BG63783B1 - 2-(пурин-9-ил)-тетрахидрофуран-3,4-диолови производни - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формула, в която значенията на R1, R2 и R3 са посоченив описанието, до методи за тяхното получаване, формулировки, които ги съдържат, и до използването им в терапията за лечение на възпалителни заболявания.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови химични съединения, процеси за тяхното получаване, фармацевтични формулировки, които ги съдържат и тяхното използване в терапията.

Предшестващо състояние на техниката

Възпалението е първична ответна реакция на тъканно увреждане или микробна инвазия и се характеризира с левкоцитна адхезия към ендотела, диапедеза и активиране в тъканта. Активирането на левкоцитите може да доведе до създаването на токсични кислородсъдържащи видове (такива като супероксиден анион) и освобождаване на гранулен продукт (такъв като пероксидази и протеази). Циркулиращите левкоцити включват неутрофили, еозинофили, базофили, моноцити и лимфоцити. Различните форми на възпаление включват различни типове от инфилтриращи левкоцити, като специфичният профил е регулиран от профила на адхезионната молекула, цитокиновото и хемотактилно факторно експресиране в тъканта. Основната функция на левкоцитите е да защитават 4 гостоприемника от навлизащи организми, такива като бактерии и паразити.

Веднъж след като е наранена или инфектирана една тъкан, се случват серия от събития, които причиняват местното възстановяване на левкоцитите от циркулирането в поразената тъкан. Левкоцитното възстановяване е контролирано, за да даде възможност за системното разрушаване и фагоцитоза на чужди или мъртви клетки, последвани от възстановяване на тъканта и разтваряне на възпалителния инфилтрат. Обаче в хроничните възпалителни състояния възстановяването често е неподходящо, разтварянето не е адекватно контролирано и възпалителната реакция причинява разрушаване на тъканта.

Има данни от in vitro и in vivo изследвания, от които се предполага, че съединенията, активни при аденозин А2а рецептора ? ще имат противовъзпалителни активности. Областта е била прегледана от Cronstein (1994). Изследвания на изолирани неутрофили показват инхибиране на обусловено от А2 рецептор супероксидно зараждане, дегранулиране, слепване и срастване (Cronstein et al, 1983 и 1985; Burkey и Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz et al, 1988). Когато са били използвани средства, селективни за А2а рецептора над А2Ь рецептора (напр. CGS21680), профилът на инхибиране изглежда в съгласие с действието на А2а рецепторния подтип (Dianzani et al, 1994). Аденозиновите агонисти могат също така да регулират от своя страна други класове левкоцити (Elliot and Leonard, 1989; Peachell et al, 1989). Изследвания на здрави животни са показали, че противовъзпалителните ефекти на метотрексат (methotrexate) са медиирани през аденозин и А2 рецепторно активиране (Asako et al, 1993; Cronstein et al, 1993 and

1994) . Аденозинът от своя страна и съединенията, които увеличават циркулационните нива на аденозина, също показват противовъзпалителни ефекти in vivo (Green et al, 1991; Rosengren et al,

1995) . В допълнение, увеличените нива на циркулиращия аденозин у хора (като резултат от аденозин деаминазна недостатъчност) водят до подтискане на имунитета (Hirschorn, 1993).

Някои заместени 4'-карбоксамидо- и 4'-тиоамидо-аденозинови производни, които са полезни за лечението на възпалителни заболявания, са описани в Международни патентни заявки №№ WO 94/17090, WO 96/02553, WO 96/02543 (Glaxo Group). Заместени 4'-карбоксамидоаденозинови производни, полезни при лечението на деменция, са описани в AU 8771946 (Hoechst Japan). Заместени 4'-хидроксиметил-аденозинови производни, кои го са полезни за лечението на разстройства на стомашно-чревната подвижност, са описани в ЕР-А-423776 и ЕР-А-423777 (Searle). Заместени 4'-хидроксиметил-аденозинови производни, които са полезни като инхибитори на тромбоцитното агрегиране, са описани в ВЕ-768925 (Takeda). 4'-хидроксиметил-аденозинови производни и техни 4'-естери, които са полезни като антиххипеотонични средства или имат друга сърдечносъдова активност, са описани в US 4663313, ЕР 139358 и US 4767747 (Warner Lambert), US 4985409 (Nippon Zoki) и US 5043325 (Whitby Research). 4-Хидроксиметил-аденозинови производни, полезни в лечението на автоимунни разстройства, са описани в US 5106837 (Scripps Research Institute). 4-Хидроксиметил-аденозинови производни, полезни като противоалергични средства, са описани в US 4704381 (Boehringer Mannheim). Някои 4'-тетразолилалкил-аденозинови производни, които са полезни при лечението на разстройства на сърцето и кръвообращението, са описани общо в DT-A-2621470 (Pharma-Waldhof). Други 4'-карбоксамидо-аденозинови производни, полезни при лечението на сърдечно-съдови състояния, са описани в US 5219840, GB 2203149 и GB 2199036 (Sandoz), WO 94/02^97 'US Dept. Health), US 4968697 и EP 277917 (Ciba Geigy), US 5424297 (Univ. Virginia) и EP 232813 (Warner Lambert).

Други 4'-карбоксамидо-аденозинови производни, без заместване във 2-ра позиция на пуриновия пръстен, са огцюани в DT 2317770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 и US 3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322 и JP 58167599 (Tanabe

Seiyaku), WO 92/05177 и US 5364862 (Rhone Poulenc Rorer), EP 66918 (Procter and Gamble), WO 86/00310 (Nelson), EP 222330, US 4962194, WO 88/03147 и WO 88/03148 (Warner Lambert) и US 5219839, WO 95/18817 и WO 93/14102 (Lab UPSA). 4-Хидроксиметил-аденозинови производни без заместване във 2-ра позиция на пуриновия пръстен са описани в WO 95/11904 (Univ Florida).

4'-Заместени аденозинови производни, полезни като инхибитори на аденозинкиназа са описани в WO 94/18215 (Gensia).

Други 4'-халометил, метил, тиоалкилметил или алкоксиметиладенозинови производни са описани в ЕР 161128 и ЕР 181129 (Warner Lambert) и US 3983104 (Schering), Други 4'-карбоксамидо-аденозинови производни са описани в US 7577528 (NIH), WO 91/13082 (Whitby Research) и WO 95/02604 (US Dept Health).

Някои тетразол - съдържащи деоксинуклеотиди, за които бе намерено, че нямат противоинфекционна активност, са описани в Baker et al., (1974) Tetrahedron 30, 2939-2942. Други тетразол-съдържащи аденозинови производни, които показват активност като инхибитори на тромбоцитното агрегиране, са описани в Meste^r and Mester (1972) Pathologie-Biologie, 20 (Suppl) 11-14.

Определени нитрил-съдържащи рибозни производни са описани в Schmidt et al (1974) Liebigs. Ann. Chem. 1856-1863.

Спесификациите, публикувани в—последствие на най-ранната приоритетна дата от тази заявка, включват: WO 98/28319 (Glaxo Group Limited), описваща 4'-заместени тетразол 2-(пурин-9-ил)тетрахидрофуран-3,4-диолови производни; WO 98/16539 (Novo Nordisk А/S), която описва аденозинови производни за лечението на миокардна или церебрална исхемия и епилепсия; WO 98/01426 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.), която се отнася до аденозинови производни, притежаващи антихипертонични, кардиопротекти§ми, антиисхемиини и антилиполитични свойства; и WO 98/01459 (Novo Nordisk А/S), която описва ^9-дизаместени аденинови производни, които са заместени в позицията 4' с незаместен оксазолил или изоксазолил и използването на такива съединения за лечението на разстройства, включващи цитокини при хора.

Сега изобретателите са намерили нова група съединения с подчертани противовъзпалителни свойства, които инхибират левкоцитното възстановяване и активиране, и които са агонисти на аденозин 2а рецептора. Следователно съединенията са с голяма терапевтична полза за осигуряване защита от левкоцитно-предизвикани тьканни увреждания в заболявания, при които левкоцитите са намесени в мястото на възпалението. Съединенията от изобретението могат също да представляват по-безопасна алтернатива на кортикостероидите в лечението на възпалителни заболявания, чието използване може да бъде ограничено от техните профили на страничните ефекти.

По-специално, съединенията от това изобретение могат да покажат подобрен профил над известните А2а-селективни агонисти в това, че те най-общо нямат активност на агонисти при човешкия АЗ рецептор. Те могат даже да притежават антагонистична активност при човешкия АЗ рецептор. Този профил може да се счита полезен, тъй като АЗ рецептори са намерени също на левкоцити (напр. еозинофил) и други възпалителни клетки (напр. мастни клетки) и активирането на тези рецептори може да има прсивъзпалителни ефекти (Kohno et al, 1996; Van Schaick et al 1996). Счита се даже, че предизвиканите от аденозин ефекти на свиване на бронхите у астматици, могат да бъдат обусловени през аденозин АЗ рецептора (Kohno et al, 1996).

Техническа същност на изобретението

Така, съгласно изобретението са осигурени съединения с формула (I):

(I)

в която R¹ и R² независимо означават група, избрана от:

(i) Сз-зциклоалкил;

(Н) водород;

(ίϋ) арил₂СНСН2-;

(iv) Сз-₈Н^икло^алкилС1-балкил-;

(v) Ci-валкил-;

(vi) арилС1-₆алкил-;

(vii) R⁴R⁵N-Ci-6anKMn-;

(viii) С1-балкил-СН(СН₂ОН)-;

(ix) арилС1-₅алкил-СН(СН₂ОН)-;

(x) арилС1-5алкил-С(СН₂ОН)₂-, (xi) Сз-ециклоалкил независимо заместен с един или повече (напр.

1, 2 или 3) (CH₂)_PR⁶ групи;

(xii) H₂NC( = NH)NHCi.₆anKnn-, (xiii) група с формула:

или такава група, в която един метиленов въглероден атом съседен на X, или и двата,ако такива съществуват, е заместен с метил;

(xiv) -С1.₆алкил-ОН;

(xv) -С1_₈халоалкил;

(xvi) група с формула:

,CO(CH₂)_d

(xvii) арил; и (xviii)-(CH₂)fSO2NHg(Ci-₄anKkm-)2-g или -(CH₂)fSO2NHg(apnnCi.4anкил-)₂-_д;

R³ означава метил, етил, -СН=СН₂, н-пропил, -СН₂СН=СН₂, -СН=СНСН₃, изопропил, изопропенил, циклопропил, циклопропенил, циклопропилметил, циклопропенилметил, -СН(ОН)СН₃, -(СНг^халоген, •(CH₂)hY(CH₂)iH, -(CH₂)_kZ, -(CH₂)_hCO(CH₂)oH, -(CH₂)rS(O)_t(CH2)_sH или -(CH₂)kC((CH₂)uH)=NO(CH₂)_vH;

Y означава, 0, S или N(CH₂)jH;

Z означава -COO(CH₂))H или -CON(CH₂)mH((CH₂)nH);

а и b независимо означават цяло число 0 до 4 при условие, че a + b е в границата 3 до 5;

с, d и е независимо означават цяло число 0 до 3 при условие, че с + d + е е в границата 2 до 3;

f означава 2 или Зид означава цяло число 0 до 2;

розначава 0 или 1;

q означава цяло число 0 до 3;

h означава цяло число 0 до 2;

i означава цяло число 0 до 2 така, че h+i е в границата 0 до 3;

j означава цяло число 0 до 2 така, че h+i+j е в границата 0 до 3;

k означава 0 или 1;

I означава 1 или 2 така, че к+1 е в границата 1 до 2;

тип независимо означават цяло число 0 до 2 така, че k+m+n е в границата 0 до 2;

о означава цяло число 0 до 2 така, че h+o е в границата 0 до 2;

г и s независимо означават 1 или 2 така, че r+s е в границата 2 до 3;

t означава 1 или 2;

u и v независимо означават 0 или 1 така, че k+u+v е в границата 0 до 1;

R⁴ и R⁵ независимо означават водород, С1-₆алкил, арил, арилС1-_балкил- или NR⁴R⁵ заедно могат да означават пиридинил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, азепинил, пиперазинил, N-Ci-балкилпиперазинил или 2-(1-метил-1Н-имидазол-4ил)-;

R⁶ означава -OH, -NH₂, -1\1НСОСН₃или халоген;

R⁷ означава водород, -Ci-балкил, -С^валкиларил или -COCi-балкил;

X означава NR⁷, 0, S, SO или S0₂;

и техни соли или сол вати.

Споменаването на С1-_балкил включва споменаване на алифатни въглеводородни групи, съдържащи 1 до 6 въглеродни атома, които могат да бъдат с права верига или разклонени и могат да бъдат наситени или ненаситени. Споменаването на С^алкил, Срьалкил и Ci-залкил може да бъде интерпретирано по подобен начин. Споменаването на алкокси може също да бъде подобно интерпретирано. За предпочитане тези групи ще бъдат наситени.

Споменаването на арил включва моно- и бициклени карбоциклени ароматни пръстени (напр. фенил, нафтил) и хетероциклени ароматни пръстени, съдържащи 1-3 хетероатома_; избрани от N, О и S (напр. пиридинил, пиримидинил, тиофенил, имидазолил, хинолинил, фуранил, пиролил, оксазолил), при което всички те могат да бъдат евентуално заместени, напр. с С^валкил, халоген, хидрокси, нитро, Сьеалкокси, циано, амино, SO₂NH₂ или -СН₂ОН.

За R¹ и R², примери на Сз-вциклоалкил включват моноциклени алкилови групи (напр. циклопентил, циклохексил) и бициклени алкилови групи (напр. норборнил, такъв като екзо-норборн-2-ил).

Примери на (арил)₂СНСН₂- за R¹ и R², включват Ph₂CHCH₂- или такава група, в която един или и двата фенилови остатъка е заместен, напр. с халоген или С1-₄алкил.

Примери на Сз-8ЦиклоалкилС1-₆алкил- за R¹ и R² включват етилциклохексил.

Примери на Ci-валкил за R¹ и R² включват -(СН₂)₂С(Ме)₃, -CH(Et)₂ и СН₂=С(Ме)СН₂СН₂-.

Примери на арилС^алкил- за R¹ и R² включват -(CH₂)₂Ph, -CH₂Ph^ във всеки от които Ph е заместен (един или повече пъти) с халоген (напр. флуор, йод), амино, метокси, хидрокси, -СН₂ОН или SO₂NH₂; -(СН₂)₂пиридинил (напр. -(СН₂)₂пиридин-2-ил) по избор заместени с амино; (СН₂)имидазолил (напр. 1Н-имидазол-4-ил) или тази група, в която имидазолил е N-заместен с Сь_балкил (особено метил).

Примери на R⁴R⁵N-Ci-6anKnn- за R¹ и R² включват етил-пиперидин-

1-ил, етил-пиролидин-1-ил, етил-морфолин-1-ил, -(СН₂)₂МН(пиридин-2ил) и -(CH₂)₂NH₂.

Примери на С1-₆алкил-СН(СН₂ОН)- за R¹ и R² включват Ме₂СНСН(СН₂ОН)-.

Примери на арилС1.₅алкил-СН(СН₂ОН)- за R¹ и R² включват

Примери на арилС1-5алкил-С(СН₂ОН)₂- за R¹ и R² включват PhCH₂C(CH₂OH)₂-.

За R¹ и R² примери на Сз-вЦиклоалкил, независимо заместен с една или повече -(CH₂)_PR⁶ групи (напр. 1, 2 или 3 такива групи), включват 2хидрокси-циклопентил и 4-аминоциклохексил (особено транс-4-амино-циклохексил).

Примери на H₂NC( = NH)NHCi-6anKnn за R¹ и R² включват H₂NC(=NH)NH(CH₂)₂-.

За R¹ и R² примери на групи с формула:

/(СН₂)_а

-У \ (СН₂)/ включват пиролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, тетрахидро-1,1-диоксид тиофен-3-ил, тетрахидропиран-4-ил, тетрахидротиопиран-4-ил, 1-оксо-хексахидро-1.ламбда.4-тиопиран-4-ил и 1,1-диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-ил, или производно, в което пръстенният азотен атом е заместен с С^алкил (напр. метил), С1.₆алкилацил (напр. ацетил), арилС1-₆алкил- или бензил.

Примери на -Ci-балкил-ОН групи за R¹ и R², включват -СН2СН2ОН.

Примери на С1-₈халоалкил за R¹ и R², включват -СН₂СН₂С1 и (СНз)2С1С(СН₂)₃-.

За R¹ и R², примери на групи с формула:

(CH₂)_cCO(CH₂)_d

J[NR⁷ (СН₂)_е>

включват 2-оксопиролидин-4-ил, 2-оксо-пиролидин-5-ил или производно, в което пръстенният азотен атом е заместен с С_Ь6алкил (напр. метил) или бензил.

Примери на арил за R¹ и R², включват фенил, по избор заместен с халоген (напр. флуор, особено 4-флуор).

За R¹ и R², пример на -(СН2)г5О21МНд(С1-4алкил)2-д група е -(СН2)25О2^НМе, и пример на -(СН2)(5О21МНд(арил С1-4алкил)2-д група за R¹ и R² е -(CH2)2SO2NHCH₂Ph.

За R⁷, примери на С1-6алкил включват метил; за R⁷ примери на Ср6алкиларил включват бензил и на СОС^алкил - включват СОСН3.

Предпочита се R¹ и R² да не означават и двата водород.

Предпочита се R¹ да означава Сз.₈циклоалкил, арил₂СНСН2-, арилС1_балкил-, С1_₈алкил-, арил, -(CH₂)fSO2NHg(Ci-₄anKHn)2g, тетрахидропиран-п-ил или тетрахидротиопиран-п-ил, където η е 3 или 4,

Сз 8ЦиклоалкилС1_балкил-, водород, или R⁴R⁵N-Ci ₈алкил-, където NR⁴R⁵ заедно представлява пиперидинил или морфолинил.

Предпочита се също R¹ да означава С1.₈алкил-СН(СН₂ОН)-,

1,1-диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-ил, N-ацетил-пиперидин-

4-ил, 15-хидроксиметил-2-фенилетил, пиперидин-4-ил и 1-оксохексахидро-1.ламбда.4-тиопиран-4-ил.

Предпочита се R² да означава -Сфбалкил-ОН, Н21МС( = 1\1Н)1МНС1-балкил-, R⁴R⁵NCi-6anKnn-, където NR⁴R⁵ заедно означават пиридинил, пиперидинил, морфолинил или 2-(1-метил-1Н-имидазол-4ил), арилС1-5алкилСН(СН2ОН)-, арил, С₃-₈циклоалкилС1-₆алкил-, тетрахидро-1,1-диоксид тиофен-3-ил, Сз-₈циклооалкил, С1__балкилСН(СН₂ОН)-, арилС1.₆алкил-, пиролидин-3-ил, 2-оксопиролидин-4-ил, 2оксопиролидин-5-ил, пиперидин-3-ил, арилС1-балкил (напр. бензил), С₃-₈циклоалкил независимо заместен с една или повече (напр. 1, 2 или 3) -(CH₂)_PR⁶ групи, или пиперидин-4-ил, в който пръстенният азотен атом по избор е заместен с С1-_балкил.

Предпочита се също R² да означава С1-8алкил или R⁴R⁵NCi-6anKHn-, където R⁴ и R⁵ независимо означават водород или арил или R⁴R⁵N заедно означават пиролидинил.

Когато R³ означава халоген.се предпочита той да е бром или хлор, особено бром.

Предпочита се R³ да означава метил, етил или н-пропил.

Предпочита се също R³ да означава -CH = NOH, циклопропил, -СООСНз, -СООСН₂СНз, -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₃ или халоген.

По-предпочитано, R³ означава метил, етил, н-пропил, -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₃, -CH = NOH или халоген.

Особено се предпочита R³ да означава метил, етил, -СН₂ОН или -СН(ОН)СНз, по-специално метил, етил или -СН₂С'Н, особено етил или - СН₂ОН, най-вече етил.

Особено се предпочита R⁴ и R⁵ независимо да означават водород, Сфбалкил, арил, арилС1-₆алкил- или NR⁴R⁵ заедно могат да означават пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, азепинил, пиперазинил или N-Ci-балкилпиперазинил.

Предпочита се по-специално R⁴ и R⁵ независимо да означават водород, Ci-балкил или арил, или NR⁴R⁵ заедно да означават пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, азепинил, пиперазинил или N-метилпиперазинил.

Предпочита се р да означава 0. Предпочита се R⁶ да означава ОН или NH₂, особено ОН.

Предпочита се q да означава 0 или 1, за предпочитане 0. Предпочита се Y да означава 0. Предпочита се Z да означава -СООСН₃. Предпочита се групата -(CH₂)_hY(CH₂)jH да означава -(CH₂)i ₂ОН. Предпочита се k да означава 0. Предпочита се и и v да означават 0. Предпочита се г и s да означават 1. Предпочита се групата -(CH₂)_hCO(CH₂)_oH да означава -СОСН₃. Предпочита се I да означава 1.

Предпочита се а и b и двете да означават 2. Предпочита се X да означава NR⁷, 0, S или SO₂, особено 0 или S.

Предпочита се с да означава 0 и заедно d да означават 2 и е да означава 0, или d да означава 1 и е да означава 1.

Предпочита се R⁷ да означава водород, Ci-балкил, С1-_балкиларил или -СОСНз, особено водород, бензил или -СОСН₃, особено водород.

Предпочита се R³ да означава метил, етил или н-пропил и R⁷ да означава водород, -Ci балкил, - Ci-балкиларил или -СОСН₃.

Особено се предпочита R¹ да означава С₄ /циклоалкил- (специално циклопентил), Ph₂CHCH₂-, PhCH₂CH₂-, С^алкил, особено -(СН₂)₂С(Ме)₃ или -CH(Et)₂, фенилова група, заместена с двете: -ОН и халогенова групи (напр. флуор) (напр. З-флуоро-4-хидрокси-фенил), -(CH₂)₂SO₂NHMe или тетрахидропиран-п-ил или тетрахидротиопиран-п-ил, където η е 4.

Също особено се предпочита R¹ да означава водород, 1Sхидроксиметил-2-метил пропил, 3-йодофенил метил, циклохексилетил-, бензил, 1,1-диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-ил, N-ацетил пиперидин-4-ил, 1Б-хидроксиметил-2-фенилетил, пиперидин-4-ил и

1-оксо-хексахидро-1.ламбда.4-тиопиран-4-ил.

Най-вече за fVe предпочитан -CH₂CHPh₂, -CH(Et)₂ или фенилетил.

Особено се предпочита R² да означава -С2-4алкил-ОН, H2NC(=1Х1Н)1\1НС2-4алкил или И⁴Р⁵М-С2.₄алкил-, където NR⁴R⁵ заедно означават пиридинил, пиперидинил, морфолинил или 2-(1-метил-1Нимидазол-4-ил).

Също особено се предпочита R² да означава 2-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)етил, пиридин-2-илетил, 1Б-хидроксиметил-2-фенилетил, пиридин-2-ил-ИН(СН₂)2-, 4-(Н^5О₂)-фенилетил, транс-4аминоциклохексил, транс-4-(СН₃СОНН)-циклохе!<сил, пиролидин-3-ил,

3.4- диметоксифенилетил, Ν-бензил-пиролидин-З-ил-, пиролидин-1- илетил, аминоетил или етил.

Особено се предпочита R² да означава пиперидин-1-илетил, морфолин-1-илетил, -(СН₂)₂ОН, 2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)етил, Н₂ИС( = МН)МНетил, пиридин-2-илетил, 1Б-хидроксиметил-2-фенилетил, пиридин-2-ил-ИН(СН2)2-, 4-(Н₂МБО₂)-фенилетил, транс-4-аминоциклохексил, тр<знс-4-(СНзСОГ\1Н)-циклохексил, лиролидин-3-ил, 3,4диметоксифенилетил, Ν-бензил-пиролидин-З-ил-,. пиролидин-1-илетил, аминоетил или етил.

Най-вече за R² е предпочитан пиперидин-1-илетил или 2-(1-метил1Н-имидазол-4-ил)етил.

Най-предпочитани съединения с формула (I) са:

(2R,ЗR,4S,5S)-2-[6-(2,2-Диφeнил-eτилaминo)-2-(2-πиπepидин-l-илетиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3.4- диол;

(2R,ЗR,4S,5S)-2-(3-Eτил-изoκcaзoл-5-ил)-5-t5-φeнeτилaминo-2-(2пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2Б,ЗБ,4Р,5Р)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-(1-етилпропиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(2К,ЗК,45,55)-2-[6-(1-Етил-пропиламино)-2-(2-пиперидин-1-илетиламино)-пурин-9-ил]-5-[3-(1-хидрокси-етил)-изоксазол-5-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2Ц,ЗК,45,55)-2-{6-(1-Етил-пропиламино)-2-[2-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил}-5-(3-метил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2К,ЗИ,45,55)-2-<6-(1-Етил-пропиламино)-2-[2-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)-етиламино)-пурин-9-ил)-5-(3-хидроксиметил-изоксазол-

5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4- диол;

и техните соли и солвати.

Представянето на формула (I) отбелязва абсолютната стереохимия. Когато страничните вериги съдържат хирални центрове, изобретението се простира и до смесите от енантиомери (включително рацемични смеси) и диастереоизомери, а така също и индивидуални енантиомери. Най-общо се предпочита да се използва съединение с формула (I) под формата на пречистен единичен енантиомер.

Осигурен е също процес за получаване на съединения с формула (I), който се състои:

(а) взаимодействие на съответно съединение с формула (II)

в която L представлява отцепваща се група, напр. халоген, особено хлор; или негово защитено производно със съединение с формула R²NH₂ или негово защитено производно;

(Ь) взаимодействие на съответно съединение с формула (III)

(ΠΙ) със съединение с формула (IV)

(IV) в която L представлява отцепваща се група, или негово защитено производно;

(c) превръщане на едно съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I); или (d) отстраняване защитата на съединение с формула (I), което е защитено;

и когато се желае или е необходимо, превръщане на съединение с формула (I) или негова сол в друга негова сол.

Реакцията от процес (а) най-общо ще бъде осъществявана при нагряване на реагентите до температура от 50 °C - 150 °C в присъствието на инертен разтворител, такъв като DMSO. Съединението с формула (II) изобщо ще бъде използвано под форма, в която двете хидроксилни групи са защитени, напр. с ацетилови групи.

В процес (Ь) се предпочита да се използва съединението с формула (IV), в която рибоза 2- и 3-хидроксилните групи са защитени, например с ацетил. Отцепващата се група L може да означава ОН, но за предпочитане ще означава Ci-балкокси (напр. метокси или етокси), естерен остатък (напр. ацетилокси или бензоилокси) или халоген. Предпочитаната група L е ацетилокси. Реакцията може да протече при обединяването на реагентите в инертен разтворител, такъв като MeCN в присъствието на Люисова киселина (напр. TMSOTf) и DBU.

Примери на процес (с) включват превръщане на съединения с формула (I), в които R³ означава халоген (напр. Вг), в съответно съединение с формула (I), в което R³ представлява алкил или защитен алкохол, например чрез обработване със съответен метален реагент, такъв като магнезиев или цинков халид, по избор катализирано от друг метал, такъв като Pd в присъствието на лиганди, такива като PPh3. Съединения с формула (I), в които R³ представлява халоген (напр. Вг), могат да бъдат превърнати в съответните съединения с формула (I), в които R³ представлява алкокси, чрез обработване със съответния метален алкоксид (напр. КОСН3) в съответния алкохолен разтворител.

В процес (d) примери на защитни групи и средства за тяхното отстраняване могат да бъдат намерени в Т W Greene Protective Groups in Organic Synthesis (J Wiley and Sons, 1991). Подходящи защитни групи за хидроксил включват алкил (напр. метил), ацетал (напр. ацетонид) и ацил (напр. ацетил или бензоил), които могат да бъдат отстранени чрез хидролиза, и арилалкил (напр. бензил), който може да бъде отстранен чрез каталитична хидрогенолиза. Подходящи защитни групи за амин включват сулфонил (напр. тозил), ацил напр. бензилоксикарбонил или трет.-бутоксикарбонил) и арилалкил (напр. бензил), които могат да бъдат отстранени чрез хидролиза или хидрогенолиза, както е подходящо.

Осигурен е също допълнителен процес (е) за получаване на съединения с формула (I), който се състои във взаимодействие на съответното съединение с формула (Па):

L

в която L означава отцепваща се група, напр. халоген, особено хлор или негово защитено производно, със съединение с формула iVNhh или негово защитено производно.

Тази реакция може да бъде осъществена в условия, аналогични на тези, описани по-горе за процес (а).

Подходящи соли на съединенията с формула (I) включват физиологично приемливи соли, такива като киселинни присъединителни соли, получавани от неорганични или органични киселини, например хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, фосфати, ацетати, бензоати, цитрати, сукцинати, лактати, тартарати, фумарати, малеати,

1-хидроксинатаноат, метансулфонат, и ако е подходящо, неорганични основни соли, такива като алкалнометални соли, например натриеви соли. Други соли на съединенията с формула (I) включват соли, които не са физиологично приемливи, но могат да бъдат полезни в получаването на съединенията с формула (I) и техните физиологично приемливи соли. Примери на такива соли включваттрифлуороацетати и формиати.

Примери на подходящи солвати на съединенията с формула (I) включват хидрати.

Киселинните присъединителни соли на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез обработване на свободна база с формула (I) с подходяща киселина.

Съединенията с формула (II) могат да бъдат получени чрез процес, който се състои във взаимодействие на съединение с формула (V)

(V) в която L¹ и L² независимо означават отцепваща се група, особено халоген (напр. хлор) или негово защитено производно, със съединение с формула R'N^-.

Тази реакция ще се осъществява за предпочитане в присъствието на основа, такава като аминова основа (напр. диизопропил етиламин) в разтворител, такъв като DMF или алкохол, (напр. изопропанол), при увеличена температура (напр. 50 °C).

Съединенията с формула (V) могат да бъдат получени чрез процес, който се състои във взаимодействие на съединение с формула (IV) с пуриново производно, такова като дихалопурин, особено 2,6дихлоропурин в условия, аналогични на тези, описани по-горе в процес (Ь).

Съединения с формула (II) могат да бъдат пилучени по маршрут, също аналогичен на процес (Ь).

Съединенията с формула (IV) или техни защитени производни, могат да бъдат получени от съединение с формула (VI)

ОМе (VI)

чрез процес, състоящ се в обработване на съединението с формула (VI) с трифлуорооцетна киселина във вода, последвано от оцетен анхидрид в разтворител, такъв като пиридин, Et₃N, DCM или тяхна комбинация.

Съединения с формула (IV), в която L представлява халоген, могат да бъдат получени от съответния 5-алкохол или 5-естер, такъв като ацетат. Най-общо, реакцията настъпва при обработване с безводна HCI или НВг. 5-Йодиди могат да бъдат получени директно при обработване с триметилсилилйодид и 5-флуориди могат да бъдат получени при обработване с DAST. Инертен разтворител, или ССЦ, ще бъде подходящ.

Съединението с формула (VI) може следва Схема 1.

напр. диетилетер, DCM, THF да бъде получено^, като се

Общите условия за Етапи 1-5 са известни на специалистите в областта. Ще бъде оценено също, че реагентите и условията, изложени в Схема 1 са Примерни условия и алтернативни реагенти и алтернативни условия за постигане на същите химични превръщания, включващи модификации на защитните групи могат да бъдат известни на специалистите в областта. Например може да бъде използван един алтернативен алкохол, като Сх-еалкилов алкохол в Етап 1 до получаване на различна Сх^алкилокси отцепваща се група в съединения с формула (VI).

Някои съединения с формула (IV), в която L представлява ОМе. могат също да бъдат получени^като се следва Схема 1А:

Схема ΙΑ

Етап (a) (i) CDI/OCM (i) MeN(OMe)OH (i) Хидроксиламин/МеОН (ii) конц НО/МеОН/топлина

Когато R³ представлява -CH2OH, подходящи условия за етап (Ь) обхващат обработване с подходящ литиев реагент, такъв като н-Ви1_|/НС=ССН2ОТНР, последван от BF3Et2O в присъствието на инертен разтворител, напр. THF при ниска температура (обичайно -78 °C). Когато R³ представлява алкил, особено етил, превръщането може да бъде осъществено7като се използва Гриняров реагент, напр. МдВгС=С-СН₂СН₃ в инертен разтворител напр. THF, последван от обработка.

Съединения с формула (III) могат да бъдат получени например, като се следва Схема 2:

Схема 2

POCI3, N.N диметиланилин, MeCN, кипене

MeOH. R’NH₂

- 100 °C

N

N

Н

Съединенията с формула (II) могат също да бъдат получениуато се следва Схема 3:

Схема 3

R³= MgCI

THF. 0°C, 4h

атура. 3 5 h

Fran 4

AcOH-H₂O „ 100 °C. 4.5 h (II)

Предпочитана отцепваща се група L е халоген, особено хлор.

Общите условия за Етапи 1-4 са познати за специалистите в областта. Ще бъде оценено също, не реагентите и условията, изложени в Схема 2^са Примерни условия и алтернативни реагенти и алтернативни условия за постигане на същите химични превръщания, включващи модификации (или липсата) на защитни групи^могат да бъдат известни на специалистите в областта.

Условията от Схема 3, Етапи 1-4 могат също да бъдат подходящи за образуване на заместения изоксазолилов пръстен от съединенията с формула (IV), (V) и (VI).

Съединенията с формула (II) могат също да бъдат получени посредством процес, който включва взаимодействие на съединение с формула (XI)

в която L е отцепваща се група, такава като халоген, особено хлор или негово защитено производно, с нитрилоксид, получен от съединение с формула R³CH₂NO₂-. Подходящи условия са описани по-“оре за Схема 1, Етап 5. Предпочита се да се използва съединението с сюрмула (XI) като производно, в което и двете хидроксихгрупи са защитени като ацетилов естер.

Съединения с формула (XI) (особено тези, в които L представлява хлор) могат да бъдат получени от съответните дихлоропуринови производни, които от своя страна могат да бъдат получени от съединението, което е продукт от Схема 1, Етап 4 при използване на обичайни методи или методите, описани тук.

Съединения с формула (II) могат също да бъдат получени чрез процес, състоящ се от взаимодействие на съединение с формула (XI) или негово защитено производно със съединение с формула (XII).

(XII) в която Hal представлява халоген, напр. хлор или бром.

Тази реакция може да се проведе при обединяване на реагентите в присъствието на слаба основа напр. NaHCO₃ или триетиламин в присъствието на полярна органична разтворителна система, такава като етилацетат/вода или DMF.

Съединения с формула (II), в която R³ означава СН(ОН)СН3 могат да бъдат получени чрез редукция на съответния метилкетон (при използване на обичайни реагенти, такива като NaBH4). Съответният метилкетон може да бъде получен от производно съединение с формула (XII), в която R³ означава СОСН3.

Съединения с формула (Па) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (XIII):

R'HN

Ν' със съединение с формула (IV) в условия, аналогични на тези, описани за главния процес (Ь) по-горе.

Съединенията с формула (XIII), в която L означава хлор, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 2-бромоксантин с R²NH₂, последвано от РОС1₃. Производните на съединенията с формула (XIII), съдържащи различна отцепваща се група L, могат да бъдат получени чрез метод аналог.

Съединения с формула R¹NH2, R^ZNH2 и R³CH₂NO₂ са или известни, или могат да бъдат получени по обичайни методи, известни perse.

Съединения с формула (VII) могат да бъдат получени_? като се следват методите, описани в Международна патентна заявка № W0 94/17090.

Съединения с формула R³ - = - MgCI могат да бъдат получени с обичайни методи, известни на специалистите в областта. Например, те могат да бъдат получени чрез взаимодействие на метил магнезиев хлорид с крайно ацетиленово съединение при 0 - 25 °C в THF.

Съединения с формула (XII) или са известни, или могат да бъдат получени по обичайни методи, известни per se.

Както бе отбелязано по-горе, някои междинни съединения могат да бъдат използвани в защитена форма и примери на такива защитни групи и методи за отстраняване на защитата са описани в главен процес (d) погоре.

Потенциалът на съединенията с формула (I) да инхибират левкоцитната функция може да бъде демонстриран например чрез тяхната способност да инхибират образуването на супероксид (О2-) от неутрофили, стимулирани с хемоатрактанти, такива като N-формилметионил-левцил-фенилаланин (fMLP). Съответно, съединения с формула (I) са от потенциална терапевтична полза при осигуряването защита от предизвикани от левкоцити тъканни увреждания в заболявания, при които левкоцитите са намесени при мястото на възпаление.

Примери на болестни състояния, при които съединенията от изобретението имат силно изгодни противовъзпалителни ефекти, включват заболявания на дихателните пътища, такива като респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS), бронхити (включително хронични бронхити), кистофиброза, астма (включително предизвикани от алергени астматични реакции), емфизем, ринит и септичен шок. Други релевантни болестни състояния включват заболявания на стомашночревния тракт, такива като чревни възпалителни заболявания^ включително болестта възпалени черва (напр. болест на Crohn или язвен колит), гастрит, предизвикан от Helicobacter-pylori и чревни възпалителни заболявания, вторични от излагане на лъчения или излагане на алергени и гастропатия, предизвикана от нехтероидни противовъзпалителни лекарства. Нещо повече, съединенията от изобретението могат да бъдат използвани за лечение на кожни заболявания, такива като псориазис, алергичен дерматит и реакции на свръхчувствителност и болести на централната нервна система, които имат възпалителен компонент, напр. болестта на Alzheimer и мултиплена склероза.

Допълнителни примери на болестни състояния, в които съединенията от изобретението имат потенциално изгодни ефекти, включват състояния на сърдечни болести, такива като периферна васкуларна болест, пооисхемично увреждане от реперфузия и идиопатичен хипереозинофилен синдром.

Съединенията от изобретението, които инхибират лимфоцитната функция^могат да бъдат полезни като имуносупресивни средства и така имат приложение в лечението на автоимунни заболявания, такива като ревматоиден артрит и диабет.

Съединенията от изобретението могат също да бъдат полезни при инхибирането на метастази и промотиране зарастването на рани.

Ще бъде оценено от специалистите в областта, че споменаването тук на лечение се простира и до профилактика, а така също и лечението на установени състояния.

Както бе споменато по-гоое, съединенията с формула (I) са полезни в хуманната или ветеринарна медицина, по-специално като противовъзпалителни средства.

Така, като допълнителен аспект изобретението се отнася до съединение с формула (I) или не^гози физиологично приемливи сол или солват, за използване в хуманната или ветеринарна медицина, особено при лечението на пациенти с възпалителни състояния, които са податливи на предизвикано от левкоцити тъканно увреждане.

Съгласно друг аспект на изобретението то се отнася до използването на съединение с ооомула (I) или негови физиологично приемливи сол или солват, за производството на лекарствено средство за лечението на пациенти с възпалителни състояния, които са податливи на предизвикано от левкоцити тъканно увреждане.

В допълнителен или алтернативен аспект е осигурен метод за лечение на човек или животно с възпалително състояние, който е податлив на предизвикано от левкоцити тьканно увреждане, като методът се състои в прилагането на този човек или животно на ефективно количество от съединение с формула (I) или негови физиологично приемливи сол или солват.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат формулирани за приемане по всеки удобен на^ин и изобретението следователно включва в обхвата си фармадев-ични състави за използване в противовъзпалителната терапия, съдържащи съединение с формула (I) или негови физиологично приемливи сол или солват заедно, ако се желае, с един или повече физиологично приемливи носители или ексципиенти.

Осигурен е също процес за получаване на такава фармацевтична формулировка, който включва смесване на ингредиснтите.

Съединенията съгласно изобретението могат например да бъдат формулирани за приемане орално, ό-жално, парентерално, местно или ректално, за предпочитане пасе^^_ерално или локално (напр. чрез аерозол) приемане. Най-предпо^и*а-ият път е местното прилагане към белия дроб (напр. чрез аерозол или о/х прахов състав).

Таблетките и капсулите за овалното прилагане могат да съдържат обичайни ексципиенти, такива κβό свързващи средства, например сироп, акация, желатин, сорбитсл, трагакант, слизест разтвор от нишесте, целулоза или поливи-илпиролидон; пълнители, например лактоза, микрокристална целулоза, захар, царевично нишесте, калциев фосфат или сорбитол; смазващи вешества, например магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, полиетилен гликол или силициев диоксид; дезинтегриращи средства, например картофено нишесте, натриева кроскармелоза или натриев нишестен гликолат или овлажняващи средства, такива като натриев лаурилсулфат. Таблетките могат да бъдат покрити по методи, добре известни в областта. Течните орални препарати могат да бъдат във формата например на воден разтвор или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири, или могат да бъдат представени като сух продукт за възстановяване с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки, такива като суспендиращи средства, например сорбитолов сироп, метилцелулсза, сироп глюкоза/захар, желатин, хидроксиметилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел или хидрирани хранителни мазнини; емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; не^водни носители (които могат да включват хранителни масла), например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери, пропиленгликол или етилов алкохол; или консерванти, например метил или пропил р-хидроксибензоати или сорбинова киселина. Препаратите могат също да съдържат буфериращи соли, ароматизиращи, оцветяващи и/или подслаждащи средства (напр. манитол )_?както е подходящо.

За букално прилагане съставите могат да приемат формата на таблетки или пастили, формулирани по обичаен начин.

Съединенията могат също да бъдат формулирани като супозитории, напр. съдържащи обичайните основи за супозитории, такива като какаово масло или други глицериди.

Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат формулирани за парентерално приемане посредством голяма инжекция или непрекъсната инфузия и могат да бъдат представени под формата на единична доза, например като ампули, флакони, инфузии с малък обем или предварително напълнени спринцовки, или в контейнери с множество дози с добавен консервант. Съставите могат също така да имат форма на разтвори, суспензии или емулсии във водни или не<водни носители и могат да съдържат средства за формулиране, такива като антиоксиданти, буфери, антимикробни средства и/или средства за нагласяване тоничността. Алтернативно, активният ингредиент може да бъде във формата на прах за възстановяване с подходящ носител, напр.

стерилна, апирогенна вода, преди употреба. Сухата твърда форма може да бъде приготвена чрез асептично пълнене на стерилен прах в индивидуални стерилни контейнери или чрез пълнене на стерилен разтвор асептично във всеки контейнео и сушене чрез замразяване.

Чрез местно прилагане, както е използвано тук, се включва прилагане чрез инсуфлация и инхалация. Примери на разнообразни видове препарати за местно приложение включват мехлеми, кремове, лосиони, прахове, песарии, спрейове, аерозоли, капсули или патрони за използване в инхалатор или инсуфлатоо, разтвори за пулверизиране или капки (напр. капки за очи или нос).

Мехлемите и кремовете могат например да бъдат формулирани с водна или маслена основа с добавка на подходящи сгъстители и/или желиращи средства и/или разтворители. Такива основи могат например да включват вода и/или масло, такова ка~о течен парафин или растително масло като арахисово масло или рициново масло или разтворител, такъв като полиетиленлпикол. Средствата за сгъстяване, които могат да бъдат използвани, включват мек парафин, алуминиев стеарат, цетостеарилов алкохол, полие^_иленгликоли, микрокристален восък и пчелен восък.

Лосионите могат да бъдат формулирани с водна или маслена основа и най-общо ще съдържат също едно или поведе емулгиращи средства, стабилизиращи средства, диспергиоаши средства, суспендиращи средства и сгъстяващи средства.

Праховете за външно приложение могат да бъдат направени с помощта на всяка подходяща основа за прахове, например талк, лактоза или нишесте. Капките могат да бъдат формулирани с водна или нехводна основа ₇ съдържаща също едно или пснече диспергиращи средства, солубилизиращи средства или суспендиращи соедства.

Съставите за спрейове могат да бъдат формулирани например като водни разтвори или суспензии, или като аерозоли, доставяни от опаковки под налягане, с използването на подходящ пропелант, напр.

дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан, 1,1,1,2-тетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ.

Интраназалните спрейове могат да бъдат формулирани с водни или негодни носители с добавката на средства, такива като сгъстяващи средства, буфериращи соли или киселина, или основа за регулиране pH, средства за нагласяване нз изотоничността или антихоксиданти.

Капсули и патрони, например от желатин, или блистери например от ламинирано алуминиево фолио, за използване в инхалатор или инсуфлатор могат да бъдат формулирани така, че да съдържат прахова смес от съединение от изобретението и подходяща прахова основа, такава като лактоза или нишесте.

Разтвори за инхалация чрез пулверизиране могат да бъдат формулирани с воден носител с прибавка на средства, такива като киселина или основа, буфериращи соли, средства за нагласяване изотоничността или антимикробни средства. Те могат да бъдат стерилизирани чрез филтруване или нагряване в автоклав, или представени като нестерилен продукт.

Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат също да бъдат използвани в комбинация с други терапевтични средства, например противовъзпалителни средства (такива като кортикостероиди (напр. флутиказон пропионат, беклометазон дипропионат, мометазон фуроат, триамцинолон ацетонид или будесонид) или NSAIDs (напр. натриев хромогликат) или бета адренергични средства (такива като салметерол, салбутамол, формотерол, фенотерол или тербуталин и техни соли) или противоинфекционни средства (напр. антибиотици, антивирусни средства).

Така, в един допълнителен аспект, изобретението се отнася до комбинация, съдържаща съединение с формула (I) или негови физиологично приемливи сол или солват заедно с едно друго терапевтично активно средство, например противовъзпалително средство, такова като кортикостероид или NSAID.

Споменатата по-горе комбинация може да бъде удобно представена за използване във формата на фармацевтична формулировка и така, фармацевтичните формулировки, съдържащи комбинация, както е дефинирана по-горе, заедно с неин фармацевтично приемлив носител представляват допълнителен вариант на изобретението.

Индивидуалните компоненти на такива комбинации могат да бъдат приемани или последователно, или едновременно в отделни или комбинирани фармацевтични формулировки. Подходящите дози на известните терапевтични средства ще бъдат лесно оценени от специалистите в областта.

Съединенията от изобретението могат удобно ди бъдат прилагани в количества от например 0.01 до 500 mg/kg телесно тегло, за предпочитане 0.01 до 100 mg/kg телесно тегло, 1 до 4 пъти дневно. Разбира се, точната доза ще зависи от възрастта и състоянието на пациента, и от избрания специфичен път на приемане.

Някои междинни съединения, описани тук, са нови и те също представляват един аспект от изобретението.

Съединенията от изобретението имат предимството, че те могат да бъдат по-ефикасни, показват по-голяма селективност, имат по-малко странични ефекти, имат по-дълга продължителност на действие, те са с по-голяма биодостъпност за предпочитания път на приемане, показват по-малка системна активност, когато са приети чрез инхалиране или имат други, по-желателни свойства от тези на подобните известни съединения.

По-специално, съединенията от изобретението имат предимството, че те могат да покажат по-голяма селективност за аденозин 2а рецепторния подтип над другите аденозинови рецепторни подтипове (особено А1 и АЗ рецепторните подтипове), отколкото досега известните съединения.

Съединенията от изобретението могат да бъдат изследвани за in vitro и in vivo биологична активност в съответствие със следните проучвания:

(1) Агонистична активност срещу аденозин 2а, аденозин 1 и аденозин 3 рецепторни подтипове.

Агонистичната селективност на съединенията срещу други човешки аденозинови рецептори е определена при използване на клетки от яйчник на Китайски хамстер (СНО), трансфек~ирани с гена за релевантния човешки аденозинов рецептор, като се следва метод, основан на този от Castanon и Spevak, 1994. СНО клетките също са трансфектирани с реагиращи на циклични АМР (аденозин монофосфат) елементи, промотиращи гена за секретирана плацентарна алкална фосфатаза (SPAP) (Wood, 1995). Ефектът от изследваните съединения може да бъде определен чрез техните ефекти върху основните нива на сАМР (А2а) или усилен с форсколин сАМР (А1 и АЗ), както са отразени чрез промените в нивата на SPAP. ЕСч_С стойностите за съединенията могат след това да бъдат определени като отношение към това от неселективния агонист N-етил карбоксамид аденозин (NECA).

(2) Антиген-индуцирано натрупване на белодробни еозинофили в морски свинчета с повишена чувствителност.

На морски свинчета с повишена с яйчен албумин чувствителност се дават дози с мепирамин (1 mg/kg интраперитонеално) за защита срещу анафилактичен бронхиален спазъм. След това се дава съединение от изобретението по инхалационен път (30 min дишане на аерозол от съединението), непосредствено преди въвеждането на яйчния албумин (30 min дишане на аерозол, създаден от 50 μς/ml разтвор на яйчен албумин). Двадесет и четири часа след въвеждането морските свинчета се умъртвяват, а белите дробове се промиват. След това се получава общият и диференциален брой на левкоцитите за бронхоалвеоларния промивен флуид и се определя дозата на изследваното съединение, която дава 50 % намаление в еозинофилното натрупване (EDs₀) (Sanjar et al. 1992).

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира от следващите Примери.

Общи експериментални детайли

Когато продуктите бяха пречиствани чрез колонна хроматография, флаш силициев диоксид'¹ се отнася до силикагол за хроматография, 0.040 до 0.063 mm меш (напр. Merck Art 9385), където елуирането на колоната е ускорявано с прилагане на налягане от азот при до 5 p.s.i. (1 p.s.i. = 6.9 kN/m²). Biotage се отнася до използването на Biotage Flash 40 система при използване на предварително запълнени колони с нормално фазен силициев диоксид, където елуирането на колоната е ускорявано чрез прилагане на налягане от азот до 20 p.s.i.

Когато бе използвана тънкослойна хроматография (TLC), това се отнася до силикагелна TLC, при използване на 5 х 10 cm силикагел 60 F₂54 плочи (напр. Merck Art 5719).

Когато продуктите бяха пречиствани чрез препаративна HPLC, тя .е провеждана на С18-обратнофазова колона (1 Dynamax), при елуиране с градиент от ацетонитрил (съдържащ 0.1 % трифлуорооцетна киселина) във вода (съдържаща 0.1 % трифлуорооцетна киселина) и съединенията бяха изолирани като техните трифлуороацетатни соли, освен ако не е спесифицирано друго.

Стандартна автоматизирана препаративна HPLC колона, условия & елуент

Автоматизираната препаративна високоефективна течна хроматография (автопрепаративна HPLC) е провеждана при използване на колона Supelco ABZ+ 51 pm 100 mm х 22 mm вътр. диам., елуирана със смес от разтворители, състоящи се от: i) 0.1 % мравчена киселина във вода и Н) 0.05 % мравчена киселина в ацетонитрил, като елуентът бе . изразяван като процентът на .ц) в разтворител мата смес, при скорост на потока от 4 ml в минута. Освен ако не е казано друго, елуентът бе използван като градиент от 5-95 % в продължение на 20 min.

LC/MS Система

Използвани системи течна хроматография/масспектроскопия:

LC/MS Система А - A Supelco ABZ + , 3.3 cm х 4.6 mm вътр. диам. колона, елуирана с разтворители: А - 0.1 % о/о мравчена киселина + 0.077 % т/о амониев ацетат във вода, и В - 95:5 ацетонитрил:вода + 0.05 % о/о мравчена киселина. Използван бе следният градиентен протокол: 100 % А за 0.7 min; А+В смеси, градиентен профил 0 - 100 % В в продължение на 3.5 min; задържане при 100 % В за 3.5 min; връщане до 0 % В в продължение на 0.3 min. Използвана бе положителна и отрицателна йонизация с електроспрей.

LC/MS Система В - A Supelco ABZ+, 5 cm х 2.1 mm вътр. диам. колона, елуирана с разтворители: А - 0.1 % о/о мравчена киселина + 0.077 % т/о амониев ацетат във вода, и В - 95:5 ацетонитрил:вода ΊΟ.05 % о/о мравчена киселина. Използван бе следният градиентен протокол: 0 - 100 % В в продължение на 3.5 min; задържане при 100 % В за 1.50 min; връщане до 0 % В в продължение на 0.50 min. Използвана бе положителна и отрицателна йонизация с електроспрей.

LC/MS Система С - A Supelco ABZ+, 3.3 cm х 4.6 mm вътр. диам. колона, елуирана с разтворители: А - 0.1 % о/о мравчена киселина + 10 mmol амониев ацетат във вода, и В - 95:5 ацетонитрил:вода + 0.05 % о/о мравчена киселина. Използван бе следният градиентен протокол:

100 % А за 0.7 min; A+B смеси, градиентен профил 0 - 100 % В в продължение на 3.7 min; задържане при 100 % В за 0.9 min; връщане до 0 % В в продължение на 0.2 min. Използвана бе положителна и отрицателна йонизация с електроспрей.

Междинни съединения

Междинно съединение!: 3-Етил-5-(6К-метокси-2,2-диметил-тетрахидро-(ЗаИ,баИ)-фур0ГЗ,4-с11[1,Зкиоксол-48-ил)-изоксазол

Към разбърквана смес с~ 4И-етинил-6К-метокси-2,2-диметилтетрахидро-(ЗаК,6ай)-фуро[3,4-а Н 1,3]диоксол [лит. съед.; справка: Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1181-1189], (0.271 g, 1.37 mmol) и фенил изоцианат (0.328 ml, 3.01 mmol) в сух толуен (1.5 ml) в азотна атмосфера, бе добавена на капки, в продължение на 5 min смес от 1нитропропан (0.134 ml, 1.51 mmo:) и триетиламин (0.038 ml, 0.27 mmol) в сух толуен (1 ml). По време на прибавянето бавно се образува утайка. Получената смес бе нагрята при 73 до 82 °C за 18 h. Охладената реакционна смес бе филтрувана през 3 инча (1 инч = 2.54 cm) силикагел, промита добре с етео и след това ·'£ 40 % етилацетат циклохексан. Отстраняването на разтворителя in vacuo даде светлокафяво твърдо вещество (0.487 д), което бе подложено на флаш колонна хроматография (20 %, 25 %, след това 30 % етилацетат циклохексан) до получаване не съединението, посочено в заглавието като бистро масло (0.329 g). 7LC (40 % етилацетат - циклохексан, визуализирани в резервоар с йодни пари) rf = 0.49.

Междинно съединение 2

Междинно съединение2а: ^И,55-Диацетокси-25-(3-етилизоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-ЗЯ-илов естер на оцетната киселина и междинно съединение 2Ь: 4И,5И-диацетокси-25-(3-етил-изоксазол-5ил)-тетрахидро-фуран-ЗИ-илов естер на оцетната киселина

Разтвор от Междинно съединение 1 (0.355 д, 1.32 mmol) в смес от трифлуорооцетна киселина (5 ml) и вода (0.05 ml) бе разбъркван при стайна температура 27 h и след това изпарен in vacuo. Остатъкът бе подложен на азеотропна дестилация с толуен (ЗХ), разтворен в сух дихлорометан (10 ml) в азотна атмосфера и след това охладен до 0 °C. Добавен бе 4-(Г\1,М-диметиламино)пиридин (0.048 д, 0.4 mmol), триетиламин (8.3 ml, 60 mmol), последван от оцетен анхидрид (2.49 ml,

26.4 mmol). Сместа бе разбърквана при 0 °C до стайна температура една нощ. Получената смес бе изпарена in vacuo до кафява течност (1.34 д). Флаш колонна хроматография (20 %, 30 %, след това 40 % етилацетатциклохексан) даде Междинно съединение 2а (0.192 д) като светло кафяво масло, TLC (40 % етилацетат - циклохексан, визуализирани с помощта на петно от амониев молибдат като реагент) rf = 0.28 и Междинно съединение 2Ь (0.16 д) като светлокафяво масло. TLC (40 % етилацетат - циклохексан, визуализирани с помощта на петно от амониев молибдат като реагент) rf = 0.22.

Междинно съединениеЗ: 4Р.-Ацетокси-2К-(2,6-дихлоро-пурин-9ил)-55-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран ЗР-илов естер на оцетната киселина

Към смес от Междинно съединение 2а и Междинно съединение 2Ь (0.909 д, 2.67 mmol) в сух ацетонитрил (5 ml) при 0 °C в азотна атмосфера бе прибавен 2,6-дихлоропурин (0.779 д, 4.0 mmol), DBU (0.692 ml, 4.53 mmol), последван от триметилсилил трифлат (0.99 ml, 5.06 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 20 h, реакцията прекъсната с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 ml). Екстракция с етилацетат (3 X 40 ml) даде кафява течност (3.54 д). Пречистване с флаш колонна хроматография (40 % след това 50 % етилацетат - циклохексан) даде съединението, посочено в заглавието като кремаво-бяла пяна (0.798 g,). TLC (60 % етилацетат циклохексан, визуализирани с помощта на петно от амониев молибдат като реагент или под UV лампа) rf = 0.25.

Междинно съединение4: Метокси-метил-амид на (3aS,4S,6R,

6аК)-6-Г2-хлоро-б-(2,2-дифенил-етиламино^,)-пурин-9-ил'|-2,2-диметилтетрахидро-ФуроГЗ,4-с!У1,31диоксол-4-карбоксилна киселина.

Към разбъркван разтвор на (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-xnopo-6-(2,2дифенил-етиламино)-пурин-9-ил]-2,2-диметил-тетрахидро-фуро[3,4с!][1,3]диоксол-4-карбоксилна киселина (получен, като се следва метода от Получаване 4 в Международна патентна заявка No. W094/17090) (6.015 g, 11.23 mmol) в сух дихлорометан (30 ml) бе прибавен в азотна атмосфера карбонилдиимидазол (2.37 д, 14 6 mmol). Сместа бе разбърквана 1 h. Прибавен бе дихлорометанов разтвор от N,0диметилхидроксиламин (25.8 mrol_? създаден_?каго 10 ml воден разтвор от 2.57 g от съответния хидрохлорид се прави основен при 0 °C с воден разтвор на натриев хидроксид, последвано от екстракция с 3 X 5 ml дихлорометан и сушене над натриев сулфат). Сместа бе разбърквана при стайна температура 60 h, реакцията прекъсната с воден разтвор на лимонена киселина (10 % т/о, ml). Органичният разтвор бе отделен, промит с воден разтвор на натриев бикарбонат (8 % т/о, 40ml), изсушен (натриев сулфат) и филтруван. Отстоаняването на разтворителя in vacuo даде съединението, посочено в заглавието като кремаво-бяла пяна (6,66

g). TLC (100 % етилацетат, визуализиран под UV лампа) rf = 0.51.

Междинно съединение_____5: 1-{6Е-Г2-Хлоро-6-(2,2-дифенилетиламино)-пурин-9-ил1-2,2-диметил-тетрахидро-(За5,6ак)-фуроГЗ,4сПГ1,3]диоксол-45-ил}-пент-2-ин-1-он

Тетрахидрофуранов разтвор от хлоромагнезиев етилацетилид бе създаден чрез разбъркване на смес от етилацетилен (около 10 ml) и метилмагнезиев хлорид (ЗМ в тетрахидрофуран, 8.7 ml, 26 mmol) в азотна атмосфера при 0 °C до стайна температура една нощ. Към получената сива желатиноподобна смес в азотна атмосфера и охладена при 0 °C бе добавен разтвор от Междинно съединение 4 (5.012 д, 8.66 mmol) в сух тетрахидрофуран (40 ml). Сместа бе разбърквана 4 h при 0 °C, реакцията прекъсната с наситен воден разтвор на амониев хлорид (50 ml). Получената смес бе екстрахирана с етилацетат (3 X 50 ml), изсушена над магнезиев сулфат и изпарена in vacuo до получаване на съединението, посочено в заглавието, като кремаво-бяла пяна (4.91 д). TLC (7:3 етилацетат: циклохексан, визуализирани под UV лампа) rf = 0.54.

Междинно съединение 6: 1-{6К-Г2-Хлоро-6-(2,2-дифенилетиламино)-пурин-9-ил1-2,2-диметил-тетрахидро-(За5,6аК)-фуроГЗ,4с!1Г1,31диоксол-45-ил>-пентан-1,3-дион 3-оксим

Към разбъркван разтвор от Междинно съединение 5 (0.116 д, 0.203 mmol) в етанол (0.5 ml) при стайна температура бе прибавен воден разтвор от хидроксиламин (50 тегл. % във вода, 0.019 ml, 0.304 mmol). След 19 h разбъркване, сместа бе изпарена in vacuo- Полученият остатък бе разпределен в солна киселина (0.1 М, 5 ml) и етилацетат (10 ml). Водният разтвор бе екстрахиран с етилацетат (2X5 ml). Обединените етилацетатни екстракти бяха изсушени над магнезиев сулфат и изпарени in vacuo до получаване на съединението, посочено в заглавието като лепкаво твърдо вещество (0.121 д).

LC/MS Система AR_t = 4.78 min, m/z 605 (МН⁺ за C₃iH₃₃ ^JbCIN60s)·

Междинно съединение_____7: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Хлоро-6-(2,2дифенил-етиламино)-пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-3,4-диол

Разтвор от Междинно съединение 6 (0.12 g, 0.199 mmol) в смес от оцетна киселина (8 ml) и вода (1 ml) бе нагряван 4.5 h при 100 °C. Охладената реакционна смес бе изпарена in vacuo до получаване на кафяв лепкав остатък. Пречистване чрез флаш колонна хроматография (50 % след това 70 % етилацетат - циклохексан) даде съединението, посочено в заглавието като чисто лепкаво твърдо вещество (0.073 д). TLC (100 % етилацетат, визуализиран под UV лампа) rf = 0.43.

Междинно съединение 8: 4К-Ацетокси-2И-[2-хлоро-6-(1-етилпропиламино)-пурин-9-ил~1-55-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-ЗК-илов естер на оцетната киселина

Междинно съединение 3 (0.518 д, 1.10 mmol), диизопропилетиламин (0.29 ml, 1.65 mmol) и 1-етилпропиламин (0.14 ml, 1.21 mmol) бяха разбърквани в изопропанол 21 h при 50 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo .оставяйки съединението, посочено в заглавието като кафява смола (0.528 g). TLC SiO₂ (циклохексан, етилацетат, 1:1) Rf = 0.19.

Междинно съединение 9: 2-Хлоро-М-(1-етилпропил)-аденозин

Смес от 2,6-дихлоро-9-(2,3,5-три-0-ацетил-В-0-рибофуранозил)9Н-пурин ** (10.1 д, 22.6 тМ), изопропанол (300т1), К₂СО₃ (5 д) и 1етилпропиламин (2.17 д, 24.84 тМ) бе разбърквана 24 h при 20 °C. Реакционната смес бе нагрявана 73 h при 54 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo, прибавена бе вода (50 ml), екстрахирано бе с етилацетат (3 х 80 ml), обединените екстракти бяха изсушени (MgSO₄), което даде съединението, посочено в заглавието като кремообразна светлокафява пяна (9.44 д).

LC/MS Система A R_t = 2.66 min, m/z = 372 ΜΗ'.

** Μ.J. Robins and B, Uznanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608.

Междинно съединение 10: {6Р-Г2-Хлоро-6-(1-етил-пропиламино)пурин-9-ил'|-2,2-диметил-тетрахидро-(ЗаИ,6аР)-фуро|3,4-Ц11'1,3]диоксол4Р-ил}-метанол

Междинно съединение 9 (9.300 д, 22.6 mol), 2,2-диметоксипропан (35 ml) и р-толуенсулфонова киселина (8.100 д) в ацетон (250 ml) бяха разбърквани 22 h при 20 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo, прибавен бе етилацетат (200 ml), промито бе с воден наситен разтвор на NaHCO₃ (3 х 70 ml). Обединените органични слоеве бяха екстрахирани с етилацетат (50 ml), обединените органични слоеве бяха изсушени (MgSO₄) и разтворителят бе отстранен in vacuo. Пречистването при използване на колонна хроматография с флаш силициев диоксид, като се елуира с 50 %, 60 %, след това 70 % етилацетат в циклохексан даде съединението, посочено в заглавието като бяла пяна (5.67 g). TLC SiO₂ (50 % етилацетат в циклохексан) Rf = 0.17.

Междинно съединение 11: (3aS,45,6R,6aR)-6-r2-Xnooo-6-(l-eTnnпропиламино)-пурин-9-ил1-2,2-диметил-тетрахидро-фуроГЗ,4сПГ1.31диоксол-4-каобоксилна киселина

Към енергично разбъркван разтвор от Междинно съединение 10 (2.02 д, 4.9 mmol) в смес от етилацетат (76 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO₃ (51 ml) при 0 °C (предварително охладен за 30 min), съдържащ КВг (0.059 д) и TEMPO (0.004 д), бе добавен на капки в продължение на 10 min прясно получен разтвор от ИаНСОз (0.156 д), воден разтвор на NaOCI (2.7 ml, 13 % активен хлор) и вода (около 0.5 ml). След 30 min и след 2 h бяха добавени допълнително реагенти (същите количества от КВг, TEMPO, NaHCO₃ и NaOCI във Н₂О). Реакционната смес бе излята върху смес от вода (100 ml) и етилацетат (50 ml), съдържаща Na₂SO₃ (10 g). Водният основен слой бе охладен до 0. °C, подкислен до pH 2 и екстрахиран с етилацетат (2 х 100 ml) и обединените екстракти бяха изсушени (MgSO₄). Първоначалният органичен слой бе отделен и промит с вода (2 х 100 ml). Полученият воден промивен разтвор бе подкислен до ph 3, екстрахиран с етилацетат (2 х 50 ml) и обединените екстракти изсушени (MgSO₄). Обединените изсушени органични екстракти бяха изпарени in vacuo до получаване на съединението, посочено в заглавието като бяла пяна (1.309 д).

LC/MS Система В R_t = 3.25 min, mlz = 426 МН ⁺

Междинно съединение 12: Метокси-метил-амид на (3aS,4S,6R, 6аК)-6-Г2~хлоро-б-(1-етил-пропиламино)-пурин-9-ил1-2,2-диметилтетрахидро-Фуро[3,4-с11Г1,31диоксол-карбоксилна киселина

Карбонилдиимидазол (0.348 д, 2.15 mmol) бе прибавен към разбъркван разтвор от Междинно съединение 11 (0.700 д, 1.65 mmol) в дихлорометан (10 ml) при 20 °C в азотна атмосфера. След 2 h бе — прибавен—Ν-,Ο-диметилхидроксиламин (3.8 mmol, създаден чрез екстракция от воден разтвор на съответния хидрохлорид, направен основен с воден 2N разтвор на натриев хидроксид, с дихлорометан (3 х

1.5 ml), изсушен над Na₂SOd в дихлорометан (4.5 ml + 0.5 ml за промиване). Сместа бе разбърквана при 20 °C в продължение на 3 дни. Реакционната смес бе разредена с дихлорометан (40 ml), промита с воден разтвор на лимонена киселина (40 ml, 10 т/о %), наситен воден разтвор на NaHCCh (40 ml), изсушена (MgSOa) и разтворителят бе отстранен in vacuo до получаване на съединението, посочено в заглавието като бяла пяна (0.624 g). TLC SiO₂ (неразреден етилацетат, визуализиран с UV светлина) Rf = 0.40.

Междинно съединение 13: 1-{6Р-12-Хлоро-6-(1-етил~ пропиламино)-пурин-9-ил]-2,2-диметил-тетрахидро-(За5,6аК)-фуроГЗ,4-

d][ 1,31диоксол-45-ил}-пент-2-и^-1-он

Метилмагнезиев хлорид (1.9 ml, 5.69 mmol; 3 моларен в THF) бе прибавен към излишък от етилацетилен (около 3 ml), кондензиран в колба, съдържаща сух THF (1 ml) при -78 °C в азотна атмосфера. Сместа бе оставена да се затопли до 0 С и разбърквана 5 h. Към реакционната смес при 0 °C през канюла бе прибавено Междинно съединение 12 (0.533 д, 1.14 mmol) в сух THF (6 ml). След 1 h при 0 ^Г’С бе прибавен наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 ml), екстрахирано бе с етилацетат (3 х 10 ml), последва изсушаване (MgSO₄) и разтворителят бе отстранен in vacuo_?давайки съединението, посочено в заглавието като светлокафява смола (0.577 g). TLC SiO₂ (50 % етилацетат в циклохексан, визуализиран с UV светлина) Rf = 0.33.

Междинно съединение 14: ('2R,3R,4S,5S)-2-r2-Xnopo-6-(l-eTHnпропиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)~тетрахидро-фуран-

3,4-диол

Смес от Междинно съединение 13 (0.577 д, 1.25 mmol) и хидроксиламин (50 тегл. % във Н₂0, 0.13 ml, 1.88 mmol) в етанол (3 ml) бе разбърквана 6 h при 20 °C и оставена да престои 3 дни при 20 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo и заместен с оцетна киселина (24 ml) и вода (3 ml), които бяха нагрявани 2h до кипене и след това 3h при 100 °C. Охладената реакционна смес бе изпарена до сухо и дестилирана азеотропно с толуен (2х). Пречистване чрез използване на колонна хроматография върху флаш силициев диоксид при елуиране с 50 %, 60 % j след това 70 % етилацетат в циклохексан даде съединението, посочено в заглавието като светлокафява смола (0.413 д). TLC SiO₂ (неразреден етилацетат, визуализиран с UV светлина) Rf = 0.44

Междинно съединение 15а и 15Ь: 28,4Р-Диацетокси-5Р-етинилтетрахидро-фуран-ЗР-илов естер на оцетната киселина (междинно съединение 15а) и 2Р,4Р-диацетокси-5Р-етинил-тетрахидро-фуран-ЗРилов естер на оцетната киселина (междинно съединение 15Ь)

4Р-Етинил-6Р-метокси-2,2-диметил-тетрахидро-(ЗаР,6аР)фуро[3,4-с!][1,3]диоксол [лит. съед.; справка: Helv. Chirn. Acta 1980, 63, 1181-1189] (0.104 g, 0.53 mmol) бе разбъркван в смес от вода (0.2 ml) и трифлуорооцетна киселина (1.8 ml) за 1 h при стайна температура. Отстраняването на летливите вещества in vacuo даде остатък. Той бе разбъркван с оцетен анхидрид (0.5 ml, 5.25 mmol), триетиламин (1.65 ml, 11.8 mmol) и 4-диметиламинопиридин (0.019 g, 0.16 mmol) в сух дихлорометан (5 ml) при стайна температура за 19.5 h. Сместа бе изпарена in vacuo и след това дестилирана азеотропни с толуен (2Х).

Полученият тъмнокафяв остатък бе хроматографиран върху колона със S1O2 и елуиран с 20 %, последвани от 30 % EtOAc-циклохексан до получаване на Междинно съединение 15а като чиста смола (0.039 д); TLC (50 % EtOAc-циклохексан, визуализиран с помощта на разтвор за петно от амониев молибдат) Rf = 0.43;

и Междинно съединение 15Ь като чиста смола (0.038 д), която се втвърди до восъкоподобни иглички при престояване при стайна температура: TLC (50 % EtOAc-циклохексан, визуализиран с помощта на разтвор за петно от амониев молибдат) Rf = 0.36.

Междинно съединение 16: 4R-aueTOKCH-2R-(2,6-flnxnopo-nypHH-9ил)-5R-eτинил-τeτpaxидpo-φypaн-ЗR-илoв естер на оцетната киселина

Смес от Междинни съединения 15а и 15Ь (0.098 д, 0.36 mmol), 2,6дихлоропурин (0.106 д, 0.55 mmol) и DBU (0.094 ml, 0.62 mmol) в ацетонитрил (0.7 ml) в азотна атмосфера бе охладена до 0 °C. Триметилсилил трифлат (0.135 ml, 0.69 mmol) бе прибавен на капки. Сместа бе оставена да се затопли до стайна температура и разбърквана

18.5 h. Реакцията бе прекъсната с наситен воден разтвор на NaHCCh (5 ml), екстрахирана с EtOAc (3x5 ml), сместа изсушена (MgSOn) и изпарена. Полученият кафяв остатък бе подложен на флаш колонна хроматография (S1O2/5O % EtOAc-циклохексан) до получаване на съединението, посочено в заглавието, като бяло твърдо вещество (0.096 д). TLC (50 % EtOAc-циклохексан, визуализирани с помощта на разтвор за петно от амониев молибдат) Rf = 0.25.

Междинно съединение 17: 4R-aueTOKcn-2R-[2-xnopo-6-(l-eTnnπpoπилaминo)-πypин-9-илl-5R-eτинил-τeτpaxидpo-φypaн-ЗR-илoв естер на оцетната киселина

Смес от Междинно съединение 16 (1.111 д, 2.78 mmol),

1-етилпропиламин (0.34 ml, 2.92 mmol) и диизопропилетиламин (0.534 ml, 3.06 mmol) в DMF (10 ml) бе нагряван 17.5 h при 50 °C. Повечето DMF бе отстранен посредством ротационно изпаряване in vacuo. Полученият остатък бе разреден с наситен воден разтвор на NaHCO₃ (30 ml). Екстракция с EtOAc (50 ml, след това 2 X 25 ml) даде кафява пяна (1.249 д). Пречистване, като се използва Varian Меда Bonded Elut патрон (10 д Si, 60 ml размер) и елуиране с 50 % EtOAc-циклохексан даде продукта, посочен в заглавието като светлокафява пяна (1.135 g). TLC (50 % EtOAc-циклохексан, визуализирани под UV) Rf = 0.29.

Междинно съединение 18: 4В-Ацетокси-55-(3~бромо-изоксазол-5nn)-2R-T2 хл000-6-( 1-етил-пропиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран3R-hhob естер на оцетната киселина

Смес от дибромоформалдоксим (0.035 д, 0.17 mmol) и Междинно съединение 17 (0.052 д, 0.12 mmol) в етилацетат (4 ml) и вода (0.2 ml) бе разбърквана енергично 89 h с твърд натриев бикарбонат (0.11 д,

1.26 mmol) при стайна температура. Прибавени бяха още дибромоформалдоксим (0.035 д, 0.17 mmol), твърд натриев бикарбонат (0.11 д, 1.26 mmol) и вода (0.2 ml). След допълнителни 21 h, реакционната смес бе разредена с вода (5 mi) и екстрахирана с етилацетат (3X5 ml). Обединеният органичен разтвор бе изпарен in vacuo до получаване на суровия продукт, който бе разтворен в толуен (2 ml). Този разтвор бе зареден във Varian Mega Bond Elut патрон (5 g Si, 20 ml размер) и елуиран c 30 %, 40 %, 50 %, 60 % и след това 70 % етилацетат - циклохексан. Фракциите, съдържащи продукта ₇ бяха обединени и изпарени до получаване на съединението, посочено в заглавието като светлокафява смола (0.043 д).

LC/MS Система В R_: - 3.66 min, π?/ζ - 571 ΜΗ' за

C_?1H_?4 ⁷⁹Br³⁵CIN₆O₆.

Междинно съединение 19:______4R- А цето к с и - 5 S - (3 - а це г и л - из о к с а з ол - 5ил )-2R-f2-xnopo-6-(l-етил-п ропилам ино)-пурин-9-ил ]-тетрахидроφypaн-ЗR-илoв естер на оцетната киселина

Междинното съединение 19 бе получено по аналогичен начин както Междинно съединение 18, като се използва 1\1-хидрокси-2-оксопропионимидоилхлорид (0,021 д, 0.17 mmol). Допълнителни количества реагенти бяха добавени на 89-тия час [М-хидрокси-2-оксопропионимидоилхлорид (0.021 д, 0.17 mmol), твърд натриев бикарбонат (0.11 д, 1.26 mmol) и вода (0.2 ml)], 132-рия час [Ь1-хидрокси-2-оксопропионимидоилхлорид (0.05 д, 0.41 mmol) и твърд натриев бикарбонат (0.11 д, 1.26 mmol)] и 180-тия час [1М-хидрокси-2-оксо-пропионимидоилхлорид (0.075 д, 0.62 mmol) и твърд натриев бикарбонат (0.16 д,

1.26 mmol)]. След допълнителни 24 h при стайна температура продуктът, посочен в заглавието ?бе изолиран като кафява смола (0.043 д).

LC/MS Система В R_t = 3.51 min, m/z = 535 ΜΗ* за C23H27³⁵CIN₆O7·

Междинно съединение 20: 4R-AueTOKcn-2R-r2-xnopo-6-(l-eTnnпропиламино)-пурин-9-ил 1-55-( 3-метил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-ЗВ-илов естер на оцетната киселина

Към разбърквана смес от Междинно съединение 17 (0.1 д, 0.22 mmol), триетиламин (0.031 ml, 0.22 mmol) и фенил изоцианат (0.063 ml, 0.58 mmol) в сух толуен (1 ml) в азотна атмосфера, бе прибавен разтвор от нитроетан (0.021 ml, 0.29 mmol) в сух толуен (1 ml). Сместа бе нагрявана 21 h при 80 °C. Охладената реакционна смес бе заредена във Varian Mega Bond Elut патрон (5 g Si, 20 ml размер), елуиран c 30 % до 60 % EtOAc-циклохексан. Фракциите, съдържащи продукта? бяха обединени заедно и изпарени in vacua. Полученият материал бе разтворен в толуен (2 ml), филтруван през тапа от памучна вата и директно зареден в друг Varian Mega Bond Elut патрон (5 g Si, 20 ml размер). Елуиране c 20 % EtOAc-циклохексан (200 ml), 30 % EtOAcциклохексан (100 ml), 40 %, 50 % и след това 60 % EtOAc-циклохексан (50 ml всеки) даде продукта, посочен в заглавието като кремаво-бяла пяна (0.099 д).

LC/MS Система BR_t= 3.47 min, m/z = 507 MH за С22Н27³³С11\1₆Об.

Междинно съединение21:_____4К-Ацетокси~2И-Г2-хлоро-6-( 1-етилпропиламино)-пурин-9-ил]-55-(3-пропил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-ЗК-илов естер на оцетната киселина

Междинното съединение 21 бе получено по аналогичен начин както Междинно съединение 20_; като се използва нитробутан (0.031 ml, 0.29 mmol). След 21 h бяха добавени още фенил изоцианат (0.063 ml, 0.58 mmol) и нитробутан (0.031 ml, 0.29 mmol) в сух толуен (0.5 ml). След допълнителни 23 h при 80 °C. продуктът, посочен в заглавието_;бе изолиран като кремаво-бяла пяна (0.093 д).

LC/MS Система В R_t = 3.68 min, m/z = 535 МН⁺ за С24Нз1³⁵С11ЧбО6.

Междинно съединение22: 4R-AueTOKcn-2R-[2-xnopo-6-(l-eTnnпропиламино)-пурин-9-ил1-5$-ГЗ-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)изoκcaзoл-5-ил]-τeτDaxидpoφyDaн-ЗR-илoв естер на оцетната киселина

Междинното съединение 22 бе получено по аналогичен начин както Междинно съединение 20, като се използва 2-(2нитроетокси)тетрахидропиран (0.045 ml, 0.29 mmol). На 21-вия час бяха прибавени допълнителни количества от реагентите фенил изоцианат (0.063 ml, 0.58 mmol) и 2-(2-нитроетокси)тетрахидропиран (0.045 ml, 0.29 mmol) в сух толуен (0.5 ml). След още 120 h при 80 °C продуктът, посочен в заглавието.бе изолиран като светлокафява пяна (0.113 д).

LC/MS Система В R_t = 3.64 min, m/z - 607 МН⁺ за C27H3i³⁵CIN₆O₆.

Междинно съединение23: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Xnopo-6-(l-eTnnпропиламино)-пурин-9-ил]-5-[3-(1-хидрокси-етил)-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол

Натриев борохидрид (12 mg, 0.31 mmol) бе прибавен към разбъркван разтвор от Междинно съединение 19 (42 mg, 0.08 mmol) в метанол (1 ml) при 0 °C в азотна атмосфера. След 4 h, реакционната смес бе изпарена до получаване на продукта, посочен в заглавието като светлокафяво твърдо вещество (0.057 д) в изомерно отношение от 2:1.

LC/MS Система A R_t = 4.12 и 4.23 min в отношение 2:1 съответно, m/z = 453 МН⁺ за C19H25³⁵CIN6O₅.

Междинно съединение24: (2R,3R,45,5S)-2-i2-XnoDO-6—(1-етилпропиламино)-пурин-9-ил!-5-(3-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол трифлуороацетат

Смес от Междинно съединение 22 (0.061 д, 0.1 mmol) и натриев метоксид (25 тегл.% в метанол, 0.01 ml) в метанол (2 ml) бе разбърквана при стайна температура 19 h. Прибавена бе оцетна киселина (0.1 ml). Сместа бе изпарена in vacuo. Полученият остатък бе разтворен в смес от TFA (0.9 ml) и вода (0.1 ml) при 0 °C за б h. Отстраняването на летливите вещества даде продукта, посочен в заглавието като кафяв остатък (0.1 д).

LC/MS Система A R- = 4.05 min, m/z = 439 ΜΗ¹ за С1₈Н₂з³⁵С1бО5·

Междинно съединение 24 (Алтернативно получаване):(2К,ЗР,45, 5S)-2-[2-Хлоро-6-( 1-етил-пропил амино)-пу рин-9-ил 1-5-( 3-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол трифлуороацетат

Към метанолов (3 ml) разтвор на Междинно съединение 34 (0.104 д, 0.2 mmol) бе прибавен 25 % натриев метоксид в метанолов разтвор (0.1 ml) и бе разбърквано 30 min. Добавена бе оцетна киселина (0.1 ml) и сместа беше изпарена до сухо. Към остатъка бе прибавена трифлуорооцетна киселина (1.8 ml) и вода (0.2 ml). Сместа бе разбърквана при 0 °C 2 часа и след това изпарена до сухо до получаване на съединението, посочено в заглавието като кафяво твърдо вещество (0.082 д).

LC/MS Система С R_t = 2.83 min, m/z = 439 ΜΗ’.

Междинно съединение25: (2R.3R,4S,5S)-2-[2-Xnopo-6-(3-nofloбензиламино)-пурин-9-ил1-5-СЗ-етил-изоксазол-5-ил')-тетрахидро-фуран-

3,4-диол ацетат

Смес от гп-йодобензиламин хидрохлорид (0.032 д, 0.12 mmol), диизопропилетиламин (0.046 ml) и Междинно съединение 3 (0.050 д, 0.11 mmol) в изопропанол (2 ml) бе нагряван 24 h до 50 °C. Допълнително бяха прибавени m-йодобензиламин хидрохлорид (0.032 g 0.12 mmol), диизопропилетиламин (0.22 ml) и сместа бе нагрята до 50 °C за 8 h. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът бе разтворен в безводен метанол (2 ml) и обработен с натриев метоксид (25 тегл.% разтвор в метанол, 0.25 ml) с разбъркване при 20 °C за 1 h, прибавена бе оцетна киселина (1 ml) и разтворителят бе отстранен in vacuo. Пречистване с използване на колонна хроматография върху флаш силициев диоксид при елуиране с 50 % циклохексан в етилацетат даде съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество, след стрив*ане с метанол (0.035 д).

TLC SiO2 (50 % етилацетат в циклохексан) Rf = 0.17.

Междинно съединение26: i2R,3R,4S,55)-2-r2-Xnopo-6-(15хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-пурин-9-ил)-5-(3-етил-изоксазол-5ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол ацетат

Смес от 3-(5)-(-)2-амино-3-фенил пропанол (0.053 д, 0.35 mmol), диизопропилетиламин (0.067 ml, 0.39 mmol) и Междинно съединение 3 (0.152 д, 0.32 mmol) в изопропанол (2 ml) бе нагрявана 17 h до 50 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo, остатъкът разтворен в безводен метанол (2 ml) и обработен с натриев метоксид (25 тегл.% разтвор в метанол, 0.25 ml) с разбъркване при 20 °C за 1 h, прибавена бе оцетна киселина (0.5 ml) и разтворителят бе отстранен in vacuo. Пречистването с използване на колонна хроматография върху флаш силициев диоксид при елуиране с етилацетат. даде съединението, посочено в заглавието като хрупкава бяла пяна (0.112 д).

TLC SiO? (неразреден етилацетат) Rf = 0.26.

Междинно съединение27: 2-(Пиридин-2-иламино)-етиламин

2-Бромопиридин (10.00 д, 63.3 mmol) бе прибавен на капки към

1,2-диаминоетан (76.00 g, 126.6 mmol) в азотна атмосфера при 20 °C с разбъркване. Реакционната смес бе разбърквана 4 h при 20 °C и след това 24 h при кипене под обратен хладник. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo и пречистена с колонна хроматография върху флаш силициев диоксид, при елуиране с дихлорометан, етанол и амоняк (30:8:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като червено масло (1.23 д).

TLC S1O2 (Дихлорометан, етанол, амоняк; 30:8:1) Rf = 0.14. Масспектър m/z 138 (МН⁺ за C₇HnN₃).

Междинно съединение28: (2R,ЗR,4S,5R)-2-{6-(l-Eτилпропиламино)-2-Г2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино!-пурин-9ил>-5-етинил-тетрахидро-фуран-3.4-диол

Смес от Междинно съединение 17 (0.45 д, 1.0 mmol),

1-метилхистамин (6.97 mmol; създаден от 1.38 g от съответния бисхидрохлорид чрез неутрализация с 0.48 g твърд натриев хидроксид в 5 ml метанол, филтруване и изпаряване in vacuo) и диизопропилетиламин (1 ml) в сух DMSO (3 ml) бе нагрявана 114 h при 95 °C и след това при 110 °C за 71 h в азотна атмосфера в облодънна колба. Прибавен бе още 1-метилхистамин (6.97 mmol; създаден от 1.38 g от съответния бисхидрохлорид както по-горе). След още 24 h, охладената реакционна смес бе разредена с CH2CI2, заредена във Varian Mega Bond Elut патрон (10 g Si, 50 ml размер). Патронът бе елуиран с изсмукване с СН₂С1₂ (50 ml), етилацетат (2 X 50 ml), 5 %, 10 %, след това 20 % метанол-етилацетат (2 X 50 ml за всяко от инкременталните увеличения). Елуатите от СН₂С1₂ до 10 % метанол-етилацетат бяха обединени и изпарени до масло. Остатъчният DMSO бе отстранен под висок вакуум. Полученият кафяв остатък бе разтворен в CH2CI2 (30 ml) и филтруван през друг Varian Mega Bond Elut патрон (10 g Si, 50 ml размер). Елуиране c 50 ml от всеки от 50 % до 90 % етилацетатциклохексан при 10 % инкрементално увеличение, 100 % етилацетат, следван от 10 % метанол-етилацетат (4 X 50 ml), 15 % метанолетилацетат (2 X 50 ml), 20 % метанол-етилацетат (2 X 50 ml) даде продукта от заглавието като светлокафява пяна (0.126 д).

LC/MS Система BR_t = 2.10 min, mlz = 455 МН⁺.

Междинно съединение29: (2R,3R,45,5S)-2-[2-XnoDO-6-(lSхидроксиметил-2-метил-пропиламино)-пурин-9-ил!-5-(3-етил-изоксазол-

5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол ацетат

L-2-Амино-З-метилбутанол (0.063 д, 0.35 mmol), диизопропилетиламин (0.067 ml, 0.39 mmol) и Междинно съединение 3 (0.148 д, 0.32 mmol) в изопропанол (2 ml) бе нагряван 26 h до 50 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът разтворен в безводен метанол (2 ml) и обработен с натриев метоксид (25 тегл.% разтвор в метанол, 0.25 ml) с разбъркване при 20 °C за 1.5 h, прибавена бе оцетна киселина (1 ml) и разтворителят бе отстранен in vacuo. Пречистването с използване на колонна хроматография върху флаш силициев диоксид при елуиране с етилацетат, последвано от 10 % метанол в етилацетат, даде съединението, посочено в заглавието като кремаво оцветена пяна (0.126 д).

TLC SiO₂ (неразреден етилацетат) Rf = 0.21.

Междинно съединение 30: Метокси-метил-амид на (3aS,4S,6R, 6aR)-6-MeTOKcn-2,2-flHMeTnn-TeTpaxHflpo-$ypo[3,4-d'|[l,3]flnoK^i-4карбоксилна киселина

Към (3aS,4S,6R,6aR)-MeTOKcn-2,2-flHMeTnn-TeTpaxnflpo^ypo[3,4б][1,3]диоксол-4-карбоксилна киселина, получена, като се следва метода за Междинно съединение 1 в Международна патентна заявка № WO 98/28319, (5.0 g, 22.9 mmol) в DCM (100 ml), бе прибавен карбонилдиимидазол (4.83g, 29.8 mmol) в DCM (50 ml), на порции, при стайна температура, в азотна атмосфера и бе разбъркван 1 час. Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (4.47 д, 45.8 mmol) бе разтворен в 2.0 М разтвор на натриев хидроксид (100 ml) и екстрахиран с DCM (2 х 50 ml). Органичните екстракти бяха обединени, прибавени към първоначалната реакционна смес и разбърквани 24 h. Разтворителят бе отстранен чрез изпаряване и полученият остатък поет в етилацетат (150 ml), промит с наситена лимонена киселина (50 ml), наситен натриев бикарбонат (50 ml), наситен солен разтвор (100 ml) и изсушен (MgSO^). Разтворителят бе отстранен n vacuo до получаване на съединението, посочено в заглавието като бледокафяво масло (5.786 д).

Масспектър m/z = 262 (‘-'Η' за CnHi₉NO₆).

Междинно съединение 31: 1-(6Р-Метокси-2,2-диметил-тетрахидро(За5,6аК)-фуроГЗ,4-сШ1,31дисксол-48-ил)-4-(тетпахидро-пиран-2илокси)-бут-2-ин-1-он

Към THF разтвор (20 т!) на тетрахидро-2-(2-пропанилокси)-2Нпиран (1.609 g, 11.48 mmol) бе прибавен н-бутиллитий 1.6 М в хексани (7.7 ml, 11.48 mmol), при -78 ^сС в азотна атмосфера, и разбъркван 20 min. Прибавен бе борен трифлуорид диетилетерат (1.79 д, 12.61 mmol) и разтворът бе разбъркван 30 min. Безводен THF разтвор (2 ml) на Междинно съединение 30 (1.0 д, 3.82 mmol) бе добавен и сместа бе разбърквана 3 h при -78 ^сС, в азотна атмосфера. Реакцията бе прекъсната с наситен разтвор на амониев хлорид (100 ml) и екстрахиран с етилацетат (3 х 100 ml). Обединените органични слоеве бяха изсушени (MgSOzt) и разтворителят отстранен in vacuo до получаване на суров продукт като кафяво масло (2.52 д). Част от този суров продукт (0.5 д) бе пречистена, като бе използвана флаш колонна хроматография (Biotage, предварително запълнена, 40 g БЮг), при елуиране с 10 % етилацетат в циклохексан до получаване на съединението, посочено в заглавието като безцветно масло (0.182 д).

Масспектър m/z = 341 (МН⁺ за С17Н24О7).

Междинно съединение 32: 4И-Ацетокси-25-(3-ацетоксиметилизоксазол-5-ил)-5Р.-метокси-тетрахидро-фуран-ЗИ-илов естер на оцетната киселина

Към метанолов разтвор (30 ml) на Междинно съединение 31 (3.18 д, 9.34 mmol) бе прибавен 50 тегл.% хидроксиламин във вода (1.15ml, 18.6 mmol) и сместа бе разбърквана 16 h в азотна атмосфера при стайна температура. Разтворителят бе отстранен чрез изпаряване до получаване на жълто масло (3.4 д). Порция (1.0 д) от това междинно съединение бе разтворена в метанол (30 ml), подкислена с 37 % разтвор на солна киселина (1 ml) и разбърквана 24 h в азотна атмосфера, при 50 °C и още 16 h при кипене. Реакционната смес бе охладена, разредена с метанол (30 ml), 50 % от разтворителя бе отстранен чрез изпаряване и заместен с пиридин (2 ml) и толуен (30 ml). Сместа бе изпарена до сухо до получаване на тъмнокафяво/черно вискозно масло. Към този остатък бе прибавен пиридин (20 ml), 4-1М,М-диметиламинопиридин и оценет анхидрид (4 ml). Сместа бе разбърквана 3 h, разтворителят беше отстранен чрез изпаряване, остатъкът бе поет в DCM (150 ml), промит с наситен разтвор на лимонена киселина (50 ml), 8 % разтвор на натриев бикарбонат (100 ml), солен разтвор (100 ml) и изсушен (MgSO₄). Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът бе пречистен с използване на флаш колонна хроматография (Biotage, предварително запълнена, 40 g S1O2), при елуиране с етилацетат, циклохексан (2:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като жълто масло (0.841 д).

TLC SiO_? (неразреден етилацетат) Rf = 0.66.

Междинно съединение 33: 4К-Ацетокси-55-(3-ацетоксиметилизоксазол-5-ил)-2Я-(2,6-дихлоро-пурин-9-ил Утетрахидро-фуран-ЗИилов естер на оцетната киселина

Към 2,6-дихлоропурин (0.158 д, 0.84 mmol) бе прибавен HMDS (5 ml) и сместа бе разбърквана в азотна атмосфера за 16 h при 100 °C. Реакционната смес бе охладена, разтворителят отстранен чрез изпаряване, дестилирана азеотропно с безводен толуен (5 ml) и изпарена до сухо, до получаването на бяло аморфно вещество. Към това твърдо вещество бе прибавен безводен ацетонитрилен (1.35 ml) разтвор на Междинното съединение 32 (0.100 g, 0.279 mmol) и допълнително безводен ацетонитрил (2 ml). Сместа бе охладена до 0 °C и TMSOTf (0.165 ml, 0.92 mmol) бе прибавен с разбъркване. Сместа бе оставена да се затопли до стайна температура в продължение на 20 min и нагрявана с разбъркване при 80 °C 20 h. Реакционната смес бе охладена и излята в 8 % разтвор на натриев бикарбонат (20 ml), екстрахирана с етилацетат (2 х 30 ml), изсушена (MgS0₄) и изпарена до получаване на кафява смола. Пречистването с използване на флаш колонна хроматография (Biotage, предварително запълнена, 8 g SiO₂) при елуиране с 1:1 етилацетат - циклохексан даде съединението, посочено в заглавието като бяло кристално твърдо вещество (0.140 д).

TLC SiO₂ (неразреден етилацетат) Rf = 0.55.

Междинно съединение 34: 4R-AueTOKCM-5S-(3-aueTOKCHMeTwiизоксазол-5-ил)-2Я-Г2-хлоро-6-(1-етил-пропиламино)-пурин-9-ил1тетрахидро-фуран-ЗЯ-илов естер на оцетната киселина

Към изопропилалкохолен (5 ml) разтвор от Междинно съединение 33 (0.100 g, 0.194 mmol) бе добавен 1-етилпропиламин (0.025 д,

0.29 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.033 g, 0.252 mmol). Сместа бе нагрявана 16 h с разбъркване при 50 °C и разтворителят отстранен чрез изпаряване до получаване на съединението, посочено в заглавието като жълта смола (0.104 д).

LC/MS Система C R_t = 3.50 min, m/z = 565 MH⁺.

Междинно съединение 35: l-(6R-MeTOKCH-2,2-flHMeTMH-TeTpaxnflpo(3aS,6aR)-cbvpor3,4-diri,31nMOKCon-4S-nn)-neHT-2-HH-l-OH

1-Бутин (около 20 ml) бе кондензиран в колба при -78 °C в азотна атмосфера и към него бе прибавен THF (140 ml), последван от метилмагнезиев хлорид (25 ml, 75 moi, 3 М в THF), в продължение 10 min. Сместа бе оставена да се затопли до температурата на околната среда и бе разбърквана 5 h. Разтворът бе охладен до 0-5 °C и Междинното съединение 30 (21.07 g, 80.73 mmol) бе прибавено в THF (40 ml) в продължение на 20 min. Разтворът бе разбъркван 1 h при 0-5 °C и след това оставен да престои при 4 °C една нощ. Към разбърквания разтвор при 0-5 °C бе прибавен 30 % амониев хлорид (200 ml), последван от 2 М солна киселина (150 ml) и бе екстрахиран с етилацетат (2 х 200 ml). Обединените органични слоеве бяха изсушени (NazS0₄), разтворителят бе отстранен in vacuo и бяха пречистени с използване на колонна хроматография върху флаш силициев диоксид при елуиране със смес хексан - етилацетат (4:1), което доведе до получаване на съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество (13.76 д).

TLC SiO₂ (20 % етилацетат в хексан) Rf = 0.35.

Междинно съединение 36: l-(6R-Meτoκcи-2,2-димeτил-τeτpaxидpo(3aS,6aR)^ypor3,4-dH'l,3'lflnoKCon-4S-Hn)-neHTaH-l,3-flHOH 3-оксим

Междинното съединение 35 (15.02 д, 59.1 mmol) в метанол (300 ml) бе обработено с хидроксиламин (50 % воден разтвор, 7.20 mi,

235.2 mmol) и разбърквано 5 h при 22 °C. Разтворът бе концентриран и полученото бяло твърдо вещество бе поето в етилацетат (500 ml), промито с вода (100 ml) и концентриран солен разтвор (100 ml), изсушено (Na₂SO₄) и разтворителят бе отстранен in vacuo, при което остана съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество, което бе изсушавано една нощ под висок вакуум (15.81 д).

TLC SiO₂ (диетилетер, хексан) Rf = 0.10.

Междинно съединение 37: 2-(2-Пиперидин-1-ил-етиламино)-1,9дихидоо-пурин-6-он

Смес от 2-бромохипоксантин (6 д, 28 mmol) и 2-пиперидиноетиламин (7 ml, 56 mmol) в 2-метоксиетанол (30 mi) бе нагрявана до кипене една нощ. Сместа бе охладена до температура на околната среда, което доведе до жълта утайка. При добавянето на вода се образува допълнително утайка (50 mi). След разбъркване за 1 час суспензията бе филтрувана и образуваното твърдо вещество бе промито с вода и изсушено под вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието (5.6 д).

LC/MS Система С R_t = 0.82 min, m/z = 263 МН⁺.

Междинно съединение 38: (6-Хлооо-9Н-пурин-2-ил)-(2-пиперидин-

1-ил-етил)-амин

Смес от Ν,Ν-диметиланилин (4 ml, 31 mmol) и фосфорен оксихлорид (30 ml, 314 mmol) бе разбърквана при температура на околната среда 10 min, преди да бъде добавено на порции Междинно съединение 37 (5.5 д, 20 mmol) и след това сместа бе подложена на кипене за 15 min. При охлаждане фосфорният оксихлорид бе изпарен in vacuo, а полученият остатък бе дестилиран азеотропно с толуен (3 х 50 ml). Пречистването с използване на флаш колонна хроматография, с Biotage колона (90 g, SiO₂) и елуиране с 10 % метанол/хлороформ/1 % амоняк даде съединението, посочено в заглавието като бледожълто твърдо вещество (4.980 д).

LC/MS Система CR_t= 1.61 min, m/z = 281 МН⁺.

Междинно съединение 39: 1М6-(2,2-Дифенил-етил)-М2-(2пиперидин-1-ил-етил)-9Н-пурин-2,6-диамин

Смес от Междинно съединение 38 (5.000 д, 17.8 mmol), 2,2дифенилетиламин (5.200 д, 27 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (6.2 ml, 36 mmol) в изопропанол (100 ml) бе нагрявана до кипене една нощ. Разтворителят бе отстранен при охлаждане in vacuo и остатъкът бе пречистен, като бе използвана флаш колонна хроматография с Biotage колона (90 g, SiO₂) и елуиране с 5 % метанол/хлороформ/1 % амоняк, което даде съединението, посочено в заглавието като мръснобяло твърдо вещество (4.500 д).

LC/MS Система С R_t = 2.47 min, m/z = 442 МН⁺.

Междинно съединение 40: 4R-Aцeτoκcи-2S-(3-eτил-изoκcaзoл-5Hn)-5R-MeTOKcn-TeToaxHflDo-(i>vpaH-3R-nnoB естер на оцетната киселина

Междинното съединение 36 (15.76 g 54.91 mmol) в метанол (400 ml) бе обработено с концентрирана солна киселина (25 ml) и нагрявано до кипене 22 h. Разтворът бе концентриран под намалено налягане и изпарен съвместно с метанол/толуен (х 2). Остатъкът бе разтворен в DCM (200 ml) и обработен с пиридин (100 mi), оцетен анхидрид (30 ml, 318 mmol) и DMAP (0.064 g) и разбъркван 16 h при температура на околната среда. Реак-ционната смес бе разредена с DCM (200 ml) и промита с 8 % натриев бикарбонат (400 ml) и 2М солна киселина (3 х 300 ml). Водният слой бе екстрахиран с DCM (100 ml), комбинираните органични слоеве бяха изсушени (Na₂SO₄) и разтворителят бе отстранен in vacuo, оставяйки кафяв остатък. Пречистването с използване на колонна хроматография върху флаш силициев диоксид при елуиране с хексан, етилацетат (1:1) доведе до получаване на съединението, посочено в заглавието като оранжево оцветено масло (5.710 д).

TLC SiO₂ (50 % етилацетат в хексан) R_f = 0.38.

Междинно съединение 41: 45-Ацетокси-55-[6-(2,2-дифенилетиламино)-2Р-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-2-(3-етилизоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-ЗИ-илов естер на оцетната киселина

Суспензия от Междинно съединение 39 (0.500 g, 1 mmol) в HMDS (5 ml) бе нагряван до кипене 3.5 h, след което разтворителят бе отстранен in vacuo. Полученият остатък бе дестилиран азеотропно с безводен толуен (3x5 ml). Към остатъка в ацетонитрил (2 ml) бе прибавено Междинно съединение 40 (0.420 д, 1.3 mmol) и 1,8диазабицикло[5.5.0]ундец-7-ен (0.16 ml, 1 mmol). Сместа бе охладена до 0 °C и бе добавен TMSOTf (0.6 ml, 3.3 mmol). Сместа бе оставена да се затопли до стайна температура и след това бе нагрявана до кипене една нощ. След охлаждане сместа бе излята в наситен бикарбонатен разтвор (10 ml) и екстрахирана с етилацетат (3 х 15 ml). Обединените органични слоеве бяха промити с вода (10 ml), изсушени (MgSOa) и разтворителят отстранен in vacuo. Пречистването с използване на флаш колонна хроматография с Biotage колона (8 д, БЮг) и елуиране с 5 % метанол/хлороформ/1 % амоняк даде съединението, посочено в заглавието като светлокафяво твърдо вещество (0.198 д).

LC/MS Система С R_t = 2.89 min, m/z = 722 МН⁺.

Примери

Пример 1: (^,ЗК,45,55)-2-Г6-(2,2-Дифенил-етиламино)-2-(2пиперидин-1-ил-етиламино)-пу рин-9-ил 1-5-( З-етил-изоксазол-5-ил )тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Смес от Междинно съединение 3 (0.02 g, 0.043 mmol), 2,2дифенилетиламин (0.1 mmol/ml в изопропанол, 0.581 ml, 0.058 mmol) и диизопропилетиламин (0.2 mmol/ml в изопропанол, 0.345 ml, 0.069 mmol) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™) бе нагрявана при 53 °C 16 h. Летливите вещества бяха продухани със струя от азот. Добавени бяха 2-пиперидин-1-ил-етиламин (0.044 g, 0.344 mmol) и

DMSO (0.2 ml) към получения остатък. Сместа бе нагрявана 4 дни при °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след изсушаване чрез замразяване, като бледсисафяво твърдо вещество.(0.0029 д).

LC/MS Система В R_t = 4.24 min, mlz = 639 МН⁺.

Предвиден е и алтернативен процес за получаване на Пример 1, който включва взаимодействие на Междинно съединение 7 с 2пиперидин-1-ил-етиламин в DMSO при увеличена температура.

Пример 1 /Алтернативно получаване): 2Р.-Г6-(2,2-Дифенилетиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил1-55-(3-етилизоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-ЗК,45-диол трифлуороацетат

Разтвор от Междинно съединение 41 (0.125 д, 0.1 mmol) в 10 % амоняк в метанол (5 ml) бе разбъркван при стайна температура една нощ. Разтворителят бе изпарен in vacuo и остатъкът бе пречистен с препаративна HPLC (градиент 5-95 % ацетонитрил) до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.100 д).

LC/MS Система CR_t = Ί.ΊΊ min, m/z = 639 MhT.

Пример 2: (2К,ЗИ,45,55)-2-Г6-(2,2-Дифенил-етиламино)-2-(2морфолин-4-ил-етиламино)-пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 2 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 1, като се използва 2-(морфолин-4-ил)-етиламин (0.045 g, 0.344 mmol). Съединението, посочено в заглавието^ бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.01 д).

LC/MS Система BR_t = 4.07 min, m/z = 641 МН⁺.

Пример______3:______(2R,ЗR,4S,5S)-2-(3-Eτил-изoκcaзoл-5-ил)-5-Γ6фенетиламино-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 3 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 1, като се използва фенетиламин (0.1 mmol/ml в изопропанол, 0.581 ml, 0.058 mmol) и 2-(2-пиперидин-1-ил)-етиламин (0.045 g, 0.344 mmol). Смес от Междинно съединение 3 (0.02 g, 0.043 mmol), фенетиламин (0.1 mmol/ml в изопропанол, 0.581 ml, 0.058 mmol) и диизопропилетиламин (0.2 mmol/ml в изопропанол, 0.345 ml, 0.069 mmol) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™) бе нагрявана 16 h при 53 °C. Летливите вещества бяха продухани със струя от азот. Към получения остатък бяха прибавени 2-пиперидин-1-ил-етиламин (0.045 д, 0.344 mmol) и DMSO (0.2 ml). Сместа бе нагрявана 4 дни при 92 °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието_след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.004 д).

LC/MS Система В R_t = 3.90 min, m/z = 563 МН⁺.

Пример 4: (2Р,ЗР,45,55)-2-Г6-(2,2-ДиФенил-етиламино)-2-(2хидрокси-етиламино)-пурин-9-ил~|-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол Формиат

Смес от Междинно съединение 3 (0.044 g/mi, 0.5 ml, 0.047 mmol),

2,2-дифенилетиламин (0.011 g, 0.056 mmol) и диизопропилетиламин (0.013 ml, 0.074 mmol) бе нагряван в запечатана ампула (напр., Reactivial™) 16 h при 53 °C. Летливите вещества бяха продухани със струя от азот. Добавен бе етаноламин (0.017 д, 0.28 mmol). Към остатъка бе прибавен DMSO (0.1 ml). Сместа бе нагрявана 5 дни при 90 °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.007 д).

LC/MS Система В R_t = 2.98 min, m/z = 572 МН⁺.

Примес 5: (25,35,4^5Ю-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-{6-(1-етилпропиламино)-2-Г2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9ил}-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 5 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 4, като се използва 1-етилпропиламин (0.005 д, 0.056 mmol) и 2-(1-метил1Н-имидазол-4-ил)етиламин (0.035 д, 0.28 mmol; създаден от съответния бисхидрохлорид чрез неутрализиране с лек недостиг на твърд натриев хидроксид в метанол и изпаряване на всякакви летливи вещества със струя от азот) при 90 °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.009 д).

LC/MS Система A R_t = 3.61 min, m/z = 526 МН⁺.

Пример 6: (25,35.4Р,5Р)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г6-(1-етилпропиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил!-тетрахидрофуран-3,4-диол диформиат

Пример 6 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 4_? като се използва 1-етилпропиламин (0.005 g, 0.056 mmol) и 2-(2пиперидин-1-ил)-етиламин (0.036 д, 0.28 mmol) при 90 °C за 5 дни. Смес от Междинно съединение 3 (0.044 g/ml, 0.5 ml, 0.047 mmol), 1етилпропиламин (0.005 g, 0.056 mmol) и диизопропилетиламин (0.013 ml, 0.074 mmol) бе нагрявана в запечатана ампула (напр.. Reactivial™) при 53 °C за 16 h. Летливите вещества бяха продухани със струя от азот. Добавени бяха 2-пиперидин-1-ил-етиламин (0.036 д, 0.28 mmol) и DMSO (0.1 ml) към остатъка. Сместа бе нагрявана 5 дни при 90 °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване, като кафяво твърдо вещество (0.004 д).

LC/MS Система A R_t = 3.76 min, m/z = 529 МН⁺.

Пример 7: (2R,3R,4S,5S)-2-<6-(3,3-Диметил-бутиламино)-2-[2-(1метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино1-пурин-9-ил>-5-(3-етил-изоксазол5-ил>тетрахидоо-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 7 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 4₇ като се използват 3,3-диметилбутиламин (0.006 g, 0.056 mmol) и 2-(1метил-1Н-имидазол-4-ил)етиламин (0.035 д, 0.28 mmol; създаден както в Пример 5) при 90 °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието,бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.007 д).

LC/MS Система A R_t = 3.80 min, m/z = 540 МН⁺.

Пример 8: (25,35,4R,5R)-2-(3-ETHn-H3OKca3on-5-nn)-5-r6-(UMKnoпентиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил1-тетрахидрофуран-3.4-диол диформиат

Пример 8 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 4. като се използва циклопентиламин (0.005 g, 0.056 mmol) и 2-пиперидин-

1- ил-етиламин (0.036 д, 0.28 mmol) при 90 °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието.бе получено след изсушаване при замразяване като кафяво твърдо вещество (0.003 д).

LC/MS Система A R_t = 3.44 min, m/z = 527 МН⁺.

Пример 9: N-f2-r9-r55-(3-ETHn-n30Kca30n-5-nn)-3R,4S-flMXHflP0KcnTeTpaxnflPo^vpaH-2R-nn1-6-(TeTpaxHfloo-TnonnpaH-4-nnaMHHO)-9l-l-nvpnH-

2- иламино1-етил}-гуанидин диформиат

Смес от Междинно съединение 3 (0.15 д, 0.32 mmol), тетрахидротиопиран-4-иламин (0.041 д, 0.35 mmol) и диизопропилетиламин (0.139 ml, 0.8 mmol) в изопропанол (2.5 ml) бе нагрявана в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™) при 50 °C за 19 h. Летливите вещества бяха продухани със струя от азот. Полученият остатък бе разтворен в DMSO (0.6 ml). Една шеста част от обема на този разтвор бе прехвърлена към друга запечатана ампула и бе прибавен етилендиамин (0.021 ml, 0.32 mmol). Сместа бе нагрявана 3 дни при 90-92 °C, охладена до стайна температура и разредена с 50 % воден разтвор на етанол (0.5 ml). Прибавени бяха 1Н-пиразолкарбоксамидин хидрохлорид (0.016 д, 0.11 mmol) и имидазол (0.007 д, 0.11 mmol). Сместа бе нагрявана 4 дни при 60 °C. Добавени бяха още 1Н-пиразолкарбоксамидин хидрохлорид (0.016 д, 0.11 mmol) и имидазол (0.007 д, 0.11 mmol). Нагряването бе продължено още 4 дни. Летливите вещества след това бяха продухани със струя от азот. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като светлокафяво твърдо вещество (0.003 д).

LC/MS Система В R_t = 2.47 min, m/z = 533 МН⁺

Пример 10: (25,35,4И,5К)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Гб-(3Флуоро-4-хидрокси-фениламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)пурин-9-ил1-тетрахидро-фуран-3.4-диол диформиат

Смес от Междинно съединение 3 (0.15 д, 0.32 mmol), З-флуоро-4хидроксиланилин (0.045 д, 0.35 mmol) и диизопропилетиламин (0.139 ml, 0.8 mmol) в изопропанол (2.5 ml) бе нагрявана в запечатана ампула (напр. Reacti-viai™) 19 h при 50 °C. Летливите вещества бяха продухани със струя от азот. Полученият остатък бе разтворен в DMSO (0.6 ml). Една шеста част от този разтвор бе прехвърлена в друга запечатана ампула и бе прибавен 2-пиперидин-1-ил-етиламин (0.041 д, 0.32 mmol). Сместа бе нагрявана 4 дни при 90-92 °C. Полученият суров продукт бе пречистена с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като белезникаво светлокафяво твърдо вещество (0.01 д).

LC/MS Система AR_t = 3.53 min, m/z = 569 МН⁺.

Пример 11: 2-Г9-Г55-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-ЗИ,45-дихидрокситетрахидро-фуран-2К-ил~|-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-9Н-пурин-6иламиноЧ-етансулФонова киселина, метиламид диформиат

Пример 11 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10_? като се използват 2-аминоетилсулфонова киселина, метиламид (0.048 д, 0.35 mmol) и 2-пиперидин-1-ил-етиламин (0.041 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 4 дни. Съединението, посочено в заглавието.бе получено след сушене чрез замразяване като белезникаво кафяво твърдо вещество (0.011 д).

LC/MS Система A R_t = 3.41 min, m/z = 580 МН⁺.

Пример 12: (25,35,4И,5Я)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-6-(тетрахидро-тиопиран-4-иламино)-пурин-9ил!-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 12 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10, като се използват тетрахидро-тиопиран-4-иламин (0.041 д, 0.35 mmol) и

2-пиперидин-1-ил-етиламин (0.041 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 3 дни. Съединението, посочено в заглавието,бе получено след сушене чрез замразяване като белезникаво кафяво твърдо вещество (0.011 д).

LC/MS Система В R_t = 2.33 min, m/z = 559 МН⁺.

Пример 13: (2S,35,4К,5И)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил )-5-(2-(2пиридин-2-ил-етиламино)-6-(тетрахидро-пиран-4-иламино)-пурин-9-ил1тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 13 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10, като се използва тетрахидропиран-4-иламин (0.035 д, 0.35 mmol) и 2пиридин-2-ил-етиламин (0.039 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 10 дни. Съединението, посочено в заглавието^ бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.013 д).

LC/MS Система В R_t = 2.21 min, m/z = 537 МН⁺.

Пример 14: (25,35,4К.5Ю-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г2-(2пиперидин-1-ил-етиламино)-6-(тетрахидро-пиран-4-иламино)-пурин-9ил1-тетрахидро-фуран-3,4-диол диФормиат

Пример 14 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10, като се използват тетрахидропиран-4-иламин (0.035 д, 0.35 mmol) и

2-пиперидин-1-ил-етиламин (0.041 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 3 дни. Съединението, посочено в заглавието,бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.004 д).

LC/MS Система В Rt = 2.17 min, m/z = 543 МН⁺.

Пример 15: (25,35,4К,5К)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г2-(15хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-6-(тетрахидро-пиран-4-иламино)пурин-9-ил1-тетрахидро-фуран-3,4-диол формиат

Пример 15 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10, като се използват тетрахидропиран-4-иламин (0.035 д, 0.35 mmol) и (S)(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (0.048 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 12 дни. Съединението, посочено в заглавието^бе получено след сушене чрез замразяване като жълтеникаво-кафяво твърдо вещество (0.015 д).

LC/MS Система В R_t = 2.64 min, m/z = 566 МН⁺.

Пример 16: (2И,ЗК,45,55)-2-<6-(2,2-ДиФенил-етиламино)-2-Г2(пиридин-2-иламино)-етиламино]-пурин-9-ил>-5-(3-етил-изоксазол-5ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол диФормиат

Пример 16 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 1₇ като се използва 2-(пиридин-2-иламино)-етиламин (0.047 g, 0.344 mmol) при 92 °C за 4 дни. Съединението, посочено в заглавието.бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.004 д).

LC/MS Система В R_t = 4.27 min, m/z = 648 МН⁺.

Пример 17: (2К,Зк,45,55)-2-Г6-(2,2-ДиФенил-етиламино)-2-(18хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол Формиат

Пример 17 бе получен' по начин, аналогичен на този от Пример 1_? като се използват (5)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (0.104 д, 0.688 mmol) при 92 °C за 9 дни. Съединението, посочено в заглавието?бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.0054 д).

LC/MS Система В R_t = 4.67 min, m/z = 662 МН⁺.

Пример 18: 4-(2-<6-Амино-9-Г55-(3-етил-изоксазол-5-ил)-ЗК45дихидрокси-тетрахидро-фуран-2И-ил1-9Н-пурин-2-иламино>-етил)бензенсулфонамид Формиат

Към разбъркван разтвор от Междинно съединение 3 (0.13 д, 0.28 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) при -78 °C в азотна атмосфера, и в реакционната среда бе кондензиран газообразен амоняк (около 20 ml). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура една нощ и изпарена in vacuo до жълта пяна (0.153 д). Една шеста част от този материал (0.0255 д) бе нагрявана с 4-(2-аминоетил)бензенсулфонамид (0.069 д, 0.344 mmol) в DMSO (0.2 mi) 4 дни при 92 °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.002 д).

LC/MS Система В R_t = 3.47 min, m/z = 531 МН⁺.

Пример 19: (2R,3R,4S,5S)-2-r2-(TpaHC-4-AMMHO-UHKnoxeKcnnaMMHo)-

6-(2,2-диФенил-етиламино)-пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4 диол диформиат

Пример 19 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 4, като се използва транс-циклохексан-1,4-диамин (0.032 д, 0.28 mmol) при °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието^бе получено след сушене чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.005 д).

LC/MS Система В Rt = 2.62 min, m/z = 625 МН⁺.

Пример 20: i2S.35.4R.5R)-2-(3-ETHn-H3OKca3on-5-nn)-5-<6-(3-HOfloбензиламино)-2-Г2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино!-пурин-9ил>-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 20 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 4, като се използва 3-йодобензиламин (0.013 д, 0,056 mmol) и 2-(1-метил1Н-имидазол-4-ил)етиламин (0.035 д, 0.28 mmol; създаден от съответния бисхидрохлорид чрез неутрализиране с лек недостиг на твърд натриев хидроксид в метанол и изпаряване на всякакви летливи вещества под струя от азот) при 90 °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието^ бе получено след сушене чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.011 д).

LC/MS Система A R_t = 3.64 min, m/z = 672 МН⁺.

Пример 21: (2R,3R,4S,5S)-2--[6-(2-LtnicnoxeKCHn-eTnnaMnHo)-2-r2(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино1-пурин-9-ил>-5-(3-етилизоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран- 3,4-диол диформиат

Пример 21 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 4, като се използват 2-цикпохексилетиламин (0.007 g, 0.056 mmol) и 2-(1метил-1Н-имидазол-4-ил)етиламин (0.035 д, 0.28 mmol; създаден от съответния бисхидрохлорид чрез неутрализиране с лек недостиг на твърд натриев хидроксид в метанол и изпаряване на всякакви летливи вещества под струя от азот) при 90 °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието ₇ бе получено след сушене чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.009 д).

LC/MS Система A R_t = 3.70 min, m/z = 566 МН⁺.

Пример 22: (2К,ЗИ,45,55)-2-Г6-(2-Циклохексил-етиламино)-2-(15хидрокси-метил-2-Фенил-етиламино)-пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5ид)-тетоахидро фуран-3,4-диол фррмиат

Пример 22 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 4_? като се използват 2-циклохексилетиламин (0.007 д, 0.056 mmel) и (5)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (0.113 д, 0.75 mmoljjipM 90 °C за 9 дни и след това при 100 °C за 3 дни. Съединението, посочено в заглавието_?бе получено след сушене-чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.006 д).

LC/MS Система A R_t = 4.53 min, m/z = 592 МН⁺.

Пример 23: ~ М-(2-<6-(2,2-ДиФенил-етиламино)-9-Г55-(3-етилизрксазол-5-ил)-ЗИ,45-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2И-ил1-9Н-пурин-

2-иламино>-етил)-гуанидин диформиат (2К,ЗИ,45,55)-2-[2-(2-Амино-етиламино)-6-(2,2-Дифенилетиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол диформиат бе получен като бледокафяво твърдо вещество (0.009 д) след сушене чрез замразяване по начин, аналогичен на този от Пример 4, като се използва етилен-1,2-диамин (0.017 д, 0.28 mmol) при 90 °C за 2 дни.

LC/MS Система A R_t = 2.61 min, m/z = 571 МН⁺

Този амин бе нагряван с имидазол (0.002 д, 0.03 mmol) и 1Нпиразолкарбоксамидин хидрохлорид (5 mg, 0.03 mmol) в смес от вода (0.25 ml) и етанол (0.25 ml) 24 h при 62 °C. Отстраняването на разтворителя даде остатък, който бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.001 д).

LC/MS Система A R_t = 3.84 min, m/z = 613 МН⁺.

Пример 24: М-(4-<6-(2,2-ДиФенил-етиламино)-9-Г55-(3-етилизоксазол-5-ил)-Зк,45-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2й.-ил1-9Н-пурин-

2-иламино>-ииклохексил)-аиетамид Формиат

Пример 24 бе изолиран като страничен продукт с Пример 19. Съединението, посочено в заглавието _;бе получено след сушене чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.003 д).

LC/MS Система 6 R_t = 3.02 min, m/z = 667 МН⁺.

Пример 25: 2-Г9-Г55-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-ЗК,45-дихидрокситетрахидро-фуран-2К-ил1-2-(2-гуанидино-етиламино)-9Н-пурин-6иламиноЗ-етансулФонова киселина, метиламид диформиат

Пример 25 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 9. като се използва метиламид на 2-аминоетилсулфонова киселина, (0.041 д, 0.35 mmol). Съединението, посочено в заглавието^бе получено след сушене чрез замразяване като хигроскопично кафяво твърдо вещество (0.013 д).

LC/MS Система A R_t = 3.38 min, m/z = 554 МН⁺.

Пример 26: 1Ч-(2-(б-(1,1-Диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-

4-иламино)-9-Г55-(3-етил-изоксазол-5-ил)-ЗИ,45-дихидрокситетрахидро-фуран-2И-ил1-9Н-пурин-2-иламино>-етил)-г/анидин диформиат

Пример 26 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 9_? като се използва 1,1-диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-иламин (0.052 д, 0.35 mmol) при 50 °C за 4 дни и след това с етилендиамин (0.021 ml, 0.32 mmol) при 90 °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието^бе получено след сушене чрез замразяване като оранжевокафяво твърдо вещество (0.002 д).

LC/MS Система В R_t = 2.31 min, m/z = 565 МН⁺.

Пример 27: 2-Г9-Г55~(3-Етил-изоксазол-5-ил)-ЗК,45-дихидрокситетрахидро-фуран-2К-ил]-2-(15-хидроксиметртл-^*<Ьенил-етиламино)-9Нпурин-6-иламино~|-етансулфонова киселина, метиламид формиат

Пример 27 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10_? като се използва 2-аминоетилсулфонова киселина, метиламид (0.048 д, 0.35 mmol) и голям излишък (5)-(-)-2-амино-3-фения-1-пропанол при 90 °C за 12 дни. Съединението, посочено в заглавието?бе .получено след сушене чрез замразяване като жълтеникаво-кафяво твърдо вещество (0.014 д).

LC/MS Система A R_t = 3.88 min, m/z = 603 МН⁺

Пример 28: 1-Г4-Г9-Г55-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-ЗИ,45-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2К-ил1-2-(15-хидроксиметил-2-цфенилетиламино)-9Н-пурин-6-иламино1-пиперидин- 1-ил>-етанон Формиат

Пример 28 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10. като се използва 1-(4-аминопиперидин-1-ил)-етанон (0.050 д, 0.35 mmol) и голям излишък от (5)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол при 90 °C за 12 дни. Съединението.посочено в заглавието,бе получено след / / сушене чрез замразяване като хигроскопично кафяво твърдо вещество (0.022 д).

LC/MS Система В R_t = 2.57 min, m/z = 607 МН⁺

Пример 29: 1-(4-Г2-(транс-4-Амино-циклохексиламино)-9-Г55-(3eτил-изoκcaзoл-5-ил)-ЗR,4S-диxидpoκcи-τeτpaxидpo-Φvpaн-2R-илl-9l-lпурин-6-иламино>-пиперидин-1-ил)-етанон диформиат

Пример 29 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10_? като се използва 1-(4-аминопиперидин-1-ил)-етанон (0.050 д, 0.35 mmol) и транс-циклохексан-1,4-диамин (0.037 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 3 дни. Съединението, посочено в заглавието,бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.013 д).

LC/MS Система В R_t = 2.09 min, m/z = 570 МН⁺

Пример 30: (2КЗН,45.5$)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г2-(2пиоидин-2-ил-етиламино)-б-(тетрахидоо-тиопиран-4-иламино)-пурин-9ил1-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 30 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10_? като се използва тетрахидро-тиопиран-4-иламин (0.037 д, 0.35 mmol) и

2-пиридин-2-ил-етиламин (0.039 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 7 дни. Съединението, посочено в заглавието .бе получено след сушене чрез замразяване като тъмнокафяво твърдо вещество (0.01 д).

LC/MS Система В R_t = 2.41 min, m/z = 553 МН⁺

Пример 31: (2И.ЗИ,45.55)-2-Г6-(1.1-Диоксо-хексахидоо-1.ламбда.бтиопиран-4-иламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил!-5(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 31 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример Ю? като се използва 1,1-диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-иламин (0.052 д, 0.35 mmol) при 50 °C за 4 дни и 2-пиперидин-1-ил-етиламин (0.041 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието ₇ бе получено след сушене чрез замразяване като светлокафяво твърдо вещество (0.006 д).

LC/MS Система В R_t = 2.17 min,7n/z = 591 МН⁺

Пример 32: (2И,ЗК45,5$)-2-Г2-(транс-4-Амино-циклохексиламино)-

6-(1,1-диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-иламино)-пурин-9-ил1-

5-(3-етил-изоксазол-5-ил)- тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 32 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10 . като се използва 1,1-диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-иламин (0.052 д, 0.35 mmol) при 50 °C за 4 дни и транс-цикпохексан-1,4-диамин (0.037 д, 0.32 mmol) при 90 °C за 5 дни. Съединението, посочено в заглавието . бе получено след сушене чрез замразяване като светлокафяво твърдо вещество (0.008 д).

LC/MS Система В R_t = 2.12 min, m/z = 577 МН⁺

Примери 33 А и В: 1Ч-(2-<6-(1-Аиетил-пиперидин-4-иламино)-9-1'55(3-етил-изоксазол-5-ил)-ЗК.,45-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2К-ил19Н-пурин-2-иламино>-етил)-гуанидин в 1:1 смес с 1М-{2-Г9-Г55-(3-етилизоксазол-5-ил)-ЗК,45-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2к-ил1-6(пиперидин-4-иламино)-9Н-пурин-2-иламино1-етил>--гуанидин диформиат

Пример 33 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 9 * като се използва 1-(4-аминопиперидин-1-ил)-етанон (0.050 д, 0.35 mmol). Съединенията, посочени в заглавието в отношение от около 1:1_? бяха получени след сушене чрез замразяване като светлокафяви твърди вещества (0.003 д).

LC/MS Система В R_t = 2.25 и 2.13 min, m/z = 558 и 516 МН⁺.

Примери 34 А и В: (25,35,4И,5И)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г2(15-хидроксиметил-2-Фенил-етиламинр)-6-(тетрахидро-тиопиран-4иламино)-пурин-9-ил!-тетрахидроФуран-3.4-диол в 1:1 смес с (2S,3S,4R,5R)-2-(3-eTHn-H3OKca3on-5-nn)-5-r2-(lS-xMflpoKCHMeTHn-2фенил-етиламино)-6-(1-оксо-хексахидро-1.ламбда.4-тиопиран-4иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран-3,4-диол Формиат)

Пример 34 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 10_? като се използва тетрахидро-тиопиран-4-иламин (0.052 д, 0.35 mmol) и голям излишък от (5)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол при 90 °C за 12 дни. Съединенията, посочени в заглавието като 1:1 смес, бяха получени след сушене чрез замразяване като оранжево-кафяво твърдо вещество (0.008 д).

LC/MS Система В R_t = 2.90 и 2.50 min, m/z = 582 и 598 МН⁺.

Пример 35: (2S,3S,4R.5R')-2-(3-ETHn--H3OKca3on-5-nn)-5-r6-(l-eTnnпропиламино)-2-(15-хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-пурин-9-ил1тетрахидро-фуран-3,4-диол формиат

Междинно съединение 8 (0.046 g, 0.09 mmol) и 3-(Б)-(-)2-амино-3фенил-пропанол (0.130 д, 0.89 mmol) в безводен DMSO (0.5 ml) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™) бяха нагрявани 177.5 h при 90 °C. Добавен бе допълнително 3-(5)-(-)2-амино-3-фенил-пропанол (0.130 д, 0.89 mmol) и бе нагрявани 67 h при 90. °C: -Реакционната смес бе разредена до обем от 2 ml с 1:1 смес от ацетонитрйл и вода, съдържаща 0.1% мравчена киселина и бе пречистена _? като се използва автопрепаративна HPLC, до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като кремаво оцветено твърдо вещество (0.017 д).

LC/MS Система В R_t= 2.91 min, mlz = 552 МН⁺.

Пример 36: (25.35,4Р,5Р)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Гб-(1-етилпропиламино-2-(пиролидин-ЗР-иламино)-пурин-9-ил!-тетрахидро-фуран-

3,4-диол диформиат

Пример 36 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 35_т като се използва (ЗР)-(+)-3-аминопиролидин (0.117 д, 0.89 mmol) с нагряване при 90 °C за 177.5 h до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като бежово оцветено твърдо вещество (0.020 д).

LC/MS Система В R_t= 2.35 min, mlz = 487 МН⁺.

Пример 37: (25,35,4Р,5Р)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г6-(1-етилпропиламино)-2-(2-пиридин-2-ил-етиламино)-пурин-9-ил!-тетрахидрофуран-3,4-диол диформиат

Пример 37 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 36 с

2-(2-аминоетил)пиридин (0.110 д, 0.89 mmol) с нагряване при 90 °C за

177.5 h до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като бежово оцветено твърдо вещество (0.020 д).

LC/MS Система В R_t= 2.44 min, mlz = 523 МН⁺

Пример 38: (25,35,4Р,5Ю-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г6-(1-етилпропиламино)-2-(2-морфолин-4-ил-етиламино)-пурин-9-ил1-тетрахид&офуран-3,4-диол диформиат

Междинно съединение 14 (0.020 g, 0.045 mmol) и 2-етиламиноморфолин (0.060 д, 0.46 mmol) в DMSO (0.5 ml) бяха нагрявани 19 h при 90 °C в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™). Реакционната смес бе разредена до обем от 2 ml с 1:1 смес ацетонитрил и вода, съдържаща 0.1% мравчена киселина и пречистена ? като се използва автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като бежово оцветено твърдо вещество (0.017 д).

LC/MS Система A R_t = 3.57 min, m/z = 531 МН⁺.

Пример 39: (2Р.ЗР.45.55)-2-Г2-(тоанс-4-Амино-циклохексиламино)-

6-( 1-етил-пропиламино)-пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 39 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 35_f като се използва транс- 1,4-диаминоциклохексан (0.101 д, 0.89 mmol) с нагряване при 90 °C за 177.5 h. Прибавен бе още транс-1,4диаминоциклохексан (O.lOlg, 0.89 mmol) с допълнително нагряване за 67 h при 90 °C до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като кафяво оцветено твърдо вещество (0.017д).

LC/MS Система В R_t= 2.21 min, m/z = 515 МН⁺.

Пример 40: 1\1--(2-Г9-Г5$-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-ЗР,45-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2Р-ил1-6-(1-етил-пропиламино)-9Н-пурин-2иламино~1-етилУ-гуанидин диформиат

Пример 40 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 35, като се използва етилендиамин (0.054д, 0.89 mmol) с нагряване при 90 °C за 86.5 h. Към реакционната смес бяха прибавени имидазол (0.061 g, 0.89 mmol) и 1Н-пиразолкарбоксамидин хидрохлорид (0.132 g, 0.89 mmol), който бе нагряван 18 h при 90 °C до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като кремаво оцветено твърдо вещество (0.015 д).

LC/MS Система A Rt = 3.45 min, m/z-= 503 МН⁺.

Пример 41: СТ^,45,55)-2-Г6-(3,3-Диметил-бутиламино)-2-(2пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил!-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3.4-диол дифррмиат

Междинно съединение 3 (0.025 д), 3,3-диметилбутиламин (0.005д), Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.007 д) в изопропанол (0.7 ml) бяха оставени да престояват 16 h при стайна температура. Разтворителят бе отстранен, прибавени бяха 2-пиперидиноетиламин (0.05 ml) и диметилсулфоксид (0.05 ml) и сместа бе нагрявана 32 h в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™) при 90 °C. Добавен бе 2-пиперидиноетиламин (0.05 ml) и сместа бе нагрявана още 16 h при 110 °C. Пречистването чрез автопрепаративна HPLC, последвано от сушене чрез замразяване удаде съединението, посочено в заглавието като жълто твърдо вещество (0.005 д).

LC/MS Система A Rt = 3.52 min, m/z 543 (МН⁺).

Пример 42: (2R,3R,4S,5S)-2-r6-(3,3-flnMeTnn-6vTnnaMHHo)-2-(2морфолин-4-ил-етиламино-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол дифррмиат

Пример 4 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 41? като се използва 4-(2-аминоетил)морфолин (0.05 ml) при 90 °C за 32 h. Добавен бе допълнителен 4-(2-аминоетил)морфолин (0.05 ml) и сместа бе нагрявана 16 h при 110 °C. Съединението, посочено в заглавието?бе получено след сушене чрез замразяване като бледокафяво твърдо вещество (0.004 д).

LC/MS Система В Rt= 2.48 min, m/z 545 (МН+).

Пример 43: (2К,ЗИ,45,55)-2-<6-Бензиламино-2-Г2-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил)-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3.4гдиол диформиат

Пример 43 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 41. като се използва бензиламин (0.006 д) при стайна температура за 16 h, след това бе добавен 2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)етиламин (О.ОЗЗд) при 90 °C за 32 h. Прибавен бе допълнителен 2-(1-метил--1Н-имидазол-4ил)етиламин (0.033 д) и сместа бе нагрявана 16 h при 110 °C. Съединението ^посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като кремаво оцветено твърдо вещество (0.009 д).

LC/MS Система A Rt = 3.43 min, m/z 546 (МН⁺).

Пример 44: (2R,3R,4S.5S')-2-r6-5eH3HnaMHHO-2-(2-nHnepHflHH-l-Hnетиламин2)-пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол диформиат

Пример 43 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 41^ като се използва бензиламин (0.006 д) при стайна температура за 16 h, след това бе добавен 2-пиперидиноетиламин (0.05 ml) при 90 °C за 32 h. Допълнителен 2-пиперидиноетиламин (0.05 mi) бе прибавен и сместа бе нагрявана 16h при 110 °C. Съединението, посочено в заглавието^бе получено след сушене чрез замразяване като бледожълто твърдо вещество (0.005 д).

LC/MS Система В Rt = 2.48 min, m/z 549 (МН⁺)

Пример 45: (25,35,4И^)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г6-(15хидроксиметил-2-Фенил-етиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 43 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 41. като се използва (5)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (0.008 д) при стайна температура за 16 h, след това бе добавен 2-пиперидиноетиламин (0.05 ml) при 90 °C за 32 h. Допълнителен 2-пиперидиноетиламин (0.05 ml) бе прибавен и сместа бе нагрявана 16 h при 110 °C. Съединението, посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като бледожълто твърдо вещество (0.006 д).

LC/MS Система В Rt = 2.40 min m/z 593 (МН⁺).

Пример 46: (^^,45,55)-2-Г2-(Циклопентиламино)-6-(1-етилпропиламино)-41урин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол Формиат

Междинно съединение 14 (0.206 g, 0.471 mmol) бе разтворено в сух DMSO (2.2 ml). Една аликвотна част от този разтвор (0.1 ml, 0.021 mmol) бе прибавена към циклопентиламин (0.011 д, 0.126 mmol) в запечатана ампула от 1 mi (напр. Reacti-vial™). Сместа бе нагрявана

114.75 h при 90 °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като бяло твърдо вещество (0.001 д).

LC/MS Система В Rt = 3.07 min, m/z = 486 МН⁺.

Пример 47: (2R,3R,45.55)-2-(2-(3,4-ДиметоксиФенил-етиламино)-6(1-етил-пропиламино)-пурин-9-ил1-5^г(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол Формиат

Пример 47 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 46? като се използва 3,4-диметоксифенил-етиламин (0.023 g, 0.126 mmol) при 90 °C за 73.5 h. Съединението, посочено в заглавието_?бе получено след сушене чрез замразяване като бяло твърдо вещество (О.ООЗд).

LC/MS Система A Rt = 4.28 min, m/z = 582 МН⁺.

Пример 48: (2R,3R,4S,5S)-2-(2-(4-TeTpaxHflPonnpaHHn-aMHHo)-6-(lетил-пропиламино)-пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-3,4-дирл Формиат

Пример 48 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 46_; като се използва тетрахидро-пиран-4-иламин (0.013 g, 0.126 mmol) при 90 °C за 204.75 h. Добавен бе още тетрахидро-пиран-4-иламин (0.013 д, 0.126 mmol). Сместа бе нагрявана при 110 °C за допълнителни 67 h. Съединението, посочено в заглавието_: бе получено след сушене чрез замразяване като светлокафяво твърдо вещество (0.001 д).

LC/MS Система В Rt -= 2.73 min, m/z - 502 МН⁺.

Пример _49: __(2В.ЗК,45.5$)-2-Г2-(1-Бензил-пиролидин-35-1-иламино)-6-(1-етил-пропиламинс)пурин-9-ил1-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол Формиат

Пример 49 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 46_; като се използва (35)-(+)-1-бензил-3-аминопиролидин (0.022 д, 0.126 mmol) при 90 °C за 204.75 h. Съединението, посочено в заглавието^бе получено след сушене чрез замразяване като светлокафяво твърдо вещество (0.006 д).

LC/MS Система В Rt = 2.59 min, m/z = 577 МН⁺.

Пример 50: 5-(5Р-'6-П-Етил-пропиламино)-2-Г2-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил>-35^-дихидрокси-тетрахидрофуран-25-ил)-изоксазол-3-каобалдехид оксим диформиат

Смес от 1М-хидрокси-2-хидроксиимино-ацетимидоил хлорид (0.016 д, 0.13 mmol) и Междинно съединение 28 (0.02 g, 0.044 mmol) в етилацетат (2 ml) и вода (0.1 ml) бе разбъркана енергично с твърд натриев бикарбонат (0.081 д, 0.96 mmol) при стайна температура. Прибавени бяха още реагенти [1\1-хидрокси-2-хидроксииминоацетимидоил хлорид (0.032 д, 0.26 mmol), твърд натриев бикарбонат (0.162 д, 1.92 mmol) и вода Ό.1 ml)] на 169.5-тия час и допълнителни 4 дни. След нови 20 h реакционната смес бе разредена с вода (5 ml) и екстрахирана с етилацетат (2X3 ml). Обединеният органичен разтвор бе изпарен до кафява смола. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като кремавобяло твърдо вещество (0.001 д).

LC/MS Система С Rt = 2.25 min, m/z = 541 МН⁺.

Пример 51: (2S,3S,4R,SR)-2-(3-ETnn-H3OKca3on-5-nn)-5-r6-(lSхидроксиметил-2-фенил-етиламино)-2-(2-морфолин-4-ил-етиламтно)пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран-3,4-диол диФормиат

Междинно съединение 3 (0.025 д), (5)-(-)-2-амино-3-фенил-1пропанол (0.008 д), Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.007 д) в изопропанол (0.7 ml) бяха оставени да престоят 16 h при стайна температура. Разтворителят бе отстранен in vacuo, добавени бяха 4-(2аминоетил)морфолин (0.05 ml) и DMSO (0.05 ml) и сместа бе нагрявана 32 h в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™) при 90 °C. Прибавен бе

4-(2-аминоетил)морфолин (0.05 ml) и сместа бе нагрявана допълнително 16 h при 110 °C. Двукратното пречистване с автопрепаративна HPLC^ последвано от сушене чрез замразяване дадоха съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество (0.004 д).

LC/MS Система В Rt= 2.40 min, m/z 595 (МН⁺).

Пример 52: (25,35,4Р,5Р)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г6-6ензиламино-2-(2-пиридин-2-ил-етиламино)-пурин-9-ил1-тетрахидро-фуран-

3,4-диол диФормиат

Междинно съединение 3 (0.025 д), бензиламин (0.006 д), Ν,Νдиизопропилетиламин (0.007 д) в изопропанол (0.7 ml) бяха оставени да престоят 16 h при стайна температура. Разтворителят бе отстранен in vacuo, добавени бяха 2-(2-аминоетил)пиридин (0.05 ml) и диметилсулфоксид (0.05 ml) и сместа бе нагрявана 32 h в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™) при 90 °C. Прибавен бе 4-(2-аминоетил)морфолин (0.05 ml) и сместа бе нагрявана допълнително 16 h при 110 °C. Двукратното пречистване с автопрепаративна HPLC последвано от сушене чрез замразяване дадоха съединението, посочено в заглавието като кремаво оцветено твърдо вещество (0.002 д).

LC/MS Система В Rt= 2.56 min, m/z = 543 (МН⁺).

Пример 53: /25,3S,4R,5R)-2-f3-Emn-M3OKca3on-5-Mn)-5-<6-il-eTnnпропиламино)-2-Г2-('пиридин-2-иламино)-етиламино1-пурин-9-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 53 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 46, като бе използван 2-(пиридин-2-иламино)-етиламин (0.017 д, 0.126 mmol) при 90 °C за 73.5 h. Съединението, посочено в заглавието.бе получено след сушене чрез замразяване като бяло твърдо вещество (0.005 д).

LC/MS Система A Rt = 3.41 min, m/z = 538 МН⁺

Пример 54: (2R,3R.4S,5S)-2-r6-(l-ETnn-noonnnaMHHo)-2-(2пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил!-5-ГЗ-(1-хидрокси-етил)изоксазол-5-ил!-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 54 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 67^ като бе използвано Междинно съединение 23 (0.022 д, 0.04 mmol). Съединението, посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като светлокафяво твърдо вещество (0.004д).

LC/MS Система A Rt = 3.25 min, m/z = 545 МН⁺.

Пример 55: (2к,ЗИ,45,55)-2-Г6-(1-Етил-пропиламино)-2-(2пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-метил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 55 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 67? като бе използвано Междинно съединение 20 (0.022 g, 0.045 mmol) при 90-95 °C за 57 h. Съединението, посочено в заглавието.бе получено след сушене чрез замразяване като кремавобяло твърдо вещество (0.008 д).

LC/MS Система A Rt = 3.38 min, m/z = 515 МН⁺.

Пример 56: (2И,ЗК,45,55)-2-Г6-(1-Етил-пропиламино)-2-(2пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил1-5-(3-пропил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 56 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 67_т като бе използвано Междинно съединение 21 (0.027 д, 0.045 mmol) при 90-95 °C за 57 h. Съединението, посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като кремавобяло твърдо вещество (0.01д).

LC/MS Система A Rt = 3.60 min, m/z = 543 МН⁺.

Пример 57: (2R,3R,4S,5S)-2-r6-(l-ETHn-nponnnaMHHo)-2-(2пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил!-5-(3-хидроксиметил-изоксазол-

5-ил)-тетрахидоо-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 57 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 67, като бе използвано Междинно съединение 24 (0.028 g, 0.051 mmol) при 95 °C за 16.5 h. Съединението, посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.002 д).

LC/MS Система A Rt = 3.21 min, m/z = 531 МН⁺.

Пример 58: (2R,3R,4S,5S)-2-<6-(l-Emn-nponnnaMHHo)-2-r2-(lметил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино~Рпурин-9-ил>-5-ГЗ-(1-хидроксиетил)-изоксазол~5-ил~|-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Смес от Междинно съединение 23 (0.022 д, 0.04 mmol) и 2-(1метил-1Н-имидазол-4-ил)етиламин (0.038 д, 0.3 mmol; създаден от съответния бисхидрохлорид чрез неутрализация с лек недостиг на твърд натриев хидроксид в метанол и изпаряване на всякакви летливи вещества под струя от азот) бе разтворена в сух DMSO (0.1 ml) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™). Сместа бе нагрявана 28.5 h при 110 °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението^посочено в заглавието, след сушене чрез замразяване, като светлокафяво твърдо вещество (0.001 д).

LC/MS Система A Rt = 3.17 min, m/z = 542 МН⁺.

Пример 59: (2И,ЗИ,45,55)-2-<6-(1-Етил-пропиламино')-2-Г2-(1метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино1-пурин-9-ил~}-5-(3-метилизоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 59 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 58< като бе използвано Междинно съединение 20 (0.022 g, 0.045 mmol) при 110 °C за 28.5 h. Съединението, посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.019 д).

LC/MS Система A Rt = 3.23 min, m/z = 512 МН⁺.

Пример 60: (2Р,ЗР,45.55)-2-Гб-(1-Етил-пропиламино)-2-Г2-(1метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино1-пурин-9-ил>-5-(3-пропилизоксазол-5-ил)-тетрахидрр-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 60 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 58_; като бе използвано Междинно съединение 21 (0.027 g, 0.045 mmol) при 110 °C за 28.5 h. Съединението, посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като кремавобяло твърдо вещество (0.011 д).

LC/MS Система A Rt = 3.42 min, m/z = 540 МН⁺.

Пример 61: (2Р,ЗР,45,5$')-2-<6-(1-етил-пропиламино)-2-Г2-(1метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино!-пурин-9-ил>-5-(3-хидроксиметилизоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 61 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 58? като бе използвано Междинно съединение 24 (0.028 g, 0.051 mmol) при 110 °C за 16.5 h. Смес от Междинно съединение 24 (0.028 g, 0.051 mmol) и 2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)етиламин (0.038д, 0.3 mmol; създаден от съответния бисхидрохлорид чрез неутрализация с лек недостиг на твърд натриев хидроксид в метанол и изпаряване на всякакви летливи вещества под струя от азот) бе разтворена в сух DMSO (0.1 ml) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™). Сместа бе нагрявана 16.5 h при 110 °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието след сушене чрез замразяване като кафяво твърдо вещество (0.007 д).

LC/MS Система A Rt = 3.12 min, m/z = 528 МН⁺.

Пример 62: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETMn-H3OKca3on-5-nn)-5-<6-(lSхидроксиметил-2-фенил-етиламино)-2-Г2-(пиридин-2-иламино)етиламино~|-пурин-9-ил>-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Междинно съединение 26 (0.110 д, 0.22 mmol) бе разтворено в сух DMSO (2.5 ml). Една аликвотна част от този разтвор (0.5 ml, 0.044 mmol) бе прибавена към Междинно съединение 27 (0.060 д, 0.44 mmol) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™). Сместа бе нагрявана 80 h при 90 °C. Пречистването с използване на автопрепаративна HPLC даде съединението у посочено в заглавието, след сушене чрез замразяване, като мръснобяло твърдо вещество (0.016 д).

LC/MS Система A Rt = 3.52 min, m/z = 602 МН⁺.

Пример 63: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETMn-H3OKca3on-5-nn)-5-r6-(lSхидроксиметил-2-фенил-етиламино)-2-(2-пиролидин-1-ил-етиламино)~ пурин-9-ил1-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 63 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 62. като бе използван 1-(2-аминоетил)пиролидин (0.050 д, 0.44 mmol) при 90 °C за 80 h. Съединението, посочено в заглавието.бе получено след сушене чрез замразяване като бяло твърдо вещество (0.024 д).

LC/MS Система A Rt = 3.43 min, m/z = 579 МН⁺.

Пример 64: (2R,3R,4S,5S)-2-r2-(2-AMHHO-eTHnaMHHo)-6-(lSхидроксиметил-2-фенил-етиламино)-пурин-9-ил!-5-(3-етил-изоксазол-5ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 64 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 62^ като бе използван етилендиамин (0.026 д, 0.44 mmol) при 90 °C за 20 h.

Съединението, посочено в заглавието _?бе получено след сушене чрез замразяване като мръснобяло твърдо вещество (0.018 д).

LC/MS Система A Rt = 3.36 min, m/z = 525 МН⁺.

Пример 65: (25,35,4к^)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г6-(3-йодобензиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол диформиат

Междинно съединение 25 (0.015 g, 0.026 mmol)^ разтворено в сух DMSO (1.0 ml), бе прибавено към 2-пиперидиноетиламин (0.016 д, 0.13 mmol) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™). Сместа бе нагрявана 76 h при 90 °C. Пречистването с използване на автопрепаративна HPLC даде съединението ^посочено в заглавието, след сушене чрез замразяване, като мръснобяло твърдо вещество (0.003 д).

LC/MS Система A Rt = 4.56 min, m/z = 592 МН⁺.

Пример 66: ^,ЗР,45,55)-2-Г2-Етиламино-6-(3-йодо-бензиламино)пурин-9-ил!-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол формиат

Пример 66 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 65. като бе използван етиламин (0.017 д, 0.44 mmol, 70 тегл.% разтвор във вода) при 90 °C за 76 h. Съединението, посочено в заглавието, бе получено след сушене чрез замразяване като мръснобяло твърдо вещество (0.004 д).

L.C/MS Система A Rt = 3.64 min, m/z = 675 МН⁺

Пример 67: (2S.3S,4R,5R)-2-(3-5poMO-H3OKca3on-5-nn)-5-r6-(lетил-пропиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил1тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Смес от Междинно съединение 18 (0.021 g, 0.037 mmol) и пиперидин-1-ил-2-етиламин (0.038 д, 0.3 mmol) бе разтворена в сух DMSO (0.1 ml) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™). Сместа бе нагрявана 28.5 h при 90 °C. Полученият суров продукт бе пречистен с автопрепаративна HPLC до получаване на съединението, посочено в заглавието, след сушене чрез замразяване, като кремавобяло твърдо вещество (0.003 д).

LC/MS Система A Rt = 3.48 min, m/z = 579 МН⁺ за С24Нз5⁷⁹ВгМ₈О4.

Пример 68: Етилов естер на 5-(5Р-<6-(1-Етил-пропиламино)-2-Г2(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино1-пурин-9-ил>-35,4Р-дихидрокситетрахидро-фуран-2$-ил)-изоксазол-3-карбоксилна киселина, диформиат

Пример 68 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 50? като бе използван етилов естер на хлоро-хидроксиимино-оцетната киселина (0.02 д, 0.13 mmol) и твърд натриев бикарбонат (0.081 д, 0.96 mmol). На 169.5-тия час бяха добавени още реагенти [етилов естер на хлоро-хидроксиимино-оцетната киселина (0.128 g, 0.845 mmol), твърд натриев бикарбонат (0.322 д, 3.83 mmol и вода (0.1 ml)] и след още 4 дни [етилов естер на хлоро-хидроксиимино-оцетната киселина (0.04 д, 0.26 mmol) и твърд натриев бикарбонат (0.162 д, 1.92 mmol)]. Съединението, посочено в заглавието .бе получено след сушене чрез замразяване като светлокафяво твърдо вещество (0.002 д).

LC/MS Система С Rt = 2.39 min, m/z = 570 МН⁺.

Пример 69: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETHn-H3OKca3on-5-nn)-5-r6-(lSхидроксиметил-2-метил-пропиламино)-2-(2-пиролидин-1-ил-етиламино)пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Междинно съединение 29 (0.113 д, 0.25 mmol) бе разтворено в сух DMSO (7 ml). Една аликвотна част от този разтвор (1 ml, 0.036 mmol) бе прибавена към 1-(2-аминоетил)пиролидин (0.041 д, 0.36 mmol) в запечатана ампула (напр. Reacti-vial™). Сместа бе нагрявана 90 h при 90 °C. Пречистването с използване на автопрепаративна HPLC даде съединението, посочено в заглавието, след сушене чрез замразяване, като кафява смола (0.005 д).

LC/MS Система C Rt = 2.20 min, m/z = 531 MH⁺.

Пример 70: (25,35^,5И)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-Г6-(15хидроксиметил-2-метил-пропиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)пурин-9-ил!-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 70 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 69_? като бе използван 2-пиперидиноетиламин (0.044 д, 0.36 mmol) при 90 °C за 90 h. Съединението, посочено в заглавието^бе получено след сушене чрез замразяване като кафява смола (0.009 д).

LC/MS Система С Rt = 3.39 min, m/z = 545 МН⁺.

Пример 71: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETHn-M3OKca3on-5-nn)-5-<6-(lSхидроксиметил-2-метил-пропиламино)-2-Г2-(пиридин-2-иламино)етиламино!-пурин-9-ил>-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 71 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 69. като бе използвано Междинно съединение 27 (0.049 д, 0.36 mmol) при 90 °C за 159 h. Съединението, посочено в заглавието^бе получено след сушене чрез замразяване като бледокафява пяна (0.011 д).

LC/MS Система CR_t = 3.39 min, m/z = 554 МН⁺.

Пример 72: (25,35,4к,5И)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-<6-(15хидроксиметил-2-метил-пропиламино)-2-(1$-хидроксиметил-2-Фенилетиламино)-пурин-9-ил>-тетрахидро-фуран-3,4-диол диформиат

Пример 72 бе получен по начин, аналогичен на този от Пример 69« като бе използван 3-(Б)-(-)2-амино-3-фенил-пропанол (0.054 д, 0.36 mmol) при 90 °C за 159 h. Съединението, посочено в заглавието.бе получено след сушене чрез замразяване като жълта пяна (0.006 д).

LC/MS Система CR_t = 2.79 min, m/z = 568 МН\

Биологични данни

Съединенията от Примерите бяха изследвани в група (1) (агонистична активност срещу рецепторни подтипове) и получените резултати са както следва:

Пример №	А2а	АЗ	А1
1	0.52	>436	288.5
2	0.43	>545	88.9
3	1.32	>375	231
4	0.92	>267	109.3
5	0.11	>237	30.1
6	0.49	>393	66.4
7	0.35	>312	> = 309.4
8	0.67	>310	49.1
9	2.05	>323	132.3
10	2.07	>180	59.38
11	3.66	>303	32.9
12	3.39	>410	260.3
13	3.03	>146	61.9
14	4.99	>254	77.1
15	3.66	>146	26.05
16	0.35	>1004	442
17	0.34	>298	1172
18	0.72	>460	2580
19	2.41	>295	670.2
20	2.04	>267	310.9
21	1.55	>267	1624.29
22	9.17	>254	8026.2
23	13.4	>282	> = 3263
24	0.23	>248	573.6

25	5.46	>198	103.8
26	6.89	>286	273.3
27	3	>273	3.18
28	14.5	>263	165.8
29	5.03	>298	27.24
30	4.58	>257	108.8
31	10.59	>310	577.2
32	3.79	>176	31.75
33	13.44	>365	1281.4
34	2.92	>198	19.86
35	2.53	>223	89.16
36	4.7	>207	68.32
37	2.65	>207	136.56
38	5.29	>737	44.1
39	2.12	>85	86.8
40	3.38	>88	70.53
i 41	27.39	>395	2907.96
42	41.06	>395	1369.08
43	3.53	>335	672.4
! 44 1	10.3	>221	725.4
45	1.93	>189	148.72
46	20.06	>518	148.34
47	10.42	>363	148.34
48	11.48	>363	177.71
49	7.79	>350	28.28
50	7.26	>113	>6188
51	4.86	>340	22.53
52	21.63	>340	1359.98
ί 53 I	2.11	>229	128.9
1 54	0.066	>350	10.18

55	0.175	>353	155.3
56	5.19	>525	101.31
57	0.79	>525	80.76
58	0.244	>525	812.2
59	0.13	>385	194.3
60	4.53	>248.4	155.86
61	0.09	>314	38.58
62	1.03	>303	21.37
63	10.57	>262	148.43
64	16.03	>262	44.21
65	4.74	>262	128.27
66	8.32	>262	189.98
67	2.59	>238	219.1
68	30.23	>113	60.30
69	23.73	>180	298.75
70	27.39	>184	149.86
71	12.75	>184	79.51
72	5.39	| >158 1	23.79

Стойностите , дадени в таблицата, са ЕС50 стойностите, като отношение от това на NECA.

Съкращения

TMSOTf	Триметилсилилтрифлуорометилсулфонат
ТНР	тетрахидропиран
TMS	триметилсилил
TFA	трифлуорооцетна киселина
DMF	Ν,Ν-диметилформамид
HMDS	1,1,1,3,3,3-Хексаметилдисилазан
NECA	N-етилкарбоксамидаденозин
DMAP	4-диметиламинопиридин

TEMPO	2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободен радикал
TMSOTf	Триметилсилилтрифлуорометилсулфонат
DBU	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
BSA	бистри метилсил ила цета м ид
DCM	дихлорометан
DAST	диетиламиносерен трифлуорид
Ph	фенил
CDI	карбонилдиимидазол
NSAID	не-стероидно противовъзпалително лекарствено средство
THF	тетрахид рофу ра н
Ac	ацетил (СН3СО)
Me	метил
Et	етил
DMSO	диметилсулфоксид

Claims (32)

1. Съединение с формула (I):

в която R¹ и R² независимо означават група, избрана от:

(i) С₃-₈циклоалкил;

(Н) водород;

(iii) арил₂СНСН₂-;

(iv) С₃.дциклоалкилС1-балкил-;

(v) Ci-далкил-;

(vi) арилСх-балкил-;

(vii) R⁴R⁵N-Ci-6anKnn-;

(viii) С1-валкил-СН(СН₂ОН)-;

(ix) арилС1-5алкил-СН(СН₂ОН)-;

(x) арилС1-5алкил-С(СН₂ОН)₂-, (xi) С₃-₈циклоалкил, независимо заместен с една или повече (CH₂)_pR° групи;

(xii) H₂NC( = NH)NHCi-6anKnn~, (xiii) група с формула:

(СН₂)£ или такава група, в която един метиленов въглероден атом, съседен на X, или и двата?ако такива съществуват, е заместен с метил;

(xiv) -Ci-балкил-ОН;

(xv) -С1-₈халоалкил;

(xvi) група с формула:

(xvii) арил; и (xviii)-(CH₂)_fSO2NHg(Ci-4an^-)₂.g или -(CH₂)fSO₂NH_g(apnnCi-₄anкил-)₂._д;

R³ означава метил, етил, -СН=СН₂, н-пропил, -СН₂СН = СН₂, -СН = СНСН₃, изопропил, изопропенил, циклопропил, циклопропенил, циклопропилметил, циклопропенилметил, -СН(ОН)СН₃, -(СН₂)_дхалоген, -(CH₂)_hY(CH₂)iH, -(CH₂)_kZ, -(CH₂)_hCO(CH₂)_oH, -(CH₂)_rS(O)_t(CH₂)_sH или -(CH₂)_kC((CH₂)_uH) = NO(CH₂)_vH;

Y означава, 0, S или N(CH₂)jH;

Z означава -COO(CH₂)|H или -CO^(CH₂)rnH((CH₂)_nH);

а и b независимо означават цяло число 0 до 4 при условие, че a + b е в границата 3 до 5;

с, d и е независимо означават цяло число 0 до 3 при условие, че с + d + е е в границата 2 до 3;

f означава 2 или Зид означава цяло число 0 до 2;

р означава 0 или 1;

q означава цяло число 0 до 3;

h означава цяло число 0 до 2;

i означава цяло число 0 до 2 така, че h+i е в границата 0 до 3;

j означава цяло число 0 до 2 така, че h+i+j е в границата 0 до 3;

kозначава 0 или 1;

I означава 1 или 2 така, че k-ΐ-Ι е в границата 1 до 2;

тип независимо означават цяло число 0 до 2 така, че k+m+n е в границата 0 до 2;

о означава цяло число 0 до 2 така, че h+o е в границата 0 до 2;

г и s независимо означават 1 или 2 така, че r+s е в границата 2 до 3;

t означава 1 или 2;

и и v независимо означават 0 или 1 така, че k+u+v е в границата 0 до 1;

R⁴ и R⁵ независимо означават водород, Сх-валкил, арил, арилСхвалкил- или NR⁴R⁵ заедно могат да означават пиридинил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, азепинил, пиперазинил, N-Ci-балкилпиперазинил или 2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-;

R⁶ означава -OH, -NH₂, -1\1НСОСНзили халоген;

R⁷ означава водород, -С-еалкил, -Ci-балкиларил или -СОСх-валкил;

X означава NR⁷, 0, S, SO или S0₂;

и техни соли или солвати.

2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, в което R³ означава метил, етил или н-пропил и R⁷ означава водород, -Сх-валкил, -Сх-_балкиларил или -СОСН₃.

3. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или претенция 2, в което R¹ и R² не означават и двата водород.

4. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 3, в което R¹ означава С₃-зциклоалкил, арил₂СНСН₂-, арилСх-балкил-, Сх-залкил-, арил, -(CH₂)fSO₂NH_g(Cx-4anKnn)₂-g, тетрахидропиран-п-ил или тетрахидротиопиран-п-ил, където η е 3 или 4, С₃-₈циклоалкилСх-балкил-, водород, или R⁴R⁵IM-Cx-6anKnn-, където NR⁴R⁵ заедно означават пиперидинил или морфолинил.

5. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 3, в което R¹ означава С1-балкил-СН(СН₂ОН)-,

1,1-диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-ил, N-ацетил-пиперидин-

4-ил, 15-хидроксиметил-2-фенилетил, пиперидин-4-ил и 1-оксохексахидро-1.ламбда.4-тиопиран-4-ил.

6. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции

1 до 3, в което R¹ означава -CH₂CHPh₂, -CH(Et)₂ или фенилетил.

7. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 6, в което R² означава -С^валкил-ОН, Н2Г\1С( = МН)1ЧНС1-балкил-, R⁴R⁵NCi-6anKnn-, където NR⁴R³ заедно означават пиридинил, пиперидинил, морфолинил или 2-(1-метил-1Н-имидазол-4ил), арилС1-5алкилСН(СН₂ОН)-, арил, Сз-₈циклоалкилС1-балкил-, тетрахидро-1,1-диоксид тиофен-3-ил, Сз-₈циклооалкил, Ci-балкилСН(СН₂ОН)-, арилС1-балкил-, пиролидин-3-ил, 2-оксопиролидин-4-ил, 2оксопиролидин-5-ил, пиперидин-3-ил, арилС^алкил, Сз-₈циклоалкил? независимо заместени с една или повече -(CH₂)_PR⁶ групи, или пиперидин-

4-ил, в който пръстенният азотен атом по избор е заместен с Сх-еалкил.

8. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 6, в което R² означава С1_₈алкил или Р^ГМСг-балкил-, където R⁴ и R⁵ независимо означават водород или арил или R⁴R⁵N заедно означават пиролидинил.

9. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 6, в което R² означава пиперидин-1-илетил или 2-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)етил.

10. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 и 3 до 9, в което R³ означава -CH=NOH, циклопропил, -СООСНз, -СООСН2СН3, -СНгОН, -СН(ОН)СНз или халоген.

11. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 9, в което R³ означава метил, етил или н-пропил.

12. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 и 3 до 9, в което R³ означава етил или -СН2ОН.

13. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 9, в което R³ означава етил.

14. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 13, в което R⁴ и R⁵ независимо означават водород, Ci-валкил, арил, арилСх-балкил- или NR⁴R⁵ заедно могат да означават пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, азепинил, пиперазинил или N-Ci-бал кил пиперазинил.

15. Съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции 1 до 13, в което R⁴ и R⁵ независимо означават водород, С1-₆алкил или арил, или NR⁴R⁵ заедно означават пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, азепинил, пиперазинил или N-метил пиперазинил.

16. Съединение с формула (I), което е: (2R,ЗR,4S,5S)-2-[6-(2,2-Диφeнил-eτилaминo)-2-(2-πиπepидин-l- ил-етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-3,4-диол или негова сол или солват.

17. Съединение с формула (I), което е: (2К,ЗИ,45,55)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-фенетиламино-2-(2- пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран-3,4-диол или негова сол или солват.

18. Съединение с формула (I), което е: (25,35,4И.,5И)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-(1-етил- пропиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)~пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол или негова сол или солват.

19. Съединение с формула (I), което е: (2И,ЗК.,45,55)-2-{6-(1-Етил-пропиламино)-2-[2-(1-метил-1Н- имидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил]-5-(3-хидроксиметил-изоксазол-

5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4- диол или негова сол или солват.

20. Съединение с формула (I), което е: (2К,ЗК,45,5Б)-2-[6-(2,2-Дифенил-етиламино)-2-(2-морфолин-4-ил- етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

(2И,ЗР.,45,55)-2-[6-(2,2-Дифени~л-етиламино)-2-(2-хидроксиетиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

(25,35,4Р.,5£)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-{6-(1-етилпропиламино)-2-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9ил}-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2К,ЗК,45,55)-2-{6-(3,3-Диметил-бутиламино)-2-[2-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил}-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(25,35,4И,5И)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-(циклопентиламино)2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран-3,4диол;

Н-{2-[9-[55-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-ЗК,45-дихидрокситетрахидро-фуран-2К-ил]-6-(тетрахидро-тиопиран-4-иламино)-9Н-пурин2-иламино]-етил}-гуанидин;

(25,35,4К,5В)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-(3-флуоро-4хидрокси-фениламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

Метиламид на 2-[9-[55-(3-етил-изоксазол-5-ил)-ЗР.,45-дихидрокситетрахидро-фуран-2И-ил]-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-9Н-пурин-6иламино]-етансулфонова киселина;

(25,35,4К,5К)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[2-(2-пиперидин-1-илетиламино)-6-(тетрахидро-тиопиран-4-иламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(25,35,4К,5К)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[2-(2-пиридин-2-илетиламино)-6-(тетрахидро-пиран-4-иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(25,35,4К,5Р.)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[2-(2-пиперидин-1-илетиламино)-6-(тетрахидро-пиран-4-иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(25,35,4К,5к)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[2-(15-хидроксиметил2-фенил-етиламино)-6-(тетрахидро-пиран-4-иламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2И,Зй,45,55)-2-{6-(2,2-Дифенил-етиламино)-2-[2-(пиридин-2иламино)-етиламино]-пурин-9-ил}-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2Я,ЗК,45,55)-2-[6-(2,2-Дифенил-етиламино)-2-(15-хидроксиметил2-фенил-етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-3,4-диол;

4-(2-{6-Амино-9-[55-(3-етил-изоксазол-5-ил)-ЗР,45-дихидрокситетрахидро-фуран-2й-ил]-9Н-пурин-2-иламино}-етил)бензенсулфонамид;

(2К,ЗК,45,55)-2-[2-(транс-4-Амино-циклохексиламино)-6-(2,2дифенил-етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETnn-H3OKca3on-5-vtn)-5-{6-(3-HOflOбензиламино)-2-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9ил}-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-UMK^oxeKCM-eTktnaMMHO)-2-[2-(l-Memn-lHимидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил}-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-UMKnoxeKCi/m-eTktnaMkiHo)-2-(lS-xkiflpoKCi'iметил-2-фенил-етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фу ран-3,4-диол;

1\1-(2-{6-(2,2-Дифенил-етиламино)-9-[55-(3-етил-изоксазол-5-ил)3R,4S-flnxMflpoKcn-TeTpaxMflpo-0ypaH-2R-Mn]-9H-nypMH-2-nnaMHHO}етил)-гуанидин;

1М-(4-{6-(2,2-Дифенил-етиламино)-9-[55-(3-етил-изоксазол-5-ил)3R,4S-flMXHflpoKcn-TeTpaxnflpo-CDypaH-2R-nn]-9H-nypHH-2-vinaMHHo}циклохексил)-ацетамид;

Метиламид на 2-[9-[5S-(3-ETHn-H3OKca3on-5-nn)-3R,4S-flnxHflpoKcnTeTpaxnflpo^ypaH-2R-kui]-2-(2-ryaHMflkiHO-eTvtnaMHHo)-9H-nypnH-6иламино]-етансулфонова киселина;

М-(2-{6-(1,1-Диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-иламино)9-[55-(3-етил-изоксазол-5-ил)-ЗИ,45-дихидрокси-тетрахидро-фуран·^ил]-9Н-пурин-2-иламино}- етил)-гуанидин;

Метиламид на 2-[9-[55-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-^,45-дихидроксиτeτpaxидpo-φypaн-2R-ил]-2-(lS-xидpoκcимeτил-2-φeнил-eτилaминo)-9Hпурин-6-иламино]-етансулфонова киселина;

l-{4-[9-[5S-(3-ETnn-H3OKca3cm-5-nn)-3R,4S-flnxMflpoKcnτeτpaxидpo-φypaн-2R-ил]-2-(lS-xидpoκcимeτил-2-φeнил-eτилaминo)-9Hпурин-6-иламино]-пиперидин-1-ил}-етанон;

1-(4-{2-(транс-4-Амино-циклохексиламино)-9-[55-(3-етилизоксазол-5-ил)-ЗИ,45-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2И-ил]-9Н-пурин-

6-иламино}-пиперидин-1-ил)-етанон;

(2К,ЗК,45,55)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[2-(2-пиридин-2-илетиламино)-6-(тетрахидро-тиопиран-4-иламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2И,ЗК,45,55)-2-[6-(1,1-Диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4иламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етилизоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2К,ЗК,45,55)-2-[2-(транс-4-Амино-циклохексиламино)-6-(1,1диоксо-хексахидро-1.ламбда.6-тиопиран-4-иламино)-пурин-9-ил]-5-(3етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

1\1-(2-{6-(1-Ацетил-пиперидин-4-иламино)-9-(55-(3-етил-изоксазол-

5-ил)-ЗR,4S-диxидpoκcи-τeτpaxидpo-φypaн-2R-ил]-9H-πypин-2иламино}-етил)-гуанидин;

1Ч-{2-[9-[55-(3-етил-изоксазол-5-ил)-ЗР,45-дихидрокситетрахидро-фуран-2Р-ил]-6-(пиперидин-4-иламино)-9Н-пурин-2иламино]-етил}-гуанидин;

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETHn-M30Kca3Cxn-5-itn)-5-[2-(lS-XMflpoKCHMeTktn-

2-фенил-етиламино)-6-(тетрахидро-тиопиран-4-иламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(25,35,4Р,5Р)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил )-5-(2-( lS-хидроксиметил-

2-фенил-етиламино)-6-(1-оксо-хексахидро-1.ламбда.4-тиопиран-4иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETkui-M3OKca3cni-5-nn)-5-[6-(l-eiwiпропиламино)-2-(15-хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETHn-M30Kca3cm-5-nn)-5-[6-(l-eTwiпропиламино)-2-(пиролидин-ЗК-иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETkin-H30Kca3(>n-5-nn )-5-(6-( 1-етилпропиламино)-2-(2-пиридин-2-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(25,35,4И,5И)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-(1-етилпропиламино)-2-(2-морфолин-4-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(2К,ЗК,45,55)-2-[2-(транс-4-Амино-циклохексиламино)-6-(1-етилпропиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

N-{2-[9-[5S-(3-ETum-H30Kca3on-5-nn)-3R,4S-flMXMflpoKCnтетрахидро-фуран-2И-ил]-6-(1-етил-пропиламино)-9Н-пурин-2-иламино]етил }-гуан иди н;

(2R, 3R,4S, 55)-2-(6-(3,3-Ди^етил-6утиламино)-2-(2-пиперидин-1ил-етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S, 55)-2-(6-(3,3-Диметил-бутиламино)-2-(2-морфолин-4-илетиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-5eH3HnaMHHO-2-(2-(l-MeTnn-ll-l-HMMfla3on-4-Hn)етиламино]-пурин-9-ил}-5-(3-етил-издксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

(2R,ЗR,4S,5S)-2-[6-Бeнзилaминo-2-(2-πиπepидин-l-ил-eτилaминo)пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2S,ЗS,4R,5R)-2-(3-Eτил-изoκcaзoл-5-ил)-5-(6-(lS-xидpoκcимeτил2-фенил-етиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(Un»cnoneHTnnaMHHo)-6-(l-eTnn-nponnnaMnHo)пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2R,ЗR,4S,5S)-2-[2-(3,4-Димeτoκcиφeнил-eτилaминo)-6-(l-eτилпропиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

(2Я,ЗК,45,55)-2-[2-(4-тетрахидропиранил-амино)-6-(1-етилпропиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

. (2К,ЗК,45,55)-2-[2-(1-Бензил-пиролидин-35-1-иламино)-6-(1-етилпропиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

5-(5К-{6-(1-Етил-пропиламино)-2-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)етиламино]-пурин-9-ил}-35,4И-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2Б-ил)изоксазол-3-карбалдехид оксим;

(2S,ЗБ,4И,5К)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил )-5-(6-( lS-хидроксиметил2-фенил-етиламино)-2-(2-морфолин-4-ил-етиламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(25,35,4И,5К)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-бензиламино-2-(2пиридин-2-ил-етиламино)-пурин-9-ил ]-тетрахидро-фу ран-3,4-диол;

(25,35,4И,5И)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-{6-(1-етилпропиламино)-2-[2-(пиридин-2-иламино)-етиламино]-пурин-9-ил}тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2Р,ЗК,45,55)-2-(6-(1-Етил-пролиламино)-2-(2-пиперидин-1-илетиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-(1-хидрокси-етил)-изоксазол-5-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2И,ЗК,45,55)-2-[6-(1-Етил-пропиламино)-2-(2-пиперидин-1-илетиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-метил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

(2И,ЗК,45,55)-2-[6-(1-Етил-пропиламино)-2-(2-пиперидин-1-илетиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-пропил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-

3,4-диол;

(2К,ЗИ,45,55)-2-[6-(1-Етил-пропиламино)-2-(2-пиперидин-1-илетиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол;

100 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(l-ETnn-nponMnaMHHO)-2-[2-(l-MeTnn-lHимидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил}-5-[3-(1-хидрокси-етил)изоксазол-5-ил]-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(l-Emn-nponnnaMHHo)-2-[2-(l-Memn-lHимидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил}-5-(3-метил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(l-ETnn-riponnnaMnHo)-2-[2-(l-MeTnn-lH~ имидазол-4-ил)-етиламино]-пурин-9-ил}-5-(3-лропил-изоксазол-5-ил)тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(25,35,4Р,5Р)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-{6-(1Б-хидроксиметил2-фенил-етиламино)-2-[2-(пиридин-2-иламино)-етиламино]-пурин-9-ил}тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ETnr-H3OKca3on-5-nn )-5-(6-( lS-хидроксиметил2-фенил-етиламино)-2-(2-пиролидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-AMHHO-eTHnaMHHo)-6-(lS-xMflpoKcnMeTHn-2фенил-етиламино)-пурин-9-ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Emn-H30Kca3cm-5-itn)-5-[6-(3-iioflOбензиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-EmnaMHHO-6-(3-iioflO-6eH3kLnaMHHO)-nypHH-9ил]-5-(3-етил-изоксазол-5-ил)-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

♦ (25,35,4к,5Р)-2-(3-Бромо-изоксазол-5-ил)-5-[6-(1-етилпропиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

Етилов естер на 5-(5Р-{6-(1-Етил-пропиламино)-2-[2-(1-метил-1НMMHfla3on-4-Hn)-emnaMHHo]-nypHH-9-nn}-3S,4R-flHXHflpoKcn-TeTpaxnflpoфуран-25-ил)-изоксазол-3-карбоксилна киселина;

101 (25,35,4Р,5Р)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-(15-хидроксиметил2-метил-пропиламино)-2-(2-пиролидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(25,35^^)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-[6-(15-хидроксиметил2-метил-пропиламино)-2-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-пурин-9-ил]тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(25,35,4И^)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-{6-(15-хидроксиметил2-метил-пропиламино)-2-[2-(пиридин-2-иламино)-етиламино]-пурин-9ил}-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

(25,35,4К,5К)-2-(3-Етил-изоксазол-5-ил)-5-{6-(15-хидроксиметил2-метил-пропиламино)-2-(15-хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-пурин9-ил}-тетрахидро-фуран-3,4-диол;

или сол, или солват на всяко едно от тях.

21. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I), както е дефинирано във всяка една от претенции 1 до 20 или негова фармацевтично приемлива сол или солват, в смес с един или повече физиологично приемливи разредители или носители.

22. Съединение с формула (Г), както е дефинирано във всяка една от претенции 1 до 20 или негова фармацевтично приемлива сол или солват, за използване като фармацевтичен продукт.

23. Използване на съединение с формула (1)жакто е дефинирано във всяка една от претенции 1 до 20 или негова фармацевтично приемлива сол или солват в производството на лекарствено средство за лечение на възпалителни заболявания, напр. астма или хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD).

24. Метод за лечение или профилактика на възпалителни заболявания^ напр. астма или COPD, който се състои в прилагането на

102 пациент, на ефективно количество от съединение с формула (I), както е дефинирано във всяка една от претенции 1 до 20, или негова фармацевтично приемлива сол или солват.

25. Метод за получаване на съединение с формула (I), както е дефинирано във всяка една от претенции 1 до 20, който се състои от:

(а) взаимодействие на съединение с формула (II):

(И) в която R¹ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3 до 6 и 16 до 20 и R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и L означава отцепваща се група, или нейно защитено производно, със съединение с формула R²NH₂ или негово защитено производно, където R² е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3, 7 до 9 и 16 до 20;

(Ь) взаимодействие на съответно съединение с формула (III)

NHR¹

R²HN (ΙΠ) в която R¹ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3 до 6 и 16 до 20 и R² е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3, 7 до 9 и 16 до 20, със съединение с формула (IV)

103 (IV) в която R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и L означава отцепваща се група или нейно защитено производно;

(c) превръщане на едно съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I); или (d) отстраняване на защитата на съединение с формула (I), което е защитено;

и когато се желае или се налага, превръщане на съединение с формула (I) или негова сол в друга негова сол.

26. Метод за получаване на съединение с формула (I), както е дефинирано във всяка една от претенции 1 до 20, който се състои във взаимодействие на съответно съединение с формула (Па):

(Па) в която R² е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3,

7 до 9 и 16 до 20 и R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции

1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и L означава отцепваща се група или нейно защитено производно, със съединение с формула R^XNH₂, или негово защитено производно, където R¹ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3 до 6 и 16 до 20.

104

27. Съединение с формула (II):

(П) в която R¹ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3 до 6 и 16 до 20 и R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и L означава отцепваща се група или нейно защитено производно.

28. Съединение с формула (Па):

(Па) в която R² е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3, 7 до 9 и 16 до 20 и R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и L означава отцепваща се група или нейно защитено производно.

(IV)

105 в която R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и L означава отцепваща се група или нейно защитено производно.

30. Съединение с формула (IV) съгласно претенция 29, което е съединение с формула (VI)

ОМе (VI) в която R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2,

10 до 13 и 16 до 20.

31. Съединение с формула (V) (V) в която R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и I? и L² независимо означават отцепваща се група, или нейно защитено производно.

32. Съединение с формула (VIII)¹

106 (VIII)¹ в която R¹ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3 до 6 и 16 до 20 и L е отцепваща се група или нейно защитено производно.

(IX)¹ в която R¹ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3 до 6 и 16 до 20 и R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и L е отцепваща се група или нейно защитено производно.

34. Съединение с формула (X)'

L (X)¹

107 в която R¹ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 3 до 6 и 16 до 20 и R³ е, както е дефиниран във всяка една от претенции 1, 2, 10 до 13 и 16 до 20 и L е отцепваща се група или нейно защитено производно.