DE202014011522U1

DE202014011522U1 - Zusammensetzung zur Behandlung des Auges

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Publication number: DE202014011522U1
Application number: DE202014011522.2U
Authority: DE
Original assignee: Bitop Ag Bitop Ag
Current assignee: Bitop Ag Bitop Ag
Priority date: 2014-05-22
Filing date: 2014-05-22
Publication date: 2021-11-05
Anticipated expiration: 2024-05-23

Abstract

Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff Ectoin, Hydroxyectoin und/oder Salze, Ester oder Amide dieser Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Auges, die mit einer Störung des Tränenfilms in Zusammenhang stehen

Description

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff Ectoin, Hydroxyectoin und/oder Salze, Ester oder Amide dieser Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Auges, die mit einer Störung des Tränenfilms in Zusammenhang stehen. Hierbei kann es sich insbesondere um eine Keratoconjunctivitis sicca handeln. Es hat sich überraschend herausgestellt, dass diese Verbindungen in der Lage sind, ein Reißen der äußeren Lipidschicht des Tränenfilms zu verhindern, so dass eine unerwünscht rasche Verdunstung der Tränenflüssigkeit vermieden wird.
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die der Behandlung von Erkrankungen des Auges dient, die mit einer Störung des Tränenfilms in Zusammenhang stehen, insbesondere des Syndroms des trockenen Auges (Keratoconjunctivitis sicca).
Die Tränendrüsen (Glandulae lacrimales) des Menschen sind für die Produktion der Tränenflüssigkeit verantwortlich. Es handelt sich um eine klare, leicht alkalische Flüssigkeit, die der Befeuchtung der Bindehaut und der Hornhaut dient. Störungen bei der Tränenproduktion oder in der Zusammensetzung des Tränenfilms können zum Syndrom des trockenen Auges (Keratoconjunctivitis sicca, Keratitis sicca; engl. Drye Eye Syndrome, DES) führen. Hiermit verbundene Symptome sind ein Fremdkörpergefühl, Brennen und Augenrötung. In schweren Fällen kann es zu einer Hornhautschädigung bis hin zur Erblindung kommen. Die Keratoconjunctivitis sicca ist eine häufig vorkommende Erkrankung, die ca. 10 bis 20% der erwachsenen Bevölkerung betrifft. Die Behandlung erfolgt häufig mit Hyaluronsäure, künstlicher Tränenflüssigkeit oder Cellulosederivaten. Sie ist jedoch häufig unbefriedigend aufgrund unzureichenden Behandlungserfolgs oder Nebenwirkungen.
Neben den Tränendrüsen sind die Meibom-Drüsen (Glandulae tarsales) von Bedeutung. Hierbei handelt es sich um Talgdrüsen am Augenlidrand. Die Meibom-Drüsen geben eine ölige Flüssigkeit ab, die sich mit der Tränenflüssigkeit vermischt. Insgesamt ergibt sich eine äußere Lipidschicht auf dem Tränenfilm, die bewirkt, dass die wässrige Tränenflüssigkeit nicht zu schnell verdunstet. Störungen in der Sekretion der Meibom-Drüsen, beispielsweise in der Lipidzusammensetzung des Sekrets, oder ein Reißen der Lipidschicht, führen somit zu vorzeitiger Verdunstung der Tränenflüssigkeit und begünstigen damit die Entstehung einer Keratoconjunctivitis sicca.
Es stellt sich somit die Aufgabe, eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die ein Reißen der Lipidschicht, verbunden mit erhöhter Verdunstung von Tränenflüssigkeit und damit das Auftreten von Augenerkrankungen, die hiermit in Zusammenhang stehen, verhindert. Insbesondere soll die Zusammensetzung der Entstehung einer Keratoconjunctivitis sicca vorbeugen bzw. diese behandeln.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff Ectoin, Hydroxyectoin und/oder Salze, Ester oder Amide dieser Verbindungen.
Bei Ectoin und Hydroxyectoin handelt es sich um Tetrahydropyrimidinderivate, die unter Stressbedingungen von extremophilen, insbesondere halophilen Mikroorganismen synthetisiert werden. Für Ectoin und Hydroxyectoin wurden bislang verschiedene Verwendungen beschrieben, beispielsweise als Moisturizer, zur Behandlung des Vascular Leak Syndroms (VLS) ( DE 10 2006 056 766 A1 ) oder zur Behandlung von Neurodermitis ( DE 103 30 243 A1 ). Aus der DE 100 06 578 A1 ist die Verwendung von Ectoin und seinen Derivaten zum Schutz von Biopolymeren vor dem Abbau durch degradierende Enzyme wie Proteasen, Nucleasen oder Lipasen bekannt.
Die systematische Bezeichnung für Ectoin lautet 2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carbonsäure, für Hydroxyectoin 5-Hydroxy-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carbonsäure.
Die Struktur des natürlichen L-Ectoins ((S)-2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carbonsäure) ist im Folgenden dargestellt:
Die Struktur des natürlichen Hydroxyectoins ((4S,5S)-5-Hydroxy-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carbonsäure) wird im Folgenden wiedergegeben:
Die Verwendung der angegebenen Stereoisomere ist bevorzugt, jedoch nicht obligatorisch, d. h. auch die Verwendung anderer Stereoisomere bzw. des Racemats ist möglich.
Der der Befeuchtung und Schutz von Bindehaut und Hornhaut dienende Tränenfilm besteht im Wesentlichen aus einer inneren mucinreichen Schicht, einer wässrigen Phase, die Proteine, Metaboliten und Salze enthält, sowie der äußeren Lipidschicht an der Grenzfläche zwischen Flüssigkeit und Luft. Die Lipidschicht setzt sich aus verschiedenen Lipiden zusammen, insbesondere polaren Phospholipiden und Fettsäuren, Cholesterinestern und Triacylglyceriden. Dabei bilden die polaren Lipide den untersten Teil der Lipidschicht, d. h. sie formen die Grenze zur darunterliegenden wässrigen Phase. Cholesterin- und andere Sterolester lagern sich zwischen den unpolaren Kopfgruppen der polaren Lipide ein, so dass sich eine Art Plattform für die weiter außen befindlichen unpolaren Anteile der Lipidschicht ausbildet, insbesondere die Triacylglyceride.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass einer der Gründe für ein vorzeitiges Reißen der Lipidschicht in ihrer erhöhten Starrheit bei Keratoconjunctivitis sicca-Patienten begründet ist. Bei den betroffenen Personen ist das Verhältnis von neutralen zu polaren Lipiden erhöht. Entsprechend konnte eine erhöhte Lipid-Lipid-Wechselwirkung im Vergleich zu Gesunden festgestellt werden. Die damit verbundene erhöhte Starrheit der Lipidschicht kann dazu führen, dass sich in dieser Schicht Lücken ausbilden, durch die die Tränenflüssigkeit mit der Luft in Kontakt kommt und in zu starkem Maße verdunstet.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist insbesondere zur Behandlung der Keratoconjunctivitis sicca geeignet, kann aber auch bei anderen Augenerkrankungen eingesetzt werden, die mit einer Störung des Tränenfilms in Zusammenhang stehen, beispielsweise zur Behandlung von Blepharitis oder Meibomitis.
Es hat sich nun herausgestellt, dass Ectoin und Hydroxyectoin in der Lage sind, für eine Fluidisierung der Lipidschicht zu sorgen und damit einer Keratoconjunctivitis sicca vorzubeugen bzw. diese zu behandeln. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist somit in der Lage, Störungen, die im Zusammenhang mit der durch die Meibom-Drüsen erzeugten Lipidschicht stehen, beispielsweise hinsichtlich der Zusammensetzung, zu beheben. Im Einzelnen vergrößert sich die Fläche, die die einzelnen Phospholipide einnehmen. Dies bewirkt eine verringerte Ordnung und größere Lücken in der Phospholipidschicht und damit weniger Plattform für die hydrophoben Bestandteile der Lipidschicht, insbesondere die Triacylglyceride. Da diese weniger Raum zur Verfügung haben, können sich auf der äußeren Lipidschicht kleine tröpfchenartige Strukturen aus Triacylglyceriden ausbilden. Insgesamt wird die Lipidschicht beweglicher und weniger starr; die Wahrscheinlichkeit des Reißens der Lipidschicht wird verringert. Darüber hinaus wird das Spreiten der Lipidschicht erleichtert, die Elastizität der Lipidschicht wird erhöht: Insbesondere bei Druckausübung können sich einige Lipide, vor allem die unpolaren Triacylglyceride, zu tröpfchenartigen Strukturen zusammenfinden, bei Expansion können sich diese erneut ausbreiten, um eine stabile Lipidschicht zu gewährleisten.
Ein makroskopisches Modell für den Effekt, den eine ausreichend hohe Ectoinkonzentration auf den Tränenfilm ausübt, ist in 1 schematisch wiedergegeben. Unter a) wird der Tränenfilm ohne Zusatz von Ectoin gezeigt, wobei 1 die wässrige Phase zeigt. Die Grenzschicht 2 wird insbesondere durch polare Phospholipide gebildet, wobei teilweise die Cholesterinestermoleküle aus der darüber liegenden Schicht 3 interkalieren. Insgesamt bildet sich so eine hydrophobe Plattform für die unpolaren Triacylglyceride 4, die die äußere Grenzschicht zur Umgebung bilden.
Die Darstellung b) zeigt die Situation in Gegenwart von 100 mM Ectoin in der Tränenflüssigkeit. Die Moleküle in den an die wässrige Phase angrenzenden Schichten 2 und 3 der Lipidschicht sind deutlich weniger kompakt angeordnet als gemäß Darstellung a); sie bilden daher keine durchgehende Plattform mehr aus für die Triacylglyceride 4. Diese formen daher kleine tröpfchenartige lokale Ansammlungen an der Grenzschicht zur Luft. Insgesamt ist die Lipidschicht in Gegenwart von Ectoin deutlich beweglicher und weniger starr, was die Gefahr des Reißens herabsetzt. Darüber hinaus weist die Lipidschicht an den Stellen der tröpfchenartigen Ansammlungen eine Dicke von ca. 200 nm auf, während die Lipidschicht in Abwesenheit von Ectoin lediglich eine Dicke von ca. 20 nm hat.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist insbesondere für die lokale bzw. topische Anwendung vorgesehen. Entsprechend kann die Zusammensetzung in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Augentropfen. In der Regel handelt es sich um eine wässrige Lösung. Die Zusammensetzung kann bspw. isotonisch, hypotonisch oder hypertonisch sein. Daneben sind aber auch andere Darreichungsformen denkbar, beispielsweise Cremes oder Gele.
Als pharmakologisch verträgliche Salze des Ectoins/Hydroxyectoins kommen die Alkali- oder Erdalkalisalze, insbesondere die Salze des Kaliums, Natriums, Magnesiums und Calciums, aber auch Salze mit organischen Basen wie z. B. mit nicht toxischen aliphatischen oder aromatischen Aminen in Frage.
Durch Umsetzung der Carboxylgruppe des Ectoins/Hydroxyectoins mit Alkoholen oder Aminen, können entsprechende Ester oder Amide erhalten werden, die ebenfalls erfindungsgemäß einsetzbar sind. Im Falle eines Amids kann die Amidfunktion wiederum gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen aufweisen. Beim Hydroxyectoin kann auch die Hydroxygruppe mit einer Carbonsäure unterschiedlicher Kettenlänge zu einem entsprechenden Ester umgesetzt sein.
Die Zusammensetzung kann übliche Hilfsstoffe enthalten, z. B. Trägermittel, Konservierungsmittel, Bakterizide, Lösungsvermittler, Vitamine, Stabilisatoren, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Verdickungsmittel (viskositätserhöhende Mittel), osmotisch aktive Substanzen, Farbstoffe, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, feuchthaltende Substanzen u. ä..
Konservierungsmittel sind beispielsweise Thiomersal, organische Quecksilberverbindungen wie Phenylquecksilber, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Benzylalkohol, Glucose, Ethanol und quartäre Ammoniumsalze.
Viskositätserhöhende Mittel sind z. B. Hyaluronsäure, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Cetylalkohol und Stearylalkohol bzw. Kombinationen hieraus (Cetylstearylalkohol) und Carbomer (Polyacrylsäure). Befeuchtende oder feuchthaltende Stoffe sind z. B. Glycerin, Sorbitol, Trehalose, Betain, Dexpanthenol, 1,2-Propylenglycol, Xylit oder andere Polyalkohole.
Die Formulierungen der Erfindung können ebenfalls geeignete Puffersysteme oder andere Hilfsstoffe zur pH-Einstellung beinhalten, um einen gewünschten pH-Wert einzustellen und aufrechtzuerhalten. Geeignete Puffersysteme sind Citrat, Phosphat, TRIS, Glycin, Borat, Acetat. Diese Puffersysteme können hergestellt werden aus Substanzen wie Zitronensäure, Mononatriumphosphat, Dinatriumphosphat, Glycin, Borsäure, Natriumtetraborat, Essigsäure oder Natriumactat.
Die Zusammensetzungen können weitere Wirkstoffe enthalten, es ist jedoch insbesondere auch möglich und für die Behandlung oder Vorbeugung einer Augenerkrankung ausreichend, Zusammensetzungen zu verwenden, die lediglich Ectoin und/oder Hydroxyectoin bzw. entsprechende Salze, Ester oder Amide als Wirkstoff enthalten.
Weitere Wirkstoffe können beispielsweise andere kompatible Solute sein. Hier sind insbesondere Di-myo-Inositolphosphat (DIP), zyklisches 2,3-Diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Di-Glycerinphosphat (DGP), β-Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin A), Di-Mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP), Glucosylglycerin, Taurin, Betain, Citrullin, 4,5-Dihydro-2-methylimidazol-4-carbonsäure (DHMICA) und 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-1H-[1,3]-diazepin-4-S-carbonsäure (Homoectoin) sowie entsprechende Derivate, insbesondere Salze, Ester oder Amide zu nennen. Andere geeignete Wirkstoffe sind lokale Entzündungshemmer, z. B. Steroide, Cyclosporin A, Beta-Rezeptorenblocker.
Bestandteil der Zusammensetzung können auch Antibiotika sein. Hierzu gehören Gentamycin, Kanamycin, Neomycon, Tobramycin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Chlortetracyclin, Ciprofloxacin, Erythromycin, Fusidinsäure, Lomefloxacin, Levofloxacin und Oxytetracyclin.
Andere aktive Inhaltsstoffe natürlichen Ursprungs können sein: Omega-3-Fettsäuren, Augentrost, Digitalis, Euphrasia, Blaubeere, Kamille, Malve und Aloe vera.
Die Konzentration an Ectoin/Hydroxyectoin und/oder entsprechenden Salzen, Estern oder Amiden kann insbesondere in einem Bereich von 10 bis 500 mM, bevorzugt 50 bis 500 mM, besonders bevorzugt 100 bis 500 mM bzw. 100 bis 200 mM liegen. Diese Konzentrationen haben sich als geeignet zur Herbeiführung des erfindungsgemäßen Effekts erwiesen.
Um die Applikation und die Haltbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu verbessern, kann die den Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung auch eingekapselt sein in Nanostrukturen oder in Form von Liposomen verabreicht werden. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Zusammensetzung kein Konservierungsmittel enthält, was hinsichtlich des Einsatzzwecks im Auge bevorzugt ist. Entsprechende Verfahren zur Verkapselung sind grundsätzlich aus dem Stand der Technik bekannt.
Des Weiteren betrifft die Erfindung auch eine Sprühvorrichtung, mit der die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf das geöffnete oder geschlossene Auge appliziert werden kann. Die Sprühvorrichtung weist Mittel zur Zerstäubung der Zusammensetzung auf und verfügt sinnvollerweise über eine Austrittsöffnung, deren Größe an die Größe des Auges angepasst ist. Der Benutzer hält die Sprühvorrichtung in der Weise, dass die Austrittsöffnung vor dem Auge liegt, so dass bei Betätigung der Sprühvorrichtung das Auge mit der Zusammensetzung benetzt wird.
Versuch 1
Meibom-Lipide wurden aus den Meibom-Drüsen von vier gesunden Freiwilligen gewonnen. Die Lipide wurden in Chloroform/Methanol (1:1, v/v) gelöst auf eine wässrige Subphase (PBS, phosphatgepufferte Salzlösung, pH 7,4, T = 20°C) aufgebracht. Nach einer Äquilibrierungszeit von 10-15 min wurden die Monolayer mit 2,9 cm²/min komprimiert. Die Subphase wurde mit unterschiedlichen Ectoin-Konzentrationen versehen.
Das Ergebnis der Kompression des Lipidfilms auf einer PBS-Subphase ohne Ectoin ist in 2a dargestellt. Man beobachtet keine Phasenübergänge bis zu einem Oberflächendruck von 20 mN/m. In Gegenwart von Ectoin verschiebt sich die Isotherme in Richtung größerer Fläche pro Molekül, verbunden mit einer größeren Fläche, die durch die Lipidkopfgruppen eingenommen wird. Ectoin vergrößert somit die Zwischenräume zwischen den Molekülen. Der Effekt ist, wie sich 2c entnehmen lässt, konzentrationsabhängig. In 2b sind Kompressions-Expansionskurven gezeigt; hinsichtlich der Hysterese werden keine signifikanten Unterschiede beobachtet.
Die Versuche zeigen, dass die einzelnen Moleküle aus der Lipidschicht in Gegenwart von Ectoin eine größere Fläche einnehmen, d. h. die Lipidschicht insgesamt fluider und weniger starr wird und somit weniger zum Reißen neigt.
Versuch 2
Die Topographie der Oberfläche der Lipidschichten wurde mit Hilfe eines Rasterkraftmikroskops (atomic force microscopy, AFM) untersucht. Hierzu wurde die Lipidschicht mittels Langmuir-Blodgett-Technik auf eine feste Oberfläche übertragen, anschließend wurden die AFM-Messungen bei Drücken von 5 mN/m, 20 mN/m und 23,5 mN/m und 20°C durchgeführt. Bei einem relativ niedrigen Druck von 5 mN/m konnten kleine faserartige Strukturen von bis zu ca. 5 nm Höhe über die gesamte Fläche verteilt beobachtet werden. Hierbei könnte es sich um Aufschichtungen von hydrophoben Lipiden wie Cholesterinestern und Triacylglyceriden handeln. Bei höheren Drücken von 20 mN/m nahm die Zahl der faserartigen Strukturen zu.
In Gegenwart von 100 mM Ectoin wurden tröpfchenartige Strukturen beobachtet, die eine Höhe von bis zu ca. 300 nm aufweisen. Bei höheren Ectoinkonzentrationen nahm der Durchmesser der tröpfchenartigen Strukturen zu. Auch in Gegenwart von 50 mM Ectoin kann die Bildung solcher Strukturen beobachtet werden, allerdings noch vergleichsweise verstreut und deutlich kleiner. Es konnte gezeigt werden, dass die tröpfchenartigen Strukturen fluider sind als die übrigen Bereiche der Lipidschicht, was für eine Konzentration von Triacylglyeriden spricht, die weniger stark molekular organisiert sind als Phospholipide und Cholesterinester. Das Ergebnis wird in 3 wiedergegeben.
Insgesamt zeigen somit auch die AFM-Untersuchungen, dass die Lipidschicht in Gegenwart von Ectoin fluider wird, was mit einer Verringerung der Gefahr des Reißens der Lipidschicht verbunden ist.
Ähnliche Ergebnisse konnten mit künstlichen Meibom-Filmen erzielt werden. Diese wurden erzeugt, indem ein Phospholipid (DPPC, 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin), ein Cholesterinester (CP, Cholesteryl-3-palmitat) und ein Triacylglycerid (DPOG, 1,3-Dipalmitoyl-2-oleoylglycerol) in unterschiedlichen Verhältnissen miteinander kombiniert wurden.
Versuch 3
In einer Studie wurden 64 Patienten untersucht, die an einer leichten bis mittleren Form der Keratoconjunctivitis sicca leiden. Sämtliche Patienten waren älter als 18 Jahre und wiesen akute Symptome auf ( Schweregrad 1-3 gemäß Dry Eye Work Shop (DEWS); Research in dry eye: report oft the Research Subcommittee of the International Drye Eye WorkShop. Ocul Surf 2007; 5(2): 179-193 ). Die Mehrheit (72%) der Patienten war weiblich. Für jeweils mindestens ein Auge betrug die Tear break-up time (TBUT), d. h. die Zeit, bis nach dem Blinzeln wieder trockene Stellen auf der Cornea auftreten, weniger als 10 sec. Die TBUT wurde als Hauptparameter für die Bewertung der Behandlung verwendet.
34 Patienten wurden über einen Zeitraum von 28 Tagen mit einer Ectoin enthaltenden Zusammensetzung, die übrigen 30 Patienten mit Hyaluronsäure als Referenz behandelt. Von den Patienten beendeten 59 die Studie wie vorgesehen; 5 Patienten schieden vorher aus.
Im Durchschnitt verbesserte sich die TBUT innerhalb des 28tägigen Beobachtungszeitraums bei mit Ectoin behandelten Patienten um 2,6 sec (p = 0,0011) und bei den mit Hyaluronsäure behandelten Patienten um 1,1 sec (p = 0,1686). Insbesondere die Patienten mit starker Keratoconjunctivitis sicca und einer TBUT < 5 sec zeigten bei Behandlung mit Ectoin eine stärkere Verbesserung als bei Behandlung mit Hyaluronsäure.
Die Lebensqualität der Patienten wurde anhand des OSDI (ocular surface disease index) bestimmt. Die OSDI-Bewertung besteht aus 12 Fragen, die von den Patienten beantwortet werden auf einer Skala von 0 bis 4 (0 = nie; 4 = immer). Desto höher der OSDI-Wert, desto stärker wird das tägliche Leben von der Erkrankung beeinträchtigt. Bei den mit Ectoin behandelten Patienten konnte im Untersuchungszeitraum eine Abnahme von 17,7, bei den mit Hyaluronsäure behandelten Patienten von 17,2 Punkten beobachtet werden.
Gemäß dem Schirmer II-Test wurde der Tränenfluss untersucht. Dieser war sowohl zu Beginn (8,8 mm/5 min gegenüber 16,0 mm/5 min) als auch am Ende (10,6 mm/5 min gegenüber 16,8 mm/5 min) der Behandlung für die Ectoin-Patienten niedriger als für die Hyaluronsäure-Patienten, wobei für die mit Ectoin behandelten Patienten eine deutlichere Verbesserung beobachtet werden konnte als für die mit Hyaluronsäure behandelten Patienten (1,8 mm/5 min gegenüber 0,8 mm/5 min).
Die Einschätzung der Effektivität der Behandlung war zwischen den Patientengruppen vergleichbar, nach Einschätzung der Patienten jedoch für Ectoin etwas besser als für Hyaluronsäure (0,9 gegenüber 0,6 Punkten bei der Bewertung). Insbesondere das Fremdkörpergefühl und das Gefühl müder Augen wurden nach der Behandlung als verbessert bewertet. 78,8% der mit Ectoin und 71,4% der mit Hyaluronsäure behandelten Patienten würden die Verwendung fortsetzen. Sowohl die Behandlung mit Ectoin als auch die Referenzbehandlung wurden allgemein gut vertragen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 102006056766 A1 [0007]
DE 10330243 A1 [0007]
DE 10006578 A1 [0007]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Schweregrad 1-3 gemäß Dry Eye Work Shop (DEWS); Research in dry eye: report oft the Research Subcommittee of the International Drye Eye WorkShop. Ocul Surf 2007; 5(2): 179-193 [0039]

Claims

Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff Ectoin, Hydroxyectoin und/oder Salze, Ester oder Amide dieser Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Auges, die mit einer Störung des Tränenfilms in Zusammenhang stehen
Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankung eine Keratoconjunctivitis sicca, Blepharitis oder Meibomitis ist.
Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Ectoin, Hydroxyectoin und/oder Salzen, Estern oder Amiden dieser Verbindungen in der Zusammensetzung 10 bis 500 mM beträgt.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Ectoin, Hydroxyectoin und/oder Salzen, Estern oder Amiden dieser Verbindungen in der Zusammensetzung 100 bis 500 mM beträgt.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein oder mehrere viskositätserhöhende Mittel enthält, ausgewählt sind aus: Hyaluronsäure, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Cetylalkohol und Stearylalkohol bzw. Kombinationen hieraus (Cetylstearylalkohol) und Carbomer (Polyacrylsäure).
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung befeuchtende oder feuchthaltende Stoffe enthält, ausgewählt aus Glycerin, Sorbitol, Trehalose, Betain, Dexpanthenol, 1,2-Propylenglycol, Xylit oder andere Polyalkohole.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen weiteren Wirkstoff umfasst ausgewählt aus Di-myo-Inositolphosphat (DIP), zyklisches 2,3-Diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Di-Glycerinphosphat (DGP), β-Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin A), Di-Mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP), Glucosylglycerin, Taurin, Betain, Citrullin, 4,5-Dihydro-2-methylimidazol-4-carbonsäure (DHMICA) und 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-1 H-[1,3]-diazepin-4-S-carbonsäure (Homoectoin), lokale Entzündungshemmer, Steroide, Cyclosporin A und Beta-Rezeptorenblocker.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ferner Antibiotika umfasste ausgewählt aus Gentamycin, Kanamycin, Neomycon, Tobramycin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Chlortetracyclin, Ciprofloxacin, Erythromycin, Fusidinsäure, Lomefloxacin, Levofloxacin und Oxytetracyclin.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung andere aktive Inhaltsstoffe natürlichen Ursprungs enthält, z. B. Omega-3-Fettsäuren, Augentrost, Digitalis, Euphrasia, Blaubeere, Kamille, Malve und Aloe vera.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine wässrige Lösung ist.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine isotonische, hypotonische oder hypertonische Zusammensetzung handelt.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Form von Augentropfen vorliegt.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der Zusammensetzungen in Nanostrukturen eingekapselt ist.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der Zusammensetzungen in Form von Liposomen vorliegt.
Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Form einer Creme oder eines Gels vorliegt.
Sprühvorrichtung, enthaltend eine Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, zur Applikation der Zusammensetzung auf ein geöffnetes oder geschlossenes Auge.
Sprühvorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass diese Mittel zur Zerstäubung der Zusammensetzung aufweist.
Sprühvorrichtung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine Austrittsöffnung aufweist, deren Größe an die Größe des Auges angepasst ist.