JP2016026150A - リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ドライアイなど、角膜上皮障害の予防及び／又は治療するための眼科用医薬組成物の提供。
【解決手段】下式で示される化合物を単量体成分とするリン脂質類似重合体を含有する、眼科用医薬組成物。Ｈ_２Ｃ＝ＣＸＣＯ_２−Ｙ−ＯＰＯ_３−Ｚ［ＸはＨ、低級アルキル、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又は−ＣＨ_２ＣＯ_２−Ｙ−ＯＰＯ_３−Ｚ；Ｙは−（ＣＨ_２）_ｎ−、−(ＣＨ_２−Ｏ)_ｎＣＨ_２−、−（ＣＨ_２−Ｏ)_ｎＣＨ_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２−Ｏ)_ｎ−（ＣＨＭeＣＨ_２Ｏ)_ｙ−、−（ＣＨＭeＣＨ_２Ｏ)_ｎ−（ＣＨ_２−Ｏ)_ｙ−、又は１位若しくは２位に脂肪酸を結合させたグリセリンエステル；ｎは１〜２０の整数；ｙは１〜２０の整数；Ｚはコリン、エタノールアミン又はセリン］
【選択図】図１

Description

本発明は、眼科領域の医療に関連する組成物に関し、更に詳しくは、ドライアイの予防
及び治療に有用な組成物に関するものである。

近年、眼が乾く、眼が疲れる等の症状を訴えるドライアイ患者が増加している。ドライ
アイには、涙液の分泌量が減少するものと、分泌量自体は変わらないものとがある。前者
には、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群等の内因性疾患に伴うも
の、後者には、パソコン等のＶＤＴ作業による瞬目回数の減少、エアコンの普及による室
内湿度の低下等が挙げられる。また、β遮断剤等の薬剤の長期点眼による副作用、涙液の
不安定化等も考えられる。さらに、コンタクトレンズ使用者においても、ドライアイの症
状が増加傾向にあることは、よく知られている。
また、ドライアイの概念は非常に曖昧で、はっきりとした定義付けがなされていないが
、ここで言うドライアイとは、涙液の質的または量的異常があり、角結膜上皮障害の有無
は問わないものである(非特許文献１)。
ドライアイの治療法としては、人工涙液の点眼剤やメガネの両サイドにパネルを装着し
て涙の蒸発を防ぐモイスチャーエイドを用いる方法、涙の排出口である涙点を閉鎖するこ
とによって結膜嚢内に涙液を保持する涙点閉鎖法などがあるが、いずれの方法も満足でき
る状況ではない。
現在市販されている人工涙液には、無機成分のみを配合した単純なものと、人工涙液の
結膜嚢内滞留時間の延長をはかるために増粘剤として、コンドロイチン硫酸又はヒアルロ
ン酸を配合したものがある。しかし、無機成分のみを含有する人工涙液の場合、一時的な
水分補給効果しか得られない。また、増粘剤を配合した人工涙液の場合、涙液の保持の点
で若干の効果は認められるものの、高粘度のために、調製時、特にろ過過程で困難を伴う
ことがあったり、点眼時に違和感や不快感を生じることがあり、決して満足いくものでは
ない。また、ヒアルロン酸は、鶏冠から抽出するか微生物を利用する方法で製造されてい
るために製造コストが高く、広範な利用が妨げられている。
従って、ドライアイの治療に有効であり、製剤化が容易で、使用しやすく、かつ入手が
容易な眼科用組成物の開発が望まれていた。

山田昌和ら、日本眼科紀要43(11)1289−1293、1992

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意、研究を続けた結果、動植物界に広範
に分布し、生体膜の主要成分であるグリセロリン脂質の親水性部分（コリンリン酸等）と
類似の構造を有する、メタクリル酸誘導体をはじめとする誘導体を単量体成分とするリン
脂質類似重合体が、眼刺激性が殆どなく低粘度で優れたドライアイ治療効果を示すことを
見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（１）：
Ｈ_２Ｃ＝ＣＸＣＯ_２−Ｙ−ＯＰＯ_３−Ｚ (Ｉ)
（式中、Ｘは水素、低級アルキル、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又は−ＣＨ_２ＣＯ
_２−Ｙ−ＯＰＯ_３−；Ｙは−（ＣＨ_２)_ｎ−、−Ｐh−、−（ＣＨ_２−Ｏ)_ｎＣＨ_２−、−
（ＣＨ_２−Ｏ)_ｎＣＨ_２ＣＨ_２−、−(ＣＨ_２−Ｏ)_ｎ−(ＣＨＭeＣＨ_２Ｏ)_ｙ−、−（ＣＨ
ＭeＣＨ_２Ｏ)_ｎ−（ＣＨ_２−Ｏ)_ｙ−、又は１位若しくは２位に脂肪酸を結合させたグリ
セリンエステル；ｎは１〜１２の整数；ｙは１〜２０の整数；Ｚはコリン、エタノールア
ミン又はセリンを表す）
で示される化合物を単量体成分とするリン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物を
提供するものである。

本発明製剤には、上記の化合物(Ｉ)のホモ重合体を用いることができるが、該化合物Ｉ
）と、他の親水性モノマーとの共重合体であってもよい。そのような親水性モノマーとし
て、式（II）：
Ｈ_２Ｃ＝ＣＸＣＯ_２−Ｙ （II）
（式中、Ｘは水素又は低級アルキル；Ｙは水素、−(ＣＨ_２)_ｎＯＨ、−(ＣＨ_２−Ｏ)_ｎＨ
、−ＰhＯＨ、−（ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ)_ｎＨ、−ＰＯ_３Ｈ、又は糖類残基；ｎは１〜２０の
整数を表す）
で示される化合物を挙げることができる。
なお、上記定義において、Ｍeはメチル基、Ｐhはフェニル基を表す。
また、低級アルキルとは、炭素原子数１〜６個のアルキル基を指し、例えば、メチル、
エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

本発明の製剤の角膜上皮障害抑制効果を比較したグラフである。

本発明の目的には、上記の式(Ｉ)で示される化合物又は該化合物(Ｉ)と式（II）で示さ
れる化合物との重合体は、ドライアイに有効である限り、すべて有用であるが、中でも、
式(Ｉ)において、Ｘが水素又はメチル、Ｙがエチレン、プロピレン、ブチレン、Ｚがコリ
ン、エタノールアミン、セリンである化合物が好ましく、Ｘがメチル、Ｙがエチレン、Ｚ
がコリン又はエタノールアミンである化合物（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリ
ルコリン（ＭＰＣ）又は２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン（
ＭＰＥ）がより好ましい。
また、式（II）において、Ｘが水素又はメチル、Ｙが水素、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ、糖残基である化合物が好ましく、Ｘがメチル、Ｙが
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである化合物（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ））
がより好ましい。

本発明のリン脂質類似重合体の構成成分であるＭＰＣ又はＭＰＥのホモ重合体は、最初
、仲矢らによって合成され（MPE；Nakai et al., Makromol.Chem., 178, 2963 (1977): M
PC; Umeda et al., Makromol.Chem.Rapid Commun., 6, 285 (1985))化粧品やコンタクト
レンズ等の素材としての用途が既に知られている。また、ＭＰＣおよびその類似重合体を
含んだコンタクトレンズ用溶液が、レンズに親水性を付与させることで装用感を向上させ
、レンズの汚れの付着を防ぐことは特開平７−１６６１５４号公報に示されている。しか
しながら、それらがドライアイの予防及び治療において眼科的に有用であることは未だ知
られていない。

本発明の眼科用組成物に含有される重合体は、化合物(Ｉ)単独のホモ重合体又は化合物
(Ｉ)と親水性の化合物（II）の共重合体であるが、後者の場合、共重合体中に化合物(Ｉ
)が占める割合は、共重合体全量に対し、５〜１００モル％が好ましく、特に５０モル％
以上であることが好ましい。この配合比が５モル％以下の場合は、十分なドライアイ治療
効果が期待できない。ホモ重合体又は共重合体の分子量は、重合温度、重合開始剤の使用
量、重合溶媒の種類、重合方法、重合度調節剤の使用等によっても異なるが、好ましくは
平均分子量が５０００〜２００,０００の範囲、特に好ましくは１０,０００〜１５０,０
００の範囲である。

本発明製剤に用いる化合物(Ｉ)及び化合物（II）は既知の化合物であるか、又は文献（
例、特開昭５８−１５４５９１号公報、特開昭６０−１８４０９３号公報又は高分子論文
集、Vol.35, 423−427, 1978）に記載の方法により既知の化合物から合成することができ
る。
ＭＰＣ又はＭＰＥ等を含有するホモ重合体又は共重合体は、高分子化学の分野で既知の
方法に従い、要すれば適当な溶媒中で、重合開始剤の存在下、一定時間重合させることに
より、製造することができる。
溶媒としては、使用する単量体化合物が可溶性のものであればよく、水、メタノール、
エタノール、プロパノール、t−ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を用いることができる。

重合開始剤は通常のラジカル重合開始剤から任意に選択されるが、例えば、２,２'−ア
ゾビスイソブチロニトリル（AIBN)、アゾビスマレノニトリル等の脂肪酸アゾ化合物、過
酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル等の過酸化物、過硫酸カリウム等の過硫酸塩等を挙げ
ることができる。その使用量は、原料全成分の０.０１〜１０重量％、特に０.１〜５重量
％程度が好ましい。
重合は、温度３０〜８０℃、好ましくは４０〜７０℃において２〜７２時間重合させる
。
必要に応じて用いられる溶媒としては、使用する単量体化合物が可溶性のものであれば
よく、水、メタノール、エタノール、プロパノール、t−ブタノール、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を
用いることができる。

本発明のリン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物は、点眼剤又は軟膏剤である
ことが好ましい。点眼剤である場合、該組成物は予め液剤の形にしておいてもよく、ある
いは固形剤として使用時に溶解して用いるようにしてもよい。固形剤の場合、例えば精製
水や生理食塩液などに適量を溶解、懸濁または乳化させるとよい。固形剤としては、錠剤
、顆粒剤や散剤などが挙げられ、これらは公知の方法により適宜製造することができる。
これらの製剤は、無菌濾過や加熱滅菌などの公知の方法により無菌とするのがよい。また
、本発明のリン脂質類似重合体を含有する点眼剤は、コンタクトレンズの物性に影響を及
ぼさないので、コンタクトレンズ装用中にも点眼できる。

本発明の組成物中のリン脂質類似重合体の含量は、最終濃度として、通常、通常０.０
１〜１０％、好ましくは０.１〜５％、より好ましくは０.５〜３％である。
また、本発明の組成物が点眼剤である場合、ｐＨは、公知の方法によって、約６.５〜
８.０に調整するのがよい。また、浸透圧は公知の方法によって０.５〜５圧比、好ましく
は０.８〜２圧比に調整するのがよい。

本発明の組成物がコンタクトレンズ用点眼剤である場合、界面活性剤を配合することが
好ましい。界面活性剤を配合することによって、リン脂質類似重合体のコンタクトレンズ
への吸着を防止する効果が期待されるためである。この場合、界面活性剤の種類としては
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロクサマー類）、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレン置換エチレンジアミン（ポロキサミン類）、ポリソ
ルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンステアレート
等の非イオン界面活性剤やアルキルポリアミノエチルグリシン等の両性界面活性剤、アル
キルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤が挙げられるが、眼
への安全性の面から非イオン性界面活性剤が最も好ましい。また、配合できる界面活性剤
の量は０.００１〜５％が好ましく、０.０１〜１％がより好ましい。

本発明の製剤を点眼剤として用いる場合、本発明の目的に反しない限り、通常点眼剤に
用いられる保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補助剤、安定化剤、ｐＨ調製剤、等張化剤など
の添加剤を適宜配合することができる。保存剤としては、クロロブタノール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、
アルキルポリアミノエチルグリシン、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸
エステル類、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸およびそれらの塩等が挙げられる。
緩衝剤としては、硼酸、硼砂、リン酸２水素カリウム、リン酸水素２カリウム、クエン
酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシエチレンモノステアレート等、安定化剤としては、エ
デト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、ｐＨ調製剤として水酸
化ナトリウム・水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸等、等
張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等の多価アルコールなどが
挙げられる。

本発明の点眼剤の用法及び用量は、患者の症状、年齢等により変動するが、通常、１日
１〜６回、１回１〜２滴が点眼される。眼軟膏剤の場合には、通常１日１〜２回、結膜嚢
内に適量を塗布して使用される。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

製造例１ ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣホモ重合体）（化
合物１）
（１）メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）の合成
２−クロロ−１,３,２−ジオキサホスホランと２−ヒドロキシエチルメタクリレートか
ら合成した２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２'−（トリメチルアンモニウム）エ
チルリン酸９.４４ｇ（０.０４モル）とトリメチルアミン１１.８ｇ（０.２モル）及びア
セトニトリル８０mlを耐圧反応管に入れ、５０℃で１０時間振とう反応させた。反応後す
ぐに濃縮し、冷所で保存すれば白色結晶が得られる（粗収率約１００％）。
この粗結晶を脱水クロロホルムに溶かし、脱水アセトンで再沈殿させることにより、精
製化合物（ＭＰＣ）を得た（収率９０〜９５％）。ｍｐ.１５℃。
ＩＲ（neat): 1720 (C＝O), 1630 (C＝C), 1240, 1080cm^−１ (PO−O−)ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ
）：δ＝1.85 (s: −Me, 3H), 3.15 (s: −Me, 9H), 3.45−3.85 (m: −CH_２−, 2H), 3.
85−4.35 (m: −CH_２−, 6H), 5.68 (m: −CH＝, 1H), 6.13 ppm(s: −CH＝, 1H)

（２）ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣホモ重合体）（化合物
１）の合成
重合管に上で合成したＭＰＣ５ｇ（０.０１６９モル）、開始剤としてＡＩＢＮ ０.０
５５５ｇ（３.３８×１０^−４モル）、重合溶媒としてメタノール２５mlを入れ、３回窒
素置換を行った後、脱気し真空下で封管した。これを恒温槽中７０℃で１７時間振とうさ
せることにより重合した。反応後、開封し、メタノールを除去し、過剰のアセトンを加え
て粗生成物を得た。これをエタノールに溶かし、アセトンで再沈殿させることにより、精
製した化合物１を得た（収率６０〜７０％）。
ＩＲスペクトルは、単量体のメタクリル酸部の二重結合による吸収、1630cm^−１の減少
及び920cm^−１の消失を示した。この重合体（化合物１）のＧＰＣ（クロマトグラフィー
）による分子量の分析結果は約６５０００〜７００００であった。

製造例２ ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン（ＭＰＥホモ重
合体）（化合物２）
（１）メタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン（ＭＰＥ）の合成
リン酸基をベンジル基で、アミノ基をトリチル基で保護した２−（メタクリロイルオキ
シ）エチル−２'−（トリチルアミノ）エチルベンジルリン酸９.２８ｇ（１６ミリモル）
、乾燥ヨウ化ナトリウム２.８８ｇ（１９.２ミリモル）、及び脱水アセトン１２０mlを丸
底フラスコに入れ、４.５時間還流した。反応後、フラスコを冷却し、トリエチルアミン
１０.８mlを加え、室温に戻し、１６時間放置した。これを減圧濃縮後、脱水エーテルを
加え、３日間還流した。溶液をろ過後、ろ液を３５℃以下で濃縮した。これに９０％酢酸
３２０mlを加え、１５分間還流した。反応液は約７５mlまで濃縮し、４℃に冷却した。生
じたトリフェニルカルビノールをろ取後、ろ液を１Ｌフラスコに入れ、ジエチルエーテル
を約１Ｌ入れると白濁した。この容器に栓をして、容器をドライアイス−メタノール系（
約−２０℃）に入れ、一夜放置した。析出する沈殿をろ取し、これを脱水メタノールに溶
かし、脱水ジエチルエーテルで再沈殿させることにより、白色結晶であるＭＰＥを得た（
収率８０〜８５％）。ｍｐ.２０３℃。
ＩＲ（neat): 1720 (C＝O), 1630 (C＝C), 1240, 1080cm^−１ (PO−O−)

（２）ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン（ＭＰＥホモ重合体
）（化合物２）の合成
重合管に上で合成したＭＰＥ３０３mg（１.２０ミリモル）、開始剤としてＡＩＢＮ １
４mg（０.０８５ミリモル）、重合溶媒としてメタノール１０mlを入れ、３回窒素置換を
行った後、脱気し真空下で封管した。これを恒温槽中６５℃で１２時間振とうさせること
により重合した。反応後、生成物は白色結晶として析出し、沈殿をろ取した後、メタノー
ル及びジエチルエーテルで洗浄して化合物２を得た（収率３０〜４０％）。
ＩＲスペクトルは、単量体のメタクリル酸部の二重結合による吸収、1630cm^−１の減少
及び920cm^−１の消失を示した。この重合体（化合物２）のＧＰＣ（ゲルろ過クロマトグ
ラフィー）による分子量の分析結果は約５５０００〜６００００であった。

製造例３ ポリ（メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・２−ヒドロキシエチル
メタクリレート（ＨＥＭＡ)）共重合体（化合物３）の合成
重合管にＭＰＣ１.７ｇ（５.７６×１０^−３モル）、ＨＥＭＡ２.２４８ｇ（１７.３×
１０^−３モル）、開始剤としてＡＩＢＮ ０.０１８９ｇ（１.１５×１０^−４モル）、重
合溶媒としてメタノール６mlとＤＭＦ１４mlの混合溶媒を入れ、３回窒素置換を行った後
、脱気し真空下で封管した。これを恒温槽中７５℃で２２時間振とうさせることにより重
合した。反応後、開封し、混合溶媒を除去し、過剰のアセトンを加えて粗生成物を得た。
これをメタノールに溶かし、アセトンで再沈殿させることにより、精製した化合物３を得
た（収率６０〜７０％）。
ＩＲスペクトルは、単量体のメタクリル酸部の二重結合による吸収、1630cm^−１の減少
及び920cm^−１の消失を示した。この重合体（化合物３）のＧＰＣ（ゲルろ過クロマトグ
ラフィー）による分子量の分析結果は約３００００〜４００００であった。

実施例１ 点眼剤
製造例１で調製した化合物１ ５.０ｇ
塩化ナトリウム ０.２５ｇ
塩化カリウム ０.１５ｇ
ホウ酸 ０.３ｇ
ホウ砂 ０.０４５ｇ
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透
圧比１。

実施例２ 点眼剤
化合物１ ２.０ｇ
塩化ナトリウム ０.３３ｇ
塩化カリウム ０.１５ｇ
リン酸２水素ナトリウム ０.２ｇ
ホウ砂 ０.２８ｇ
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ７、浸透
圧比１。

実施例３ 点眼剤
化合物１ ０.１ｇ
塩化ナトリウム ０.９ｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ７、浸透
圧比１。

実施例４ 点眼剤
製造例３で調製した化合物３ ２.０ｇ
塩化ナトリウム ０.４３ｇ
塩化カリウム ０.１５ｇ
リン酸２水素ナトリウム ０.２ｇ
ホウ砂 ０.２１ｇ
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ７、浸透
圧比１。

実施例５ 点眼剤
化合物３ ０.１ｇ
塩化ナトリウム ０.９ｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ７、浸透
圧比１。

実施例６ 眼軟膏剤
化合物１ ２ｇ
流動パラフィン ５ｇ
眼科用白色ワセリン 適量
全 量 １００ｇ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製して眼軟膏剤とする。

実施例７ コンタクトレンズ用点眼剤
化合物１ ２.０ｇ
ポロクサマー４０７ ０.１ｇ
塩化ナトリウム ０.５ｇ
ホウ酸 ０.７３ｇ
ホウ砂 ０.０５ｇ
ソルビン酸カリウム ０.２ｇ
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製してコンタクトレンズ用点眼剤を
得る。ｐＨ７、浸透圧比１。

実施例８ コンタクトレンズ用点眼剤
化合物１ ０.５ｇ
ポリソルベート８０ ０.１ｇ
塩化ナトリウム ０.３３ｇ
塩化カリウム ０.１５ｇ
リン酸２水素ナトリウム ０.２ｇ
ホウ砂 ０.２８ｇ
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製してコンタクトレンズ用点眼剤を
得る。ｐＨ７、浸透圧比１。

実施例９ コンタクトレンズ用点眼剤
化合物３ ２.０ｇ
ポリソルベート８０ ０.１ｇ
塩化ナトリウム ０.５ｇ
ホウ酸 ０.７３ｇ
ホウ砂 ０.０５ｇ
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製してコンタクトレンズ用点眼剤を
得る。ｐＨ７、浸透圧比１。

実施例１０ コンタクトレンズ用点眼剤
化合物３ ０.５ｇ
ポロクサマー４０７ ０.１ｇ
塩化ナトリウム ０.４４ｇ
塩化カリウム ０.０８ｇ
リン酸２水素ナトリウム ０.２ｇ
ホウ砂 ０.２１ｇ
アルキルポリアミノエチルグリシン ０.０１ｇ
全量 １００ｍｌ
上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製してコンタクトレンズ用点眼剤を
得る。ｐＨ７、浸透圧比１。

試験例１ 強制開瞼ドライアイモデルにおけるリン脂質類似重合体の効果
リン脂質類似重合体含有眼科用組成物のドライアイ治療剤としての有用性を評価するた
め、ウサギ強制開瞼ドライアイモデルを用いて角膜上皮障害抑制効果を検討した。
［試験物質］
製造例１記載のＭＰＣホモ重合体（化合物１）を０.５％または２％含有する点眼液お
よび製造例３記載のＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体（化合物３）を２％含有する点眼剤を被験
物質とし、対照として生理食塩水を用いた。
［試験方法］
眼に異常のない日本白色種雄性ウサギ５匹に、全身麻酔を施し、両眼に開瞼器を装着し
て強制的に開瞼させ、開瞼直後から３０分間隔で６回（直後、30、60、90、120、150分後
）、被験液および生理食塩液を１眼につき１５０μlずつ点眼投与した。開瞼１８０分後
に１％メチレンブル―溶液を点眼して、強制開瞼により生じた角膜上皮障害部位を染色し
、生理食塩液で洗眼した。麻酔致死後、角膜を切除し、ホルムアミド１mlにて一晩抽出し
、翌日６６０nmにおける吸光度を測定した。生理食塩水についても、同様に処理した。

［試験結果］
２％化合物１含有点眼剤投与眼の吸光度は０.２７５±０.０４５である。これは、対照
液投与眼の０.５５６±０.１３１（ｍｅａｎ±ｓ.ｅ. ｎ＝５）に比べて有意に低い（ｐ
＜０.０５)。また、化合物３投与眼の吸光度は０.３４１±０.０２２であり、対照液投与
眼の吸光度０.４２２±０.０６７に比較して明らかに低い。これらの結果は、ＭＰＣホモ
重合体またはＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体含有点眼剤が、眼乾燥防止作用を有し、乾燥によ
る角膜上皮障害を抑制することを示している。
図１は、これらリン脂質類似重合体の角膜上皮障害抑制効果を比較したものである。Ｍ
ＰＣホモ重合体含有点眼剤は、ＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体含有点眼剤に比べて高い抑制効
果を示した。角膜上皮障害の抑制率は以下の式によって求めた。
抑制率＝100×(1−薬物投与眼の色素抽出量／生理食塩液投与眼の色素抽出量)

試験例２ 瞬目反応による眼刺激性試験
点眼剤の眼刺激性を鋭敏に検出できる瞬目反応法［田中ら、あたらしい眼科 2,1127(19
85)］を用いて、本発明のリン脂質類似重合体含有眼科用組成物の眼刺激性を検討した。
［試験物質］
製造例１記載のＭＰＣホモ重合体（化合物１）又は製造例３記載のＭＰＣ・ＨＥＭＡ共
重合体（化合物３）を５％含有する点眼液を調製し、これを被験物質とした。対照として
生理食塩液を用いた。
［試験方法］
眼に異常のない日本白色種雄性ウサギ（6匹）の片眼に被験液を、他眼に生理食塩液を
、それぞれ５０μl点眼し、点眼後２分間の瞬目回数を数えた。
［試験結果］
５％化合物１含有点眼液投与眼の瞬目回数は2.83±0.70回であり、生理食塩液投与眼の
2.25±0.49回とほぼ同じであった。
５％化合物３点眼液投与眼の瞬目回数は1.55±0.37回であり、生理食塩液投与眼の1.97
±0.56回とほぼ同じであった。
従って、化合物１及び化合物３は、殆ど眼刺激性を示さない極めて安全性の高い物質で
あることが明らかとなった。

試験例３ コンタクトレンズに対する適合性試験
リン脂質類似重合体含有眼科用医薬組成物のコンタクトレンズ装用中の使用の可否を検
討するため、コンタクトレンズの物性（サイズ、パワー、ベースカーブ）に対する影響を
検討した。
［試験物質］
実施例２記載の２％化合物１含有点眼剤を調製した。
［試験方法］
試験には、ソフトコンタクトレンズ（ＳＣＬ）として商品名「メニコンソフトＭＡ」（
メニコン）、「ブレスオー」（東レ）、「シード フリークエント」（シード）、「アキ
ュビュー」（ジョンソン＆ジョンソン）の４種類、ハードコンタクトレンズ（ＨＣＬ）と
して商品名「シードヤング」（シード）、酸素透過性ハードコンタクトレンズ（ＲＧＰＣ
Ｌ）として商品名「メニコンスーパーＥＸ」（メニコン）、「ボシュロムＯ_２」（ボシュ
ロム）の２種類を用いた。まず、コンタクトレンズの試験前の初期物性を測定した。サイ
ズの測定は、万能投影機Ｖ−１２Ａ（ニコン）を用いて、パワーの測定はオートレンズメ
ーターＬＭ−８７０（ニデック）を用いて行った。またベースカーブの測定は、ＨＣＬ及
びＲＧＰＣＬについてはオートレフ／ケラトメーターＡＲＫ−２００（ニデック）を、Ｓ
ＣＬについてはソフトメーターＳＭ−２０００（ナイツ）を用いて行った。
ガラスバイアル瓶に試験液１０ｍｌを入れレンズを１枚ずつ浸漬し、３４℃の水浴中で
１２０回／ｍｉｎで２８０分間振とうした後、試験後の物性を同様に測定し、試験前の物
性と比較した。

［試験結果］
試験前および試験後のサイズ、パワー、ベースカーブを比較し、その変化の有無を表１
に示した。全種類のコンタクトレンズの全パラメータにおいて、ほとんど変化は認められ
なかった。
従って化合物１含有点眼剤は、コンタクトレンズに対してほとんど影響を与えないこと
が明らかになった。

本発明の製剤は、眼の乾燥による角膜上皮障害を防止する上で優れた効果を示し、また
眼刺激性をほとんど示さず極めて安全性が高く、しかも粘性が低く、使用に際して不快感
も無いことから、ドライアイの予防および治療剤として有用である。また、コンタクトレ
ンズの物性に影響を及ぼさないため、コンタクトレンズ装用中にも使用できる。

Claims (1)

1. 式(Ｉ)：
   Ｈ_２Ｃ＝ＣＸＣＯ_２−Ｙ−ＯＰＯ_３−Ｚ (Ｉ)
   （式中、Ｘは水素、低級アルキル、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又は−ＣＨ_２ＣＯ
   _２−Ｙ−ＯＰＯ_３−Ｚ；Ｙは−（ＣＨ_２）_ｎ−、−(ＣＨ_２−Ｏ)_ｎＣＨ_２−、−（ＣＨ_２
   −Ｏ)_ｎＣＨ_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２−Ｏ)_ｎ−（ＣＨＭeＣＨ_２Ｏ)_ｙ−、−（ＣＨＭeＣ
   Ｈ_２Ｏ)_ｎ−（ＣＨ_２−Ｏ)_ｙ−、又は１位若しくは２位に脂肪酸を結合させたグリセリン
   エステル；ｎは１〜２０の整数；ｙは１〜２０の整数；Ｚはコリン、エタノールアミン又
   はセリンを表す）で示される化合物を単量体成分とするリン脂質類似重合体を含有する、
   角膜上皮障害を予防および/または治療するための眼科用医薬組成物。

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