DE202014010412U1 - Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung - Google Patents

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Abstract

Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung, enthaltend oder bestehend aus a) hydrophilen Komponenten, enthaltend oder bestehend aus Hyaluronsäure und/oder Chondroitinsulfat und/oder Dexpanthenol sowie mindestens ein Purinalkaloid, b) lipophilen Komponenten, enthaltend oder bestehend aus mittelkettigen Triglyceriden mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, sowie c) ad 100 Gew.-% Wasser.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Verwendung. Die Mikro- oder Nanoemulsion enthält oder besteht dabei aus zumindest drei essentielle Bestandteile, nämlich einer hydrophilen Komponente, die Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, und/oder Dexpanthenol sowie zusätzlich mindestens ein Purinalkaloid enthält oder hieraus besteht. Zusätzlich sind lipophile Komponenten, die ausgewählt sind aus Triglyceriden mit einer Kettelänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten. Daneben enthält die Zusammensetzung ad 100 Gew.-% Wasser.
  • Benetzungsstörungen der Augenoberfläche können zu chronischen Entzündungen führen. Dies geschieht einerseits durch die mechanische Austrocknung der Oberfläche. Dadurch fehlt der dünne Tränenfilm, der unser Auge ständig befeuchtet und schützt. Die Schutzfunktionen des natürlichen Tränenfilms umfassen auch antibakterielle Eigenschaften des Tränenfilms durch entsprechende Komponenten. Fehlt dieser natürliche Schutz, wie bei Benetzungsstörungen, dann kommt es durch mechanische Belastung einerseits, und durch eine Verschiebung in der natürlichen Bakterienflora des Bindehautsackes zu Entzündungen. Häufig ist das trockene Auge aber auch eine Folge von Systemerkrankungen.
  • So hat z. B. das Sjörgensen-Syndrom oder eine rheumatische Athritis eine verminderte Tränenproduktion (hypovolämische Form) zur Folge verbunden mit einer Atrophie der Tränendrüse.
  • Zytokin- und rezeptorvermittelte Entzündungsprozesse bewirken nicht selten ursächlich die sukzessive Destruktion der Tränendrüsen und nachhaltige Veränderungen des Tränenfilms. Immunologische Prozesse sind hier folglich von pathobiochemischer Bedeutung.
  • Oxidativer Stress ist der Auslöser von verschiedenen Augenkrankheiten wie Katarkt, Glaukom, altersbedingter Makuladegeneration, Retinopathie u. a.. Coffein ist ein effektives Antioxidans, das diesen Krankheiten vorbeugen oder ihre Entstehung verzögern kann. Coffein wirkt u. a. gegen UVA und UVB induzierten Radikalen. Diese UVA und UVB induzierten Radikale spielen gerade beim Auge eine bedeutende Rolle für die Krankheitsauslösung.
  • Es ist seit langem bekannt, dass Kataraktbildung und Schädigung retinaler Membranen durch Licht- und Sauerstoff-abhängige Prozesse erfolgt (C. J. Gomer et al, 1984, Curr. Eye Res. 3, 3–14). Die Auslösung vieler Augenkrankheiten beruht auf (photo-)oxidativen Prozessen. Dieser Primärschädigung folgen sekundäre Strukturschädigungen. Während der Retinopathie oder der licht-abhängigen Schädigung der Retina verändert sich die Konzentration der Schutzsysteme, insbesondere der antioxidativen Mechanismen.
  • Ausgehend hiervon ist es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine ophthalmologische Zusammensetzung anzugeben, mit der inflammatorische Zustände des Auges, beispielsweise der Augenhornhaut wirksam gelindert werden können. Gleichzeitig soll die Zusammensetzung einfach herstellbar sein, möglichst wenig Inhaltsstoffe aufweisen, gut verträglich sein und eine hohe mikrobiologische Sicherheit aufweisen.
  • Diese Aufgabe wird mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. Die abhängigen Patentansprüche stellen vorteilhafte Weiterbildungen dar. Erfindungsgemäß wird somit eine Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung bereitgestellt, die
    hydrophile Komponenten, enthaltend oder bestehend aus Hyaluronsäure und/oder Chondroitinsulfat und/oder Dexpanthenol sowie mindestens ein Purinalkaloid und
    lipophile Komponenten, enthaltend oder bestehend aus bevorzugt mittelkettigen Triglyceriden mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 12 Kohlenstoffatome, sowie
    ad 100 Gew.-% Wasser enthält oder hieraus besteht.
  • Erfindungsgemäß wurde erkannt, dass Purinalkaloide, wie beispielsweise Coffein anti-inflammatorische und gleichzeitig antimikrobielle Wirkung aufweist. Die Verwendung der Purinalkaloide zusätzlich zu den weiteren Komponenten Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat und/oder Dexpanthenol sowie Triglyceriden führt somit zu einer äußert effizienten anti-inflamatorisch wirkenden ophthalmologischen Zusammensetzung, die gleichzeitig eine hohe mikrobiologische Sicherheit gewährleistet.
  • Purinalkaloide, wie z. B. Coffein wirken zudem der Entzündungsentstehung entgegen. So ist aus zell-biologischen Untersuchungen bekannt, dass Coffein, wie Acetylsalicylsäure, die Prostaglandin-Synthese blockiert. Dies allerdings nicht durch Hemmung der Aktivität der Cyclooxygenasen, sondern durch Hemmung der Neusynthese der COX-2 (Fiebich, B. et al., Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicylic acid on prostaglandin E(2) synthesis in rat microglial cells. Neuropharmacology 39 (2000) 2205–2213). Auch die kompetitive Hemmung der Adenosin-Rezeptoren durch die Methylxanthine, wie Coffein, im μM Bereich spielt hier eine Rolle.
  • Dadurch vermindert oder hemmt Coffein bereits bestehende Entzündungsprozesse und beugt der Entzündungsentstehung vor. Weiterhin ist Coffein auch ein leistungsstarkes Antioxidans, das zur Neutralisation einer Vielfalt von freien Radikalen fähig ist. Solche Radikale entstehen gerade bei Entzündungsprozessen, aber auch durch andere innere und äußere Faktoren. So quencht Coffein auch speziell Hydroxylradikale, die im Körper u. a. bei Bestrahlung mit elektromagnetischen Wellen wie UV entstehen.
  • Topisch appliziert kann Coffein zusätzlich als natürlicher Sonnenschutz fungieren, durch seine nachgewiesene Fähigkeit UVB Strahlung zu absorbieren und z. B. Sonnenbrand auf der Haut zu reduzieren. Auch im Auge wirkt es entsprechend
  • Daher können Schädigungen retinaler Membranen durch Licht- und Sauerstoff-abhänigige Prozesse durch Coffein gemindert werden. Auch die Kombination von Coffein mit weiteren Substanzen, die vor photooxidativen Prozessen schützen ist möglich, z. Bsp. Rutin und dessen Derivaten, bevorzugt Troxerutin, Salicylsäure, Zimtsäure und Derivate.
  • Besonders für die konservierungsmittelfreie Systeme spielt die mikrobiologische Sicherheit eine sehr große Rolle.
  • Überraschend hat sich gezeigt, dass Aufnahme von Coffein in die Formulierungszusammensetzung zusätzlich auch die mikrobiologischen Sicherheit der Formulierung stark unterstützt.
  • Überraschend konnte eine eindeutige Verminderung bzw. keine Vermehrung der Keimzahl gemäß Ph. Eur. 5.1.3 gezeigt werden. Hierzu wurden Formulierungen, vorzugsweise im Endbehältnis, gezielt mit einem vorgeschriebenen Inokulum geeigneter Mikroorganismen kontaminiert und nach Lagerung und Entnahme von Proben aus dem Behältnis in bestimmten Zeitabständen, die Anzahl der Mikroorganismen in den so entnommenen Proben bestimmt.
  • Formulierungen, die Coffein enthielten, zeigten einen deutlichen antibakteriellen und antimykotischen Effekt.
  • Hyaluronsäure und/oder Chondroitinsulfat erhöhen nicht nur die Verweilzeit auf der Augenoberfläche, sondern weisenebenfalls einen antiinflammatorischen Effekt auf. Gleichzeitig wirken sie wundheilungsfördernd, reizlindernd und befeuchtend.
  • Auch Miglyol wirkt der Entzündung, z. B. durch mechanische, physikalische und/oder bakterielle Ursachen, entgegen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die mittelkettigen Triglyceride ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mygliol (CAS Nr. 52622-27-2).
  • Die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion kann, bezogen auf die gesamte Mikro- oder Nanoemulsion, Hyaluronsäure und/oder Dexpanthenol zwischen 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,2 Gew.-% mindestens ein Purinalkaloid zwischen 0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 Gew.-% und mittelkettige Triglyceride zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, bevorzugt 0,02 und 0,3 Gew.-% enthalten.
  • Ferner ist es vorteilhaft, wenn das mindestens eine Purinalkaloid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theophyllinen und/oder Theobrominen. Insbesondere Coffein ist dabei besonders bevorzugt.
  • Die hydrophile Phase kann zusätzliche Bestandteile aufweisen, die insbesondere ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus EDTA, Glycerol, Citronensäure oder ophthalmologisch anwendbaren Salzen der Citronensäure, insbesondere Natriumcitrat Trometamol EGTA, Xylit, Mannit, Propylgallat, Vertreter der Polyphenole z. B. die Flavonoide (z. B. Quercetin, Cyanidin, Genistein, Kamperol, Catechine, Epicatechin) oder Ihre Glykoside (z. B. α-Glycosylrutin, Rutin, Troxerutin, α-Glycosylquercetin), und Phenolcarbonsäuren (Ferulasäure), Rosmarinsäure, Extrakte aus Coriander sativum, Extrakte aus Berberis aristata, Extrakt aus Ginko biloba, Extrakte aus Heidelbeere, Aronia und/oder Rosmarin, Vitamin E Analoge (z. B. Trolox, Trolox C; RRR-alpha-tocopherol succinat), γ-Aminobuttersäure, Coffeincitrat und/oder Aminophyllin.
  • Ebenso ist es möglich, dass die lipophile Phase weitere Bestandteile aufweist. Insbesondere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Macrogolglycerolricinoleat, Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure und/oder Öle, z. B. Fischöl oder Algenöl oder Sonnenblumenöl, Rapsöl oder Leinöl enthaltend mindestens 15% Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure-Gemisch und/oder Omega-3-Ethylester, Resolvin E, Resolvin D, Rutin sowie dessen Salze oder Derivate, Tocopherole, Tocotrienole, Ubichinon-10 (Q10), pflanzliche oder tierische Öle, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Walnussöl, Rapsöl, Leinöl, Algenöl, Krillöl, Perillaöl, Fischöl, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, tert-Butylhydroquinon, Diferuloylmethan, Coriandol, Berberine, Gylcyrrhizin, Vitamin E (z. B. Tocopherole, Tocotrienole) und/oder Vitamin E Analoge, Ascorbylpalmitat, Resveratrol, Ester von Isopropylalkohol und gesättigten hochmolekularen Fettsäuren (z. B. Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat), Castoröl, Triglyceride mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, Silybin oder Extrakte die Silybin, Extrakt aus Coriandum sativum, Extrakt aus Berberis aristata sowie Mischungen oder Kombinationen können bei den lipophilen Komponenten mit umfassend sein.
  • Besonders bevorzugte Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Mikro- oder Nanoemulsion sind mit den nachfolgenden zwei Zusammensetzungen wiedergegeben. Zusammensetzung 1: Nanoemulsion
    Coffein: 0,05 bis 0,7 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,5 Gew.-%,
    Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%,
    Glycerol und/oder Xylit: 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,6 bis 1,2
    Gew.-%,
    Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%,
    Natriumcitrat: 0,04 bis 0,9 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-%,
    EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,15 Gew.-%,
    Propylgallat und/oder Ferulasäure und/oder Rosmarinsäure: 0,002 bis 0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,004 bis 0,1 Gew.-%,
    Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 3 Gew.-%,
    besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-%
    Castoröl und/oder Rapsöl und/oder Leinöl: 0,01 bis 2
    Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1,2 Gew.-%
    und/oder DHA/EPA und/oder
    Öle, z. B. Fischöl oder Algenöl oder Sonnenblumenöl enthaltend mindestens
    35% Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure-Gemisch und/oder Omega-3-Ethylester:
    0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,075 bis 0,3 Gew.-%, Wasser zur Injektion: ad 100 Gew.-%,
    sowie als optionale Bestandteile einzeln oder in ausgewählten Kombinationen:
    Miglyol: 0,01 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,03 bis 0,05 Gew.-%,
    Butylhydroxytoluol: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,005 bis 0,05 Gew.-%
    Ubichinon-10: 0,01 bis 0,02 Gew.-%.
    Zusammensetzung 2: Nanoemulsion
    Coffein: 0,05 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%,
    Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%,
    Glycerol: 0,5 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 1,18 Gew.-%,
    Citronensäure: ad pH 6,5 bis 7,8, bevorzugt pH 7,2,
    Trometamol: 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,375 Gew.-%,
    EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-%,
    Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-%,
    Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 Gew.-%,
    Öle enthaltend mindestens 35% Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure-Gemisch und/oder Omega-3-Ethylester: 0,001 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%,
    Wasser zur Injektion: ad 100 Gew.-%.
    Zusammensetzung 3: Nanoemulsion
    Coffein: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 1 Gew.-%,
    Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%,
    Glycerol: 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,9 Gew.-%,
    Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%,
    Natriumcitrat: 0,04 bis 0,9 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-%,
    EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,15 Gew.-%,
    Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 2 Gew.-%,
    Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,1 Gew.-%
    sowie als optionale Bestandteile einzeln oder in ausgewählten Kombinationen:
    Troxerutin oder alternativ Rutin: 0,0005 bis 6 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 3 Gew.-%
    delta-Tocopherol: 0,005 bis 0,1 Gew.-%
    Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,1 Gew.-%
    Heidelbeer- oder Gingko- oder Aronia- oder Rosmarin-Extrakt: 0,005 bis 0,5 Gew.-%
    Resveratrol: 0,005 bis 0,5 Gew.-%
    Curcurmin: 0,001 bis 0,005 Gew.-%
    Ubichinon-10: 0,005 bis 0,05 Gew.-%
    Isopropylmyristat: 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 2 Gew.-%
    Propylgallat: 0,005 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-%
    Zusammensetzung 4: Nanoemulsion
    Coffein: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 1 Gew.-%,
    Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%,
    Glycerol oder Xylit 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,9 Gew.-%,
    Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%,
    Natriumcitrat: 0,04 bis 0,9 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-%,
    EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,1 Gew.-%,
    Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 2 Gew.-%,
    Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,1 Gew.-%
    sowie als optionale Bestandteile einzeln oder in ausgewählten Kombinationen:
    Troxerutin oder alternativ Rutin: 0,0005 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 Gew.-%
    alfa-Tocopherol: 0,005 bis 0,2 Gew.-%
    Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,2 Gew.-%
    Lutein/Zeaxanthin: 0,005 bis 0,2 Gew.-%
    Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat: 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,05
    bis 2 Gew.-%
    Propylgallat: 0,005 bis 0,05 Gew.%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-%
    Lecithin: 0,05 bis 0,1 Gew.-%
    Algenöl, Leinöl, Rapsöl und/oder DHA/EPA 0,01 bis 0,5 Gew.-%
    Zusammensetzung 5: Nanoemulsion
    Coffein: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 1 Gew.-%,
    Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%,
    Glycerol oder Xylit: 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,9 Gew.-%,
    Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%,
    Natriumcitrat: 0,04 bis 0,9 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-%,
    Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 2 Gew.-%,
    Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,1 Gew.-%
    Algenöl, Leinöl, Krillöl, Rapsöl und/oder DHA/EPA 0,01 bis 0,5 Gew.-%
    alfa- und/oder delta-Tocopherol: 0,005 bis 0,2 Gew.-%
    Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,2 Gew.-%
    sowie als optionale Bestandteile einzeln oder in ausgewählten Kombinationen:
    Propylgallat: 0,005 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-%
    Lecithin: 0,01 bis 0,2 Gew.-%
    Q10: 0,01 bis 0,2 Gew.-%
  • Eine erfindungsgemäß besonders zu bevorzugende Mikro- oder Nanoemulsion weist die nachfolgende Zusammensetzung auf:
    Glycerol: 0,5 bis 1,2 Gew.-%
    Coffein: 0,05 bis 0,5 Gew.-%
    Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,3 Gew.-%
    Nytriumcitrat: 0,5 bis 1,5 Gew.-%
    Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%
    Cremophor EL: 0,1 bis 1,5 Gew.-%
    Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%.
    sowie als optionalen Bestandteil:
    EDTA: 0,01 bis 0,1 Gew.-%
  • Die Osmolarlität der erfindungsgemäßen Mikro- oder Nanoemulsion kann dabei bevorzugt von 100 bis 500 mOsm/kg, bevorzugt 110 bis 300 mOsm/kg betragen.
  • Ein bevorzugter PH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt dabei von 5 bis 8, bevorzugt 6 bis 7,5.
  • Die Viskosität der erfindungsgemäßen Mikro- oder Nanoemulsion liegt bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 50 mm2/s, bevorzugt 7 bis 30 mm2/s.
  • Die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion eignet sich insbesondere zur Behandlung von Entzündungserkrankungen des Auges oder pathologischen Zuständen, die mit für eine Entzündungserkrankung des Auges verantwortlich sein können. Insbesondere findet die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion Anwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe des Sicca-Syndroms, Katarakt, Glaucom, Maculardegeneration, der diabetischen Rethiopathie, Sjörgensen-Syndroms, allgemeinen Benetzungsstörungen z. B. bei Kontaktlinsenträgern oder langer Computerarbeit, Reizungen und milden Entzündungen der Augenoberfläche, der Lidränder und Bindehaut.
  • Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion frei von den nachfolgenden Komponenten, wobei jeweils eine einzelne Komponente gemeint sein kann als auch eine Kombination mehrerer der genannten Verbindungen:
    Exopolysaccharide isoliert aus dem Stamm Pseudo-alteromonas sp. mit der Depot Nummer CNCM I-4150, insbesondere Exopoly-sacchariden im allgemeinen; Peptiden zur Inhibierung der Aktivität von Matrixproteinasen, insbesondere Peptiden im Allgemeinen, Proanthocyanidine (ausgenommen als Bestandteile von Pflanzenteilen oder Pflanzenextrakten), Glycyrrhetinsäure und/oder Telmestein; Dicarbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel HOOC-(CH2)n-COOH mit n = 0 bis 32, insbesondere Dicarbon-säuren im Allgemeinen; Dicarbonsäureester, abgeleitet von der zuvor genannten Dicarbonsäure, insbesondere Dicarbonsäureestr im Allgemeinen; Carotinoiden; Vitamin D Derivaten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcitriol, Calcipotriol und 4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenylmethanol, insbesondere Vitamin D Derivaten im Allgemeinen; Ivermectin, insbesondere macrocyclischen Lactonen im Allgemeinen; Hydrochinon (ausgenommen als Bestandteil von Pflanzenextrakten, sowie ausgenommen Q10); sowie Mischungen oder Kombinationen hiervon.
  • Die Mikro- oder Nanoemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung kann frei von Konservierungsmitteln sein, jedoch ebenso Konservierungsmittel enthalten. Insbesondere aufgrund der Tatsache, dass wie nachfolgend gezeigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufgrund der Anwesenheit von Koffein eine hohe mikrobiologische Sicherheit aufweist, ist es besonders bevorzugt, wenn die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion frei von Konservierungsmitteln ist.
  • Ebenso kann die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion einen Emulgator enthalten, bevorzugt in einer Konzentration von weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Emulsion.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungen näher erläutert, ohne die Erfindung auf die dargestellten Parameter zu beschränken.
  • Tabelle 1 zeigt das Ergebnis dieser Prüfung beispielhaft für eine Nanoemulsion. Ohne Konservierungsmittel ist im Endbehältnis die Konservierung mit Coffein gegeben, ohne Coffein nicht. Gerade für konservierungsmittelfreie Systeme spielt die mikrobiologische Sicherheit eine sehr große Rolle.
  • Konservierungsmittelfreie Systeme sind von besonderem Vorteil bei häufiger und/ode regelmäßiger Anwendung der Augentropfen, z. B. bei Patienten mit bestimmten chronischen Augenerkrankungen wie Sicca Syndrom, Maculardegeneration, Glaucom, Retinopathie etc.
  • Der Grund hierfür sind die signifikanten zytologischen und histologischen Beeinträchtigungen des okularen Gewebes, die durch konservierte Augentropfen hervorgerufen werden. Verursacht werden diese Schäden durch die in den Augentropfen enthaltenen Konservierungsmittel. Dies ist durch zahlreiche experimentelle und klinische Studien belegt. Das am weitesten verbreitete Konservierungsmittel in der Ophthalmologie, Bezalkoniumchlorid, weist eine sehr hohe Toxizität auf (Huber-van der Velden KK, Thieme H, Eichhorn M., Ophthalmologe. 2012 Nov; 109(11)).
    Bestandteile Vergleichsbeispiel Beispiel 1
    Glycerol 1 1
    Coffein - 0,2
    Hyaluronsäure 0,1 0,1
    NaCitrat 0,85 0,85
    Citronensäure 0,005 0,005
    Cremophor EL 0,5 0,5
    Miglyol 0,1 0,1
  • Ebenso wurde ein oligodynamischer Test bzw. ein Test auf ausreichende Konservierung der zuvor genannten Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 nach den Kriterien, festgelegt in Ph. Eur. 5.1.3 durchgeführt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.
    Vergleichsbeispiel Beispiel 1
    P. aeruginosaATCC 9027 nicht bestanden bestanden
    S. aureus ATCC 6538 nicht bestanden bestanden
    C. albicans ATCC 10231 bestanden bestanden
    A. brasiliensis ATCC 16404 bestanden bestanden
  • Wie aus dem erfindungsgemäßen Beispiel ersichtlich wird, bewirkt der Zusatz von Coffein eine deutliche Verbesserung der Stabilität der ophthalmologischen Emulsionen der vorliegenden Erfindung.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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    • Ph. Eur. 5.1.3 [0038]

Claims (16)

  1. Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung, enthaltend oder bestehend aus a) hydrophilen Komponenten, enthaltend oder bestehend aus Hyaluronsäure und/oder Chondroitinsulfat und/oder Dexpanthenol sowie mindestens ein Purinalkaloid, b) lipophilen Komponenten, enthaltend oder bestehend aus mittelkettigen Triglyceriden mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, sowie c) ad 100 Gew.-% Wasser.
  2. Mikro- oder Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mittelkettigen Triglyceride ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Mygliol (CAS Nr. 52622-27-2).
  3. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bezogen auf die gesamte Mikro- oder Nanoemulsion • Hyaluronsäure und/oder Dexpanthenol zwischen 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,2 Gew.-% • mindestens ein Purinalkaloid zwischen 0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 Gew.-% und • mittelkettige Triglyceride zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, bevorzugt 0,02 und 0,3 Gew.-% enthalten ist.
  4. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Purinalkaloid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theophyllinen und/oder Theobrominen.
  5. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophile Phase zumindest einen der weiteren Bestandteile, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus EDTA, Glycerol, Citronensäure oder ophthalmologisch anwendbaren Salzen der Citronensäure, insbesondere Natriumcitrat Trometamol EGTA, Xylit, Mannit, Propylgallat, Vertreter der Polyphenole z. B. die Flavonoide (z. B. Quercetin, Cyanidin, Genistein, Kamperol, Catechine, Epicatechin) oder Ihre Glykoside (z. B. α-Glycosylrutin, Rutin, Troxerutin, α-Glycosylquercetin), und Phenolcarbonsäuren (Ferulasäure), Rosmarinsäure, Extrakte aus Coriander sativum, Extrakte aus Berberis aristata, Extrakt aus Ginko biloba, Extrakte aus Heidelbeere, Aronia und/oder Rosmarin, Vitamin E Analoge (z. B. Trolox, Trolox C; RRR-alpha-tocopherol succinat), γ-Aminobuttersäure, Coffeincitrat und/oder Aminophyllin umfasst oder hieraus besteht.
  6. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophilen Komponente zumindest einen der weiteren Bestandteile, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Macrogolglycerolricinoleat, Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure, Resolvin E, Resolvin D, Rutin sowie dessen Salze oder Derivate, Troxerutin, Tocopherole, Tocotrienole, Ubichinon-10 (Q10), pflanzliche oder tierische Öle, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Walnussöl, Rapsöl, Leinöl, Algenöl, Perillaöl, Fischöl, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, tert-Butylhydroquinon, Diferuloylmethan, Coriandol, Berberine, Gylcyrrhizin, Resveratrol, Vitamin E (z. B. Tocopherole, Tocotrienole) und/oder Vitamin E Analoge, Ascorbylpalmitat, Ester von Isopropylalkohol und gesättigten hochmolekularen Fettsäuren (z. B. Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat), Castoröl, Triglyceride mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, Silybin oder Extrakte die Silybin, Extrakt aus Coriandum sativum, Extrakt aus Berberis aristata sowie Mischungen oder Kombinationen hiervon enthalten.
  7. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung: Coffein: 0,1 bis 0,7 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,3 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 01 bis 0,2 Gew.-%, Glycerol und/oder Xylit: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 1,2 Gew.-%, Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%, Natriumcitrat 0,5 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-% EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,15 Gew.-%, Docosahexaensäure/Eicosapentaensäure-Gemisch: 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,15 Gew.- % und/oder Rapsöl 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,15 Gew.-% und/oder Leinöl Rapsöl 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,15 Gew.- % und/oder Perillaöl 0,01 bis 1 Gew.-%, bevor zugt 0,05 bis 0,15 Gew.-%, Wasser zur Injektion: ad 100 Gew.-%, sowie als optionale Bestandteile: Miglyol: 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,03 bis 0,75 Gew.- %, Castoröl: 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 1,2 Gew.- %, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 1,5 Gew.-% Butylhydroxytoluol: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 bis 0,02 Gew.-% Ubichinon-10: 0,01 bis 0,03 Gew.-%, Propylgallat und/oder Ferulasäure: 0,002 bis 0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,004 bis 0,1 Gew.-%, Rosmarinsäure: 0,002 bis 0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,004 bis 0,1 Gew.-%.
  8. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung: Coffein: 0,1 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,2 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-%, Glycerol: 0,5 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 1,18 Gew.-%, Citronensäure: ad pH 6,5 bis 7,8, bevorzugt pH 7,2, Trometamol: 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,375 Gew.-%, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-%, Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 Gew.-%, Rapsöl, ALgenöl, Leinöl, Krillöl und/oder DHA/EPA 0,001 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,5 Gew.-% sowie ggf. optional einzeln oder in Mischung zusätzlich: EDTA 0,05 bis 0,2 Gew.-% alpha oder delta Tocopherol 0,005 bis 0,2 Gew.-% Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,2 Gew.-% Wasser zur Injektion: ad 100 Gew.-%.
  9. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch nachfolgende Zusammensetzung: Glycerol: 0,5 bis 1,2 Gew.-% Coffein: 0,05 bis 0,5 Gew.-% Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,3 Gew.-% Nytriumcitrat: 0,5 bis 1,5 Gew.-% Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-% Cremophor EL: 0,1 bis 1,5 Gew.-% Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%. sowie ggf. optional einzeln oder in Mischung zusätzlich: EDTA 0,05 bis 0,2 Gew.-% Rapsöl, Algenöl, Leinöl, Krillöl und/oder DHA/EPA 0,01 bis 0,5 Gew.-% alpha oder delta Tocopherol 0,005 bis 0,2 Gew.-% Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,2 Gew.-%
  10. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Osmolalität von 100 bis 500 mOsm/kg, bevorzugt 150 bis 300 mOsm/kg.
  11. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen pH-Wert von 5 bis 8, bevorzugt 6 bis 7,5.
  12. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Viskosität von 1 bis 50 mm2/s, bevorzugt 7 bis 30 mm2/s.
  13. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verendung bei der Behandlung oder Prophylaxe des Sicca-Syndroms, Katarakt, Glaucom, Maculardegeneration, der diabetischen Rheiopathie, Sjörgensen-Syndroms, allgemeinen Benetzungsstörungen z. B. bei Kontaktlinsenträgern oder langer Computerarbeit, Reizungen und milden Entzündungen der Augenoberfläche, der Lidränder und Bindehaut.
  14. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die frei ist von Exopolysacchariden isoliert aus dem Stamm Pseudoalteromonas sp. mit der Depot Nummer CNCM I-4150, insbesondere Exopolysacchariden im allgemeinen; Peptiden zur Inhibierung der Aktivität von Matrixproteinasen, insbesondere Peptiden im Allgemeinen, Proanthocyanidine (ausgenommen als Bestandteile von Pflanzenteilen oder Pflanzenextrakten), Glycyrrhetinsäure und/oder Telmestein; Dicarbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel HOOC-(CH2)n-COOH mit n = 0 bis 32, insbesondere Dicarbonsäuren im Allgemeinen; Dicarbonsäureester, abgeleitet von der zuvor genannten Dicarbonsäure, insbesondere Dicarbonsäureestr im Allgemeinen; Carotinoiden; Vitamin D Derivaten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcitriol, Calcipotriol und 4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenylmethanol, insbesondere Vitamin D Derivaten im Allgemeinen; Ivermectin, insbesondere macrocyclischen Lactonen im Allgemeinen; Hydrochinon; sowie Mischungen oder Kombinationen hiervon.
  15. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Konservierungsmitteln ist oder Konservierungsmittel enthält.
  16. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Emulgator enthalten ist, bevorzugt in einer Konzentration von weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Emulsion.
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