CN1289338A - 2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3,4-二醇衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(Ⅰ)的新化合物(其中R1、R2和R3如说明书所述)、其制备方法、含有这些化合物的制剂和这些化合物在治疗炎症性疾病疗法中的应用。
Description
本发明涉及新化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物制剂和它们的治疗应用。
炎症是组织损伤或微生物入侵的最初反应,其特征为:白细胞粘附于内皮、血细胞渗出和组织内部活化。白细胞活化可以导致毒性氧类(例如超氧化物阴离子)的产生和颗粒产物(例如过氧化酶和蛋白酶)的释放。循环的白细胞包括中性白细胞、嗜酸细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同形式的炎症包括不同类型的浸润白细胞,调节其具体模式的因素为:粘附分子的特性、细胞因子和组织内趋化因子的表达。
白细胞的主要功能是保护宿主免受生物体例如细菌和寄生物的入侵。一旦组织被损伤或被感染,将发生一系列反应,从而引起白细胞从循环液向被感染组织局部募集。需要控制白细胞的募集以便使白细胞在组织修复和炎症浸润物消退后对外来细胞或死细胞进行有序的破坏和吞噬作用。然而在慢性炎症反应中,募集常常是不正常的,不能充分控制炎症浸润物的消退,并且炎症反应引起组织损伤。
体内和体外研究证据表明:对腺苷A2α受体有活性的化合物具有抗炎作用。Cronstein(1994)对此作了综述。对离体中性白细胞的研究表明A2受体介导抑制超氧化物产生、脱粒、聚合和粘附(Cronstein等,1983和1985;Burkey和Webster,1993;Richter,1992;Skubitz等,1988)。当应用对A2a受体选择性比A2b受体选择性更高的试剂(例如CGS21680)时,抑制特性显示同对A2a受体亚型的作用相一致(Dianzani等,1994)。腺苷激动剂还可能下调其它类型的白细胞(Elliot和Leoard,1989;Peachell等,1989)。对所有动物的研究表明:甲氨蝶呤的抗炎作用通过腺苷和A2受体活化所介导(Asako等,1993;Cronstein等,1993和1994)。腺苷本身以及提高腺苷循环浓度的化合物还显示体内的抗炎作用(Green等,1991;Rosengren等,1995)。另外,在男性中升高的腺苷循环浓度(腺苷脱氨酶不足的结果)还导致免疫抑制(Hirschom,1993)。
在WO94/17090、WO96/02553和WO96/02543国际专利申请中记载了用于治疗炎症疾病的某些取代4'-甲酰胺和4'-硫代酰胺腺苷衍生物。在AU8771946(Hoechst,日本)中记载了用于治疗痴呆的取代4′-甲酰胺腺苷衍生物。在EP-A-423776和EP-A-423777(Searle)中记载了用于治疗胃肠道运动失调的取代4'-羟甲基腺苷衍生物。在BE-768925(Takeda)中记载了用作血小板聚集抑制剂的取代4'-羟甲基腺苷衍生物。在US4663313、EP139358和US4767747(Warner Lambert)、US4985409(Nippon Zoki)和US5043325(Whitby Research)中记载了用作抗高血压剂或者具有其它心血管活性的4'-羟甲基腺苷衍生物及其4'-酯类。在US510837(Scripps Research Institute)中记载了用于治疗自身免疫疾病的4-羟甲基腺苷衍生物。在US4704381(BoehringerMannheim)中记载了用作抗变应性剂的4-羟甲基腺苷衍生物。在DT-A-2621470(Pharm-Waldhof)中分类记载了用于治疗心脏疾病和循环障碍的某些4′-四唑基烷基腺苷衍生物。其它用于治疗心血管疾病的4′-甲酰胺腺苷衍生物记载在下列文献中:US5219840、GB2203149和GB2199036(Sandoz),Wo94/02497(美国卫生部)、US496897和EP277917(Ciba Geigy)、US5424297(弗吉尼亚大学)和EP232813(Warner Lambert)。
其它在嘌呤环2-位没有取代基的4'-甲酰胺腺苷衍生物描述在下列文献中:DT2317770、DT2213180、US4167565、US3864483和US3966917(Abbott Labs),DT2034785(Boehringer Mannheim)、JP58174322和JP58167599(Tanabe Seiyahu)、WO92/05177和US5364862(Rhone Poulenc Rorer)、EP66918(宝洁公司)、WO86/00310(Nelson)、EP222330、US4962194、WO88/03147和WO88/03148(Warner Lambert)和US5219839、WO95/18817和WO93/14102(UPSA实验室)。在WO95/11904(Univ Florida)中记载了在嘌呤环2-位没有取代基的4'-羟甲基腺苷衍生物。
在WO94/18215(Gensia)中记载了用作腺苷激酶抑制剂的4'-取代腺苷衍生物。
在EP161128和EP181129(Warner Lambert)和US3983104
(Schering)中记载了其它4'-卤代甲基、甲基、硫代烷基甲基或烷氧基甲基腺苷衍生物。在US7577528(NIH)、WO91/13082(WhitbyResearch)和WO95/02604(美国卫生部)记载了其它4'-甲酰胺腺苷衍生物。
Baker等(1974)在《四面体》(tetrahedron)30,2939-2942中记载了某些无抗感染活性的含有四唑的脱氧核苷类。Mester和Mester(1972)在Pathologie-Biologie,20(增刊)11-14中记载了其它显示血小板抑制活性的含四唑的腺苷衍生物。
Schmidt等(1974)在Liebigs.Ann.Chem.1856-1863中记载了某些含有腈的核糖衍生物。
在本申请优先权日后公开的技术包括:WO98/28319(Glaxo GroupLimited)记载了4'-取代四唑-2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3,4-二醇衍生物;WO98/16539(Novo Nordisk A/S)记载了用于治疗心肌和脑局部出血和治疗癫痫的腺苷衍生物;WO98/01426(Rhone-Poulenc RorerPharmaceuticals Inc)记载的腺苷衍生物具有抗高血压、心脏保护、抗局部缺血和抗脂肪分解活性;WO98/01459(Novo Nordisk A/S)公开了4′-位被未取代噁唑基或异噁唑基取代的N,9-二取代腺苷衍生物及其在治疗人细胞因子相关的疾病中的应用。
我们已经发现了一组新化合物,其具有广泛的抗炎活性,能够抑制白细胞的募集和活化,并且为腺苷2a受体的激动剂。因此,这些化合物具有潜在的治疗应用:对于白细胞处于炎症部位的疾病,能够使机体免受白细胞诱导的组织损伤。在治疗炎症方面,皮质甾类由于其副作用而限制了它的应用,本发明的这些化合物还提供皮质甾类药物的一种安全替代方式。
更具体地说,本发明的化合物显示优越于已知A2a选择性激动剂的特性,因为这些已知的A2a选择性激动剂通常对人A3受体缺乏激动剂活性。然而本发明的化合物可能对人A3受体还具有拮抗剂活性。这种活性被认为是有益的,因为在白细胞(例如嗜酸细胞)和其它炎症细胞(例如肥大细胞)表面也同样发现存在A3受体,活化这些受体可能具有炎症原作用(Kohno等,1996;Van Schaick等1996)。甚至认为:腺苷在气喘中的支气管收缩作用可能是通过腺苷A3受体介导的(Kohno等,1996)。
因此,根据本发明,我们提供式(Ⅰ)化合物及其盐和其溶剂化物:其中R1和R2独立地代表下列基团:(ⅰ)C3-8环烷基-;(ⅱ)氢;(ⅲ)(芳基)2CHCH2-;(ⅳ)C3-8环烷基C1-6烷基-;(ⅴ)C1-8烷基-;(ⅵ)芳基C1-6烷基-;(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-;(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-;(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-;(ⅹⅰ)独立地被1个或多个(例如1、2和3个)(CH2)pR6基团取代的C3-8环烷基(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-;(ⅹⅲ)下式结构基团:或者在这样的基团中,同X相连的一个亚甲基或两个亚甲基的碳原子(如果存在)被甲基取代;(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH;(ⅹⅴ)-C1-8卤代烷基;(ⅹⅵ)下式结构基团:(ⅹⅶ)芳基;和(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基-)2-g;R3代表甲基,乙基、-CH=CH2、正丙基、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、异丙基、异丙烯基、环丙基、环丙烯基、环丙基甲基、环丙烯基甲基、-CH(OH)CH3、(CH2)q卤素、(CH2)hY(CH2)iH、-(CH2)kZ、-(CH2)hCO(CH2)oH、-(CH2)rS(O)t(CH2)sH或-(CH2)kC((CH2)uH)=NO(CH2)vH;Y代表O、S或N(CH2)jH;Z代表-COO(CH2)tH或-CO N(CH2)mH((CH2)nH);a和b独立地代表0-4的整数,条件是a+b的范围为3-5;c、d和e独立地代表0-3的整数,条件是c+d+e的范围是2-3;f代表2或3;g代表0-2的整数;p代表0或1;q代表0-3的整数;h代表0-2的整数;i代表0-2的整数,这样使h+i的范围是0-3;j代表0-2的整数,这样使h+i+j的范围是0-3;k代表0或1;l代表1或2,这样使k+l的范围是1-2;m和n独立地代表0-2的整数,这样k+m+n的范围是0-2o代表0-2的整数,这样使h+o为0-2的范围。r和s独立地代表1或2,这样使r+s的范围是2-3;t代表1或2;u和v独立地代表0或1;这样使k+u+v为0-1的范围;R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基;或者NR4R5共同代表吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、(2或3-)吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基(azepinyl)、哌嗪基、N-C1-6烷基哌嗪基或2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-;R6代表-OH、-NH2、-NHCOCH3或卤素;R7代表氢、-C1-6烷基,-C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基;X代表NR7、O、S、SO或SO2。C1-6烷基指含有1-6个碳原子的、直链或支链的、饱和或不饱和的脂肪烃。C1-4烷基、C1-5烷基和C1-8烷基可以用与此类似的方式解释。烷氧基也可以通过与此类似的方式解释。这些基团优选为饱和基团。
芳基指单环和双环的碳环芳环基(例如苯基、萘基)和含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环芳环(例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基),所有这些基团可任选地被下列基团取代,例如:C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、SO2NH2或-CH2OH。
定义R1和R2所述的C3-8环烷基的例子包括单环烷基(例如:环戊基、环己基)和双环烷基(例如降冰片烷基如外降冰片烷-2-基)。
定义R1和R2所述的(芳基)2CHCH2-的例子包括Ph2CHCH2-或者其中-个或两个苯基部分被例如卤素或C1-4烷基取代的这样的基团。
定义R1和R2所述的C3-8环烷基C1-6烷基的例子包括乙基环己基。
定义R1和R2所述的C1-8烷基的例子包括-(CH2)2C(Me)3、-CH(Et)2和CH2=C(Me)CH2CH2-。
定义R1和R2所述的芳基C1-6烷基-的例子包括:-(CH2)2Ph、-CH2Ph或在这些基团中Ph-被下列基团取代(一次或多次):卤素(例如氟、碘)、氨基、甲氧基、羟基、-CH2OH或SO2NH2;任选被氨基取代的-(CH2)2吡啶基(例如:-(CH2)2吡啶-2-基);(CH2)2咪唑基(例如1H-咪唑-4-基)或这该基团中咪唑的N-位上被C1-6烷基(特别是甲基)取代。
定义R1和R2所述的R4R5N-C1-6烷基-的例子包括:乙基-吡啶-1-基、乙基吡咯烷-1-基、乙基-吗啉-1-基、-(CH2)2NH(吡啶-2-基)和-(CH2)2NH2。
定义R1和R2所述的C1-6烷基-CH(CH2OH)-的例子包括Me2CHCH(CH2OH)-。
定义R1和R2所述的芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)的例子包括:PhCH2CHC(CH2OH)-,特别是:
定义R1和R2所述的芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-的例子包括:PhCH2C(CH2OH)2-。
定义R1和R2所述的、被1个或多个-(CH2)pR6基团(例如1、2或3个这样的基团)独立取代的C3-8环烷基的例子包括2-羟基环戊基和4-氨基环己基(特别是反式-4-氨基-环己基)。
定义R1和R2所述的H2NC(=NH)NHC1-6烷基的例子包括H2NC(=NH)NH(CH2)2-
包括:吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢-1,1-二氧化噻吩-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、1-氧-六氢-1.λ.4-噻喃-4-基和1,1二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基或其衍生物,在该衍生物中环上氮原子被C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷基酰基(例如乙酰基)、芳基C1-6烷基-或苄基取代。
定义R1和R2所述的-C1-6烷基-OH的例子包括-CH2CH2OH。
定义R1和R2所述的C1-8卤代烷基的例子包括-CH2CH2Cl和(CH3)2ClC(CH2)3-。
定义R1和R2所述的芳基的例子包括任选被卤原子(例如氟,尤其是4-氟)取代的苯基。
定义R1和R2所述的-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基)2-g的例子为-(CH2)2SO2NHMe;定义R1和R2所述的-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基)2-g的例子为-(CH2)2SO2NHCH2Ph。
定义R7所述的C1-6烷基的例子包括甲基,R7所述的C1-6烷基芳基的例子包括苄基,定义R7所述的COC1-6烷基的例子包括COCH3。
优选R1和R2不同时代表氢。
优选R1代表C3-8环烷基、(芳基)2CHCH2-,芳基C1-6烷基-、C1-8烷基-、芳基、-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基)2-g、四氢吡喃-n-基或四氢噻喃-n-基,其中n为3或4,C3-8环烷基C1-6烷基、氢或R4R5N-C1-6烷基-,其中R4R5N共同代表哌啶基或(2-或3)吗啉基。
优选R1代表C1-6烷基-CH(CH2OH)-、1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1S-羟甲基-2-苯乙基、哌啶-4-基和1-氧-六氢-1.λ.4-噻喃-4-基。
优选R2代表-C1-6烷基-OH、H2N(=NH)NHC1-6烷基、R4R5NC1-6烷基,其中NR4R5共同代表吡啶基、哌啶基、(2或3-)吗啉基或2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基),芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、四氢-1,1-二氧噻吩-3-基、C3-8环烷基、C1-6烷基-CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基、吡咯烷-3-基、2-氧吡咯烷-4-基、2-氧吡咯烷-5-基、哌啶-3-基、芳基C1-6烷基(例如苄基)、被一个或多个(例如1、2或3)-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基、或环上氮原子任选被C1-6烷基取代的哌啶-4-基。
优选R2代表C1-8烷基或R4R5NC1-6烷基,其中R4和R5独立地代表氢或芳基,或R4R5N共同代表吡咯烷基。
当R3代表卤素时,优选的卤素为溴或氯,尤其优选溴。
优选R3代表甲基、乙基或正丙基。
优选R3代表-CH=NOH、环丙基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3或卤素。
更优选地,R3代表甲基、乙基、正丙基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH=NOH或卤原子。
更优选R3代表甲基、乙基-CH2OH或-CH(OH)CH3、特别更优选甲基、乙基或-CH2OH,尤其是乙基或-CH2OH,最优选乙基。
特别优选R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5共同代表吡咯烷基、哌啶基、(2-或3-)吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基。
更特别优选R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基或芳基或者NR4R5共同代表吡咯烷基、哌啶基、(2-或3-)吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-C1-6甲基哌嗪基。
优选p代表0;优选R6代表OH或NH2,尤其是OH。
优选q代表0或1,更优选0;优选Y代表0。
优选Z代表-COOCH3。优选-(CH2)hY(CH2)iH代表-(CH2)1-2OH。优选K代表0。优选u和v代表0。优选r和s代表1。优选-(CH2)hCO(CH2)oH代表-COCH3。优选l代表1。
优选a和b共同代表2。优选X代表NR7、O、S或SO2,尤其是O或S。
优选:c代表0,d代表2和e代表0或者d和e均代表1。
优选R7代表氢、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或-COCH3,尤其是氢、苄基或-COCH3,尤其是氢。
优选R3代表甲基、乙基或正丙基,R7代表氢、-C1-6烷基、-C1-6烷基芳基或-COCH3。
特别优选R1代表C4-7环烷基-(特别是环戊基)、Ph2CHCH2-、PhCH2CH2-、C4-7烷基、特别是-(CH2)2C(Me)3或-CH(Et)2、被羟基和卤素(例如氟)同时取代的苯基(例如3-氟-4-羟基-苯基)、-(CH2)2SO2NHMe或四氢呋喃-n-基或四氢噻喃-n-基,其中n为4。
还特别优选R1代表氢、1S-羟甲基-2-甲基丙基、3-碘苯基甲基、环己基乙基、苄基、1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1S-羟甲基-2-苯乙基、哌啶-4基和1-氧-六氢-1.λ.4-噻喃-4-基。
最特别优选R1为-CH2CHPh2、-CH(Et)2或苯乙基。
特别优选R2代表-C2-4烷基羟基、H2NC(=NH)NHC2-4烷基或R4R5N-C2-4烷基,其中NR4R5共同代表吡啶基、哌啶基、(2或3-)吗啉基或2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)。
还特别优选R2代表2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基、吡啶-2-基乙基、1S-羟甲基-2-苯乙基、吡啶-2-基-NH(CH2)2-、4-(H2NSO2)-苯乙基、反式-4-氨基环己基、反式-4-(CH3CONH)-环己基、吡咯烷-3-基、3,4-二甲氧基苯乙基、N-苄基-吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基乙基、氨乙基或乙基。
特别优选R2代表哌啶-1-基乙基、吗啉-1-基乙基、(CH2)2OH、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基、H2NC(=NH)NH乙基、吡啶-2-基乙基、1S-羟甲基-2-苯乙基、吡啶-2-基-NH(CH2)2-、4-(H2NSO2)-苯乙基、反式-4-氨基环己基、反式-4-(CH3CONH)-环己基、吡咯烷-3-基、3,4-二甲氧基苯乙基、N-苄基-吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基乙基、氨乙基或乙基。
最特别优选R2为哌啶-1-基乙基或2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基。
最优选的式Ⅰ化合物为下列化合物及其盐和其溶剂化物:
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-苯乙基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-(1-羟基-乙基)-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-羟甲基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇。
式Ⅰ显示绝对的立体化学。当侧链含有手性中心时,本发明扩展到对映体(包括外消旋混合物)和非对映异构体的混合物以及各个对映异构体。通常地,应用式(Ⅰ)化合物时指纯净单一对映体。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物的制备方法,包括:
其中L代表离去基团;
(c)把一个式(Ⅰ)化合物转变成另外一个式(Ⅰ)化合物;或
(d)把被保护的式(Ⅰ)化合物脱保护,
和在需要或必要时,把式(Ⅰ)化合物或其盐转变成其另一个盐。
方法(a)反应通常如下进行:在惰性溶剂例如DMSO的存在下,把试剂加热至50-150℃。通常应用的式(Ⅱ)化合物形式是其两个羟基被保护,例如用乙酰基保护。
在方法(b)中,优选应用在核糖2-和3-羟基被保护例如被乙酰基保护的式(Ⅳ)化合物。离去基团可能代表OH,但优选代表C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)酯部分或卤素。优选的离去基团为乙酰氧基。反应可以进行如下:在惰性溶剂例如MeCN中,在Lewis酸(例如TMSOTf)和DBU的存在下将反应物混合。
方法(C)的例子包括:通过应用相应金属试剂例如卤化镁或卤化锌,在另一种金属例如Pd在配体例如PPh3的存在下任选地进行催化,对R3代表卤素(例如:溴)的式(Ⅰ)化合物进行处理,将其转变成R3代表烷基或被保护醇的式(Ⅰ)化合物。通过用溶于相应醇类溶剂的相应金属醇盐(例如KOCH3)处理可以将式(Ⅰ)的化合物(其中R3代表卤素(例如Br))转化成相应的式(Ⅰ)的化合物,其中R3代表烷氧基。
对于方法(d),可以在T W Greene“有机合成的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)J.Wiley和Sons,1991中发现保护基团的例子及其除去方式。合适的羟基保护基团包括:烷基(例如甲基)、缩醛(例如丙酮类化合物)和酰基(例如乙酰基或苯甲酰基),它们可以通过水解除去;还有芳烷基(例如苄基),可以通过催化氢化除去。合适的胺保护基团包括:磺酰基(例如苯磺酰基)、酰基例如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如苄基),其可以视情况而定通过水解或氢解除去。
本发明还提供制备式(Ⅰ)化合物的另一种方法(e),包括:相应的式(Ⅱa)化合物或其被保护的衍生物:其中L代表离去基团,例如:卤素,特别是氯,和式R1NH2化合物或其被保护的衍生物反应。
该反应可以在类似于上面方法(a)所描述的条件下进行。
式(Ⅰ)化合物的合适盐包括:生理学上可接受的盐例如由无机酸或有机酸形成的酸加成盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1-hydroxynathanoate、甲磺酸盐,如果合适,还可以应用无机碱盐诸如碱金属盐例如钠盐。式(Ⅰ)化合物的其它盐包括:生理学上不能接受但能用于制备式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐的盐。这些盐的例子包括三氟乙酸盐和甲酸盐。
合适的式(Ⅰ)化合物的溶剂化物的例子包括水合物。
可以通过用合适的酸处理式(Ⅰ)化合物游离碱得到式(Ⅰ)化合物的酸加成盐。
可以通过下列方法制备式(Ⅱ)化合物,该方法包括:
式(Ⅴ)化合物或其被保护的衍生物:其中L1和L2独立地代表离去基团,特别是卤素(例如氯),和式R1NH2化合物反应。
该反应的反应条件是:在碱的存在下,其中所述的碱例如胺类碱(如二异丙基乙胺),在溶剂例如DMF或醇类(例如异丙醇),在升高温度下(如50℃)进行。
式(Ⅴ)化合物可以通过下列方法制备,该方法包括:式(Ⅳ)化合物和嘌呤衍生物例如二卤嘌呤特别是2,6-二氯嘌呤在类似于上面(b)方法描述的条件下进行反应。
还可以通过类似于(b)方法的途径制备式(Ⅱ)化合物。
式(Ⅳ)化合物或其被保护衍生物可以从式(Ⅵ)化合物制备:通过的方法包括:
在水中用三氟乙酸处理式(Ⅵ)化合物,然后再在溶剂例如吡啶、Et3N、DCM或其混合物中用乙酸酐处理。
L代表卤素的式(Ⅳ)化合物可以从相应的5-醇或5-酯化合物例如乙酸酯制备。通常用无水HCl或HBr处理使反应发生。5-碘化物可以直接通过碘化三甲基硅烷处理制备,5-氟化物可以通过DAST处理制备得到。惰性溶剂例如二乙基醚、DCM、THF或CCl4是合适的。
式(Ⅵ)化合物可以按照方案1制备:
步骤1-5的通常条件对本领域技术人员来说是已知的。同时还应该明白:方案1列出的试剂和反应条件是举例性的,对于包括改变保护基团的同一化学反应,本领域技术人员知道应用相应的替代试剂和替代反应条件。例如,在步骤1中,可以应用替代醇例如C1-6烷基醇以便得到式(Ⅵ)化合物的不同的C1-6烷氧基离去基团。
对于某些L代表OMe的式(Ⅳ)化合物还可以从下列方案1A制备:
当R3代表-CH2OH时,步骤(b)合适的反应条件包括:用合适的锂试剂例如在惰性溶剂例如THF存在下,在低温(一般为-78℃)条件下先用正丁基锂/HC≡CCH2OTHP处理,然后用BF3·Et2O处理。当R3代表烷基特别是乙基时,可以应用在惰性溶剂例如THF中的Grignard试剂例如MgBrC≡C-CH2CH3进行上述转变,再进行相应处理。
例如,按照方案2,可以制备式(Ⅲ)化合物:
方案3
优选的离去基团L为卤素,尤其是氯。
步骤1-4的通常反应条件对本领域技术人员是已知的。同时应该理解:方案2中列出的试剂和反应条件是举例性的;对于涉及保护基团修饰(或不存在)的同样化学反应,本领域技术人员知道采用替代的试剂和替代的反应条件。
方案3步骤1-4的反应条件还适合制备式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物的取代异噁唑环。
式(Ⅱ)化合物还可以通过下列方法制备,该方法包括:式(Ⅺ)化合物或其被保护的衍生物:其中L为离去基团例如卤素,特别是氯,和来源于R3CH2NO2的氧化腈反应。合适的反应条件在方案1步骤5中得到描述。优选两个羟基均被保护为乙酰基酯形式的式(Ⅺ)化合物衍生物。
式(Ⅺ)化合物(特别是L代表氯)可以从相应的二氯嘌呤衍生物制备,后者可以从方案1步骤4中产物按照常规方法或此处描述的方法来制备。
在弱碱例如碳酸氢钠或三乙胺的存在下,在极性有机溶剂系统例如乙酸乙酯/水或DMF的存在下,混合反应试剂进行该反应。
R3代表CH(OH)CH3的式(Ⅱ)化合物可以通过还原相应的甲基酮(应用常规试剂例如NaBH4)制备。相应的甲基酮可以从R3为COCH3的式(Ⅻ)衍生化合物制备。
和式(Ⅳ)化合物在类似于上面主要步骤(b)中描述的反应条件下进行反应。
L代表氯的式(ⅫⅠ)化合物制备如下:2-溴黄嘌呤和R2NH2反应,然后用POCl3处理。含有不同离去基团L的式(ⅫⅠ)化合物衍生物可以用类似的方法制备。
式R1NH2、R2NH2和R3CH2NO2化合物是已知化合物或者可以通过本身已知的常规方法制备。
可以按照下列WO94/17090国际专利申请记载的方法制备式(Ⅶ)化合物。
可以按照本领域技术人员已知的常规方法制备式R3-C≡C-MgCl化合物。例如,这些化合物可以通过甲基氯化镁和末端炔化合物在THF中在0-25℃反应制备。
式(Ⅻ)化合物是已知化合物或者可以通过本身已知的常规方法制备。
如上所述,某些中间体可以以保护形式应用,这些保护基团和脱保护方法的例子已经在上面(d)主要方法中描述。
式(Ⅰ)化合物抑制白细胞功能的能力可以举例说明如下,例如:用化学吸引剂如N-甲酰甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸(fMLP)刺激中性白细胞,式(Ⅰ)化合物具有抑制中性白细胞产生超氧化物(O2ˉ)的能力。因此,式(Ⅰ)化合物具有潜在的治疗用途:对于白细胞存在于炎症部位的疾病,其能够使机体免受白细胞诱导的组织损伤。
对于本发明化合物具有潜在治疗用途的疾病例子包括:呼吸道疾病例如成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎(包括慢性支气管炎)、囊纤维化、哮喘(包括变应原诱导的哮喘反应)、肺气肿、鼻炎和脓毒性休克。其它有关疾病包括胃肠道疾病例如肠炎包括炎症性肠疾病(例如节段性回肠炎(Crohn’s disease)或溃疡性结肠炎)、幽门螺旋杆菌引起的胃炎和由二次辐射或接触变应原诱发的肠炎疾病,和非甾体抗炎药诱发的胃病。另外,可以应用本发明的化合物治疗皮肤疾病例如牛皮癣、过敏性皮炎和高血压反应和具有炎症成分的中枢神经系统疾病例如早老性痴呆和多发性硬化。
本发明化合物具有潜在治疗用途的其它疾病的例子包括:心脏疾病例如外周血管疾病、局部出血后再灌注损伤和原发性嗜酸性细胞综合症。
抑制白细胞功能的本发明化合物可以用作免疫抑制剂,因此能够用于治疗自身免疫疾病例如类风湿性关节炎和糖尿病。
本发明的化合物还能用于抑制新陈代谢和促进伤口愈合。
本领域技术人员应该明白:此处所述的“治疗”包括预防以及治疗已有的疾病。
如上所述,式(Ⅰ)化合物可用于人药或兽药,特别是用于抗炎剂。
因此本发明的另一方面提供式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或其溶剂化物在人药或兽药中的应用,特别是在治疗易患白细胞诱导的组织损伤的炎症患者中的应用。
根据本发明的另一方面,提供式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗易患白细胞诱导的组织损伤的患者炎症疾病的药物中的应用。
在本发明的另一方面或供选择方面,提供治疗易患白细胞诱导的组织损伤的人或动物炎症疾病的方法,该方法包括:对所述人或动物给予有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明的化合物可以配制成常规给药途径的剂型,因此本发明的范围还包括用于炎症治疗的药物组合物,包括:式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或其溶剂化物,如果需要,组合一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供制备这样的药物组合物的方法,包括:混合所述成分。
例如,本发明的化合物可以配制成口服、口腔含化、胃肠外给药形式、局部给药或直肠给药形式,优选胃肠外给药或局部(例如通过气雾剂)给药。最优选的途径为局部给药至肺(例如通过气雾剂或干粉组合物)。
口服的片剂或胶囊可以含有常规赋形剂例如:粘合剂,例如糖浆剂、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶、淀粉胶浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂,例如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇;润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂例如马铃薯淀粉、croscarmellose sodium或羟基乙酸淀粉钠;或湿润剂例如月桂基硫酸钠。还可以按照本领域熟知方法对片剂进行包衣。口服液体制剂可以是例如水或油悬浮液、溶液、乳状液、糖浆剂或酏剂,或者可以为在使用前和水或其它合适载体混合的干燥产品。这样的液体制剂可以含有常规添加剂例如悬浮剂,例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪;乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水载体(可能包括可食用油),例如杏仁油、分馏椰子油、油酯、丙二醇或乙醇;或防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸。视情况而定,该制剂可能含有缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂(如甘露糖醇)。
口腔含化给药的组合物可以是以常规方式配制的片剂或锭剂。
该化合物还可以配制成栓剂,例如含有常规栓剂基质如椰子油或其它甘油酯。
本发明的化合物还可以配制成以快速浓注或连续输注方式的胃肠外给药形式,其可以是单位剂型例如在安瓿、小管、小体积输注器或预先充填的注射管中,或者在含有添加防腐剂的多剂量容器中。该组合物的剂型例如在水或非水载体中的溶液剂、混悬剂或乳剂,并可以含有配方试剂例如抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或强壮调节剂(tonicity adjusting agents)。或者,该活性成分可以是用于和合适载体在使用前混合的粉剂,所述载体例如无菌的无致热原的水。该干燥固体形式可以制备如下:把无菌粉末在无菌条件下充填到各个无菌容器中,或者在无菌条件下把无菌溶液充填到各个容器中再冷冻干燥。
此处所述的局部给药包括吸入给药和吹入给药。各种局部给药剂型的例子包括:软膏、膏霜、洗剂、粉剂、阴道栓、喷雾剂、气雾剂、胶囊或在吸入器或吹入器中使用的药筒、喷雾溶液或滴剂(例如滴鼻剂或滴眼剂)。
软膏和膏霜可以例如用水或油基质加入合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂配制。这种基质因此例如包括水和/或油例如液体石蜡、或植物油诸如花生油或蓖麻油或溶剂诸如聚乙二醇。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六烷基硬脂基醇、聚乙二醇、微晶蜡和蜂蜡。
可以用水性基质或油性基质配制洗剂,所述洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
可以应用任意合适的粉基质例如滑石、乳糖或淀粉配制外用粉剂。可以应用水性或非水基质配制滴剂,其同样含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。
喷雾组合物可以配制成例如水溶液或悬浮液或者配制成从加压包装中释放的气雾剂,该气雾剂需要应用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。
可以应用水或非水载体和一些添加剂来配制鼻用喷雾剂,其中所述添加剂例如增稠剂、调节pH值的缓冲盐或酸或碱、等渗调节剂或抗氧化剂。
胶囊和药筒例如明胶、或在吸入器或吹入器中使用的泡罩例如铝箔片可以配制成含有由本发明化合物和合适粉末基质例如乳糖或淀粉混合而成的粉末。
应用水载体和一些添加剂配制成通过喷雾吸入的溶液,其中所述的添加剂例如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或抗微生物剂。它们可以通过过滤或在高压釜中加热的方式消毒,或者以非消毒产品形式提供。
本发明的药物组合物可以和其它治疗剂组合使用,其中所述的其它治疗剂例如抗炎剂(例如皮质甾类(如丙酸氟地松、倍氯美松双丙酸酯、糖酸毛他松、醋酸曲安缩松或布地缩松)或NSAIDS(例如色甘酸钠))或β-肾上腺素能剂(例如沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、非诺特罗或特布他林及其盐)或抗感染试剂(例如抗生素、抗病毒剂)。
因此,本发明在另一方面提供一种组合物,其含有:式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或其溶剂化物和另一种治疗活性剂,例如抗炎剂如皮质甾类或NSAID。
可以方便地把上面提到的组合物用于药物制剂,因此,本发明的另一方面提供药物制剂,该药物制剂含有:上面定义的组合物和可药用载体。
这样组合物的各个成分可以在分离的或合并的药物制剂中按顺序或同时给药。本领域技术人员容易理解已知治疗剂的合适剂量。
方便地,本发明的化合物的给药剂量为例如0.01-500mg/kg体重、优选0.01-100mg/kg体重,给药频率为1-4次/天。当然,精确的剂量将取决于患者的年龄和健康状况和所选择的给药途径。
此处描述的某些中间体化合物是新的,这也是本发明提供的一个方面。
本发明化合物具有的优点是:它们可能更有效、选择性更好、副作用更少、作用时间更长、经优选给药途径时生物利用度更高、当经吸入给药时显示更少的全身作用或者比类似已知化合物具有其它更令人期望的特性。
具体地说,本发明化合物具有的优点是:对于腺苷2a受体亚型和其它腺苷受体亚型(特别是A1和A3受体亚型),本发明化合物比其它已知化合物对前者的选择性更强些。
根据下列筛选实验,可以测试本发明化合物的体内体外生物学活性:
(1)对腺苷2a、腺苷1和腺苷3受体亚型的激动剂活性。
按照Castanon和Spevak,1994年描述的方法,用相关人腺苷受体基因转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,同时还用促进分泌性胎盘碱性磷酸酶(SPAP)基因的环AMP反应元件转染该CHO细胞(Wood 1995),然后应用该细胞测定化合物对其它人腺苷受体的激动剂选择性。通过SPAP含量的变化,反映出测试化合物对cAMP(A2a)或对毛喉素增强的cAMP(A1和A3)基本含量的作用,从而确定测试化合物的效果。然后测定化合物的EC50,将其以同N-乙基甲酰胺腺苷(NECA)的非选择性激动剂的比值表示。
(2)在致敏豚鼠中抗原诱导的肺嗜酸细胞的聚集。
对卵清蛋白致敏的豚鼠给药甲氧苄二胺(1mg/kg,腹膜注射)以预防过敏性支气管痉挛。然后通过吸入给药途径对豚鼠给予本发明化合物(30分钟呼吸的化合物),再立即用卵清蛋白攻击(从50μg/ml卵清蛋白溶液中产生30分钟呼吸的气雾剂)。攻击24小时后,处死豚鼠,灌洗肺部。然后获得支气管肺泡灌洗液白细胞的总计数和不同计数,测定产生50%降低的嗜酸细胞聚集(ED50)时测试化合物的剂量(Sanjar等,1992)。
参考文献:Asako,Wolf,RE,Granger,DN(1993),《胃肠病学》(Gastroenterology)104,第31-37页;Burkey Th,Webster,RO,(1993),《生物化学.生物生理学学报》(Biochem.Biophys Acta)1175,第312-318页;Castanon MJ,Spevak W,(1994),《生物化学.生物生理学研究通讯》(Biochem.Biophys Res.Commun.)198,第626-631页;Cronstein BN,Kramer SB,Weissmann G,Hirschhorn R,(1983),《美国医师协会学报》(Trans.Assoc.Am.Physicians)96,第384-91页;Cronstein BN,Kramer SB,Rosenstein ED,WeissmannG,Hirschhorn(1985),《纽约科学院年鉴》(Ann N.Y.Acad.Sci.)451,第291-301页;Cronstein BN,NaimeD,OstadE,(1993),《临床研究杂志》(J.Clin.Invest)92,第2675-82页;Cronstein BN,NaimeD,Ostad E(1994),《高级实验医学生物学》(Adv.Exp.Med.Biol)370,第411-6页;Cronstein BN,(1994),《应用生理学杂志》(J.Appl.Physiol)76,第5-13页;Dianzani C,Brunelleschi S,Viano I,Fantozzi R,(1994),《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol)263,第223-226页;ElliotKRF,Leonard EJ,(1989),《FEBS通讯》(FEBS letters)254,第94-98页;Green PG,Basbaum Al,Helms C,Levine JD.(1991),《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad Sci.)88,第4162-4165页;Hirschorn R,(1993),《儿科研究》(Pediatr.Res)33,第S35-41页;Kohno Y;Xiao-duo J;Mawhorter SD;Koshiba M;Jacobson KA.(1996).《血液》(Blood)88第3569-3574页;Peachell PT,Lichtenstein LM,Schleimere RP,(1989),《生物化学药理学》(Biochem Pharmacol)38,第1717-1725页;Richter J,(1992),《白细胞生物学杂志》(J.Leukocyte Biol.)51,第270-275页;Rosengren S,Bong GW,Firestein GS,(1995),《免疫学杂志》(J.Immunol)154,第5444-5451页;Sanjar S,McCabe PJ,Fattah D,Humbles AA,Pole SM,(1992),《美国呼吸系统病评论》(Am.Rev.Respir.Dis).145,A40;Skubitz KM,Wichman NW,Hammerschmidt DE,(1988),《Blood》(血液)72,第29-33;Van Schaick EA;Jacobson KA;Kim HO;ljzerman AP;Danhof M.(1996)《欧洲药理学杂志》(Eur J Pharmacol)308,第311-314页;Wood KV.(1995)《最新生物技术观点》(Curr Opinion Biotechnology)6,第50-58页。
本发明通过下列实施例举例说明:
实施例一般实验细节
当产品用柱色谱纯化时,“闪硅胶”指色谱用硅胶,0.040-0.063mm筛目(例如,Merck Art 9385)。当柱洗脱液被高达5磅/平方英寸的加压氮加速时,“Biotage”指应用预先填充的正相硅胶柱的Biotage Flash40系统,其中洗脱液用高达20磅/平方英寸的加压氮加速。
应用薄层色谱(TLC)指硅胶TLC,应用5×10cm硅胶60 F254板(例如.Merck Art 5719)。
应用制备性HPLC纯化时,在C18-反相柱(1″Dynamax)进行,用乙腈(含0.1%三氟乙酸)-水(含0.1%三氟乙酸)梯度洗脱,除非另有说明,分离出的化合物为其三氟乙酸盐形式。标准自动制备性HPLC柱、条件和洗脱剂自动制备性高效液相色谱(autoprep.HPLC)进行如下:应用SupelcoABZ+5μm 100mm×22mm内尺寸柱,用下列溶剂的混合物洗脱:ⅰ)0.1%的甲酸水溶液和ⅱ)0.05%的甲酸乙腈溶液,以溶剂混合物中(ⅱ)的百分比表示洗脱剂,流速为4ml/分钟。除非另有说明,进行洗脱时以5-95%的梯度洗脱20分钟。LC/MS系统应用液相色谱-质谱(LC/MS)系统:LC/MS系统A-应用Supelco ABZ+,内尺寸为3.3cm×4.6cm的柱,洗脱剂:A-0.1%v/v甲酸+0.077%w/v乙酸铵的水溶液,和B-95∶5 乙腈∶水+0.05%v/v甲酸。应用下列梯度洗脱程序:100%A洗脱0.7分钟;A+B混合物,0-100%B洗脱3.5分钟;维持100%B洗脱3.5分钟;再恢复到0%B洗脱0.3分钟。应用正-和负-电喷雾离子化。LC/MS系统B-Supelco ABZ+,5cm×2.1cm内尺寸,洗脱剂:A-0.1%v/v甲酸+0.077%w/v乙酸铵的水溶液,和B-95∶5 乙腈∶水+0.05%v/v甲酸。应用下列洗脱程序:0-100%B洗脱3.5分钟;维持100%B洗脱1.50分钟;再恢复到0%B洗脱0.50分钟。应用正-和负-电喷雾离子化。LC/MS系统C-Supelco ABZ+,3.3cm×4.6cm内尺寸,洗脱剂:A-0.1%v/v甲酸+10mmol乙酸铵的水溶液,和B-95∶5 乙腈∶水+0.05%v/v甲酸。应用下列洗脱程序:100%A洗脱0.7分钟;A+B混合物,0-100%B梯度洗脱3.7分钟;维持100%B洗脱0.9分钟;再恢复到0%B洗脱0.20分钟。应用正-和负-电喷雾离子化。中间体中间体1:3-乙基-5-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]-二氧杂环戊烯-4S-基)-异噁唑。
在氮气保护下,以5分钟的时间,把1-硝基丙烷(0.134ml,1.51mmol)和三乙胺(0.038ml,0.27mmol)在干燥甲苯(1ml)中的混合物滴入到搅拌的4R-乙炔基-6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯[文献化合物;参见:Helv.Chim.Acta1980,63,1181-1189](0.271g,1.37mmol)和异氰酸苯酯(0.328ml,3.01mmol)在干燥甲苯(1.5ml)中的混合物中。加入期间缓缓产生沉淀。将得到的混合物在73-82℃下加热18小时。反应混合物冷却后经3英寸硅胶过滤,先用乙醚再用40%乙酸乙酯-环己烷充分洗涤。真空除去溶剂,得到浅褐色固体(0.487g),将其进行闪柱层析(20%、25%然后30%乙酸乙酯-环己烷)得到澄清的油状标题化合物(0.329g)。TLC(40%乙酸乙酯-环己烷,置于碘蒸汽箱中显色)Rf=0.49。中间体2中间体2a:乙酸4R,5S-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3R-基酯和中间体2b:乙酸4R,5R-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3R-基酯。
在室温下,将中间体1(0.355g,1.32mmol)在三氟乙酸(5ml)和水(0.05ml)中的溶液搅拌27小时,然后真空蒸发。残余物和甲苯共沸蒸发(3次),然后在氮气保护下溶解在干燥二氯甲烷(10ml)中,再冷却到0℃。依次加入4-(N,N-二甲氨基)吡啶(0.048g,0.4mmol)、三乙胺(8.3ml,60mmol)和乙酸酐(2.49ml,26.4mmol)。在0℃-室温下搅拌混合物过夜。真空蒸发得到混合物,为棕色液体(1.34g)。进行闪柱色谱(20%、30%然后40%乙酸乙酯-环己烷)得到浅褐色油状物的中间体2a(0.192g)[TLC(40%乙酸乙酯-环己烷,用钼酸铵显色剂显色)测得Rf=0.28]和浅褐色油状物中间体2b(0.16g)[TLC(40%乙酸乙酯-环己烷,用钼酸铵显色剂显色)测得Rf=0.22]。中间体3:乙酸4R-乙酰氧-2R-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3R-基酯。在0℃下,在氮气中依次把2,6-二氯嘌呤(0.779g,4.0mmol)、DBU(0.692ml,4.53mmol)和三氟甲磺酸三甲硅酯(0.99ml,5.06mmol)加入到中间体2a和中间体2b(0.909g,2.67mmol)在干燥乙腈中的混合物中。室温下搅拌反应混合物20小时,用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中止反应。用乙酸乙酯提取(3×40ml)得到棕色液体(3.54g)。用闪柱色谱纯化(40%然后50%乙酸乙酯-环己烷)得到乳白色泡沫体的标题化合物(0.798g)。TLC(60%乙酸乙酯-环己烷,用钼酸铵显色剂或在紫外灯下显色)测定Rf=0.25。中间体4:(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲酸甲氧基-甲基酰胺。在搅拌下和在氮气保护下,把羰基二咪唑(2.37g,14.6mmol)加入到(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲酸(按照WO94/17090号国际专利申请中制备4中的方法制备)(6.015g,11.23mmol)的干燥二氯甲烷(30ml)溶液中。将混合物搅拌1小时。然后加入N,O-二甲基羟胺的二氯甲烷溶液(25.8mmol,制备如下:用氢氧化钠在0℃下碱化2.57g盐酸盐的10ml水溶液,然后用3×5ml二氯甲烷提取,硫酸钠干燥)。室温下搅拌混合物60小时,用柠檬酸水溶液(10%w/v,40ml)中止反应。分离有机溶液,用碳酸氢钠水溶液洗涤(8%,w/v,40ml),干燥(硫酸钠)和过滤。真空除去溶剂,得到标题化合物,为乳白色泡沫体(6.66g)。TLC(100%乙酸乙酯,在紫外灯下显色)Rf=0.51。中间体5:1-{6R-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4S-基}-戊-2-炔-1-酮。
在氮气保护下,把乙基乙炔(约10ml)和氯化甲基镁(3M的四氢呋喃溶液,8.7ml,26mmol)在0℃-室温下搅拌过夜,得到氯化镁乙基乙炔化物的四氢呋喃溶液。在氮气保护下,把中间体4(5.012g,8.66mmol)的干燥四氢呋喃(40ml)溶液加入到上述灰色胶状混合物中,然后在0℃下冷却。混合物在0℃下搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液(50ml)中止反应。用乙酸乙酯(3×50ml)提取反应混合物,用硫酸镁干燥,真空蒸发,得到标题化合物,为乳白色泡沫体(4.91g)。TLC(7∶3乙酸乙酯∶环己烷,在紫外灯下显色)Rf=0.54。中间体6:1-{6R-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4S-基}-戊烷-1,3-二酮3-肟。
在室温和搅拌状态下,把羟胺水溶液(50%wt%的水溶液,0.019ml,0.304mmol)加入到中间体5(0.116g,0.203mmol)的乙醇(0.5ml)溶液中。搅拌19小时后,真空蒸发混合物。得到的残余物在盐酸(0.1M,5ml)和乙酸乙酯(10ml)中分配。用乙酸乙酯提取水溶液(2×5ml)。合并后的乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥,真空蒸发得到标题化合物,为树胶状固体(0.121g)。LC/MS系统A Rt=4.78分钟,m/z605(C31H33 35ClN6O5的MH+)。中间体7:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇。
把中间体6(0.12g,0.199mmol)在乙酸(8ml)和水(1ml)的混合物中的溶液在100℃加热4.5小时。冷却后,真空蒸发反应混合物,得到棕色树胶状残余物。用闪柱色谱纯化(50%然后70%乙酸乙酯-环己烷),得到标题化合物,为澄清树胶状固体(0.073g)。TLC(100%乙酸乙酯,在紫外灯下显色)Rf=0.43。中间体8:乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3R-基酯
在50℃下,把中间体3(0.518g,1.10mmol)、二异丙基乙胺(0.29ml,1.65mmol)和1-乙基丙胺(0.14ml,1.21mmol)在异丙醇中搅拌21小时。真空下除去溶剂,得到标题化合物,为棕色树胶状物(0.528g)。TLC SiO2(环已烷,乙酸乙酯,1∶1)Rf=0.19。中间体9:2-氯-N-(1-乙基丙基)-腺苷
在20℃下,把2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤**(10.1g,22.6mM)、异丙醇(300ml)、K2CO3(5g)和1-乙基丙胺(2.17g,24.84mM)的混合物搅拌24小时。把反应混合物在54℃下加热73小时。真空除去溶剂,加入水(50ml),用乙酸乙酯(3×80ml)提取,干燥合并的提取物(MgSO4),得到标题化合物,为乳白色浅褐色泡沫体(9.44g)。LC/MS系统 A Rt=2.66分钟,m/z=3.72MH+。**M.J.Robins和B.Uznanski,《加拿大化学杂志》(Canad.J.Chem.,1981,59(17),2608)中间体10:{6R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基}-甲醇
在20℃下,把中间体9(9.300g,22.6mol)、2,2-二甲氧基丙烷(35ml)和对甲苯磺酸(8.100g)在丙酮(250ml)中的混合物搅拌22小时。真空除去溶剂,加入乙酸乙酯(200ml),用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3×70ml)。用乙酸乙酯(50ml)提取合并的有机层,干燥(MgSO4)合并的有机层,真空除去溶剂。应用闪硅胶柱色谱纯化,洗脱剂为50%、60%然后70%的乙酸乙酯的环己烷溶液,得到标题化合物,为白色泡沫体(5.67g)。TLC SiO2(50%乙酸乙酯的环己烷溶液)Rf=0.17。中间体11:(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲酸
在0℃和剧烈搅拌下,以10分钟的时间,把由NaHCO3(0.156g)、NaOCl水溶液(2.7ml,13%活性氯)和水(约0.5ml)新鲜制备的溶液滴入到中间体10在含有KBr(0.059g)和TEMPO(0.004g)、由乙酸乙酯(76ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(51ml)组成的混合物中的溶液中。在30分钟和2小时后,再加入试剂(同样量的KBr、TEMPO、NaHCO3和NaOCl的水溶液)。然后把反应混合物倾入到含有Na2SO3(10g)的乙酸乙酯(50ml)-水(100ml)混合物中。再把碱水层冷却到0℃,酸化至pH2,用乙酸乙酯(2×100ml)提取,干燥合并的提取物(MgSO4)。分离最初的有机层,用水洗涤(2×100ml)。将得到的水洗涤液酸化至pH3,用乙酸乙酯提取(2×50ml),干燥合并的提取物(MgSO4)。真空蒸发合并后干燥的有机提取物,得到白色泡沫体的标题化合物(1.309g)。LC/MS系统 B Rf=3.25分钟,m/z=426MH+中间体12:(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲酸甲氧基-甲基酰胺。
在20℃和氮气保护下,把羰基二咪唑(0.348g,2.15mmol)加入到中间体11(0.700g,1.65mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。2小时后,把N,O-二甲基羟胺(3.8mmol)的二氯甲烷(4.5ml+0.5ml冲洗液)溶液(制备如下:用2N氢氧化钠水溶液碱化其盐酸盐水溶液,用二氯甲烷(3×1.5ml)提取,用Na2SO4干燥)加入到其中。在20℃下搅拌混合物3天。用二氯甲烷稀释(40ml)反应物,用柠檬酸水溶液(40ml,10%w/v)和饱和NaHCO3水溶液(40ml)洗涤,干燥(MgSO4),真空除去溶剂,得到标题化合物,为白色泡沫体(0.624g)。TLC SiO2(纯乙酸乙酯,用紫外光显色)Rf=0.40。中间体13:1-{6R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4S-基}-戊-2-炔-1-酮
在-78℃和氮气保护下,把氯化甲基镁(1.9ml,5.69mmol;3M的THF溶液)加入到烧瓶中,该烧瓶预先含有过量乙烯基乙炔(约3ml)和干燥THF(1ml)。然后将混合物温热到0℃,搅拌6小时。在0℃下,把中间体12(0.533g,1.14mmol)的干燥THF(6ml)通过导管加入到反应混合物中。1小时后,在0℃下加入饱和氯化铵水溶液(10ml),用乙酸乙酯提取(3×10ml),干燥(MgSO4),真空除去溶剂,得到浅褐色树胶状标题化合物(0.577g)。TLC SiO2(50%乙酸乙酯的环己烷溶液,用紫外光显色)Rf=0.33。中间体14:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇
在20℃下,把中间体13(0.577g,1.25mmol)和羟胺(50wt%的水溶液,0.13ml,1.88mmol)在乙醇(3ml)中的混合物搅拌6小时,然后让其在20℃下静置3天。真空除去溶剂,加入乙酸(24ml)和水(3ml),加热至沸腾2小时,然后在100℃下加热3小时。将冷却后的反应物蒸发至干,用甲苯共沸蒸发(2次)。用闪硅胶柱色谱纯化,洗脱剂为50%、60%和70%乙酸乙酯的环己烷溶液,得到浅褐色树胶状标题化合物(0.413g)。TLC SiO2(纯乙酸乙酯,用紫外光显色)Rf=0.44。中间体15a和15b:乙酸2S,4R-二乙酰氧基-5R-乙炔基-四氢呋喃-3R-基酯(中间体15a)和乙酸2R,4R-二乙酰氧基-5R-乙炔基-四氢呋喃-3R-基酯(中间体15b)
在室温下,把4R-乙炔基-6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯[文献化合物,参照:Helv.Chim.Acta 1980,63,1181-1189](0.104g,0.53mmol)在水(0.2mL)和三氟乙酸(1.8ml)中的混合物搅拌1小时。在真空中除去挥发性物质得到残余物。在室温下,把乙酸酐(0.5ml,5.25mmol)、三乙胺(1.65ml,11.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.019g,0.16mmol)的干燥二氯甲烷(5ml)溶液和上述反应混合物共同搅拌19.5小时。真空蒸发混合物,用甲苯共沸蒸发(2次)。把得到的黑褐色残余物进行硅胶柱色谱,用20%然后30%乙酸乙酯-环己烷洗脱得到澄清树胶状中间体15a(0.039g):TLC SiO2(50%乙酸乙酯-环己烷洗脱,用钼酸铵显色溶液显色)Rf=0.43,和澄清树胶状中间体15B(0.038g),室温下静置固化成针状蜡:TLC SiO2(50%乙酸乙酯-环己烷洗脱,用钼酸铵显色溶液显色)Rf=0.36。中间体16:乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2,6-二氯嘌呤-9-基)-5R-乙炔基-四氢呋喃-3R-基酯
在氮气保护下,把中间体15a和15b(0.098g,0.36mmol)、2,6-二氯嘌呤(0.106g,0.55mmol)和DBU(0.094mL,0.62mmol)在乙腈(0.7ml)中的混合物冷却至0℃。缓缓滴入三氟甲磺酸三甲硅酯(0.135ml,0.69mmol)。让混合物温至室温,搅拌18.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中止反应。用乙酸乙酯提取(3×5ml),干燥(MgSO4),蒸发。将得到的褐色残余物进行闪柱色谱(SiO2/50乙酸乙酯-环己烷),得到白色固体的标题产品(0.096g)。TLC(50%乙酸乙酯-环己烷,用钼酸铵显色溶液显色)Rf=0.25。中间体17:乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5R-乙炔基-四氢呋喃-3R-基酯
在50℃下,把中间体16(1.111g,2.78mmol)、1-乙基丙胺(0.34ml,2.92mmol)和二异丙基乙胺(0.534mL,3.06mmol)在DMF(10ml)中的混合物加热17.5小时。真空旋转蒸发除去大部分DMF。用饱和NaHCO3水溶液(30ml)稀释得到的残余物。用乙酸乙酯(50ml,2×25mL)提取得到褐色泡沫体(1.249g)。应用Varian Mega Bonded Elut筒纯化(10g,Si,60ml体积),用50%乙酸乙酯-环己烷洗脱,得到浅褐色泡沫体的标题产物(1.135g)。TLC(50%乙酸乙酯-环己烷,UV显色)Rf=0.29。中间体18:乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-溴-异噁唑-5-基)-2R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3R-基酯
在室温下,把二溴甲肟(0.035g,0.17mmol)和中间体17(0.052g,0.12mmol)在乙酸乙酯(4ml)和水(0.2ml)中的混合物和固体碳酸氢钠(0.11g,1.26mmol)剧烈搅拌89小时。然后再加入二溴甲肟(0.035g,0.17mmol)、固体碳酸氢钠(0.11g,1.26mmol)和水(0.2mL)。再经过21小时后,用水稀释反应物(5ml),用乙酸乙酯提取(3×5ml)。真空蒸发合并的有机溶液,得到粗产品,将其溶解于甲苯(2ml)。将该溶液装入Varian Mega Bonded Elut筒(5g,Si,20ml体积),依次用30%、40%、50%、60%和70%的乙酸乙酯-环己烷洗脱。合并含有该产品的级分,蒸发得到浅褐色树胶状标题化合物(0.043g)。LC/MS系统 B Rt=3.66分钟,m/z=571(C21H24 79BR35ClN6O6的MH+),中间体19:乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-乙酰基-异噁唑-5-基)-2R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3R-基酯
应用N-羟基-2-氧-丙酰亚氨基氯化物(0.021g,0.17mmol),按照类似于中间体18的方法制备中间体19。在第89小时,加入另外量的试剂[N-羟基-2-氧-丙酰亚胺氯化物(0.021g,0.17mol)、碳酸氢钠固体(0.11g,1.26mmol)和水(0.2ml)],在第132小时,加入试剂[N-羟基-2-氧-丙酰亚胺氯化物(0.05g,0.41mmol)和碳酸氢钠固体(0.11g,1.26mmol)]和180小时[N-羟基-2-氧-丙酰亚胺氯化物(0.075g,0.62mmol)和固体碳酸氢钠(0.16g,1.26mmol)]。在室温进一步反应24小时后,分离出棕色树胶状标题产物(0.043g)。LC/MS系统BRt=3.51分钟,m/z=535,C23H2735ClN6O7的MH+。中间体20:乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5S-(3-甲基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在氮气保护和搅拌下,把硝基乙烷(0.021ml,0.29mmol)在干燥甲苯中的溶液(1ml)加入到中间体17(0.1g,0.22mmol)、三乙胺(0.031ml,0.22mol)和异氰酸苯酯(0.063ml,0.58mmol)在干燥甲苯中的混合物中。将混合物在80℃下加热21小时。把冷却后的反应混合物装载于Varian Mega Bond Elut筒上(5g,Si,20ml体积),用30%-60%的乙酸乙酯-环己烷洗脱。把含有所述产品的级分合并,真空蒸发。把得到的物质溶解在甲苯(2ml)中,用脱脂棉过滤,然后直接装入另一个Varian Mega Bond Elut筒(5g,Si,20mL体积)中。依次用20%乙酸乙酯-环己烷(200ml)、30%乙酸乙酯-环己烷(100ml)、40%、50%和60%乙酸乙酯-环己烷(各50ml)洗脱得到乳白色泡沫体的标题产物(0.099g)。LC/MS系统 B Rt=3.47分钟,m/z=535,C22H27 35ClN6O6的MH+。中间体21:乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5S-(3-异丙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
按照同制备中间体20类似的方法,应用硝基丁烷(0.031ml,0.29mmol)制备中间体21。21小时后,再加入异氰酸苯酯(0.063mL,0.58mmol)和硝基丁烷(0.031mL,0.29mmol)在无水甲苯(0.5mL)中的混合物。再在80℃下反应23小时后,分离出乳白色泡沫体(0.093g)。LC/MS系统 B Rt=3.68分钟,m/z=535,为C24H31 35ClN6O6的MH+。中间体22:乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5S-[3-四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3R-基酯
按照同合成中间体22类似的方式,应用2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃(0.045ml,0.29mmol)制备中间体22。在第21小时,再加入其余量的试剂异氰酸苯酯(0.063mL,0.58mmol)和2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃(0.045mL,0.29mmol)在干燥甲苯(0.5mL)中的混合物。再在80℃下经过120小时后,分离浅褐色泡沫体的标题产物(0.113g)。LC/MS系统BRt=3.64分钟,m/z=607,C27H35 35ClN6O8的MH+。中间体23:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-(1-羟基-乙基)-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇
在0℃和氮气保护下,把硼氢化钠(12mg,0.31mmol)在搅拌下加入到中间体19(42mg,0.08mmol)的甲醇(1ml)溶液中。4小时后,蒸发反应混合物得到浅褐色固体的标题产物(0.057g),其异构体比例为2∶1。LC/MS系统 A Rt=4.12和4.23分钟,比例分别为2∶1,m/z=453,C19H25 35ClN6O5的MH+。中间体24:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-羟甲基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇三氟乙酸酯
在室温下,把中间体22(0.061g,0.1mmol)和甲醇钠(25wt%的甲醇,0.01ml)在甲醇(2mL)中的混合物搅拌19小时。加入乙酸(0.1ml)。真空蒸发混合物。在0℃下,将得到的残余物溶解在TFA(0.9mL)和水(0.1mL)的混合物中反应6小时。除去挥发物,得到棕色残余物的标题产物(0.1g)。LC/MS系统 A Rt=4.05分钟,m/z=439,C18H23 35Cl6O5的MH+。中间体24(另一种制备):(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-羟甲基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇三氟乙酸酯
把25%甲醇钠的甲醇溶液(0.1ml)加入到中间体34(0.104g,0.2mmol)的甲醇(3ml)溶液中,搅拌30分钟。加入乙酸(0.1ml),蒸发至干。把三氟乙酸(1.8ml)和水(0.2ml)加入到残余物中。在0℃下搅拌混合物2小时,然后蒸发至干,得到褐色固体标题化合物(0.082g)。LC/MS系统C Rf=2.83分钟,m/z=439 MH+。中间体25:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(3-碘苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-乙基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇乙酸酯
在50℃下,把间碘苄胺盐酸盐(0.032g,0.12mmol)、二异丙基乙胺(0.046ml)和中间体3(0.050g,0.11mmol)在异丙醇(2ml)中的混合物加热24小时。再加入间碘苄胺盐酸盐(0.032g 0.12mmol和二异丙基乙胺(0.22ml),在50℃下将其加热8小时。真空除去溶剂,将残余物溶解在无水甲醇(2ml)中,用甲醇钠处理(25%wt的甲醇溶液,0.25ml),在20℃下搅拌1小时。加入乙酸(1ml),真空除去溶剂。在闪硅胶柱色谱上纯化,洗脱剂为50%环己烷的乙酸乙酯溶液,用甲醇滴定后得到白色固体的标题化合物(0.035g)。TLC SiO2(50%乙酸乙酯的环己烷溶液)Rf=0.17。中间体26:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-乙基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇乙酸酯
在50℃下,把3-(S)-(-)2-氨基-3-苯基丙醇(0.053g,0.35mmol)、二异丙基乙胺(0.067ml,0.39mmol)和中间体3(0.152g,0.32mmol)在异丙醇(2ml)中的混合物加热17小时。真空除去溶剂,将残余物溶解在无水甲醇(2ml)中,然后用甲醇钠(25%wt在甲醇中的溶液,0.25ml)处理,在20℃下搅拌1小时。加入乙酸(0.5ml),真空除去溶剂。在闪硅胶柱色谱上纯化,洗脱剂为乙酸乙酯,得到松脆白色泡沫体的标题化合物(0.112g)。TLC SiO2(纯乙酸乙酯)Rf=0.26。中间体27:2-(吡啶-2-基氨基)-乙胺
在20℃下,把2-溴吡啶(10.00g,63.3mmol)在搅拌下滴入到1,2-二氨基乙烷(76.00g,126.6mmol)中。在20℃下将反应混合物搅拌4小时。真空浓缩反应混合物,用闪硅胶柱色谱纯化,洗脱剂为二氯甲烷-乙醇-氨水(30∶8∶1),得到红色油状物的标题化合物(1.23g)。TLCSiO2,(二氯甲烷-乙醇-氨水30∶8∶1)Rf=0.14。质谱m/z 138(C7H11N3的MH+)。中间体28:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基]-5-乙炔基-四氢呋喃-3,4-二醇
在95℃下,把中间体17(0.45g,1.0mmol)、1-甲基组胺(6.97mmol;制备如下:在5ml甲醇中,用0.48g固体氢氧化钠中和1.38g,其二盐酸盐,过滤,真空蒸发)和二异丙基乙胺(1ml)在干燥DMSO(3ml)中的混合物加热114小时,然后在圆底烧瓶中和氮气保护下,在110℃下加热71小时。再加入1-甲基组胺(6.97mmol;按照上述方法,由1.38g二盐酸盐制备)。在经过24小时后,将冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释,装入Varian Mega Bond Elut筒中(10g,Si,50mL体积)。在抽吸作用下依次用下列溶剂洗脱:二氯甲烷(50ml)、乙酸乙酯(2×50ml)、5%、10%和20%甲醇-乙酸乙酯(各为逐渐增加量的2×50ml)。把从二氯甲烷至10%甲醇-乙酸乙酯洗脱出的部分合并,蒸发成油状物。在高度真空下除去剩余的DMSO。把得到的褐色残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中,经另一个Varian Mega Bond Elut筒(10g,Si,50ml体积)过滤。洗脱剂依次如下:从50%至90%乙酸乙酯-环己烷以10%的增加量各50ml、用100%乙酸乙酯洗脱后再用10%甲醇-乙酸乙酯(4×50ml)、15%甲醇-乙酸乙酯(2×50ml)、20%乙醇-乙酸乙酯(2×50ml)。得到浅褐色泡沫体的标题化合物(0.126g)。LC/MS系统 B Rf=2.10分钟,m/z=455MH+。中间体29:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇乙酸酯
把L-2-氨基-3-甲基丁醇(0.063g,0.35mmol)、二异丙基乙胺(0.067ml,0.39mmol)和中间体3(0.148g,0.32mmol)在异丙醇(2ml)中的混合物加热至50℃26小时,真空除去溶剂,将残余物溶解在无水甲醇(2ml)中,用甲醇钠(25%wt的甲醇溶液,0.25ml)处理,在20℃下搅拌1.5小时。加入乙酸(1ml),真空除去溶剂。用闪硅胶柱色谱纯化,洗脱剂依次为:乙酸乙酯和10%甲醇的乙酸乙酯溶液。得到乳白色泡沫体的标题化合物(0.126g)。TLC SiO2(纯乙酸乙酯)Rf=0.21。中间体30:(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
在氮气保护和室温下,把羰基二咪唑(4.83g,29.8mmol)的DCM(50ml)溶液滴入到(3aS,4S,6R,6aR)-甲氧基-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲酸(按照国际专利申请WO98/28319中制备中间体1的方法制备;5.0g,22.9mmol)的DCM(100ml)溶液中。把N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.47g,45.8mmol)溶解在2.0M氢氧化钠溶液(100ml)中,用DCM(2×50ml)提取。合并有机提取物,加入到有机反应混合物中,搅拌24小时。蒸发除去溶剂,把残余物溶解于乙酸乙酯(150ml),用饱和柠檬酸(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)、饱和盐水(100ml)洗涤,干燥(MgSO4)。真空除去溶剂,得到浅褐色油状物的标题化合物(5.786g)。质谱m/z=262(C11H19NO6的MH+)。中间体31:1-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4S-基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-丁-2-炔-1-酮
在78℃和氮气保护下,把1.6M正丁基锂的己烷(7.7ml,11.48mmol)溶液加入到四氢-2-(2-丙氧基)-2H-吡喃(1.609g,11.48mmol)的THF溶液(20ml)中,然后搅拌20分钟。加入三氟化硼·乙醚合物(1.79g,12.61mmol),然后将溶液搅拌30分钟。加入中间体30(1.0g,3.82mmol)的无水THF溶液(2ml),然后在氮气保护和-78℃下将混合物搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(100ml)终止反应,用乙酸乙酯提取(3×100ml)。干燥合并的有机层(MgSO4),然后真空除去溶剂,得到褐色油状物的粗产物(2.52g)。将-部分粗产物(0.5g)用闪柱色谱纯化(Biotage,预先充填40g SiO2),洗脱剂为10%乙酸乙酯的环己烷溶液,得到无色油状物的标题化合物(0.182g)。质谱m/z=341(C17H24O7的MH+)。中间体32:乙酸4R-乙酰氧基-2S-(3-乙酰氧基甲基-异噁唑-5-基)-5R-甲氧基-四氢呋喃-3R-基酯
把50wt%羟胺水溶液(1.15ml,18.6mmol)加入到中间体31(3.18g,9.34mmol)的甲醇溶液中,在室温和氮气保护下搅拌该混合物16小时。蒸发除去溶剂得到黄色油状物(3.4g)。将一部分(1.0g)这种中间体溶解于甲醇(30ml)中,用37%的盐酸(1ml)溶液酸化,在氮气保护和50℃的温度下,搅拌加热24小时,然后回流16小时。冷却反应物,用甲醇(30ml)稀释,蒸发除去50%的溶剂,加入吡啶(2ml)和甲苯(30ml)。将混合物蒸发至干得到黑褐色/黑色油状物。把吡啶(20ml)、4-N,N-二甲氨基吡啶和乙酸酐(4ml)加入到上述残余物中。将该混合物搅拌3小时,蒸发除去溶剂,把残余物溶解于DCM(150ml)中,依次用饱和柠檬酸溶液(50ml)、8%碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤,干燥(MgSO4)。真空除去溶剂,用闪柱色谱纯化残余物(Biotage,预先充填40gSiO2),用乙酸乙酯-环己烷(2∶1)洗脱得到黄色油状物的标题化合物(0.841g)。TLC SiO2(纯乙酸乙酯)Rf=0.66。中间体33:乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-乙酰氧基甲基-异噁唑-5-基)-2R-(2,6-二氯嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3R-基酯
把HMDS(5ml)加入到2,6-二氯嘌呤(0.158g,0.84mmol)中,在100℃和氮气保护下,搅拌混合物16小时。冷却反应物,蒸发除去溶剂,用无水甲苯(5ml)共沸蒸发至干得到白色无定型固体。把中间体32(0.100g,0.279mmol)的无水乙腈(1.35ml)溶液加入到该固体中,在加入无水乙腈(2ml)。将混合物冷却到0℃,在搅拌下加入TMSOTf(0.165ml,0.92mmol)。再以20分钟的时间将混合物温热至室温,在80℃下搅拌加热20小时。冷却反应物,将其倾入到8%的碳酸氢钠溶液(20ml)中,用乙酸乙酯提取(2×30ml),干燥(MgSO4),蒸发得到褐色树胶。用闪柱色谱纯化(Biotage,预先充填8g SiO2),用1∶1乙酸乙酯-环己烷洗脱得到白色晶状固体的标题化合物(0.140g)。TLCSiO2(纯乙酸乙酯)Rf=0.55。中间体34:乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-乙酰氧基甲基-异噁唑-5-基)-2R-[2-氯-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3R-基酯
把1-乙基丙胺(0.025g,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.033g,0.252mmol)加入到中间体33(0.100g,0.194mmol)的异丙醇(5ml)溶液中。在50℃的温度和搅拌下,将混合物加热16小时,蒸发除去溶剂,得到黄色树胶状标题化合物(0.104g)。LC/MS系统 CRf=3.50分钟,m/z=565MH+。中间体35:1-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4S-基)-戊-2-炔-1-酮。
在-78℃和氮气保护下,把1-丁炔(约20ml)冷凝于烧瓶中,再加入THF(140ml),然后以10分钟的时间加入氯化甲基镁(25ml,75mol,3M的THF溶液)。将混合物温热至室温,搅拌5小时。把溶液冷却到0-5℃,以20分钟的时间加入中间体30(21.07g,80.73mmol)的THF溶液。将该溶液在0-5℃下搅拌1小时,然后在4℃下静置过夜。在0-5℃和搅拌下,把30%氯化铵(300ml)加入到上述溶液中,再加入2M的盐酸(150ml),用乙酸乙酯提取(2×200ml)。干燥合并的有机层(Na2SO4),真空除去溶剂,用闪硅胶柱色谱纯化,洗脱剂为:己烷-乙酸乙酯混合物(4∶1),得到白色固体的标题化合物(13.76g)。TLC SiO2(20%乙酸乙酯的己烷溶液)Rf=0.35。中间体36:1-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4S-基]-戊烷-1,3-二酮-3-肟
用羟胺(50%的水溶液,7.20ml,235.2mmol)处理中间体35(15.02g,59.1mmol)的甲醇(300ml)溶液,在22℃下搅拌5小时。将溶液浓缩,用乙酸乙酯(500ml)溶解残余的白色固体,用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤,干燥(Na2SO4),真空除去溶剂,高真空度下干燥过夜得到白色固体的标题化合物(15.81g)。TLC SiO2(乙醚-己烷)Rf=0.10。中间体37:2-(2-哌啶-1-基乙氨基)-1,9-二氢-嘌呤-6-酮
将2-溴次黄嘌呤(6g,28mmol)和2-哌啶子基乙胺(7ml,56mmol)在2-甲氧基乙醇(30ml)中的混合物加热回流过夜。将混合物冷却至环境温度,产生黄色沉淀。加入水(50ml)后产生更多的沉淀。搅拌1小时后,过滤悬浮液,将得到的固体用水洗涤,真空干燥得到标题化合物(5.6g)。LC/MS系统 C Rt=0.82分钟,m/z=263MH+中间体38:(6-氯-9H-嘌呤-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺
在环境温度下,将N,N-二甲基苯胺(4ml,31mmol)和三氯氧化磷(30ml,314mmol)的混合物搅拌10分钟,然后滴入中间体37(5.5g,20mmol),再回流15分钟。在冷却下,真空蒸发三氯氧化磷,将得到的残余物用甲苯(3×50ml)共沸。用闪柱色谱纯化,色谱柱为Biotage柱(90g,SiO2),洗脱剂为10%甲醇/氯仿/1%氨水,得到浅黄色固体的标题化合物(4.980g)。LC/MS系统 C Rt=1.61分钟,m/z=281MH+。中间体39:N6-(2,2-二苯基-乙基)-N2-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
将中间体38(5.000g,17.8mmol)、2,2-二苯基乙胺(5.200g,27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.2ml,36mmol)在异丙醇(100ml)中的混合物加热回流过夜。在冷却下,真空除去溶剂,用闪柱色谱纯化残余物,色谱柱为Biotage柱(90g,SiO2),洗脱剂为5%甲醇/氯仿/1%氨水,得到黄白色标题化合物(4.500g)。LC/MS系统 C Rt=2.47分钟,m/z=442MH+。中间体40:乙酸4R-乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5R-甲氧基-四氢呋喃-3R-基酯
用浓盐酸(25ml)处理中间体36(15.76g,54.91mmol)的甲醇(400ml)溶液,加热回流25小时。减压浓缩该溶液,用甲醇/甲苯共蒸发(2次)。用DCM(200ml)溶解残余物,用吡啶(100ml)、乙酸酐(30ml,318mmol)和DMAP(0.064g)处理,在环境温度下搅拌16小时。用DCM(200ml)稀释反应混合物,用8%碳酸氢钠(400ml)和2M盐酸(3×300ml)洗涤。用DCM(100ml)提取水层,干燥合并的有机层(硫酸钠),真空除去溶剂,得到褐色残余物。在闪硅胶上用柱色谱纯化,洗脱剂为已烷-乙酸乙酯(1∶1),得到橙色油状物的标题化合物(5.710g)。TLC SiO2(50%乙酸乙酯的己烷溶液)Rf=0.38。中间体41:乙酸4S-乙酰氧基-5S-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2R-(2-吡啶-1-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)四氢呋喃-3R-基酯
将中间体39(0.500g,1mmol)在HMDS(5ml)中的悬浮液加热回流3.5小时,真空除去溶剂。将得到的残余物用无水甲苯(3×5ml)共沸蒸发。把中间体40(0.420g,1.3mmol)和1,8-二氮杂双环[5.5.0]十一烷-7-烯(0.16ml,1mmol)加入到残余物在乙腈(2ml)中的溶液中。将混合物冷却至0℃,加入TMSOTf(0.6ml,3.3mmol)。将混合物温热至室温,然后加热回流过夜。在冷却下,把混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中,用乙酸乙酯(3×15ml)提取。合并的有机层用水(10ml)洗涤,干燥(MgSO4),真空除去溶剂。用闪柱色谱纯化,色谱柱为Biotage柱(8g,SiO2),洗脱剂为5%甲醇/氯仿/1%氨水。得到浅褐色固体的标题化合物(0.198g)。LC/MS系统 C Rt=2.89分钟,m/z=722MH+。
实施例实施例1:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在53℃下,把中间体3(0.02g,0.043mmol)、2,2-二苯基乙胺(0.1mmol/ml的异丙醇溶液,0.581ml,0.058mmol)和二异丙基乙胺(0.2mmol/ml的异丙醇溶液,0.345ml,0.069mmol)的混合物在密封小瓶(例如Reacti-vialTM)中加热16小时。在喷射氮气的作用下吹出挥发性物质。把2-哌啶-1-基-乙胺(0.044g,0.344mmol)和DMSO(0.2ml)加入到上述残余物中。在92℃下将混合物加热4天。用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.0029g)。LC/MS系统B Rt=4.24分钟,m/z=639MH+
本发明还提供实施例1的另一种制备方法,其包括:在升高温度下,中间体7和2-哌啶-1-基乙胺在DMSO中反应。实施例1(另一种制备方法):2R-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3R,4S-二醇三氟乙酸酯
在室温下,把中间体41(0.125g,0.1mmol)在10%氨的甲醇(5ml)中的溶液搅拌过夜。真空蒸发溶剂,用制备性HPLC纯化残余物(梯度5-95%乙腈)得到标题化合物(0.100g)。LC/MS系统 C:Rt=2.77分钟,m/z=639MH+。实施例2:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例2制备如下:以类似于实施例1的方法,应用2-(吗啉-4-基)-乙胺(0.045g,0.344mmol)。经冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.01g)。LC/MS系统 B Rt=4.07分钟,m/z=641MH+实施例3:(2R,3R,4S,5S)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-苯乙基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
按照与实施例1类似的方式,应用苯乙胺(0.1mmol/ml的异丙醇溶液,0.581ml,0.058mmol)和2-(2-哌啶-1-基)-乙胺(0.045g,0.344mmol)制备实施例3。在密封小瓶(例如Reacti-Vial TM)中,把中间体3(0.02g,0.043mmol)、苯乙胺(0.1mmol/ml的异丙醇溶液,0.581ml,0.058mmol)和二异丙基乙胺(0.2mmol/ml的异丙醇溶液,0.345ml,0.069mmol)在53℃下加热16小时。喷射氮气以吹出挥发性物质。把2-哌啶-1-基-乙胺(0.045g,0.344mmol)和DMSO(0.2ml)加入到所得残余物中。在92℃下将混合物加热4天。用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS系统 B Rt=3.90分钟,m/z=563MH+实施例4:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-羟基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
在密封小瓶(例如Reacti-Vial TM)中,在53℃的温度下,把中间体3(0.044g/ml、0.5ml、0.047mmol)、2,2-二苯基乙胺(0.011g,0.056mmol)和二异丙基乙胺(0.013g,0.074mmol)的混合物加热16小时。喷射氮气把挥发性物质吹出。加入乙醇胺(0.017g,0.28mmol)。把DMSO(0.1ml)加入到残余物中。在90℃下把混合物加热5天。用自制备性HPLC纯化得到的粗产物,冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.007g)。LC/MS系统 B Rt=2.98分钟,m/z=572MH+实施例5:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1-乙基丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
按照类似于实施例4的方式,应用1-乙基丙胺(0.005g,0.056mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.035g,0.28mmol;制备如下:用略微不足量的固体氢氧化钠在甲醇中中和相应的二盐酸盐,然后喷射氮气蒸发掉所有挥发性物质)在90℃下反应5天制备实施例5。经冷冻干燥后,得到浅褐色固体的标题化合物(0.009g)。LC/MS系统 A Rt=3.61分钟,m/z=526MH+实施例6:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
按照类似于实施例4的方式,应用1-乙基丙胺(0.005g,0.056mmol)和2-(2-哌啶-1-基)-乙胺(0.036g,0.28mmol)在90℃下反应5天,制备实施例6。在密封的小瓶(例如Reacti-vialTM)中,把中间体3(0.044g/ml,0.5ml,0.047mmol)、1-乙基丙胺(0.005g,0.056mmol)和二异丙基乙胺(0.013ml,0.074mmol)的混合物在53℃下加热16小时。喷射氮气吹掉挥发性物质。把2-哌啶-1-基-乙胺(0.036g,0.28mmol)的DMSO(0.1ml)溶液加入到上述残余物中。在90℃下将混合物加热5天。用自制备性HPLC纯化得到的粗产物,冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS系统 A Rt=3.76分钟,m/z=529MH+实施例7:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-二甲基丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
按照实施例4类似的方式,应用3,3-二甲基丁胺(0.006g,0.056mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.035g,0.28mmol;如实施例5制备)在90℃下反应5天来制备实施例7。冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.007g)。LC/MS系统 ARt=3.80分钟,m/z=540MH+实施例8:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(环戊氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例8制备如下:按照类似于实施例4的方式,应用环戊胺(0.005g,0.056mmol)和2-哌啶-1-基-乙胺(0.036g,0.28mmol)在90℃下反应5天。冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统 A Rt=3.44分钟,m/z=527MH+实施例9:N-{2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-6-(四氢噻喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-胍二甲酸酯
在密封的小瓶(例如Reacti-vial TM中,把中间体3(0.15g,0.32mmol)、四氢-噻喃-4-基胺(0.041g,0.35mmol)和二异丙基乙胺(0.139ml,0.8mmol)在异丙醇(2.5ml)中的混合物在50℃下加热19小时。喷射氮气吹掉挥发性物质。将得到的残余物溶解在DMSO(0.6ml)中。把1/6体积的这种溶液转移到另一个密封小瓶中,加入乙二胺(0.021ml,0.32mmol)。在90-92℃下加热混合物3天,冷却至室温,用50%的乙醇水溶液(0.5ml)稀释。加入1H-吡唑甲脒盐酸盐(0.016g,0.11mmol)和咪唑(0.007g,0.11mmol)。将混合物在60℃下加热4天。然后再次加入1H-吡唑甲咪盐酸盐(0.016g,0.11mmol)和咪唑(0.007g,0.11mmol)。再连续加热4天。喷射氮气吹掉挥发性物质。用自制备性HPLC纯化得到的粗产物,冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统 B Rt=2.47分钟,m/z=533MH+实施例10:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-[6-(3-氟-4-羟基-苯氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在密封小瓶(例如Reancti-vialTM)中,将中间体3(0.15g,0.32mmol)、3-氟-4-羟基苯胺(0.045g,0.35mmol)和二异丙基乙胺(0.139ml,0.8mmol)在异丙醇(2.5ml)中的混合物在50℃下加热19小时。喷射氮气吹出挥发性物质。把残余物溶解在DMSO(0.6ml)中。把1/6体积的这种溶液转移到另一个密封小瓶中,加入2-哌啶-1-基乙胺(0.041g,0.32mmol)。在90-92℃下加热混合物4天,用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,冷冻干燥后得到发白的浅褐色固体标题化合物(0.01g)。LC/MS系统A Rt=3.53分钟,m/z=569MH+实施例11:2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙烷磺酸甲基酰胺二甲酸酯
按照类似于实施例10的方法,应用2-氨基乙基磺酸、甲胺(0.048g,0.35mmol)和2-哌啶-2-基-乙胺(0.041g,0.32mmol)在90℃下反应4天来制备实施例11。冷冻干燥后得到发白的褐色固体标题化合物(0.011g)。LC/MS系统 A Rt=3.41分钟,m/z=580MH+实施例12:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-(四氢噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
按照类似于实施例10的方法,应用四氢噻喃-4-基胺(0.041g,0.35mmol)和2-哌啶-1-基-乙胺(0.041g,0.32mmol)在90℃下反应3天来制备实施例12。冷冻干燥后得到发白的褐色固体标题化合物(0.011g)。LC/MS系统 B Rt=2.33分钟,m/z=559MH+实施例13:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例13制备如下:按照类似于实施例10的方法,应用四氢吡喃-4-基胺(0.035g,0.35mmol)和2-吡啶-2-基-乙胺(0.039g,0.32mmol)在90℃下反应10天。冷冻干燥后得到褐色固体标题化合物(0.013g)。LC/MS系统 B Rt=2.21分钟,m/z=537MH+实施例14:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例14制备如下:按照类似于实施例10的方法,应用四氢吡喃-4-基胺(0.035g,0.35mmol)和2-哌啶-1-基-乙胺(0.041g,0.32mmol)在90℃下反应3天。冷冻干燥后得到褐色固体标题化合物(0.013g)。LC/MS系统 B Rt=2.17分钟,m/z=543MH+实施例15:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
按照类似于实施例10的方法,应用四氢吡喃-4-基胺(0.035g,0.35mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.048g,0.32mmol)在90℃下反应12天。冷冻干燥后得到黄褐色固体标题化合物(0.015g)。LC/MS系统B Rt=2.64分钟,m/z=566MH+实施例16:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
按照类似于实施例1的方法,应用2-(吡啶-2-基氨基)-乙胺(0.047g,0.344mmol)在92℃下反应4天来制备实施例16。冷冻干燥后得到褐色固体标题化合物(0.004g)。LC/MS系统 B Rt=4.27分钟,m/z=648MH+实施例17:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-[1S-(羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
按照类似于实施例1的方法,应用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.104g,0.688mmol)在92℃下反应9天来制备实施例17。冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.0054g)。LC/MS系统 B Rt=4.67分钟,m/z=662MH+实施例18:4-(2-{6-氨基-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺甲酸酯
在-78℃下和氮气保护下,在搅拌下把氨气(约20mL)冷凝入到中间体3(0.13g,0.28mmol)在四氢呋喃(10ml)的反应溶液中。室温搅拌反应混合物过夜,真空蒸发得到黄色泡沫体(0.153g)。把1/6的这种物质和4-(2-氨乙基)苯磺酰胺(0.069g,0.344mmol)在DMSO(0.2ml)中的溶液在92℃下加热4天。用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,冷冻干燥后得到浅褐色固体标题化合物(0.002g)。LC/MS系统 B Rt=3.47分钟,m/z=531MH+实施例19:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例19制备如下:按照类似于实施例4的方法,应用反式-环己烷-1,4-二胺(0.032g,0.28mmol)在90℃下反应5天。冷冻干燥后得到浅褐色固体标题化合物(0.005g)。LC/MS系统 B Rt=2.62分钟,m/z=625MH+实施例20:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(3-碘-苄氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例20制备如下:按照类似于实施例4的方法,应用3-碘苄胺(0.013g,0.056mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.035g,0.28mmol;制备如下:用略微不足量的固体氢氧化钠在甲醇中中和相应的二盐酸盐,然后喷射氮气蒸发掉所有挥发性物质)在90℃下反应5天。冷冻干燥后得到浅褐色固体标题化合物(0.011g)。LC/MS系统 B Rt=3.64分钟,m/z=672MH+实施例21:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-环己基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例21制备如下:按照类似于实施例4的方法,应用2-环己基乙胺(0.007g,0.056mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.035g,0.28mmol;制备如下:用略微不足量的固体氢氧化钠在甲醇中中和相应的二盐酸盐,然后喷射氮气蒸发掉所有挥发性物质)在90℃下反应5天。冷冻干燥后得到淡褐色固体标题化合物(0.09g)。LC/MS系统 B Rt=3.70分钟,m/z=566MH+实施例22:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-环己基-乙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
实施例22制备如下:按照类似于实施例4的方法,应用2-环己基乙胺(0.007g,0.056mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.113g,0.75mmol)在90℃下反应9天,然后在100℃下反应3天。冷冻干燥后得到淡褐色固体标题化合物(0.006g)。LC/MS系统 A Rt=4.53分钟,m/z=592MH+实施例23:N-(2-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍二甲酸酯
按照类似于实施例4的方式,应用乙烯-1,2-二胺(0.017g,0.28mmol)在90℃下反应2天进行制备,冷冻干燥后得到淡褐色固体:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-(2-氨基-乙氨基)-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯(0.009g)。LC/MS系统 A Rt=2.61分钟,m/z=571MH+。在62℃下,把该胺和咪唑(0.002g,0.03mmol)以及1H-吡唑甲咪盐酸盐(5mg,0.03mmol)在水(0.25ml)和乙醇(0.025ml)的混合物中加热24小时。除去溶剂,将残余物用自动制备性HPLC纯化,冷冻干燥后得到淡褐色固体标题化合物(0.001g)。LC/MS系统 A Rt=3.84分钟,m/z=613MH+实施例24:N-(4-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-环己基)-乙酰胺甲酸酯
实施例24为实施例19中分离出的副产物。冷冻干燥后得到淡褐色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统 B Rt=3.02分钟,m/z=667MH+实施例25:2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-2-(2-胍基乙氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基}-乙烷磺酸甲基酰胺二甲酸酯
实施例25制备如下:按照类似于实施例9的方式,应用2-氨基乙基磺酸、甲基酰胺(0.041g,0.35mmol)。冷冻干燥后得到吸湿的褐色固体标题化合物(0.013g)。LC/MS系统 A Rt=3.38分钟,m/z=554MH+实施例26:N-(2-{6-(1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍二甲酸酯
按照类似于实施例9的方式,应用1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基胺(0.052g,0.35mmol)在50℃下反应4天,然后和乙二胺(0.021ml,0.32mmol)在90℃下反应5天。冷冻干燥后得到橙褐色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统 B Rt=2.31分钟,m/z=565MH+实施例27:2-[9-[5S-(3-乙基异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙烷磺酸甲基酰胺甲酸酯
按照类似于实施例10的方式,应用2-氨基乙基磺酸、甲基酰胺(0.048g,0.35mmol)和远远过量的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇在90℃下反应12天。冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.014g)。LC/MS系统 A Rt=3.88分钟,m/z=603MH+实施例28:1-{4-[9-[5S-(3-乙基异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-基}-乙基酮甲酸酯
实施例28制备如下:按照类似于实施例10的方法,应用1-(4-氨基哌啶-1-基)-乙基酮(0.050g,0.35mmol)和远远过量的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇在90℃下反应12天。冷冻干燥后得到吸湿的褐色固体的标题化合物(0.022g)。LC/MS系统 B Rt=2.57分钟,m/z=607MH+。实施例29:1-(4-{2-(反式-4-氨基环己基氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-基)-乙基酮二甲酸酯
实施例29制备如下:按照类似于实施例10的方式,应用1-(4-氨基哌啶-1-基)-乙基酮(0.050g,0.35mmol)和反式-环己烷-1,4-二胺(0.037g,0.32mmol)在90℃下反应3天。冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.013g)。LC/MS系统 B Rt=2.09分钟,m/z=570MH+。实施例30:(2R,3R,4S,5S)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-吡啶-2-基-乙氨基)-6-(四氢噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例30制备如下:按照类似于实施例10的方式,应用四氢噻喃-4-基胺(0.037g,0.35mmol)和2-吡啶-2-基乙胺(0.039g,0.32mmol)在90℃反应7天。冷冻干燥后得到黑褐色标题化合物(0.01g)。LC/MS系统B Rt=2.41分钟,m/z=553MH+。实施例31:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例31制备如下:按照类似于实施例10的方式,应用1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基胺(0.052g,0.35mmol)在50℃下反应4天,然后将其和2-哌啶-1-基-乙胺(0.041g,0.32mmol)在90℃反应5天。冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.006g)。LC/MS系统 B Rt=2.17分钟,m/z=591MH+。实施例32:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例32制备如下:按照类似于实施例10的方式,应用1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基胺(0.052g,0.35mmol)在50℃下反应4天,然后将其和反式-环己烷-1,4-二胺(0.037g,0.32mmol)在90℃反应5天。冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.008g)。LC/MS系统 BRt=2.12分钟,m/z=577MH+。实施例33A和B:N-(2-{6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍和N-{2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-胍二甲酸酯的1∶1比例的混合物
实施例33制备如下:按照类似于实施例9的方式,应用1-(4-氨基哌啶-1-基)-乙基酮(0.050g,0.35mmol)。冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.008g),其比例约为1∶1。LC/MS系统 B Rt=2.25和2.13分钟,m/z=558和516MH+。实施例34A和B:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(四氢噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇和(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(1-氧-六氢-1.λ.4-噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯的1∶1比例的混合物
实施例34制备如下:按照类似于实施例10的方式,应用4-氢噻喃-4-基胺(0.052g,0.35mmol)和远远过量的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇在90℃反应12天。冷冻干燥后得到橙褐色固体,即1∶1的标题化合物(0.008g)。LC/MS系统 B Rt=2.90和2.50分钟,m/z=582和598MH+。实施例35:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
在密封小瓶(例如在Reacti-vialTM)中,把中间体8(0.046g,0.09mmol)和3-(S)-(-)2-氨基-3-苯基丙醇(0.130g,0.89mmol)的无水DMSO(0.5ml)溶液在90℃下加热177.5小时。然后加入3-(S)-(-)2-氨基-3-苯基丙醇(0.130g,0.89mmol),继续在90℃下加热67小时。用乙腈和含0.1%甲酸的水以1∶1的比例将反应混合物稀释至2ml的体积,用自动制备性HPLC纯化,冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.017g)。LC/MS系统 B Rt=2.91分钟,m/z=552MH+。实施例36:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例36制备如下:按照类似于实施例35的方式,应用(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.117g,0.89mmol),在90℃下加热177.5小时。冷冻干燥后得到淡棕色固体的标题化合物(0.020g)。LC/MS系统 B Rt=2.35分钟,m/z=487MH+实施例37:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡啶-2-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例37制备如下:按照类似于实施例36的方式,应用2-(2-氨乙基)吡啶(0.110g,0.89mmol),在90℃下加热177.5小时。冷冻干燥后得到淡棕色固体的标题化合物(0.020g)。LC/MS系统 B Rt=2.44分钟,m/z=523MH+实施例38:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在密封小瓶(例如在Reacti-vialTM)中,把2-乙氨基吗啉(0.060g,0.46mmol)的DMSO溶液在90℃下加热19小时。用乙腈和含0.1%甲酸的水以1∶1的比例将反应混合物稀释至2ml的体积,用自动制备性HPLC纯化,冷冻干燥后得到淡棕色固体的标题化合物(0.017g)。LC/MS系统 A Rt=3.57分钟,m/z=531MH+。实施例39:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例39制备如下:按照类似于实施例35的方式,应用反式-1,4-二氨基-环己烷(0.101g,0.89mmol),在90℃下加热177.5小时。再加入反式-1,4-二氨基-环己烷(0.101g,0.89mmol),在90℃下进-步加热67小时。冷冻干燥后得到棕色固体的标题化合物(0.017g)。LC/MS系统 B Rt=2.21分钟,m/z=515MH+实施例40:N-{2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-6-(1-乙基-丙氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-胍二甲酸酯
实施例40制备如下:按照类似于实施例35的方式,应用乙二胺(0.054g,0.89mmol),在90℃下加热86.5小时。再往反应混合物中加入咪唑(0.061g,0.89mmol)和1H-吡唑甲咪盐酸盐(0.132g,0.89mmol),在90℃下加热18小时。冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.015g)。LC/MS系统 A Rt=3.45分钟,m/z=503MH+实施例41:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,3-二甲基丁氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在室温下,把中间体3(0.025g)、3,3-二甲基丁胺(0.005g)、N,N-二异丙基乙胺(0.007g)的丙醇(0.7ml)溶液放置16小时。除去溶剂,加入2-哌啶子基乙胺(0.05ml)和二甲基亚砜(0.05ml),将混合物置于封闭小瓶(例如Reacti-vial TM)中,使其在90℃下加热32小时。加入2-哌啶子基乙胺(0.05ml),在110℃下进-步加热16小时。用自动制备性HPLC纯化,然后冷冻干燥得到黄色固体的标题化合物(0.005g)。LC-MS系统 A Rt=3.52分钟,m/z 543(MH+)实施例42(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,3-二甲基丁氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例42制备如下:按照类似于实施例41的方式,应用4-(2-氨基乙基)吗啉(0.05ml)在90℃下反应32小时。再加入4-(2-氨基乙基)吗啉(0.05ml),将反应混合物在110℃下加热16小时。经冷冻干燥后得到淡褐色固体的标题化合物(0.004g)。LC-MS系统 B Rt=2.48分钟,m/z545(MH+)实施例43(2R,3R,4S,5S)-2-{6-苄基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例43制备如下:按照类似于实施例41的方式,应用苄胺(0.006g)在室温下反应16小时,然后加入2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.033g)在90℃下反应32小时。再加入2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.033g),将反应混合物在110℃下加热16小时。经冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.009g)。LC-MS系统 A Rt=3.43分钟,m/z546(MH+)实施例44(2R,3R,4S,5S)-2-[6-苄氨基-2-(哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例43制备如下:按照类似于实施例41的方式,应用苄胺(0.006g)在室温下反应16小时,然后加入2-哌啶子基乙胺(0.05ml)在90℃下反应32小时。再加入2-哌啶子基乙胺(0.05ml),将反应混合物在110℃下加热16小时。经冷冻干燥后得到淡黄色固体的标题化合物(0.005g)。LC-MS系统B Rt=2.48分钟,m/z 549(MH+)实施例45:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例43制备如下:按照类似于实施例41的方式,应用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.008g)在室温下反应16小时,然后加入2-哌啶子基乙胺(0.05ml),在90℃下反应32小时。进一步加入2-哌啶子基乙胺(0.05ml),将混合物在110℃下加热16小时。经冷冻干燥后得到淡黄色固体的标题化合物(0.006g)。LC-MS系统 B Rt=2.40分钟,m/z549(MH+)实施例46:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(环戊氨基)-6-(1-乙基丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
把中间体14(0.206g,0.471mmol)溶解于干燥的DMSO(2.2ml)中。将等份的这种溶液(0.1ml,0.021mmol)加入到1ml密封小瓶(例如Reacti-vialTM)中的环戊胺(0.011g,0.126mmol)中。将混合物在90℃下加热114.75小时。用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,冷冻干燥后得到白色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统 B Rt=3.07分钟,m/z=486MH+。实施例47:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基-乙氨基)-6-(1-乙基丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
实施例47制备如下:按照类似于实施例46的方式,应用3,4-二甲氧基苯基乙胺(0.023g,0.126mmol)在90℃下反应73.5小时。冷冻干燥后得到白色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统 A Rt=4.28分钟,m/z=582MH+实施例48:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(4-四氢吡喃基-氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
实施例48制备如下:按照类似于实施例46的方式,应用四氢吡喃-4-基胺(0.013g,0.126mmol)在90℃下反应204.75小时。再加入四氢吡喃-4基胺(0.013g,0.126mmol)。使混合物在110℃下在加热67小时。冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统 BRt=2.73分钟,m/z=502MH+实施例49:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-1-基氨基)-6-(1-乙基丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
实施例49制备如下:按照类似于实施例46的方式,应用(3S)-(+)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(0.022g,0.126mmol)在90℃下反应204.75小时。冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.006g)。LC/MS系统 BRt=2.59分钟,m/z=577MH+实施例50:5-(5R-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-3S,4R-二羟基-四氢呋喃-2S-基)-异噁唑-3-甲醛肟二甲酸酯
在室温和剧烈搅拌下,把N-羟基-2-肟基-1-亚氨代乙酰基氯化物(0.016g,0.13mmol)和中间体28(0.02g,0.044mmol)在乙酸乙酯(2ml)和水(0.1ml)中的混合物和碳酸氢钠固体(0.081g,0.96mmol)反应。在第169.5小时和第四天,加入多种试剂[N-羟基-2-肟基-1-亚氨代乙酰基氯化物(0.032g,0.26mmol)、碳酸氢钠固体(0.162g,1.92mmol)和水(0.1ml)]。再经20小时后,用水(5ml)稀释反应物,用乙酸乙酯提取(2×3mL)。蒸发合并的有机溶液得到褐色树胶状粗产物,将其用自动制备性HPLC纯化,冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统CR+=2.25分钟,m/2=541MH+。实施例51:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在室温下,把中间体3(0.025g)、(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.008g)、N,N-二异丙基乙胺(0.007g)在异丙醇(0.7ml)中静置16小时。真空除去溶剂,加入4-(2-氨乙基)-吗啉(0.05ml)和DMSO(0.05ml),在封闭小瓶(例如Reacti-Vial TM)中,使混合物在90℃下加热32小时。加入4-(2-氨乙基)吗啉(0.05ml),在110℃下把混合物加热16小时。用自动制备性HPLC纯化两次,然后冷冻干燥得到白色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS系统 B Rt=2.40分钟,m/z595(MH+)。实施例52:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-苄氨基-2-(2-吡啶-2-基-乙胺基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在室温下,把中间体3(0.025g)、苄胺(0.006g)和N,N-二异丙基乙胺(0.007g)在异丙醇(0.7ml)中静置16小时。真空除去溶剂,加入2-(2-氨乙基)吡啶(0.05ml)和二甲亚砜(0.05ml),然后在密封小瓶(例如Reacti-vialTM)中,使反应混合物在900℃下加热32小时。加入4-(2-氨乙基)吗啉(0.05ml),使混合物在110℃下进一步加热16小时。用自动制备性HPLC纯化两次,冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统 B Rt=2.56分钟,m/z=543(MH+)实施例53:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例53制备如下:按照类似于实施例46的方式,应用2-(吡啶-2-基氨基)-乙胺(0.017g,0.126mmol)在90℃下反应73.5小时。冷冻干燥后得到白色固体的标题化合物(0.005g)。LC/MS系统 A Rt=3.41分钟,m/z=538MH+实施例54:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-(1-羟乙基)-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例54制备如下:按照类似于实施例67的方式,应用中间体23(0.022g,0.04mmol)。冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS系统 A Rt=3.25分钟,m/z=545MH+实施例55:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-甲基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例55制备如下:按照类似于实施例67的方式,应用中间体20(0.022g,0.045mmol)在90-95℃下反应57小时。冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.008g)。LC/MS系统 A Rt=3.38分钟,m/z=515MH+实施例56:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-丙基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例56制备如下:按照类似于实施例67的方式,应用中间体21(0.027g,0.045mmol)在90-95℃下反应57小时。冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.01g)。LC/MS系统 A Rt=3.60分钟,m/z=543MH+实施例57:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-羟甲基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例57制备如下:按照类似于实施例67的方式,应用中间体24(0.028g,0.051mmol)在95℃下反应16.5小时。冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt=3.21分钟,m/z=531MH+实施例58:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-[3-(1-羟乙基)-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在封闭小瓶(例如Reacti-vialTM)中,把中间体23(0.022g,0.04mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.038g,0.3mmol;制备如下:用略微不足量的固体氢氧化钠在甲醇中中和相应的二盐酸盐,然后喷射氮气蒸发掉所有挥发性物质)溶解在干燥DMSO(0.1ml)中。将混合物在110℃下加热28.5小时。用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,经冷冻干燥后,得到浅褐色固体的标题化合物(0.001g)。LC/MS系统 A Rt=3.17分钟,m/z=542MH+实施例59:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例59制备如下:按照类似于实施例58的方式,应用中间体20(0.022g,0.045mmol)在110℃下反应28.5小时。冷冻干燥后得到褐色固体的标题化合物(0.019g)。LC/MS系统 A Rt=3.23分钟,m/z=512MH+实施例60:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-丙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例60制备如下:按照类似于实施例58的方式,应用中间体21(0.027g,0.045mmol)在110℃下反应28.5小时。冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.011g)。LC/MS系统 A Rt=3.42分钟,m/z=540MH+实施例61:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-羟甲基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例61制备如下:按照类似于实施例58的方式,应用中间体24(0.028g,0.051mmol)在110℃下反应16.5小时。在封闭小瓶(例如Reacti-vialTM)中,把中间体24(0.028g,0.051mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.038g,0.3mmol;制备如下:用略微不足量的固体氢氧化钠在甲醇中中和相应的二盐酸盐,然后喷射氮气蒸发掉所有挥发性物质)溶解在干燥DMSO(0.1ml)中。把该混合物在110℃下加热16.5小时。用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,经冷冻干燥后,得到褐色固体的标题化合物(0.007g)。LC/MS系统 A Rt=3.12分钟,m/z=528MH+实施例62:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
把中间体26(0.110g,0.22mmol)溶解在干燥DMSO(2.5ml)中,在封闭小瓶(例如Reacti-vialTM)中,把等份的这种溶液(0.5ml,0.044mmol)加入到中间体27(0.060g,0.44mol)中。在90℃下加热混合物80小时。用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,经冷冻干燥后,得到黄白色固体的标题化合物(0.007g)。LC/MS系统 A Rt=3.52分钟,m/z=602MH+实施例63:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例63制备如下:按照类似于实施例62的方式,应用1-(2-氨乙基)吡咯烷(0.050g,0.44mmol)在90℃下反应80小时。冷冻干燥后得到白色固体的标题化合物(0.024g)。LC/MS系统A Rt=3.43分钟,m/z=579MH+实施例64:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-氨基-乙氨基)-6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例64制备如下:按照类似于实施例62的方式,应用乙二胺(0.026g,0.44mmol)在90℃下反应20小时。冷冻干燥后得到黄白色固体的标题化合物(0.018g)。LC/MS系统 A Rt=3.36分钟,m/z=525MH+实施例65:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(3-碘-苄氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在封闭小瓶(例如Reacti-vialTM)中,把中间体25(0.015g,0.026mmol)溶解在干燥DMSO(1.0ml)中的溶液加入到2-哌啶子基乙胺(0.016g,0.13mmol)中。在90℃下加热混合物76小时。用自动制备性HPLC纯化得到的粗产物,经冷冻干燥后,得到黄白色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统 A Rt=4.56分钟,m/z=592MH+实施例66:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-乙氨基-6-(3-碘-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例66制备如下:按照类似于实施例65的方式,应用乙胺(0.017g,0.44mmol,70%wt的水溶液)在90℃下反应76小时。冷冻干燥后得到黄白色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS系统 A Rt=3.64分钟,m/z=675MH+实施例67:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-溴-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
在密封小瓶(例如Reacti-vialTM)中,把中间体18(0.021g,0.037mmol)和哌啶-1-基-2-乙胺(0.038g,0.3mmol)的混合物溶解在干燥DMSO(0.1ml)中。在90℃下把混合物加热28.5小时。用自动制备性HPLC纯化粗产物,冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS系统 A Rt=3.48分钟,m/z=579 C24H35 79BrN8O4的MH+实施例68:5-(5R-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-3S,4R-二羟基-四氢呋喃-2S-基)-异噁唑-3-甲酸乙酯二甲酸酯
实施例68制备如下:按照类似于实施例50的方式,应用氯-肟基-乙酸乙酯(0.02g,0.13mmol)和碳酸氢钠固体(0.081g,0.96mmol)。反应169.5小时后再加入试剂[氯-肟基-乙酸乙酯(0.128g,0.845mmol)、固体碳酸氢钠(0.322g,3.83mmol)和水(0.1mL)],然后再反应4天后,又加入试剂[氯-肟基-乙酸乙酯(0.04g,0.26mmol)和碳酸氢钠固体(0.162g,1.92mmol)]。冷冻干燥后得到浅褐色固体的标题化合物(0.002g)。LC/MS系统 C Rt=2.39分钟,m/z=570MH+。实施例69:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
把中间体29(0.113g,0.25mol)溶解在干燥DMSO(7ml)中。把等份的这种溶液(1ml,0.036mmol)加入到装有1-(2-氨乙基)吡咯烷(0.041g,0.36mmol)的密封小瓶(例如Reacti-vialTM)中。在90℃下把混合物加热90小时。用自动制备性HPLC纯化,冷冻干燥后得到褐色树胶状的标题化合物(0.005g)。LC/MS系统 C Rt=2.20分钟,m/z=531MH+实施例70:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例70制备如下:按照类似于实施例69的方式,应用2-哌啶子基乙胺(0.044g,0.36mmol,)在90℃下反应90小时。冷冻干燥后得到褐色树胶状的标题化合物(0.009g)。LC/MS系统 C Rt=3.39分钟,m/z=545MH+实施例71:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例71制备如下:按照类似于实施例69的方式,应用中间体27(0.049g,0.36mmol,)在90℃下反应90小时。冷冻干燥后得到淡褐色泡沫体的标题化合物(0.011g)。LC/MS系统 C Rt=3.39分钟,m/z=554MH+实施例72:(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
实施例72制备如下:按照类似于实施例69的方式,应用3-(S)-(-)2-氨基-3-苯基丙醇(0.054g,0.36mmol)在90℃下反应159小时。冷冻干燥后得到黄色泡沫体的标题化合物(0.006g)。LC/MS系统 CRt=2.79分钟,m/z=568MH+生物学数据
在筛选(1)(对亚型受体的激动剂活性)中,测试了这些实施例化合物,得到的测试结果如下:
表中给出值为EC50值,以NECA的比值表示。
实施例号 | A2a | A3 | A1 |
1 | 0.52 | >436 | 288.5 |
2 | 0.43 | >545 | 88.9 |
3 | 1.32 | >375 | 231 |
4 | 0.92 | >267 | 109.3 |
5 | 0.11 | >237 | 30.1 |
6 | 0.49 | >393 | 66.4 |
7 | 0.35 | >312 | >=309.4 |
8 | 0.67 | >310 | 49.1 |
9 | 2.05 | >323 | 132.3 |
10 | 2.07 | >180 | 59.38 |
实施例号 | A2a | A3 | A1 |
11 | 3.66 | >303 | 32.9 |
12 | 3.39 | >410 | 260.3 |
13 | 3.03 | >146 | 61.9 |
14 | 4.99 | >254 | 77.1 |
15 | 3.66 | >146 | 26.05 |
16 | 0.35 | >1004 | 442 |
17 | 0.34 | >298 | 1172 |
18 | 0.72 | >460 | 2580 |
19 | 2.41 | >295 | 670.2 |
20 | 2.04 | >267 | 310.9 |
21 | 1.55 | >267 | 1624.29 |
22 | 9.17 | >254 | 8026.2 |
23 | 13.4 | >282 | >=326 |
24 | 0.23 | >248 | 573.6 |
25 | 5.46 | >198 | 103.8 |
26 | 6.89 | >286 | 273.3 |
27 | 3 | >273 | 3.18 |
28 | 14.5 | >263 | 165.8 |
29 | 5.03 | >298 | 27.24 |
30 | 4.58 | >257 | 108.8 |
31 | 10.59 | >310 | 577.2 |
32 | 3.79 | >176 | 31.75 |
33 | 13.44 | >365 | 1281.4 |
34 | 2.92 | >198 | 19.86 |
35 | 2.53 | >223 | 89.16 |
36 | 4.7 | >207 | 68.32 |
37 | 2.65 | >207 | 136.56 |
实施例号 | A2a | A3 | A1 |
38 | 5.29 | >737 | 44.1 |
39 | 2.12 | >85 | 86.8 |
40 | 3.38 | >88 | 70.53 |
41 | 27.39 | >395 | 2907.96 |
42 | 41.06 | >395 | 1369.08 |
43 | 3.53 | >335 | 672.4 |
44 | 10.3 | >221 | 725.4 |
45 | 1.93 | >189 | 54.04 |
46 | 20.06 | >518 | 148.72 |
47 | 10.42 | >363 | 148.34 |
48 | 11.48 | >363 | 177.71 |
49 | 7.79 | >350 | 28.28 |
50 | 7.26 | >113 | >6188 |
51 | 4.86 | >340 | 22.53 |
52 | 21.63 | >340 | 1359.98 |
53 | 2.11 | >229 | 128.9 |
54 | 0.066 | >350 | 10.18 |
55 | 0.175 | >353 | 155.3 |
56 | 5.19 | >525 | 101.31 |
57 | 0.79 | >525 | 80.76 |
58 | 0.244 | >525 | 812.2 |
59 | 0.13 | >385 | 194.3 |
60 | 4.53 | ≥248.4 | 155.86 |
61 | 0.09 | >314 | 38.58 |
62 | 1.03 | >303 | 21.37 |
63 | 10.57 | >262 | 148.43 |
64 | 16.03 | >262 | 44.21 |
实施例号 | A2a | A3 | A1 |
65 | 4.74 | >262 | 128.27 |
66 | 8.32 | >262 | 189.98 |
67 | 2.59 | >238 | 219.1 |
68 | 30.23 | >113 | 60.30 |
69 | 23.73 | >180 | 298.75 |
70 | 27.39 | >184 | 149.86 |
71 | 12.75 | >184 | 79.51 |
72 | 5.39 | >158 | 23.79 |
缩写TMSOTf 三氟甲磺酸三甲硅酯THP 四氢吡喃TMS 三甲硅烷基TFA 三氟乙酸DMF N,N-二甲基甲酰胺HMDS 1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷NECA N-乙基甲酰胺腺苷DMAP 4-二甲氨基吡啶TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-吡啶基氧,自由基TMSOFf 三氟甲磺酸三甲硅酯DBU 1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯BSA 双三甲硅烷基乙酰胺DCM 二氯甲烷DAST 二乙氨基硫三氟化物Ph 苯基CDI 羰基二咪唑NSAID 非甾体抗炎药THF 氢呋喃Ac 乙酰基(CH3CO)Me 甲基Et 乙基DMSO 二甲亚砜
Claims (34)
1、式(Ⅰ)化合物及其盐和其溶剂化物:其中R1和R2独立地代表下列基团:(ⅰ)C3-8环烷基-;(ⅱ)氢;(ⅲ)(芳基)2CHCH2-;(ⅳ)C3-8环烷基C1-6烷基-;(ⅴ)C1-8烷基-;(ⅵ)芳基C1-6烷基-;(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-;(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-;(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-;(ⅹⅰ)独立地被1个或多个(CH2)pR6基团取代的C3-8环烷基(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-;(ⅹⅲ)下式结构基团:
或者在这样的基团中,同X相连的一个亚甲基或两个亚甲基碳原子,如果存在这样的两个亚甲基碳原子,被甲基取代;(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH;(ⅹⅴ)-C1-8卤代烷基;(ⅹⅵ)下式结构基团:(ⅹⅶ)芳基;和(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基-)2-g;R3代表甲基,乙基、-CH=CH2、正丙基、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、异丙基、异丙烯基、环丙基、环丙烯基、环丙基甲基、环丙烯基甲基、-CH(OH)CH3、(CH2)q卤素、(CH2)hY(CH2)iH、-(CH2)kZ、-(CH2)hCO(CH2)0H、-(CH2)rS(O)t(CH2)sH或-(CH2)kC((CH2)uH)=NO(CH2)vH;Y代表O、S或N(CH2)jH;Z代表-COO(CH2)tH或CO N(CH2)mH((CH2)nH);a和b独立地代表0-4的整数,条件是a+b的范围为3-5;c、d和e独立地代表0-3的整数,条件是c+d+e的范围是2-3;f代表2或3;g代表0-2的整数;p代表0或1;q代表0-3的整数;h代表0-2的整数;i代表0-2的整数,这样使h+i的范围是0-3;j代表0-2的整数,这样使h+i+j的范围是0-3;k代表0或1;l代表1或2,这样使k+l的范围是1-2;m和n独立地代表0-2的整数,这样k+m+n的范围是0-2o代表0-2的整数,这样使h+o为0-2的范围。r和s独立地代表1或2,这样使r+s的范围是2-3;t代表1或2;u和v独立地代表0或1;这样使k+u+v的范围为0-1;R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基;或者NR4R5共同代表吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、(2或3)吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基、N-C1-6烷基哌嗪基或2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-;R6代表-OH、-NH2、-NHCOCH3或卤素;R7代表氢、-C1-6烷基,-C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基;X代表NR7、O、S、SO或SO2;
2、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物,其中R3代表甲基、乙基或正丙基;R7代表氢、-C1-6烷基、-C1-6烷基芳基或-COCH3。
3、权利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物,其中R1和R2不同时代表氢。
4、权利要求1-3任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R1代表C3-8环烷基、芳基CHCH2-,芳基C1-6烷基-、C1-8烷基-、芳基、-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基)2-g、四氢吡喃-n-基或四氢噻喃-n-基,其中n为3或4,C3-8环烷基C1-6烷基、氢或R4R5N-C1-6烷基-,其中R4R5N共同代表吡啶基或(2-或3)吗啉基。
5、权利要求1-3任意-项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R1代表C1-6烷基-CH(CH2OH)-、1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1S-羟甲基-2-苯乙基、哌啶-4-基和1-氧-六氢-1.λ.4-噻喃-4-基。
6、权利要求1-3任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R1代表-CH2CHPh2、-CH(Et)2或苯乙基。
7、权利要求1-6任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R2代表-C1-6烷基-OH、H2NC(=NH)NHC1-6烷基、R4R5NC1-6烷基,其中NR4R5共同代表吡啶基、哌啶基、(2或3-)吗啉基或2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基),芳基C1-5烷基CH(CH2OH)、芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、四氢-1,1-二氧噻吩-3-基、C3-8环烷基、C1-6烷基-CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基、吡咯烷-3-基、2-氧吡咯烷-4-基、2-氧吡咯烷-5-基、哌啶-3-基、芳基C1-6烷基、被一个或多个-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基、或环上氮原子任选被C1-6烷基取代的哌啶-4-基。
8、权利要求1-6任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R2代表C1-8烷基或R4R5NC1-6烷基,其中R4和R5独立地代表氢或芳基,或R4R5N共同代表吡咯烷基。
9、权利要求1-6任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R2代表哌啶-1-基乙基或2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基。
10、权利要求1和3至9任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R3代表-CH=NOH、环丙基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3或卤素。
11、权利要求1-9任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R3代表甲基、乙基或正丙基。
12、权利要求1和3-9任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R3代表乙基或CH2OH。
13、权利要求1-9任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R3代表乙基。
14、权利要求1-13任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5共同代表吡咯烷基、哌啶基、(2-或3-)吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基。
15、权利要求1-13任意一项所述的式(Ⅰ)化合物,其中R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基或芳基或者NR4R5共同代表吡咯烷基、哌啶基、(2-或3-)吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基或N-甲基哌嗪基。
16、名称为(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇的式(Ⅰ)化合物或其盐或其溶剂化物。
17、名称为(2R,3R,4S,5S)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-苯乙基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇的式(Ⅰ)化合物或其盐或其溶剂化物。
18、名称为(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇的式(Ⅰ)化合物或其盐或其溶剂化物。
19、名称为(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-羟甲基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇的式(Ⅰ)化合物或其盐或其溶剂化物。
20、下列式(Ⅰ)化合物:
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-羟基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1-乙基丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-二甲基丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(环戊氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
N-{2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-6-(四氢噻喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-胍;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(3-氟-4-羟基-苯氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙烷磺酸甲基酰胺;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-(四氢噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-[1S-(羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
4-(2-{6-氨基-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(3-碘-苄氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-环己基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-环己基-乙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
N-(2-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍;
N-(4-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-环己基)-乙酰胺;
2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-2-(2-胍基乙氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基}-乙烷磺酸甲基酰胺;
N-(2-{6-(1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍;
2-[9-[5S-(3-乙基异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-6-基氨]-乙烷磺酸甲基酰胺;
1-{4-[9-[5S-(3-乙基异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-基}-乙基酮;
1-(4-{2-(反式-4-氨基环己基氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-基)-乙基酮;
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-6-(四氢噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1,1-二氧-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
N-(2-{6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍;
N-{2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-胍;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(四氢噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(1-氧-六氢-1.λ.4-噻喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡啶-2-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
N-{2-[9-[5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-3R,4S-二羟基-四氢呋喃-2R-基]-6-(1-乙基-丙氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-胍;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,3-二甲基丁氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,3-二甲基丁氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-苄氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-苄氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(环戊氨基)-6-(1-乙基丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基-乙氨基)-6-(1-乙基丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(4-四氢吡喃基-氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-苄基-吡咯烷-3S-1-基氨基)-6-(1-乙基丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
5-(5R-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-3S,4R-二羟基-四氢呋喃-2S-基)-异噁唑-3-甲醛肟;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-苄氨基-2-(2-吡啶-2-基-乙胺基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-(1-羟乙基)-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-甲基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-丙基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[3-羟甲基-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-[3-(1-羟乙基)-异噁唑-5-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(3-丙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-氨基-乙氨基)-6-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(3-碘-苄氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-乙氨基-6-(3-碘-苄氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-溴-异噁唑-5-基)-5-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-呋喃-3,4-二醇;
5-(5R-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-3S,4R-二羟基-四氢呋喃-2S-基)-异噁唑-3-甲酸乙酯;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-[6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-异噁唑-5-基)-5-{6-(1S-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇;或任意一个这些化合物的盐或其溶剂化物。
21、药物组合物,含有:权利要求1-20任意一项定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或其溶剂化物和一种或多种生理学上可接受的稀释剂或载体。
22、权利要求1-20任意一项定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或其溶剂化物用作药物。
23、权利要求1-20任意一项定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备治疗炎症性疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的药物中的应用。
24、治疗或预防炎症性疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病的方法,包括:把有效量的权利要求1-20任意一项定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或其溶剂化物给药至患者。
25、制备权利要求1-20任意一项所定义的式(Ⅰ)化合物的方法,包括:
和R2NH2化合物或其被保护的衍生物反应,其中R2按照权利要求1、3、7-9和16-20任意一项权利要求所定义;其中R1按照权利要求1、3-6和16-20任意一项权利要求所定义,R2按权利要求1,3,7-9和16-20之任一所定义。和式(Ⅳ)化合物或其被保护的衍生物反应其中R3按照权利要求1、2、10-13和16-20所定义,L代表离去基团;
(c)把一个式(Ⅰ)化合物转变成另外一个式(Ⅰ)化合物;或
(d)把被保护的式(Ⅰ)化合物脱保护;和当需要或必要时,把式(Ⅰ)化合物或其盐转变成其另一个盐。
27、式(Ⅱ)化合物或其被保护的衍生物:其中R1按照权利要求1、3-6和16-20任意一项所定义,R3按照权利要求1、2、10-13和16-20任意一项所定义,L代表离去基团。
31、式(Ⅴ)化合物或其被保护的衍生物:其中,R3按照权利要求1、2、10-13和16-20任意一项所定义,L1和L2独立地代表离去基团。
32、式(Ⅷ)1化合物或其被保护的衍生物:其中,R1按照权利要求1、3-6和16-20任意一项所定义,L为离去基团。
34、式(Ⅹ)1化合物或其被保护的衍生物:其中,R1按照权利要求1、3-6和16-20任意一项所定义,R3按照权利要求1、2、10-13和16-20任意一项所定义,L为离去基团。
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WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
SG11201607586UA (en) * | 2014-03-13 | 2016-10-28 | Agency Science Tech & Res | Fused pyrimidine-based hydroxamate derivatives |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
ES2831416T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-06-08 | Novartis Ag | Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE768925A (fr) | 1970-06-30 | 1971-11-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives d'adenosine et procede de preparation |
DE2034785A1 (de) | 1970-07-14 | 1972-01-20 | Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof | Adenosin 5 carbonsäurederivate |
US4224438A (en) | 1970-07-14 | 1980-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
CA1019727A (en) | 1971-03-18 | 1977-10-25 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
BE789773A (fr) | 1971-10-08 | 1973-04-06 | Schering Ag | Adenosines n6 -substituees et leur procede de |
US3864483A (en) | 1972-03-22 | 1975-02-04 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides |
CA1082695A (en) | 1972-04-10 | 1980-07-29 | Francis E. Fischer | Process for preparing adenosine-5'-carboxamides |
US3966917A (en) | 1974-07-30 | 1976-06-29 | Abbott Laboratories | Platelet aggregation inhibitors |
US4146715A (en) | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
DE2621470A1 (de) * | 1976-05-14 | 1977-12-01 | Pharma Waldhof Gmbh & Co | Nucleosidcarbonsaeurenitrile und ihre derivate, und verfahren zu ihrer herstellung |
US4167565A (en) | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
AU8379182A (en) | 1981-06-04 | 1982-12-09 | Procter & Gamble Company, The | Composition of salicylates and purine derivatives |
JPS58167599A (ja) | 1982-03-29 | 1983-10-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アデノシン誘導体及びその製法 |
JPS58174322A (ja) | 1982-04-07 | 1983-10-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 線溶促進剤 |
CA1239397A (en) | 1983-08-01 | 1988-07-19 | James A. Bristol | N.sup.6-substituted adenosines |
DE3406533A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
US4496643A (en) | 1984-03-23 | 1985-01-29 | Eastman Kodak Company | Two-component dry electrostatic developer composition containing onium charge control agent |
ATE50777T1 (de) | 1984-04-18 | 1990-03-15 | Whitby Research Inc | Cardio-vasodilatatore n-6-substituierte adenosine. |
US5310731A (en) * | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
US4663313A (en) | 1984-10-26 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | N6 -tricyclic adenosines for treating hypertension |
AU575438B2 (en) | 1984-10-26 | 1988-07-28 | Warner-Lambert Company | N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines |
US5258380A (en) | 1985-06-24 | 1993-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines |
US4738954A (en) | 1985-11-06 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs |
US4755594A (en) | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
US5106837A (en) | 1988-03-16 | 1992-04-21 | The Scripps Research Institute | Adenosine derivatives with therapeutic activity |
JPH0696534B2 (ja) | 1986-04-25 | 1994-11-30 | ヘキストジヤパン株式会社 | 抗痴呆剤 |
US4767747A (en) | 1986-08-28 | 1988-08-30 | Warner-Lambert Company | Method for treating congestive heart failure with N6 -acenaphthyl adenosine |
AU8276187A (en) | 1986-10-31 | 1988-05-25 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
AU8274187A (en) | 1986-10-31 | 1988-05-25 | Warner-Lambert Company | Heteroaromatic derivatives of adenosine |
HU198950B (en) | 1986-12-15 | 1989-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
US4968697A (en) | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
FI880405A (fi) | 1987-02-04 | 1988-08-05 | Ciba Geigy Ag | Adenosin-5'-karboxamidderivat. |
US4962194A (en) | 1987-04-02 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines |
US5219840A (en) | 1987-04-06 | 1993-06-15 | Sandoz Ltd. | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives |
LU87181A1 (fr) | 1987-04-06 | 1988-11-17 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
US5021574A (en) | 1988-03-03 | 1991-06-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
JPH0725785B2 (ja) | 1989-01-11 | 1995-03-22 | 日本臓器製薬株式会社 | アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
GB8920534D0 (en) | 1989-09-11 | 1989-10-25 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
EP0423777A3 (en) | 1989-10-19 | 1991-09-25 | G.D. Searle & Co. | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
US5055569A (en) | 1989-10-19 | 1991-10-08 | G. D. Searle & Co. | N-(6)-substituted adenosine compounds |
MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
US5140015A (en) | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
US5280015A (en) | 1990-09-05 | 1994-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides |
AU654507B2 (en) | 1990-09-25 | 1994-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
ZA923640B (en) | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
FR2685918B1 (fr) | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2687678B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-03-31 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
IT1254915B (it) | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
US5424297A (en) | 1992-04-27 | 1995-06-13 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Adenosine dextran conjugates |
AU4772493A (en) | 1992-07-15 | 1994-02-14 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Sulfo-derivatives of adenosine |
GB9301000D0 (en) | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JPH08506343A (ja) | 1993-02-03 | 1996-07-09 | ジェンシア・インコーポレイテッド | リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質 |
WO1995002604A1 (en) | 1993-07-13 | 1995-01-26 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
US5446046A (en) | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
WO1995018817A1 (fr) | 1994-01-07 | 1995-07-13 | Laboratoires Upsa | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant |
GB9414208D0 (en) | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB9414193D0 (en) * | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO1998001459A1 (en) | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Novo Nordisk A/S | Novel n-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors |
UA51716C2 (uk) | 1996-07-08 | 2002-12-16 | Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. | Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування |
AU4377397A (en) | 1996-10-14 | 1998-05-11 | Novo Nordisk A/S | Novel therapeutically active adenosine derivatives |
FR2757518B1 (fr) | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
PE20000270A1 (es) * | 1998-02-14 | 2000-05-20 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol |
YU81100A (sh) | 1998-06-23 | 2003-10-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4 diola |
GB9813535D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1998
- 1998-01-31 YU YU44900A patent/YU44900A/sh unknown
-
1999
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