CN102170863B - 类粘液状组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及类粘液状溶液和滴眼液，其包含阳离子聚合物抗菌剂如聚氨基丙基双胍和阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物，如透明质酸盐、藻酸盐、羧甲基纤维素、软骨素硫酸盐或它们的混合物。在具体的实施例中，所述溶液包括其它成分，如表面活性剂，优选聚山梨醇酯20；粘度调节剂，优选羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素；张力剂和缓冲剂。当给予粘膜包括眼睛的粘膜时，所述溶液与粘膜是生物相容的并且具有高度舒适性，其也是一种有效的消毒剂。

Description

类粘液状组合物及其应用

技术领域

本发明涉及类粘液状组合物(mucomimetic composition)，其中阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物，尤其是透明质酸盐、羧甲基纤维素、藻酸盐和/或软骨素硫酸盐，与阳离子多聚(聚合物)抗菌剂如聚氨基丙基双胍组合，其中所述组合物给予粘膜时，提供舒适性和生物相容性，同时基本不影响阳离子聚合物抗菌剂的抗菌效果。

背景技术

已知阴离子聚合物如透明质酸和羧甲基纤维素具有保湿和润滑特性。这些特性通常会降低对粘膜，包括眼睛的粘膜的刺激。阳离子抗菌剂也被注意到包含在滴眼液(ophthalmic solution)中是有益的。然而，这两种类型的成分在一种溶液中相容是不被了解的。

在某些阴离子体(anionic entities)存在的情况下，发现阳离子抗菌消毒剂的功效会受影响。例如，美国专利No.5,858,346教导，当聚氨基丙基双胍和其他非氧化性消毒剂(典型地，阳离子体)与羧甲基纤维素和/或各种其他带负电体结合时，会中和(抵消)它们破坏细胞壁的能力，包括微生物的细胞壁。虽然中和聚氨基丙基双胍或其他非氧化性消毒剂减轻了对粘膜(即眼睛)的刺激，但是这种中和也导致抗菌效果的损失。

同样，美国专利No.5,559,104，Romeo等人，教导了西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)作为离子对试剂在提出的透明质酸生物聚合物的制造过程中沉淀和纯化透明质酸的应用。因此，西吡氯铵在透明质酸或 羧甲基纤维素存在的情况下会保留其抗菌活性是违反直觉的。然而，Powell和Huth最近能够制备的滴眼液，包含阴离子聚合物和阳离子单体或二聚体抗菌剂，其中保持了抗菌剂的活性，美国专利申请No.11/271,448。值得注意的是，讨论了阳离子聚合物抗菌剂。然而，没有推荐包含这种抗菌剂的组合物，表明作者不能或认为不可能制备这种组合物，而不伴有抗菌活性的损失。

发明内容

本发明涉及类粘液状溶液，包含阳离子聚合物抗菌剂和阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物。在优选的实施方式，所述阳离子聚合物抗菌剂是聚氨基丙基双胍或其可接受的盐，或者所述阴离子聚合物选自由透明质酸盐、藻酸盐、羧甲基纤维素、软骨素硫酸盐(chondroitin sulfate)及它们的混合物组成的组。在更优选的实施方式中，所述阴离子聚合物的分子量为约70,000至约4,000,000道尔顿。在其他实施方式中，所述阳离子聚合物抗菌剂的存在量在从约0.001％至约0.01％w/v的范围内，或所述阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物的存在量在从约0.01％至约0.25％w/v的范围内。本发明所述类粘液状溶液可以包括一种或多种其他成分如粘度调节剂，优选选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素组成的组，量在从约0.01％至约0.2％的范围内；量在从约0.01％至约1％w/v范围内的表面活性剂，量在从约0.01％至约0.25％w/v范围内的缓冲剂或量在从约0.001％至约1％w/v范围内的张力剂(tonicity agent)。优选的表面活性剂是聚山梨醇酯20，其包含的量在从约0.01％至约1％w/v的范围内。

本发明的其他实施方式涉及如下的滴眼液，包含量在从约0.0001％至约0.0005％w/v范围内的阳离子聚合物抗菌剂，和量在从约0.01％至约0.25％w/v范围内的阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物。在优选的实施方式中，所述阳离子聚合物抗菌剂是聚氨基丙基双胍或其可接受的盐，或所述阴离子聚合物选自由透明质酸盐、藻酸盐、羧甲基纤维素、软骨素硫酸盐及它们的混合物组成的组。在更优选实施方式，所述阴离子聚合物的 分子量为约70,000至约4,000,000道尔顿。本发明所述滴眼液可以包括一种或多种其他成分如粘度调节剂，优选选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素组成的组，量在从约0.01％至约0.2％的范围内；量在从约0.01％至约1％w/v范围内的表面活性剂，量在从约0.01％至约0.25％w/v范围内的缓冲剂或量在从约0.001％至约1％w/v范围内的张力剂。优选的表面活性剂是聚山梨醇酯20，其包含的量在从约0.01％至约1％w/v的范围内。

本发明所述滴眼液的一个更具体的实施方式是如下的溶液，其包含量在从约0.0001％至约0.0005％w/v范围内的聚氨基丙基双胍，量在从约0.01％至约0.25％w/v范围内的阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物，量在从约0.01％至约0.2％w/v范围内的粘度调节剂，量在从约0.01％至约1％w/v范围内的聚山梨醇酯20，和量在从约0.001％至约1％w/v范围内的张力剂。所述滴眼液可以进一步包括一种重量范围从约0.01％至约0.25％w/v的缓冲剂。在一个更优选的实施方式中，所述阴离子聚合物的分子量为约70,000至约4,000,000道尔顿。最优选的阴离子聚合物是透明质酸盐。在更具体的实施方式中，粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素，所述张力剂是氯化钠或氯化钠与氯化钾的混合物。

具体实施方式

本发明描述了一种新型的类粘液状溶液，其包含带负电荷的多聚物质和阳离子聚合物抗菌剂的复合物，以及其使用和制备方法。根据本发明所述的溶液，可用作滴眼液，该滴眼液用作有效的隐形眼镜消毒组合物、眼镜清洗液组合物、眼镜封装液组合物、眼药水如再润湿剂(rewetter)和眼泪类似物(tears)，或作为将活性物质局部传递到眼睛的载体。所述组合物为眼睛提供了格外的舒适性。此外，它们与眼镜具有生物相容性，不像现有技术的组合物，它们不会引起软隐形眼镜的变色。在本发明的组合物中，保持了抗菌剂的效果。当与对象的其他粘膜接触时，本发明的组合物 还可以用于拭纸、溶液和润滑产品。它们能被用作保湿、润滑、清洁或消毒目的，也可能作为一种递送活性物质到或通过后面的粘膜的载体。

已经发现某些在镁或钙离子存在的情况下形成超分子复合体的阴离子聚合物，对眼睛有高度的舒适性，而且不抑制阳离子聚合物抗菌剂如聚氨基丙基双胍的活性，只要所述阳离子聚合物抗菌剂的浓度(w/v)比阴离子聚合物低至少约十倍。本发明的溶液中使用的阴离子聚合物包括透明质酸盐、藻酸盐、羧甲基纤维素、软骨素硫酸盐及它们的混合物。

本发明的组合物与类粘液状的滴眼组合物的典型添加剂是相容的，如典型缓冲系统、表面活性剂、张力剂和粘度调节剂。

在一个实施方式中，本发明的组合物包含至少一种阴离子聚合物质，如透明质酸盐、藻酸盐、羧甲基纤维素、软骨素硫酸盐或它们的混合物，与至少一种阳离子聚合物抗菌剂如聚氨基丙基双胍或其可接受的盐的复合物。 

在一个优选的实施方式中，所述组合物由具体浓度范围的所述阳离子聚合物抗菌剂，优选聚氨基丙基双胍或其可接受的盐，和所述水溶性阴离子聚合物质的复合物组成。典型的阳离子聚合物抗菌剂的浓度范围在通常目的的溶液中是从约0.001％至约0.01％w/v，在滴眼液中是从约0.0001％至约0.0005％w/v。复合的阴离子聚合物的范围是从约0.01％至约0.25％w/v。优选地，阴离子聚合物的分子量是从约70,000至约4,000,000道尔顿。

在一个更优选的实施方式中，本发明的类粘液状或眼科组合物由聚氨基丙基双胍或其可接受的盐，如硼酸盐，及透明质酸盐的镁、钙或镁/钙(任何比例)复合物组成。

本发明的组合物典型地包括一种缓冲成分。本发明组合物可能具有与预期用途相容的pH值，常在约5和9之间。可以使用各种传统缓冲剂 (buffer)，如硼酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、组氨酸、tris、bis-tris等等，及其混合物。也能使用硼酸盐缓冲剂包括硼酸及其盐，如硼酸钠或硼酸钾。四硼酸钾或偏硼酸钾，在溶液中产生硼酸或硼酸盐。也能应用水合的盐如十水硼酸钠。此外，上述缓冲剂的有机反离子也可以使用。缓冲剂的浓度范围通常从约0.01％至0.25％w/v。

选择缓冲剂的类型和数量以使组合物符合所述组合物的功能性能标准，如理化属性、贮存稳定性、抗菌功效、缓冲能力等因素。缓冲剂也被选择用于提供与目标粘膜相容的pH，如眼睛粘膜及任何准备使用该组合物的隐形眼镜。通常，对于眼科组合物pH要接近人的眼泪，如pH约7.45非常有益，虽然更大的pH范围是从约5至约9，更优选从约6.5至约8.5，甚至更优选从约7.0至约8.0也是可接受的。上述pH值和范围通常也适用于目的在给予其他粘膜的类粘液状组合物。

可调整本发明的类粘液状组合物的摩尔渗透压到与组合物的预期用途相容的值。例如，本发明的滴眼液的摩尔渗透压可调整到接近正常泪眼的摩尔渗透压，其相当于水中氯化钠为约0.9w/v％。合适的张力调整剂的实例包括，但不局限于：氯化钠、钾、钙和镁盐；葡萄糖；甘油；丙二醇；甘露醇；山梨醇等等，及其混合物。优选的张力剂是氯化钠或氯化钠与氯化钾的组合。

张力剂典型的用量在从约0.001％至约1％w/v的范围内。这些用量已经被发现是有益的，能提供生理上可接受的张力。优选地，张力剂的使用量能提供150至450mOsm/kg的最终渗透值，更优选在约220至约350mOsm/kg之间，最优选在约270至约310mOsm/kg之间。

本发明的组合物，尤其是那些目的是用于镜片消毒组合物、镜片清洗液或镜片封装液组合物，可以进一步补充一种或多种表面活性剂。这类表面活性剂可以包括聚氧化乙烯、聚氧化丙烯或它们的组合组成的嵌段共聚物。包含在本发明组合物中优选的表面活性剂是聚山梨醇酯20。包含这种 表面活性剂导致在镜片处理过程中有效清洁镜片，基本不影响组合物的抗菌活性。组合物中表面活性剂的浓度范围是从约0.01％至约1％w/v。

本发明的组合物可能进一步包括一种或多种粘度调节剂，如纤维素聚合物，包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、角叉菜胶、瓜胶、刺梧桐、琼脂糖、槐豆、黄芪胶及黄原胶。这些粘性改变成分典型地以有效量使用为本发明的组合物提供了所需的润滑功能。这些粘度调节剂的浓度典型地在约0.01％至0.2％w/v之间。优选的粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素。

本发明中用于滴眼液的优选组合物包含：量在从约0.0001％至约0.0005％w/v范围的聚氨基丙基双胍，量在从约0.01％至约0.25％w/v范围的阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物，量在从约0.01％至约0.2％w/v范围的粘度调节剂，量在从约0.01％至约1％w/v范围的聚山梨醇酯20，及量在从约0.001％至约1％w/v范围的张力剂。最优选的滴眼液也包含一种缓冲液，优选硼酸盐缓冲液。在最优选的滴眼液中，阴离子聚合物是透明质酸盐，优选的分子量为从约70,000至约4,000,000道尔顿，粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素，张力剂是氯化钠或氯化钠与氯化钾的组合。

本文所描述的使用滴眼液的方法被认为在本发明所述范围内。本发明所述类粘液状组合物可能被用在擦拭巾、缓冲液、润滑产品等中，使与主体的其他粘膜接触。它们可用于保湿、润滑、清洁和/或消毒。它们也可能被用作无刺激的、防腐的或消毒的药物载体，将药物传递到或通过粘膜。当用作滴眼液时，所述组合物也可被用作隐形眼镜消毒组合物、眼镜清洗液组合物、眼镜封装液组合物、眼药水如再润湿剂和眼泪类似物。所述组合物对眼睛有高度的舒适性，且与隐形眼镜有生物相容性。所述多聚阴离子和阳离子化合物不能穿透镜片基体是已知的。不像现有技术的组合物，它们不引起软隐形眼镜变色，尤其是硅水凝胶镜片。

将通过以下实施例进一步详细描述本发明。提供以下实施例的目的是向本领域的技术人员说明，并不意在限制权利要求所述的本发明的范围。因此，本发明不应被解释为只限于所提供的实施例，而应被解释为包含明显是本文教导的结果的任何和所有变化。

实施例

本发明组合物的成分

本发明类粘液状组合物的所有成分能从商业来源获得。聚氨基丙基双胍可从Thor Specialties，Inc.(Trumbull，Connecticut，USA)获得。所有其他成分可从如Sigma-Aldrich Fluka(Buchs，Switzerland)获得。

实施例1：在阴离子聚合物的钙/镁盐存在情况下聚氨基丙基双胍的抗菌活性。

配方：0.1％透明质酸(A)或0.15％羧甲基纤维素(B)，或0.05％藻酸盐(C)；0.01％聚氨基丙基双胍；0.02％氯化钙；0.02％氯化镁；0.1％氢化硼酸钠；pH 7.2。

不同微生物的相同培养基暴露于配方A、B或C 24小时，或在它们各自的生长介质中进一步孵育。在试验期结束时，确定细菌数量(每毫升)。

实施例2：一种通用的类粘液状润滑/保湿药膏配方。

通过混合0.01％透明质酸钠、0.005％聚氨基丙基双胍、0.025％氯化钙、0.2％HPMC、10％甘油、0.5％氢化硼酸钠制备水性溶液。调节溶液的pH到7.2。

实施例3：多功能隐形眼镜护理液的配方。

通过混合0.1％透明质酸钠、0.00025％聚氨基丙基双胍、0.02％氯化钙，0.02％氯化镁、0.1％HPMC、0.025％聚山梨醇酯20、0.3％氯化钠，0.2％氢化硼酸钠制备水性溶液。调节溶液的pH到7.2。

实施例4：一种干性眼药膏的配方。

通过混合0.2％透明质酸钠、0.0003％聚氨基丙基双胍、0.025％氯化钙、0.15％HPMC、0.2％氯化钠、0.3％氢化硼酸钠制备水性溶液。调节溶液的pH到7.0。

实施例5：一种青光眼药膏的配方。

通过混合0.25％马来酸噻吗洛尔((-)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-2-丙醇马来酸(1∶1)(盐))、0.25％透明质酸钠、0.0002％聚氨基丙基双胍-硼酸盐、0.4％氯化钠、0.026％氯化钙、0.1％氢化硼酸钠制备水性溶液。调节溶液的pH到6.5。

Claims (20)

1.聚氨基丙基双胍或其可接受的盐，阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物，以及可选的一种或多种选自由粘度调节剂、表面活性剂、缓冲剂和张力剂的组分组成组的一种水性类粘液状溶液，其中，所述阴离子聚合物选自由透明质酸盐、藻酸盐、羧甲基纤维素和它们的混合物组成的组，其中所述聚氨基丙基双胍或其可接受的盐的浓度比所述阴离子聚合物低至少十倍；其中选择的粘度调节剂选自由羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、瓜胶、琼脂糖和槐豆胶组成的组。

2.根据权利要求1所述的水性类粘液状溶液，其中，所述阴离子聚合物是透明质酸盐。

3.根据权利要求1所述的水性类粘液状溶液，其中，所述聚氨基丙基双胍的存在量为从0.001％w/v至0.01％w/v的范围。

4.根据权利要求1所述的水性类粘液状溶液，其中，所述阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物的存在量为从0.01％w/v至0.25％w/v的范围。

5.根据权利要求1所述的水性类粘液状溶液，其中所述阴离子聚合物的分子量为从70,000至4,000,000道尔顿。

6.根据权利要求1所述的水性类粘液状溶液，其中所述表面活性剂的存在量在从0.01％w/v至1％w/v的范围内。

7.根据权利要求1所述的水性类粘液状溶液，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯20，并且存在量在从0.01％w/v至1％w/v的范围内。

8.根据权利要求1所述的水性类粘液状溶液，其中所述缓冲剂的存在量在从0.01％w/v至0.25％w/v的范围内。

9.根据权利要求1所述的水性类粘液状溶液，其中所述张力剂的存在量在从0.001％w/v至1％w/v的范围内。

10.量在从0.0001％w/v至0.0005％w/v范围内的聚氨基丙基双胍或其可接受的盐，量在从0.01％w/v至0.25％w/v范围内的阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物，以及可选的一种或多种选自由粘度调节剂、表面活性剂、缓冲剂和张力剂的组分组成组的一种水性滴眼液，其中，所述阴离子聚合物选自由透明质酸盐、藻酸盐、羧甲基纤维素和它们的混合物组成的组，其中选择的粘度调节剂选自由羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、瓜胶、琼脂糖和槐豆胶组成的组。

11.根据权利要求10所述的水性滴眼液，其中，所述阴离子聚合物的分子量为70,000至4,000,000道尔顿。

12.根据权利要求10所述的水性滴眼液，其中，所述阴离子聚合物是透明质酸盐。

13.根据权利要求10所述的水性滴眼液，其中，所述表面活性剂的存在量在从0.01％w/v至1％w/v的范围内。

14.根据权利要求10所述的水性滴眼液，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯20，并且存在量在从0.01％w/v至1％w/v的范围内。

15.根据权利要求10所述的水性滴眼液，其中所述缓冲剂的存在量在从0.01％w/v至0.25％w/v的范围内。

16.根据权利要求10所述的水性滴眼液，其中所述张力剂的存在量在从0.001％w/v至1％w/v的范围内。

17.一种水性滴眼液，包含：量在从0.0001％w/v至0.0005％w/v范围内的聚氨基丙基双胍，量在从0.01％w/v至0.25％w/v范围内的阴离子聚合物的镁、钙或镁/钙复合物，量在从0.01％w/v至0.2％w/v范围内的粘度调节剂，量在从0.01％w/v至1％w/v范围内的聚山梨醇酯20，量在从0.001％w/v至1％w/v范围内的张力剂，以及可选的量在从0.01％w/v至0.25％w/v的范围内的缓冲剂，其中，所述阴离子聚合物选自由透明质酸盐、藻酸盐、羧甲基纤维素和它们的混合物组成的组，其中选择的粘度调节剂选自由羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、瓜胶、琼脂糖和槐豆胶组成的组。

18.根据权利要求17所述的水性滴眼液，其中，所述阴离子聚合物的分子量为从70,000至4,000,000道尔顿。

19.根据权利要求17所述的水性滴眼液，其中，所述阴离子聚合物是透明质酸盐。

20.根据权利要求17所述的水性滴眼液，其中，所述粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素，并且所述张力剂是氯化钠或氯化钠与氯化钾的混合物。