JP2022547516A - 眼科用医薬組成物、その調製法及び使用法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、水中油（O／W）型エマルション形態の眼科用組成物に関するもので、主にプロピレングリコール及びヒアルロン酸ナトリウムを含む。また、本発明は、人工涙液組成物の調整方法及び使用に関するものである。

Description

本発明は、眼科用医薬組成物、具体的には水中油（O／W）型エマルション形態の眼科用組成物に関するもので、さらに具体的に本発明は、プロピレングリコールからなるナノエマルション形態のものである。本発明では、乳化工程による高粘度の発生がなく、製法に防腐剤を含まない眼科用組成物も対象となる。また、本発明は、その調製工程、及び涙液の安定化によって、眼球表面を潤滑にするだけでなく、投与中に形成される涙液の蒸発を防止する長所をもつ組成物にも向けられる。同様に、本発明は 防腐剤を含まない眼科用組成物、及びその投与法に関するものである。
涙液層疾患を治療するために、様々な人工涙液組成物の技法が知られている。一般的に、このような症状は、適量な涙を生成できない、あるいは粘膜の涙成分のバランスを適切に保つことができないという目の異常から発生する。
自然の涙液は、脂質相（中性脂肪、脂肪酸、コレステロール、リン脂質、糖脂質）、漿液相[タンパク質、電解質（ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、塩素、重炭酸イオン）]、ムチン相（タンパク質、炭化水素、酵素）で構成される。
一方、人工涙液は、主に脂肪相と水相（潤滑剤、電解質、グリセリン、高分子）から構成されている。
その意味で、中度から重度のドライアイを軽減又は緩和するために作られた既存の人工涙液の組成物には、膜の安定性を維持し、早急な蒸発を低減するため、粘膜層、水層及び（又は）脂肪層を模倣する作用をもつポリマーが含まれている（Horn et al., 2017）。
しかしながら、眼の正常な機能を確保するために有効な保護メカニズムにより、局所投与剤の眼内バイオアベイラビリティは、非常に限られている。このような障壁は、しずく型の製薬では克服が困難である。考慮すべきもう一つの課題は、作用部位で薬剤が最適濃度に到達することである（Souto et al., 2010）。
局所治療の効果を改善し、眼の障害を克服するためには、眼科用薬の供給が重要な課題になっている。一般的に成功している投与システムの大半が、眼球表面に長時間滞留するもので、これらのシステムは、前眼部での用薬のバイオアベイラビリティを改善するものである（Rawas-Qa1aji and Williams, 2012)。
過去数十年間に、リポソーム、ナノエマルション、マイクロエマルション、ナノ粒子，デンドリマーなどの医薬品の様々な投与システムが、眼科用薬のバイオアベイラビリティ改善の新しい戦略となっている（Souto et al., 2010) 。
一般的にナノ粒子技術には、疎水性や難溶性の医薬品の可溶化、バイオアベイラビリティや薬物動態特性の向上だけでなく、物理・化学・生物学的劣化からの薬物の保護など様々な長所がある。また、これらの分子系がサブミクロンサイズであるため、効率的な移送や眼を保護する生体バリアを越え、標的部位への適切な医薬品の投与が可能になる。
これについて、ナノメトリックエマルションは、文献においてミニエマルション、超微粒子エマルション、サブミクロンエマルションとも呼ばれており、液滴のサイズがナノメートル（100nm未満）のエマルションである。
この二種類のコロイド分散液の外観は類似しているが、マイクロエマルションが熱力学上は安定している分子系（すなわち自発的に形成される分子系）であるのに対し、ナノエマルションは熱力学的に不安定で、その形成にはエネルギーが必要であることを特記する。
必要なエネルギーの供給源は、外部（分散又は高エネルギー方式）又は内部（凝縮又は低エネルギー方式）からである。高エネルギーエマルション方式は、小さな液滴を生成するために油相と水相を破壊する強い破壊力を発生させる機械装置を使用する。ナノエマルションの製造に最も使用される装置は、ローター/ステーター方式、高圧方式、超音波方式が挙げられる。
近年、力を入れて開発されている高エネルギー乳化法としては、実際に単分散の液滴を提供し、消費エネルギーが相対的に低いマイクロ流体法や生物膜法などがある。
この意味で、例えば、国際出願番号WO/2018/071619では、一つ以上の非イオン性界面活性剤、粘度調整剤、ポリオール、塩化ナトリウムなどの電解質を含む人工涙液やコンタクトレンズ保存組成物に言及している。この文献によると、高粘度（300から400cps）の液滴を滴下するときの相互作用から発生する単なる機械的作用である「水分トラップ」、又は「モイスチャーロック」効果を指摘している。しかしながら、粘度の高い液滴を使用すると、ユーザーの視界が一時的にぼやけることがある。
また、米国出願番号US 2016／0101050では、シクロスポリンなどの活性物質の溶解度を高めるとともに、組成物全体の更なる安定性を確保できる点眼用ナノエマルションに言及している。但し、他の組成物と比較すると、粒度分布は、全体的に均一ではない。
一方、中国出願番号CN 101391111には、（水溶性化）ポリオキシル化ひまし油と殺菌剤を用いたコンタクトレンズケア液や、うるおい点眼剤が開示されている。
このような観点から、前述の欠点の全てを回避した上で、眼球表面の潤滑を促進する人工涙液型組成物のニーズがある。また、コンタクトレンズの完全性と有効性を維持する組成物も必要である。さらには、防腐剤を含まない人工涙液型組成物のニーズもある。
従って、本発明の目的は、ジオール、安定化ポリマー、できればグリコサミノグリカン型ポリマー、脂肪酸又はリン脂質、及び薬学的に許容される他の賦形剤からなる有機化合物からなるナノエマルション形態の眼科用組成物を提供することである。
本発明の追加の目的としては、コンタクトレンズにダメージを与えることなく、非細菌性結膜炎を緩和する人工涙液型組成物を提供することが挙げられる。
本発明のもう一つの目的は、ヒアルロン酸ナトリウムの使用が、高い粘度を発生させない眼科用組成物の提供である。
本発明のもう一つの目的は、涙液を安定化させることにより、眼球表面を潤滑にするとともに、投与中に形成される涙液の蒸発を防ぐ眼科用組成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、眼科用組成物調製の方法を提供することである。
本発明の別の目的は、防腐剤を含まない眼科用組成物を含み、それを投与するためのシステムを提供することである。
発明を実施するための好ましい他の形態としては、ジオールの有機化合物、即ちプロピレングリコールが挙げられる。
さらに、発明を実施するためのもう一つの形態であるグリコサミノグリカン型ポリマーは、できればヒアルロン酸ナトリウムとする。
また、別の好ましい実施形態としては、リン脂質が1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、及びひまし油からなることである。
発明を実施するための好ましい形態において、ヒアルロン酸ナトリウムは、ハイインパクト乳化工程にかけられる。その結果、このポリマーを製剤中で分散したモノマーに断片化することで、有効成分が一層効果的に角膜上皮に移行し、回復に寄与できる。
図1Aと1Bは、市販品のSYSTANE BALANCE(R)（1A）と本発明の眼科用組成物（１B）を比較した電子顕微鏡像である。 図2Aと図2Bは、市販品のSYSTANE BALANCE(R)（2A）と本発明の眼科用組成物（2B）の粒度分布の比較グラフである。 図3A及び図3Bは、市販品のSYSTANE BALANCE(R)(3A)と本発明の眼科用組成物（3B）のゼータ電位の比較グラフである。 図4Aと図4Bは、市販品のSYSTANE BALANCE(R)（4A）と本発明の眼科用組成物（4B）の電気泳動移動度の比較グラフである。 図5Aと図5Bは、市販品のSYSTANE BALANCE(R)（5A）と本発明の眼科用組成物（図5B）の均質性試験の比較グラフである。 図6は、タイプIコンタクトレンズ[月1回交換のソフトコンタクトレンズ、ポリマー67％（ロトラフィコンB）と水33％の構成]、ディオプトリー1.0の直径の公差グラフである。 図7は、タイプIコンタクトレンズ、ディオプトリー1.0の厚さの公差グラフである。 図8は、タイプIコンタクトレンズ、ディオプトリー6.0の直径の公差グラフである。 図9は、IV型コンタクトレンズ[15日ごとに交換のソフトコンタクトレンズ、ポリマー42％（エタフィルコン）と水58％の構成] 、ディオプトリー6.0の紫外線透過率の公差グラフである。 図10は、IV型コンタクトレンズ、ディオプトリー6.0の公差グラフである。 図11は、本発明のシステムを構成する容器の作用メカニズム又は機能を示す模式図である。
本発明の詳細について、長所の全てではなく、その一部を示す添付の図面を使って説明する。発明を実施するための様々な形態は、多くの異なる方法で実現できることから、本明細書にある実施形態に限定して解釈されるべきではない。むしろ、これらの例示的な実施形態は、本発明が包括的かつ完全であり、この分野の専門家に対して、本発明の適用範囲を完全に伝えるために提供するものである。例えば、特に指定がない限り、1番目、2番目などという記載は、特定の順序と解釈されるべきではない。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞や定冠詞のun、uno、una、el、laといった単数形には、文脈から明らかに異なることが示されない限り、複数の表現も含むものとする。
本発明の側面は、好ましくは、点眼投与されることが明らかな水中油型（O／W）ナノエマルション眼科用組成物に言及するものである。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、 特定の化合物を特定の量、調合して直接あるいは間接的に生成されるあらゆる製品を含めるものとする。
そのため、発明を実施するための形態での眼科用組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ソルビトールなどのポリオールを含む等張、無菌、均質なナノエマルションである。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、できれば濃度0.1%から0.6％のプロピレングリコールを含んでいる。
発明を実施するための別の形態では、眼科用組成物は、グリコサミノグリカン型の安定ポリマー、例えば、グアーガム、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、脂肪酸及び薬学的に許容される他の賦形剤が含まれてもよい。
好ましい実施形態において、安定ポリマーは、ヒアルロン酸ナトリウムである。好ましい実施形態では、脂肪酸又はリン脂質は、DPPC（1、2-ジパルミトール-sn-グリセロ-3-ホスホコリン）、DSPC（1、2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン）、DOPC（1、2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン）、DEPC（1,2-ジエルシル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン）である。これらは、特に限定されることなく、用いられる脂肪酸は1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン（DMPC）とひまし油である。
本発明において、プロピレングリコールは、眼球表面での潤滑を促進する無色、無味、無臭の有機化合物（アルコール、正確にはジオール）で、涙液を安定させ、涙液膜の蒸発を減少させる。
DMPCは、リン脂質（脂肪酸）の一種で、細胞膜の脂質二重層の構造をする両親媒性分子である。
ひまし油は、共溶媒剤として作用し、界面活性剤をナノエマルションに取り込ませるとともに、製剤中の脂質化合物、例えば脂肪酸をシステム（又はエマルション）に取り入れる作用をする。そして、この成分は、本発明の水中油（O/W）型ナノエマルションの油相を構成する。
発明を実施するための最も好ましい形態における眼科用組成物は、およそ以下のように理解される。
プロピレングリコール 0.1から0.6％の分量
ホウ酸 0.01から0.1%の分量
ホウ酸ナトリウム十水和物0.01から0.5％
ジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）0.001から0.01％
エデト酸ナトリウム二水和物0.01から0.1%
ヒアルロン酸ナトリウム0.1から0.5%
ひまし油 1.0から5.0%
ポリソルベート80 0.2から4.0％
グリセリン 0.5から2.2％
注射用水製造用グレードの水 適量
本発明では、エマルションを得るために、前述の成分の混合物を物理的な方法（高エネルギーエマルション法）で均質化する。
本発明のもう一つの側面において、O／Wエマルションには、物理化学的特性の安定性と維持に関する主な特性の一つとして、媒体中に分散している油の粒子径がある。この分野の専門家によって知られる技術によると、これを判定するために最も使用される技術は、動的光散乱法であり、これは、粒子の変動により粒子径の相関を定めるものである。
このように、発明を実施するための好ましい形態では、脂肪酸又はリン脂質によって形成されたミセルは、約30nmから約260nmの範囲の粒度分布、より好ましくは約32nmから約255nmの範囲の粒度分布をもつ。より好ましい実施形態において、本発明の組成物は、約82.5nmから約92.5nmの粒度分布をもつ。
本発明のもう一つの側面は、人工涙液の機能以外に発明者らが、製剤が全く予想外の技術的な第一効果、即ち、本発明の組成物が涙液膜を安定化させて眼球表面に潤滑性を与えるだけでなく、その蒸発を防止することを発見したものである。また、視界のぼやけも回避している。これは、成分だけでなく、自然の涙液の親油性層に組込まれるひまし油、及びDMPCからなる粒子やミセルが移行することで達成された。
そして、本発明の発明者らは、眼科用組成物において、ヒアルロン酸ナトリウムをハイインパクト乳化処理することによって、配合中に分散するモノマーでのポリマーの断片化が得られ、有効成分がより効果的に角膜上皮へ移行し、その回復を助成するという驚くべき発見をした。
この意味で、'1-'4グリコシド結合で結ばれたN-アセチルグルコサミンとD-グルクロン酸の反復する2糖単位で構成された高分子構造により、ヒアルロン酸ナトリウム塩が固さや粘性を確保するために乳剤に取り込まれる。
本発明の組成物の製造工程において、10,000psiから30,000psiの圧力で、3サイクルの機械的乳化プロセスで発生するせん断作用と圧力によって、長鎖ヒアルロン酸ナトリウムが小さい鎖に断片化される。
発明を実施するための別の形態では、眼科用組成物の製造方法が提供される。製造工程の開発は、製剤形態が乳剤であること、及び配合成分の特性や投与方法（眼科用）を考慮した上で行われた。工程では、安定かつ均質なエマルションを得ることを目指している。
好ましい投与方法の観点から、開発された製剤の特性と一次包装の種類に基づいて、無菌の製品が要求されるが、製品には、末端滅菌を適用できることを特記する。そのため、濾過による製品滅菌が含まれ、濾過された製品は無菌容器・シールシステムで、無菌環境下に置かれる。
好ましい実施形態の一つにおいて、製剤工程は、攪拌用のステンレス製プロペラがついたステンレス製タンクで行われる。
より好ましくは、本出願に記載された工程は、主に二つの調合ステップから構成される。
製剤の第一段階では、調合を行うタンクが特定され、注射用水製造用グレードの水60％から65％を20℃から30℃の温度でタンクに加えることからスタートする。タンク内部で一定の撹拌が行われ、その中で以下の成分が一定の撹拌と温度範囲を維持しながら添加される。ポリソルベート80、ジミリスチルホスファチジルコリン（DMPC）、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、エデト酸ナトリウム二水和物、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、最後にひまし油として、このひまし油は、システムの油性相又は乳液（O/W）である。
この点について、この油水性製剤の混合物に、必要な注射用水製造用グレードの水を加えて、あらかじめ定められた容積あるいは容量にし、この混合物を乳化する前に均質化する。
第二段階では、この油水性製剤の混合物に機械的乳化工程を行う。乳化は、制御された圧力と温度で行わなければならない。
好ましい実施形態において、製剤工程での添加と温度条件は、以下の通りであってもよい。
Figure 2022547516000001
本発明によれば、ひまし油は、1、2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DMPC又はジミリスチルホスファチジルコリン）を製剤に組み込むための共溶媒の役割を果たすだけでなく、この賦形剤が脂肪酸であることから、製剤においてエマルションの油性相（又は内相）を示す。また、人工涙液の組成物中の成分の全濃度の1％を表している。
ステップ10から12に記載される工程では、この1.0％のひまし油が製剤に取り込まれ、油性相と水性相の混合物を形成する。これが、60分の均質化工程を経て、最終的に10000psiから30000psiの圧力で、3サイクルの機械的乳化工程にかけられることによって、エマルション両相の均質化が確保できる。
製剤工程の開発中に、攪拌速度が78rpmから840rpmの範囲であることを確認する。これにより、原料を可溶化するときに、タンク内で発生する水流は、乳化物内に空気を取り込む乱流を発生しない。同じ理由で、装置による乳化工程前の均質化速度に注意しなければならない。
最後に、滅菌段階は、できれば孔径0.2μmの二つのポリエチルスルフォン製の滅菌膜を用いた濾過によって行う。使用するフィルターには、コントロールとして、膜の完全性試験を実施した。
好ましい実施形態において、指定された化合物は、攪拌の回転数を78rpmから840rpm、可溶化時間と製品温度に留意して、当該の割合で含有させる。
Figure 2022547516000002
本発明のもう一つの側面として、防腐剤を含まない人工涙液組成物を含み、それを投与するシステムが提供される。
このシステムには、眼球表面の潤滑を促進する人工涙液組成物が含まれている。システムは、シリコンと低密度ポリエチレンバルブを備えた組立式高密度ポリエチレンのロック機構がある低密度ポリエチレン容器から構成される。また、幅広い粘度に対応しており、使用方法が簡単で、このメカニズムを作動させる力も少なくてよい。
このマルチドーズ容器の作用あるいは機能は、容器内で製品の用量を調整し、逆止弁によって外部からの空気や汚染物質の侵入を防ぐとともに、汚染した空気の侵入を濾過するベント弁で内部の空気を補い、外部からの汚染した液体の侵入を阻止するものである（図11）。
防腐剤の頻繁な使用による角膜へのダメージ、及び（最も一般的な防腐剤である）塩化ベンザルコニウムのような特定の防腐剤に対して、過敏症を発症する人がいることを考慮すると、本発明に記載されるシステムの使用は、長期間使用する医薬品のリスクを最小限に低減できる。この意味で、防腐剤を頻繁に使用することにより、眼の表皮が弱くなり、非常に脆弱になることが示されている。
関連する実施形態において、このシステムは、安全かつ手軽な方法で人工涙液組成物を投与するために必要な全ての要素を提供する。
このシステムの別の実施形態では、抗菌・静電防止用添加剤を必要とせず、無菌液を保存しながら人工涙液組成物を投与できる。
関連する別の実施形態において、システムでは、6.5から7.5の理想的なPHと200から400 mosmol/kgの浸透圧で、本発明の人工涙液組成物を保存・投与できる。
そして、関連する別の実施形態において、システムでは、0.1%を超えない範囲のホウ酸塩ベースの緩衝溶液を含んでいる。
関連する別の実施形態において、システムは、ヒアルロン酸ナトリウムの更なる安定性が観察されるホウ酸緩衝液に対応する比率のヒアルロン酸ナトリウムと理解される。例えば、以下のようになる。
Figure 2022547516000003
本発明のもう一つの観点として、システムと人工涙液組成物は、コンタクトレンズの完全性、全径、厚さ、紫外線透過率、視度などの一般的な指標を維持できる。
（実施例）
次に、具体的な実施例によって本発明を記述するが、これはその特徴と長所を説明するだけであり、本発明の適用範囲や実施形態の限定を意味するわけではない。
（実施例1）
Figure 2022547516000004
（実施例2）
本発明の人工涙液組成物は、ミセル（油粒子）の微視的形態、粒度分布、導電率、ゼータ電位、電気泳動移動度、コンタクトレンズとの適合性、エマルションの均質性について、以下のような特性がある。
a) 顕微鏡的特性評価
最初の評価目的は、本発明の組成物（ここでは「PRO-176」と称する）と市販品SYSTANE BALANCE(R)との間の形態的な差異、及び（又は）類似性を判断することであった。この評価を行うにあたり、雑誌「Micron」2012年版43号に掲載された論文「ナノエマルションの電子顕微鏡観察：特性評価と安定性評価のために不可欠なツール(Electron microscopy of nanoemulsions: An essential tool for characterisation and stability assessment)、 Klang et al., 2011」を参照した。この論文では、透過型電子顕微鏡（電子移動顕微鏡TEM）を使用し、試料処理には、クライオ・プランジ(cryo-plung)法を用いた。この評価は、メキシコ市にある国立工科大学(Instituto Politｅcnico Nacional)と共同で行われた。
この結果から、PRO-176（図1B）とSYSTANE BALANCE(R)（図1A）について、ひまし油粒子の周辺層のコントラストの違いがTEM像で観察できた。これは、SYSTANE BALANCE(R)では、ジミリスチルホスファチジルグリセロール（DMPG）の電気密度が低いため、より暗い層が観察されるが、PRO-176では、ジミリスチルホスファチジルコリン（DMPC）の電気密度が高いため、色の薄い層として観察できる。
b) 粒度分布
PRO-176とのSYSTANE BALANCE(R)の粒度分布は、マルバーン（Malvern）製ゼータサイザーナノZSP型 (Red badge)を用いて特性評価がおこなわれた。
粒度分布について、SYSTANE BALANCE(R)（図2A）では、110.3 d.nmの母平均が得られ、28.21 d.nmから531.2 d.nmの分布であった。この範囲で、141.8 d.nmの粒度が最も高い割合で示された。PRO-176 （図2 B）では、83.11 d.nmの母平均が得られ、32.67 d.nmから255.0 d.nm の分布であった。この範囲で 91.28 d.nm の粒子径が最も高い割合で示された。この二つの製品の評価結果を比較すると、PRO-176の粒度分布は、SYSTANE BALANCE(R)と比較して、より均一であることが分かる。
c) ゼータ電位
この試験は、マルバーン（Malvern）製ゼータサイザーナノZSP型 (Red badge)を用いて、DMPCがPRO-176の製剤に提供する静電荷又はゼータ電位の特性を評価し、SYSTANE BALANCE(R)製剤のDMPGが提供する電荷又はゼータ電位との差異、及び（又は）類似性を検証することが目的であった。
このため、マルバーン（Malvern）製ゼータサイザーナノZSP型 (Red badge)で、ゼータ電位を測定するために必要な指標が、試料粘度であることから、ブルックフィールド粘度計DVT Extraの手順に従って、測定を行った。この結果から、マルバーン（Malvern）製ゼータサイザーナノZSP型 (Red badge)の手順に定めるステップに従い、ゼータ電位の測定方法を実施した。以下の表は、その結果を示す。
Figure 2022547516000005
PRO-176、ロット031740（図3B）のゼータ電位結果は、-32.6mVで、SYSTANE BALANCE(R)（図3B）ロット263865Fでは、‐10.7mVであった。
ゼータ電位は、脂肪粒子（リポソーム）と周囲媒体（系）間に存在する電荷の相互作用に基づくナノエマルションの安定性を示す。そのため、ゼータ電位の値に基づくナノエマルションの分類では、0mv（等電点）に近い値ほど安定性が低く、+/-30mvを超える数値は、より安定していると考えられる。
これらの結果と前述の比較に基づき、PRO-176（ゼータ電位=-32.6mv）の組成は、比較対象であるSYSTANE BALANCE(R)(ゼータ電位 -10.7 mv)より、安定性があると判断できる。
d) 電気泳動移動度
この試験は、DMPCが本発明の組成物に与える電気泳動移動度の値を測定することが目的であった。また、マルバーン（Malvern）製ゼータサイザーナノZSP型 (Red badge)を使い、SYSTANE BALANCE(R)の製剤に含まれるDMPGの寄与も検証した。この測定において、二つの製剤の導電率データも入手する。
電気泳動移動度とは、正又は負に帯電した粒子が、反対の電荷の電極に移動する速度を指す。そのため、電気泳動移動度の数値は、速度（μm cm/Vs）の単位で表される。
SYSTANE BALANCE(R)（図4A）の電気泳動移動度は、‐0.3696μm cm/Vsであり、PRO-176（図4B）は、-1.029μm cm/Vsである。いずれの数値ともに、負のスケールでゼロに近く、二つの製品に陰イオン電荷調節剤が含まれていることを意味する。しかし、SYSTANE BALANCE(R)（2.47 mS/cm）の製品中の導電性は、PRO-176（0.379 mS/cm）と比較すると高くなっている。これは、製剤中のイオン電荷の参照値を示すもので、SYSTANE BALANCE(R)では、製剤成分の数とその量から、一層高くなっている。
導電性について実施した別の試験では、同じ装置を用いて、市販品SYSTANE BALANCE(R)との比較、及び各製剤に使用される脂肪酸について、成分の特性評価を行った。
導電率計は、メトラー・トレド製セブンゴー（SEVEN Go /Mettler Toledo）を使用した。その方法は、この分野の専門家が周知しているステップで構成されており、それぞれの製剤（PRO-176とSYSTANE BALANCE(R)）を一つずつ、二つのロットを使用した。温度25℃のサンプルでの粘性を考慮し、水の屈折率と誘電率（1.33/78.50）を適用した。
結果は以下の通りである。
Figure 2022547516000006
導電率は、媒体中の粒子に対する媒体の抵抗率に反比例する指標である。導電率が高いと、帯電した油粒子間の抵抗が低くなり、粒子間の結合が起こる。その結果、合体して、油相と水相が分離する。そのため、導電率が低いほど、製品の安定性が高くなる。
e) コンタクトレンズとの適合性
コンタクトレンズの使用は、眼球表面での滞留時間が長いことから、眼への刺激と関連がある。そのため、コンタクトレンズの利用者によっては、眼球表面でレンズが引き起こす摩擦の機械的影響を避けるために、眼球の潤滑を最適に保たなければならないことがある。
この試験は、PRO-176の組成とSYSTANE BALANCE(R)製品をソフトコンタクトレンズと併用した場合の評価を目的として実施した。
試験では、二つのメーカーのコンタクトレンズを、それぞれ二種類のディオプターで評価した。試験においては、二つの製剤を使用したときの物理的変化を評価した。この試験は、ISO 11981:2009に準拠して実施され、全径、厚さ、紫外線光透過率、ディオプターの指標が評価された。
二つの下表は、コンタクトレンズのメーカーごとに一つずつ、その結果を示す。この表では、各製品の使用による項目ごとの損傷を示している。コンタクトレンズの損傷は、解析された指標で判断する。
Figure 2022547516000007
上記の表から、SYSTANE BALANCE(R)製品が、コンタクトレンズの紫外線透過率、全径、厚さに影響することが分かる。
Figure 2022547516000008
前表は、ディオプター1.0 IVタイプのレンズにおいて、SYSTANE BALANCE(R)製品がこのコンタクトレンズの全径に影響することを示す。
組成物PRO-176では、分析した二つのディオプター（1.0と6.0）において、SYSTANE BALANCE(R)製品が使用されたレンズが受ける変化や変質と比較して、両タイプのコンタクトレンズに変質はなかった。
f) エマルション均質性
市販品SYSTANE BALANCE(R)製品の表示では、使用前に「よく振る」必要がある、となっている。
PRO-176の場合、「粒度分布」の試験によると、粒子径が32.67 d.nm から 255.0 d.nmであり、市販品(28.21 d.nm から 531.2 d.nm)と比較して小さいことから、このような表示を使用する必要はない。
この違いは、市販品（図5A）を試験管で60℃、21日間（エマルションの相分離を促進するために）放置すると、ワックス状の層が形成され、試験管の壁に付着することが巨視的に観察できる。
逆に，PRO-176組成物（図5B）でこの試験を行ったところ、層は比較的少なく、肉眼ではより均質な外観が見られた。
一方、対照液（NaCI）、本発明の組成物、市販品を用いて公差解析を行った。これは、試験中のコンタクトレンズの状況を確認するためであった。分析された各属性をグラフ化し、設定された限界値と比較した。
レンズ径 タイプI ディオプター 1.0
症例数：180
従属変数：直径（mm）
限界値：上限14.7、中間14.5、下限14.3
装着時間： 30日
図6に、規格外の直径をもつコンタクトレンズを示す。これは、対照液（NaCl 0.9%）と市販品SYSTANE BALANCE(R)を使用したコンタクトレンズである。PRO-176を使用したコンタクトレンズは、規格内を維持した。
レンズ厚さ タイプIディオプター1.0
症例数：180
従属変数：厚さ(mm)
限界値：上限0.19、中間0.17、下限0.15
装着時間： 30日
図7は、規格外の厚さを持つコンタクトレンズを示す。これは、NaCl 0.9％の対照液と市販品SYSTANE BALANCE(R)を使用したコンタクトレンズである。PRO-176を使用したコンタクトレンズは、規格内を維持した。
レンズ径 I型 ディオプター 6.0
症例数：180
従属変数：直径(mm)
限界値：上限14.7、中間14.5、下限14.3
装着時間： 30日
図8は、NaCl 0.9%の対照液と市販品SYSTANE BALANCE(R)で試験を行ったコンタクトレンズの直径に関するデータで、規格外を示している。PRO-176で試験を行ったコンタクトレンズの直径は、規格内を維持した。
紫外線透過率 レンズタイプ IV ディオプター 6.0
症例数：180
従属変数：紫外光透過率(%)
限界値：上限35、中間30、下限25
装着時間： 30日
図9は、NaCl 0.9％の対照液を充填したコンタクトレンズにおいて、紫外線透過率が上限と下限の傾向を示し、規格外データがあるコンタクトレンズを示している。PRO-176と市販品では、規格内にあるものの、市販品で下限値の傾向を示している。
ディオプター レンズタイプIV ディオプター 6.0
症例数：180
従属変数：ディオプター
限界値：上限6.25、中央6.00、下限5.75
装着時間： 30日
図10は、NaCl 0.9%の対照液と市販品で試験を行ったコンタクトレンズで、規格外の値を示している。PRO-176で処理したコンタクトレンズでは、試験中に規格外のディオプターは発生しなかった。
（実施例3）
多分散性指数
O/W型エマルションの主な特性の一つとして、油の粒度分布である。この特性は、その物理化学的特性の安定性及び維持と密接に関連している。これは、油の粒子径のばらつきが大きいと、粒子同士が凝集し、脂質相と水相の分離が起こるためである。このような分布方法あるいは形態を多分散性という。
ゼータサイザーナノZSP型の装置を使って、前述の市販品との比較を行い、本発明の組成物（PRO-176）の多分散性指数（Pdi）の評価を行った。試料の粘度は、温度25℃で、水の屈折率と誘電率（それぞれ1.33/78.50）を用いた。
その結果を以下に示す。
Figure 2022547516000009
前表にある結果によると、PRO-176は、多分散性指数（0.215 Pdi）と平均粒子径（83.03 d.nm）が、市販品（0.247 Pdi、110.63 d.nm）と比較して、小さいことが分かる。これは、PRO-176（プロピレングリコール0.6%）と比較して、粒子径が均一でないことを考慮すると、二つの製剤の分散油の量と種類、各製剤で使用される界面活性剤と分散剤の差異によるものである。
前述の説明と関連図に示された長所をもつ発明について、この分野の専門家は、本発明に対して数多くの変更や他の実施するための形態を思いつくであろう。そのため、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、変更や他の実施するための形態が添付の請求の範囲の中に含まれると理解される。ここで使用される特定の用語は、一般的な説明の意味で使用されており、限定的な目的で使用されるものではない。

Claims (19)

  1. 以下から構成されることを特徴とする、水中油（O/W）型エマルション形態の眼科用医薬組成物：
    ａ）有機ポリオール化合物
    ｂ）断片化ポリマー
    ｃ）ホスファチジルコリン型の少なくとも一つの合成リン脂質、及び
    ｄ）薬学的に許容される少なくとも一つの賦形剤。
  2. 前記有機ポリオール化合物が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ソルビトールの群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記断片化ポリマーが、グアーガム、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールの群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  4. 前記合成リン脂質が、ひまし油とリン脂質以外に、DPPC（1、2-ジパルミトール-sn-グリセロ-3-ホスホコリン）、DSPC（1、2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン）、DOPC（1、2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン）、DEPC（1,2-ジエルシル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン）、DPMC（1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン）の群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  5. 前記薬学的に許容される少なくとも一つの賦形剤が、界面活性剤、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、エデト酸二ナトリウム二水和物、グリセリン、これらの混合物の群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  6. 前記有機ポリオール化合物が、プロピレングリコールであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  7. 前記断片化ポリマーが、ヒアルロン酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  8. 前記合成リン脂質が、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DMPC）であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  9. 以下を特徴とする、請求項1から8のいずれかに記載の組成物：
    プロピレングリコールは、0.1から0.6％ w/vの割合であること。
    断片化ポリマーは、0.1から0.5% w/vの割合であること。
    DMPCは0.001から0.01％ w/vの割合であること。
    ひまし油は、1.0から5.0 % w/vの割合であること。
  10. 前記ヒアルロン酸ナトリウムは、成分中に分散モノマーの形で断片化されていることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。
  11. 前記合成リン脂質で形成されたミセル中の粒度分布が、30から260nm、好ましくは32から255nm、好ましくは、82.5から92.5nmを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  12. 以下のステップを含むことを特徴とする、請求項1から11のいずれかに記載の眼科用医薬組成物のための人工涙液組成物の製造方法：
    ‐20℃から30℃の温度で、ステンレス製タンクに注射用水を60％から65％添加するステップ。
    ‐界面活性剤、DMPC、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、エデト酸二ナトリウム水和物、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、ひまし油を添加しながら、常に攪拌をするステップ。
    ‐完全に均質な製品が得られるまで、機械的乳化工程を行う。孔径0.2μmの滅菌膜でろ過して、乳化物を滅菌するステップ。
    そして、その混合物を60分の均質化工程、及び10000 psiから30000 psiの圧力で、3サイクルの機械的乳化工程にかけるステップ。
  13. ひまし油が、水相と油相の混合物を形成して、製剤に組込まれることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
  14. 以下を特徴とする製薬システム：
    ‐シリコンと低密度ポリエチレンバルブシステムを備えた組立式高密度ポリエチレンのロック機構がある低密度ポリエチレン容器、
    ‐請求項1から11のいずれかに記載の眼科用医薬組成物、及び
    ‐0.1%未満のホウ酸塩ベースの緩衝液。
  15. PHが6.5から7.5、浸透圧が200から400 mosmol/kgで、請求項1から11に記載の保存・投与に適切であることを特徴とする、請求項14に記載のシステム。
  16. 請求項14又は15のシステムで、請求項1から11のいずれかに記載の眼科用医薬組成物を包装することを特徴とする方法。
  17. ソフトコンタクトレンズの直径を1.5％から2.0％の割合、ソフトコンタクトレンズの厚さを10.0％、ソフトコンタクトレンズにおいて、初期値に対して±5.0％の範囲の紫外線透過率値、ソフトコンタクトレンズの表示ディオプターを±25%の割合で保持することに適した特徴を有する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
  18. ドライアイ及び非細菌性結膜炎の治療と緩和のための製剤システムのために、請求項1から11のいずれかに記載された組成物の使用。
  19. ドライアイおよび非細菌性結膜炎の治療に使用するための請求項14又は15に記載された製剤システム。
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