CN109984995B - 一种伊维菌素纳米乳注射液及其制备方法 - Google Patents

一种伊维菌素纳米乳注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种伊维菌素纳米乳注射液，属于兽用医药技术领域，包括以下重量百分比的各组分：伊维菌素0.1～10％，助溶剂0.01～1％，乳化剂0.2～20％，助乳化剂0.1～10％，注射用水59～99.6％。本发明还提供了一种伊维菌素纳米乳注射液的制备方法，该方法首先利用乳剂的自乳化性能制得伊维菌素乳剂，而后应用高能乳化法，最终制成的纳米乳注射剂，载药量高，质量稳定，对注射部位刺激性小。制备方法易于实现工业化生产。

Description

一种伊维菌素纳米乳注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于兽用医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种伊维菌素纳米乳注射液及其制备方法。
背景技术
伊维菌素(Ivermectin,IVM)是阿维菌素的衍生物，是广谱抗寄生虫药，其主要成分为22,23-二氢阿维菌素B1a。具有广谱、高效、用量小和安全等优点，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均具有高效驱杀作用。
纳米乳作为一种新型药物载体，其粒径在10～100nm，可采用过滤灭菌。纳米乳制剂具有低黏度、稳定性好、吸收迅速、刺激性小、能显著提高药物的生物利用度、能提高难溶性药物在水中的溶解性等特点。
将伊维菌素制备成纳米乳注射液，得到的产品澄清透明，这能大大提高伊维菌素溶水性和稳定性，同时能有效降低有机溶剂或油性溶剂对动物注射部位的强烈刺激性。
发明内容
基于上述原因，本发明首次将去氧胆酸盐作为助溶剂，提供了一种伊维菌素纳米乳注射液的制备方法，载药量高，得到的产品性质稳定，刺激性小，便于临床使用。
本发明应用以下技术方案：
所述伊维菌素纳米乳注射液各组分按质量百分比计，包括：
Figure BDA0001534135310000011
所述助溶剂为去氧胆酸盐、pvpk30、苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸、羟丙基β环糊精、乙酸乙酯中的一种或几种的组合物。
所述乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯聚乙二醇15－羟基硬脂酸酯、氧乙烯醚(35)蓖麻油中的一种或几种的组合物。
所述的助乳化剂为卵磷脂、氢化卵磷脂、大豆磷脂、葵花籽卵磷脂、磷脂酰胆碱中的一种或几种的组合物。
所述纳米乳注射液制备方法采用的技术包括自乳化法和高能乳化法。
所述伊维菌素伊维菌素纳米乳注射液的制备工艺如下：
A、取处方量的乳化剂、助乳化剂、伊维菌素、助溶剂置于烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，于70～80℃水浴中加热搅拌至伊维菌素完全溶解，即得混合物A。
B、向混合物A中缓慢加入处方量的注射用水，并快速搅拌，起初随制剂中水量增加，体系变得愈加粘稠，这时形成的溶液为W/O型乳剂，之后，随水量进一步增加，溶液变稀，这时形成的溶液为O/W型乳剂，呈轻微浑浊状态。
C、高能乳化法：将搅拌均匀的O/W型乳剂加入高压均质机中，在800～1000bar的压力下，高压均质5～10min，冷却至室温即得到澄清透明的伊维菌素纳米乳。
D、将制备好的伊维菌素纳米乳剂经105℃蒸汽灭菌30min，或采用过滤除菌法，均可得到伊维菌素纳米乳注射液。
其中A、B两个步骤为乳剂的自乳化过程，得到的中间产品性状为轻微浑浊状态，而后使用高能乳化方法，使得制得产品粒度变小，在5～50nm之间，此时的注射液为澄清透明状。本发明的有益效果：
本发明首次将去氧胆酸盐用于纳米乳的制备技术，提高纳米乳剂载药量，产品性质稳定，对机体刺激性小，制备方法简便，易于实现工业化生产。
说明书附图
附图1刺激性对比试验结果
具体实施例
实施例1
组方如下：
Figure BDA0001534135310000021
制备方法：
A、取处方量的去氧胆酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、氢化卵磷脂、伊维菌素置于烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，于80℃水浴中加热搅拌至伊维菌素完全溶解，即得混合物A。
B、向混合物A中缓慢加入处方量的注射用水，并快速搅拌，使溶液呈轻微浑浊状态。
C、将搅拌均匀的乳剂加入高压均质机中，在1000bar的压力下，高压均质10min，冷却至室温即得到澄清透明的伊维菌素纳米乳。
D、将制备好的伊维菌素纳米乳剂经105℃蒸汽灭菌30min，即可得到伊维菌素纳米乳注射液。
实施例2
组方如下：
Figure BDA0001534135310000031
制备方法：
A、取处方量的去氧胆酸钠、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油、葵花籽卵磷脂、伊维菌素置于烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，于70℃水浴中加热搅拌至伊维菌素完全溶解，即得混合物A。
B、向混合物A中缓慢加入处方量的注射用水，并快速搅拌，使溶液呈轻微浑浊状态。
C、将搅拌均匀的乳剂加入高压均质机中，在800bar的压力下，高压均质5min，冷却至室温即得到澄清透明的伊维菌素纳米乳。
D、将制备好的伊维菌素纳米乳剂过滤除菌，即可得到伊维菌素纳米乳注射液。
实施例3
组方如下：
Figure BDA0001534135310000032
制备方法：
A、取处方量的去氧胆酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、伊维菌素置于烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，于70℃水浴中加热搅拌至伊维菌素完全溶解，即得混合物A。
B、向混合物A中缓慢加入处方量的注射用水，并快速搅拌，使溶液呈轻微浑浊状态。
C、将搅拌均匀的乳剂加入高压均质机中，在900bar的压力下，高压均质10min，冷却至室温即得到澄清透明的伊维菌素纳米乳。
D、将制备好的伊维菌素纳米乳剂经105℃高压蒸汽灭菌30min，即可得到伊维菌素纳米乳注射液。
实施例4
组方如下：
Figure BDA0001534135310000041
制备方法：
A、取处方量的去氧胆酸钠、吐温80、磷脂酰胆碱、伊维菌素置于烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，于70℃水浴中加热搅拌至伊维菌素完全溶解，即得混合物A。
B、向混合物A中缓慢加入处方量的注射用水，并快速搅拌，使溶液呈轻微浑浊状态。
C、将搅拌均匀的乳剂加入高压均质机中，在1000bar的压力下，高压均质10min，冷却至室温即得到澄清透明的伊维菌素纳米乳。
D、将制备好的伊维菌素纳米乳剂经105℃高压蒸汽灭菌30min，即可得到伊维菌素纳米乳注射液。
实施例5
组方如下：
Figure BDA0001534135310000042
制备方法：
A、取处方量的乙酸乙酯、甘油单油酸酯、卵磷脂、伊维菌素置于烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，于70℃水浴中加热搅拌至伊维菌素完全溶解，即得混合物A。
B、向混合物A中缓慢加入处方量的注射用水，并快速搅拌，使溶液呈轻微浑浊状态。
C、将搅拌均匀的乳剂加入高压均质机中，在900bar的压力下，高压均质10min，冷却至室温即得到澄清透明的伊维菌素纳米乳。
D、将制备好的伊维菌素纳米乳剂经105℃高压蒸汽灭菌30min，即可得到伊维菌素纳米乳注射液。
实施例6
组方如下：
Figure BDA0001534135310000051
制备方法：
A、取处方量的去氧胆酸钠、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油、葵花籽卵磷脂、伊维菌素置于烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，于70℃水浴中加热搅拌至伊维菌素完全溶解，即得混合物A。
B、向混合物A中缓慢加入处方量的注射用水，并快速搅拌，使溶液呈轻微浑浊状态。
C、将搅拌均匀的乳剂加入高压均质机中，在800bar的压力下，高压均质5min，冷却至室温即得到澄清透明的伊维菌素纳米乳。
D、将制备好的伊维菌素纳米乳剂过滤除菌，即可得到伊维菌素纳米乳注射液。
性能测试
1离心对比试验：
取实施例1-4制备的伊维菌素注射液，于12000rpm/min条件下，离心30分钟，四个样品离心后，液体仍均一透明、未发生分层情况。
不同温度下对比试验：
取实施例1-4制备的伊维菌素注射液，分装于50ml西林瓶中，分别置于温度-20℃、4℃、60℃条件下，放置10天，到期后取出样品。结果显示在-20℃条件下，4个样品均冻结，放置到室温环境中后，结冻的样品慢慢融化呈液体状态，振摇均匀后无分层和析出现象；在4℃条件下，4个样品仍呈液体状态，振摇均匀后无分层和析出现象；在60℃条件下，4个样品振摇均匀后无分层和析出现象。说明该方法配制的样品性质稳定。
2高温加速试验：
取实施例1-4制备的伊维菌素注射液，分装于50ml西林瓶中，置于温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行6个月加速试验，分别于试验第1、2、3、6个月末分别取样检测含量，与0个月比较。其检测结果按标示量％计算为：
表1高温加速检测结果
Figure BDA0001534135310000061
本发明产品经加速试验取出后，未出现分层和沉淀析出，性状外观与0月相比无改变。此次试验结果证明，本发明可保证产品的热贮性质稳定性。
3刺激性对比试验：
3.1试验材料
3.1.1试验药品及试剂
A取实施例4制备的1％伊维菌素注射液，作为样品注射液；
B以使用有机溶剂配制的伊维菌素注射液，如专利CN 106974887A的配制方法，配制的1％的伊维菌素注射液，为对照注射液；
C以0.9％生理盐水，为参照注射液。
3.1.2试验动物：
SD大鼠：30只。
3.2试验方法
选取健康实验大鼠30只，体重200g左右，随机编号1～30，按照实验安排，分成6组，每组各5只大鼠。实验中每组大鼠左背分别皮下注射不同剂量和品种的伊维菌素注射液，右背注射等体积的生理盐水作为对照，以便观察实验结果。
实验前两天，用剪毛剪将大鼠左右背进行脱毛处理，脱毛时不宜弄损皮肤。
具体注射方案如下：
A1：代表样品注射液临床剂量；
A2：代表样品注射液3倍临床剂量；
A3：代表样品注射液6倍临床剂量；
B1：代表对照注射液临床剂量；
B2：代表对照注射液3倍临床剂量；
B3：代表对照注射液6倍临床剂量；
表2注射方案
组别/左右背 1# 2# 3# 4# 5# 6#
左背 A1 A2 A3 B1 B2 B3
右背 生理盐水 生理盐水 生理盐水 生理盐水 生理盐水 生理盐水
于给药前，给药后6h，给药后24h，给药后72h，观察给药部位有无红斑和水肿等情况，并于7日后对大鼠进行剖检，观察给药部位有无病理变化。按表3、表24给出的评分标准对皮肤红斑和水肿进行评分。
表3皮肤刺激反应评分标准
Figure BDA0001534135310000071
表4皮肤刺激强度评价标准
分值 评价
0-1 无刺激性
1.1-4.0 轻度刺激性
4.10-8.0 中度刺激性
8.10-12.0 重度刺激性
3.3实验结果
实验结果见附图1。
3.4实验结论
该实验结果表明，使用本发明提供的纳米乳注射液制备方法制备出的样品，以水为主要基质，在动物的注射部位吸收迅速、刺激性小，与有机溶剂做为基质样品相比，优势十分明显。

Claims (2)

1.一种伊维菌素纳米乳注射液，其特征在于：包括以下重量百分比的各组分：伊维菌素0.1～10%，助溶剂0.01～1%，乳化剂0.2～20%，助乳化剂0.1～10%，注射用水59～99.6%；
所述助溶剂为去氧胆酸盐；
所述乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇15－羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯醚35蓖麻油中的一种或几种的组合物；
所述助乳化剂为卵磷脂、氢化卵磷脂、大豆磷脂、葵花籽卵磷脂、磷脂酰胆碱中的一种或几种的组合物。
2.一种如权利要求1中所述的伊维菌素纳米乳注射液的制备方法，其特征在于，所述纳米乳注射液制备方法采用的技术包括自乳化法和高能乳化法；
所述伊维菌素纳米乳注射液的制备工艺如下：
A、取处方量的乳化剂、助乳化剂、伊维菌素、助溶剂置于烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，于70～80℃水浴中加热搅拌至伊维菌素完全溶解，即得混合物A；
B、向混合物A中缓慢加入处方量的注射用水，并快速搅拌，起初随制剂中水量增加，体系变得愈加粘稠，这时形成的溶液为W/O型乳剂，之后，随水量进一步增加，溶液变稀，这时形成的溶液为O/W型乳剂，呈轻微浑浊状态；
C、将搅拌均匀的O/W型乳剂加入高压均质机中，在800～1000bar的压力下，高压均质5～10min，冷却至室温即得到澄清透明的伊维菌素纳米乳；
D、将制备好的伊维菌素纳米乳剂经105℃蒸汽灭菌30min，或采用过滤除菌法，均可得到伊维菌素纳米乳注射液。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1237337A (zh) * 1999-05-26 1999-12-08 解俊峰 阿维菌素、伊维菌素微乳剂
CN104208023A (zh) * 2014-09-11 2014-12-17 中国科学院成都生物研究所 一种伊维菌素纳米乳抗寄生虫药物及其制备方法
CN104706592A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种口服伊维菌素微乳浓缩液、其制备方法及用途
DE102014203152A1 (de) * 2014-02-21 2015-08-27 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1237337A (zh) * 1999-05-26 1999-12-08 解俊峰 阿维菌素、伊维菌素微乳剂
CN104706592A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种口服伊维菌素微乳浓缩液、其制备方法及用途
DE102014203152A1 (de) * 2014-02-21 2015-08-27 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung
CN104208023A (zh) * 2014-09-11 2014-12-17 中国科学院成都生物研究所 一种伊维菌素纳米乳抗寄生虫药物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
微乳的处方因素对伊维菌素体外透皮性能的影响;陈玲等;《中国药学杂志》;20060831;第41卷(第15期);第1154-1157页 *

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