MXPA04011416A - Mejora del desarrollo de las cataratas y otras enfermedades oftalmicas. - Google Patents

Mejora del desarrollo de las cataratas y otras enfermedades oftalmicas.

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MXPA04011416A
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Abstract

Las composiciones oftalmicas aceptables utilizadas en la detencion del desarrollo de cataratas o degradacion macular comprenden un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y un compuesto que tiene la formula: en donde R1 y R2 independientemente H o alquilo C1 a C3; y R3 y R4 son independientemente alquilo C1 a C3; y en donde R1 y R2 tomados juntos o R3 y R4 tomados juntos o ambos pueden ser cicloalquilo; R5 es H, OH o alquilo C1 a C6; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo sustituido C1 a C6; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo sustituido C1 a C6 o en donde R6 y R7 o R5, R6 y R7 tomados juntos, forman un carbociclo o heterociclo que tiene de 3 a 7 atomos en el anillo.

Description

MEJORA DEL DESARROLLO DE LAS CATARATAS Y OTRAS ENFERMEDADES OFTÁLMICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se dirige a composiciones que mejoran el desarrollo de las cataratas en el ojo de un paciente y a métodos para efectuar dicha mejora. En realizaciones preferidas de la invención, se detiene esencialmente el ' desarrollo o el crecimiento de - las cataratas ., .La presente invención se dirige también al tratamiento de la degeneración macular en el ojo y a otros ciertos usos. Según realizaciones preferidas, las composiciones de esta invención son capaces de ser administradas a pacientes sin necesidad de inyecciones y pueden ser formuladas en colirios para dicha administración. También se presentan métodos de tratamiento de las ca-taratas y de la degeneración macular, al igual que métodos para la preparación de nuevos compuestos y composiciones útiles en la práctica de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] La catarata relacionada con la edad es el resul-tado de · la opacificación gradual del cristalino del ojo. Esta enfermedad es actualmente tratada por eliminación quirúrgica y substitución de la lente afectada. Se cree que, una vez iniciado, el desarrollo de la catarata procede a través de una o más rutas comunes que culminan en lesión de las fibras de la lente. Esta condición progresa lentamente y se produce predominantemente en la gente de edad. Alternativamente, la catarata puede formarse por tratamiento quirúrgico, con radiación o con fármacos de un paciente, por ejemplo tras cirugía de un ojo para reparar una lesión de la retina (vitrecto-mía) o para reducir una presión intraocular elevada, irradiación X de un tumor o tratamiento con fármacos esteroides. Un retraso significativo de la velocidad de desarrollo de la catarata en tales pacientes puede eliminar la necesidad de muchas extracciones quirúrgicas de cataratas. Esta reducción proporcionaría tremendos beneficios tanto a pacientes individuales como al sistema de salud pública. [0003] Es conocido el uso de determinadas composiciones de hidroxilamina para la prevención o el retardo de las cata-ratas en los ojos de las personas. La Patente EE.UU. 6.001.853, a nombre de Zigler y col., cuyo contenido es aquí incorporado a modo de referencia, refleja el trabajo realizado "en los National" Institutes of Health de -los Estados aUni-_ dos. Zigler y col. identificaron una clase de hidroxilaminas que, al ser administradas al ojo de un animal de ensayo, mejoran la génesis o el desarrollo de las cataratas. Dicha administración era necesariamente realizada por inyección por razones fisicoquímicas. Aunque Zigler dijo en el Ejemplo 6 que sería clínicamente conveniente administrar TEMPOL-H por gotas oculares líquidas, no se dio ningún ejemplo operativo, siendo actualmente administradas las hidroxilaminas de Zigler por inyecciones subconjuntivales . Los materiales de Zigler iban también acompañados de coadministración de un agente reductor, bien por inyección, por vía sistémica o de algún otro modo. Se cree que el trabajo posterior en los National Institutes of Health iba dirigido a la identificación de hidroxilaminas efectivas que pudieran ser administradas por vía tópica; sin embargo, aquellos esfuerzos no dieron fruto. [0004] En consecuencia, ha sido objeto de intensa acti-vidad de investigación identificar compuestos y composiciones que los contengan que puedan mejorar la formación y el desarrollo de cataratas en los ojos de pacientes sin necesidad de inyecciones intraoculares molestas, inconvenientes y poten-cialmente peligrosas. En particular, ha existido una necesi-dad sentida desde hace mucho tiempo, y que no ha sido satisfecha, de tales compuestos y composiciones que puedan ser administrados por aplicación tópica, especialmente mediante colirios. Esta necesidad es abordada por la presente invención. [0005] La degeneración macular relacionada con la edad es una causa principal de ceguera en los Estados unidos y en muchos países Europeos. La forma "seca" de la enfermedad es la más común. Se produce cuando la retina central se ha deformado, pigmentado o, más comúnmente, adelgazado. La forma "húmeda" neovascular de la enfermedad es responsable de la pérdida más grave de visión. La forma húmeda de degeneración macular se asocia normalmente con el envejecimiento, pero otras enfermedades que pueden causar "degeneración macular - ~> húmeda incluyen la alta miopía (siendo muy miope) , algunas infecciones intraoculares , como la histoplasmosis , y el SIDA. En consecuencia, se necesitan composiciones para el tratamiento de tales afecciones que sea fácilmente administrable al ojo de los pacientes que tengan gran necesidad de él. CO PE DIODE LA INVENCIÓN [0006] La presente invención proporciona composiciones para el tratamiento de cataratas en los ojos de pacientes que, o bien están desarrollando cataratas, o bien se sabe o sospecha que tienen riesgo de formación de cataratas. También se proporcionan composiciones para el tratamiento de la dege- neración macular en los ojos de pacientes que pueden exhibir o exhibirán probablemente degeneración macular debido a enfermedad. Según realizaciones preferidas, dichas composiciones están formuladas en forma líquida tópica, especialmente como colirios. La aplicación periódica de las composiciones de esta invención retrasa o detiene el desarrollo de las cataratas o de la degeneración macular en los ojos tratados. La invención proporciona composiciones que no necesitan ser aplicadas por inyección u otras vías incómodas o inconvenien-¦ tes . [0007] Según realizaciones preferidas, la presente invención proporciona composiciones consistentes en un vehículo o diluyente oftalmológicamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula:
[0008] En tales compuestos, Rx y R2 son independientemente H o alquilo Ci a C3 y R3 y R4 son independientemente alqui-lo Ci a C3. Es también posible, según determinadas realizaciones, que Ri y R2, tomados juntos, o R3 y R4 , tomados juntos, o ambas cosas, formen un resto de cicloalquilo. -En los compuestos de la invención, R5 es H, OH o alquilo Cx a C6; mientras que R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo substituido Ci-C6. R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo substituido Ci a C6 o cicloalquilo C1-C3' o un heterociclo. Es también posible que R6 y R7, o R5, R6 y R7, tomados juntos, formen un carbociclo o heterociclo de 3 a 7 átomos en el anillo. El término "oftálmico", tal como se usa aquí, significa que tiene utilidad en el tratamiento del ojo y sus enfermedades . [0009] En los' compuestos usados en las composiciones de la invención, la especie de alquilo o alquenilo substituido pueden estar substituidas con al menos un hidroxi, alcoxi, alquiltío, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, arilamino, benciloxi, bencilamino o heterociclo o YCO-Z, donde Y es O, N o S y Z es un substituyente alquilo, cicloalquilo o heterociclo o arilo. Según algunas realizaciones, el heterociclo es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros con al menos un átomo de oxí-geno, azufre o nitrógeno en el anillo. En una composición preferida, R6 y R7, tomados juntos, son ciclopropilo, mientras que, en otras, R6 y R7, tomados juntos, son tetrahidrofuranilo y R5, R6 y R7/ tomados juntos, son furanilo. [0010] Para algunos compuestos preferidos, cada uno de Ri a R4 es alquilo C-¡_ a C3, más especialmente etilo o metilo, más especialmente metilo. Para algunas realizaciones preferidas, en los compuestos de la invención R6 es alquilo Ci a C6 substituido con al menos un grupo alcoxi Ci a C6 o benciloxi. [0011] " "En otros * compuestos 'preferidos ¿cada- uno -de a R4 es metilo, R5 es H o metilo, R6 es metilo substituido con benciloxi o alcoxi Ci a C6 y R7 es metilo, o R6 y R7 forman un grupo ciclopropilo . En otros, cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es metilo, R6 es etoximetilo y R7 es metilo. En aún otros, cada uno de R a R4 es metilo, R5 es metilo, R6 es benciloxi-metilo y R7 es metilo, mientras que compuestos en los que ca-da uno de Rx a R4 es metilo, R5 es metilo, Rs es hidroximetilo y R7 es metilo hallan también utilidad. [0012] También se prefieren para algunas realizaciones compuestos en los que cada uno de Ri a R es metilo y R5, R6 y R7 forman un grupo furanilo, o en los que R5 es H y R6 y R7 forman un grupo tetrahidrofuranilo . Otra realización proporciona compuestos en los que Ri a R4 son todos metilo, R5 es H y R6 y R7 forman un anillo de ciclopropilo. [0013] Se prefiere formular las composiciones de la invención en un medio acuoso, que pueda ser administrado en forma de líquido tópico al ojo, mediante colirios, por ejemplo. En consecuencia, el pH y otras características de las composiciones de la invención son oftalmológicamente aceptables para aplicación tópica al ojo de un paciente. Para algunas realizaciones, el compuesto está en forma de sal, prefe-riblemente una sal clorhidrato o similar. [0014] Dado que los compuestos de la invención contienen restos de hidroxilamina oxidables, que son más efectivos en el estado químicamente reducido, las composiciones contienen también preferiblemente un agente antioxidante, especialmente un compuesto de sulfhidrilo. Como ejemplos de compuestos, se incluyen mercaptopropionilglicina, N-acetilcisteína, ß-mercaptoetilamina, glutatión y especies similares, aunque también se pueden emplear otros agentes antioxidantes adecúa-dos para administración ocular, por ejemplo ácido ascórbico y sus sales o sulfito o metabisulfito de sodio. La cantidad de hidroxilaminas puede variar entre aproximadamente un 0,1% en peso en volumen ~y aproximadamente un 10, 0% en peso en volumen y se prefiere de aproximadamente un 0,25% en peso en volumen a aproximadamente un 5,0% en peso en volumen. [0015] También se puede considerar que la invención proporciona composiciones oftalmológicas consistentes en un vehículo o diluyente oftalmológicamente aceptable junto con un compuesto que tiene una porción de N-hidroxipiperidina unida a una porción modificadora de la solubilidad. De esta forma, el resto activo, la hidroxilamina, puede ser administrado a la lente de un ojo que necesite tratamiento en forma "sigilosa", es decir, en forma de un compuesto químico en el que ' se puede escindir la porción de hidroxilamina del resto de la molécula. El compuesto se destruye en el ojo para dar, lugar a la especie de hidroxilamina activa para el tratamiento efectivo de las cataratas o de la degeneración macular. El compuesto así obtenido tiene una solubilidad en agua a 25 CC de al menos aproximadamente un 0,1% en peso y un coeficiente de reparto agua-n-octanol a 25°C de al menos aproximadamente 3. Según realizaciones preferidas, la solubilidad en agua es mayor de aproximadamente un 0,5% en peso, pre eriblemente mayor de aproximadamente un 2,0%, y el coeficiente de reparto es mayor de aproximadamente 5, preferiblemente mayor de aproxi-madamente 10. [0016] En consecuencia, se desea que los compuestos usados sean tales que, tras su administración tópica al ojo, penetren en la córnea y se conviertan en la hidroxilamina deseada, preferiblemente una N-hidroxipiperidina. Se prefiere que esta conversión se produzca a través de escisión enzimá- tica del compuesto. En una realización preferida, la porción de hidroxilamina consiste en -1 , -dihidroxi-2 , 2 , 6 , 6 - tetrametilpiperidina . 5 [0017] La invención proporciona también métodos para identificar productos farmacéuticos que puedan ser administrados a la lente de un paciente en forma de colirios. Estos - * métodos- consisten en seleccionar un- compuesto - que tenga /una solubilidad en agua a 25 °C de al menos aproximadamente un 0,1% en peso y un coeficiente de reparto agua/n-octanol de al menos aproximadamente 5 a 25 °C, cuyo compuesto sea enzimáti- camente escindible en las condiciones del ojo de un paciente para dar lugar a un fármaco próximo para el tratamiento de una condición del ojo, preferiblemente la lente. Preferible- 15 mente, la especie farmacéutica activa es una hidroxilamina, especialmente una que tenga un núcleo de N-hidroxipiperidina. [0018] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser también usadas para el tratamiento de partes del ojo distintas de la lente. Así, son adecuadas para 0 mejorar o detener el desarrollo de la degeneración macular. [0019] La invención incluye métodos para mejorar -ya sea enlenteciendo o deteniendo por completo- el desarrollo de una catarata en la lente de un paciente. Algunos de estos métodos pueden ser usados para tratar la degeneración macular en el 5 ojo de un paciente. -Dichos métodos consisten en administrar al ojo una composición oftálmica consistente en un vehículo o diluyente oftalmológicamente aceptable en forma de colirio que contiene en él un compuesto que tiene uno o más de los compuestos anteriores como ingrediente activo. Se prefiere 0 que la administración tenga lugar varias veces y, en ciertas realizaciones preferidas, se realiza una administración periódica crónica . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0020] La Figura 1 representa los niveles en el humor acuoso de Tempol-H (1, 4-dihidroxi-2 , 2 , 6, 6-tetrametil-piperidina) en ojos de conejos tratados tópicamente con el Compuesto 1 de la invención o con Tempol-H. [0021] La presente invención proporciona compuestos y composiciones que pueden ser administradas tópicamente a los ojos de pacientes que están desarrollando o que tienen riesgo de desarrollar cataratas o degeneración macular. Aunque se puede ver que dichos compuestos' incluyen, como fragmento químico, especies de hidroxilamina previamente conocidas como efectivas en el retraso del desarrollo de la catarata, conseguir compuestos que puedan ser aplicados tópicamente es un avance muy significativo en las técnicas terapéuticas. Ciertamente, los National Institutes of Health, cesionarios de la patente de Zigler, trataron de identificar, pero no lo consi-guieron, compuestos que pudieran ser eficaces en terapias para cataratas o degeneración macular por aplicación tópica. En este contexto, se observa que la patente de Zigler describe la administración de determinadas composiciones, tales como TEMPOL-H, por inyección y reconoce que es deseable la admi-nistración tópica mediante colirios; sin embargo, esta vía propuesta de administración no resultó viable en la práctica. En consecuencia, se debe considerar que la presente invención es "pionera" y ha satisfecho una necesidad desde hace mucho tiempo sentida, pero no cubierta, en la técnica. [0022] La presente invención proporciona también compuestos y composiciones que pueden ser administradas tópicamente a los ojos o lentes de un paciente que ha desarrollado degeneración macular o que tiene riesgo de desarrollar degeneración macular. No existe tratamiento estándar para la for-ma "seca" de la degeneración macular, aunque se puede recurrir a rehabilitación de la baja visión en algunos casos extremos. La forma "húmeda" puede ser tratada por cirugía con láser asociada a rehabilitación de la baja visión. El uso de la presente invención en el tratamiento de la degeneración macular no ha resultado asequible en la práctica actual. [0023] No deseando inclinarnos por la téoría, pensamos que los compuestos de la presente invención se absorben a través de la córnea hacia el ojo, donde los procesos enzimá-ticos escinden la porción de N-hidroxipiperidina del compuesto del ácido con el que estaba esterificad . El resto de N-hidroxipiperidina, una vez liberado, realiza entonces las mismas funciones- y, con la misma eficacia que demostró Zigler.^ [0024] Los esteres de la invención no han sido conocidos hasta ahora para administración al ojo. No se les ha conocido, ciertamente, para uso en' el tratamiento de la catarata. La Patente EE.UU. 5.981.548, a nombre de Paolini y col., cuyo contenido es aquí incorporado como referencia, describe ciertos esteres de N-hidroxilpipe-ridina y su uso como antioxi-dantes en una serie de contextos. Sin embargo, Paolini no describe •formulaciones oftalmológicas o tratamiento tópico de los ojos de los pacientes. Paolini sí describe, sin embargo, síntesis útiles para ciertas moléculas de este tipo. [0025] Gupta y col . , en la Patente EE.UU. 4.404.302, cu-yo contenido es aquí incorporado como referencia, describen el uso de ciertas N-hidroxilaminas como estabilizadores frente a la luz en formulaciones plásticas. itchell y col., en la Patente EE.UU. 5.462.946, cuyo contenido es aquí incorporado como referencia, describen determinados nitróxidos deri-vados de oxazolidinas substituidas para la protección de los organismos frente al estrés oxidativo. La Patente EE.UU. 3.936.456, cuyo contenido es aquí incorporado como referencia, a nombre de Ramey y col., proporciona piperazinadiona oxilos e hidróxidos substituidos para la estabilización de polímeros. La Patente EE.UU. 4.691.015, de Behrens y col., cuyo contenido es aquí incorporado como referencia, describe hidroxilaminas derivadas de aminas bloqueadas y el uso de algunas de ellas para la estabilización de poliolefinas . [0026] Los tejidos, incluida la lente, de la cámara an-terior del ojo están bañados por el humor acuoso. Este fluido está en un estado redox altamente reductor, ya que contiene compuestos antioxidantes y enzimas. La lente es también un ambiente altamente reductor, que mantiene los compuestos de hidroxilamina en la forma reducida preferida. Puede ser necesario incluir un agente reductor en la formulación de colirio, pero un experto en la técnica puede no hallar necesario, en la presente invención, dosificar -por separado con. el- agente reductor o introducirlo en el ojo. [0027] Los agentes reductores preferidos pueden ser N-acetilcisteína, ácido ascórbico o una forma salina y sulfito o metabisulfito de sodio. Se puede usar una combinación de N-acet ilcisteína y ascorbato de sodio. Se puede añadir también un antioxidante quelante de metales, tal como el EDTA (ácido etilendiaminatetraacético) o posiblemente DTPA (ácido dieti-lentriaminapentaacético) para mantener la hidroxilamina en la forma reducida en la formulación de colirio. [0028] Según una realización de la invención, la composición puede ser administrada a la lente de un ojo que nece-site tratamiento mediante insertos poliméricos, tales como OCUSERT® o una lente de contacto u otro objeto que resida temporalmente sobre la superficie del ojo. Así, la composición puede ser incorporada a una lente de contacto o algún otro medio similar. La composición puede ser también colocada sobre el ojo de la forma ordinaria, por ejemplo, en colirios o lavados. Alternativamente, las composiciones pueden ser aplicadas en otras formas de dosificación oftalmológicas conocidas para los expertos en la técnica, tales como geles o liposomas preformados o formados in si tu. La aplicación de los compuestos anti-catarata al ojo en estas formas da también lugar a degradación enzimática de los ésteres en el agente terapéutico de hidroxilamina próximo. [0029] La presente invención proporciona composiciones consistentes en un vehículo o diluyente farmacéutico y un compuesto que tiene la fórmula: donde Ri y R2 son independientemente H o alquilo Ci a C3; R3 y R4 son independientemente alquilo Ci a C3 y donde Rx y R2 , tomados juntos, o R3 y R , tomados juntos, o ambos, pueden ser cicloalquilo; R5 es H , OH o alquilo Ci a Ce ; Rs es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo substituido Ci a C6 ; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo substituido o alquenilo substituido Ci a Cs , cicloalquilo o un heterociclo, o donde R6 y R7 , o R5 , R6 y R7 , tomados juntos, forman un car-bociclo o heterociclo de 3 a 7 átomos en el anillo. Estos compuestos pueden ser usados con vehículos oftálmicamente aceptables para uso en composiciones oftálmicas. [0030 ] Los compuestos de la presente invención pueden también incluir un vehículo o diluyente oftálmicamente aceptable y un compuesto que tenga una porción de N-hidroxipiperidina unido a una porción modificadora de la solubilidad, teniendo el compuesto una solubilidad en agua a 25°C de al menos aproximadamente un 0,25% en peso y un coeficiente de reparto agua-n-octanol a 25 °C de al menos aproximadamente 5. La composición puede tener una porción de N-hidroxipiperidina escindible del compuesto en las condiciones encontradas en el ojo. Es previsible que esta porción se es-cinda en las condiciones de la lente del ojo. La porción de N-hidroxipiperidina puede ser escindida enzimáticamente . Pueden existir también composiciones en las que la porción de N-hidroxipiperidina sea 1-oxil -4-hidroxi-2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidilo . [0031] El término alquilo, alquenilo o alquinilo Ci a Cn, en el sentido de esta invención, significa un grupo hidrocar-bilo que tiene de · 1.a n átomos rde -. carbono en, el mismo., El término incluye, por lo tanto, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo y las diversas formas isoméricas de pentilo, hexilo y similares. De igual modo, el término incluye etenilo, etinilo, propenilo, propinilo y grupos hidrocarbonados insaturados ramificados y no ramificados similares de hasta n átomos de carbono. Como el contexto puede admitir, dichos grupos pueden estar funcio-nalizados, tal como con uno o más hidroxi, alcoxi, alquiltío, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, arilamino, benciloxi, bencilamino, heterociclo o YCO-Z, donde Y es O, N o S y Z es un substituyente alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o ari-lo. [0032] El término carbociclo define estructuras cíclicas o anillos donde todos los átomos que forman el anillo son carbonos. Son ejemplos de éstos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. El ciclopropilo es una especie preferida. Heterociclo define una estructura cíclica en la que al menos un átomo del anillo no es carbono. Como ejemplos de esta amplia clase, se incluyen furano, dihi-drofurano, tetrahidrofurano, pirano, oxazol , oxazolina, oxa-zolidina, imidazol y otros, especialmente los que tienen un átomo de oxígeno en el anillo. Son heterociclos preferidos los anillos de cinco, seis y siete miembros con al menos un átomo de oxígeno o de nitrógeno en el anillo. Las especies de furanilo y tetrahidrofuranilo están entre las preferidas. [0033] Se prefiere para ciertas realizaciones que cada uno de Ri a R4 sea alquilo inferior, es decir, alquilo Ci a C3. Preferiblemente, todos estos grupos son metilo por conveniencia en la síntesis y debido a la conocida eficacia de restos que tienen dicha substitución en estas posiciones. Sin embargo, también se pueden usar otros substituyentes. [0034] En determinadas realizaciones, se emplean compuestos en los que Rs es alquilo Ci a C6 substituido con al menos un grupo alcoxi Cx a C6 o benciloxi .. Entre , los compuestos preferidos, están aquéllos en los que cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es H o metilo, R6 es metilo substituido con benciloxi o alcoxi Ci a CÍ y R7 es metilo, o donde R6 y R7 forman un grupo ciclopropilo , así como el compuesto en el que cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es metilo, Rs es etoxi o benci-loximetilo y R7 es metilo. Un compuesto preferido adicional es uno en el que cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es metilo, R6 es hidroximetilo y R7 es metilo. [0035] Otros compuestos útiles son aquéllos en los que cada uno de Ri a R4 es metilo y R5, R6 y R7 forman un grupo fu-ranilo, o donde R6 y R7 forman un grupo tetrahidrofuranilo . El compuesto en el que Rx a R4 son metilo, R5 es H y R6 y R7 forman un anillo de ciclopropilo es otra especie preferida, como lo son los expuestos en los ejemplos siguientes. [0036] Los compuestos de la invención se formulan en composiciones para aplicación al ojo de pacientes que necesi-tan terapia. Por lo tanto, dichas composiciones están adaptadas para uso farmacéutico como un colirio o en lentes de contacto, insertos o similares. En consecuencia, la formulación de un compuesto en agua estéril que contiene cualquier dilu-yente, sal, material modificador del pH y similar deseado, como es sabido para las personas expertos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas, puede ser realizada con objeto de conseguir una solución compatible con la administración al ojo. Puede ser que los colirios, insertos, lentes de contacto, geles y otras formas líquidas tópicas puedan reque-rir formulaciones algo diferentes. Todas esas formulaciones consistentes con la administración directa al ojo están aquí incluidas . [0037] Las composiciones de la invención pueden también tener antioxidantes en rangos que varían dependiendo del tipo de antioxidante usado. La dosificación depende también de la cantidad de antioxidante necesaria para disponer de al menos 2 años de- vida útil- de- almacén para la composición farmacéu-. tica. Se pueden incluir uno o más antioxidantes en la formulación. Determinados antioxidantes comúnmente utilizados tienen niveles máximos permitidos por las autoridades reguladoras . [0038] Los rangos razonables son de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,15% en peso en volumen de EDTA, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2,0% en peso en volumen de sulfito de sodio y de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2,0% en peso en volumen de metabisulfito de sodio. Un experto en la técnica puede usar una concentración de aproximadamente un 0,1% en peso en volumen para cada uno de los anteriores. La N-acetilcisteína puede estar presente en un rango de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% en peso en volumen, siendo preferida una concentración de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% de hidroxilamina . También pueden estar presentes el ácido ascór-bico o una sal del mismo, en un rango de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% en peso en volumen, siendo preferida una concentración de hidroxilamina de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% en peso en volumen. Otros sulfhidrilos , de estar incluidos, pueden estar en el mismo rango que la N-acetilcisteína. Otros ejemplos de compuestos incluyen mercaptopropionilglicina, N-acetilcisteína, ß-mercaptoetilamina, glutatión y especies similares, aunque también se pueden emplear otros agentes antioxidantes adecuados para administración ocular, por ejemplo, ácido ascórbico y sus sales o sulfito o metabisulfito de sodio. [0039] Se puede usar un agente tamponante para mantener el pH de formulaciones' de colirio en el rango de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0; esto es necesario para pre-venir la irritación corneal. Como los compuestos de esta invención son ésteres, el pH necesitará ser de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,0, preferiblemente de aproximadamente 4,0 a aproximadamente -,5 ,5 , paraK„prevenir la ..hidrólisis ^del_ enlace éster y asegurar una vida útil de almacén de al menos 2 años para el producto. Este pH también asegura que la mayor parte de la hidroxilamina esté en su forma protonada para tener la mayor solubilidad acuosa. El tampón puede ser cualquier ácido débil y su base conjugada con un pKa de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,5, por ejemplo, ácido acéti-co/acetato de sodio y ácido cítrico/citrato de sodio. El pKa de las hidroxilaminas es de aproximadamente 6,0. [0040] Los compuestos de la presente invención pueden incluir también agentes de tonicidad adecuados para administración al ojo. Entre los adecuados, están el cloruro de so-dio, para hacer que las formulaciones de la presente invención sean aproximadamente isotónicas con solución salina al 0,9%. [0041] En ciertas realizaciones, los compuestos" de la invención están formulados con agentes incrementadores de la viscosidad. Son ejemplos de agentes la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa y la polivinilpi-rrolidona. Los agentes de viscosidad pueden existir en los compuestos en hasta aproximadamente un 1,6% en peso en volumen. Puede preferirse que los agentes estén presentes en un rango de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 0,25% en peso en volumen. Un rango preferido para la polivinilpi-rrolidona puede ser de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,2% en peso en volumen. Un experto en la técnica puede preferir cualquier rango establecido como aceptable por la Food and Drug Administration. [0042] Se pueden añadir cosolventes a los compuestos de la invención en caso de ser necesario. Como cosolventes adecuados se pueden incluir glicerina, polietilenglicol (PEG) , polisorbato, propilenglicol y alcohol polivinílico . La presencia de los cosolventes puede existir en un rango de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 1,0% en peso en <~ -volumen. También se puede preferir que el alcohol polivinílico pueda estar formulado en los compuestos de la invención en un rango de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 4,0% en peso volumen. Un experto en la técnica puede preferir rangos establecidos como aceptables por la Food and Drug Administration. [0043] Se pueden usar conservantes en la invención en rangos particulares. Entre los preferidos están hasta un 0,013% en peso en volumen de cloruro de benzalconio, hasta un 0,013% en peso en volumen de cloruro de bencetonio, hasta un 0,5% en peso en volumen de clorobutanol , hasta un 0,004% en peso en volumen de acetato o nitrato fenilmercúrico, hasta un 0,01% en peso en volumen de timerosal y de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,2% en peso en volumen de metil- o propilparabenes . [0044] Para el tratamiento efectivo de la catarata, un experto en la técnica puede recomendar un programa de dosis y una cantidad de dosis adecuados para el sujeto en tratamiento. Puede preferirse dosificar de una a cuatro veces al día durante el tiempo necesario. La cantidad de dosificación puede ser de una o dos gotas por dosis. El programa de dosificación puede también variar dependiendo de la concentración del fármaco activo, que puede depender de la hidroxilamina usada y de las necesidades del paciente. Puede preferirse que la cantidad activa sea de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% en peso en volumen. En algunas realizaciones, es preferible que la concentración de fármaco activo sea de un 0,25% a aproximadamente un 5,0% en peso en volumen. [0045] Un oftalmólogo o alguien con experiencia similar en la técnica puede tener una variedad de medios para monito-rizar la efectividad del esquema de dosificación y ajusfar las dosificaciones en consecuencia. La efectividad puede ser determinada por el oftalmólogo observando el grado de opacidad de la lente a intervalos por examen con lámpara de hendí -dura u otros -medios y. aumentando- la, frecuencia .y/o, concentración del colirio prescrito, en caso de ser necesario. [0046] Algunas realizaciones de la invención son métodos de administración de un antioxidante a un mamífero, consistentes en poner en contacto al mamífero con una composición que contiene un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene una porción de N-hidroxipiperidina unida a una porción modificadora de la solubilidad, teniendo el compuesto una solubilidad en agua a 25°C de al menos aproximadamente un 0,25% en peso y un coeficiente de reparto agua-n-octanol a 25 °C de al menos aproximadamente, 5. En otras realizaciones, los métodos pueden identi-ficar un agente farmacéutico para administración al ojo de un paciente en forma de colirio, consistentes en seleccionar un compuesto que tenga una solubilidad en agua a 25 °C de al menos aproximadamente un 0,25% en peso y un coeficiente de reparto agua-n-octanol de al menos aproximadamente 5 a 25 °C, cuyo compuesto sea enzimáticamente escindible en las condiciones obtenidas en la lente del ojo de un paciente para dar lugar a una N-hidroxipiperidina . [0047] La presente invención tiene un uso óptimo para mejorar el desarrollo de una catarata en el ojo de un pacien-te. Otro uso óptimo incluye el tratamiento de la degeneración macular en la retina de un paciente. Las composiciones oftálmicas de la presente invención pueden ser utilizadas por administración al ojo de un paciente afectado de estas enfermedades. Esta administración puede ser realizada mediante coli- <¿ ríos, lavados oculares u otro medio de administración aceptable conocido para los expertos en la técnica, tal como dispersión o administración por lente de contacto. Otras formas de administración de las composiciones de la presente invención, donde no se pide la administración al ojo, pueden incluir tabletas orales, líquidos y sprays; inyecciohes intravenosas, subcutáneas e intraperitoneales ; aplicación a la piel como parche, o ungüento; enemas,, supositorios -o aerosoles. [0048] Se sabe que una variedad de esterasas están presentes en los tejidos oculares, especialmente en la córnea. La(s) esterasa(s) específica (s) que escinde (n) los ásteres de la presente serie no está (n) identificada (s) . La escisión de los ásteres se produce rápida y esencialmente por completo al administrar los compuestos a los ojos de conejos. Esto se ve gracias a la presencia de Tempol-H en el humor acuoso a todos los tiempos (30, 60, 90 y 120 minutos) examinados tras la dosificación tópica. Por el contrario, los ásteres son estables en soluciones acuosas; por- ejemplo, la solución de Ester 4 a 40 °C en tampón acetato a pH 4,6 es estable durante 3 meses. [0049] Puede preferirse que sea necesaria una solubili-dad de al menos el 0,1% para un colirio, incluso para una formulación en suspensión. Los compuestos completamente inso-lubles en agua pueden no ser efectivos. Se prefieren los ásteres que son solubles en agua (>0,1% en peso en volumen) . Los ásteres con una solubilidad menor del 0,1% pueden ser usados en forma de suspensiones o de ungüentos u otras formulaciones. La solubilidad es determinada mezclando 100 mg de compuesto de ensayo con 1 mi de agua a temperatura ambiente y añadiendo cantidades adicionales de 1 mi de agua, con mezcla, hasta que el áster se disuelve por completo. [0050] Se ve la penetración corneal midiendo una concentración substancial (por ejemplo, >5 µ?) de la hidroxilamina efectiva y/o el áster en el humor acuoso tras administración de una solución del compuesto in vivo a los ojos de conejos. Se determina esto por medio de un ensayo de resonancia de es-pín electrónico ("ESR"), cromatografía líquida de alto rendimiento ("HPLC") o cromatografía gaseosa ("GC") del humo acuo-so de los conejos. También se pueden usar métodos de penetración corneal in vi tro antes del método de ensayo in vivo, particularmente para el cribado de compuestos. [0051]. , ios -ésteres;- son seleccionados, para .estas .pruebas en base a su coeficiente de reparto octanol/agua calculado o medido (P) . Los compuestos hidrofílieos , tales como el Tem-pol-H, no pueden penetrar a través de la capa epitelial lipo-fílica de la córnea. Los coeficientes de reparto del Tempol-H y de los esteres que penetran son como sigue: P (Calculado) * Tempol-H 0,8 (medido 0,5) Ester 4 16,4 Ester 8 8,2 Ester 14 6,3 *Clog P versión 4.0, Biobyte Corporation. [0052] La conversión enzimática está esencialmente completa a más de un 90% de hidrólisis del éster in vivo al alcohol y al ácido después de administrar el compuesto al ojo de conejos. La conversión puede ser determinada por un ensayo de HPLC o de GC del humor acuoso de los conejos. [0053] Alternativamente, la conversión enzimática puede ser determinada incubando el compuesto en plasma u homogenado corneal ,y analizando muestras periódicamente por HPLC o GC para monitorizar la velocidad de destrucción. Son candidatos los ésteres con una vida media de menos de aproximadamente 1 ó 2 horas. Este método puede ser el procedimiento de cribado preferido antes de las pruebas in vivo. [0054] Los ésteres deben tener menos de aproximadamente un 10% de hidrólisis a 40 °C después de 3 meses en solución acuosa a pH 4,0-5,0. Esto se extrapola a una vida útil de al-macen del éster en solución de al menos 18 meses a temperatura ambiente, lo que puede resultar preferido para un producto en colirio. [0055] Los compuestos de esta invención pueden tener usos en campos más amplios que la oftalmología. Estas áreas pueden incluir, por ejemplo, la protección de los folículos pilosos y del recto frente a los daños producidos por la radiación-durante ,1a terapia - de radiación para . el .cáncer y la mejoría de la irritación y de la inflamación durante la ciru-gía con láser del ojo, incluyendo la el tratamiento por tra-beculectomía para el glaucoma y la queratectomía para el remodelado corneal . [0056] Aunque la presente invención ha sido particularmente mostrada y descrita en relación a las realizaciones ac-tualmente preferidas de la misma, se entiende que la · invención no se limita a las realizaciones aquí específicamente expuestas. Se pueden hacer numerosos cambios y modificaciones en la realización preferida de la invención y tales cambios y modificaciones pueden ser realizados sin desviarse del espí-ritu de la invención. Se pretende, por lo tanto, que las reivindicaciones adjuntas cubran todas esas variaciones equivalentes, en la medida en que queden dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención. EJEMPLOS [0057] La presente invención es ilustrada en determinadas realizaciones en relación a los siguientes ejemplos. Los ejemplos tienen fines meramente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes en modo alguno. [0058] Ejemplo 1: Determinación de la estabilidad de los compuestos éster en solución acuosa. Método: Se preparó una solución al 0,1-0,5% del compuesto éster en tampón (pH 4,5-5,0) que contenía DTPA o EDTA. Se introdujo la solución en viales de vidrio ámbar, que fueron sellados y colocados en un recipiente de temperatura controlada mantenido a 40 °C. Se re-tiraron periódicamente los viales de las muestras y se guardaron a 0-5°C hasta su análisis por métodos analíticos de HPLC, GC o GC/MS y se vio que eran estables durante 3 meses en estas condiciones. [0059] Para ser útil como fármaco anti-catarata, el agente debe penetrar en la lente. Se puede incluir esto en el método de selección de un compuesto anti-catarata. A continuación, ,-se da -una descripción del método para. el ,Tempol-H: , [0060] Ejemplo 2: Penetración del fármaco en lentes de rata en cultivo de órganos [0061] Contrariamente a los fármacos estudiados previamente como agentes anti-catarata, el Tempol-H y el Tempol tienen una notable capacidad para penetrar en el tejido de la lente desde el fluido circundante. Los experimentos descritos en esta sección determinaron el curso temporal, las' concentraciones de compuesto activo y la distribución del compuesto en la lente tras incubación con lentes de rata en condiciones de cultivo de órganos. [0062] Método: Se cultivaron lentes de rata como sigue: Se obtuvieron lentes de rata de ratas Sprague-Dawle . Se incubaron las lentes en placas de grupos de 24 pocilios en medio TC-199 modificado y se pusieron en una incubadora a 37 °C con una atmósfera de un 95% de aire/5% de C02. Se incubaron las lentes en 2 mi de medio de cultivo, que fue ajustado a 300 miliosmoles (mOsm) . Se incubaron las lentes durante 1 a 24 horas en el medio de cultivo con Tempol-H 4 , 0 mM o con 4,0 mM de la forma oxidada, Tempol. En el . momento apropiado, se retiraron las lentes del medio, se secaron sobre papel secante, se homogeneizaron y se analizaron en cuanto a compuesto activo por el método de resonancia de espín electrónico (ESR) . En un experimento, se incubaron las lentes durante 4 horas y se disecaron en secciones epiteliales, corticales y nucleares antes de su análisis. [0063] Resultados : Las concentraciones (mM en el agua de la lente) de Tempol-H alcanzaron 0,4 mM, 0,8 mM y 1,0 mM, respectivamente, después de 1, 2 y 4 horas de incubación de compuesto activo. Los niveles de Tempol-H hallados tras la incubación de las lentes con la forma oxidada, Tempol , alcan-zan 0,6 mM, 1,5 mM y 2,8 mM, respectivamente. En el último caso, sólo se vio una traza (5% o menos) de la forma oxidada, Tempol, en la lente; se convirtió casi por completo en la forma . reducida Tempol-H. .„ ·. .. , . .*...·..*-· , . .... [0064] La distribución del Tempol-H entre el epitelio, el córtex y el núcleo de la lente era bastante uniforme después de 4 horas de incubación con Tempol-H. Los niveles de Tempol-H alcanzaron 1,5 mM, 0,8 mM y 1,0 mM, respectivamente, en el epitelio, el córtex y el núcleo. Los niveles de Tempol-H/Tempol en las lentes incubadas con la forma oxidada, Tem-pol, eran de 1,2 mM, 2,9 mM y 2,0 mM, respectivamente. En el último caso, todos los compuestos en el núcleo estaban en la forma reducida, con sólo un 5% aproximadamente en el epitelio en la forma oxidada. [0065] Conclusión : Tanto la forma oxidada como la redu-cida del agente activo penetraron fácilmente en la lente de rata cultivada desde el medio del baño y se distribuyeron por el epitelio, el córtex y el núcleo. La incubación de las lentes con la forma oxidada, Tempol, da lugar a una alta concentración de compuesto reducido, Tempol-H, a través de la len-te. [0066] Ejemplo 3: 1-Oxil -4 - (3 ' -etoxi -2 ' , 2 ' -dimetil) -propanocarboniloxi-2 ,2,6, 6-tetrametilpiperidina •i Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol en pequeñas porciones (1,27 g, 7,84 mmol) a una solución agitada de ácido 3-etoxi-2 , 2-dimetilpropiónico (750 mg, 7,13 mmol, preparado según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. , 38, 2349, 1975, cuyo contenido fue aquí incorporado como referencia) en DMF seca (10 mi) . Se observó un vigoroso desprendimiento de gas. Se calentó esta solución a 100°C durante 1 h. Se añadió entonces a esta mezcla Tempol (900 mg, 5,23 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] un-dec-7-eno (DBU) (800 mg, 5,26 mmol) y se continuó calentando durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con HCl 1N, NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, para obtener un sólido de color rojo (1,48 g) . Se purificó éste por cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano : acetato de etilo (8:1) como eluyente, para obtener un sólido cristalino de co-lor rojo (1,22 g, 70,0%) . IR (KBr, cm"1) : 1360 (?-0·), 1725 (éster) . [0067] Ejemplo 4: Clorhidrato de l-hidroxi-4- (3 ' -etoxi- 2 ' , 2 ' -dimetil) ropanocarboniloxi-2 ,2,6, 6-tetrame-tilpiperidina Se añadió el nitróxido del Ejemplo 2 (1,02 mg, 3,34 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (20 mi) . El color rojo desapareció rápidamente y se hirvió la solución de color amarillo resultante para obtener una solución incolora transparente. Se concentró la solución a vacío, se disolvió en 100 mi de acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, para obtener la base libre de hidroxila- mina. Se separó la capa del acetato de etilo y se concentró para obtener un aceite de color rojo, que era en su mayor parte nitróxido por TLC. Se purificó este aceite por cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano : acetato de etilo (4:1) como eluyente, para obtener un sólido crista- lino de color rojo (700 mg) . Se disolvió el sólido en una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (20 mi) , se concentró a vacío y se recristalizó con acetato de etilo: éter diisopropílico (2:1, 50 mi), para obtener un sólido cristalino blanco (320 mg) . P.f. 140-142°C (desc) . ^-H-RMN (270 MHz, D20) ppm: 1,48 (6H, s) , 1,57 (3H, t) , 1,63 (12H, s) , 1,82 (2H, s) , 2,02 (2H, t) , 2,40 (2H, d) , 3,88 (2H, c) , 5, 44 (1H, m) . IR (KBr, crn"1) : 3487 (OH) , 1726 (éster) . Espectro de masas (El, m/z) 301 (M+) . [0068] Ejemplo 5a: l-0xil-4-ciclopropanocarboniloxi- 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina Se agitó una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 1,0 g, 25 mmol) en THF seco (50 mi) a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadió a esta mezcla Tempol (4,0 g, 23 mmol) . Se agitó la mezcla durante 1 h, se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (2,4 g, 23 mmol) gota a gota a lo largo de 5 minutos y se sometió luego a reflujo durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se recogió el residuo' en pentano (100 mi) y se separó el sobrenadante y se concentró a presión reducida, para obtener un sólido rojo. Se purificó este sólido por cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano : acetato de etilo (3:1) como eluyente, para obtener un sólido cristalino de co-lor rojo (1,4 g, 5,8 mmol, 25,3%) . IR (KBr, cm"1) : 1361 (?-0·), 1720 (éster) . [0069] Ejemplo 5b: Método alternativo - l-0xil-4-ci-clopropanocarboniloxi-2 ,2,6, 6-tetrametilpiperidina Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (1,78 g, 11 mmol) en pequeñas porciones a una solución agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (860 mg, 10 mmol) en DMF seca (10 mi). Se observó un vigoroso desprendimiento de gas. Se calentó esta solución a 40°C durante 1 h. Se añadieron entonces a esta mezcla Tempol (1,72 g, 10 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (DBU) (1,52 g, 10 mmol) y se calentó a 40 °C durante otras 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con HC1 1N, NaH-C03 saturado y salmuera. Se separó la capa del acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, para obtener un sólido de color rojo. Se purificó este sólido por cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano : acetato de etilo (8:1) como eluyente, para obtener un sólido cristalino de color rojo (720 mg, 30,0%) . IR (KBr, cm"1) : 1360 (?-0·), 1720 (éster) .
[0070] Ejemplo 5c: Método alternativo - l-0xil-4-ci-clopropanocarboniloxi-2, 2, 6, 6-tetraraetilpiperidina (método de esterificación DCC/DMAP) A una solución agitada de Tempol (1,72 g, 0,01 mmol), ácido ciclopropanocarboxilico (0,946 g, 0,011 mmol) y DMAP (0,12, 0,001 mmol) en diclorometano (25 mi), se añadió DCC (2,27 g, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla sobre celita y se evaporó la solución a presión reducida. Se aisló el producto por cromatografía en columna de gel de sílice usando primeramente hexano y luego acetato de etilo al 10% en hexano. Rendimiento: 2,25 g (94,1). El IR y la RMN eran consistentes con la estructura asignada. [0071] Ejemplo 6: Clorhidrato de l-hidroxi-4-ciclo-propanocarboniloxi-2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina (Compuesto 1) Se añadió el nitróxido del Ejemplo 5a (2,2 g, 9,15 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (20 mi) . El color rojo desapareció rápidamente y se hirvió la solución de color amarillo resultante para obtener una solución incolora transparente. Se concentró la solución a vacío, se disolvió en 100 mi de acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, para obtener la base libre de hidroxila-mina . Se separó la capa del acetato de etilo, se acidificó con HC1. etéreo y. se concentró para obtener -un,,sólido- blanco, que fue recristalizado con etanol (10 mi) como un sólido cristalino blanco (1,15 g 4,13 mmol, 45,1%) . P.f. 224-228°C (desc . ) . XH-RMN (270 MHz, D20) ppm: 0,97 (4H, d) , 1,43 (1H, m) , 1,44 (6H, s) , 1,46 (6H, s) , 1,90 (2H, t), 2,28 (2H, t), 5,2 (1H, m) . IR (KBr, cm"1) : 3478 (OH) , 1720 (éster) . Espectro de masas (El, m/z) 240 (M+) . [0072] Ejemplo 7: Clorhidrato de 1-hidroxi - -ciclo-propanocarboniloxi-2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina (Método alternativo) Se añadió el nitróxido del Ejemplo 5a (700 mg, 2,91 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (20 mi) . El color rojo desapareció rápidamente y se hirvió la solución de color amarillo resultante para obtener una solución incolora transparente. Se concentró la solución a vacío, se disolvió en 100 mi' de acetato de etilo y se con-centró a la mitad de volumen, para obtener un sólido cristalino blanco (627 mg, 2,25 mmol, 77,5%) . P.f. 224-227°C (desc . ) . Hí-RMN (270 MHz, D20) ppm: 0,97 (4H, d) , 1,43 (1H, m) , 1,44 (6H, s) , 1,46 (6H, s) , 1,90 (2H, t) , 2,28 (2H, t) , 5,2 (1H, m) . IR (KBr, cm"1) : 3476 (OH) , 1720 (éster) . Espectro de .masas (El, m/.z)»-240 (M+) . . „ . , [0073] Ejemplo 8: l-Oxil-4- (3 ' -benciloxi-2 ', 2 ' -dime-til) propanocarboniloxi-2 ,2,6, 6-tetrametilpiperidina A una solución agitada de ácido 3 -benciloxi-2 , 2 -dimetilpropiónico (1,04 g, 5 mmol) (preparada por un método similar al descrito en J. Org. Chem. , 38, 2349, 1975) en DMF seca (5 mi), se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimida- zol en pequeñas porciones . Se observó un desprendimiento vigoroso de gas . Se calentó esta solución a 50°C durante 30 minutos. A esta mezcla, se añadieron entonces Tempol (900 mg, 5,23 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (DBU) (800 mg, 5,26 mmol) . Se calentó la mezcla a 50 °C durante 3 días (monitorizado por TLC) y se concentró después a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mi) , se lavó sucesivamente con HC1 1N, NaHC03 saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la solución desecada a vacío para obtener un sólido de color rojo (1,48 g) . Se purificó este sólido por cromatografía en columna de gel de síli-ce usando ciclohexano : acetato de etilo (3:1) como eluyente, para obtener un sólido cristalino de color rojo (1,02 g, 2,8 mmol , 56,2%) . IR (KBr, era"1) : 1359 (?-0·) , 1732 (éster) . [0074] Ejemplo 9: Clorhidrato de l-hidroxi-4- (3 ' -benciloxi-2 ' , 2 ' -dimetil) propanocarboniloxi-2 ,2,6, 6-tetra-metilpiperidina Se añadió el nitróxido del Ejemplo 8 (1,02 mg, 3,34 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (20 mi) . El color rojo desapareció rápidamente y se hirvió la solución de color amarillo resultante para obtener una solución incolora transparente. Se concentró la solución a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 mi) . Se añadió hexano (20 mi) y el producto comenzó a desprender aceite; se dejó entonces que la mezcla reposara durante 12 h. Se obtuvo un residuo oleoso por decantación del solvente y se trató con éter isopropílico y se calentó. Al enfriar la mez-cía, se obtuvo un sólido céreo y se recristalizó con acetato de etilo, para obtener un sólido cristalino blanco (0,6 g, 1 , 5 mmol , 45%) . """H-RMN (270 MHz, D20) ppm: 1,26 (6H, s) , 1,51 (6H, s) , 1,65 (6H, s) , 2,01 (2H, t) , 2,44 (2H, d) , 5,40 (1H, m) , 3,46 (2H, s) , 4,55 (2H, s) , 7,31 (5H, s) . IR (KBr, enf1) : 3480 (OH) , 1712 (éster) , 710 (aromático) . Espectro de masas (El, m/z) 262 (M+) .
[0075] Ejemplo 10 s Clorhidrato de l-hidroxi-4 - (3 ' -hidroxi-2 ' , 2 ' -dimetil ) ropanocarboniloxi-2 , 2,6, 6-tetrame-tilpiperidina Se añadió Pd/C (5%, 100 mg) a una solución de 1-oxil -4 - (3 ' -benciloxi-2 ' , 2 ' -dimetil ) ropanocarboniloxi -2 , 2 , 6 , 6- tetrametilpiperidina (1,0 g, 3,83 mmol) en etanol y se hidrogenó la mezcla en un aparato de hidrogenación Parr a 45 psi durante 12 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se concentró a vacío, para obtener un aceite incoloro transparente, que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano : acetato de etilo (3:1) como eluyente para obtener un aceite incoloro. Se di-solvió el aceite en una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (20 mi) y se concentró a vacío. El producto cristalizó con el reposo y recristalizó con etanol (123 mg, 0,4 mmol, 10,4%) . P.f. 210-215°C (desc) . aH-RMN de la base libre (270 MHz, CDC13) ppm: 1,14 (6H, s) , 1,44 (6H, s) , 1,57 (6H, s) , 1,70 (2H, m) , 2,8 (1H, s amplio), 3, 65 (2H, s) , 5, 16 (1H, m) . IR (KB , cm"1) : 3480 (OH) , 1712 (éster) , 710 (aromático) . Espectro de masas (El, m/z) 262 (M+) .
[0076] Ejemplo 11: l-Oxil-4- (1-metilciclopropano) -carboniloxi -2 ,2,6, 6- tetrametilpiperidina Se agitó una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 2,2 g) en THF seco (80 mi) a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadió luego Tempol (3,0 g, 17,44 mmol) . Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se añadió cloruro de 1 -metilciclopropanocarbonilo (2,2 g, 18,71 mmol) gota a gota a lo largo de 5 minutos y se sometió entonces a reflujo durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo cristalizó inmediatamente. Se purificó el producto por cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano : acetato de etilo (3:1) como eluyente, para obtener un sólido cristalino de color rojo (2,0 g, 7,86 mmol, 45,1%) . IR (KBr, crrf1) : 1314 (N-0-), 1722 (éster) . [0077] Ejemplo 12: Clorhidrato de l-hidroxi-4- (1-metilciclopropano) carboniloxi -2 ,2,6, 6- tetrametilpiperidina Se añadió el nitróxido del Ejemplo 11 (700 mg, 2,91 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (10 mi) . El color rojo desapareció rápidamente y se hirvió la solución de color amarillo resultante, para obtener una solución incolora transparente. Se concentró la solución a vacío para obtener un sólido cristalino blanco, que fue filtrado, lavado con acetato de etilo y secado a vacío (0,700 mg, 2,4 mmol, 82 , 7%) . P. f . 215°C-22C°C (desc. ) . .. 1H-RMN (270 MHz, D20) ppm: 0,80 (2H, d) , 1,19 (2H, m) , 1,21 (2H, s) , 1,44 (15H, s), 2,03 (4H, m) , 5,10 (1H, m) . Espectro de masas (El, m/z) 254 (M+) . [0078] Ejemplo 13: 1-Oxil -4 - (2 - furan) carboniloxi - 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina Se calentó a reflujo una mezcla agitada de me-tóxido de sodio (25% de metóxido de sodio en metanol, 200 mg) en benceno (100 mi) y se destiló gradualmente el benceno a la mitad de volumen para obtener una suspensión fina de metóxido de sodio sólido. Se añadieron a esta mezcla Tempol (1,76 g, 10 mmol), 2-furoato de metilo (1,26 g, 10 mmol) y benceno (50 mi) . Se continuó destilando el benceno durante 8 h para eliminar el metanol formado. Se mantuvo el volumen de benceno en el matraz añadiendo más benceno. Se lavó la capa bencénica con HCl 1N y luego con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad, para obtener un sólido rojo (1,72 g) , que fue recristalizado con hexano para obtener 1,45 g de producto. Se volvió a purificar por cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano : acetato de etilo (3:1) como eluyente, para obtener un sólido cristalino de color rojo (1,02 g, 3,82 mmol, 32,8%). IR (KBr, cm"1) : 1364 (?-0·), 1716 (éster) , 706 (aromático). [0079] Ejemplo 14: Clorhidrato de l-hidroxi-4- (2 ' -furan) carboniloxi-2 ,2,6, 6-tetrametilpiperidina Se añadió el nitróxido del Ejemplo 13 (300 mg, 1,13 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (10 mi) . El color rojo desapareció rápidamente y se hirvió la solución de color amarillo resultante para obtener una solución incolora transparente. Se mantuvo la solución a emperatura ambiente durante 1 h y se separó un sólido cristalino blanco. Se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío, para obtener la hidroxilamina (220 mg, 0,72 mmol, 64,5%, p.f. 209 , 4 °C-210 , 4 °C) . 1H-RMN (270 MHz , D20) ppm: 1,49 (6H, s) , 1,62 (6H, s) , 2,03' (2H, t) , 2,42 (2H, d) , 5,49 (1H, m) , 6,63 (1H, c) , 6,64 (1H, d) , 7,34 (1H, d) , 7,74 (1H, s) . Espectro de masas (El, m/z) 266 (M+) .
[0080] Ejemplo 15: 1 -Oxil -4 - (3 ' -tetrahidrofuran) car-boniloxi-2 , 2,6, 6-tetrametilpiperidina A una solución agitada de ácido 3-tetrahidrofurancarboxilico (1,5 g, 13 mmol) en DMF seca (20 mi), se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (2,3 g, 14,18 mmol) en pequeñas porciones. Se observó un vigoroso desprendimiento de gas. Se calentó esta solución a 70°C durante 1 h. Se añadió entonces a esta mezcla Tempol (2,23 g, 12,97 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (DBU) (2,0 g, 13,14 mmol) y se continuó calentando durante 12 h. Se vertió la mezcla de reacción en 250 mi de agua y se extrajo con éter (2 x 100 mi) . Se combinaron las capas etéreas y se lavaron sucesivamente con HCl 1N, NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de " sodio anhidro y se concentraron a vacío, para obtener un sólido de color rojo (2,05 g) , que recristalizó con acetato de etilo :hexano (1:2) para obtener un nitróxido sólido cristalino rojo puro (1,45 g, 5,36 mmol, 37,8%). IR (KBr , era"1) : 1360 (?-0·), 1725 (éster) .
[0081] Ejemplo 16: Clorhidrato de -l-hidroxi-4 tetrahidrofuran) carboniloxi-2 ,2,6, 6-tetrametilpiperidina Se añadió el nitróxido del Ejemplo 15 (300 mg, 1,11 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno saturado en etanol (10 mi) . El color rojo desapareció rápidamente y se hirvió la solución de color amarillo resultante para obtener una solución incolora transparente. Se mantuvo la solución a temperatura ambiente durante 1 h y se separó un sólido cristalino blanco. Se filtró el sólido, se lavó con etanol y se secó a vacío, para obtener un producto (146 mg, 0,48 mmol, 42,86%, p.f. 221, 0°C-223 ,2°C) . XH-RMN (270 MHz, DMSO-dg) ppm: 0,84 (2H, m) , 0,90 (2H, m) , 1,35 (6H, s) , 1,46 (6H, s) , 1,65 (1H, m) , 2,13 (2H, t) , 2,44 (2H, d) , 5, 14 (1H, m) .
[0082] Ejemplo 17: Absorción de compuestos representativos a 'través de las córneas de animales
[0083] Se usaron en el estudio grupos de seis conejos Blancos de Nueva Zelanda para evaluar la absorción de Tempol -H y del compuesto 1. Se prepararon los compuestos de ensayo en soluciones salinas estériles a una concentración del 3,5% en peso en volumen. Se mantuvo a los animales en jaulas de restricción durante la instilación de los colirios, 50 µ? en cada ojo, usando una micropipeta. Después de la dosificación, se mantuvo suavemente el ojo cerrado durante 60 segundos. Se dosificó a los conejos dos veces al día durante 4 días consecutivos. Al quinto día, se dosificó a los conejos una vez y se les sacrificó después 30 minutos después de la dosis (2 conejos) , 60 minutos después de la dosis (2 conejos) y 120 minutos después de la dosis (2 conejos) . Inmediatamente después del sacrificio, se recogió el humor acuoso de cada conejo. Se midió la concentración en el acuoso de Tempol -H en ca- da muestra usando el método de resonancia de espín electrónico (ESR) . [0084] Los niveles en el humor acuoso de Tempol-H después de la dosificación con Tempol-H estaban por debajo de los límites detectables del ensayo en todos los puntos temporales (véase la Figura 1) . Las concentraciones en el humor acuoso de Tempol-H después de la dosificación con el compuesto 1 eran máximas a los 30 minutos después de la . dosis, . pero estaban aún presentes 2 horas después de la dosis (véanse la Figura 1 y la Tabla I) . Tabla I : Concentraciones en el humor acuoso: Estudios de absorción en conejos Dosis: 50 µ? de solución al 3,5%, dosis única (N=4 ojos/punto temporal )
[0085] Ejemplo 18: Identificación de metabolitos del compuesto I en el ojo de conejo Se identificaron las muestras de humor acuoso del estudio con conejos in vivo descrito en el Ejemplo 16 por GC/MS en cuanto a la presencia de Compuesto 1 y de sus metabolitos, de Tempol-H y de ácido carboxílico (RiCOOH) formado por hidrólisis del compuesto 1 por las esterasas oculares. Se observaron ambos metabolitos, pero no el Compuesto 1. Esto confirmó que el Compuesto 1 se había convertido por completo en sus metabolitos. f [0086] Se liofilizó una muestra de humor acuoso en un vial de vidrio de color ámbar que contenía una pequeña barra -magnética. Se añadió a esto 1 mi de cloruro de metileno y se agitó la solución durante dos minutos y se dejó reposar du-rante cinco minutos. Se inyectó una alícuota de 3 µ? de la capa de cloruro de metileno en la columna de GC. Se detectó el ácido ciclopropanocarboxílico mediante un detector espectrómetro de masas a 13,02 (tiempo de retención). con.m/z=85 tM (modelo GC 5989B y modelo MS 5890 serie II (ambos fabricados por HP) ) . Se usó una columna Agilent DB-5 de 25 m de longitud y 0,2 mm de diámetro. Gas vehiculizador : He a 22 cm/seg. La temperatura de entrada era de 250 °C y la del detector de 280 °C. Para cada inyección, se mantuvo la temperatura a 35 °C durante 5 minutos, se aumentó luego a 240 °C a lO°C/minuto y se mantuvo a 240 °C durante 3 minutos. Se usó inyección sin ranura . [0087] Ejemplo 19: Tolerancia, del Compuesto 1 in vivo en ojos de conejo Se administraron colirios que contenían un 3,5% de Compuesto 1 seis veces, a intervalos de 1 hora, a cada ojo de dos conejos conscientes. El fármaco era bien tolerado y no se observaron hallazgos adversos en este estudio preliminar. [0088] Ejemplo 20: Biodisponibilidad ocular en conejo Se evaluó la biodisponibilidad ocular de los Com-puestos 2 y 3 en conejos Blancos de Nueva Zelanda. Se disolvió cada compuesto en tampón fosfato 10 mM, pH 7,0, a una concentración de 125 m . Esta concentración era igual a -3,5% para los .Compuestos 2 y 3. Se instilaron 50 µ? en la córnea de ambos ojos de cada conejo 6 veces a intervalos de 1 hora. Se usaron dos conejos para cada compuesto. Se sacrificó un conejo tratado con cada compuesto 30 minutos después de la última dosis y se sacrificó el segundo 90 minutos después de la dosis final . [0089] Después de la muerte, se enuclearon los ojos de cada conejo inmediatamente y se recogió una muestra de sangre de la órbita. Se recogió el humor acuoso de cada ojo con una jeringa y se diseccionó entonces la lente del ojo. Se separó cuidadosamente la cápsula/epitelio de la masa de fibras y se congelaron ambas partes sobre hielo seco, la cápsula/epitelio en 100 µ? de una solución DTPA (ácido dietilentriaminapentaa-cético) 5 mM y la masa de fibras en un vial sellado sin adición, de líquido. De igual modo, se, congelaron . rápidamente las muestras de acuoso y de sangre. El resto de cada ojo, inclu-yendo la córnea, la retina, la esclera y el vitreo, fue congelado para posible futura disección y análisis. Todas las muestras fueron transportadas al laboratorio sobre hielo seco y fueron guardadas a -75°C hasta su procesamiento. [0090] Se midió la concentración en el acuoso de Tempol-H en cada muestra usando el método de resonancia de espín electrónico (ESR) . El análisis del humor acuoso revela que ambos compuestos penetraban en la córnea y entraban en la cámara acuosa. Las mayores concentraciones para ambos compuestos estaban presentes en la muestra de 30 minutos, teniendo las muestras de 90 minutos una concentración significativamente reducida. También se detectaron pequeñas cantidades (2-3 µ? de cada compuesto) en la sangre.
[0091] Ejemplo 21: Concentraciones en el humor acuoso de los Compuestos 2 y 3 en conejos Tabla II: Dosis de Compuesto 2 y 3: 50 µ? de solución 125 mM a intervalos de una hora x 6 (N=2 ojos/punto temporal)
[0092] Ejemplo 22: Datos de solubilidad en el acuoso Tabla III : Se determinó la solubilidad del Compuesto del Ejemplo 6 a temperatura ambiente en varios sistemas.
[0093] De forma similar, se determinó la solubilidad de los compuestos de los Ejemplos 10 y 16 en agua como de >3,5% p/v (>35 mg/ml) en agua, mientras que el compuesto del Ejem- pío 12 es soluble a aproximadamente un 0,1% p/v en agua.
[0094] Tabla IV: Coeficiente de reparto de los compues os éster Tabla V: Puntos de fusión de los compuestos éster 60 0 132-133 , 0 61 OH (como sal HCl) 267, 9-270 62 O —¦: 68,3-69,9 63 OH (como sal HCl) ¦:' 264 , 8-266, 3
[0096] Datos espectrales para los compuestos éster 1H-RMN (270 MHz, DMSO-dg) ppm: datos espectrales que eran comunes a toda la porción de clorhidrato de 1-hidroxi - 2 , 2 , 6 , 6 -tetramet ilpiperidina 4 -substituida : 1,35 (6H, s) , 1,46 (6H, s) , 2,13 (2H, t) , 2,44 (2H, d) , 5 , 14 (1H, m) .
Ej emplos IR (KBr) cm"1 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) ppm: Carbonilo (s) para el resto éster 57' 1716 3,75 (s, 9H) , 6,95 (e, 2H) 61 1738 2,79 (t, 2H) , 3,31 (t, 2H) , 7,45 1687 (m, 2H) , 7,55 (m, 1H) , 7,93 (d, 2H) 53 1682 6,87 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) , 10,3 (s amplio, 1H) 51 1718 3,9 (s, 3H) , 7,18 (d, 2H) , 8,07 1755 (d, 2H) 59 1723 6,54, 7,85 (dd, J=16,0Hz), 6,84 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 10,2 (s amplio, 1H) 61 1718 1,96 (m, 2H) , 2,30 (m, 4H) , 2,78 (m, 2H) 49 1688 2,88 (s, 6H) , 6,65 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) 53 1682 3,70 (s, 3H) , 7,20 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H)
[0097] Las siguientes Tablas VI a XII describen los métodos usados en la síntesis de ejemplos adicionales de los compuestos éster de la invención. Se convierte el ácido car- boxílico apropiado que aparece en las Tablas en el nitróxido de éster por el método de esterificación DCC/DMAP del Ejemplo 5c. Se convierte el nitróxido de éster- e - la correspondiente 1 -hidroxipiperidina por los métodos descritos en los Ejemplos 6 y 7. [0098] Se prepararon ácidos 3-aciloxi-2 , 2-dimetil- propiónicos por el método descrito en la Patente EE.UU. 4.851.436, cuyo contenido es aquí incorporado como referencia, para la síntesis de ácido 3-acetoxi-2 , 2-dimetil- propiónico. [0099] Tabla VI : Ácido ciclopropanocarboxílico substituido con los siguientes compuestos en el método de esterifi - cación DCC/DMAP : Ácido 3 - (2 , 2 -dimetilciclo- propanocarboniloxi ) -2,2- dimetilpropiónico Ácido 3 - (3 -tetrahidrofuran- carboniloxi) -2,2- 0 dimetilpropiónico . - 64 Ácido 3- (1-metil -3 -tetrahidrofurancarboniloxi) -2,2- 0 dimetilpropiónico Tabla VII [0100] Se prepararon ácidos 3-alcoxi-2, 2-dimetilpro-piónicos y ácidos 3 -alcoxialquil-2 , 2 -dimetilpropiónicos por el método descrito en J. Org. Chem. 38, 2349 (1975) . [0101] Ácido ciclopropanocarboxílico substituido con los siguientes compuestos en el método de esterificación DCC/DMAP (Ejemplo 5c) : Material de partida Nombre químico (estructura) Ácido 3 -metoxi -2 , 2 -dimetilpropiónico Ácido 3 -propoxi-2 , 2 - dimetilpropiónico Ácido 3 -isopropoxi-2 , 2 - dimetilpropiónico Ácido 3 -ciclopropilmetoxi-2 , 2 - dimetilpropiónico Ácido 3- (2-metoxietoxi) -2 , 2- dimetilpropiónico Ácido 3-etoximetoxi-2 , 2- dimetilpropiónico Tabla VIII [0102] Se preparan ácidos 2 , 2 -dimetilpropiónicos 3-N- substituidos por el método descrito en la Patente EE.UU. N° 5.475.013 de Talley y col., cuyo contenido es aquí incorporado como referencia. Ácido ciclopropanocarboxílico substituido con los siguientes compuestos en el método de esterificación DCC/DMAP. (Ejemplo 5c) :. _.v„ .„,. ., ,. , Tabla IX [0103] Se preparan ácidos 2 , 2 -dimetilpropiónicos 3-S- substituidos por el método descrito en la Patente EE.UU. 5.475.013. Ácido ciclopropanocarboxílico substituido con los siguientes compuestos en el método de esterificación DCC/DMAP (Ejemplo 5c) Tabla X [0104] Se preparan ácidos 2 , 2 -dimetilpropiónicos 3- substituidos por el método descrito en la Patente EE.UU. 5.475.013. Ácido ciclopropanocarboxílico substituido con los siguientes compuestos en el método de esterificación DCC/DMAP (Ejemplo 5c) : Tabla XI [0105] Se dispone comercialmente de diversos AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos que contienen un grupo ácido carboxílico) . Ácido ciclopropanocarboxílico substituido con los siguientes compuestos en el método de esterificación DCC/D AP : Tabla XII [0106] Se dispone comercialmente de diversos ácidos car- boxílicos. Ácido cíclopropanocarboxilico substituido con los siguientes compuestos en el método de esterificación DCC/DMAP : JL ^NH2 Ácido 3 -amino-2-metilpropión co Ácido 3 -mercapto-2-metilpropiónico 3 -Metoxi-2 -metilpropionato (sínte¬ H02C^^0- sis: Patente EE.UU. N° 4.617.154, cuyo contenido es aquí incorporado como referencia

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición consistente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula: donde Ri y R2 son independientemente H o alquilo Cx a C3; R3 y R4 son independientemente alquilo Ci a C3 y donde Ri y R2, tomados juntos, o R3 y R4í tomados juntos, o ambos, pueden ser cicloalquilo; R5 es H, OH o alquilo Ci a C6; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo substituido Ci a C¿; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo substituido o alquenilo substituido Ci a C¿; o donde R6 y R7, o R5, R6 y R7, tomados juntos, forman un car- bociclo o heterociclo de 3 a 7 átomos en el anillo.
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, donde el alquilo o alquenilo substituido tiene al menos un alcoxi, alquiltío, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, arilamino, benciloxi, bencilamino o heterociclo o YCO-Z, donde Y es O, N o S y Z es un substituyente alquilo, cicloalquilo o heterociclo o arilo .
  3. 3. La composición de la reivindicación 1, donde el heterociclo es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros con al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo.
  4. 4. La composición de la reivindicación 1, donde R6 y R7/ tomados juntos, son ciclopropilo .
  5. 5. La composición de la reivindicación 1, donde R6 y R7, tomados juntos, son furoílo o tetrahidrofuroílo .
  6. 6. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Ri a R es alquilo Cx a C3.
  7. 7. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Rx a R son metilo.
  8. 8. La composición de la reivindicación 1, donde R6 es alquilo Ci a C6 substituido con al menos un grupo alcoxi Ci a C6 o benciloxi.
  9. 9. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es H o metilo, Rs es metilo substituido con benciloxi o alcoxi Ci a C6 y R7 es metilo, o donde Re y R7 forman un grupo ciclopropilo.
  10. 10. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es metilo, R6 es etoximetilo y R7 es metilo.
  11. 11. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es metilo, Rs es benciloxi-metilo y R7 es metilo.
  12. 12. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es metilo, R6 es hidroxime-tilo y R7 es metilo.
  13. 13. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Rx a R4 es metilo y Rs, R6 y R7 forman un grupo fu-ranilo .
  14. 14. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Ri a R es metilo, R5 es H y Rs y R7 forman un ani-lio de tetrahidrofuranilo.
  15. 15. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de Ri a R4 es metilo, R5 es H y Rs y R7 forman un anillo de ciclopropilo.
  16. 16. La composición de la reivindicación 1, adap-tada para uso farmacéutico como colirio.
  17. 17. La composición de la reivindicación 1, que además incluye un agente reductor.
  18. 18. La composición de la reivindicación 17, donde el agente reductor es un compuesto de sulfhidrilo.
  19. 19. La composición de la reivindicación 1, que además incluye mercaptopropionilglicina, N-acetilcis-teína, ß-mercaptoetilamina o glutatión.
  20. 20. Una composición oftálmica consistente en un vehículo o diluyente oftálmicamente aceptable y un compuesto que tiene una porción de N-hidroxipiperidina unida a una porción modificadora de la solubilidad, cuyo compuesto tiene una solubilidad en agua a 25 °C de al menos aproximadamente un 0,25% en peso y un coeficiente de reparto agua-n-octanol a 25°C de al menos aproximadamente 5.
  21. 21. La composición de la reivindicación 20, donde la porción de N-hidroxipiperidina se escinde del compuesto en las condiciones existentes en el ojo.
  22. 22. La composición de la reivindicación 20, donde la porción de N-hidroxipiperidina se escinde del compuesto en las condiciones existentes en la lente del ojo.
  23. 23. La composición "de la reivindicación 20, donde la porción de N-hidroxipiperidina se escinde enzimáticamente .
  24. 24. La composición de la reivindicación 20, donde la porción de N-hidroxipiperidina es l-oxil-4-hi-droxi- 2,2,6, 6-tetrametilpiperidilo .
  25. 25. La composición de la reivindicación 20, que además incluye un agente reductor.
  26. 26. La composición de la reivindicación 25, donde el agente reductor es un compuesto de sulfhidrilo.
  27. 27. La composición de la reivindicación 20, que además incluye mercaptopropionilglicina, N-acetilcis-teína, ß-mercaptoetilamina o glutatión.
  28. 28. Un método de administración de un antioxidan-te a un mamífero, consistente en poner en contacto al mamífero con una composición consistente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene una porción de N-hidroxipiperidina unida a una porción modificadora de la solubilidad, cuyo compuesto tiene una estabilidad en agua a 25°C de al menos aproximadamente un 0,25% en peso y un coeficiente de reparto agua-n-octanol a 25 °C de al menos aproximadamente 5.
  29. 29. El método de la reivindicación 28, donde la composición incluye además un agente reductor.
  30. 30. El método de la reivindicación 28, que además incluye la coadministración de un agente reductor al paciente.
  31. 31. El método de la reivindicación 30, donde el agente reductor es un compuesto de sulfhidrilo.
  32. 32. El método de la reivindicación 28, que además incluye la coadministracíón de mercaptopropionil -glicina , N-acetilcisteína, Prmercaptoetilamina o glutatión al paciente.
  33. 33. El método de la reivindicación 30, donde la coadministración es mediante colirios o lavados oculares.
  34. 34. El método de la reivindicación 28, donde el contacto se hace mediante colirios,, lavados oculares, aerosoles, enemas o supositorios, tabletas orales, líquidos y sprays, inyecciones intravenosas, subcutáneas e intraperito-neales o mediante aplicación a la piel como parches o ungüento.
  35. 35. Un método para identificar un agente farmacéutico para administración al ojo de un paciente en forma de colirio, consistente en seleccionar un compuesto que tenga una solubilidad en agua a 25 °C de al menos aproximadamente un 0,25% en peso y un coeficiente de reparto agua-n-octanol de al menos aproximadamente 5 a 25 °C, cuyo compuesto sea enzimá-ticamente escindible en las condiciones obtenidas en la lente del ojo de un paciente para dar lugar a una N-hidroxipiperidina .
  36. 36 . El método de la reivindicación 3 5 , que además incluye la coadministración de un agente reductor al paciente.
  37. 37 . El método de la reivindicación 36 , donde el agente reductor es un compuesto de sulfhidrilo. 3 8 . El método de la reivindicación 35 , que incluye, la coadministración de mercaptopropionilglicina, N-acetilcisteína, ß-mercaptoetilamina o glutatión al paciente. 3 9 . Un método de administración de un antioxidante a un mamífero, consistente en poner en contacto al mamífero con una composición consistente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable con un compuesto que tiene la fórmula : donde Ri y R2 son independientemente H o alquilo Ci a C3 ; R3 y R son independientemente alquilo Ci a C3 y donde Rx y R2 , tomados juntos, o R3 y R4 , tomados juntos, o ambos, pueden ser cicloalquilo ; R5 es H , OH o alquilo Ci a C6 ; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo substituido Ci a Cs ; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo substituido o alquenilo substituido Ci a C6 ; o donde Rs y R7 , o R5 , R6 y R , tomados juntos, forman un car-bociclo o heterociclo de 3 a 7 átomos en el anillo. 40. El método de la reivindicación 39, donde dicha composición es oftálmicamente aceptable. 41. El método de la reivindicación 39, que además incluye la coadministración de un agente reductor al paciente . 42. El método de la reivindicación 41, donde el agente reductor es un compuesto de sulfhidrilo. 43. El método de la reivindicación 39, que además incluye la coadministración de mercaptopropionilglicina, N-acetilcisteína, ß-mercaptoetilamina o glutatión al paciente. 44. El método de la reivindicación 41, donde la coadministración es mediante colirios o lavados oculares. 45. El método de la reivindicación 39, donde el contacto se hace por medio de colirios, lavados oculares, aerosoles, enemas o supositorios, tabletas orales, líquidos y sprays o inyecciones intravenosas, subcutáneas e intraperito-neales o por medio de aplicación a la piel como parche o ungüento . 46. Un método para mejorar el desarrollo de una catarata en el ojo de un paciente, consistente en administrar al ojo de dicho paciente una composición oftálmica consistente en un vehículo o diluyente oftálmicamente aceptable que contiene un compuesto que tiene la fórmula: donde Rx y R2 son independientemente H o alquilo C a C3 R3 y R4 son independientemente alquilo Ci a C3 y donde Rx y R2, tomados juntos, o R3 y R , tomados juntos, o ambos, pueden ser cicloalquilo ; R5 es H, OH o alquilo Ci a C6; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo substituido Cx a C6; R-7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo substituido o alquenilo substituido Ci a C6; o donde R6 y R7, o R5, Rs y R7, tomados juntos, forman un car-bociclo o heterociclo de 3 a 7 átomos en el anillo. 47. El método de la reivindicación 46, que además incluye la coadministración de un agente reductor al paciente. 48. El método de la reivindicación 47, donde el agente reductor es un compuesto de sulfhidrilo. 49. El método de la reivindicación 46, que además incluye la coadministración de mercaptopropionilglicina, N-acet ilcisteína, ß-mercaptoetilamina o glutatión al paciente. 50. El método de la reivindicación 47, donde la coadministración es mediante colirios o lavados oculares. 51. Un método para mejorar el desarrollo de una catarata en el ojo de un paciente, consistente en administrar al ojo de dicho paciente una composición oftálmica consisten-te en un vehículo o diluyente oftálmicamente aceptable y un compuesto que tiene una porción de N-hidroxipiperidina unida a una porción modificadora de la solubilidad, cuyo compuesto tiene una solubilidad en agua a 25 °C de al menos aproximadamente un 0,25% en peso y un coeficiente de reparto agua-n-octanol a 25 °C de al menos aproximadamente 5. 52. El método de la reivindicación 51, que además incluye la coadministración de un agente reductor al paciente . 53. El método de la reivindicación 52, donde el agente reductor es un compuesto de sulfhidrilo. 54 . El método de la reivindicación 51, que además incluye la coadministración de mercaptopropionilglicina, N-acetilcisteína, ß-mercaptoetilamina o glutatión al paciente. 55. El método de la reivindicación 52 , donde la coadministración es mediante colirios o lavados oculares. 56. Un método de tratamiento de la degeneración macular en la lente de un paciente, consistente en administrar al ojo de dicho paciente una composición oftálmica con-sistente en un vehículo o diluyente oftálmicamente aceptable en forma de colirio que contiene un compuesto que tiene la fórmula : donde Rx y R2 son independientemente H o alquilo Ci a C3 ; R3 y R4 son independientemente alquilo Ci a Cj y donde Ri y R2 , tomados juntos, o R3 y R , tomados juntos, o ambos, pueden ser cicloalquilo; R5 es H , OH o alquilo Ci a C6 ; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo o alquilo o alquenilo substituido Cx a C6; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo substituido o alquenilo substituido Ci a Cs ; o donde R6 y R7 , o R5 , R6 y R7 , tomados juntos, forman un car-bociclo o heterociclo de 3 a 7 átomos en el anillo. 57 . El método de la reivindicación 56 , que además incluye la coadministración de un agente reductor al pacien te . 58. El método de la reivindicación 57, donde e agente reductor es un compuesto de sulfhidrilo. 59. El método de la reivindicación 56, que ademá incluye la coadministración de mercaptopropionilglicina, N acetilcisteína, ß-mercaptoetilamina o glutatión al paciente. 60. El método de la reivindicación 56, donde 1 coadministración es mediante colirios o lavados oculares.
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