CN1246124A - 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

根据本发明提供新的式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2和R3如说明书中所定义,制备它们的方法,含有它们的药用组合物及其在治疗炎性疾病中的用途。

Description

2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3，4-二醇衍生物
本发明涉及新的化学化合物，它们的制备方法，含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。
炎症是对组织损伤或微生物侵入的主要应答，其特征为白细胞对内皮的浸润，红细胞渗出及组织内的激活。白细胞的激活可引起毒性氧类(如过氧化物阴离子)的产生及粒产物(如过氧化物酶和蛋白酶)的释放。循环中的白细胞包括中性白细胞。嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同形式的炎症涉及不同类型的白细胞浸润。具体的模式(profile)受表达在组织中的粘着分子、细胞因子和趋化因子的调节。
白细胞的主要功能是保护宿主抵御微生物如细菌和寄生虫的侵入。一旦组织受到损伤或感染，就会发生一系列的事件，引起白细胞由循环进入感染组织的局部补充。白细胞补充受控制以便有序地消灭和吞噬异物或死亡的细胞，随后组织修复和炎症消退。然而，在慢性炎症状态，这种补充往往是不适宜的，消退不能充分地得到控制，而炎症反应引起组织的破坏。
体内和体外研究的证据均提示，对腺苷A2a受体有活性的化合物具有抗炎作用。Cronstein(1994)对该领域有过评论。对分离的中性白细胞的研究显示A2受体-介导的过氧化物生成、脱粒、聚集和粘附的抑制作用(Cronstein等，1983和1985；Burkey和Webster，1993；Richter，1992；Skubitz等，1988)。当使用对A2a受体的选择性大于对A2b受体的选择性的药剂(如CGS21680)时，抑制的模式似乎与对A2a受体亚型的作用一致(Dianzani等，1994)。腺苷兴奋剂也可以下行调节其它类型的白细胞(Elliot和Leonard，1989；Peachell等，1989)。整体动物研究显示甲氨喋呤的抗炎效果通过腺苷和A2受体的活化调节(Asako等，1993；Cronstein等，1993和1994)。腺苷本身和能升高腺苷循环水平的化合物也在体内显示抗炎活性(Green等，1991；Rosengren等，1995)。此外，在人体内升高的腺苷循环水平(因腺苷脱氨酶缺乏所致)引起免疫抑制(Hirschorn，1993)。
国际专利申请号，WO94/17090、WO96/02553、WO96/02543(Glaxo Group)公开一些取代的4’-甲酰氨基和4’-硫代氨基腺苷衍生物，它们可以用于治疗炎症疾病。AU 8771946(Hoechst Japan)描述了用于治疗痴呆的取代的4’-甲酰氨基腺苷衍生物。EP-A-423776和EP-A-423777(Searle)描述了用于治疗胃肠道动力紊乱的取代的4’-羟甲基腺苷衍生物。EP-768925(Takeda)描述了用作血小板聚集抑制剂的取代的4’-羟甲基腺苷衍生物。US 4663313、EP 139358和US4767747(Warner Lambert)，US 4985409(Nippon Zoki)和US5043325(Whitby Research)描述了用作抗高血压药物或具有其它心血管活性的4’-羟甲基腺苷衍生物及其4’-酯。US 5106837(ScrippsResearch Institute)描述了用于治疗自身免疫紊乱的4-羟甲基腺苷衍生物。US 4704381(Boehringer Mannheim)描述了用作抗过敏剂的4’-羟甲基腺苷衍生物。DT-A-2621470(Pharma-Waldhof)描述了用于治疗心及循环紊乱的其它4’-四唑烷基腺苷衍生物。US 5219840、GB2203149和GB 2199036(Sandoz)、WO94/02497(US Dept.Health)、US 4968697和EP 277917(Ciba Geigy)、US 5424297(Univ.Virginia)和EP 232813(Warner Lambert)描述了用于治疗心血管疾病的一些4’-甲酰氨基腺苷衍生物。
DT 2317770、DT 2213180、US 4167565、US 3864483和US3966917(Abbott Labs)、DT 2034785(Boehringer Mannheim)、JP58174322和JP 58167599(Tanabe Seiyaku)、WO 92/05177和US5364862(Rhone Poulenc Rorer)、EP 66918(Procter和Gamble)、WO86/00310(Nelson)、EP 222330、US 4962194、WO88/03147和WO88/03148(Warner Lambert)和US 5219839、WO95/18817和WO93/14102(Lab UPSA)描述了在嘌呤环2-位缺乏取代的其它4’-甲酰氨基腺苷衍生物。WO95/11904(Univ.Florida)描述了在嘌呤环2-位缺乏取代的4’-羟甲基腺苷衍生物。
WO94/18215(Gensia)描述了用作腺苷激酶抑制剂的4’-取代的腺苷衍生物。
EP 161128和EP 181129(Warner Lambert)和US 3983104(Schering)描述了其它4’-卤代甲基、甲基、硫代烷基甲基或烷氧基甲基腺苷衍生物。US 7577528(NIH)、WO91/13082(Whitby Research)和WO95/02604(US Dept.Health)描述了其它的4’-甲酰氨基腺苷衍生物。
Baker等(1974)(Tetrahedron 30，2939-2942)描述了某些含有脱氧核苷的四唑，它们被发现缺乏抗感染活性。Mester和Mester(1972)(Patholgie-Biologie，20(Suppl)11-14)描述了某些含有腺苷衍生物的四唑，它们显示出作为血小板聚集抑制剂的活性。
Schmidt等(1974)(Liebigs.Ann.Chem.1856-1863)描述了含有核糖衍生物的某些腈类。
我们发现一组新的具有广谱抗炎特性的化合物，它们抑制白细胞的补充和激活，为腺苷2a受体的兴奋剂。因而，该组化合物在白细胞与炎症部位有联系的疾病中提供避免白细胞介导的组织损伤的有效的治疗益处。本发明化合物在炎症疾病的治疗中也可作为皮质甾类的安全代用品，后者的用途可能受其副作用的限制。
更特别的是，本发明化合物在其通常缺乏对人A3受体的明显兴奋剂活性方面，可以显示出较已知的A2a-选择性兴奋剂的改善的模式。而且，它们甚至还具有A3拮抗剂活性。该模式可认为是有益的，因为在白细胞(如嗜酸性细胞)和其它炎性细胞(如肥大细胞)中也发现有A3受体，且这些受体的激活可能具有炎症前的作用(Kohno等，1996；Van Schaick等1996)。甚至认为腺苷在哮喘中的支气管收缩作用可能是通过腺苷A3受体介导的(Kohno等，1996)。
因此，根据本发明，我们提供式(I)化合物及其盐和溶剂化物：其中R1和R2独立表示选自以下的基团：
(i)     C3-8环烷基-；
(ii)    氢；
(iii)   (芳基)2CHCH2-；
(iv)    C3-8环烷基C1-6烷基-；
(v)     C1-8烷基-；
(vi)    芳基C1-6烷基-；
(vii)   R4R5N-C1-6烷基-；
(viii)  C1-6烷基-CH(CH2OH)-；
(ix)    芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；
(x)     芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；
(xi)    由一个和多个-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基；
(xii)   H2NC(＝NH)C1-6烷基-；
(xiii)  下式的基团
        或其中一个亚甲基碳原子与X连接的此类基团，或者如果此两种情况存在时，该基团被甲基取代；
(xiv)   C1-6烷基-OH；
(xv)    C1-8卤代烷基；
(xvi)   下式的基团
Figure A9718185400241
和
(xvii)  芳基；
R3表示甲基、乙基或异丙基；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；
R6表示OH、NH2或卤素；
R7表示氢、C1-6烷基或C1-6烷基芳基；
X表示NR7、O、S、SO或SO2；
p表示0或1；
a和b独立表示0-4的整数，前提是a+b是3-5；
c、d和e独立表示0-3的整数，前提是c+d+e是2-3。
C1-6烷基包括含有1-6个碳原子的脂肪烃基，该基团可以是直链的或支链的，可以是饱和的或未饱和的。C1-4烷基、C1-5烷基和C1-8烷基可有类似的叙述。
芳基包括单和双环碳环芳香环(如苯基、萘基)和含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环芳香环(如吡啶基、基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基)，所有这些基团可以任选例如，由C1-6烷基、卤素、羟基、硝基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、SO2NH2或-CH2OH取代。
对R1和R2来说，C3-8环烷基的实例包括单环烷基(如环戊基、环己基)和双环烷基(例如降冰片基如降冰片-2-基)。
对R1和R2来说，(芳基)2CHCH2-的实例包括Ph2CHCH2-或其中一个和两个苯基部分例如由卤素或C1-4烷基取代的此类基团。
对R1和R2来说，C3-8环烷基C1-6烷基的实例包括乙基环己基。
对R1和R2来说，C1-8烷基的实例包括-(CH2)2C(Me)3、CH(Et)2和CH2＝C(Me)CH2CH2-。
对R1和R2来说，芳基C1-6烷基的实例包括-(CH2)2Ph、-CH2Ph或其中之一的Ph由卤素(如碘)、氨基、甲氧基、羟基、-CH2OH或SO2NH2(一次或多次)取代；任选由氨基取代的-(CH2)2吡啶基(如-(CH2)2C吡啶-2-基)；(CH2)2咪唑基或其中咪唑基由C1-6烷基(特别是甲基)N-取代的此类基团。
对R1和R2来说，R4R5N-C1-6烷基-的实例包括乙基-哌啶-1-基、乙基-吡咯烷-1-基、乙基-吗啉-1-基、-(CH2)2NH(吡啶-2-基)和-(CH2)2NH2。
对R1和R2来说，C1-6烷基-CH(CH2OH)-的实例包括Me2CHCH(CH2OH)-。
对R1和R2来说，芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-的实例包括PhCH2CH(CH2OH)-，尤其是
Figure A9718185400251
对R1和R2来说，芳基C1-6烷基-C(CH2OH)2-的实例包括PhCH2C(CH2OH)2。
对R1和R2来说，由一个和多个(CH2)pR6基团(如1、2或3个这样的基团)独立取代的C3-8环烷基的实例包括2-羟基-环戊基和4-氨基环己基(特别是反式-4-氨基-环己基)。
对R1和R2来说，H2NC(＝NH)NHC1-6烷基的实例包括H2NC(＝NH)NH(CH2)2-。
对R1和R2来说，下式基团
Figure A9718185400252
的实例包括吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或其中环氮由C1-6烷基(如甲基)或苄基取代的衍生物、四氢-1，1-二氧(dioxide)噻吩-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氢-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
对R1和R2来说，-C1-6烷基-OH基团的实例包括-CH2CH2OH。
对R1和R2来说，C1-8卤代烷基包括-CH2CH2Cl和(CH3)2ClC(CH2)3-。
对R1和R2来说，下式基团
Figure A9718185400261
的实例包括2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代-吡咯烷-5-基或其中环氮由C1-6烷基(如甲基)或苄基取代的衍生物。
对R1和R2来说，芳基的实例包括任选由卤素(如氟，特别是4-氟)取代的苯基。
对R7来说，C1-6烷基的实例包括甲基和对R7来说，C1-6烷基芳基的实例包括苄基。
我们优选R1和R2不都表示氢。
优选的一组化合物是其中R1和R2独立选自下列基团的式(I)化合物：
(i)    C3-8环烷基-；
(ii)   氢；
(iii)  (芳基)2CHCH2-；
(iv)   C3-8环烷基C1-6烷基-；
(v)    C1-8烷基-；
(vi)   芳基C1-6烷基-；
(vii)  R4R5N-C1-6烷基-；
(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；
(ix)   芳基C1-6烷基-CH(CH2OH)-；
(x)    芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；
(xi)   由一个和多个(如1、2或3个)-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基；
(xii)   H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-；
(xiii)  下式的基团
Figure A9718185400271
(xiv)   下式的基团
Figure A9718185400272
和
(xv)    芳基；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷基、芳基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；
R6表示OH或NH2；
X表示NR7或SO2；及
a和b独立表示0-4的整数，前提是a+b是3-4。
我们优选R1表示Ph2CHCH2-、芳基C1-6烷基-、C1-8烷基、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基-、R4R5N-C1-6烷基-或氢。
我们还优选R1表示四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氢-1.-λ-.6-硫代吡喃-4-基。
我们特别优选R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2-、(CH3)3C(CH2)2-、PhCH2CH2-、芳基CH2-(尤其是其中芳基表示任选取代的苯基、特别是苯基或由卤素，尤其特别是由碘在间位取代的苯基)、PhCH2CH(CH2OH)-、环戊基、Et2CH-、(环己基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、(吗啉-1-基)(CH2)2-或氢。
我们更特别优选R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、环戊基、Et2CH-、(CH3)3C(CH2)2-、(环己基)(CH2)2-，及氢。
我们优选R2表示R4R5N-C1-6烷基-、芳基、C3-8环烷基C1-6烷基-、C1-6烷基-OH、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、四氢-1，1-二氧-噻吩-3-基、C3-8环烷基、H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-、由一个和多个(如1、2或3个)-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基、C1-6烷基-CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基-或吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中环氮任选由C1-6烷基或芳基C1-6烷基(如苄基)取代。
我们还优选R2表示四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氢-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
我们特别优选R2表示芳基(尤其是当芳基表示取代的苯基、特别是由氟在对位取代的苯基)、(吗啉-1-基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、降冰片基、(环己基)(CH2)2-、NH(CH2)2-、PhCH2CH(CH2OH)-、环戊基、-(CH2)2OH-、吡咯烷-3-基-、2-羟基-环苯基、Me2CHCH(CH2OH)-、四氢-1，1-二氧-噻吩-3-基、N-苄基-吡咯烷-3-基、4-氨基-环己基、(吡啶-2-基)NH(CH2)2-、H2NC(＝NH)NH(CH2)2-、芳基(CH2)2-(尤其是当芳基表示取代的苯基、特别是由氨基、SO2NH2-、羟基或甲氧基在对位取代的苯基，或在邻位和对位由羟基或甲氧基取代的苯基，或者其中芳基表示N-甲基咪唑或吡啶基(特别是吡啶-2-基或由氨基在间位取代的吡啶-2-基))或(3-CH2OH)苯基(CH2)。
我们还特别优选R2表示(2-CH2OH苯基(CH2)-或(哌啶-1-基)(CH2)2-。
我们更特别优选R2表示4-氨基-环己基、(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-CH2CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、环戊基、吡咯烷-3-基-或(3-氨基-吡啶-2-基)CH2CH2-。
我们优选R3表示甲基或乙基，特别是乙基。
我们优选R4和R5独立表示氢、C1-6烷基-或芳基或NR4R5一起表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；
我们优选X表示NR7、O、S或SO2，特别是NR7或SO2，尤其是NR7。
我们优选a和b均表示2或a表示1而b表示2。
我们优选R7表示氢。
我们优选p表示0。
我们优选R6表示OH或NH2，特别是NH2。
我们优选c表示0及或者d表示2和e表示0，或者d表示1和e表示1。
最特别优选的一些化合物是这样一些式(I)化合物，其中R3表示乙基和(a)  R1表示CH2CHPh2和R2表示或
Figure A9718185400292
或(b)  R1表示CH2CHPh2和R2表示
Figure A9718185400293
也必须提及的一些化合物是这样一些式(I)化合物，其中R3表示乙基，R1表示氢和R2表示
Figure A9718185400294
或
Figure A9718185400295
尤其最特别优选的一些化合物是这样一些式(I)化合物，其中R3表示乙基，R1表示氢和R2表示
Figure A9718185400301
式(I)的表象表明在四氢呋喃环周围位置上的绝对立体化学结构。当侧链含有手性中心，本发明扩展到对映体的混合物(包括外消旋混合物)和非对映异构体以及单个对映体。一般来说，优选使用纯化的单一对映体形式的使(I)化合物。
我们也提供制备式(I)化合物的方法，其包括：(a)  使相应的式II化合物或其保护的衍生物
Figure A9718185400302
与式R2NH2或其保护的衍生物反应；(b)  通过还原式(III)化合物或其保护的衍生物
制备其中R1表示氢的式(I)化合物；或(c)  使保护的式(I)化合物去保护；且需要或必要时，将式(I)化合物或其盐转化为其另一种盐。
在过程(a)中，Hal表示卤素如氯或氟。过程(a)的反应一般在溶剂如DMSO存在下，使试剂加热至50-150℃温度时进行。也优选在反应中存在有机碱如三取代的有机胺(如二异丙基乙基胺)。在这些条件下，我们特别优选Hal表示氟(特别是当R1表示氢时)，因为该反应具有快速高效进行的趋势。
在过程(b)中，可以通过在标准条件下，经例如Pd/C催化氢化进行还原反应。
在过程(c)中，保护基团的实例和去除它们的方法可以在T WGreene“有机合成中的保护基”(J Wiley和Sons，1991)中发现。合适的羟基保护基团包括可以通过水解除去的烷基(如甲基)、缩醛(如丙酮化合物)和酰基(如乙酰基或苯甲酰基)，及可以通过催化氢化除去的芳基烷基(如苄基)。合适的胺保护基团包括磺酰基(如对甲苯磺酰基)、酰基(如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如苄基)，这些基团可以通过水解或氢解(适当时)除去。
式(I)化合物的合适的盐包括生理学上可接受的盐，如衍生自无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、1-羟基-2-邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐，如果合适，无机碱盐如碱金属盐，例如钠盐。式(I)化合物的其它盐包括其生理上不可能接受的，但可以用于制备式(I)化合物及生理上可接受的盐。这些盐的实例参考三氟乙酸盐和甲酸盐。
式(I)化合物的合适的溶剂合物的实例包括水合物。
用适当的酸处理式(I)化合物的游离碱可以获得式(I)化合物的酸加成盐。
式II化合物或其保护的衍生物可以通过使式IV化合物或其保护的衍生物
Figure A9718185400321
与式R1NH2化合物反应而制备。Hal和Hal2独立表示卤素如氯或氟。该反应优选在碱如有机胺碱(如二异丙基乙胺)存在下，在溶剂如醇(如异丙醇)中，在升高的温度(如回流)下进行。
式III化合物或其保护的衍生物可以通过使式IIIA化合物或其保护的衍生物其中Hal表示卤素如氯或氟，与式R2NH2化合物在常规条件下反应而制备。
式IIIA化合物或其保护的衍生物可以通过使式IV化合物或其保护的衍生物在常规条件下与叠氮化物如叠氮化钠反应而制备。
式IV化合物或其保护的衍生物可以通过使式V化合物或其保护的衍生物
Figure A9718185400323
其中L表示离去基团，与2，6-二卤代嘌呤如2，6-二氯代嘌呤反应而制备。
我们优选使用其中核糖2-和3-羟基被，例如乙酰基保护的式V化合物。离去基团L可以表示OH，但优选表示C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、酯部分(如乙酰氧基或苯甲酰氧基)或卤素。优选基团L是乙酰氧基。该反应可以在Lewis酸(如TMSOTf)和DBU存在下，温热至比如说70-80℃，通过将反应物在惰性溶剂(如MeCN)中混合而进行。
通过用三氟乙酸在水中处理式(VI)化合物，接着例如通过与乙酸酐在吡啶中反应再保护可以由VI化合物
Figure A9718185400331
其中alk表示C1-6烷基如甲基，制备式V化合物。
L表示卤素的式V化合物可以由相应的1’-醇或1’-酯如乙酸酯制备。反应通常发生于用无水氯化氢或溴化氢处理中。1’-碘化物可以用三甲基硅烷基碘代物处理直接制备，而1’-氟化物可以用DAST处理制备。惰性溶剂如乙醚、DCM、THF或CCl4通常都是合适的。
式VI化合物可以按照下述流程1制备：流程1
Figure A9718185400341
对于步骤1-6的一般条件本领域技术人员是熟知的。应该理解流程1提出的试剂和条件是例举的条件，而为达到相同的化学转化的其它可选试剂和条件可以是本领域技术人员所熟知的。例如，其它的醇如C1-6烷基醇可以用于步骤1中以产生式VII和VI化合物中不同的C1-6烷氧基离去基团。其中除OMe外还有其它所需离去基团的式VII化合物可以通过与以上所述的制备式V化合物的相似方法制备。其它的基团可以用于保护在步骤1中的核糖上的2’和3’羟基。我们也发现步骤5可以用叠氮基三甲基硅烷和二丁基锡氧化物在甲苯中进行。
按照步骤6，不纯的产物可以用常规技术，特别是在氮气压力下用快速层析条件纯化。我们发现满意的条件包括将在最少体积二氯甲烷中的不纯产物装填于Keiselgel 60(Merck 9385)柱上，并用在环己烷中的乙酸乙酯(10-40％)的梯度溶剂系统洗脱。
式II化合物及其保护的衍生物也可以通过使式V化合物或其保护的衍生物与式VIII化合物反应
Figure A9718185400351
其中Hal表示卤素如氯或氟，任选接着去保护或去保护和再保护反应而制备。
我们优选使用保护形式的式V化合物。特别是我们优选至少在核糖中2-位的羟基作为酯基如由乙酰基或苯甲酰基保护，因为这具有在偶合反应中产生更大的立体选择性的趋势。我们优选2-或3-位的羟基由乙酰基保护。合适的离去基团L为前述的那些。优选离去基团L为乙酰氧基。
本方法特别优选Hal表示氟(最特别是R1表示氢)，因为反应通常是快速和有效的，且该反应具有产生高结晶性产物的趋势。
如果需要，在常规条件下，例如用醇(如异丙醇)在温和的碱性条件(如碳酸钾存在)下处理可以使本发明产物去保护。
在Lewis酸(如TMSOTf)和任选在硅烷基化试剂(如BSA)存在下，在惰性溶剂如乙腈中，接着用水处理可以进行式V化合物(以保护形式)和式VIII化合物的反应。当L表示卤素时，在硅烷基化试剂存在时，Lewis酸一般可以省去。
某些式VIII化合物是已知的。其它的式VIII化合物可以通过在常规条件下使式IX化合物
Figure A9718185400352
其中Hal和Hal2独立表示卤素如氯或氟，与R1NH2反应而制备。
式R1NH2、式R2NH2和IX化合物或者是已知的，或者可以通过本领域已知的常规方法制备。
式(I)化合物抑制白细胞功能的效力可以，例如通过其抑制过氧化物(O2 -)产生的能力予以证实，而过氧化物是用化学诱引剂如N-甲酰基甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(fMLP)刺激而由中性白细胞产生的。因此，式(I)化合物在白细胞与炎症部位有联系的疾病中提供避免白细胞介导的组织损伤的有效的治疗益处。
本发明化合物对之具有有效的抗炎作用的疾病的实例包括呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、气管炎(包括慢性气管炎)、肺囊性纤维化、哮喘(包括过敏-引起的哮喘反应)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、鼻炎和脓毒性休克。其它的相关疾病包括胃肠道疾病如肠炎疾病，包括炎性肠病(如Crohn’s病或溃疡性结肠炎)、幽门螺杆菌引起的胃炎和因暴露于放射或接触过敏的而继发的肠道炎性疾病，及非甾体抗炎药物引起的胃病。而且，本发明化合物也可以用于治疗皮肤病如牛皮癣、过敏性皮炎和过敏性反应，以及具有炎性成分的中枢神经系统疾病如Alzheimer’s病和多发性硬化症。
本发明化合物有效的其它疾病包括心血管疾病如外周血管疾病、缺血后再灌注损伤和自发性嗜酸细胞增多综合征。
抑制淋巴细胞功能的本发明化合物可以用作免疫抑制剂，因而用于治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和糖尿病。
本发明化合物也可以用于抑制肿瘤转移。
主要涉及的疾病包括哮喘和COPD
本领域技术熟练人员可以理解，本文涉及的治疗扩大到预防及确诊疾病。
如上所述，(I)化合物用于人及兽医领域，特别是用作抗炎剂。
因此，本发明的另一方面提供式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以用于人及兽医领域，特别是用于治疗对白血病-引起的组织损伤易感的炎症疾病患者。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗对白血病-引起的组织损伤易感的炎症疾病患者的药物中的用途。
在本发明的另一方面，提供治疗对白血病-引起的组织损伤易感的炎症疾病病人或动物的方法，该方法包括给予损伤病人或动物有效量的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
根据本发明的化合物可以以任何方便的给药方式进行制剂，因而本发明在其范围内也包括用于抗炎治疗的药用组合物，其包括式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，如果需要，及一种或多种生理学上可接受的稀释剂或载体。
也提供制备包含混合组分的这种药用制剂的方法。
根据本发明的化合物可以，例如制剂成口服、颊下、胃肠外、局部或直肠给药，优选胃肠外或局部(如气溶胶)给药的制剂。
用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂，例如黏合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂如马铃薯淀粉、交联甲基纤维素钠或淀粉羟乙醇钠；或湿润剂如十二烷基硫酸钠。根据本领域熟知的方法可以对片剂进行包衣。口服液体制剂可以以，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳化液、糖浆或酏剂，或者可以为使用前是用水或其它合适的溶媒配制的干产品形式。这样的液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油；乳化剂如卵磷脂、单-油酸脱水山梨醇酯或阿拉伯胶；非水溶媒(包括食用油)如杏仁油、精馏花生油、油脂、丙二醇或乙醇；或防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。需要时，该制剂也可以含有缓冲盐、芳香剂、着色剂和/或甜味剂(如甘露醇)。
对于舌下给药，所述组合物可以采取片剂或以常规方法制成的糖锭剂形式。
所述化合物也可以制成如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂。
根据本发明的化合物也可以制成通过大剂量注射或连续输注的非肠道给药的制剂并可以以单位剂量形式，例如为安瓿、小瓶、小体积输液瓶或预-灌装注射器，或伴有添加的防腐剂的多剂量容器形式存在。该组合物可以采用如溶液、悬浮液或在含水或非水溶媒中的乳化液形式，且可以含有调配剂，例如抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或张力调节剂。或者活性成分可以为粉末形式，使用前用合适的溶媒如无菌的、无热原的水配制。干固体形成可以通过将无菌粉末在无菌条件下填充(无菌操作)到单个的无菌容器中或将无菌溶液在无菌条件下灌充到每个无菌容器中并冻干。
用于本文的局部给药，包括经喷入或吸入给药。用于局部给药的各种类型的制剂的实例包括软膏剂、霜剂、洗剂、粉末剂、阴道栓剂(pessaries)、喷雾剂、气溶胶、胶囊或用于吸入或喷入的药筒、用于喷雾的溶液或滴剂(如滴眼剂或滴鼻剂)。
软膏剂和霜剂可以，例如用水性或油性基质，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂制备。这些基质可以，例如包括水和/或油如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油或溶剂如聚乙二醇。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡醇(cetostearyl alcohol)、聚乙二醇、微晶石蜡和蜂蜡。
洗剂可以用水性或油性基质配制，且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
外用的粉末剂可以借助于任何合适的粉末基质，例如滑石粉、乳糖或淀粉形成。滴剂可以用含有一种或多种分散剂、助溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制。
喷雾组合物可以配制为，例如水溶液或悬浮液或为以加压包装使用的气雾剂，并使用合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。
鼻内喷雾剂可以用水性或非水性溶媒并加入诸如增稠剂、调节pH的缓冲盐或酸或碱、等渗调节剂或抗氧化剂的辅助剂配制。
用于吸入器或喷入器的，例如明胶的胶囊和药筒，或例如薄层铝箔的气泡眼制剂可以配制为含有本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的混合粉末剂。
经喷雾吸入的溶液可以用含水溶媒并加入诸如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或抗菌剂的辅助剂配制。它们可以通过过滤或在高压釜中加热灭菌，或作为非灭菌产品存在。
根据本发明的药用组合物也可以与其它治疗剂，例如抗炎剂(如皮质甾类(如丙酸氟地松、倍氯美松双丙酸酯、糠酸毛地松、醋酸曲安缩松或布地缩松)或NSAIDs(如色甘酸钠))或β肾上腺素能剂(如沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、芬忒醇或间羟舒喘宁及其盐)或抗感染剂(如抗生素、抗病毒剂)。
因而在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与另一种治疗活性剂，例如抗炎剂(如皮质甾类或NSAID)的组合。
以上提及的组合可以方便地以药用制剂的形式出现，因而含有如上定义的组合与生理学上可接受的稀释剂或载体混合的药用制剂代表本发明的又一方面。
这类组合的各单一成分可以以分开或结合的药用制剂按顺序或同时给予。已知治疗剂的适宜剂量很容易为本领域技术人员所理解。
本发明化合物可以以，例如0.01-500mg/kg体重，优选0.01-100mg/kg体重的用量，一日1～4次方便地给予。当然，精确剂量应取决于患者的年龄和疾病以及所选的特别给药途径。
本发明化合物具有更有效，选择性更大，副作用更少，作用时间长，通过优选途径生物利用度更高，吸入给药时系统活性更低的优点或比类似的已知药物具有更多的其它所需的特性。
特别是本发明化合物与现有的已知化合物比较，具有更大的显示对腺苷2a受体亚型的选择性优于对其它腺苷受体亚型(尤其是A1和A3受体亚型)的选择性的优点。
作为本发明化合物的另一方面，我们提供某些作为新的和有用的中间体的化合物。
根据下列筛选方法，对本发明化合物测定其体外和体内生物学活性：
(1)针对腺苷2a、腺苷1和腺苷3受体亚型的兴奋剂活性。
根据基于Castanon和Spevak(1994)的方法，用有关的人腺苷受体基因转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞测定化合物针对人腺苷受体的兴奋剂选择性。也用启动对分泌的胎盘碱性磷酸酶(SPAP)基因环的AMP应答成分转染CHO细胞(Wood，1995)。试验化合物的作用通过其对cAMP(A2a)基础水平或对如SPAP水平改变反映的毛喉素-增强的cAMP(A1和A3)的影响来测定。化合物的EC50值测定为对非-选择性兴奋剂N-乙基甲酰胺肾上腺素(NECA)值的比率确定。
(2)在致敏豚鼠中抗原诱导的肺嗜酸性细胞的聚集
对卵清蛋白致敏的豚鼠给予甲氧苄二胺(1mg，/kg ip)以防止过敏性支气管痉挛。通过吸入途径(30分钟呼吸该化合物的气溶胶)给予本发明化合物，然后立即用卵清蛋白激发(30分钟呼吸由50ug/ml卵清蛋白溶液产生的气溶胶)。激发24小时后，处死豚鼠并洗出肺。获得对支气管肺泡洗出液的白细胞的总的和分类计数并确定试验化合物产生嗜酸性细胞聚集减少50％(EC50)时的剂量。
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通过下列实施例说明本发明：
实施例
一般试验细节
产物经柱层析纯化时，“快速硅胶”指层析用硅胶，0.040-0.063mm目(如Merck Art 9385)，其中在施加高达5p.s.i.氮气压力下加速柱洗脱。使用薄层层析(TLC)时，指用5×10cm硅胶60 F254板(如Merck Art 5719)进行硅胶TLC。
产物经制备性HPLC纯化时，在C-18反相柱(1”Dynamax)上进行，用在水(含有0.1％三氟乙酸)中的乙腈(含有0.1％三氟乙酸)梯度洗脱，且除非另有所指，分离到为其三氟乙酸盐的化合物。
标准自动制备性HPLC柱，条件和洗脱剂
自动制备性高效液相层析(autoprep.HPLC)用Supelco ABZ+5μm100mm×22mm i.d.柱以每分钟4ml的流速进行，用含有i)在水中的0.1％甲酸和ii)在乙腈中的0.05％甲酸的溶剂的混合物洗脱，洗脱液表示为在ii)溶剂混合物中的百分数。除非另有所指，洗脱剂按20分钟5-95％的梯度使用。
LC/MS系统
使用液相层析质谱(LC/MS)系统：
LC/MS系统A-A Supelco ABZ+，3.3cm×4.6mm i.d.柱，用溶剂：A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。使用下列梯度方案：100％A 0.7分钟；A+B混合物，梯度展开0-100％B 3.5分钟；维持100％B3.5分钟；返回0％B 0.3分钟。使用阳性和阴性电喷射离子化技术。
LC/MS系统B-A Supelco ABZ+，5cm×2.1mm i.d.柱，用溶剂：A-0.1％v/v甲酸+0.077％m/v乙酸铵水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。使用下列梯度方案：0-100％B 3.5分钟；维持100％B1.50分钟；返回0％B 0.50分钟。使用阳性和阴性电喷射离子化技术。
中间体1(3aS，4S，6R，6aR)-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并(furo)[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸
将D-核糖(1wt)、丙酮(8vol)、2，2-二甲氧基丙烷(2vol)和高氯酸(HClO4，0.4vol)装入反应容器中。于室温下搅拌该反应物2-3小时。加入甲醇(1.4vol)并搅拌该反应物2-3小时。冷却该反应物至5-10℃并用30％碳酸钠(2-3vol)中和。过滤生成的沉淀，用乙酸乙酯(1vol)洗涤盐滤饼。真空浓缩滤液至约4残留物体积。加入生产用水(4vol)和乙酸乙酯(8vol)，充分混合后分离各层。用乙酸乙酯(2×4vol)萃取水层。真空浓缩合并的乙酸乙酯层至约4体积残留物。用乙酸乙酯将浓缩物配制为8体积。将在乙酸乙酯(通常浓度0.124g/ml)中的前一步骤的产物(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氢(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4R-基)-甲醇)(1wt)和6％碳酸氢钠(3.5vol)装入反应容器中。加入溴化钾(0.05wt)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO，游离基，0.0037wt)，冷却该溶液至-5-0℃。将碳酸氢钠(0.15wt)加入到NaOCl(10-13％，8.9vol)溶液中。将该漂白溶液以维持温度≤10℃的速率加入。加入完毕后，移去冷浴，于室温下搅拌约1-2小时。然后将10％亚硫酸钠溶液(2vol)加入到反应混合物中，分离各层。用4M盐酸调节水相至pH2，接着用乙酸乙酯(2×5vol)萃取。真空浓缩合并的有机萃取物，用8体积环己烷重新配制并再浓缩至2-3vol。于17-22℃陈化结晶至少半小时，过滤并用环己烷(2vol)洗涤滤饼。于45-50℃真空干燥至少18小时。
熔点：126-129℃。
中间体1(其它的方法)
将D-核糖(50g)和丙酮(400ml)装入备有加料漏斗、热电偶探针和氮气入口的1L 3颈园底烧瓶中。冷却该混合物至-5℃，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(100ml)，接着加入高氯酸(20ml)。使反应混合物温热至室温，然后搅拌一会儿。加入甲醇(70ml)，搅拌反应混合物过夜。冷却反应溶液至约5℃，滴加约95ml 30％碳酸钠。使该混合物升温，然后过滤。用乙酸乙酯(50ml)洗涤所得的滤饼。于约200mbar真空浓缩滤液直至残留250ml体积，用乙酸乙酯(200ml)稀释并再浓缩至170ml残留体积。加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)，混合各相并分离。用乙酸乙酯(200ml)洗涤水相两次，分离各层。将合并的有机萃取物浓缩至200ml的残留体积，用乙酸乙酯(200ml)再稀释提供6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4R-基)-甲醇的乙酸乙酯溶液。
将6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4R-基)-甲醇、6％碳酸氢钠(158ml)、溴化钾(2.3g)和TEMPO(0.167g)的乙酸乙酯溶液加入2L 3颈园底烧瓶中。使反应混合物冷却至-7℃。同时将碳酸氢钠(6.8g)溶于10-13％次氯酸钠(400.5ml)。用约40分钟滴加该漂白溶液，并保持温度低于15℃。搅拌反应混合物约2小时，加入10％亚硫酸钠水溶液(47ml)。搅拌反应混合物15分钟，分离各相，用4M盐酸调节水相至pH2，接着用乙酸乙酯(225ml)萃取两次。真空浓缩乙酸乙酯萃取物提供白色的残留物，用环己烷(90ml)研磨之。过滤固体并于45℃真空干燥，提供为白色固体的标题产物(33.6g)(D-核糖收率46％)：m.p.126-129℃。
中间体2(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸酰胺
将中间体1(1wt)和乙酸乙酯(8vol)装入反应容器中。加入亚硫酰氯(0.47vol，1.4eq)，使反应混合物温热至50-55℃2-3小时。冷却反应混合物至50℃。以使温度维持≤60℃的速率向反应混合物缓慢鼓入无水氨气(0.8-1.2wt，10-15eq)。冷却该反应物至15-20℃，加入生产用水(6vol)，充分混合后分离各层。用乙酸乙酯(2×4vol)洗涤水层。于25-45℃真空浓缩合并的有机萃取物至3体积残留物。用8体积环己烷重新配制，并再浓缩至3vol。将产物于18-22℃搅拌半小时，过滤并用环己烷(2vol)洗涤滤饼。将产物于45-50℃真空干燥至少18小时。
熔点：134-136℃。
TLC(95/5氯仿/甲醇/每50ml约5滴TFA/磷钼酸喷洒)rf＝0.49。
中间体2(其它的方法)
将中间体1(20g)和乙酸乙酯(160ml)装入500ml 3颈园底烧瓶中，  接着加入亚硫酰氯(9.4ml)。使反应溶液温热至50℃2小时。以使温度维持40-60℃的速率向通入气态氨(16g)。加入水(120ml)。分离各层。用乙酸乙酯(80ml)萃取水层两次。真空浓缩合并的有机洗液至干。用环己烷(40ml)洗涤滤饼，于45℃真空干燥固体提供标题化合物(16.7g，收率83.9％)，为浅褐色固体：m.p.＝134-136℃；TLC(95/5氯仿/甲醇/每50ml约5滴TFA/磷钼酸喷洒)rf＝0.49。
中间体3
(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-腈
向反应容器通入氮气并装入中间体2(1wt，leq)、乙酸乙酯(12vol)、DMF(1.97vol，5.5eq)和三乙胺(3.3vol，5.2eq)。使反应混合物冷却至约5℃。以保持浴温≤40-45℃速率加入磷酰氯(2.14vol，5eq)。搅拌反应物1小时。冷却反应混合物至约5℃。用20％碳酸氢钾(10vol)淬灭有机层，分离各层，用乙酸乙酯(5vol)洗涤水层，分离各层。用20％碳酸氢钾(2×5vol)回洗合并的有机萃取物。浓缩有机层提供油状的标题化合物
TLC(1∶1乙酸乙酯/环己烷；磷钼酸显色)rf＝0.73。
中间体3(其它的方法)
向22L 3颈园底烧瓶中加入中间体2(643g)、乙酸乙酯(7.72L)、N，N-二甲基甲酰胺(1.26L)和三乙胺(2.15L)。使反应混合物冷却至约0℃，然后以维持温度低于25℃的速率加入磷酰氯(1.38L)。搅拌反应物1.5小时。以维持温度不超过20℃的速率滴加碳酸氢钾水溶液(20％，6.5L)。分离各层，用乙酸乙酯(3.5)再萃取水层。用20％碳酸氢钾(3.5L)洗涤合并的有机层，浓缩至残留体积约1L。将活性炭(15克)加入稀油中并通过硅藻土(80g)过滤该混合物。用乙酸乙酯(100ml)洗涤滤饼。真空浓缩滤液提供为赤橙色油状的标题化合物(519g，收率88％)：TLC(1∶1乙酸乙酯/环己烷；磷钼酸试剂显色)rf＝0.73。
中间体4
5-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4R-基)-1H-四唑
将中间体3(1wt)、甲苯(10vol)、TMS叠氮化物(2.5eq，1.67vol)和二丁基锡氧化物(0.1eq，0.12vol)装入反应容器中。使反应混合物温热至60℃并搅拌10小时。将反应混合物蒸馏至残留物2-3vol，除去甲苯和过量的TMS叠氮化物。加入甲苯(3.5vol)并重新配制溶液至2-3vol。加入水(1.1eq，0.05vol)和甲苯(2vol)并搅拌该溶液1-2小时。浓缩该溶液至2-3体积，加入甲苯(3vol)，加热该溶液至约75℃，接着缓慢冷却至室温并用合适的化合物接种。冷却该混合物至0-5℃并搅拌2小时。过滤该产物，用甲苯(约1.5vol)洗涤，真空干燥提供为白色至灰白色的结晶固体的标题化合物。熔点：122-127℃。
中间体4(其它的方法)
将中间体3(26g)、N，N-二甲基甲酰胺(650ml)和氯化铵(14.5g)加入反应容器中。使反应混合物冷却至5℃，用5分钟分次加入叠氮化钠(17.2g)。于40℃加热反应混合物1小时，然后2.5小时缓慢升至90℃。将该反应物于90℃搅拌过夜，然后冷却至5℃。加入水(600ml)，接着加入6％亚硝酸钠溶液(216ml)，然后于0℃搅拌该混合物1小时。用2M硫酸将pH值调节为pH1-3。用乙酸乙酯(1L)萃取反应混合物3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到为黄色油状物的标题产物(31.85g，收率100％)。
中间体4(其它的方法)
将中间体3(200g)、甲苯(2L)、叠氮基三甲基硅烷(332ml)和二丁基锡氧化物(24.9g)加入3L 3颈园底烧瓶中。使反应混合物加热至60℃15小时。真空浓缩该溶液至约300ml残留体积。加入甲苯(1L)并将该溶液重新配制成约470ml残留体积。加入甲苯(400ml)和水(19.8ml)，于室温下搅拌混合物约2小时。浓缩该混合物提供约250ml的残留物。加热使残留物溶于甲苯(800ml)中，然后使之冷却至室温并搅拌大于3天。过滤固体并用甲苯(250ml)洗涤两次。真空干燥产物提供为白色固体的标题产物(135g，收率55％)：mp 130℃。
中间体5
2-乙基-5-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4R-基)-2H-四唑
于室温下将乙基碘化物(1.3eq)加入中间体4(1.0eq)和碳酸钾(1.3eq)在丙酮(7vol)的悬浮液中。将生成的混合物温热至40-45℃并搅拌3-4小时。使反应混合物冷至室温并用环己烷(7vol)稀释，然后过滤除去无机物。浓缩滤液至约4vol，然后用环己烷(7vol)稀释，于0-5℃结晶18-48小时。过滤除去结晶物，并浓缩滤液成油状物。该油状物可能需要进一步从环己烷中重结晶，得到N2∶N1比率为约94/6的乙基化四唑。
TLC二氧化硅，(20％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.21
中间体5(其它的方法)
将中间体4(31.8g)、碳酸钾(12.7g)和丙酮(238ml)加入1L3颈园底烧瓶中。通过注射器加入乙基碘化物(14.1ml)，使反应混合物温热至42℃2.5-3小时。使反应混合物冷却至室温，然后加入环己烷(238ml)。过滤生成的沉淀，用环己烷(65ml)洗涤滤饼3次。浓缩滤液至约195ml残留体积，然后用环己烷(238ml)再稀释。于0-5℃冷却环己烷溶液3天，过滤生成的结晶固体(N1烷基化产物)并用环己烷(65ml)洗涤3次。真空浓缩合并的滤液提供为油状的中间体级的标题产物。于60℃将该油状物溶于环己烷(200ml)中，使该溶液冷却至室温并过滤。过滤生成的结晶固体并用环己烷(65ml)洗涤3次。浓缩合并的滤液提供为黄色油状物的标题产物：TLC，(1∶1乙酸乙酯/己烷；磷钼酸试剂显色)Rf＝0.68。
中间体6
rel-乙酸4R，5-二乙酰氧基-2R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
于21℃将中间体5(3.90g，14.4mmol)的水(1ml)和三氟乙酸(9.5ml)的溶液搅拌6小时，然后真空浓缩。将残留物与甲苯共沸数次以除去任何残留的水分。将生成的无色液体溶于吡啶(35ml)中，加入乙酸酐(24ml，288mmol)。于21℃搅拌反应混合物20小时。然后真空浓缩。该物质经闪式硅胶柱层析纯化，用在环己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，提供为α-和β-正位异构体的不可分的混合物的标题化合物，为澄清胶状物(2.86g)。
TLC二氧化硅，(50％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.36
中间体6(其它的方法)
将中间体5(5.0g)加入园底烧瓶中。将乙酰氯(0.73g)的甲醇(50ml)的溶液加入烧瓶中于300mbar压力下加热反应溶液至回流。用8-9小时蒸馏反应物，在此期间分次加入甲醇(135ml)以补充反应体积。使反应混合物冷却至室温，然后加入吡啶(15ml)。真空浓缩该混合物，并用吡啶再稀释。将乙酸乙酯(25ml)和乙酸酐(6.6g)加入到该吡啶溶液中，于室温下搅拌生成的混合物过夜。使反应混合物冷却至5-10℃。用20分钟滴加约2M的硫酸(约45ml)，同时维持温度低于10℃。分离各层，用约0.7M硫酸(约25ml)洗涤有机层。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后真空浓缩提供淡黄色油状物，使之溶于50ml乙酸乙酯中。加入乙酸酐(3.04g)和浓硫酸(0.65g)，然后将反应混合物温热至50℃约3.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)淬灭反应混合物。真空浓缩有机层提供为黄色油状物的标题产物(5.1g，收率82％)：TLC，(1∶1乙酸乙酯/己烷；磷钼酸试剂显色)Rf＝0.44。
中间体7
乙酸，4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在氮气下，向在干燥乙腈(34ml)中的中间体6(2.69g，7.86mmol)和2，6-二氯嘌呤(1.92g，10.2mmol)的混合物中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.76ml，11.8mmol)，接着滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2.58ml，13.4mmol)。于20℃搅拌混合物20小时，然后回流下加热2小时。用水(200ml)淬灭冷却的反应物，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥(硫酸镁)。除去溶剂得到浅棕色胶状物，使其经硅胶柱快速层析纯化，用30-50％乙酸乙酯-环己烷洗脱，得到为白色泡沫物的标题化合物(3.26g)。
质谱m/z 47l(MH+对C16H16 35Cl2N8O5)。
中间体8
乙酸，4R-乙酰氧基-2R-(2-氯代-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
将2，2-二苯基乙胺(0.544g，2.76mmol)加入搅拌的中间体7(1.00g，2.12mmol)和二异丙基乙胺(0.551ml，3.18mmol)在异丙醇(33ml)的混合物中并于50℃加热20小时。真空蒸发反应混合物至泡沫物，经硅胶柱快速层析纯化，用30％乙酸乙酯-环己烷洗脱，得到为白色泡沫物的标题化合物(1.39g)。
质谱m/z 632(MH+对C30H30 35Cl2N9O5)。
中间体9
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯代-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
将中间体8(0.660g)溶于无水甲醇中(4ml)并用甲醇钠(25％(重量)在甲醇中；0.043ml)处理并于21℃将混合物搅拌16小时。用甲醇洗涤离子交换树脂(Amberlite H+形式，IR-120；0.600g)并加入混合物中。于21℃搅拌该混合物15分钟。滤除树脂并用甲醇洗涤。真空蒸发滤液得到为白色固体的标题化合物(0.496g)。LC-MS m/z 548(MH+对C26H30N10O3)
中间体10
(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
将中间体9(0.981g)、吡咯烷-3R-基胺(1.54g)在二甲亚砜(5ml)中的混合物于100℃加热18小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)之间分配。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取水层。用水(250ml)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)并真空蒸发留下橙色油状物。该物质经硅胶柱快速层析纯化，用二氯甲烷-乙醇-880氨(100∶8∶1)洗脱，提供为无色油状物的标题化合物。(0.736g)。
LC-MS m/z 598(MH+对C30H35N11O3)
中间体11
乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2-氯代-6-苯基乙基氨基-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在氮气、回流下，将中间体7(2.20g，4.67mmol)、二异丙基乙胺(1.2ml，7.01mmol)和2-苯基乙胺(0.586ml，6.07mmol)在丙-2-醇(70ml)中的混合物加热20小时。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱快速层析纯化，用乙酸乙酯-环己烷((1∶1)，(3∶1)，(4∶1))洗脱，得到为白色泡沫物的标题化合物(2.26g)。
TLC 二氧化硅(乙酸乙酯∶环己烷(1∶1))Rf＝0.32MS m/z 556(MH+)对C24H20 35ClN9O5)。
中间体12
(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-氨基-2-氯代-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
将中间体7(4.25g，9.02mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液冷却至4℃，并在搅拌下鼓入氨气45分钟。使该非匀相混合物温热至20℃并搅拌24小时。然后，将该混合物再冷至4℃并再次通入氨气45分钟，并于20℃再搅拌反应混合物24小时。然后真空除去溶剂，用无水甲醇(250ml)处理残留物，接着用甲醇钠(0.9ml 0.5M在甲醇中的溶液)处理。搅拌1小时后，于20℃、氮气下加入另外的甲醇钠(0.9ml25％wt/wt在甲醇中的溶液)，再继续搅拌3小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱快速层析两次纯化，用甲醇∶二氯甲烷((1∶19)，(7∶93))洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(3.2g)。MS m/z 368(MH+对C12H14 35ClN9O3)。
中间体13
5-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4R-基)-2-甲基-2H-四唑
在氮气下、搅拌中，用碳酸钾(5.30g，38.4mmol)处理中间体4(10.08g，32.0mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(64ml)的溶液。加入甲基碘(3.00ml，47.9mmol)，于21℃搅拌生成的溶液5小时。真空浓缩反应混合物，用水(250ml)稀释，用乙酸乙酯(2×200ml，2×100ml)萃取，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到N2∶N1异构体的混合物，为棕色油状物。使该混合物经硅胶柱快速层析纯化，用在环己烷中的20％-25％乙酸乙酯洗脱，提供为无色油状物的标题化合物(3.86g)。TLC二氧化硅，(25％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.17。
中间体14
乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
于21℃将中间体13(3.86g，15.1mmol)的水(0.7ml)和三氟乙酸(13ml)的溶液搅拌5小时，然后真空浓缩。将残留物与甲苯共沸(x3)，将残留物溶于二氯甲烷(46ml)中，并冷却至0℃。在氯气下，向该溶液加入4-二甲基氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)、三乙胺(94.6ml，679.0mmol)，接着加入乙酸酐(28.5ml，302.0mml)。使反应混合物温热至21℃并搅拌4天，然后真空浓缩，并与甲苯共沸(x3)。将生成的混合经硅胶柱快速层析纯化，用在环己烷中的乙酸乙酯(30-60％)洗脱，提供为澄清胶状物的标题化合物(1.38g)。TLC二氧化硅，(70％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.71。
中间体15
乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
中间体16
乙酸4R，5R-二乙酰氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在对中间体14所述的最终层析步骤的过程中，获得不纯物，中间体15(TLC二氧化硅，(70％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.66)及中间体16(TLC二氧化硅，(70％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.56)，为澄清胶状物的不可分离混合物。
中间体17
乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯代-嘌呤-9-基)-5R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在氮气下，向中间体14和中间体15和中间体16(2.97g，9.04mmol)和2，6-二氯代嘌呤(2.22g，11.8mmol)在无水乙腈(20ml)的合并混合物中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.11g，13.6mmol)，接着滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2.97ml，15.4mmol)。于20℃搅拌混合物5天，然后回流下加热4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭冷却的反应物，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂得到浅棕色胶状物，使其经硅胶柱快速层析纯化，用40-50％乙酸乙酯-环己烷洗脱，得到为黄色泡沫物的标题化合物(2.94g)。
TLC二氧化硅，(50％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.21
中间体18
2-异丙基-5-(6-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2H-四唑
在氮气下、搅拌中，用碳酸钾(5.48g，39.7mmol)处理中间体4(8g，33.0mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的溶液。加入2-碘代丙烷(4.96ml，49.6mmol)，于21℃搅拌生成的溶液48小时。过滤反应混合物，然后真空浓缩。使棕色残留物经硅胶柱快速层析纯化，用在环己烷中的16％乙酸乙酯洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(6.4g)。TLC二氧化硅，(25％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.38。
中间体19
乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2R-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
于21℃将中间体18(6.00g，21.0mmol)的水(1.4ml)和三氟乙酸(20.5ml)的溶液搅拌6小时，然后真空浓缩。将残留物与甲苯共沸(x3)，将残留物溶于吡啶(50ml)中，并于0℃加入乙酸酐(35ml)，并于20℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物至留下棕色油状物。该物质经硅胶柱快速层析纯化，用在环己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，提供为澄清胶状物的标题化合物(1.25g)。TLC二氧化硅，(25％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.19。
中间体20
乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯代-嘌呤-9-基)-5R-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在氮气下，向中间体19(1.20g，3.4mmol)和2，6-二氯代嘌呤(0.83g，4.4mmol)在无水乙腈(15ml)中的混合物中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.76ml，5.1mmol)，接着滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(1.10ml，5.78mmol)。于20℃搅拌混合物16小时，然后回流下加热3小时。蒸发冷却的反应物至干，留下浅棕色胶状物，使其经硅胶柱快速层析纯化，用50％乙酸乙酯-环己烷洗脱，得到为黄色泡沫物的标题化合物(1.58g)。
TLC二氧化硅，(50％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.40。
中间体21
2-[N，N-双(三甲基硅烷基)胺]-6-甲基吡啶
于-20-30℃、氮气下，用1小时向2-氨基-6-甲基吡啶(17.30g，160mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液中搅拌滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，250ml，400mmol)。于-8至-10℃搅拌该混合物30分钟，接着于-25至-15℃用40分钟加入氟代三甲基硅烷(50.7ml，400mmol)。使所得混合物温热至20℃并搅拌16小时，然后通过Keiselgel 60(Merck 9385，50g)过滤，用四氢呋喃洗涤。真空浓缩合并的滤液，减压蒸馏残留的油。于10mbar，沸点106-114℃范围内获得淡黄色油状标题化合物。
TLC二氧化硅，(25％在乙酸乙酯中的环己烷)Rf＝0.70
中间体22
2-(乙酸乙酯)-6-氨基吡啶
于-30-40℃、氮气下，用半小时将正丁基锂(1.6M在己烷中，50ml，79.2mmol)滴加到中间体21(10.0g，39.6mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中，然后于20℃搅拌反应混合物30分钟。搅拌下，将生成的混合物分次加入固体二氧化碳(颗粒，100g)中。继续搅拌直至达到20℃温度，此后真空除去溶剂。向残留物中加入乙醇(100ml)，接着于-5至-10℃缓慢加入在乙醇(66ml)中的无水氯化氢(30％)。于0-5℃向反应混合物中通入另外的氯化氢气体，于15℃搅拌生成的溶液16小时。减压除去溶剂，用乙酸乙酯(3×200ml)洗涤溶于水(200ml)中的残留物。用加入碳酸氢钠使水相的pH调节为pH7并用乙酸乙酯(6×100ml)萃取。用盐水(200ml)洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。使不纯的残留物经硅胶柱快速层析纯化，用20％在乙酸乙酯中的环己烷洗脱，得到为淡黄色固体的标题化合物(2.10g)。
TLC二氧化硅，(25％在乙酸乙酯中的环己烷)Rf＝0.36
中间体23
2-(乙酰胺)-6-氨基吡啶
将中间体22(0.800g，4.43mmol)溶于用氨饱和的甲醇(5ml)中并于20℃搅拌5天。于40℃加热反应混合物2天，真空除去溶剂，留下棕色固体。将残留物溶于甲醇(5ml)中，加入液态氨(20ml)。使反应混合物装入压力容器中，用4小时逐渐温热至20℃。在常压下蒸发溶液，然后真空浓缩。残留物经硅胶柱快速层析纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到为淡奶油色固体的标题化合物(0.371g)。
质谱m/z 151.9(MH+对C7H10N3O)。
中间体24
2-(2-氨基乙基)-6-氨基吡啶
于20℃、氮气下，将中间体23(0.350g，2.32mmol)分次加入氢化铝锂的四氢呋喃(5.8ml，5.79mmol)溶液中并于20℃搅拌24小时。加入氢氧化钠水溶液(1M)直至停止发泡，过滤沉淀，用四氢呋喃洗涤。经硫酸镁干燥滤液，真空浓缩提供为黄色油状物的标题化合物(0.272g)。
TLC二氧化硅，(25％在二氯甲烷中的甲醇)Rf＝0.08
中间体25
乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氨基-2-氟代-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3R-基酯
将2-氟代腺嘌呤(12g)和无水乙腈(240ml)加入装备有加料漏斗的园底烧瓶中。用3分钟滴加双三甲基硅烷基乙酰胺(57.9ml)加热生成的悬浮液1小时45分钟。使该溶液冷却至室温，通过注射器加入在乙腈(70ml)中的中间体6(约27g)，接着加入17ml TMS三氟甲磺酸酯(17ml)。于回流下加热反应混合物6小时，然后冷却至室温。真空浓缩反应混合物，并使生成的油溶于二氯甲烷(200ml)中并倾入冰水(约150ml)中。分离各层，用二氯甲烷(150ml)萃取水层两次。用水(200ml)和盐水(250ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠(33g)干燥并真空浓缩提供为黄色固体的中间体级的标题产物。将乙醇(100ml)加入该固体并将所得悬浮液加热至50℃。在冰/水浴中冷却该混合物1小时，然后过滤。于50℃真空干燥生成的产物3天，提供为灰白色粉末的的标题产物(23.4g，收率67％)：m.p.208-210℃；TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇)rf＝0.53。
中间体26
(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-氟代-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3，4-二醇
将在异丙醇(23ml)中的中间体25(3.0g)、水(4.9ml)和碳酸钾(1.91g)加入园底烧瓶中。于室温下搅拌白色的悬浮液3天半，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将反应混合物倾入水(40ml)中并用乙酸乙酯(30ml)萃取水相4次。用盐水(40ml)洗涤合并的有机萃取物，真空浓缩提供为白色固体的标题化合物(2.42g，收率100％)。TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)rf＝0.50。
中间体27
2-(吡啶基-2-基氨基)-乙胺
于20℃、氮气下，搅拌下将2-溴代吡啶(10.00g，63.3mmol)滴加到1，2-二氨基乙烷(76.00g，126.6mmol)中。于20℃搅拌反应混合物4小时，然后回流24小时。真空浓缩反应混合物，经硅胶柱快速层析纯化，用二氯甲烷、乙醇和氨(30∶8∶1)洗脱提供为红色油状物的标题化合物(1.23g)。
TLC二氧化硅，(二氯甲烷、乙醇、氨；30∶8∶1)Rf＝0.14
质谱m/z 138(MH+对C7H11N3)。
中间体28
4R-乙酰氧基-2R-[2-氯代-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
于20℃，将在异丙醇(12ml)中的中间体7(0.188g，0.40mmol)、3，3-二甲基丁胺(0.040g，0.40mmol)和二异丙基乙胺(0.052g，0.40mmol)搅拌16小时。真空除去溶剂，留下为无色固体的标题化合物(0.214g)。
LC/MS系统A Rt＝4.89分钟LC/MS系统A m/z 536(MH+)
中间体29
2-羟基甲基苄基胺
于氮气下，搅拌下用10分钟将氢化锂铝(12.4ml，1.0M在乙醚中)小心加入在无水乙醚(40ml)中的2-氰基甲基苯甲酸酯(1.00g，6.2mmol)中，同时用冰浴确保温度不超过15-25℃。加入完毕后，使反应混合物温热至21℃，然后在回流下加热16小时。冷却反应混合物至约-10℃。小心滴加水(0.5ml)、20％氢氧化钠水溶液(0.37ml)和水(1.74ml)进行处理。过滤生成的绿色非匀相混合物，用乙醚(150ml)洗涤残留物，干燥(硫酸镁)合并的洗液和滤液，真空除去溶剂，提供为绿色油状物的标题化合物(0.807g)。质谱m/z 138(MH+对C8H12NO)。
实施例1
rel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
将中间体8(0.942g，1.72mmol)和反式1，4-二氨基环己烷(根据国际专利申请WO94/17090所述方法制备)(1.19g，10.3mmol)的无水二甲亚砜的混合物于120℃加热60小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)之间分配。分离有机相，用水和盐水(1∶1，100ml)的混合液洗涤。用乙酸乙酯(100ml)萃取合并的水溶液。经硫酸镁干燥合并的有机溶液，过滤并真空蒸发，提供灰白色胶状物(1.22g)，该物质经硅胶柱快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇-880氨(40∶10∶1)洗脱，提供为米色固体的游离碱产物(0.785g)。
TLC二氧化硅，(二氯甲烷∶甲醇∶880氨；40∶10∶1)＝Rf 0.36。
实施例1a
rel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二盐酸盐
将实施例1(游离碱)(0.780g，1.25mmol)溶解于甲醇(3ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中，用在乙醚(1M，2.5ml 2.5mmol)中的氯化氢处理并立即形成白色沉淀。将乙醚(40ml)加入该非匀相混合物中并在空气中于20℃搅拌18小时。过滤白色固体，用乙醚(3×10ml)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(0.84g)。m.p.141.2℃(分解)LC-MS m/z 626(MH+对C32H39N11O3)。
分析实测值C53.35％；H 6.35％；N 21.03％
C32H39N11O3·2HCl·1.4H2O的计算值C53.10％；H6.10％；N21.28％。
实施例1b
rel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇硫酸盐
将实施例1(游离碱)(0.305g，0.49mmol)溶解于甲基化工业酒精(3ml)并用30分钟滴加含有硫酸(0.49ml)的甲基化工业酒精(2ml)处理，并立即形成白色沉淀。将甲基化工业酒精(1ml)加入该非匀相混合物中并于20℃搅拌24小时。过滤白色固体，用甲基化工业酒精(2ml)洗涤，从甲醇(60ml)、乙醇(10ml)和异丙醇(3ml)的混合物中重结晶，得到为白色结晶固体的标题化合物(0.263g)。
LC/MS系统A Rt＝3.79分钟；LC/MS系统A m/z 626(MH+)
实施例2
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡啶烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)
将中间体9(0.050g，0.091mmol)、在正丁醇(0.5ml)中的3-氨基吡咯烷(0.040g，0.45mmol)于130℃加热28小时。用甲醇(10ml)稀释反应混合物。经制备性HPLC(20-70％乙腈)纯化，真空除去溶剂，得到棕色固体的标题化合物(0.034g)。TLC二氧化硅，(16％在二氯甲烷中的甲醇)Rf＝0.12；MS电喷射精确质量：测量值MN+在598.301184，对C30H36N11O3)的计算值＝598.300259
实施例3
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(3-碘代-苄氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
将中间体7(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中，加入含有二异丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)，接着加入在异丙醇(0.25ml)中的3-碘代苄胺(0.002g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃12小时，加入在异丙醇(0.50ml)中的1-甲基组胺(0.038g，0.30mmol)，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物悬浮于二甲基亚砜(6滴)，于120℃加热该混合物4天。同时，使中间体7(0.012g，0.025mml)溶于异丙醇(0.25ml)中，加入含有二异丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)，接着加入在异丙醇(0.25ml)中的3-碘代苄胺(0.002g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃12小时，加入在异丙醇(0.25ml)中的甲醇钠(0.001g，0.025mmol)及二甲基亚砜(3滴)。6小时后，于20℃加入在异丙醇(0.50ml)中的1-甲基组胺(0.038g，0.30mmol)，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物悬浮于二甲基亚砜(6滴)，于120℃加热该混合物4天。将这两次试验的反应混合物合并并采用固相萃取(SPE)层析(NH2氨基丙基Bondelute)滤筒纯化，使残留物溶于二氯甲烷(5ml)中并施用于1SPE滤筒(5ml滤筒)，用二氯甲烷(5ml)、氯仿(5ml)、乙醚(5ml)、乙酸乙酯(2×5ml)、乙腈(2×5ml)和丙酮(2×5ml)顺序洗涤该滤筒。真空浓缩合并的丙酮部分并与溶于二氯甲烷(1ml)中的残留物进一步纯化，施用于1SPE滤筒(1ml滤筒)，用二氯甲烷(1ml)、氯仿(1ml)、乙醚(1ml)、乙酸乙酯(2×1ml)、乙腈(2×1ml)和丙酮(2×1ml)顺序洗涤该滤筒。真空浓缩合并的丙酮部分提供为白色固体的标题化合物(0.008g)。
LC/MS系统A Rt＝3.62分钟；LC/MS系统A m/z 673(MH+)
实施例4
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3，4-二醇二盐酸盐
用1-甲基组胺二盐酸盐(6.50g，32.5mmol)处理氢氧化钠(2.52g，63.0mmol)的甲醇(90ml)溶液，并于20℃搅拌15分钟。真空使该溶液减少至1/4体积，用中间体11(2.26g，4.07mmol)处理，于20℃搅拌非匀相混合物30分钟。通过氮气流除去溶剂，留下残留物，使之溶于二甲基亚砜(2.0ml)，然后于115℃加热24小时，使之冷却。将该混合物在二氯甲烷(300ml)和水(30ml)之间分配。用水(30ml)、稀氯化钠水溶液(50ml)洗涤有机相，然后干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到橙色泡沫物。该物质经制备性h.p.l.c.纯化(用0.1％乙酸酸化的17-38％乙腈/水梯度分布，Rt 12分钟)得到米色固体。将其溶于水(75ml)、1，4-二氧六环(2.5ml)、用0.1％乙酸(50ml)酸化的乙腈和甲醇(20ml)的混合液中，并冻干得到米色固体。将该固体溶于二氯甲烷(200ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×30ml)和水(30ml)顺序洗涤该溶液，然后干燥(硫酸镁)，并真空浓缩得到黄色泡沫物。将其溶于甲醇(15ml)、乙酸乙酯(20ml)和乙醚(20ml)中，然后用氯化氢(6.1ml在乙醚中的1M溶液)处理。然后用5分钟分次加入乙醚(120ml)，于20℃搅拌非匀相混合物1小时。刮松烧瓶壁上生成的固体，再搅拌淤浆10分钟。除去上清液，用乙醚(250ml)处理该固体，搅拌该混合物15分钟，然后除去上清液。用乙醚(250ml)再次处理该固体，搅拌15分钟，然后除去上清液。通过氮气流吹干该固体，得到灰白色粉末的标题化合物(1.92g)。
分析实测值C46.5；H5.9；N23.9；
C26H32N12O3·2.0HCl·2.5H2O·0.2 C4H10O的计算值C46.4；H6.0；N24.2％
质谱m/z 561(MH+对C26H32N12O3)。
实施例5
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-苄氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
按照与实施例3相似的方法，用苄胺(0.003g，0.025mmol)制备实施例5。真空蒸发溶剂后提供为白色固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS系统A Rt＝3.42分钟；LC/MS系统A m/z 547(MH+)
实施例6
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙胺)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇乙酸酯
将中间体7(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中，加入含有二异丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)，接着加入在异丙醇(0.25ml)中的3-戊胺(0.002g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃12小时，加入在异丙醇(0.50ml)中的1-甲基组胺(0.038g，0.30mmol)，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物悬浮于二甲基亚砜(3滴)，于120℃加热该混合物16小时。用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物，经冻干后得到固体标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.36分钟；LC/MS系统A m/z 527(MH+)
实施例7
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-环戊基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇乙酸酯
按照与实施例6相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)制备实施例7。经冻干后提供固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS系统A Rt＝3.29分钟；LC/MS系统A m/z 525(MH+)
实施例8
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3，4-二醇乙酸酯
按照与实施例6相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)制备实施例8。经冻干后提供固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS系统A Rt＝3.37分钟；LC/MS系统A m/z 591(MH+)
实施例9
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇乙酸酯
按照与实施例6相似的方法，用3，3-二甲基-丁胺(0.004g，0.025mmol)制备实施例9。经冻干后提供固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.53分钟；LC/MS系统A m/z 541(MH+)
实施例10
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2R-羟基-环戊-1R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇盐酸盐
将在无水二甲亚砜(4ml)中的中间体12(2.00g，5.4mmol)和(R，R)-氨基环戊-2-醇[见WO94/17090；Ref.L.E.Overman和S.Sugai.J.Org.Chem.，1985，50，4157](3.74g，27.0mmol)于110℃搅拌64小时，然后真空浓缩。粗产物用固相萃取(SPE)层析(NH2氨基丙基Bondelute)滤筒纯化。使残留物溶于二氯甲烷(100ml)中并施用于5SPE滤筒(每滤筒20ml)，用二氯甲烷(5×50ml)和乙腈(5×50ml)顺序洗涤该滤筒，粗产物用甲醇(5×50ml)洗脱。真空浓缩合并的甲醇部分并进一步经硅胶柱快速层析纯化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，提供不纯物(1.00g)。将不纯物经制备性h.p.l.c.纯化(14％乙腈在水中[乙酸调节]30分钟，λ＝254)，经冻干后得到白色泡沫物(502mg)。将其溶于水(50ml)并加入2N盐酸水溶液(0.44ml)。将生成的溶液冻干得到为白色泡沫物的标题化合物(497mg)。
分析实测值C42.52％；H5.56％；N28.74％；
C21H26N10O4 ·HCl·08H2O的计算值C42.25％；H5.55％；N28.98％。
分析h.p.l.c.(10-60％乙腈在水中，25分钟[三氟乙酸调节])，Rt 9.59分钟。
实施例11
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
将在二甲亚砜(2ml)中的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.403g，9.3mmol)、中间体12(0.683g，1.86mmol)和碳酸氢钠(0.393g，4.68mmol)的混合物于120℃搅拌48小时，然后冷却，于75℃减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(25ml)中并施用于2固相萃取(SPE)层析(NH2氨基丙基Bondelute)滤筒，用二氯甲烷(25ml)和乙腈(25ml)顺序洗涤该滤筒，粗产物用甲醇(3×25ml)洗脱。真空浓缩合并的甲醇部分，该粗品物经硅胶制备性HPLC纯化(22％乙腈在水中[乙酸调节]30分钟，λ＝254)，真空除去溶剂提供为白色泡沫物的游离碱(379mg)。
LC/MS系统A Rt＝3.54分钟；LC/MS系统A m/z 483(MH+)
实施例11(其它的方法)
将中间体26(1.21g)、L-苯丙氨醇(phenylalaninol)(1.09g)、二甲亚砜(3.0ml)和二异丙基乙胺(9.0ml)加入100-ml三颈园底烧瓶。于回流下加热该混合物约23小时，然后真空浓缩。用水(20ml)和乙酸乙酯(25ml)处理生成的油状物。分离各层，用乙酸乙酯(15ml)萃取水层三次。用盐水(20ml)洗涤合并的有机层四次，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩提供油状的中间体级的标题产物。将该油状物经230-400目硅胶(42g)层析，用90∶10二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为棕色固体的标题产物(1.33g，收率80％)：TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇，然后1∶1环己烷/乙酸乙酯)rf＝0.45。
实施例11a
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇盐酸盐
将实施例11(游离碱)(0.379g，0.79mmol)溶于水(50ml)中、加入2N盐酸水溶液(0.39ml)。使生成的溶液冻干提供为白色泡沫物的标题化合物(0.368g)。
m.p.174.1℃(分解)
分析实测值C46.35；H5.40；N25.58％；
C21H26N10O4·1.00 HCl·1.2 H2O的计算值C46.66；H5.48；N25.91％。
质谱m/z 483(MH+对C21H26N10O4)。
实施例11b
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇1-羟基-2-萘甲酸酯
将实施例11(游离碱)(0.300g，0.62mmol)溶解于甲基化工业酒精(3ml)，过滤除去任何不溶物并用甲基化工业酒精(0.5ml)洗涤。使1-羟基-2-萘甲酸(0.117g，0.62mmol)溶于甲基化工业酒精(1.5ml)，过滤并用甲基化工业酒精(0.5ml)洗涤/冲洗。合并两份溶液，充分混合形成混浊的悬浮液。将该混合物于20℃静置19小时，除去上清液并用甲基化工业酒精(3×1ml)洗涤，风干提供为灰白色粉状结晶固体的标题化合物(0.296g)。
LC/MS系统A Rt＝3.57分钟；LC/MS系统A m/z 483(MH+)
实施例11c
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇硫酸盐
将实施例11(游离碱)(0.325g，0.67mmol)溶解于甲基化工业酒精(6ml)，并用30分钟滴加含有硫酸(0.67ml)的甲基化工业酒精(4ml)处理。在氮气下搅拌生成的混合物24小时，此后可观察到混浊的悬浮液。使该混合物保持于4℃72小时，形成胶状物。用刮勺刮下并放置30分钟，形成白色结晶固体，加入甲基化工业酒精(5ml)，过滤除去白色固体。将滤液与残留的胶状物合并再搅拌30分钟，真空减少体积形成白色固体，使其从冷却的甲基化工业酒精中重结晶并与先前所获部分合并得到为白色结晶固体的标题化合物(0.242g)。
LC/MS系统A Rt＝3.43分钟；LC/MS系统A m/z 483(MH+)
实施例11d
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲磺酸酯
用滴加甲磺酸(0.042g，0.62mmol)的甲基化工业酒精(3ml)溶液处理实施例11(游离碱)(0.300g，0.62mmol)在甲基化工业酒精(3ml)中的溶液。将形成的混浊溶液冷却至约4℃16小时，然后除去上清液，并用甲基化工业酒精洗涤该固体两次，过滤并减压干燥，提供为白色固体的标题化合物(0.306g)。
LC/MS系统A Rt＝3.56分钟；LC/MS系统A m/z 483(MH+)
实施例11e
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇马来酸酯
将实施例11(游离碱)(0.301g，0.62mmol)溶解于甲基化工业酒精(2.5ml)，过滤除去任何不溶物并用甲基化工业酒精(0.5ml)洗涤。将马来酸(0.072g，0.62mmol)溶于甲基化工业酒精(1ml)，过滤并用甲基化工业酒精(0.2ml)洗涤/冲洗。合并两种溶液，充分混合形成混浊的溶液。将该混合物于20℃静置19小时，形成少量固体。将该混合物温和地短暂加热并20℃静置4小时，过滤生成的结晶，用甲基化工业酒精(1×1ml，1×2ml)洗涤，风干得到为白色粉末结晶固体的标题化合物(0.290g)。
LC/MS系统A Rt＝3.54分钟；LC/MS系统A m/z 483(MH+)
实施例11e(其它的方法)
将实施例11(游离碱)(1.29g)和10％甲醇-乙醇(10ml)加入园底烧瓶中。温热该混合物并通过2号Whatman滤纸过滤。用10％甲醇-乙醇(2.1ml)洗涤滤纸，当混浊的滤液变清时，将另外的2ml 10％甲醇-乙醇加入到滤液中。向该溶液加入马来酸溶液(311mg，在2ml 10％甲醇-乙醇中)。用合适的晶体接种该溶液，使其置于室温3.5小时。过滤该混合物并用无水乙醇(3ml)洗涤滤饼。于60℃干燥该固体提供为白色结晶固体的标题产物(1.42g，收率89％)：m.p.169.5℃；TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇)rf＝0.45。
实施例12
(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(三氟乙酸酯)
将在无水二甲亚砜(0.1ml)中的中间体12(0.050g，0.14ml)和环戊胺(0.08ml，0.68mml)于120℃加热7天。将另一份环戊胺(0.04ml，0.34mmol)与另外的二甲亚砜(2滴)和反应混合物于120℃再加热24小时。用甲醇(3ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(10-60％乙腈)纯化。真空除去溶剂，使残留物与甲醇共沸并真空干燥。用乙醚研磨后得到为淡黄色固体的标题化合物(0.034g)
LC/MS系统A Rt＝3.34分钟；LC/MS系统A m/z 417(MH+)
实施例13
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(4-氟代-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
按照与实施例12相似的方法，用4-氟代苯胺(0.06ml，0.68mmol)并于120℃加热48小时制备实施例13。用甲醇(3ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(10-60％乙腈)纯化。真空除去溶剂，使残留物与甲醇共沸并真空干燥，提供灰白色固体的标题化合物(0.049g)
LC/MS系统A Rt＝3.74分钟；LC/MS系统A m/z 443(MH+)
实施例14
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-氨基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
在氮气下，将在无水二甲亚砜(0.2ml)中的中间体12(0.050g，0.14mmol)和2-(4-氨基苯乙基)胺(0.074g，0.68mmol)于120℃加热48小时，用自动制备性HPLC纯化粗制反应混合物。真空除去溶剂得到为黄色薄膜状的标题化合物(0.032g)。
LC/MS系统A Rt＝3.21分钟；LC/MS系统A m/z 468(MH+)
实施例15
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二羟基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
在氮气下，将在无水二甲亚砜(0.2ml)中的中间体12(0.030g，0.08mmol)和3-羟基酪胺(0.112g，0.82mmol)于115℃加热24小时，用自动制备性HPLC纯化粗制反应混合物。真空除去溶剂得到为棕色薄膜状的标题化合物(0.043g)。
LC/MS系统A Rt＝3.53分钟；LC/MS系统A m/z 485(MH+)
实施例16
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例15相似的方法，用酪胺(0.112g，0.82mmol)制备实施例16。用自动制备性HPLC纯化粗制反应混合物。真空除去溶剂得到为棕色薄膜状的标题化合物(0.033g)。
LC/MS系统A Rt＝3.53分钟；LC/MS系统A m/z 469(MH+)
实施例17
4-(2-{6-氨基-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺甲酸酯
按照与实施例15相似的方法，用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(0.163g，0.82mmol)制备实施例17。用自动制备性HPLC纯化粗制反应混合物。真空除去溶剂得到为黄色薄膜状的标题化合物(0.038g)。
LC/MS系统A Rt＝3.42分钟；LC/MS系统A m/z 532(MH+)z
实施例18
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例15相似的方法，用4-甲氧基苯乙胺(0.12ml，0.82mmol)制备实施例18。用自动制备性HPLC纯化粗制反应混合物。真空除去溶剂得到为澄清无色薄膜状的标题化合物(0.024g)。
LC/MS系统A Rt＝3.80分钟；LC/MS系统A m/z 483(MH+)
实施例19
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(双环并[2.2.1]庚-2-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
在氮气下，将在无水二甲亚砜(0.2ml)中的中间体12(0.030g，0.08mmol)和(±)-环氧-2-氨基降冰片烷(aminonorbornane)(0.10ml，0.82mmol)于115℃加热24小时。将反应混合物与得自在无水二甲亚砜(0.2ml)中的中间体12(0.050g，0.14mmol)和(±)-环氧-2-氨基降冰片烷(0.10ml，0.82mmol)的粗品反应产物合并。在氮气下，于120℃加热16小时，在氮气下，将该混合物于115℃加热96小时。用自动制备性HPLC纯化粗制反应混合物。真空除去溶剂得到不纯的产物，用制备性HPLC(10-60％乙腈)对其纯化。真空除去溶剂，使残留物与甲醇共沸并真空干燥，提供白色固体的标题化合物(0.009g)
LC/MS系统A Rt＝3.70分钟；LC/MS系统A m/z 443(MH+)
实施例20
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
在氮气下，将在无水二甲亚砜(0.1ml)中的中间体12(0.050g，0.14mmol)和3，4-二甲氧基苯基乙胺(0.123g，0.68mmol)于120℃加热24小时。用甲醇(3ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(10-60％乙腈)纯化。真空除去溶剂，使残留物与甲醇共沸并真空干燥，提供黄色胶状物的标题化合物(0.089g)
LC/MS系统A Rt＝3.61分钟；LC/MS系统A m/z 513(MH+)
实施例21
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二盐酸盐
将中间体10(0.849g，1.42mmol)溶于甲醇(4ml)、乙酸乙酯(20ml)中，并滴加乙醚氯化氢(1M；2.84ml)进行处理。加入乙醚(30ml)并搅拌该混合物0.75小时。将胶状物溶于甲醇中，逐渐加入乙醚，同时搅拌直至该混合物变得浑浊，此后逐渐加入乙酸乙酯-乙醚(1∶1)产生另一胶状物。将胶状物溶于甲醇中，逐渐加入乙醚直至未有新的沉淀生成。将该混合物置于室温下搅拌16小时。使该混合物静置并弃去溶剂。用乙醚洗涤沉淀。向该淤浆吹入氮气0.5小时。真空除去溶剂，得到乳白色固体的标题化合物(0.77g)。
LC-MS m/z 598(MH+对C30H35N11O3)
TLC二氧化硅，(二氯甲烷∶乙醇∶880氨；100∶8∶1)Rf＝0.1
实施例22
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙氨基]-6-(2，2-二苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)
在氮气下，将在二甲亚砜(0.5ml)中的中间体9(0.040g，0.07mmol)和中间体24(0.050g，0.36mmol)于130℃加热24小时。用甲醇(8ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(20-90％乙腈)纯化。真空除去溶剂，使残留物与甲醇共沸并真空干燥，提供淡黄色固体的标题化合物(0.033g)
LC/MS系统A Rt＝3.76分钟；LC/MS系统A m/z 649(MH+)
实施例23
(2R，3R，4S，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
将中间体7(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中，加入含有二异丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)，接着加入在异丙醇(0.25ml)中的3-碘代苄胺(0.006g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃16小时，加入在异丙醇(0.50ml)中的吡咯烷-3R-基胺(0.026g，0.30mmol)，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物悬浮于二甲基亚砜(0.1ml)，于120℃加热该混合物60小时。用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物，经冻干后得到白色固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS系统A Rt＝4.13分钟；LC/MS系统A m/z 634(MH+)
实施例24
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
将中间体17(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中。加入含有二异丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)，接着加入在异丙醇(0.25ml)中的3-戊胺(0.002g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃48小时，加入在异丙醇(0.50ml)中的2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物悬浮于二甲基亚砜(3-5滴)，于130℃加热该混合物24小时。用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物，经冻干后得到棕色固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.59分钟；LC/MS系统A m/z 515(MH+)
实施例25
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于130℃40小时制备实施例25。冻干后提供棕色固体的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.20分钟；LC/MS系统A m/z 514(MH+)
实施例26
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)于21℃20小时，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃96小时制备实施例26。冻干后提供米色固体的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.78分钟；LC/MS系统A m/z 626(MH+)
实施例27
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)于21℃20小时，及用1-甲基组胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加热16小时制备实施例27。冻干后提供白色固体的标题化合物(0.006g)。
LC/MS系统A Rt＝3.71分钟；LC/MS系统A m/z 623(MH+)
实施例28
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用3，3-二甲基丁胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加热16小时制备实施例28。冻干后提供白色固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.45分钟；LC/MS系统A m/z 527(MH+)
实施例29
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3-碘代-苄氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用3-碘代苄胺(0.006g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加热16小时制备实施例29。冻干后提供淡黄色固体的标题化合物(0.006g)。
LC/MS系统A Rt＝3.57分钟；LC/MS系统A m/z 659(MH+)
实施例30
(2R，3R，4S，5R)-2-(6-苄基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用苄胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小时，及用1-甲基组胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加热16小时制备实施例30。冻干后提供为橙色胶状物的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.32分钟；LC/MS系统A m/z 533(MH+)
实施例31
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2-环己基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用2-环己基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加热16小时制备实施例31。冻干后提供为黄色胶状物的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.62分钟；LC/MS系统A m/z 553(MH+)
实施例32
(2R，3R，4S，5R)-2-(6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加热16小时制备实施例32。冻干后提供为浅棕色固体的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.32分钟；LC/MS系统A m/z 577(MH+)
实施例33
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加热16小时制备实施例33。冻干后提供为白色固体的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.26分钟；LC/MS系统A m/z 513(MH+)
实施例34
(2R，3R，4S，5R)-2-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mol)于100℃加热16小时制备实施例34。冻干后提供为乳白色固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS系统A Rt＝3.40分钟；LC/MS系统A m/z 547(MH+)
实施例35
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例24相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小时，及用反式-环己烷-1，4-二胺(根据国际专利申请WO94/17090所述方法制备)(0.029g，0.25mmol)于130℃加热48小时制备实施例35。冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.38分钟；LC/MS系统A m/z 566(MH+)
实施例36
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.025mmol)于130℃加热40小时制备实施例36。冻干后提供为乳白色固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝4.03分钟；LC/MS系统A m/z 537(MH+)
实施例37
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
将氨气通入冷却(冰浴)的四氢呋喃(10ml)1小时，加入中间体17(0.12g，0.25mmol)并将生成的溶液于20℃搅拌20小时。再向该溶液通入氨气1.5小时，然后于20℃再搅拌18小时。再向该溶液通入氨气1.5小时，然后于20℃再搅拌15小时。将反应混合物真空蒸发至干，留下白色固体，使其溶于二氯甲烷(2ml)和二甲亚砜(5ml)中。将等份的该溶液(0.7ml，0.025mmol)分散，通过蒸发溶剂浓缩，向残留物中加入纯(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)。将该混合物于130℃加热42小时，用自动制备性HPLC纯化粗制反应混合物，经冻干后得到棕色固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS系统A Rt＝3.43分钟；LC/MS系统A m/z 469(MH+)
实施例38
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例37相似的方法，用2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺(0.038g，0.025mmol)并于130℃加热20小时制备实施例38。冻干后提供为黄色油状物的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.44分钟；LC/MS系统A m/z 499(MH+)
实施例39
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例37相似的方法，用(±)-环氧-2-氨基降冰片烷(0.028g，0.025mmol)并于130℃加热42小时制备实施例39。冻干后提供为乳白色固体的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.57分钟；LC/MS系统A m/z 429(MH+)
实施例40
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
将中间体20(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中。加入含有二异丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)，接着加入在异丙醇(0.25ml)中的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃12小时，加入在异丙醇(0.50ml)中的1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物悬浮于二甲基亚砜(3-5滴)，于130℃加热该混合物12小时。用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物，经冻干后得到淡棕色固体的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.63分钟；LC/MS系统A m/z 605(MH+)
实施例41
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-环戊基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例40相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)制备实施例41。冻干后提供为淡棕色固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS系统A Rt＝3.62分钟；LC/MS系统A m/z 539(MH+)
实施例42
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
将氨气通入冷却(冰浴)的四氢呋喃(5ml)1小时，加入中间体20(0.12g，0.25mmol)并将生成的溶液于20℃搅拌12小时。再向该溶液通入氨气2小时，然后于20℃再搅拌12小时。将反应混合物蒸发至干，留下白色固体，使其溶于二甲亚砜(4ml)中。将等份的该溶液(0.4ml，0.025mmol)加入密封的管制瓶(ReactivialTM)(1ml)，接着加入2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺(0.045g，0.25mmol)。将该混合物于120℃加热3天，用自动制备性HPLC纯化粗制反应混合物，经冻干后得到固体的标题化合物(0.002g)。
LC/MS系统A Rt＝3.92分钟；LC/MS系统A m/z 527(MH+)
实施例43
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)
在氮气下，将在二甲亚砜(0.5ml)中的中间体9(0.050g，0.09mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.052g，0.46mmol)于130℃加热20.5小时。用甲醇(10ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(20-100％乙腈)纯化。真空除去溶剂并真空干燥，提供黄棕色固体的标题化合物(0.046g)
质谱m/z 626(MH+对C32H40N11O3)。
分析实测值C46.94％；H4.48％；N16.19％；
C32H39N11O3·2.7C2HF3O2·1.0H2O的计算值C47.21％；H4.63％；N16.19％。
实施例44
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)
在氮气下，将在二甲亚砜(0.5ml)中的中间体9(0.050g，0.09mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.059g，0.46mmol)于130℃加热13小时。用甲醇(10ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(20-100％乙腈)纯化。真空除去溶剂并真空干燥，提供淡黄色固体的标题化合物(0.053g)
TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.52
质谱m/z 642(MH+对C32H40N11O4)。
实施例45
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1，1-二氧代-四氢-1.λ.6-噻吩-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(三氟乙酸酯)
在氮气下，将中间体9(0.040g，0.07mmol)和四氢-3-噻吩胺-1，1-二氧化物(0.099g，0.73mmol)于130℃加热20小时。用制备性HPLC(20-100％乙腈)纯化反应混合物。真空除去溶剂并真空干燥，提供浅棕色固体的标题化合物(0.052g)
TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.54
质谱m/z 647(MH+对C30H35N10O5S)。
实施例46
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(三氟乙酸酯)
在氮气下，将中间体9(0.050g，0.09mmol)和2-乙基氨基哌啶(0.117g，0.91mmol)于130℃加热18小时。用甲醇(10ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(20-100％乙腈)纯化。真空除去溶剂并真空干燥，产生淡黄色泡沫状的标题化合物(0.049g)
TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.24
质谱m/z 640(MH+对C33H42N11O3)。
实施例47
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-羟基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
在氮气下，将中间体9(0.050g，0.09mmol)和2-氨基乙醇(0.056g，0.91mmol)于130℃加热20小时。用甲醇(10ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(20-100％乙腈)纯化。真空除去溶剂并真空干燥，产生黄色固体的标题化合物(0.042g)
TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.50
质谱m/z 573(MH+对C28H33N10O4)。
实施例48
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(2-吗啉-4-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇
将中间体7(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中，加入含有二异丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)和在异丙醇(0.25ml)中的3-碘代苄胺(0.002g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃12小时，加入在异丙醇(0.50ml)中的4-(2-氨基乙基)吗啉(0.039g，0.30mmol)，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物悬浮于二甲基亚砜(6滴)并于120℃加热该混合物4天。同时将中间体7(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中，加入含有二异丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)和在异丙醇(0.25ml)中的3-碘代苄胺(0.002g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃12小时，此后加入在异丙醇(0.25ml)中的甲醇钠(0.001g，0.025mmol)和二甲基亚砜(3滴)。6小时后，于20℃加入在异丙醇(0.50ml)中的4-(2-氨基乙基)吗啉(0.039g，0.30mmol)，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物悬浮于二甲基亚砜(6滴)，于120℃加热该混合物4天。将这两次试验的反应混合物合并并采用固相萃取(SPE)层析(NH2氨基丙基Bondelute)滤筒纯化，使残留物溶于二氯甲烷(5ml)中并施用于1SPE滤筒(5ml滤筒)，用二氯甲烷(5ml)、氯仿(5ml)、乙醚(5ml)、乙酸乙酯(2×5ml)、乙腈(2×5ml)、丙酮(2×5ml)和甲醇(2×5ml)顺序洗涤该滤筒。真空浓缩合并的甲醇部分并对溶于二氯甲烷(1ml)中的残留物进-步纯化，施用于1SPE滤筒(1ml滤筒)，用二氯甲烷(1ml)、氯仿(1ml)、乙醚(1ml)、乙酸乙酯(2×1ml)、乙腈(2×1ml)、丙酮(2×1ml)和甲醇(2×1ml)顺序洗涤该滤筒。真空浓缩合并的甲醇部分提供为米色固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.62分钟；LC/MS系统A m/z 678(MH+)
实施例49
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇
按照与实施例48相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)制备实施例49。获得为米色固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.50分钟；LC/MS系统A m/z 566(MH+)
实施例50
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇二乙酸酯
按照与实施例6相似的方法，用4-(2-氨基乙基)吗啉(0.002g，0.025mmol)制备实施例50。经冻干后获得固体标题化合物(0.008g)。
LC/MS系统A Rt＝2.86分钟；LC/MS系统A m/z 570(MH+)
实施例51
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇乙酸酯
于20℃将中间体7、3，3-二甲基丁胺(0.188g，0.4mmol)和二异丙基乙胺(0.051ml，0.4mmol)在异丙醇(12ml)中搅拌16小时。将等份的该反应液(0.75ml)加入在异丙醇(0.25ml)中的中间体27(0.034g，0.25mmol)中，在氮气流下吹去溶剂，然后加入二甲基亚砜(0.25ml)，于120℃加热该混合物16小时，用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物，经冻干后得到固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.61分钟；LC/MS系统A m/z 553(MH+)
实施例52
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇乙酸酯
按照与实施例51相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)制备实施例52。冻干后提供为固体的标题化合物(0.002g)
LC/MS系统A Rt＝4.28分钟；LC/MS系统A m/z 567(MH+)
实施例53
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
将中间体12(0.050g，0.14mmol)、反式-1，4-二氨基环己烷(0.145g，1.4mmol))和二甲亚砜(0.2ml)于120℃加热16小时。用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物，经与甲醇(x3)共沸后提供浅棕色薄膜物的标题化合物(0.013g)
LC/MS系统A Rt＝2.89分钟；LC/MS系统A m/z 446(MH+)
实施例54
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
将中间体12(0.030g，0.08mmol)和1-甲基组胺(0.101g，0.82mmol)在异丙醇(1.63ml)中混合，在氮气流下除去溶剂。加入无水二甲基亚砜(0.2ml)，于115℃在氮气下加热24小时。用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物。真空除去溶剂得到棕色薄膜物的标题化合物(0.013g)。
LC/MS系统A Rt＝3.06分钟；LC/MS系统A m/z 457(MH+)
实施例55
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
按照与实施例54相似的方法，用2-(吡啶-2-基氨基)-乙胺(0.112g，0.82mmol)制备实施例55。用自动制备性HPLC(10-40％乙腈)纯化粗制反应混合物。真空除去溶剂并经与甲醇共沸后得到棕色胶状物的标题化合物(0.006g)
LC/MS系统A Rt＝3.13分钟；LC/MS系统A m/z 469(MH+)
实施例56
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例40相似的方法，用3，3-二甲基丁胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)制备实施例56。冻干后提供为淡棕色固体的标题化合物(0.004g)。
LC/MS系统A Rt＝3.88分钟；LC/MS系统A m/z 555(MH+)
实施例57
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例40相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)制备实施例57，冻干后提供为淡棕色固体的标题化合物(0.002g)。
LC/MS系统A Rt＝3.81分钟；LC/MS系统A m/z 575(MH+)
实施例58
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-苄氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例40相似的方法，用苄胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)制备实施例58。冻干后提供为淡棕色固体的标题化合物(0.013g)。
LC/MS系统A Rt＝3.72分钟；LC/MS系统A m/z 561(MH+)
实施例59
(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例40相似的方法，用1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基组胺(0.031g，0.25mmol)制备实施例59。冻干后提供为淡棕色固体的标题化合物(0.001g)。
LC/MS系统A Rt＝3.71分钟；LC/MS系统A m/z 541(MH+)
实施例60
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(2R-羟基-(R)-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(三氟乙酸酯)
在氮气下，将在二甲亚砜(0.5ml)中的中间体8(0.030g，0.06mmol)和(R，R)-氨基环戊-2-醇(0.100g，0.99mmol)于130℃加热72小时。粗反应混合物用制备性HPLC(10-100％乙腈)纯化。真空除去溶剂并真空干燥，提供棕色胶状物的标题化合物(0.015g)
LC/MS系统A Rt＝4.13分钟；LC/MS系统A m/z 517(MH+)
实施例61
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-苄氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用苄胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小时，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于130℃加热40小时制备实施例61。冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS系统A Rt＝4.24分钟；LC/MS系统A m/z 573(MH+)
实施例62
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小时，及用吡咯烷-3R-基胺(0.022g，0.25mmol)于130℃加热40小时制备实施例62。冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.002g)。
LC/MS系统A Rt＝2.28分钟；LC/MS系统A m/z 552(MH+)
实施例63
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用中间体20(0.012g，0.025mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小时，及用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.031g，0.25mmol)于130℃加热40小时制备实施例63。冻干后提供为棕色泡沫物的标题化合物(0.002g)。
LC/MS系统A Rt＝3.79分钟；LC/MS系统A m/z 528(MH+)
实施例64
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用中间体20(0.012g，0.025mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小时，及纯吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于130℃加热14小时制备实施例64。冻干后提供为棕色泡沫物的标题化合物(0.002g)。质谱m/z 566(MH+对C26H35N11O4)。
实施例65
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用1-乙基-丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用1-苄基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃加热60小时制备实施例65。冻干后提供为棕黄色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.73分钟；LC/MS系统A m/z 578(MH+)
实施例66
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-环戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用1-苄基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃加热60小时制备实施例65。冻干后提供为棕黄色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.73分钟；LC/MS系统A m/z 578(MH+)
实施例67
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用中间体20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用反式1，4-二氨基环己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小时制备实施例67。冻干后提供为棕色泡沫物的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.47分钟；LC/MS系统A m/z 530(MH+)
实施例68
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用中间体20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于130℃14小时制备实施例68。冻干后提供为棕色泡沫物的标题化合物(0.001g)。质谱m/z 544(MH+对C25H41N11O3)。
实施例69
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小时，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例69。冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.002g)。
LC/MS系统A Rt＝3.64分钟；LC/MS系统A m/z 594(MH+)
实施例70
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用中间体20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用4-(2-氨基乙基)吗啉(0.033g，0.25mmol)于130℃14小时制备实施例70。冻干后提供为棕色泡沫物的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.52分钟；LC/MS系统A m/z 546(MH+)
实施例71
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例71。冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.002g)。
LC/MS系统A Rt＝4.08分钟；LC/MS系统A m/z 551(MH+)
实施例72
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-环己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用2-环己基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小时，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.025mmol)于120℃60小时制备实施例72。冻干后提供为淡黄色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.80分钟；LC/MS系统A m/z 528(MH+)
实施例73
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-环己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用2-环己基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小时，及用吡咯烷-3S-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例73。冻干后提供为白色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统A Rt＝3.79分钟；LC/MS系统A m/z 528(MH+)
实施例74
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯乙氨基-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小时，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例74。冻干后提供为白色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.71分钟；LC/MS系统A m/z 522(MH+)
实施例75
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-苄基-2-吡咯烷-3-基氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小时，及用1-苄基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mol)于120℃60小时制备实施例75。冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝4.09分钟；LC/MS系统A m/z 612(MH+)
实施例76
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用3-碘代苄胺(0.006g，0.025mmol))于21℃20小时，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例76。冻干后提供为白色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.86分钟；LC/MS系统Am/z 634(MH+)
实施例77
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(3-碘代-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用3-碘代苄胺(0.006g，0.025mmol))于21℃20小时，及用1-苄基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例77。冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统A Rt＝4.17分钟；LC/MS系统Am/z 724(MH+)
实施例78
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小时，及用4-(2-氨基乙基)吗啉(0.033g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例78。冻干后提供为黄棕色胶状物的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.43分钟；LC/MS系统A m/z 552(MH+)
实施例79
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-6-苯基氨基-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用苯基乙胺(O.003g，O.025mmol)于21℃20小时，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(O.038g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例79。冻干后提供为淡黄色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统A Rt＝4.34分钟；LC/MS系统A m/z 587(MH+)
实施例80
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例23相似的方法，用中间体20(O.012g，O.025mmol)和环戊胺(O.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，O.25mmol)于130℃14小时制备实施例80。冻干后提供为棕色泡沫物的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.71分钟；LC/MS系统A m/z 540([M-1]H+)
实施例81
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用中间体20(0.012g，O.025mmol)和环戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小时，及用1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小时制备实施例81。冻干后提供为棕色泡沫物的标题化合物(0.002g)。质谱m/z 528(MH+对C24H37N11O3)。
实施例82
N-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍双(三氟乙酸酯)
在氮气下，将实施例83(0.050g，0.09mmol)、吡唑甲脒盐酸盐(0.043g，0.30mmol)和咪唑(0.022g，0.32mmol)在无水甲醇(3ml)中于50℃加热24小时。将反应混合物用制备性HPLC(15-65％乙腈)纯化。真空除去溶剂并使残留物与甲醇(x3)共沸，用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物(0.070g)。LC/MS系统A Rt＝3.80分钟；LC/MS系统A m/z 614(MH+)
实施例83
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(2-氨基-乙氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇
将中间体8(0.200g，0.32mmol)和乙二胺(0.422ml，6.40mmol)在二甲亚砜(1.0ml)于120℃加热24小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相，用水(70ml)洗涤合并的有机相，经干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，提供黄棕色固体的标题化合物(0.060g)。LC/MS系统A Rt＝3.98分钟；LC/MS系统A m/z 570(MH+)
实施例84
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(三氟乙酸酯)
在氮气下，将中间体8(0.050g，0.08mmol)和吡咯烷-3S-基胺(0.068g，0.80mmol)在无水二甲亚砜(0.2ml)加热并于120℃搅拌24小时。用甲醇(3ml)稀释反应混合物并用制备性HPLC(20-75％乙腈)纯化。真空除去溶剂并使残留物与甲醇(x3)共沸，得到米色玻璃状固体的标题化合物(0.060g)。LC/MS系统A Rt＝3.97分钟；LC/MS系统A m/z 598(MH+)
实施例85
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例23相似的方法，用4-(2-氨基乙基)吗啉(0.003g，0.025mmol)于21℃20小时，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小时制备实施例85。冻干后提供为淡黄色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统A Rt＝3.51分钟；LC/MS系统A m/z 596(MH+)
实施例86
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2-羟甲基-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
将中间体12(0.050g，0.14mmol)和中间体29(0.112g，0.82mmol)在二甲亚砜(0.2ml)中于120℃加热24小时。粗制反应混合物用经硅胶柱快速层析纯化，用在二氯甲烷中的50％甲醇洗脱，提供棕色薄膜物不纯产物。将不纯产物溶于甲醇(3ml)中，经制备性HPLC(10-60％乙腈)纯化。真空除去溶剂并使残留物与甲醇(x3)共沸，得到为白色固体的标题化合物(0.037g)。LC/MS系统A Rt＝3.42分钟；LC/MS系统A m/z 469(MH+)
实施例87
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小时，及用反式1，4-二氨基环己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小时制备实施例87。真空除去溶剂后提供为棕色泡沫物的标题化合物。LC/MS系统A Rt＝3.43分钟；LC/MS系统A m/z 502(MH+)
实施例88
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2R-羟基-(R)-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小时，及用(R，R)-氨基环戊-2-醇(0.025g，0.25mmol)于130℃24小时制备实施例88。真空除去溶剂后提供为固体的标题化合物。LC/MS系统A Rt＝3.83分钟；LC/MS系统A m/z 489(MH+)
实施例89
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小时，及用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.031g，0.25mmol)于130℃24小时制备实施例89。真空除去溶剂后提供为固体的标题化合物。LC/MS系统A Rt＝3.66分钟；LC/MS系统A m/z 510(MH+)
实施例90
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小时，及用胺10(0.029g，0.25mmol)于130℃24小时制备实施例90。真空除去溶剂后提供为固体的标题化合物。LC/MS系统A Rt＝3.42分钟；LC/MS系统A m/z 502(MH+)
实施例91
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小时，及用4-(2-氨基乙基)吗啉(0.033g，0.25mmol)于130℃24小时制备实施例91。真空除去溶剂后提供为固体的标题化合物。LC/MS系统A Rt＝3.48分钟；LC/MS系统A m/z 518(MH+)
实施例92
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小时，及用反式1，4-二氨基环己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃24小时制备实施例92。真空除去溶剂后提供固体标题化合物。LC/MS系统A Rt＝3.40分钟；LC/MS系统A m/z 501(MH+)
实施例93
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，使用装有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小时，及用纯反式1，4-二氨基环己烷(0.029g，0.25mmol)于100℃90小时制备实施例93。经冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.012mg)。LC/MS系统A Rt＝3.69分钟；LC/MS系统A m/z 612(MH+)
实施例94
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，使用装有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的ReactivialTM)20℃48小时，及用纯吡咯烷-3R-基胺(0.022g，0.25mmol)于100℃90小时制备实施例94。经冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.002mg)。LC/MS系统A Rt＝3.73分钟；LC/MS系统A m/z 584(MH+)
实施例95
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，使用装有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小时，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃90小时制备实施例95。经冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.001mg)。LC/MS系统A Rt＝4.46分钟；LC/MS系统A m/z 649(MH+)
实施例96
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2R-羟基-(R)-环戊氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，使用装有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小时，及用(R，R)-氨基环戊-2-醇(0.025g，0.25mmol)于100℃90小时制备实施例96。经冻干后提供为米色固体的标题化合物(0.001mg)。LC/MS系统A Rt＝4.32分钟；LC/MS系统A m/z 599(MH+)
实施例97
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，使用装有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小时，及用纯2-(2-氨基乙基)吡啶(0.030g，0.25mmol)于100℃90小时制备实施例97。经冻干后提供为乳白色固体的标题化合物(0.007mg)。LC/MS系统A Rt＝3.96分钟；LC/MS系统A m/z 620(MH+)
实施例98
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，使用装有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小时，及用4-(2-氨基乙基)吗啉(0.033g，0.25mmol)于100℃90小时制备实施例98。经冻干后提供为米色固体的标题化合物(0.005mg)。LC/MS系统ARt＝3.70分钟；LC/MS系统A m/z 628(MH+)
实施例99
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例24相似的方法，使用装有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小时，及用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(0.026g，0.25mmol)于100℃90小时制备实施例99。经冻干后提供为白色固体的标题化合物(0.001mg)。LC/MS系统A Rt＝4.54分钟；LC/MS系统A m/z 601(MH+)
实施例100
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(3-碘代-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
将中间体7(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中，加入含有二异丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)，接着加入在异丙醇(0.25ml)中的3-碘代苄胺(0.006g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃16小时，在氮气流下吹去溶剂。将残留物悬浮于二甲基亚砜(0.15ml)中并转移至于密封的管制瓶(ReactivialTM)中，加入纯反式1，4-二氨基环己烷(0.029g，0.25mmol)并于90℃加热该反应混合物36小时。在氮气流下，于50℃加热反应混合物4小时除去挥发物，用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物，经冻干后得到白色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统A Rt＝3.62分钟；LC/MS系统A m/z 662(MH+)
实施例101
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-环戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例100相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)和反式1，4-二氨基环己烷(0.029g，0.25mmol)制备实施例101。经冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt＝3.27分钟；LC/MS系统A m/z 514(MH+)
实施例102
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯基乙氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯
按照与实施例100相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制备实施例102。经冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统A Rt＝3.59分钟；LC/MS系统A m/z 564(MH+)
实施例103
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例100相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制备实施例103。经冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.006g)。LC/MS系统A Rt＝3.45分钟；LC/MS系统A m/z 594(MH+)
实施例104
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例100相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)和和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制备实施例104。冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS系统A Rt＝3.44分钟；LC/MS系统A m/z 528(MH+)
实施例105
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(3-碘代-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
在密封的管制瓶(ReactivialTM)中将中间体17(0.012g，0.025mmol)溶于异丙醇(0.25ml)中，加入含有二异丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的异丙醇(0.25ml)，接着加入在异丙醇(0.25ml)中的3-碘代苄胺(0.006g，0.025mmol)。将该混合物置于20℃20小时，在氮气流下吹去溶剂。将残留的胶状物溶于二甲基亚砜(3滴)中，加入纯反式1，4-二氨基环己烷(0.029g，0.25mmol)并于130℃加热72小时。用自动制备性HPLC纯化粗制反应产物，经冻干后得到为米色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS系统A Rt＝3.69分钟；LC/MS系统A m/z 648 (MH+)
实施例106
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例105相似的方法，用3-碘代苄胺.(0.006g，0.025mmol)和纯2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加热48小时制备实施例106。经冻干后提供乳白色固体的标题化合物(0.003g)。
LC/MS系统A Rt＝3.81分钟；LC/MS系统A m/z 662(MH+)
实施例107
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例105相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和纯2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃48小时制备实施例107。经冻干后提供黄色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统A Rt＝3.50分钟；LC/MS系统A m/z 580(MH+)
实施例108
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例105相似的方法，用3-碘代苄胺(0.006g，0.025mmol)和纯1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小时制备实施例108。经冻干后提供乳白色固体的标题化合物(0.002g)。
LC/MS系统A Rt＝3.76分钟；LC/MS系统A m/z 648(MH+)
实施例109
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(3-碘代-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例105相似的方法，用3-碘代苄胺(0.006g，0.025mmol)和纯(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃24小时制备实施例109。经冻干后提供白色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统A Rt＝4.65分钟；LC/MS系统A m/z 685(MH+)
实施例110
(2R，3R，4S，5R)-2-[2，6-双-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基-]5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇甲酸酯
按照与实施例105相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.004g，0.025mmol)和纯(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃24小时制备实施例110。经冻干后提供乳白色固体的标题化合物(0.008g)。LC/MS系统A Rt＝4.07分钟；LC/MS系统A m/z 603(MH+)
实施例111
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例105相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.004g，0.025mmol)和纯1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小时制备实施例111。经冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统A Rt＝3.45分钟；LC/MS系统A m/z 566(MH+)
实施例112
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇双(甲酸酯)
按照与实施例105相似的方法，用环戊胺(0.002g，0.025mmol)和纯1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小时制备实施例112。经冻干后提供为黄色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统A Rt＝3.43分钟；LC/MS系统A m/z 501(MH+)
实施例113
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
将在N，N-二异丙基乙胺(2ml)中的中间体8(0.124g，0.19mmol)、4-氨基四氢吡喃1(0.089g，0.88mmol)、二甲亚砜(0.4ml)于90℃16小时，然后于125℃加热120小时。真空除去溶剂。粗品物质经制备性HPLC(10-100％乙腈，22分钟)纯化。真空除去溶剂，残留物经冻干后得到为棕色固体的标题化合物(0.019g)。LC/MS系统ARt＝4.27分钟；LC/MS系统A m/z 613(MH+)
1根据Johnston，Thomas P.；McCaler，George S.；Opliger，Pamela S.；Laster，W.Russell；Montgomery，John A.，J.Med.Chem.，1971，14，600-14的方法可以制备。
实施例114
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氢-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
按照与实施例113相似的方法，使用4-氨基四氢吡喃1(0.102g，0.87mmol)于90℃16小时，然后于125℃120小时制备实施例114。经冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.020g)。LC/MS系统A Rt＝4.55分钟；LC/MS系统A m/z 629(MH+)
1根据Subramanian，Pullachipatti K，；Ramalingam，Kondareddiar；Satyamurthy，Nagichettiar；Berlin，K.Darrell.J.Org.Chem.，1981，46，4376-83的方法可以制备。
实施例115
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1，1-二氧代-六氢-1.λ.6-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯
按照与实施例113相似的方法，使用1，1-二氧代-六氢-1.λ.6-硫代吡喃4-基胺1(0.131g，0.88mmol)于90℃16小时，然后于125℃120小时制备实施例115。经冻干后提供为棕色固体的标题化合物(0.021g)。LC/MS系统A Rt＝4.17分钟；LC/MS系统A m/z 661(MH+)
1根据Barkenbus，C.和Wuellner，J.A..，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，3866-69的方法可以制备。
生物学数据
(A)对抗受体亚型的兴奋剂活性
在筛选(1)(对抗受体亚型的兴奋剂活性)中对实施例1-115的化合物进行了测定，结果如下：
实施例号 受试的变体     *A2a     *A1     *A3
    1 HCl，TFA     0.53     89.3    ＞549
    2 TFA     0.92     123.6    ＞216
    3 游离碱     0.84     230.8    ＞116
    4 Hcl，TFA，乙酸乙酯     0.149     205.4    ＞244
    5 游离碱     0.76     700.4    ＞181
    6 乙酸乙酯     0.14     34.4    ＞256
    7 乙酸乙酯     0.12     26.2    ＞161
    8 乙酸乙酯     0.1     12.6    ＞133
    9 乙酸乙酯     0.45     377    ＞42
    10 TFA，HCl     0.11     22.1     3.66
    11 TFA，HCl     0.109     38.1    ＞356
    12 TFA     0.57     31.2    ＞243
    13 TFA     0.64     266.9    ＞232
    14 甲酸酯     0.55     181.1    ＞209
    15 甲酸酯     0.55     139.5    ＞209
    16 甲酸酯     0.3     516.4    ＞209
    17 甲酸酯     0.69     247.6    ＞346
    18 甲酸酯     0.36     136.7    ＞223
    19 TFA     0.21     85.6    ＞382
    20 TFA     0.14     253    ＞183
    21 甲酸酯，TFA，HCL     0.69     237.9    ＞442
    22 TFA     0.67     86.4    ＞188
    23 甲酸酯     0.8     159    ＞336
    24 甲酸酯     0.36   ＞4798    ＞157
    25 甲酸酯     0.56     211.8    ＞388
    26 甲酸酯     0.86     241.4    ＞329
    27 甲酸酯     0.08     449.7    ＞286
    28 甲酸酯     0.36   ＞＝1250    ＞151
    29 甲酸酯     0.87   ＞3561    ＞105
    30 甲酸酯     0.43   ＞7976    ＞165
    31 甲酸酯     0.49   ＞＝3680    ＞100
    32 甲酸酯     0.026     56.2    ＞100
    33 甲酸酯     0.16   ＞4045    ＞172
    34 甲酸酯     0.13     1316    ＞173
    35 甲酸酯     0.79     123    ＞201
    36 甲酸酯     0.99     1.9    ＞315
    37 甲酸酯     0.52     119.1    ＞348
    38 甲酸酯     0.13     946    ＞315
    39 甲酸酯     0.31     1429    ＞315
    40 甲酸酯     0.31     22.1    ＞232
    41 甲酸酯     0.73     28.9    ＞232
    42 甲酸酯     0.63     414.9    ＞413
    43 三氟乙酸酯     2.23     71.35    ＞546
    44 三氟乙酸酯     3.25     44.11    ＞546
    45 三氟乙酸酯     2.26  ＞1578.00    ＞420
    46 三氟乙酸酯     1.37     64.00    ＞216
    47 三氟乙酸酯     1.06     27.40    ＞216
    48 游离碱     4.12     102.00    ＞181
    49 游离碱     3.28     158.70    ＞214
    50 乙酸乙酯     1.48     2443.00    ＞86
    51 乙酸乙酯     1.46     144.00    ＞42
    52 乙酸乙酯     9.90     481.30    ＞736
    53 甲酸酯     4.14     298.30    ＞960
    54 甲酸酯     1.16     267.60    ＞175
    55 三氟乙酸酯     5.77     1136.00    ＞435
    56 甲酸酯     4.90     570.90    ＞297
    57 甲酸酯     2.42     376.10    ＞362
    58 甲酸酯     6.07     1119.00    ＞515
    59 甲酸酯     2.34     92.30    ＞749
    60 三氟乙酸酯     4.24     69.10    ＞385
    61 甲酸酯     9.20     323.00    ＞150
    62 甲酸酯     2.29     21.10    ＞295
    63 甲酸酯     5.86     55.60    ＞326
    64 甲酸酯     2.54     21.30    ＞326
    65 甲酸酯     2.46     61.50    ＞158
    66 甲酸酯     1.53     48.60    ＞158
    67 甲酸酯     2.96     73.85    ＞326
    68 甲酸酯     3.50     56.20    ＞331
    69 甲酸酯     6.60     515.30    ＞148
    70 甲酸酯     7.24   30.55    ＞405
    71 甲酸酯     1.99   14.78    ＞158
    72 甲酸酯     6.48   848.50    ＞158
    73 甲酸酯     5.75   818.40    ＞171
    74 甲酸酯     2.79   201.70    ＞171
    75 甲酸酯     1.40   121.50    ＞174
    76 甲酸酯     2.93   215.30    ＞155
    77 甲酸酯     3.30   101.30    ＞200
    78 甲酸酯     4.00   31.00    ＞181
    79 甲酸酯     2.40   165.30    ＞155
    80 甲酸酯     2.37   77.10    ＞164
    81 甲酸酯     4.77   89.11    ＞156
    82 三氟乙酸酯     5.56   520.50    ＞189
    83 游离碱     4.82   130.10    ＞362
    84 三氟乙酸酯     2.50   490.80    ＞103
    85 甲酸酯     6.11   192.90    ＞179
    86 三氟乙酸酯     2.16   16.90    ＞179
    87 甲酸酯     1.61   348.11    ＞320
    88 甲酸酯     4.53 ＞11750.00    ＞89
    89 甲酸酯     2.22 ＞9363.00    ＞243
    90 甲酸酯     2.41   245.90    ＞267
    91 甲酸酯     1.75 ＞7461.00    ＞270
    92 甲酸酯     1.24   253.70    ＞192
    93 甲酸酯     5.07   922.00    ＞153
    94 甲酸酯     2.39   385.90    ＞411
    95 甲酸酯     2.10   4687.00    ＞153
    96 甲酸酯     2.14   5177.00    ＞153
    97 甲酸酯     2.34    1413.00     ＞240
    98 甲酸酯     2.28    126.50     ＞160
    99 甲酸酯     4.82    87.00     ＞130
    100 甲酸酯     5.71    292.70     ＞127
    101 甲酸酯     1.51    39.00     ＞195
    102 甲酸酯     6.36    321.00     ＞195
    103 甲酸酯     3.91    48.50     ＞184
    104 甲酸酯     4.04    113.40     ＞235
    105 甲酸酯     1.07  ＞2999.00     ＞233
    106 甲酸酯     1.12    100.30     ＞201
    107 甲酸酯     1.27    89.10     ＞233
    108 甲酸酯     2.25    111.30     ＞201
    109 甲酸酯     8.54    17.70     ＞446
    110 甲酸酯     5.00    3.13     ＞315
    111 甲酸酯     2.92    298.50     ＞315
    112 甲酸酯     2.19    472.30     ＞315
    113 TFA     0.72    184.4     ＞297.0
    114 TFA     0.58    242.2     ＞2972.0
    115 TFA     0.36    37.7     ＞297.0
*生物学数据为所有测试的变体的均值
表中给出的值为NECA的值的比率的EC50值。
通过合适的酸经处理(如层析或其它)可由游离碱制备变体(当不同于实施例中所述的那些变体时)。
(B)致敏豚鼠中抗原诱导的肺嗜酸性细胞的聚集
在筛选(2)(豚鼠的肺嗜酸性细胞聚集)中对实施例1a和11a的化合物进行了测定，结果如下：
    化合物    EC50
    实施例1a     6
    实施例11a     6
表中给出的值为测定为气流浓度μl/L的EC50值。
            缩略语
TMS      三甲基硅烷基
TFA      三氟乙酸
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
NECA     N-乙基甲酰胺腺苷
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
TEMPO    2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游离
         基
TMSOTf   三甲基硅烷基三氟甲基磺酰酯
DBU      1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
BSA      双三甲基硅烷基乙酸胺
DCM      氯甲烷
DAST     乙基氨基三氟化硫
Ph       苯基
CDl      羰基二咪唑
NSAID    非甾体抗炎药

Claims (41)

1.式I化合物及其盐和溶剂化物：
Figure A9718185400021
其中R1和R2独立表示选自以下的基团：
(i)    C3-8环烷基-；
(ii)   氢；
(iii)  芳基2CHCH2-；
(iv)   C3-8环烷基C1-6烷基-；
(v)    C1-8烷基-；
(vi)   芳基C1-6烷基-；
(vii)  R4R5N-C1-6烷基-；
(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；
(ix)   芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；
(x)    芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；
(xi)   由一个和多个-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基；
(xii)  H2NC(＝NH)C1-6烷基-；
(xiii) 下式的基团
Figure A9718185400022
     或其中一个亚甲基碳原子与X连接的这样的基团，或者如果此两种情况存在时，该基团被甲基取代；
(xiv)  C1-6烷基-OH；
(xv)   C1-8卤代烷基；
(xvi)  下式的基团
Figure A9718185400031
和
(xvii)  芳基；
R3表示甲基、乙基或异丙基；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；
R6表示OH、NH2或卤素；
R7表示氢、C1-6烷基或C1-6烷基芳基；
X表示NR7、O、S、SO或SO2；
p表示0或1；
a和b独立表示0-4的整数，前提是a+b是3-5；
c、d和e独立表示0-3的整数，前提是c+d+e是2-3。
2.权利要求1的式I化合物，其中R1和R2独立表示：
(i)    C3-8环烷基-；
(ii)   氢；
(iii)  芳基2CHCH2-；
(iv)   C3-8环烷基C1-6烷基-；
(v)    C1-8烷基-；
(vi)   芳基C1-6烷基-；
(vii)  R4R5N-C1-6烷基-；
(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；
(ix)   芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；
(x)    芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；
(xi)   由一个和多个-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基；
(xii)  H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-；
(xiii) 下式的基团
(xiv)  下式的基团
Figure A9718185400042
和
(xv)    芳基；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷基、芳基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；
R6表示OH或NH2；
X表示NR7或SO2；及
a和b独立表示0-4的整数，前提是a+b是3-4。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1表示Ph2CHCH2-、芳基C1-6烷基-、C1-8烷基-、芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基C1-6烷基-、R4R5N-C1-6烷基-、氢、四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-4-基或1，1-二氧-六氢-1.λ(lamda).6-硫代吡喃-4-基。
4.权利要求3的化合物，其中R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2-、(CH3)3C(CH2)-、PhCH2CH2-、芳基CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、环戊基、Et2CH-、(环己基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、(吗啉-1-基)(CH2)2-或氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2表示R4R5N-C1-6烷基-、芳基、C3-8环烷基C1-6烷基-、C1-6烷基-OH、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、四氢-1，1-二氧-噻吩-3-基、C3-8环烷基、H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-、由一个和多个-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基、C1-6烷基-CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基-或吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中环氮任选由C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代，或四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-4-基或1，1-二氧-六氢-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
6.权利要求5的化合物，其中R2表示芳基、(吗啉-1-基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、降冰片基、(环己基)(CH2)2-、NH2(CH2)2-、PhCH2CH(CH2OH)-、环戊基、-(CH2)2OH-、吡咯烷-3-基-、2-羟基-环苯基、Me2CHCH(CH2OH)-、四氢-1，1-二氧-噻吩-3-基、N-苄基-吡咯烷-3-基、4-氨基-环己基、(吡啶-2-基)NH(CH2)2-、H2NC(＝NH)NH(CH2)2-、芳基(CH2)2-、(3-CH2OH苯基(CH2)、(2-CH2OH)苯基(CH2)或(哌啶-1-基)(CH2)2-。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3表示乙基。
8.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；或其任何一种的盐或溶剂化物。
9.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2R-羟基-环戊-1R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氢-呋喃-3，4-二醇或其盐或溶剂化物。
10.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇或其盐或溶剂化物。
11.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇盐酸盐。
12.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇马来酸盐。
13.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(3-碘代-苄氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-苄氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-环戊基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(4-氟代-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-氨基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-[2-(3，4-二羟基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；4-(2-{6-氨基-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(双环并[2.2.1]庚-2-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙氨基]-6-(2，2-二苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3-碘代-苄氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2 R，3R，4S，5R)-2-{6-苄基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2-环己基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，SR)-2-[6-环戊基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-环戊基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1，1-二氧代-四氢-1.λ.6-噻吩-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-羟基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(2-吗啉-4-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-6-苯基乙基氨基-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-苄氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(2R-羟基-(R)-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-苄氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-环戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-环己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-环己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯乙氨基-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(3-碘代-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；N-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(2-氨基-乙氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2-羟甲基-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2R-羟基-(R)-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3 R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2R-羟基-(R)-环戊氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(3-碘代-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-环戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯基乙氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(3-碘代-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-苄氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(3-碘代-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2，6-双-(1 S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-环戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氢-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1，1-二氧代-六氢-1.λ.6-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；或其任何一种的盐或溶剂化物。
14.含有权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物与一种或多种生理学上可接受的稀释剂或载体混合的药用组合物。
15.权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物用作药物。
16.权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物在用于治疗炎性疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物生产中的用途。
17.治疗或预防炎性疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包括给予病人有效量的权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物。
18.式II化合物或其保护的衍生物：
Figure A9718185400151
其中Hal表示卤素及R1如权利要求1中所定义。
19.权利要求18的化合物，其中Hal表示氯。
20.权利要求18的化合物，其中Hal表示氟。
21.权利要求18-20中任一项的化合物，其中R1表示氢。
22.式III化合物或其保护的衍生物：
Figure A9718185400152
其中R2和R3如权利要求1中所定义。
23.式IIIA化合物或其保护的衍生物：
Figure A9718185400153
其中R3如权利要求1中所定义及Hal表示卤素。
24.式IV化合物或其保护的衍生物：
Figure A9718185400161
其中Hal和Hal2独立表示卤素和R3如权利要求1中所定义。
25.权利要求24的化合物，其中Hal和Hal2表示氯。
26.式V化合物或其保护的衍生物：
Figure A9718185400162
其中R3如权利要求1中所定义，及L为离去基团。
27.权利要求26的式Va化合物其中R3如权利要求1中所定义。
28.权利要求26的式(VI)化合物
Figure A9718185400164
其中alk表示C1-6烷基，特别是甲基及R3如权利要求1中所定义。
29.权利要求18-28中任一项的化合物，其中R3表示乙基。
30.式(VII1)化合物或其保护的衍生物：
Figure A9718185400171
其中L表示离去基团。
31.权利要求30的式(VII1a)化合物
Figure A9718185400172
其中alk表示C1-6烷基，特别是甲基。
32.制备权利要求1-13中任一项的式I化合物的方法，其包括(a)使相应的式II化合物或其保护的衍生物
Figure A9718185400173
其中Hal表示卤素及R1和R3如权利要求1中所定义，与式R2NH2或其保护的衍生物反应，其中R2如权利要求1中所定义；(b)通过还原式(III)化合物或其保护的衍生物制备式(I)化合物其中R1表示氢；或(c)使保护的式(I)化合物去保护；且需要或必要时，将式(I)化合物或其盐转化为其另一种盐。
33.权利要求32的方法，其中Hal表示氟。
34.权利要求32的方法，其中Hal表示氯。
35.制备式II化合物或其保护的衍生物的方法，其包括使式V化合物或其保护的衍生物
Figure A9718185400182
其中R3如权利要求1中所定义及L为离去基团，与式VIII化合物反应
Figure A9718185400183
其中R1如权利要求1中所定义及Hal表示卤素，任选接着进行去保护或去保护和再保护反应。
36.权利要求35的方法，其中Hal表示氟。
37.权利要求35或36的方法，其中R1表示氢。
38.权利要求35-37中任一项的方法，其中L表示乙酰氧基而式V化合物的两个羟基各自作为乙酰酯保护。
39.权利要求35-38中任一项的方法进一步包括通过任何已知的方法使式II化合物转化为式I化合物的步骤。
40.权利要求32-39中任一项的方法，其中R3表示乙基。
41.权利要求39中任一项的方法，其中所述式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇或其盐或溶剂化物。
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