Los anteriores surfactantes de polfmeros de bloques de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) estaran generalmente presentes en una cantidad total del 0,0 al 2% p/v, del 0, al 1% p/v o del 0,2 al 0,8% p/v.
Se hace referencia a otra serie de surfactantes de tipo poloxamero de interes como copolfmero de bloques de oxido de etileno-oxido de butileno (OE-OB) de formula (OE)m(OB)n, donde m es un numero entero que tiene un valor medio de 10 a 1.000 y n es un numero entero que tiene un valor medio de 5 a 1.000. Se piensa que los copolfmeros
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de bloques de oxido de etileno oxido de butileno interaccionan con el acido hialuronico en las composiciones acuosas para el cuidado de las lentes. Las composiciones acuosas que contienen copolfmeros de OE-OB tienen generalmente un comportamiento Newtoniano, y el copolfmero de OE-OB contribuye poco a la viscosidad de dicha composicion a las concentraciones relativamente bajas presentes en dichas concentraciones. Sin embargo, el acido hialuronico y los copolfmeros de OE-OB tienen un aumento sinergico en la viscosidad en relacion a las composiciones que tienen acido hialuronico u OE-OB solo. Las composiciones que tienen acido hialuronico y las composiciones de OE-OB tienen propiedades viscoelasticas e interfaciales deseables que hacen que sean muy adecuadas para aplicaciones de cuidado de lentes de contacto, tales como para la desinfeccion y la rehumectacion de lentes de contacto.
Los copolfmeros de bloques de OE-OB son algo mas hidrofobicos en soluciones acuosas que los correspondientes copolfmeros de oxido de etileno-oxido de propileno vendidos bajo la denominacion comercial Pluronics® y Tetronics®. Los copolfmeros preferidos de formula (OE)m(OB)n son aquellos en los cuales existe una predominancia de segmentos de Oe con respecto a OB. Es decir, la variable "m" en la anterior formula es preferiblemente mayor que la variable "n". Los copolfmeros de bloques de OE-OB tendran preferiblemente una proporcion de segmentos de Oe a OB de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1, siendo mas preferida una proporcion de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 6:1. En una interfaz aire-agua, estos surfactantes no ionicos forman capas elasticas que pueden proporcionar un efecto amortiguador para las lentes de contacto cuando se usan en soluciones oftalmicas. En una realizacion preferida, las composiciones aqrn descritas incluyen un copolfmero de bloques de OE-OB y acido hialuronico. Algunas aplicaciones oftalmicas de dichas composiciones incluyen soluciones para la desinfeccion de lentes de contacto, ojo seco y composiciones de lagrimas artificiales. El copolfmero de OE-OB puede estar presente a una concentracion del 0,001% en peso al 0,6% en peso, o del 0,05% en peso al 0,2% en peso.
En otra realizacion, el surfactante es un surfactante anfoterico de formula general A
R2
R1^/N^R4^S°3" a
R3
donde R1 es R o -(CH2)n-NHC(O)R, donde R es un alquilo C8-C16 eventualmente substituido con hidroxilo y n es 2, 3 o 4; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados entre metilo, etilo, propilo o isopropilo; y R4 es un alquileno C2-C8 eventualmente substituido con hidroxilo. De manera alternativa, se puede usar una hidroxisulfobetama de formula general B
R2
l + _
r'-'/n'-r‘--so3 b
R3
donde R1 es un alquilo C8-C16 substituido con al menos un hidroxilo; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados entre metilo, etilo, propilo o isopropilo; y R4 es un alquileno C2-C8 substituido con al menos un hidroxilo.
Las soluciones para el cuidado de las lentes pueden incluir dexpantenol, que es un alcohol de acido pantotenico, tambien llamado Provitamina B5, alcohol D-pantotemlico o D-pantenol. Se ha dicho que el dexpantenol puede desempenar un papel en la estabilizacion de la pelfcula lacrimal en la superficie del ojo tras la colocacion de una lente de contacto en el ojo. El dexpantenol esta preferiblemente presente en la solucion en una cantidad del 0,2 al 5% p/v, del 0,5 al 3% p/v o del 1 al 2% p/v.
Las soluciones para el cuidado de las lentes de contacto pueden incluir tambien un alcohol de azucar, tal como sorbitol o xilitol. Tfpicamente, el dexpantenol es usado en combinacion con el alcohol de azucar. El alcohol de azucar esta presente en las composiciones para el cuidado de las lentes en una cantidad del 0,4 al 5% p/v o del 0,8 al 3% p/v. Como se ensena en la Patente Estadounidense N° 6.172.017, la presencia de los alcoholes de azucares puede ayudar a la eliminacion de depositos de protema de la superficie de las lentes de contacto blandas.
Las soluciones para el cuidado de las lentes pueden incluir tambien uno o mas componentes quelantes para ayudar a la eliminacion de depositos de lfpidos y protemas de la superficie de la lente tras el uso diario. Tfpicamente, las
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composiciones oftalmicas incluiran cantidades relativamente pequenas, v.g., de un 0,005% a un 0,05% (p/v) de acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) o las sales metalicas correspondientes del mismo, tales como la sal disodica, Na2EDTA.
Una posible alternativa al quelante Na2EDTA o una posible combinacion con Na2EDTA es un disuccinato de la formula IV siguiente o una correspondiente sal del mismo:
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donde Ri es seleccionado entre hidrogeno, alquilo o -C(O)alquilo, teniendo el alquilo de uno a doce carbonos y eventualmente uno o mas atomos de oxfgeno; A es un grupo metileno o un grupo oxialquileno, y n es de 2 a 8. En una realizacion, el disuccinato es disuccinato de S,S-etilendiamina (S,S-EDDS) o una correspondiente sal del mismo. Una fuente comercial de S,S-EDDS esta representada por Octaquest® E30, que esta comercializado por Octel. La estructura qmmica de la sal trisodica de S,S-EDDS es mostrada a continuacion. Las sales pueden tambien incluir los metales alcalinoterreos, tales como calcio o magnesio. Tambien se puede usar la sal de zinc o de plata del disuccinato en las composiciones oftalmicas.
Aun otra clase de quelantes incluye etilendiaminotriacetatos de alquilo, tales como etilendiaminotriacetato de nonaflo. Vease la Patente Estadounidense N° 6.995.123 para una descripcion mas completa de dichos agentes.
Las soluciones para el cuidado de las lentes incluiran tipicamente una cantidad efectiva de un componente para el ajuste de la tonicidad. Entre los componentes adecuados para el ajuste de la tonicidad que pueden emplearse estan los convencionalmente usados en productos para el cuidado de las lentes de contacto, tales como diversas sales inorganicas. El cloruro de sodio y/o el cloruro de potasio y similares son componentes de tonicidad muy utiles. La cantidad de componente para el ajuste de la tonicidad es efectiva para aportar el grado deseado de tonicidad a la solucion.
Las soluciones para el cuidado de las lentes tendran tipicamente una osmolalidad en el rango de al menos aproximadamente 200 mOsmol/kg, por ejemplo, aproximadamente 300 o aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mOsmol/kg. Las soluciones para el cuidado de las lentes son substancialmente isotonicas o hipertonicas (por ejemplo, ligeramente hipertonicas) y son oftalmicamente aceptables.
Se prepara una solucion ejemplar para el cuidado de las lentes de contacto con los componentes y cantidades de cada uno que se indican en la Tabla 1.
Tabla 1
Componente
Cantidad minima (% p) Cantidad maxima (% p) Cantidad preferida (% p)
Acido borico
0,10 1,0 0,64
Borato de sodio
0,01 0,20 0,09
Cloruro de sodio
0,05 1,0 0,4
PEI jojoba o PEI lanolina
0,005 1,0 0,1
Poloxamina o poloxamero
0,05 1,0 0,6
PHMB
0,5 ppm 2 ppm 1,1 ppm
Policuaternio-1
0,5 ppm 5 ppm 1 ppm
Otra solucion para el cuidado de las lentes de contacto incluye los siguientes ingredientes indicados en la Tabla 2.
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Tabla 2
Componente
Cantidad minima (% p) Cantidad maxima (% p) Cantidad preferida (% p)
Dexpantenol
0,3 3,0 1,5
Poloxamina o poloxamero
0,05 1,0 0,1
TRIS
0,10 0,8 0,46
PEI ioioba o PEI lanolina
0,005 1,0 0,1
PHMB
0,5 ppm 2 ppm 1 ppm
Policuaternio-1
1 ppm 3 ppm 1 ppm
Otra solucion para el cuidado de las lentes de contacto incluye los siguientes ingredientes indicados en la Tabla 3.
Tabla 3
Componente
Cantidad minima (% p) Cantidad maxima (% p) Cantidad preferida (% p)
Tetronics® 1304
0,01 0,2 0,05
Acido borico
0,1 1,0 0,6
Citrato de sodio
0,01 0,4 0,15
PEI jojoba o PEI lanolina
0,02 0,6 0,08
Policuaternio-1
2 ppm 10 ppm 5 ppm
Aun otra solucion para el cuidado de las lentes de contacto incluye los siguientes ingredientes indicados en la Tabla 4.
Tabla 4
Componente
Cantidad minima (% p) Cantidad maxima (% p) Cantidad preferida (% p)
Poloxamina o poloxamero
0,05 1,0 0,10
Acido borico
0,10 1,0 0,6
PEI jojoba o PEI lanolina
0,005 1,0 0,1
Alexidina
1 ppm 4 ppm 3 ppm
Policuaternio-1
1 ppm 4 ppm 2 ppm
Tal como se ha descrito, las composiciones oftalmicas pueden ser usadas para limpiar y desinfectar lentes de contacto como un regimen de cuidados diario. El procedimiento incluye la retirada de la lente de contacto del ojo, la adicion de unas cuantas gotas de la solucion a cada lado de la lente, seguida de una frotacion suave de la superficie entre los dedos durante aproximadamente de 3 a 10 segundos, el aclarado de ambos lados de la lente con unos cuantos mililitros de solucion y la colocacion de la lente en un estuche para el almacenamiento de lentes. Se sumerge entonces la lente en solucion fresca durante al menos dos horas. Se extrae luego la lente del estuche, se aclara eventualmente con mas solucion y se la vuelve a colocar en el ojo.
Las composiciones oftalmicas pueden ser usadas con muchos tipos diferentes de lentes de contacto, incluyendo: (1) lentes duras formadas con materiales preparados por polimerizacion de esteres acnlicos, tales como el poli(metacrilato de metilo) (PMMA), (2) lentes ngidas permeables al gas (RPG) formadas a partir de acrilatos de silicona y metacrilatos de fluorosilicona, (3) lentes blandas de hidrogel y (4) lentes elastomericas no hidrogel.
Las composiciones oftalmicas pueden ser tambien formuladas como una solucion de gotas oculares para rehumedecer las lentes de contacto. A modo de ejemplo, las gotas rehumectantes pueden ser formuladas segun cualquiera de las anteriores formulaciones de las Tablas 1 a 3 precedentes. De manera alternativa, se pueden modificar las formulaciones aumentando la cantidad de surfactante, reduciendo la cantidad de agente antimicrobiano a una cantidad conservadora y/o anadiendo un humectante y/o demulcente.
Las composiciones oftalmicas pueden ser usadas como conservante en formulaciones para tratar a pacientes con ojo seco u otros trastornos oculares. En dicho metodo, se administra la composicion oftalmica al ojo del paciente, al parpado o a la piel que rodea el ojo del paciente. Las composiciones pueden ser administradas a los ojos independientemente de si hay presencia de lentes de contacto en los ojos del paciente. Por ejemplo, muchas personas sufren afecciones oculares temporales o cronicas en las que el sistema lacrimal del ojo no consigue proporcionar un volumen lacrimal o una estabilidad de la pelfcula lacrimal adecuados necesarios para eliminar contaminantes ambientales irritantes, tales como polvo, polen o similares.
En muchos casos, las composiciones oftalmicas incluiran uno o mas principios activos farmaceuticos. En general, el principio activo farmaceutico esta en una o mas clases de agentes farmaceuticos oculares, incluyendo, aunque sin
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limitacion, agentes antiinflamatorios, antibioticos, agentes inmunosupresores, agentes antivmcos, agentes antifungicos, anestesicos y analgesicos, agentes anticancerosos, agentes antiglaucoma, peptidos y protemas y agentes antialergicos. Con frecuencia, sera ventajoso usar oxido de lauramina como agente conservante secundario en las composiciones oftalmicas.
Preparacion de los derivados de poli(etilenimina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma
Se prepara una solucion acuosa de poli(etilenimina) ramificada (PEI, BASF-SE) con un peso molecular de Mp = 1.300. En general, la PEI ramificada incluye grupos primarios, secundarios y terciarios en una proporcion de 1:2:1 y sus sitios de ramificacion estan separados principalmente por grupos amina secundarios (una ramificacion por cada 3-3,5 atomos de N en una cadena lineal).
De manera alternativa, se puede usar poli(etilenimina) lineal como fuente de oligomero de nitrogeno/amina. La poli(etilenimina) lineal es preparada usando el procedimiento descrito por R. Hoogenboom, Macromolecules 2010, 43, 927-33. El artmulo de Hoogenboom describe la smtesis de poli(etilenimina) con un peso molecular medio numerico de aproximadamente 2.500 daltons a aproximadamente 14.000 daltons.
Se prepara una solucion acuosa de un poli(eter). En un caso, el poli(eter) es un poloxamero de relativamente bajo peso molecular tambien de BASF. El poloxamero utilizado tendra tipicamente un peso molecular medio de 1.000 a 5.000. En otro caso, el poli(eter) es un polietilenglicol con un relativamente bajo peso molecular de 1.000 a 6.000. En aun otro caso, el poli(eter) es un derivado de oxido de polietileno de una cera natural seleccionada entre lanolina o jojoba - a la que con frecuencia se hace referencia en la tecnica como PEG-lanolina y PEG-jojoba, respectivamente. La PEG75-lanolina puede ser obtenida de Kao Chemicals. La PEG150-jojoba puede ser obtenida de Floratech® Americas.
Ejemplo 1
Smtesis de poli(etilenimina)-PEG-lanolina. Se activa primeramente el grupo hidroxilo libre de la cadena de polieter de la PEG75-lanolina por reaccion con 1,1-carbonildiimidazol. Se une entonces la PEG75-lanolina activada al grupo amino libre de la poli(etilenimina) para formar la PEI-PEG-lanolina deseada.
Ejemplo 2
Smtesis de poli(etilenimina)-PEG-jojoba. Se activa primeramente el grupo hidroxilo libre de la cadena de polieter de la PEG150-jojoba por reaccion con 1,1'-carbonildiimidazol. Se une entonces la PEG150-jojoba activada al grupo amino libre de la poli(etilenimina) para formar la PEI-PEG-jojoba deseada.
Ejemplo 3
Smtesis de PEI-lanolina. Se activan primeramente los grupos acido libres de la cera natural lanolina por reaccion con 1,1'-carbonildiimidazol. Se une entonces la lanolina activada al grupo amino libre de la poli(etilenimina) para formar la PEI-lanolina deseada.
Ejemplo 4
Smtesis de PEI-jojoba. Se activan primeramente los grupos acido libres de la cera natural jojoba por reaccion con 1,1'-carbonildiimidazol. Se une entonces la jojoba activada al grupo amino libre de la poli(etilenimina) para formar la PEI-jojoba deseada.
Ejemplos Nos 5 a 9
Se preparan las soluciones para el cuidado de lentes de contacto de los Ejemplos Nos 5 a 10 de la Tabla 4 usando el siguiente procedimiento (se indican los componentes en % en peso a menos que se indiquen en ppm). Se anade un volumen de agua purificada equivalente al 70-90% del peso total del lote a un recipiente de mezcla de acero inoxidable. Se anaden las siguientes cantidades de lote de los componentes al agua con agitacion en el orden indicado: cloruro de sodio, edetato disodico, acido borico, borato de sodio y la poli(etilenimina) lanolina. Se mezcla (agita) la solucion durante no menos de 10 minutos para asegurar la completa disolucion de cada uno de los componentes. Si hay que anadir hialuronato de sodio, se calienta la solucion hasta una temperatura no inferior a 70°C y se anade luego el hialuronato de sodio. Se agita la solucion calentada durante al menos 20 minutos hasta que el hialuronato de sodio parece haberse disuelto por completo. Se mide el pH de la solucion resultante a temperatura ambiente y, si es necesario, se ajusta el pH con NaOH 1N o HCl 1N (objetivo pH = 7,5). En un segundo recipiente de acero inoxidable, se anade una cantidad medida de PHMB necesaria para el lote a una cantidad dada de agua purificada y se agita la solucion durante al menos 10 minutos.
Tabla 4
Ejemplo
5 6 7 8 9
Acido borico
0,60 0,55 0,64 0,65 0,64
Borato de sodio
0,105 0,11 0,12 0,09 0,09
Cloruro de sodio
0,50 0,45 0,50 0,40 0,5
Na2EDTA
0,08 0,08 0,06 0,05 0,05
Hialuronato de sodio
-- -- 0,01 0,01 --
Ej. 3, PEI-lanolina
0,03 0,02 0,03 0,02 0,03
PHMB (ppm)
1,3 1,3 -- -- --
Policuaternio-1
-- 1,0 2,0 2,0 10
Oxido de lauramina
-- -- 80 -- --
Alexidina
-- -- -- 3,0 --
Ejemplos Nos 10 a 14
5
Se preparan los Ejemplos Nos 10 a 14 segun el procedimiento y las concentraciones de componentes que se usan para los Ejemplos 5 a 9, con la excepcion de que en el Ejemplo 4 se substituyo con PEI-jojoba la PEI-lanolina.
Ejemplos Nos 15 a 19
10
Se preparan los Ejemplos Nos 15 a 19 segun el procedimiento y las concentraciones de componentes que se usan para los Ejemplos 5 a 9, con la excepcion de que se substituyo con la PEI-PEG75-lanolina del Ejemplo 1 la PEI- lanolina.
15 Ejemplos Nos 20 a 24
Se preparan los Ejemplos Nos 20 a 24 segun el procedimiento y las concentraciones de componentes que se usan para los Ejemplos 5 a 9, con la excepcion de que se substituyo con la PEI-PEG150-jojoba del Ejemplo 2 la PEI- lanolina.
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Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion oftalmica que contiene de un 0,005% en peso a un 2,0% en peso de un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula (I)
    imagen1
    (cera natural o derivado alcoxilado de la misma) (I)
    donde R es -H, -CH3, -C2H5, -OH y -CH2OH; m es 2, 3, 4, 5 o 6; n es un numero entero de 8 a 110 si m es 2 o 3, y n es un numero entero de 6 a 60 si m es 4, 5 o 6.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, donde la cera natural o su derivado alcoxilado es seleccionada entre el grupo consistente en cera de abejas, lanolina, PEG lanolina, jojoba y PEG jojoba.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 1 o 2, que ademas incluye de un 0,002% en peso a un 0,2% en peso de acido hialuronico o de un 0,05% en peso a un 0,3% en peso de hidroxipropilguar.
  4. 4. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o su derivado alcoxilado es polietilenimina lanolina, estando presente la polietilenimina lanolina en una cantidad del 0,005% en peso al 0,3% en peso.
  5. 5. La composicion de la reivindicacion 4, donde la polietilenimina lanolina tiene un peso molecular medio ponderal de 600 daltons a 6.000 daltons.
  6. 6. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o su derivado alcoxilado es polietilenimina jojoba, estando presente la polietilenimina jojoba en una cantidad del 0,005% en peso al 1,0% en peso.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 6, donde la polietilenimina jojoba tiene un peso molecular medio ponderal de 600 daltons a 6.000 daltons.
  8. 8. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la composicion incluye ademas un agente farmaceutico.
  9. 9. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que ademas incluye dexpantenol, sorbitol, xilitol, acido glicolico, propilenglicol, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, poli(oxido de etileno-oxido de butileno) o cualquier mezcla de estos.
  10. 10. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que ademas incluye uno o mas componentes antimicrobianos seleccionados entre el grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), que esta presente en una cantidad de 0,5 ppm a 1,5 ppm, a-[cloruro de 4-tris(2-hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[cloruro de 1-dimetilamonio-2- butenil]-o-cloruro de tris(2-hidroxietil)amonio, que esta presente en una cantidad de 1 ppm a 10 ppm, y alexidina, que esta presente en una cantidad de 1 ppm a 4 ppm.
  11. 11. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que ademas incluye de 0,2 ppm a 2 ppm de poli(hexametilenbiguanida), o de 0,5 ppm a 5 ppm de alexidina.
  12. 12. La composicion de la reivindicacion 11, que ademas incluye a-[cloruro de 4-tris(2-hidroxietil)amonio-2- butenil]poli[cloruro de 1-dimetilamonio-2-butenil]-o-cloruro de tris(2-hidroxietil)amonio, que esta presente en una cantidad de 1 ppm a 3 ppm.
  13. 13. Una composicion oftalmica que contiene un derivado de poli(etilenimina) ramificada de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma seleccionada entre el grupo consistente en poli(etilenimina) ramificada-PEG- lanolina, poli(etilenimina) ramificada-PEG-jojoba, poli(etilenimina) ramificada-lanolina y poli(etilenimina) ramificada- jojoba,, donde la poli(etilenimina) ramificada incluye grupos primarios, secundarios y terciarios en una proporcion de 1:2:1 y sitios de ramificacion que estan separados por de 3 a 3,5 atomos de N en una cadena lineal.
  14. 14. Una composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento de los ojos secos.
  15. 15. Un derivado de poli(nitrogeno/amina) de una cera natural o un derivado alcoxilado de la misma de formula (I)
    imagen2
    (cera natural o derivado alcoxilado de la misma) (I)
    donde R es -H, -CH3, -C2H5, -OH y -CH2OH; m es 2, 3, 4, 5 0 6; n es un numero entero de 8 a 110 si m es 2 0 3, y n 5 es un numero entero de 6 a 60 si m es 4, 5 0 6.
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