HRP20000511A2 - 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives - Google Patents
2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000511A2 HRP20000511A2 HR20000511A HRP20000511A HRP20000511A2 HR P20000511 A2 HRP20000511 A2 HR P20000511A2 HR 20000511 A HR20000511 A HR 20000511A HR P20000511 A HRP20000511 A HR P20000511A HR P20000511 A2 HRP20000511 A2 HR P20000511A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- ethyl
- ethylamino
- isoxazol
- purin
- furan
- Prior art date
Links
- YQUJSBYIKMQCIT-UHFFFAOYSA-N 2-purin-9-yloxolane-3,4-diol Chemical class OC1C(O)COC1N1C2=NC=NC=C2N=C1 YQUJSBYIKMQCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 254
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- -1 cyclopropenylmethyl Chemical group 0.000 claims description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 6
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 3
- NNPKMJTZHWAPAC-RBOWJBJUSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[6-(2-phenylethylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](N2C3=NC(NCCN4CCCCC4)=NC(NCCC=4C=CC=CC=4)=C3N=C2)O1 NNPKMJTZHWAPAC-RBOWJBJUSA-N 0.000 claims description 2
- SHAGTVNCZUBUCI-IMNMKIORSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(2,2-diphenylethylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCN4CCCCC4)=NC(NCC(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)=C3N=C2)O1 SHAGTVNCZUBUCI-IMNMKIORSA-N 0.000 claims description 2
- WSZKIEGTRVUDQA-IYXIZZNPSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[6-(pentan-3-ylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(CC)C=3)O)C=NC=2C(NC(CC)CC)=NC=1NCCN1CCCCC1 WSZKIEGTRVUDQA-IYXIZZNPSA-N 0.000 claims description 2
- FQBKNNBFHAYPCZ-OLWIJOGUSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-[3-(1-hydroxyethyl)-1,2-oxazol-5-yl]-5-[6-(pentan-3-ylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(C=3)C(C)O)O)C=NC=2C(NC(CC)CC)=NC=1NCCN1CCCCC1 FQBKNNBFHAYPCZ-OLWIJOGUSA-N 0.000 claims description 2
- YKOWBJJOJNGCAD-SHYZEUOFSA-N [(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(NO)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 YKOWBJJOJNGCAD-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- AXQZJJVCWCQUBA-KXEAFHOWSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[2-(2-pyridin-2-ylethylamino)-6-(thian-4-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](N2C3=NC(NCCC=4N=CC=CC=4)=NC(NC4CCSCC4)=C3N=C2)O1 AXQZJJVCWCQUBA-KXEAFHOWSA-N 0.000 claims 1
- BXDLHXBCFBMFTQ-JZJXAQOMSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[2-(ethylamino)-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(CC)C=3)O)C2=NC(NCC)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 BXDLHXBCFBMFTQ-JZJXAQOMSA-N 0.000 claims 1
- HZOHMZGMBDIMIM-CFNUTJGKSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(2,2-diphenylethylamino)-2-(2-morpholin-4-ylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCN4CCOCC4)=NC(NCC(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)=C3N=C2)O1 HZOHMZGMBDIMIM-CFNUTJGKSA-N 0.000 claims 1
- NUVIXGRCGGLAAS-IMNMKIORSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(2,2-diphenylethylamino)-2-[2-(pyridin-2-ylamino)ethylamino]purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCNC=4N=CC=CC=4)=NC(NCC(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)=C3N=C2)O1 NUVIXGRCGGLAAS-IMNMKIORSA-N 0.000 claims 1
- BYZVGFPGQNGQMM-ZOJNDGCKSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(2-cyclohexylethylamino)-2-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCC=4N=CN(C)C=4)=NC(NCCC4CCCCC4)=C3N=C2)O1 BYZVGFPGQNGQMM-ZOJNDGCKSA-N 0.000 claims 1
- AOPUCSGJQSGPKA-FBHSLPMESA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(3,3-dimethylbutylamino)-2-(2-morpholin-4-ylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCN4CCOCC4)=NC(NCCC(C)(C)C)=C3N=C2)O1 AOPUCSGJQSGPKA-FBHSLPMESA-N 0.000 claims 1
- PNENCUZRNOQNGK-IYXIZZNPSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(3,3-dimethylbutylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCN4CCCCC4)=NC(NCCC(C)(C)C)=C3N=C2)O1 PNENCUZRNOQNGK-IYXIZZNPSA-N 0.000 claims 1
- VLMXBVLPRDNRNB-FBHSLPMESA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(3,3-dimethylbutylamino)-2-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCC=4N=CN(C)C=4)=NC(NCCC(C)(C)C)=C3N=C2)O1 VLMXBVLPRDNRNB-FBHSLPMESA-N 0.000 claims 1
- XDXRJEQHCDBRSK-NZCWTCFWSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(benzylamino)-2-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCC=4N=CN(C)C=4)=NC(NCC=4C=CC=CC=4)=C3N=C2)O1 XDXRJEQHCDBRSK-NZCWTCFWSA-N 0.000 claims 1
- GQCMVUPPLDWAQE-NZCWTCFWSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[6-(pentan-3-ylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-propyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CCC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCN4CCCCC4)=NC(NC(CC)CC)=C3N=C2)O1 GQCMVUPPLDWAQE-NZCWTCFWSA-N 0.000 claims 1
- YGQUWYZDAZAHOF-IYXIZZNPSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[2-(2-piperidin-1-ylethylamino)-6-(thian-4-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCN4CCCCC4)=NC(NC4CCSCC4)=C3N=C2)O1 YGQUWYZDAZAHOF-IYXIZZNPSA-N 0.000 claims 1
- PSDBBIQJWFUXEZ-DZCCDHAISA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[2-(oxan-4-ylamino)-6-(pentan-3-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(CC)C=3)O)C=NC=2C(NC(CC)CC)=NC=1NC1CCOCC1 PSDBBIQJWFUXEZ-DZCCDHAISA-N 0.000 claims 1
- NZSQLZFWQKBZMV-NZCWTCFWSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[6-(3-fluoro-4-hydroxyanilino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCN4CCCCC4)=NC(NC=4C=C(F)C(O)=CC=4)=C3N=C2)O1 NZSQLZFWQKBZMV-NZCWTCFWSA-N 0.000 claims 1
- WKLLTMXJLCOJEF-IYXIZZNPSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[6-(oxan-4-ylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCN4CCCCC4)=NC(NC4CCOCC4)=C3N=C2)O1 WKLLTMXJLCOJEF-IYXIZZNPSA-N 0.000 claims 1
- NYCQFLPZVKNGHH-IYXIZZNPSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[6-(oxan-4-ylamino)-2-(2-pyridin-2-ylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(NCCC=4N=CC=CC=4)=NC(NC4CCOCC4)=C3N=C2)O1 NYCQFLPZVKNGHH-IYXIZZNPSA-N 0.000 claims 1
- SJSHNUZYLVMPBM-FBHSLPMESA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-[6-(pentan-3-ylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(C)C=3)O)C=NC=2C(NC(CC)CC)=NC=1NCCN1CCCCC1 SJSHNUZYLVMPBM-FBHSLPMESA-N 0.000 claims 1
- OYJCZWPBQRKWGQ-DZCCDHAISA-N (2s,3s,4r,5r)-2-[3-(hydroxymethyl)-1,2-oxazol-5-yl]-5-[2-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethylamino]-6-(pentan-3-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(CO)C=3)O)C=NC=2C(NC(CC)CC)=NC=1NCCC1=CN(C)C=N1 OYJCZWPBQRKWGQ-DZCCDHAISA-N 0.000 claims 1
- DVHGNGSVBRBDEK-FBHSLPMESA-N (2s,3s,4r,5r)-2-[3-(hydroxymethyl)-1,2-oxazol-5-yl]-5-[6-(pentan-3-ylamino)-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(CO)C=3)O)C=NC=2C(NC(CC)CC)=NC=1NCCN1CCCCC1 DVHGNGSVBRBDEK-FBHSLPMESA-N 0.000 claims 1
- RKWULRTUQLOHPU-DBFFLLMJSA-N O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(N[C@@H]4CC[C@@H](N)CC4)=NC(NCC(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)=C3N=C2)O1 Chemical compound O1N=C(CC)C=C1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC(N[C@@H]4CC[C@@H](N)CC4)=NC(NCC(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)=C3N=C2)O1 RKWULRTUQLOHPU-DBFFLLMJSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 121
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 102
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 95
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 72
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 22
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 22
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 22
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 20
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 9
- FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N N(tele)-methylhistamine Chemical compound CN1C=NC(CCN)=C1 FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- GWEATQMXNIFWCP-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazole-5-carboximidamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C=1C=CNN=1 GWEATQMXNIFWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEVJVQXLBZUEMH-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCN1 IEVJVQXLBZUEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N thian-4-amine Chemical compound NC1CCSCC1 RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLHBHVGPMMXWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(N)CC1 NLHBHVGPMMXWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- NALZTFARIYUCBY-UHFFFAOYSA-N 1-nitrobutane Chemical compound CCCC[N+]([O-])=O NALZTFARIYUCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC(Cl)=NC2=N1 XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQDXRRAVDLIMGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroethoxy)oxane Chemical compound [O-][N+](=O)CCOC1CCCCO1 KQDXRRAVDLIMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1 HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCN GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- JYYQHHRSFZMKIN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexane Chemical compound CC(O)=O.C1CCCCC1 JYYQHHRSFZMKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PYFDZOCGFHIRST-UHFFFAOYSA-N hydron;(3-iodophenyl)methanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(I)=C1 PYFDZOCGFHIRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TYHXIJJQIJKFSO-UHFFFAOYSA-N n'-pyridin-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=N1 TYHXIJJQIJKFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCFQSMHNZFZCQ-MCDZGGTQSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol N-ethylformamide Chemical compound CCNC=O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KQCFQSMHNZFZCQ-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- FOEJLZHFVRYVMU-MCDZGGTQSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol ethylcarbamic acid Chemical compound CCNC(O)=O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O FOEJLZHFVRYVMU-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- YIJRBFFHGMMYQP-IDTAVKCVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-chloro-6-(pentan-3-ylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC(CC)CC)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YIJRBFFHGMMYQP-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- UJKKGOVUTKHSAO-FYXYUPBOSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[2-(cyclopentylamino)-6-(pentan-3-ylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol;formic acid Chemical compound OC=O.N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(CC)C=3)O)C=NC=2C(NC(CC)CC)=NC=1NC1CCCC1 UJKKGOVUTKHSAO-FYXYUPBOSA-N 0.000 description 1
- WDVYMUHAGHXOAD-UCXINICASA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[2-(ethylamino)-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)oxolane-3,4-diol;formic acid Chemical compound OC=O.C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C=3ON=C(CC)C=3)O)C2=NC(NCC)=NC=1NCC1=CC=CC(I)=C1 WDVYMUHAGHXOAD-UCXINICASA-N 0.000 description 1
- LQLOGZQVKUNBRX-UHFFFAOYSA-N (3-iodophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(I)=C1 LQLOGZQVKUNBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIQNIZEXDTMLL-SEDAZVQISA-N (3ar,4r,6s,6as)-4-[2-chloro-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl]-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxole-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N([C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@H](O3)C(O)=O)OC(O4)(C)C)C=NC2=C1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MLIQNIZEXDTMLL-SEDAZVQISA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N (e)-ethene-1,2-diamine Chemical compound N\C=C\N MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUHWGWDSFCWQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-1-ylethylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N=1C=2NC=NC=2C(=O)NC=1NCCN1CCCCC1 JKUHWGWDSFCWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXCBJOMYNPZNI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C(Br)=NC(=O)C2=C1N=CN2 ONXCBJOMYNPZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXPHCSAAJGIJC-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyoxane Chemical compound CC(C)OC1CCCCO1 ZGXPHCSAAJGIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIGCKFFLRKUIIW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-3-morpholin-4-ium-4-yl-4-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)C(CC(O)=O)N1CCOCC1 YIGCKFFLRKUIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(F)=C1 MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- DLDLHYGFRFNYGQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-piperidin-1-ylethyl)-7h-purin-2-amine Chemical compound N=1C=2NC=NC=2C(Cl)=NC=1NCCN1CCCCC1 DLDLHYGFRFNYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDRJQOHVQOUCE-UHFFFAOYSA-N 6-n-(2,2-diphenylethyl)-2-n-(2-piperidin-1-ylethyl)-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound N=1C(NCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C2N=CNC2=NC=1NCCN1CCCCC1 SNDRJQOHVQOUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- YMCXLHZQEMUJEH-LAOBSVPGSA-N C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC1CCSCC1)NCCC1=NC=CC=C1)C1=CC(=NO1)CC Chemical compound C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC1CCSCC1)NCCC1=NC=CC=C1)C1=CC(=NO1)CC YMCXLHZQEMUJEH-LAOBSVPGSA-N 0.000 description 1
- CZSPBFGHZGEDGC-GACXTQNOSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)C(C)O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC=1N=CN(C1)C Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)C(C)O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC=1N=CN(C1)C CZSPBFGHZGEDGC-GACXTQNOSA-N 0.000 description 1
- FKEZBRMYDKRNSY-KCZYJFAESA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)C(C)O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1 Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)C(C)O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1 FKEZBRMYDKRNSY-KCZYJFAESA-N 0.000 description 1
- GQIZGHAIYLJNRL-WTEVXDJOSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)C)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC=1N=CN(C1)C Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)C)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC=1N=CN(C1)C GQIZGHAIYLJNRL-WTEVXDJOSA-N 0.000 description 1
- TVHHFFQNAWBPHB-ZGXDEKTJSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)C)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1 Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)C)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1 TVHHFFQNAWBPHB-ZGXDEKTJSA-N 0.000 description 1
- HPCBRKWMMHTJPX-BJGHAWMQSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)NCCNC1=NC=CC=C1 Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)NCCNC1=NC=CC=C1 HPCBRKWMMHTJPX-BJGHAWMQSA-N 0.000 description 1
- LVMFNCJNZYCKOI-IYYLRDLISA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)N Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)N LVMFNCJNZYCKOI-IYYLRDLISA-N 0.000 description 1
- USDJBQQQATWIOW-JPYYHWIRSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCCC(C)(C)C)NCCN1CCCCC1 Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCCC(C)(C)C)NCCN1CCCCC1 USDJBQQQATWIOW-JPYYHWIRSA-N 0.000 description 1
- LNGYKSXNIQZFTF-GFQWBHFJSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCCC1CCCCC1)NCCC=1N=CN(C1)C Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCCC1CCCCC1)NCCC=1N=CN(C1)C LNGYKSXNIQZFTF-GFQWBHFJSA-N 0.000 description 1
- DUECNVLIKOMOKR-JPYYHWIRSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CCC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC=1N=CN(C=1)C Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CCC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC=1N=CN(C=1)C DUECNVLIKOMOKR-JPYYHWIRSA-N 0.000 description 1
- RBUIYOPTOBBEJF-KALPRAJFSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CCC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1 Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CCC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1 RBUIYOPTOBBEJF-KALPRAJFSA-N 0.000 description 1
- YACBSOFREHBATH-WTEVXDJOSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CO)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC=1N=CN(C=1)C Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CO)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC=1N=CN(C=1)C YACBSOFREHBATH-WTEVXDJOSA-N 0.000 description 1
- FWOFZNMOUHMLNJ-ZGXDEKTJSA-N C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CO)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1 Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CO)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1 FWOFZNMOUHMLNJ-ZGXDEKTJSA-N 0.000 description 1
- ZQUWAUNBBZXTCR-WTEVXDJOSA-N C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1)C1=CC(=NO1)Br Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCCCC1)C1=CC(=NO1)Br ZQUWAUNBBZXTCR-WTEVXDJOSA-N 0.000 description 1
- XSPTVSKWJUHFGQ-ZGXDEKTJSA-N C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCOCC1)C1=CC(=NO1)CC Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCN1CCOCC1)C1=CC(=NO1)CC XSPTVSKWJUHFGQ-ZGXDEKTJSA-N 0.000 description 1
- MECQTAHAGMKSCS-JPYYHWIRSA-N C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCNC1=NC=CC=C1)C1=CC(=NO1)CC Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCNC1=NC=CC=C1)C1=CC(=NO1)CC MECQTAHAGMKSCS-JPYYHWIRSA-N 0.000 description 1
- LXZZVSRAFDEULJ-JPYYHWIRSA-N C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC1CCOCC1)NCCN1CCCCC1)C1=CC(=NO1)CC Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC1CCOCC1)NCCN1CCCCC1)C1=CC(=NO1)CC LXZZVSRAFDEULJ-JPYYHWIRSA-N 0.000 description 1
- KELPLDCAZBHJKZ-JPYYHWIRSA-N C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC1CCSCC1)NCCN1CCCCC1)C1=CC(=NO1)CC Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC1CCSCC1)NCCN1CCCCC1)C1=CC(=NO1)CC KELPLDCAZBHJKZ-JPYYHWIRSA-N 0.000 description 1
- MIAPPVMJQCDCAA-GFQWBHFJSA-N C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCC1=CC(=CC=C1)I)NCCN1CCCCC1)C1=CC(=NO1)CC Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCC1=CC(=CC=C1)I)NCCN1CCCCC1)C1=CC(=NO1)CC MIAPPVMJQCDCAA-GFQWBHFJSA-N 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- FEOXRCDXODFOAD-JPYYHWIRSA-N [(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-4-formyloxy-5-[6-(pentan-3-ylamino)-2-(2-pyridin-2-ylethylamino)purin-9-yl]oxolan-3-yl] formate Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(CC)CC)NCCC1=NC=CC=C1)C1=CC(=NO1)CC FEOXRCDXODFOAD-JPYYHWIRSA-N 0.000 description 1
- ANASYXIEKPYNHH-ZGXDEKTJSA-N [(2S,3S,4R,5R)-5-[6-(3,3-dimethylbutylamino)-2-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl]-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-4-formyloxyoxolan-3-yl] formate Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCCC(C)(C)C)NCCC=1N=CN(C=1)C ANASYXIEKPYNHH-ZGXDEKTJSA-N 0.000 description 1
- IETOORNWGURSCU-GFQWBHFJSA-N [(2S,3S,4R,5R)-5-[6-(benzylamino)-2-(2-pyridin-2-ylethylamino)purin-9-yl]-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-4-formyloxyoxolan-3-yl] formate Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCC1=CC=CC=C1)NCCC1=NC=CC=C1)C1=CC(=NO1)CC IETOORNWGURSCU-GFQWBHFJSA-N 0.000 description 1
- NJGOPTYGHUVFMO-KALPRAJFSA-N [(2S,3S,4R,5R)-5-[6-(benzylamino)-2-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl]-2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)-4-formyloxyoxolan-3-yl] formate Chemical compound C(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC=O)C1=CC(=NO1)CC)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NCC1=CC=CC=C1)NCCC=1N=CN(C1)C NJGOPTYGHUVFMO-KALPRAJFSA-N 0.000 description 1
- PGDRRVMJVNBQLV-UHFFFAOYSA-N [H]OC=O.[H]OC=O.[H]C([H])N Chemical compound [H]OC=O.[H]OC=O.[H]C([H])N PGDRRVMJVNBQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000009628 adenosine deaminase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000003121 adenosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036556 autosomal recessive T cell-negative B cell-negative NK cell-negative due to adenosine deaminase deficiency severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BAONHUZQTANSBI-UHFFFAOYSA-N formic acid;methanamine Chemical compound [NH3+]C.[O-]C=O BAONHUZQTANSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024364 idiopathic hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JUWPVXZFRLXXTM-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-1-yne;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC#[C-] JUWPVXZFRLXXTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBKQZSYNWLCMW-UHFFFAOYSA-N n-(dibromomethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C(Br)Br AWBKQZSYNWLCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAQIJMDYKBLOR-UHFFFAOYSA-N n-ethylmorpholin-2-amine Chemical compound CCNC1CNCCO1 ZHAQIJMDYKBLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZXJTWTIYVJLT-UHFFFAOYSA-N n-ethylpiperidin-1-amine Chemical compound CCNN1CCCCC1 WQZXJTWTIYVJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMDLQKACKNGMB-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-oxopropanimidoyl chloride Chemical compound CC(=O)C(Cl)=NO KCMDLQKACKNGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical class C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Izum kazuje o novim kemijskim spojevima, procesu njihove proizvodnje, sadržanoj farmakološkoj formuli i njihovoj uporabi u terapeutske svrhe.
Upala je primarni odgovor tkiva na mikrobnu infekciju i karakterizirana je adhezijom leukocita na endotel, točkastim krvarenjem i obrambenom aktivacijom unutar tkiva. Aktivacija leukocita je odgovor na gomilanje toksičnih kisikovih spojeva (kao što je superoksidov anion), i oslobađanje proizvoda granule (kao što su peroksidaze i proteaze). Cirkulirajući leukociti obuhvaćaju neutrofilne, eozinofilne i bazofilne leukocite te monocite i limfocite. Različiti oblici upale rezultiraju i različitim oblikom infiltriranih leukocita tako da je dio oblika reguliran profilom adhezije na molekulu a citokini i kemotaktički faktor su odraz stanja unutar tkiva.
Primarna uloga leukocita je da brane domaćina od napada mikroorganizama kao što su bakterije i paraziti. Kada je tkivo jedanputa oštećeno infekcijom, različiti uzroci uzrokuju lokalni ulazak leukocita iz cirkulacije u napadnuto tkivo. Ulazak leukocita je kontroliran stupnjem oštećenja tkiva i fagocitozom stranih mrtvih stanica na koju se nadovezuje reparacija tkiva i smanjenje upalnog infiltrata. Poznato je da je kod kroničnih upala odaziv leukocita nedovoljan a posljedica toga je neadekvatna reakcija na upalni proces koji uzrokuje propadanje tkiva.
Ovdje je dokaz o studijama provedenim in vitro i in vivo koja predlaže da kemijski spojevi dodani na adenozinski A2a receptor djeluju antiinflamatorno. To područje je istraživao i objavio Cronstein (1994). Vršeći istraživanja na izoliranim neutrofilima na A2 receptorima-posrednicima uspio je dobiti inhibiciju stvaranja superoksida, degranulaciju, agregaciju i adherenciju (Cronstain i sur., 1983 i 1985; Burkey i Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz i sur., 1988.). Kad određeni agens za A2a receptor preko A2b receptora (npr. CGS21680) bude upotrebljen način inhibicije pokazuje konzistenciju sa akcijom na A2a receptornom podtipu (Dianzani i sur., 1994). Adenozinski agonisti također reguliraju ostale klase leukocita (Elliot i Leonard, 1989; Peachel i sur., 1989). Studije na brojnim životinjama pokazale su na antinflamatorni učinak metotreksata koji posreduje kod adenozina i aktivacije A2 receptora (Asako i sur., 1993; Cronstain i sur., 1993 i 1994.). Adenozin sam kao i komponente koje podižu koncentaciju adenozina u cirkulaciji također posjeduju protuupalni efekt in vivo (Green i sur., 1991; Rosengren i sur., 1995). Dodavanjem adenozina u cirkulaciju kod ljudi (kao rezultat adenozinske deaminazne deficijencije) rezultira imunosupresijom (Hiscom, 1993).
Neka zamjena 4 ́-karboksiamido i 4 ́-tioamido adenozinskog derivata koji se upotrebljava kod liječenja upalnih stanja opisana je u internacijonalnoj patentnoj prijavi broj WO94/17090, WO96/02553, WO96/02543 (Glaxo Group). Zamjenom 4 ́-karboksiamido adenozinskog derivata korisnog kod liječenja demencije opisan je u AU 8771946 (Hoechst Japan). Zamjenom 4 ́-hidroksimetil adenozinskog derivata koji je koristan u liječenju probavnih poremećaja motiliteta crijeva opisani su u E-A-423776 i EP-A-423777 (Searle). Zamjenom 4 ́-hidroksimetil adenozinskog derivata koji se upotrebljava kao pločica za spriječavanje sakupljanja opisano je u BE-768925 (Takeda). 4 ́-hidroksimetil adenozin i 4 ́-esteri koji su korisni kod smanjenja tlaka i kod drugih kardiovaskularnih smetnji opisani su u US 4663313, EP139358 i US 4767747 (Warner Lambert), US 4985409 (Nippon Zoki) i US 5043325 (Whitby Research). 4 ́-hidroksimetil adenozin koristan je kod liječenja autoimunih poremećeja koji su opisani u US 5106837 (Scripps Research Institute). 4 ́-hidroksimetil adenozin koristan je kao anti alergijsko sredstvo koje je opisano u US 4704381 (Boehringer Mannheim). Neki 4 ́-tetrazolilalkil adenozinski derivati koji se koriste u liječenju srčanih poremećaja kao i smetnjama u cirkulaciji je generički opisan u DT-A-2621470 (Pharma-Waldorf). Ostali 4 ́-karboksiamidoadenozinski derivati korisni su u liječenju kardiovaskularnih stanja koja su opisana u US 5219840, GB 2203149 i GB 2199036 (Sandoz), W=94/02497 (Američko ministarstvo zdravlja), US 4968697 i EP277917 (Ciba Geigy), US 5424297 (Univ. Virginia) i EP 232813 (Warner Lambert).
Ostali 4 ́-karboksiamidoadenozinski derivati sa pomanjkanjem supstitucije na purinskoj bazi u 2-poziciji opisani su u DT 231770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 i US 3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322 i JP 58167599 (Tanabe Seiyaku), WO92/05177 i US 5364862 (Rhone Poulenc Rorer), EP 66918 (Procter i Gamble), WO86/00310 (Nelson), EP 222330, US 4962194, WO88/03147 i WO88/03148 (Warner Lambert) i US 5219839, WO95/18817 i WO93/14102 (Lab UPSA). 4 ́-hidroksimetil adenozinski derivati mogu se zamjeniti na purinskom prstenu u 2-poziciji što je opisano u WO95/11904 (Univ. Florida).
4 ́-supstituirani adenozinski derivati koriste se kao inhibitori adenozin kinaze a opisani su u WO94/18215 (Gensia).
Ostali 4 ́-halometil, metil, tioalkilometil ili alkoksimetil adenozinski derivati opisani su u EP1661128 i EP181129 (Warner Lambert) i US 3983104 (Schering). Ostali 4 ́-karboksiamido adenozinski derivati su opisani u US 7577528 (NIH), WO91/13082 (Whitby Research) i WO95/02604 (Američko ministarstvo zdravstva).
Neki tetrazoli sadrže deoksinukleotide koji su pronađeni za smanjenje antiinfektivne aktivnosti a opisani su u Baker i sur (1974) Ttrahedron 30, 2939-2942. Ostali tetrazoli sadrže adenozinske derivate koji pokazuju aktivnost kao inhibitor mjesta za sakupljanje a opisani su u Mester i Mester (1972) Pathologie-Biologie, 20 (Suppl) 11-14.
Neki nitrili sadrže derivate riboze, što je opisano u Schmidt i sur. (1974) Liebigs. Ann. Chem. 1856-1863.
Prve objavljene specifikacije daju predost ovim aplikacijama uključujući: WO98/28319 (Glaxo Group Limited) opisujući 4 ́-zamjenske tetrazole derivate 2-(purin 9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol; WO98/16539 (Novo Nordisk A/S) koji opisuju adenozinske derivate za liječenje miokardijske ishemije i cerbralne ishemije kao i epilepsije; WO98/1426 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.) koji govore da adenozinski derivati posjeduju svojstva antihipertenziva, kardioprotektiva te anti ishemijska i anti lipolitička svojstva, WO98/01459 (Novo Nordisk A/S) koji opisuju N,9-disupstituirane adeninske derivate koji su zamjenjeni u 4. poziciji sa nesupstituiranim oksazolilom ili izoksazolilom i upotrebljeni su u nekoliko sastojaka koji se koriste za liječenje poremećajima uzrokovanim citokinima kod ljudi.
Pronašli smo zamjensku grupu spojeva sa širokim anti-inflamatorni učinkom koji inhibirane leukocite ponovno aktivira da se suprotstave adenozinskom 2a receptoru. Spoj nam stoga daje potencijalnu terapeutsku dobrobit u omogućavanju zaštite od oštećenog tkiva sa leukocitima gdje su leukociti umiješani u dio upale. Spojevi ovog izuma mogu također predstavljati sigurniju alternativu od kortikosteroida u liječenju upalnih stanja koji mogu ograničiti negativne učinke djelovanja kortikosteroida.
Detaljnije, spojevi ovog izuma pokazuju poboljšani učinak na poznatom A2a selektivnom agonistu koji uzrokuje smanjenu aktivnost na ljudskom A3 receptoru. Oni također posjeduju antagonističku aktivnost na ljudskom A3 receptoru. Ovaj profil se razmatra kao korist što se A3 receptori također nalaze na leukocitima (npr. eozinofilima) i na ostalim upalnim stanicama (npr. mastocitima) i aktivacijom tih receptora dobivamo pro-inflamatorni učinak (Kohno i sur., Van Schaick i sur 1996). Također je uzeto u obzir da se na bronho-konstriktorski učinak adenozina kod astme može posredovati preko adenozinskog A3 receptora (Kohno i sur. 1996).
Kako slijedi prema formuli u ovom izumu dan je spoj formule (I):
[image]
Gdje su R1 i R2 nezavisni predstavnici skupina selektiranih od:
(i) C3-8 cikloalkil-;
(ii) vodik
(iii) aril2CHCH2-;
(iv) C3-8cikloalkilC1-6 alkil-;
(v) C1-8 alkil-;
(vi) arilC1-6 alkil-;
(vii) R4R5 N-C1-6alkil-;
(viii) C1-6 alkil-CH(CH2OH)-;
(ix) arilC1-5 alkil-CH(CH2OH)-;
(x) arilC1-5alkil-C(CH2OH)2-;
(xi) C3-8cikloalkil nezavisno zamijenjen sa jednim ili više (npr. 1,2 ili 3) – (CH2)pR6 skupinom;
(xii) H2NC(=NH)NHC1-6 alkil-;
(xiii) kao formule skupine (niže)
[image]
ili kao grupa u kojoj je jedan metilen ugljikov atom susjedni do X, ili oba ako takvi postoje, su supstituirani sa metilom;
(xiv) –C1-6alkil-OH;
(xv) –C1-8haloalkil;
(xvi) kao formula skupine (niže)
[image]
(xvii) aril; i
(xviii) -(CH2)SO2NHg(C1-4alkil-) ili –(CH2 )SO2NHg(arilC1-4alkil-)2-g;
R3 predstavlja metil, etil, -CH=CH2, n-propil, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, izopropil, izopropenil, ciklopropil, ciklopropenil, ciklopropilmetil, ciklopropenilmetil, -CH(OH)CH3, -(CH2 )qhalogen, -(CH2)hY(CH2)iH, -(CH2)kZ, -(CH2)hCO(CH2)oH, -(CH2 )rS(O)t(CH2)sH ili –(CH2)kC((CH2)uH)=NO(CH2)vH;
Y predstavlja O, S, ili N(CH2)jH;
Z predstavlja -COO(CH2)lH ili –CON(CH2)mH((CH2)nH);
a i b se nezavisno predstavljaju cijeli broj od 0 do 4 te osiguravaju da je a + b u opsegu 3 do 5;
c,d i e su nezavisno predstavljaju cijeli broj od 0 do 3 te osiguravaju da je c + d + e je u opsegu 2 do 3;
f predstavlja 2 ili 3 i g predstavlja cjeli broj od 0 do 2,
p predstavlja 0 ili 1;
q predstavlja cjeli broj od 0 do 3;
h predstavlja cjeli broj od 0 do 2;
i predstavlja cjeli broj od 0 do 2 tako da je h + i u opsegu od 0 do 3;
j predstavlja cjeli broj od 0 do 2 tako da je h + i + j u opsegu od 0 do 3;
k predstavlja 0 ili 1;
l predstavlja 1 ili 2, tako da k + l je u opsegu 1 do 2;
m i n nezavisno predstavljaju jedan cijeli broj od 0 do 2 tako da je k + m + n u opsegu od 0 do 2;
o predstavlja jedan cijeli broj od 0 do 2 tako da je h + o u opsegu od 0 do 2;
r i s nezavisno predstavljaju 1 ili 2 tako da je r + s u opsegu 2 do 3;
t predstavlja 1 ili 2;
u i v nezavisno predstavljaju 0 ili 1 tako da je k + u + v u opsegu od 0 do 1;
R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, aril, arilC1-6alkil- ili NR4R5 zajedno mogu predstavljati piridinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil, piperazinil, N-C1-6alkilpiperazinl ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-;
R6 predstalja –OH, NH2, -NHCOCH3 ili halogen;
R7 predstavlja vodik, -C1-6alkil, -C1-6alkilaril ili –COC1-6 alkil;
X predstavlja NR7, O, S, SO, ili SO2;
i soli i njihova otapala.
Reference za C1-6alkil uključuju reference za jedanu alifatsku hidrokarbonsku skupinu koja sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma koji mogu biti u ravnom lancu ili razgranati i zasićeni ili nezasićeni. Reference za C1-4alkil, C1-5alkil i C1-8alkil mogu se interpretirati slično. Reference za alkoksi također se mogu interpretirati slično. Bilo bi najbolje da su te skupine zasićene.
Referenca za aril uključuje referencu za mono- i biciklični karbociklični aromatski prsten (kao npr. fenil, naftil) i heterociklički aromatski prsten koji sadrži 1-3 hetero atoma poredanih od N, O i S (kao npr. piridinil, pirimidinil, tiofenil, imidazolil, kvinolinil, furanil, pirolil, oksazolil) i svaki od njih se može po želji supstituirati, npr. sa C1-6alkilom, halogen, hidroksi, nitro, C1-6alkoksi, cijano, amino, SO2NH2 ili –CH2OH.
Primjer C3-8cikloalkil za R1 i R2 uključuje monocikličnu alkilnu skupinu (kao npr. ciklopentil, cikloheksil) i bicikličnu alkilnu skupinu (kao npr. norbornil kao eksonorborn-2-il).
Primjer (aril)2CHCH2- za R1 i R2 uključuje Ph2CHCH2- ili kao skupinu u kojoj su jedan ili oba fenil moieta supstituirana, kao npr. sa halogenom ili C1-4alkilom.
Primjer C3-8cikloalkilC1-6alkil- za R1 i R2 uključuje etilcikloheksil.
Primjer C1-8alkil za R1 i R2 uključuje –(CH2)2c(Me)3, -CH(Et)2 i CH=C(Me)CH2CH2-.
Primjer arilC1-6alkil- za R1 i R2 uključuje –(CH2)2Ph. –CH2Ph ili oba u kojoj je Ph supstituiran (jednom ili više puta) sa halogenom (kao npr. fluor, jod), amino, metoksi, hidroksi, -CH2OH ili SO2NH2; -(CH2)2 piridinil (kao npr. (CH2)2piridin-2-il) izborno supstituiran sa amino; (CH2)2imidazolil (kao npr. 1H-imidazol-4-il) ili skupina u kojoj imidazolil je N-supstituran sa C1-6alkil (osobito metil).
Primjer R4R5N-C1-6alkil- za R1 i R2 uključuje etil-piperidin-1-il, etil-pirolidin-1-il, etil-morfolin-1-il, -(CH2)2NH(piridin-2-il) i –(CH2)2NH2.
Primjer C1-6alkil-CH(CH2OH)- za R1 i R2 uključuje Me2CHCH(CH2OH)-.
Primjer arilC1-5alkil-CH(CH2OH)- za R1 i R2 uključuje PhCH2CH(CH2OH)- posebno
[image]
Primjer arilC1-5alkil-C(CH2OH)2- gdje R1 i R2 uključuje PhCH2C(CH2OH)2-.
Primjer C3-8cikloalkil nezavisno supstituiran sa jednom ili više –(CH2)pR6 skupinom (kao npr. 1, 2 ili 3 takve skupine) za R1 i R2 uključuje 2-hidroksi-ciklopentil i 4-aminocikloheksil (specijalno trans-4-amino-cikloheksil).
Primjer H2NC(=NH)NHC1-6alkil za R1 i R2 uključuje H2NC(=NH)NH(CH2)2-
Primjer za formulu skupine
[image]
gdje R1 i R2 uključuje pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, tetrahidro-1,1-dioksid tiofen-3-il, tetrahidrotiopiran-4-il, tetrahidropiran-4-il, 1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-il i 1,1-diokso-heksahidro-1.lamda.6-tiopiran-4-il, ili derivat u kojem je dušikov prsten supstituiran sa C1-6alkilom (kao npr. metil), C1-6alkilacil (kao npr. acetil), arilC1-6alkil- ili benzil.
Primjer -C1-6alkil-OH skupine za R1 i R2 uključuje -CH2CH2OH.
Primjer C1-8haloalkil za R1 i R2 uključuje –CH2CH2Cl i (CH3)ClC(CH2)3-.
Primjer za formulu skupine
[image]
gdje R1 i R2 uključuje 2-oksopirolidin-4-il, 2-okso-pirolidin-5-il ili derivat u kojem je dušikov prsten supstituiran sa C1-6alkil (kao npr. metil) ili benzil.
Primjer arila za R1 i R2 uključuje fenil izborno supstituiran na halogen (kao npr. flour, specijalno 4-flourin).
Primjer –(CH2)fSO2NHg(C1-4alkil)2-g skupine za R1 i R2 je –(CH2)2SO2NHMe, i primjerice gdje –(CH2)fSO2NHg(arilC1-4alkil)2-g skupina za R1 i R2 je –(CH2)2SO2NHCH2Ph.
Primjer C1-6alkil za R7 uključuje metil, gdje C1-6alkilaril za R7 uključuje benzil i gdje COC1-6alkil za R1 uključuje COCH3.
Poželjno je da R1 i R2 zajedno ne predstavljaju vodik.
Poželjno je da R1 predstavlja C3-8cikloalkil, aril2CHCH2-, arilC1-6alkil-, C1-8alkil-aril, -(CH2)fSO2NHg(C1-4alkil)2-g, tetrahidropiran-n-il ili tetratiohidropiran-n-il gdje je n 3 ili 4, C3-8cikloalkilC1-6alkil-, vodik, ili R4R5N-C1-6alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piperidinil ili morfolinil.
Također je poželjno da R1 predstavlja C1-6alkil-CH(CH2OH)-, 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piperidin-4-il i 1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-il.
Poželjno je da R2 predstavlja –C1-6alkil-OH,H2NC(=NH)NHC1-6alkil-, R4R5NC1-6alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piridinil, piperidinil, morfolinil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il), arilC1-5alkilCH(CH2OH)-, aril, C3-8cikloalkilC1-6alkil-,tetrahidro-1,1-dioksid tiofen-3-il, C3-8cikloalkil, C1-6alkil-CH(CH2OH)-, arilC1-6alkil-, pirolidin-3-il, 2-oksopirolidin-4-il, 2-oksopirolidin-5-il, piperidin-3-il, arilC1-6 alkil (kao npr. benzil), C3-8cikloalkil nezavisno supstituiran sa jednim ili više (npr. 1, 2 ili 3) –(CH2)pR6 skupinom, ili piperidin-4-il u kojem je dušikov prsten izborno supstituiran sa C1-6alkilom.
Poželjno je također da R1 predstavlja C1-8alkil ili R4R5NC1-6 alkil gdje R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik ili aril ili R4R5N zajedno predstavljaju pirolidinil.
Kada R3 predstavlja halogen, još poželjnije je da predstavlja brom ili klor, osobito brom.
Poželjno je da R3 predstavlja metl, etil ili n-propil.
Poželjno je da R3 predstavlja –CH=NOH, ciklopropil, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3 ili halogen.
Još poželjnije da R3 predstavlja metil, etil, n-propil, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH=NOH ili halogen.
Naročito je poželjno da R3 predstavlja metil, etil, n-propil, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH=NOH ili halogen.
Naročito je poželjno je da R3 predstavlja metil, etil, -CH2OH ili –CH(OH)CH3, a naročito poželjno metil, etil ili -CH2OH, a specijalno etil ili –CH2OH, najspecifičnije samo etil.
Poželjno je da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, aril, arilC1-6alkil- ili NR4R5 zajedno mogu predstavljati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil, piperazinil ili N-C1-6alkilpiperazinil.
Naročito je poželjno da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6 alikil ili aril ili NR4R5 zajedno predstavljaju pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil, piperazinil ili N-metilpiperazinil.
Poželjno je da p predstavlja 0. Poželjno je da R6 predstavlja OH ili NH2 osobito OH.
Poželjno je q predstavlja 0 ili 1, najbolje 0. Poželjno je da Y predstavlja O.
Poželjno je da Z predstavlja –COOCH3. Poželjno je da skupina –(CH2)hY(CH2)iH predstavlja –(CH2)1-2OH. Poželjno je da k predstavlja 0. Poželjno je i to da u i v predstavljaju 0. Poželjno je da r i s predstavljaju 1. Poželjno je da skupina -(CH2)hCO(CH2)oH predstavlja –COCH3. Poželjno je da l predstavlja 1.
Poželjno je da a i b zajedno predstavljaju 2. Poželjno je da X predstavlja NR7, O, S, ili SO2, posebno O ili S.
Poželjno je da c predstavlja 0 i oba d predstavljaju 2 i e predstavlja 0 ili d predstavlja 1 i e predstavlja 1.
Poželjno je da R7 predstavlja vodik, C1-6 alikil, C1-6 alikilaril ili –COCH3, posebno vodik, benzil ili –COCH3, i osobito vodik.
Poželjno je da R3 predstavlja metil, etil ili n-propil i R7 predstavlja vodik, C1-6 alikil, C1-6 alikilaril ili –COCH3.
Naročito je poželjno da R1 predstavlja C4-7 cikloalikil- (naročito ciklopentil), Ph2CHCH2-, Ph2CH2CH2-, C4-7alikil, posebno –(CH2)2C(Me)3 ili –CH(Et)2, gdje je fenilna skupina supstituirana sa obje –OH i halogene skupine (kao npr. flour) (kao npr. 3-flouro-hidroksi-fenil), -(CH2)2SO2NHMe, ili tetrahidropiran-n-il ili terahidrotiopiran-n-il gdje je n jednako 4.
Također naročito je poželjno da R1 predstavlja vodik, 1S-hidroksimetil-2-metilpropil, 3-jodofenilmetil, cikloheksiletil-, benzil, 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piperidin-4-il i 1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-il.
Naročito je poželjno da R1predstavlja –CH2CHPh2, -CH(Et)2 ili feniletil.
Naročito je poželjno da R2 predstavlja –C2-4alkil-OH, H2NC(=NH)NHC2-4alkil ili R4R5N-C2-4alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piridinil, piperidinil, morfolinil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il).
Također je naročito poželjno da R2 predstavlja 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil, piridin-2-iletil, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piridin-2-il-NH(CH2)2-, 4-(H2NSO2)-feniletil, trans-4-aminocikloheksil, trans-4-(CH3CONH)-cikloheksil, pirolidin-3-il, 3,4-dimetoksifeniletil, N-benzil-pirolidin-3-il, pirolidin-1-iletil, aminoetil ili etil.
Također je naročito poželjno da R2 predstavlja piperidin-1-iletil, morfolin-1-iletil, -(CH2)2OH, 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil, H2NC(=NH)Nhetil, piridin-2-iletil, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piridin-2-il-NH(CH2)2-, 4-(H2NSO2)-feniletil, trns-4-aminocikloheksil, trans-4-(CH3CONH)-cikloheksil, pirolidin-3-il, 3,4-dimetoksifeniletil, N-benzil-pirolidin-3-il-, pirolidin-1-iletil, aminoetil ili etil.
Najpoželjnije je da je R2 piperidin-1-iletil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil.
Najpoželjniji spojevi formule (I) su:
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-[6-fenetilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-[6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilmino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
kao i njihove soli i otopine.
Prikaz formule (I) ukazuje na apsolutnu stereokemiju. Kada vanjski lanci sadrže kiralne centre izum se proteže na mješavinu enantiomera (ukjučujući racemsku mješavinu) i dijastereoizomer kao individualni enantiomer. Općenito je određeno da se spoj formule (I) upotrebljava u obliku purificiranog jednog enantiomera.
Izum također obuhvaća i postupak dobivanja spoja formule (I) koja sadrži:
(a) reakciju sa odgovarajućim spojem formule (II)
[image]
gdje L predstavlja odlazeću skupinu kao npr. halogen, određeni klorin ili zaštićeni derivat toga
sa sapojem formule R2NH2 ili zaštićenim derivatom toga;
(b) reakciju sa odgovarajućim spojem formule (III)
[image]
sa spojem formule (IV)
[image]
gdje L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat;
(c) mjenjajući jedan spoj formule (I) sa drugim spojem formule (I); ili
(d) skinuti zaštitu sa spoja iz formule (I) koji je zaštićen;
i gdje je poželjena ili nužna zamjena spoja formule (I) ili njenih soli u druge soli
Reakcija procesa (a) bit će općenito izvedena uz zagrijavanje reagenata do temperature od 50°C-150°C u nazočnosti jednog inertnog otapala kao što je DMSO. Spoj formule (II) bit će općenito uporabljeni u obliku u kojem su dvije hidroksilne skupine zaštićene npr. sa acetilnom skupinom.
U postupku (b), poželjno je da spoj formule (IV) gdje su riboza 2- i 3-hidroksilna skupina su zaštićene npr. sa acetilom. Odlazeću skupinu L može predstavljati OH ali bi poželjno bilo da je predstavlja C1-6alkoksi (kao npr. metoksi ili etoksi) i esterski dio (kao npr. acetiloksi ili benzoiloksi) ili halogen. Poželjna L skupina je acetiloksi. Reakcija se izvodi kombinirajući reaktante u inertnom otapalu kao što je MeCN u prisutnosti Lewisove kiseline (kao npr. TMSOTf) i DBU.
Primjer postupka (c) uključuje promjenu spoja formule (I) gdje R3 predstavlja halogen (npr. Br) sa odgovarajućim spojem formule (I) gdje R3 predstavlja alkil ili zaštićeni alkohol za primjer za obradu s odgovarajućim metlnim regentom kao što je magnezijev ili cinkov halid izborno kataliziran s drugim metalni reagentom kao što je Pb u nazočnosti liganda kao što je PPh3. Spojevi formule (I) gdje je R1 predstavljao halogen (npr. Br) mogu se pretvoriti u korespondirajuće spojeve formule (I) gdje R3 predstavlja alkoksi za obradu sa korespondirajućim metalnim alkoksidom (npr. KOCH2) u odgovarajućem alkolnom otapalu.
U postupku (d) primjer zaštićenih skupina i prosjeka njihovog uklanjanja može se pronaći u T W Greene “Zaštitne skupine u organskoj sintezi” (J Wiley i Sons, 1991). Prikladana hidroksilna zaštitna skupina uključuje alkil (npr. metil), acetal (npr. acetonid) i acil (npr. acetil ili benzoil) koji mogu biti uklonjeni hidrolizom, i arilalikil (npr. benzil) koji može biti uklonjen katalitičkom hidrogenolizom. Prikladna aminska zaštitna skupina uključuje sulfonil (npr. tozil), acil (kao npr. benziloksikarbonil ili t-butoksikarbonil) i arilalkil (npr. benzil) koji mogu biti uklonjeni hidrolizom ili hidrogenolizom kako je odgovarajuće.
Također je dan daljni proces (e) za pripremu spojeva formule (I) koji sadrži reagiranje korespondirajućeg spoja formule (IIa):
[image]
gdje L predstavlja odlazeću skupinu npr. halogena, određenog klora ili njihovih zaštićenih derivata, sa spojem formule R1NH2 ili njihovih zaštićenih derivata.
Ova reakcija može biti izvedena pod analognim uvjetima koji su opisani u gornjem postupku (a).
Prikladne soli spoja formule (I) uključuju fiziološke prihvatljive soli kao i kiseline dodane solima derivirane od anorganskih i organskih kisekina, primjerice hidrokloridi, hidrobromidi, sulfati, fosfati, acetati, benzoati, citrati, sukcinati, laktati, tartarati, fumarati, maleinati, 1-hidroksinataonati, metanesulfonati, i ako je odgovarajuće, anorganske bazne soli kao što su alkalne metalne soli, za primjer natrijeva sol. Ostale soli spojeva formule (I) uključuju soli koje nisu fiziološki prihvatljive ali mogu biti korisne u pripremi spojeva formule (I) i fiziološki prihvatljive njihove soli. Primjer za soli uključuje trifluoroacetate i formate.
Primjer za prikladno otapalo spoja formule (I) ukjučuje hidrate.
Dodatak kiselinskih soli spoju formule (I) može se dobiti obradom slobodnih baza formule (I) sa odgovarajućom kiselinom.
Spojevi formule (II) mogu se pripremiti u postupku koji sadrži reagiranje spoja formule (V)
[image]
gdje L1 i L2 nezavisno predstavljaju odlazeću skupinu, osobito halogen (npr. klor) ili njegove zaštićene derivate sa spojem formule R1NH2.
Ova reakcija je poželjna za izvedbu u prisutnosti baza kao što su aminske baze (npr. dizopropil etilamin) u otapalu kao što je DMF ili alkoholu (npr. izopropanol) na povišenoj temperaturi (npr. 50°C).
Spojevi formule (V) mogu se pripraviti u postupku koji sadži reagiranje spoja formule (IV) sa purinskim derivatima kao što su dihalopurin specijalno 2,6,diklorpurin pod uvjetima analognim onim koji su opisani gore u postupku (b).
Spojevi formule (II) mogu se također pripremiti po uputama analognim postupku (b).
Spojevi formule (IV) ili njihovi zaštićeni derivati mogu se pripremiti od spoja formule (VI)
[image]
pomoću postupka koji sadrži obradu spoja formule (VI) sa triflouroctenom kiselinom u vodi i nakon toga sa octenim anhidridom u otopini kao što je piridin, Et2N, DCM ili njihovoj kombinaciji.
Spojevi formule (IV) u kojem L predstavlja halogen mogu se pripraviti od odgovarajućeg 5-alkohola ili 5-estera kao što je acetat. Reakcija će se općenito odvijati u postupku s anhidriranom HCl ili HBr. 5-jodidi mogu se pripraviti direktno u postupku sa trimetilsililiodidima, a 5-flouridi se mogu pripraviti u postupku s DAST. Jedno inertno otapalo, npr. dietileter, DCM, THF ili CCl4 će općenito biti prikladno.
Spoj formule (VI) može se pripraviti prema slijedećoj shemi 1.
[image]
Opći uvijeti za korake 1-5 bit će poznati osobama koji su stručnjaci područja. Bit će također jasno da reagensi i uvjeti prikazani na shemi 1 jesu primjeri uvjeta i alternativni reagensi i alternativni uvjeti za postizanje istih kemijskih transformacija uključuju modificiranje zaštitnih skupina koje su poznate osobama koje poznaju materiju. Primjerice jedan alternativni alkohol kao C1-6alkilni alkohol može biti upotrebljen u koraku 1 da daje različite C1-6alkoksi odlazeće skupine u spojevima formule (VI).
Neki spojevi formule (IV), u kojem L predstavlja OMe također mogu biti pripremljen prema shemi 1A:
[image]
Kad R3 predstavlja –CH2OH, prikladni uvjet za korak (b) sadrži obradu sa prikladnim litijevim reagensom, kao što je nBuLi/HCºCCH2OTHP nakon toga sa BF3Et2O u prisutnosti nekog inertnog otapala npr. THF na niskoj temperaturi (tipično –78°C). Kada R3 predstavlja alkil, posebno etil, transformacija može biti izvedena uporabom Grignardovog reagensa, npr. MgBrCºCCH2CH3 u inertnom otapalu kao npr. THF, naknadno.
Spojevi formule (III) mogu se pripraviti , primjerice, slijedeći shemu 2:
[image]
Spojevi formulu (II) mogu se također pripremiti slijedeći shemu 3:
[image]
Poželjna odlazeća skupina je L halogen, osobito klor.
Opći uvjeti koraka 1-4 bit će poznati stručnjacima područja. Bit će cijenjeno da reagensi i uvjeti prikazani na shemi 2 jesu primjeri uvjeta i alternativni reagensi i alternativni uvjeti za postizanje istih kemijskih transformacija uključujući modifikaciju (ili odsustvo) zaštitnih skupina koje su poznate stručnjacima područja.
Uvjeti sa sheme 3 koraci 1-4 mogu biti prikladni za formiranje supstituiranog izoksazolnog prstena spojeva formule (IV), (V) i (VI).
Spojevi formule (II) mogu biti pripravljeni u procesu koji sadrži regiranje spoja formule (XI)
[image]
gdje L je odlazeća skupina kao halogen, osobito klor ili njegov zaštićeni derivat, sa nitrilnim oksidom deriviranim iz spoja formule R3CH2NO2. Podesni uvijeti su opisani iznad sheme 1, korak 5. Poželjno je da se upotrebljava spoj formule (IX) kao derivat u kojem su obje hidroksi skupine zaštićene acetilnim esterom.
Spoj formule (XI) (osobito onaj gdje L predstavlja klor) može biti pripravljen od odgovarajućeg derivata diklorpurina koji može biti u ciklusu pripravljen od spoja koji je proizvod sheme 1, korak 4 upotrebljavajući konvencionalne metode ili metode opisane ovdje.
Spoj formule (II) može također biti pripravljen postupkom koji sadrži reagiranje spoja formule (XI), ili njegove zaštićene derivate, sa spojem formule (XII).
[image]
gdje Hal predstavlja halogene, npr. klor ili brom.
Ova rekcija može se nadalje kombinirati sa reagensima u nazočnosti slabe baze npr. NaHCO3 ili trietilamina u prisutnosti polarnog organskog sustava otapala kao što su etilacetat/voda ili DMF.
Spojevi formule (II) u kojima R3 predstavlja CH(OH)CH3 mogu biti pripravljeni redukcijom korespondirajućeg metilketona (upotrebljavajući konvencionalni reagens kao što je NaBH4). Korespondirajući metilketon može biti pripravljen od derivata spoja formule (XII) u kojem R3 predstavlja COCH3.
Spojevi formule (IIa) mogu biti pripravljeni pomoću reakcije sa spojem iz formule (XIII):
[image]
sa spojem formule (IV) pod analognim uvjetima koji su opisani u glavnom procesu (b) iznad.
Spojevi formule (XIII) u kojem L predstavlja klor mogu se pripraviti reakcijom 2-bromoksantin sa R2NH2 i nakon toga POCl3. Derivati spoja formule (XIII) sadrže drugačiju odlazeću skupinu, L može biti pripravljen po analognoj metodi.
Spojevi formule R1NH2, R2NH2 i R3CH2NO2 su dobro poznati i mogu se pripraviti po konvencionalnim metodama koje su poznate per se.
Spojevi formule (VII) mogu se pripraviti slijedeći metode opisane u međunarodnoj patentnoj prijavi broj WO94/17090.
Spojevi formule R3 - º -MgCl mogu se pripraviti po konvencionalnim metodama poznatim stručnjacima područja. Primjerice, mogu se pripraviti reakcijom metil magnezijevog klorida sa posljednjim acetilenskim spojem na 0-25°C u THF.
Spojevi formule (XII) su poznati i mogu se pripraviti po konvencionalnim metodama poznatim per se.
Kao što je naznačeno gore, neki međuprodukti mogu se koristiti u zaštitnoj formi i primjeri takvih zaštitnih skupina i postupaka deprotekcije opisani su u glavnom postupku (d) iznad.
Mogućnost spojeva formule (I) za inhibiciju leukocitne funkcije mogu su demonstrirati, primjerice, na njegovoj sposobnosti inhibicije superoksidne (O2-) koja nastaje iz neutrofila stimuliranih sa kemoatraktantima kao što su N-formilmetionil-leucil-fenilalanin (fMLP). U skladu sa tim, spojevi formule (I) su potencijalno terapeutski korisni dajući zaštitu od leukocitno-induciranog oštećenja tkiva u poremećajima gdje se leukociti uključuju na mjestu upale.
Primjer bolesnih stanja u kojima spojevi izuma pružaju potencijalnu korist kod anti-inflamatornog efekta uključuju bolesti respiratornog trakta kao što su sindrom nedostaka kisika odraslih (ARDS), bronhitis (uključujući kronični bronhitis), cističnu fibrozu, astmu (uključujući astmu na alergijskoj osnovi), emfizem, rinitis i septični šok. Ostala relevantna stanja bolesti uključujući bolesti gastrointestinalnog trakta kao što su bolest upale crijeva uključujući upalu cijele utrobe (kao npr. Kronova bolest ili ulcerativni kolitis), Helicobacter-pylori uzrokuje gastritis i sekundarne upale crijeva poslije zračenja ili alergije i nakon liječenja gastritisa nesteroidnim anti-upalnim lijekovima. Nadalje spoj izuma može se koristiti u liječenju kožnih bolesti kao što su psorijaza, alergijski dermatitis i reakciju preosjetljivosti i bolesti središnjeg živčanog sustava koje imaju upalnu komponentu kao Alzheimerova bolest i multipla skleroza.
Nadalje primjeri bolesnih stanja u kojima spoj opisan u izumu ima potencijalni korisni efekt uključuje srčana stanja kao bolest periferne cirkulacije, postishemijska reperfuzija i idiopatski hipereozinofilni sindrom.
Spojevi izuma koji inhibiraju limfocitnu funkciju mogu biti korisni kao imunosupresivni posrednik i mogu biti korisni u liječenju auto-imunih bolesti kao što je reumatski artitis i diabetes.
Spojevi izuma mogu biti korisni u inhibiciji metastaza i zacijeljivanju rana.
Bit će shvatljivo stručnjacima područja da ovdje navedene refernce uključuju profilaksu kao i liječenje uspostavljenih stanja.
Kako je napomenuto prije, spoj formule (I) je koristan u humanoj ili veterinarskoj medicini, naročito kao anti-inflamatorni agensi.
Nadalje, daljni aspekt izuma za spoj formule (I) jesu ili njihove fiziološki prihvatljive soli ili solvati za uporabu u humanoj ili veterinarskoj medicini, naročito za liječenje pacijenata sa upalnim stanjima koji su sposobni podnijeti leukocitima- inducirano oštećenje tkiva.
Prema tome drugi aspekti izuma, dani na upotrebu spoja formule (I) ili fiziološki prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenata za liječenje upalnih stanja kod pacijenata koji su sposobni podnijeti leukocitima-inducirano oštećenje tkiva.
Nadalje drugi alternativni aspekt je davanje postupka za liječenje ljudi ili životinja sa upalnim stanjima koji su podnijeli leukocitima-inducirano oštećenje tkiva, koji postupak obuhvaća davanje navedenim ljudskim ili životinjskim subjektima djelotvorne količine spoja formule (I) ili njihove fiziološke prihvatljive soli ili njihovih otopina.
Spojevi prema izumu mogu se pripremiti za davanje na bilo koji prikladan način, i izum također uključuje u svojem opsegu zaštite farmaceutske pripravke za uporabu u liječenju anti-inflamatornih stanja, sadržavajući spoj formule (I) ili njegove fiziološki prihvaćene soli ili solvate zajedno sa jednim ili više fiziolški prihvatljivih nosača ili ekcipienta.
Također je dan postupak za pripremanje takve farmaceutske formulacije koja obuhvaća mješavine sastojaka.
Spojevi prema izumu, primjerice, mogu se pripremiti za za oralnu, bukalnu, parenteralnu, vanjsku ili rektalnu primjenu, najbolje za parenteralnu ili vanjsku (npr. aerosol) primjenu. Najpoželjniji put je vanjsko davanje preko pluća (npr. kao aerosola ili pripravak suhog praha).
Tablete i kapsule za oralnu primjenu mogu sadržavati konvencionalne ekcipiente kao što su sredstva za vezanje npr. sirup, želatina, sorbitol, tragakant, škrob, celulozu ili polivinil pirolidin; sredstva za punjenje primjerice laktoza, mikrokristalna celuloza, šećer, kukuruzni škrob, kalcijev fosfat ili sorbitol; lubrikante, primjerice, magnezijev stearat, stearinska kiselina, talk, polietilen glikol ili silika; raspršivače npr. krumpirovo brašno, koskarmelozni natrij ili brašno od natrijevog glikolata; ovlaživača kao natrijev lauril sulfat. Tablete mogu biti presvučene u skladu sa dobro poznatim metodama. Tekućine za oralnu uporabu mogu biti u obliku primjerice vodene ili uljne suspenzije, otopine, emulzije, sirupa ili eleksira, ili dane kao suhi proizvodi za dodavanje vodi ili kao ostala prikladna sredstava za uporabu. Tekući preparati mogu sadržavati konvencionalne aditive kao sredstva za suspenzije, primjerice sorbitol sirup, metil celuloza, glukozni/šećerni sirup, želatina, hidroksimeti celuloza, karboksi metil celuloza, aluminijski stearat gel ili hidrogenirane masti; sredstva za emulzije primjerice lecitin, sorbitan mono-oleat ili akacija; sredstva za odbijanje vode (koja uključuju jestiva ulja), primjerice ulje badema, frakcionirano kokosovo ulje, uljni ester, propilen glikol ili etilni alkohol; konzervanse primjerice, metil ili propil p- hidroksibenzoat ili sorbitolne kiseline. Pripravak također sadrži posredne soli, poboljšivače okusa, boje i/ili zaslađivače (npr. manitol) ako je potrebno.
Za bukalnu primjenu kompozicija mora biti u obliku tableta ili romboidnom obliku pripravljen na konvencionalni način.
Spojevi mogu biti pripravljeni i kao čepići, npr. sadržavajući konvencionalne sastojke za čepiće kao što su kokosov maslac ili ostali gliceridi.
Spojevi u sladu s izumom se mogu pripremiti za parenteralnu primjenu u obliku bolusnih injekcija ili kontinuirane infuzije i može biti prezentiran u obliku jedne doze, na primjer kao ampule, bočice za lijekove, malenih infuzija ili već napunjenih brizgalica, ili kao multi-doze posude sa dodatkom konzervansa. Oblik lijeka može biti otopina, suspenzija, ili vodena emulzija ili bezvodno sredstvo, i može sadržavati dodatke kao što su anti oksidansi, prijenosnici, antimikrobne tvari i/ili naglašena korigirajuća sredstva. Alternativno, aktivna supstanca može biti u obliku praha u dodatku s prikladnim sredstvom, npr. sterilnom apirogenom vodom prije uporabe. Suha izvedba može biti pripravljena punjenjenjem sterilnog aseptičkog praha u individualne sterilne posudice ili punjenje sterilne aseptičke otopine u svaku posudicu i nakon toga ih suho smrznuti.
Vanjska uporaba kako je navedeno ovdje uključuje način insuflacije ili inhalacije. Različiti primjeri pripreme vanjskih sredstava uključuju primjenu krema, losiona, pudera, masti, pesarija, spreja, aerosola, kapsula patrona za uporabu u insuflatoru, otopina za izradu kapi (kao npr. kapi za oči ili nos).
Masti kreme mogu npr. biti pripravljene na vodenoj ili uljnoj podlozi u dodatku sa prikladnim ljepljivim i/ili želatinoznim sredstvom i/ili otapalom. Svaka takva podloga primjerice uključuje vodu i/ili ulje kao što je tekući parafin ili biljno ulje kao kikirikijevo ulje ili ricinusovo ulje ili otapalo kao polietilen glikol. Ljepljivi spojevi koji se mogu upotrijebiti uljučuju meki parafin, aluminijev stearat, ketostearilni alkohol, polietilen glikol, mikrokristalični vosak ili pčelinji vosak.
Losioni se mogu pripraviti na vodenoj ili uljnoj osnovi i u osnovi sadrže jedno ili više emulgirajućih spojeva, stabilizacijskih spojeva, dispergirajućih sredstava, sredstava za suspenziju i ljepljivih sredstava.
Prašci za vanjsku uporabu mogu biti pripravljeni pomoću dodatka bilo koje otopljene praškaste osnove, npr. talk, laktozno brašno. Kapi se mogu pripraviti na vodenoj ili ne vodenoj osnovi koje sadrže jedno ili više disperznih sredstava, topive sastojke i sastojke za suspenziju.
Sastav spreja može se formulirati, primjerice, kao vodena otopina ili suspenzija ili aerosol isporučen u bočici pod tlakom, sa uporabom prikladnog propelenta, npr. diklorodifluorometan, triklorofluorometan, diklorotetra-fluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptaflouropropan, 1,1,1,2-tetrafluoretan, ugljičnog dioksida ili nekog drugog prikladnog plina.
Intranazalni sprej može biti pripravljen sa vodenim ili nevodenim sredstvom koje u dodatku sa spojevima kao što su sredstva za zgušnjavanje, soli ili kiseline ili alkali za podešavanje pH, izotonički spojevi ili anti-oksidansi.
Kapsule i patrone primjerice od želatine ili blisteri od slojevite aluminijske folije, za uporabu u inhalaciji ili insuflaciji mogu biti pripravljeni od praškaste mješavine koja sadrži spojeve izuma i prikladne praškaste osnove kao što je laktozno brašno.
Otopina za inhalaciju sa maglicom mogu se pripraviti sa vodenim sredstvom kojem se dodaju spojevi kao kiseline ili alkali, neutralne soli, izotoničko sredstvo ili antimikrobne tvari. Otopina se mora sterilizirati filtracijom ili grijanjem u autoklavu, ili prezentirati kao nesterilni proizvod.
Farmakološki pripravak prema izumu može se upotrijebiti u kombinaciji sa ostalim terapeutskim sredstvima npr. antiupalnim sredstvima (kao što su kortikosteroidi (npr. flutikason propionat, beklometazon dipropionat, mometazon fluorat, triamkinolin acetonid ili budezonid) ili NSAID (primjer natrijev kromoglikat)) ili beta adrenergičko sredstvo (kao što je salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol ili terbutalin i njegove soli) ili antiinfekcijska sredstva (primjer antibiotici ili antivirusi).
Izum nadalje daje, u daljnjem aspektu, kombinaciju sadržaja spoja formule (I) ili fiziološki prihvatljivu sol ili njegovo otapalo zajedno sa ostalim terapeutski aktivnim sastojcima, npr. nekim antiupalnim sastojcima kao što su kortikosteroidi ili NSAID.
Kombinacija referirana gore može konvencionalno biti prezentirana za upotrebu u obliku farmakološke formulacije i odatle farmakološka formulacija sadržava kombinaciju koja je definirana prije zajedno sa farmakološki prihvatljivim nosačem koji je predstavljen u daljnjem aspektu izuma.
Individualne komponente čija kombinacija može biti davana sekvencijalno ili simultano u odvojenoj ili zajedničkoj farmaceutskoj formulaciji. Propisana doza poznatog terapeutskog sredstva bit će jasna stručnjacioma područja.
Spojevi izuma mogu se konvencionalno davati u iznosu od, primjerice 0,01 do 500mg/kg tjelesne težine, najbolje 0,01 do 100mg/kg tjelesne težine, 1 do 4 puta dnevno. Precizna doza će biti određena starošću i kondicijom pacijenta u određenim djelovima propisanog izbora.
Neki međuprodukti opisani ovdje su novi tako da također predstavljaju jedan od aspekata izuma.
Spojevi izuma imaju prednost jer su efikasniji, pokazuju veću selektivnost, imaju manje neželjene učinke, produljeno akcijsko trajanje, bolje su biodostupni, pokazuju manje sistemskih aktivnosti kod davanja inhalacijom ili imaju druga bolje poželjna svojstava nego ostali poznati spojevi.
Posebno spojevi izuma imaju prednost nad ostalim jer se odlikuju većom selektivnošću prema adenozin 2a receptorskom podtipu iznad ostalih adenozinskih receptorskih podtipova (specijalno A1 i A3 podtipovi receptora) u odnosu na poznate spojeve.
Spojevi izuma su testirani in vitro i in vivo na biološku aktivnost u suglasnosti sa slijedećim opažanjima:
(1) Agonistna aktivnost prema adenozin 2a, adenozin 1 i adenozin 3 receptornih podtipova.
Agonoistička selektivnost spoja prema ostalim ljudskim adenozinskim receptorima je determinirna uporabom stanica jajnika kineskog zamorca (CHO) transinfektiranog sa genom za relevantni ljudski receptor slijedeći metodu koja se zasniva na ideji Castanona i Spevaka, 1994. CHO (Chinese hamster ovary) satnice su transinfektirane sa cikličkim AMP odgovornim elementom za promociju gena za skrivenu placentalnu alkalnu fosfatazu (SPAP) (Wood, 1995). Učinak testiranog spoja je određen na učinku osnovnih nivoa cAMP (A2A) ili na forskolin-uzdignutom cAMP (A1 i A3) kao odraz na promjene u nivou SPAP. EC50 vrijednost spoja može biti determinirana kao dio neselektivnog agonista N-etil karboksiamid adenozina (NECA).
(2) Antigeno inducirani plućni eozinofili akumulirani u senzitiviziranim guinea svinjama.
Jajčani albumin senzitiviziranih guinea svinja je doziran sa mepiraminom (1mg/kg ip) da ih zaštiti od anafilaktičkog bronhospazma. Spoj izuma je inhalacijski dan (30 min. udisale su aerosolni spoj) odmah nakon albuminke prijetnje (30 min. udišući aerosol napravljen od 50ug/ml otopne albumina). Dvadesetčetiri sata nakon izlaganja, svinje su ubijene i pluća su isprana. Ukupni i diferencijalni leukocitni zbroj je sadržavao bronhoalveolarnim ispiranjem i testiranim dozama danim 50% redukcijom u eozinofilnoj akumulaciji (ED50) kako je determinirao (Sanjar i sur. 1992).
Reference:
Asako H, Wolf, RE, Granger, DN (1993), Gastroenterology 104, starne 31-37;
Burkey TH, Webster, RO, (1993), Biochem. Biophys Acta 1175, strane 312-318;
Castanon MJ, Spevak W, (1994), Biochem. Biophys Res. Commun. 198, strane 626-631;
Cronstein BN, Kramer SB, Weissmann G, Hirchhorn R, (1983), trans. Assoc. Am. Physicians96, strane 384-91;
Cronstein B, Kramer SB, Rosenstaein ED, Weissmann G, Hirschhorn R, (1985), Ann N.Y. Acad. Sci. 451, strane 291-301;
Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1993), J. Clin. Invest. 92, strane 2675-82;
Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1994), Adv. Exp. Med. Biol., 370, strane 411-6;
Cronstein BN, (1994), J. Appl. Physiol. 76, strane 5-13;
Dianzani C, Brunhelleschi S, Viano I, Fantozzi R, (1994), Eur. J. Pharmacol 263, strane 223-226;
Elliot KRF, Leonard EJ, (1989), FEBS Leters 254, strane 94-98;
Green PG, Basbaum AI, Helms C, Levine JD, (1991), Proc. Natl. Acad Sci. 88, strane 4162-4165;
Hirschom R, (1993), Pediatr. Res 33, strane S35-41;
Kohno Y; Xiao-duo J; Mawhorter SD; Koshiba M Jacobson KA. (1996). Blood 88 strane 3569-3574.
Peachel PT, Lichtenstein LM, Schleimer RP, (1989), Biochem Pharmacol 38, strane 1717-1725;
Richter J, (1992), J. Leukocyte Biol. 51, strane 270-275;
Rosengren S, Bong GW, Fierstein GS, (1995), J. Immunol. 154, strane 5444-5451;
Sanjar S, McCabe PJ, Fattah D, Humbles AA, Pole SM, (1992), Am. Rev. Respir. Dis. 145, A40;
Skubitz KM, Wickman NW, Hammerschmidt DE, (1988), Blood 72, strane 29-33;
Van Schaick EA; Jacobson KA, Kim HO; Ijzerman AP; Danhof M. 1996) Eur J Pharmacol 308 strane 311-314.
Wood Kv. (1995) Curr Opinion Biotechnology 6 strane 50-58.
Izum je opisan slijedećim primjerima:
Primjeri
Opći eksperimentalni detalji
Kad se proizvod pročišćava kolonskom kromatografijom, `flash silica` predstavlja silika gel za kromatografiju, 0,040 do 0,063mm veličina očica (npr. Merck Art 9385), gdje je kolona otapala ubrzana uz primjenjeni tlak dušika na više od 5 p.s.i. (0,34 bara) `Biotage`upućuje na upotrebu Biotage Flash 40 sistema koristeći prepakiranu normalnu silikatnu faznu kolonu gdje je kolona elucije ubrzana primjenjenim tlakom dušika os 20 p.s.i. (1,4 bara).
Kad se koristi tankoslojna kromatografija (TLC) odnosi se na TLC sa 5 x 10 cm silika gela 60 F254 pločica (npr. Merck Art 5719).
Kad se produkt pročišćava sa HPLC, to se izvodi sa C 18- reverznim-faznim stupcem (1” Dynamax), eluciranim sa gradientom acetonitrila (sadržavajući 0,1% trifluoroctenu kiselinu) u vodi (sadržava 0,1% trifluoroctenu kiselinu) i spojeve izolirane iz njegove trifluoroctene soli osim ako nije drugačije specificirano.
Standardne automatsko pripravljanje HPLC stupca, uvjeti i ispiranje
Automatska priprava tekuće kromatografije visoke razlučivosti (autopripravljena HPLC) se izvodi u Supelco ABZ + 5μm 100mmx22mm unutrašnji dijametar stupca eluciran sa mješavinom otapala koje se sastoji od i) 0,1% mravlje kiseline u vodi ii) 0,05% kiseline u acetonitrilu, gdje se eluciranje izražava u postocima od ii) u mješavini otapala, u brzine toka od 4 ml po minuti. Ukoliko nije drugačije naznačeno, koristi se eluent kao gradijent 5-95 % preko 20 min.
LC/MS Sistem
Sisdtem tekuće masene kromatografske spektroskopije (LC/MS) koristi:
LC/MS Sistem A –A Supelco ABZ+, 3,3cm x 4, 6mm unutarnji dijametar stupca eluciranog otopinom: A - 0,1%v/v mravlja kiselina + 0,077% w/v amonijev acetat u vodi, i B – 95:5 acetonitril:voda + 0,05% v/v mravlje kiseline. Slijedeći korišteni gradient protokola je: 100% A za 0,7 min; A+B mješavina, profil gradienta 0 – 100% B preko 3,5 min; zadržati na 100% B za 3,5 min; vratiti na 0% B preko 0,3 min. Upotrijebljena je pozitivna i negativna elektrosprej ionizacija.
LC/MS Sistem B –A Supelco ABZ+, 5cm x 2,1 mm unutarnji dijametar stupca eluciranog otopinom: A - 0,1%v/v mravlja kiselina + 0,077% w/v amonijev acetat u vodi, i B – 95:5 acetonitril:voda + 0,05% v/v mravlje kiseline. Slijedeći korišteni gradient protokola je: 0-100% A za 3,5 min; držati na 100% kroz 1,5 min vratiti na 0% B preko 0,50 min. Upotrijebljena je pozitivna i negativna elektrosprej ionizacija.
LC/MS sistem C – A Supelco ABZ+, 3,3cm x 4,6mm unutarnji promjer stupca eluciranog otopinom: A – 0,1% v/v mravlje kiseline + 10mmol amonij acetata u vodi, i B – 95:5 acetonitril:voda + 0,05% v/v mravlje kiseline. Slijedeći korišteni gradient protokola je: 100% A za 0,7 min; A+B mješavina, profil gradijenta 0 –100% preko 3,7 min; zadržano na 100% B za 0,9 min; vraćeno na 0%B preko 0,20 min. Upotrijebljena je pozitivna i negativna elektrosprej ionizacija.
Međuprodukti
Međuprodukt 1:
3-Etil-5-(6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aR, 6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il)-izoksazol.
U miješanu smjesu 4R-etil-6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aR,6aR)-{3,4-d}{1,3}dioksol {lit. sadržaj.; ref:Helv. Chim. Acta 1980, 63,1181-1189.} (0,271g, 1,37mmol) i fenil izocijanata (0,328 ml, 3,01mmol) u suhom toluenu (1,5ml) u dušiku, mješavina 1-nitropropana (0,134ml, 1,51mmol) i trietilamina (0,039ml, 0,27mmol) u suhom toulenu (1ml) je dodana kapima kroz 5 min. Precipitat se formirao polako za vrijeme dodavanja. Rezultantna smjesa je grijana na 73°C do 82°C kroz 18 sati. Ohlađena reakcijska mješavina je filtrirana kroz 3 ins. silika gel, oprana sa eterom i zatim 40% etil acetatom – cikloheksanom. Uklanjajući otapalo in vacuo dobivamo svijetlu smeđu krutinu (0,487g) koja je podvrgnuta svjetlećem stupcu kromatografije (20%, 25% tada 30% etil acetat – cikloheksan) da se dobije naslovni spoj kao čisto ulje (0,329g). TLC (40% etil acetat – cikloheksan, vizualiziran u jodnoj pari) rf = 0,49.
Međuprodukt 2
Međuprodukt 2a: octena kiselina 4R,5S-dacetoksi-2S-3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R ester i međuprodukt 2b: octena kiselina 4R,%R-diacetoksi-2S-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R-il ester.
Otopina međuprodukta 1 0,355g, 1,32mmol) u mješavini trifluoroctene kiseline (5ml) i vode (0,05ml) miješana je na sobnoj temperaturi kroz 27 h i zatim evaporiranaa in vacuo. Ostatak je azeotropiran sa toluenom (3X) i otopljen u suhom diklormetanu (10ml) pod dušikom i onda ohlađen na 0°C. 4-(N,N-dimetilamino)piridin (0,048g, 0,4mmol), trietilamin (8,3ml, 60mmol) nakon toga je dodan octeni anhidrid (2,49ml, 26,4mmol). Mješavina je miješana na 0°C do sobne temperature preko noći. Rezultantna smjesa je evaporiranaa in vacuo do smeđe tekućine (1,34g). Flash kolonska kromatografija (20%, 30% zatim 40% acetat – cikloheksana), dodana međuproduktu 2a (0,192g) kao svjetlo smeđe ulje , TLC (40% etilnog acetata – cikloheksana vizualiziran sa amonijum molidatskim bojivim reagensom) rf=0,28 i međuprodukt 2b (,16g) kao svijetlosmeđe ulje. TLC (40% etil acetata- cikloheksan, vizualiziran sa amonijum molidatskim bojivim reagensom) rf=0,22.
Međuprodukt 3:
octena kiselina 4R-acetoksi-2R-(2,6-dikloro-purin-9-il)-5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R-il ester.
U mješavinu međuprodukta 2a i međuprodukta 2b (0,909g, 2,67mmol) u suhom acetonitrilu (5ml) na 0°C pod dušikom je dodan 2,6-diklorpurin (0,779g, 4,0mmol), DBU (0,692ml, 4,53mmol) i nakon toga trimetilsilil triflat (0,99ml, 5,06mmol). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi kroz 20 sati, polijevana sa saturiranom vodenom natrijev bikarbonatnom otopinom (30ml). Ekstrahiran sa etil acetatom (3X 40ml) dajući smeđu tekućinu (3,54g). Purifikacijom svjetlećeg stupca kromatografa (40% zatim 50% etil acetata – cikloheksana) dobili smo naslovni spoj kao kremasto bijela pjena 80,798g). TLC (60% etil acetata – cikloheksana, vizualizirana sa amonijum molidatskim bojivim reagensom ispod UV lampe) rf=0,25.
Međuprodukt 4:
(3as, 4S, 6R, 6aR)-6-{2-kloro-6-(2,2-ifenil-etilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-karboksilna kiselina metoksi-metil-amid.
Karbonil di-imidazol (2,37g, 14,6mmol) je dodan u miješanu otopinu (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-kloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-karboksilna kiselina (pripravljena prema metodi pripravljanja 4 u međunarodnoj patentnoj prijavi broj Wo94/17090) (6,015g, 11,23 mmol) u suhom diklormetanu (30ml) pod dušikom. Mješavina je miješana 1h. Otopina diklormetana od N,O-dimetilhidroksilamin (25,8mmol; generiran na bazi od 10 ml vodene otopine od 2,57g odgovarajućeg hidroklorida na 0°C sa vodenim natrijevim hidroksidom, nakon toga ekstrakcijom sa 3x5ml diklormetana i sušenim preko natrijevog sulfata) je dodano. Mješavina je miješana na sobnoj temperaturi kroz 60h, polijevana sa citronskom kiselinom (10% w/v, 40 ml). Organska otopina je separirana, isprana sa natrijevim bikarbonatom (8% w/v, 40ml), sušena (natrijevim sulfatom) i filtrirana. Uklanjajući otapalo in vacuo dobili smo naslovni spoj kao kremasta bijela pjena (6,66g). TLC (100% etil acetat, vizualiziran pod UV lampm) rf=0,51.
Međuprodukt 5:
1-{6R-{2-kloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il}-pent-2-il-1-one.
Otopina tetrahidrofurana u klormagnezijum etilacetilidu je generirana sa miješanjem mješavine etilacetilena (ca 10ml) i metilmagnezijum klorida (3M u tetrahidrofuranu, 8,7ml, 26mmol) pod dušikom na 0°C do sobne temperature preko noći. Po ovim rezultatima siva želatinozna mješavina pod dušikom je hlađena na 0°C i dodano joj je otopina međuprodukta 4 (5,012g, 8,66mmol) u suhom tetrahidrofuranu (40ml). Mješavina je miješana na 0°C kroz 4 sata, polijevana sa saturiranom vodenom otopinom amonijevog klorida (50ml). Rezultanta mješavine je ekstrahirana sa etil acetatom (3X 50ml, sušena preko magnezijevog sulfata i evapoprirana in vacuo da dobijemo naslovni spoj kao kremasta bijela pjena (4,91g). TLC (7:3 etil acetat : cikloheksan, vizualiziran pod UV lampom) rf=0,54.
Međuprodukt 6:
1-{6R-{2-kloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il}-pentan-1,3 dion 3-oksim.
Vodena otopina hidroksilamina (50 wt% u vodi, 0,019ml, 0,304mmol) je dodana u miješanu otopinu međuprodukta 5 (0,116g, 0,203mmol) u etanolu (0,5ml) na sobnoj temperaturi. Poslije miješanja kroz 19 sati, mješavina je evapoprirana in vacuo. Rezultantna rezidua je razdijeljena u hidrokloridnoj kiselini /0,1M, 5ml) i etilnom acetatu (10ml). Vodena otopina je ekstrahirana sa etilnim acetatom (2X 5ml). Kombinirani ekstrakt etilnog acetata je sušen preko magnezijevog sulfata i evaporiran in vacuo da dobijemo naslovni spoj kao gumena krutina (0,121g). LC7MS Sistem A Rt = 4,78min, m/z 605 (MH+ za C31H3335CIN6O5).
Međuprodukt 7:
(2R,3R,4S,5S)-{2-kloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3.etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol.
Otopina međuprodukta 6 (0,12g, 0,199mmol) u mješavini octene kiseline (8ml) i vode (1ml) je grijana na 100°C kroz 4,5 sati. Ohlađena reakcijska mješavina je evaporirana in vacuo da dobijemo smeđu gumastu reziduu. Purifikaciom na svjetlećem stupcu kromatografa (50% zatim 70% acetat – cikoheksan) dobili smo naslovni spoj kao čista gumena krutina (0,073g). TLC (100% etil acetat, vizualiziran pod UV lampom) rf = 0,43.
Međuprodukt 8:
Ester octene kiseline 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5S-(3.etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il
Međuprodukt 3 (0,518g, 1,10mmol) idizopropiletilamina (0,29ml, 1,65mmol) i 1-etilpropilamina (0,14ml, 1,21mmol) je miješano u izopropanolu na 50°C kroz 21 sat. Otapalo je uklonjeno in vacuo ostavljajući naslovni spoj kao smeđu gumu (0,528). TLC siO2 (cikloheksan, etil acetat, 1:1) Rf=0,19.
Međuprodukt 9:
2-kloro-N-(1-etilpropil)-adenozin
Mješavina 2,6-dikloro-9-/2,3,5,-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranozil)-9H-purin ** (10,1g, 22,6mM), izo-propanola (300ml), K2CO3 (5g) i 1-etilpropilamina (2,17g, 24,84mM) je miješana na 20°C kroz 24 sata. Reakcija mješavine je grijana na 54°C koz 73 sata. Otapalo je uklonjena in vacuo, dodana je voda (50ml), ekstarirana sa etil acetatom (3 x 80 ml), kombinacija ekstrakata je sušena (MgSO4) da dobijemo naslovni spoj kao kremasto svijetlo smeđa pjena (9,44g). LC/MS sistem A R1 = 2,66 min, m/z = 372 MH*.
** M.J. Robins i B. Uzanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608
Međuprodukt 10:
{6R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4R-il}-metanol
Međuprodukt 9 (9,300g, 22,6mol), 2,2-dimetoksipropan (35ml) i paratoluensulfonska kiselina (8,100g) u acetonu (250ml) je miješana na 20°C kroz 22 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo, dodan je etil acetat (200 ml), isprano je sa saturiranim NaHCO3 (3 x 70ml). Kombinirani organski spoj je bio ekstrahiran sa etil acetatom (50ml) i sušen (MgSO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo. Purifikacija koristeći stupnu kromatografiju na svjetlećoj silici elutiran sa 50%, 60% i nakon toga u 70% etilnom acetatu u cikloheksanu dajući naslovni spoj kao bijelu pjenu (5,67g). TLC SiO2 (50% etil acetat u cikloheksanu) Rf = 0,17.
Međuprodukt 11:
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4R-karboksilna kiselina
Snažnim miješanjem otopine međuprodukta 10 (2,02g, 4,9mmol) u mješavini etilnog acetata (76ml) i saturiranoj vodenoj NaHCO3 (51ml) na 0°C (prohlađena kroz 30 min.) sadržavajući KBr (0,059g) i TEMPO (0,004g), otopina je svježe pripravljena od NaHCO3 (0,156g), vodenoj NaOCl (2,7ml, 13% aktivnog klora) i vode (ca. 0,5ml) je dodavana je u kapima tijekom 10 min. Poslije 30 min. i 2 sata dodan je drugi reagens (isti iznos KBr, TEMPO, NaHCO3 i NaOCl u H2O). Reakcija mješavine je nalijana u mješavinu vode (100ml) i etilnog acetata (50ml) sadržavajući Na2SO3 (10g). Sloj vodene osnove je ohlađen na 0°C, zakiseljen na pH 2 i ekstrahiran s etilnim acetatom (2 x 100ml) i kombinirani ekstrakt je sušen (MgSO4). Izvorni organski sloj je separiran i ispran sa vodom (2 x 100ml). Rezultat vodenog ispiranja je pH 3 kiselost, ekstrahiran sa etilnim acetatom (2 x 50ml) i kombinirani ekstrakt je sušen (MgSO4). Kombinirani sušeni organski ekstrakt je evaporiran in vacuo tako da dobijemo proizvod naslovnog spoja kao bijela pjena (1,309g).
LC/MS SYSTEM B Rt = 3,25 min., m/z = 426MH*
Međuprodukt 12:
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-karboksilna kiselina metoksi meti-amid
Karbonilimidazol (0,348g, 2,15mmol) je dodan u miješanu otopinu međuprodukta 11 (0,700g, 1,65mmol) u diklormetanu (10ml) na 20°C pod dušikom. Poslije 2 sata N,O-dimetilhidroksilamin (3,8mmol, generiranog ekstrakcijom vodene otopine sa odgovarajućom hidrokloridnom podlogom sa vodenim 2N natrijevim hidroksidom, sa diklormetanom (3 x 1,5ml), sušenim preko (Na2SO4) u diklormetanu (4,5ml + 0,5 ml ispiranje) je dodano. Mješavina je miješana na 20°C kroz 3 dana. Reakcija je razrijeđena sa diklormetanom (40ml), isprana sa vodenom limunskom kiselinom (40ml, 10%w/v), vodeno saturirna s NaHCO3 (40ml), sušena (MgSO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo tako da dobijemo naslovni spoj kao bijela pjena (0,624g). TLC SiO2 (čist etilni acetat, vizualiziran sa UV lampom) Rf = 0,40.
Međuprodukt 13:
1-{6R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il}-pent-2-1-one
Metil magnezij klorid (1,9ml, 5,69mmol; 3mola u THF) je dodan u prekoračenju etilacetilenu (ca. 3ml) kondenziran u bočici koja sadrži suhoi THF (1ml) na –78°C pod dušikom. Mješavini je omogućeno zagrijavanje na 0°C i miješanje 6 sati. Reakcija mješavine na 0°C je kanulirana međuproduktom 12 (0,533g, 1,14mmol) u suhom TLC (6ml). Nakon 1 sata na 0°C saturirana otopina amonijevog klorida (10ml), ekstrakcijom sa etilnim acetom (3 x 10ml), sušena (MgSO4) otapalo je uklonjeno in vacuo smognuvši tako naslovni spoj kao svjetlo smeđa guma (0,577g). TLC SiO2 (50% etilnog acetata u cikloheksanu vizualiziranog sa UV svjetlom) Rf = 0,33.
Međuprodukt 14:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol
Mješavina međuprodukta 13 (0,577g, 1,25mmol) i hidroksilamina (50wt% u H2O, 0,13ml, 1,88mmol) u etanolu (3ml) je miješana na 20°C kroz 6 sati i omogućeno joj je da stoji na 20°C kroz 3 dana. Otapalo je uklonjeno in vacuo i zamjenjeno s octenom kiselinom (24ml) i vodom (3ml) koja je grijana do refluksa kroz 2 sata i zatim na 100°C kroz 3 sata. Ohlađena rekcija je evaporirana do suhog i azeotropirana sa toluenom (2x). Pročišćavanje koristeće kolone kromatografije na svjetlećoj silici i isprano sa 50%, 60% i zatim 70% etilnim acetatom u cikloheksanu koji opskrbljuje naslovni spoj kao svjetlo smeđu gumu (0,413g)
TLC SiO2 ( čisti etil acetat, vizualiziran UV lsvjetlom) Rf = 0,44.
Međuprodukt 15a i 15b:
Octena kiselina 2S,4R-diacetoksi-5R-etinil-tetrahidro-furan-3R-il ester (međuprodukt 15a) i octena kiselina 2R,4R-diacetoksi-5R-etinil-terahidro-furan-3R-il ester (međuprodukt 15b)
4R-etil-6R-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidri-(3aR,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol {lit. sadržava : ref. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1181-1189.} (0,0104g, 0,53 mmol) je miješano u mješavini vode (0,2 mL) i trifluoroctene kiseline (1,8mL) kroz 1 sat na sobnoj temperaturi. Uklanjajući otapalo in vacuo dobili smo rezidue. Rezidua je miješana sa octenim anhidridom (0,5mL, 5,25mmol), trietilaminom (1,65mL, 11,8mmol) i 4-dimetilaminopiridinom (0,019g), 0,16mmol) u suhom diklormetanu (5mL) na sobnoj temperaturi kroz 19,5 sati. Mješavina je evaporirana in vacuo i zatim azeotropirana sa toluenom (2x). Rezultanta tamno smeđe mješavine je kromatografirana na SiO2 stupcu i elutirana sa 20% i nakon toga sa 30% EtOAc-cikloheksana da dobijemo međuprodukt 15a kao čistu gumu (0,039g):
TLC (50% EtOAc-cikloheksan, vizualiziran sa amonijum molidatnom bojivom otopinom) Rf = 0,43.
i međuprodukt 15b kao čista guma (0,038g) sa čvrstoćom voska je ostavljena na sobnoj temperaturi: TLC (50% EtOAc-cikloheksan, vizualiziran sa amonijevim molidatom bojivom otopinom) Rf = 0,36.
Međuprodukt 16:
Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-(2,6-dikloro-purin-9-il)-5R-etinil-terahidro-furan-3R-il ester
Mješavina međuprodukta 15a i 15b (0,098g, 0,36mmol), 2,6-diklorpurin (0,106g, 0,55mmol) i DBU (0,094 mL, 0,62mmol) u acetonitrilu 0,7mL) pod N2 je ohlađena na 0°C. Trimetilsilil triflat (0,135mL, 0,69mmol) je dodan u kapima. Mješavina je ostavljena grijana na sobnoj temp. i miješana kroz 18,5 sati. Reakcija je isprana sa saturiranom otopinom NaHCO3 (5mL), ekstrahirana sa EtOAc (3x5mL), sušena sa (MgSO4) i evaporirana. Rezultanta smeđa rezidua koja je podvrgnuta svjetlećoj koloni kromatografije (SiO2/50% EtOc-cikloheksan) da dobijemo naslovni produkta kao bijelu krutinu (0,096g). TLC (50% EtOc-cikloheksan, vizualiziran sa amonijevim molidatom bojivom otopinom) Rf = 0,25.
Međuprodukt 17:
Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(etil-propilamino)-purin 9-il}-5R-etinil-terahidro-furan-3R-il ester
Mješavina međuprodukta 16 (1,111g, 2,78mmol), 1-etilpropilamina (0,34mL, 2,92mmol) i di-izopropiletilamina (0,534 mL, 3,06mmol) u DMF (10mL) je grijana na 50°C kroz 17,5 sati. Većina DMF je uklonjena sa rotacionom evaporacijom u vakumu. Rezultanta rezidue je razrijeđena sa saturiranom vodenom NaHCO3 (30mL). Ekstrakcijom sa EtOAc (50mL zatim 2X 25mL) dobivamo smeđu pjenu (1,249g). Purifikacijom upotrebljavajući Varian mega Bonded Elut patrone (10g Si, 60mL veličina) i elutiran sa 50% EtAOc-ciklopropan daje nam naslovni produkt kao svjetlo smeđu pjenu (1,135g). TLC (50% EtOAc-cikloheksan, vizualiziran pod UV) Rf = 0,29.
Međuprodukt 18:
Octena kiselina 4R-acetoksi-5S-(3-bromo-izoksazol-5-il)-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-teterahidro-furan-3R-il ester
Mješavina dibromoformaldoksima (0,035g, 0,17mmol) i međuprodukta 17 (0,052g, 0,12mmol) u etilnom acetatu (4mL) i vodi (0,2mL) je snažno miješana sa čvrstim natrijevim bikarbonatom (0,11g, 1,26mmol) kroz 89 sati na sobnoj temperaturi. Više dibromoformaldoksina (0,035g, 0,17mmol), čvrstog natrijevog bikarbonata (0,11g, 1,26mmol) i vode (0,2 mL) je dodano. Nakon još 21 sat, reakcija je razrijeđena sa vodom (5mL), ekstrahirana sa etil acetatom (3X 5mL). Kombinirana organska otopina je evaporirana in vacuo da se dobije sirov produkt koji je otopljen u toluenu (2mL). Otopina je nanešena na Varian Mega Bond Elut patrone (5g Si, 20mL veličine) i elutirana sa 30%, 40%, 50%, 60% i 70% etil acetatom – cikloheksanom. Frakcija sadrži produkt koji obuhvaćen i evaporiran daje naslovni spoj kao svijetlo smeđa guma (0,043g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,66 min., m/z = 571 MH+ za C21H2479Br35CIN6O6.
Međuprodukt 19:
Octena kiselina 4R-acetoksi-5S-(3-acetil-izoksazol-5-il)-2R{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-5R-etinil-terahidro-furan-3R-il ester
Međuprodukt 19 je pripravljen na analogni način kao međuprodukt 18 upotrebljavajući N-hidroksi-2-okso-propionimidoil klorid (0,021g, 0,17mmol). Nadalje kvantitet reagensa je dodan u 89 sat {N-hidroksi-2-okso-propionimidoil klorid (0,021g, 0,17mmol), čvrst natrijev bikarbonat (0,11g, 1,26mmol) i voda (0,2mL)}, 132 sata {N-hidroksi-2-okso-propionimidoil klorid (0,005g, 0,41mmol) i čvrsti natrijev bikarbonat (0,11g, 1,26mmol)} i 180 sata {N-hidroksi-2-okso-propionimidoil klorid (0,075g, 0,62mmol) i čvrsti natrijev bikarbonat (0,16g, 1,26mmol)}. Poslije još 24 sata na sobnoj temperaturi, naslovni produkt je izoliran kao smeđa guma (0,043g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,51 min., m/z = 533 MH+ za C23H2735Br35CIN6O7.
Međuprodukt 20:
Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-5S-(3-metil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R-il ester
Miješajući mješavinu međuprodukta 17 (0,1g, 0,22mmol), trietilamin (0,031mL, 0,22mmol) i fenil izocijanata (0,063mL, 0,58mmol) u suhom toluenu (1mL9 pod N2, dodana je otopina nitroetana (0,021mL, 0,29mmol) u suhom toluenu (1mL). Mješavina je grijana na 80°C kroz 21 sat. Ohlađena reakcija je nanešena na Varian Mega Bond Elut patrone (5g Si, 20mL veličine) i otopljena sa 30% do 60%, EtOAc-cikloheksana. Frakcija sadrži produkt koji je spojen zajedno i evaporiran u vakumu. Dobiveni materijal je otopljen u toluenu (2mL9, filtriran kroz vatu i direktno nanešen na drugi na Varian Mega Bond Elut patrone (5g Si, 20mL veličine). Otopina sa 20% EtOAc-cikloheksanom (200mL), 40%, 50% i onda 60% EtOAc-cikloheksana (50mL svaki) daje nam naslovni produkt kao kremasto bijelu pjenu (0,099g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,47 min., m/z = 507 MH+ za C22H2735CIN6O6.
Međuprodukt 21:
Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-5S-(3-propil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R-il ester
Međuprodukt 21 je napravljen na analogni način kao međuprodukt 20 koristeći nitrobutan (0,031mL, 0,29mmol). Poslije 21 sat, dodano je više fenil izocijanata (0,063mL, 0,58mmol) i nitrobutana (0,031mL, 0,29mmol) u suhom toluenu (0,5mL). Poslije 23 sata na 80°C, naslovni produkt je izoliran kao kremasta bijela pjena (0,093g). ). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,68 min., m/z = 535 MH+ za C24H3135CIN6O6.
Međuprodukt 22:
Octena kiselina 4R-acetoksi-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin 9-il}-5S-{3-tetrahidro-piran-2-iloksimetol)-izoksazol-5-il}-tetrahidro-furan-3R-il ester
Međuprodukt 22 je pripravljen na analogni način kao međuprodukt 20 upotrebljavajući 2-(2-nitroetoksi)tetrahidropiran (0,045 mL, 0,29mmol). Daljnji kvantitet reagensa fenil izocijanata (0,063mL, 0,58mmol) i 2-(2-nitroetoksi)tetrahidropirana (0,045mL, 0,29mmol) u suhom toluenu je dodano nakon 21 sat. Poslije 120 sati na 80°C, naslovni produkt je izoliran kao svjetlo smeđa pjena (0,113g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,64 min., m/z = 607 MH+ za C27H3535CIN6O6.
Međuprodukt 23:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-{3-(1-hidrksi-etil)-izoksazol-5-il}-terahidro-furan-3,4-diol
Natrijev borohidrid (12mg, 0,31mmol) je dodan u mješajuću otopinu međuprodukta 19 (42mg, 0,08mmol) u metanolu (1mL) na 0°C pod dušikom. Poslije 4 sata, reakcija mješavine je evaporirana da daje naslovni produkt kao svijetlo smeđa krutina (0,057g) u izomernom odnosu 2:1. LC/MS SYSTEM A Rt = 4,12 i 4,23 min. u odnosu 2:1 pojedinačno, m/z = 453 MH+ za C27H3535ClN6O6.
Međuprodukt 24:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol trifluoracetat
Mješavini međuprodukta 22 (0,061g, 0,1mmol) i natrijevog metoksida (25 wt% u metanolu, 0,01mL) u metanolu (2mL) je miješana na sobnoj temperaturi kroz 19 sati. Dodana je octena kiselina (0,1mL). Mješavina je evaporirana u vakumu. Rezultanta rezidue je otopljena u mješavini TFA (0,9mL9 i vode (0,1mL) na 0°C kroz 6 sati. Ukloneći isparivu tvar dobili smo naslovni produkt kao smeđu reziduu (0,1g). ). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,05 min., m/z = 439 MH+ za C18H2335Cl6O5.
Međuprodukt 24 (Alternativno pripravljanje);
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol trifluoracetat
U metanolsku otopinu (3ml) međuprodukta 34 (0,104g, 0,2mmol) dodano je 25% natrijevog metoksida u metanolnoj otopini (0,1ml) i miješano kroz 30 min.
Octena kiselina (0,1ml) je dodana i evaporirana do potpune suhoće. Rezidui je dodana trifluoroctena kiselina (1,8ml) i voda (0,2ml). Mješavina je miješana 2 sata na 0°C i zatim evaporirana do potpune suhoće tako da dobijemo naslovni spoj kao smeđu krutinu (0,082g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,83 min., m/z = 439 MH+ .
Međuprodukt 25:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(3-iodo-benzilamin)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)- terahidro-furan-3,4-diol acetat
Mješavina m-jodobenzilamin hidroklorida (0,032g, 0,12mmol), diizopropiletilamina (0,046ml) i međuprodukta 3 (0,050g, 0,11mmol), u izopropanolu (2ml) je grijana na 50°C kroz 24 sata. Nadalje dodavajući m-jodbenzilamin hidroklorid (0,032g, 0,12mmol), napravljen je diizopropiletilamin (0,22ml) i mješavina je grijana na 50°C kroz 8 sati. Otapalo je uklonjeno u vakumu i rezidua je otopljena u anhidridom metanolu (2ml) i obrađena sa natrijevim metoksidom (25%wt. otopine u metanolu, 0,25ml) sa miješanjem na 20°C kroz 1 sat, octena kiselina (1ml) je dodana u otopinu i otapalo je uklonjeno u vakumu. Koristeći purifikacijski stupac kromatografije na svjetlećoj silici ispran je s 50% cikloheksana u etilnom acetatu dajući naslovni spoj kao bijela krutina poslije titracije sa metanolom (0,035g) TLC SiO2 (50% etilnog acetata u cikloheksanu) Rf = 0,17.
Međuprodukt 26:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol acetat
Mješavina 3-(S)-(-)2-amino-3-fenil propanol (0,053g, 0,35mmol), diizopropiletilamin (0,067ml, 0,39mmol) i međuprodukta 3 (0,152g, 0,32mmol) u izopropanolu (2ml) je zagrijavana na 50°C kroz 17 sati. Otapalo je uklonjeno u vakumu a rezidua otopljena u anhidridnom metanolu (2ml) i obrađena sa natrijevim metoksidom (25%wt. otopine u metanolu, 0,25ml) sa miješanjem na 20°C kroz 1 sat, octena kiselina (0,5ml) je dodana i otapalo je uklonjeno iz vakuma. Koristeći purifikacijski stupac kromatografije na svjetlećoj silici ispran je s etilnim acetatom opskrbljujući naslovni spoj kao hrskava bijela pjena (0,112g) TLC SiO2 (čistog etilnog acetata) Rf = 0,26.
Međuprodukt 27:
2-(piridin-2-ilamino)-etilamin
2-bromopiridin (10,00g, 63,3mmol) je dodan u kapima 1,2-diaminoetanu (76,00g, 126,6mmol) pod dušikom na 20°C sa miješanjem. Reakcija mješavine je miješana na 20°C kroz 4 sata i pod refluksom 24 sata. Reakcija mješavine je koncentrirana u vakumu i purificirana u stupcu kromatografije na svjetlećoj slici sa diklormetanom, etanolom i amonijakom (30:8:1) priušteći si naslovni spoj kao crveno ulje (1,23g). TLC SiO2 (diklormetan, etanol, amonijak; 30:8:1) Rf = 0,14. Analizator mase m/z 138 (MH+ za C7H11N3).
Međuprodukt 28:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}5-etinil-terahidro-furan-3,4-diol acetat
Mješavina međuprodukta 17 (0,45g, 1,0mmol), 1-metilhistamina (6,97 mmol; generirana od 1,38g i u vezi s bishidrokloridom je neutralizirana sa 0,48 g čvrstog hidroksida u 5mL metanola, filtrirana i evaporirana in vacuo) i dis-izopropiletilaminu (1mL) u suhom DMSO (3mL) je zagrijavan na 95°C kroz 114 sati i zatim na 110°C kroz 71 sat pod dušikom u boci s kružnim dnom. Više 1-metihistamina (6,97 mmol; generiranog od 1,38g odgovarajućeg bishidroklorida kao ranije) je dodano. Poslije narednih 24 sata hladna reakcija mješavine je otopljena sa CH2Cl2, nanešena na Varian Mega Bond Elut patrone (10g Si, 50mL veličine). Patrona je elutirana pod usisavanjem s CH2Cl2 (50mL), etil acetatom (2X50 mL), 5%, 10% i zatim 20% im metanol-etil acetaom (2X50 mL za svako povećanje). Elutiranje sa CH2Cl2 i 10% metanol-etil acetatom je kombinirano i evaporirano u jedno ulje. Rezidualna DMSO je uklonjena pod visokim vakumom. Rezultanta smeđe rezidue je otopljena u CH2Cl2 (30mL) i filtrairana kroz drugi Varian Mega Bond Elut patrone (10g Si, 50mL veličine). Elutiranjem sa 50 mL od svakog od 50% do 90% etilnog acetat-cikloheksana uz 10% stalno povišenje, 100% etil acetat i nakon toga sa 10% metanol-etil acetaom (4X50mL), 15% metanol-etil acetatom (2X50mL), 20% metanol-etil acetatom (2X50mL) dajući tako naslovni produkt kao svjeta smeđa pjena (0,126g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,10 min., m/z = 455 MH+
Međuprodukt 29:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-kloro-6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol acetat
L-2-amino-3-metilbutanol (0,063g 0,35mmol), diizopropiletilamin 0,067ml, 0,039mmol) i međuprodukt 3 (0,148g, 0,32mmol) u izopropanolu (2ml) je zagrijavan na 50°C kroz 26 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo i rezidua je otopljena u anhidridnom metanolu (2ml) i obrađena sa natrijevim metoksidom (25%wt. otopine u metanolu, 0,25ml) sa miješanjem na 20°C kroz 1,5 sati, octena kiselina (1ml) je dodana i otapalo je uklonjeno in vacuo. Koristeći stupac za purifikaciju kromatografije na svjetlećoj silici i elutiran sa etilnim acetatom i nakon toga sa 10% metanolom u etil acetatu daje naslovni spoj kao kremastu obojenu pjenu (0,126g). TLC SiO2 (čistog etil acetata) Rf = 0,21.
Međuprodukt 30:
(3aS,4S,6R,&aR)-6-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-ugljična kiselina metoksi-metil-amid
(3aS,4S,6R,&aR)-6-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4-ugljična kiselina pripravljena je prema metodi međuprodukta 1 po međunarodnom patentnom zahtjevu broj WO98/28319, (5,0g, 22,9mmol) u DCM (100ml) je dodan karbonildiimidazol (4,83g, 29,8mmol) u DCM (50ml), djelova, na sobnoj temperaturi, pod dušikom, i miješana je 1 sat. N,O-dimetilhidroksiamin hidroklorid (4.47g, 45,8mmol) je otopljen u 2,0M otopini natrijevog klorida (100ml) i ekstrahiran sa DCM (2x50ml). Organski ekstrakt je sastavljen, dodan je izvornoj mješavini i miješan kroz 24 sata. Otapalo je uklonjeno evaporacijom i ostatak je stavljen u etilni acetat (150ml), ispran s saturiranom limunskom kiselinom (50ml), saturiranim natrijevim bikarbonatom (50ml), saturiranom slanom vodom (100ml) i sušen (MgSO4). Otapalo je uklonjeno in vacuo tako da je dobiven naslovni spoj kao tamno smeđe ulje (5,786g). Spektralna masa m/z = 262 (MH+ za C11H19NO6).
Međuprodukt 31:
1-(6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-but-2-in-1-jedan
U THF otopinu (20ml) tetrahidro-2-(2-propaniloksi)-2H-piran (1,609g, 11,48mmol) je dodan n-butillitium 1,6M u heksanima (7,7ml, 11,48mmoll), na -78°C pod dušikom, i miješan kroz 20 min. Boro trifluorid dietil eterat (1,g, 12,61mmol) je dodan u otopinu i miješan kroz 30 min. Jedan anhidrid THF otopine (2ml) međuprodukta 30 (1,0g, 3,82mmol) je dodan i mješavina je miješana na –78°C, pod dušikom kroz 3 sata. Reakcija je polijevana sa saturiranom otopinom amonijevog klorida (100ml) i ekstarhirana sa etilnim acetatom (3x100ml). Dobiven organski sloj je sušen s (MgSO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo tako da je dobiven sirov proizvod kao smeđe ulje (2,52g). Dio tog sirovog proizvoda (0,5g) je purificiran upotrebom svjetlećeg stupca kromatografije (Biotage, pripravljena 40g SiO2) elutiran sa etilnim acetatom u cikloheksanu da dobijemo naslovni spoj kao bezbojno ulje (0,182g). Spektralna masa m/z = 341 (MH+ za C17H24O7).
Međuprodukt 32:
Ester octene kiseline 4R-acetoksi-2S-(3-acetoksietil-izoksazol-5-il)-5R-metoksi-tetrahidro-furan-3R-il
U metanolnu otopinu (30ml) međuprodukta 31 (3,18g, 9,34mmol) je dodano 50wt% hidroksilamina u vodi (1,15ml, 18,6mmol) i mješavina je miješana pod dušikom na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno evaporacijom da dobijemo žuto ulje (3,4g). Dio (1,0g) tog međuprodukta je otopljen u metanolu (30ml), zakiseljen sa 37% otopinom hidroklorne kiseline (1ml) i miješan pod dušikom, kroz 24 sata na 50°C i nadalje 16 sati na refluksu. Reakcija je ohlađena, otopljena s metanolom (30ml), 50% otapala je uklonjeno sa evaporacijom i zamjenjeno s piridinom (2ml) i toluenom (30ml). Mješavina je evaporirana do suhoće tako da je dobivno crno smeđe gusto ulje. Na tu reziduu je dodan piridin (20ml), 4-N,N-dimetilaminopiridin i octeni anhidrid (4ml). Mješavina je miješana 3 sata, otapalo je uklonjena evaporacijom, rezidua je dodana u DCM (150ml), isprana sa saturiranom otopinom limunske kiseline (50ml), 8% otopinom natrijevog bikarbonata (100ml), slanom vodom (100ml) i sušena s (MgSO4). Otapalo je uklonjeno in vacuo i rezidua je purificirana uporabom svjetlećeg stupca kromatografije (Biotage, pripravljena 40g SiO2) elutirana s etilnim acetatom, cikloheksanom (2:1) da dobijemo naslovni spoj kao žuto ulje 0,841g). TLC SiO2 (čisti etilni acetat) Rf = 0,66.
Međuprodukt 33:
Ester octene kiseline 4R-acetoksi-5S-(3-acetoksietil-izoksazol-5-il)-2R-(2,6-dikloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-il
U 2,6-dikloropurin (0,158g, 0,84mol) je dodan HMDS (5ml) i mješavina je miješana pod dušikom kroz 16 sati na 100°C. Reakcija je ohlađena, otapalo je uklonjeno isparavanjem, azeotropirana sa anhidridnim toluenom (5ml) i evaporirana do suhog tako da daje bijelu amorfnu krutinu . U tu krutinu je dodana otopina anhidridnog acetonitrila (1,35ml) međuprodukta 32 (0,100g, 0,279mmol) i nadalje anhididnog acetonitrila (2ml). Mješavina je ohlađena na 0°C i miješanjem je dodan TMSOTf (0,165ml, 0,92mmol). Mješavini je omogućeno zagrijavanje na sobnoj temperaturi kroz 20 min., i grijanje sa miješanjem na 80°C kroz 20 sati. Reakcija je ohlađena i nalijana u 8% otopinu natrijevog bikarbonata (20ml), ekstrahirana sa etilnim acetatom (2x30ml), sušena (MgSO4) i evaporirana do postanka smeđe gume. Za purifikaciju je upotrebljen svjetleći stupac kromatografije (Biotage, pripravljena 8g SiO2) isprana s 1:1 etil acetat cikloheksanom da dobijemo naslovni spoj kao bijelu kristaličnu krutinu (0,140g). TLC SiO2 (čistog etilnog acetata) Rf = 0,55.
Međuprodukt 34:
Ester octene kiseline 4R-acetoksi-5S-(3-acetoksietil-izoksazol-5-il)-2R-{2-kloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3R-il
U jednu otopinu izopropilalkohola (5ml) međuprodukta 33 (0,100g, 0,194mmol) je dodan 1-etilpropilamin (0,025g, 0,29mmol) i N,N-dizopropiletilamin (0,033g, 0,252mmol). Mješavina je zagrijavana uz miješanje na 50°C kroz 16 sati i otapalo je uklonjeno isparavanjem tako da dobijemo naslovni spoj kao žutu gumu (0,104g). LC/MS SYSTEM C Rt = 3,50 min, m/z = 565Mh+.
Međuprodukt 35:
1-(6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il)-pent-2-in-1-jedan
1-butin (ca. 20ml) je kondenziran u boci na –78°C pod dušikom i u to je dodno THF (140ml) i nakon toga magnezijev klorid (25ml, 75mol, 3M u THF) je dodavan kroz 10 min. Mješavini je omogućeno zagrijavanje na sobnu temperaturu i miješanje kroz 5 sati. Otopina je ohlađena na 0-5°C i međuprodukt 30 (21,07g, 80,73mmol) je dodan u THF (40ml) kroz 20 min. Otopina je miješana kroz 1 sat na 0-5°C i ostavljena da stoji na 4°C preko noći. Miješanoj otopini na 0-5°C je dodan 30% amonijev klorid (200ml) i nakon toga 2M hidrokloridna kiselina (150ml) i ekstrahirana sa etilnim acetatom (2x200ml). Kombinirani organski sloj je sušen (Na2SO4), otapalo je uklonjeno u vakumu i purificirano korištenjem stupca kromatografije na svjetlećoj silici ispranoj sa heksanom, mješavinom etilnog alkohola (4:1) tako da dobijemo naslovni spoj kao bijela krutina (13.76g).
TLC SiO2 (20% etilni acetat u heksanu) Rf = 0,35.
Međuprodukt 36:
1-(6R-metoksi-2,2-dimetil-terahidro-(3aS,6aR)-furo{3,4-d}{1,3}dioksol-4S-il)-pentan-1,3-dion 3-oksim
Međuprodukt 35 (15,02g, 59,1mmol) u metanolu (300ml) je obrađen sa hidroksilaminom (50% vodene otopine, 7,20ml, 235,2mmol) i miješan na 22°C kroz 5 sati. Otopina je koncentrirana i rezultat je bijela krutina koja je dodana u etilni acetat (500ml), isprana s vodom (100ml) i slanom vodom (100ml), sušena (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo ostavljajući naslovni spoj kao bijela krutina sušena preko noći pod visokim vakumom (15,81g). TLC SiO2 (dietil eter, heksan) Rf = 0,10.
Međuprodukt 37:
2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-1,9-dihidro-purin-6-jedan
Mješavina 2-bromohipoksantina (6g, 28mmol) i 2-piperidinetilamna (7ml, 56mmol) u 2-metoksietanolu (30ml) je grijana do refluksa preko noći. Mješavina je hlađena na sobnu temperaturu, uzdižući žuti precipitat. Dodani precipitat je generiran uz dodatak vode (50ml). Poslije miješanja 1 sat, suspenzija je filtrirana i dobivena krutina je isprana sa vodom i sušena u vakumu da daje naslovni spoj (5,6g). LC/MS SYSTEM C Rt = 0,82 min, m/z = 263 MH+.
Međuprodukt 38:
(6-kloro-9H-purin-2-il)-(2-piperidin-1-il-etil)-amin
Mješavina N,N-dimetilanilina (4ml, 31mmol) i fosfornog oksiklorida (30ml, 314mmol) je miješana na sobnoj temperaturi kroz 10 min. prije međuprodukta 37 (5.5g, 20mmol) koji je dodan u djelovima i onda refluksiran kroz 15 min. Hladni fosforni oksid je evaporiran in vacuo, a postignuta rezidua je azeotropirana sa toluenom (3x50ml). Za purifikaciju je korišten svjetleći stupac kromatografije sa Biotage stupcem (90g, SiO2) elutiran sa 10% metanol/kloroform/ 1%amonijakom da daje naslovni spoj kao tamno žutu krutinu (4,980g). LC/MS SYSTEM C Rt = 1,61 min, m/z = 281 MH+.
Međuprodukt 39:
N6-(2,2-difenil-etil)-N2-(2-piperidin-1-il-etil)-9H-purin-2,6-diamin
Mješavina međuprodukta 38 (5,000g, 17,8mmol), 2,2-difeniletilamina (5,200g, 27mmol) i N,N-dizopropiletilamina (6,2ml, 36mmol) u izopropanolu 100ml) je zagrijavana do refluksa preko noći. Jednom ohlađeno otapalo je uklonjeno in vacuo i rezidua je purificirana korištenjem svjetlećeg stupca kromatografije sa Biotage stupcem (90g, SiO2) elutiran s 5% metanol/kloroform/ 1%amonijakom daje naslovni spoj kao zatvoreno-bijela krutina (4,500g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,47 min, m/z = 442 MH+.
Međuprodukt 40:
Ester octene kiseline 4R-acetoksi-2S-(3-etil-izoksazol-5-il)-5R-metoksi-tetrahidro-furan-3R-il
Međuprodukt 36 (15,76g 54,91mmol) u metanolu (400ml) je obrađen sa koncentriranom hidroklornom kiselinom (25ml) i zagrijavan do refluksa kroz 22 sata. Otopina je koncentrirana pod reduciranim tlakom i ko-evaporirana sa metanol/toluen (x2). Rezidua je otopljena u DCM (200ml) i obrađena sa piridinom (100ml), octenim anhidridom (30ml, 318mmol i DMAP (0,064g) i miješana na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Reakcija mješavine je razrijeđena sa DCM (200ml) i isprana sa 8% natrijevim bikarbonatom (400ml), 2M hidrokloridnom kiselinom (3 x 300ml). Vodeni sloj je ekstrahiran sa DCM (100ml) i složeni organski sloj je sušen (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo ostavljajući tako smeđu reziduu. Za purifikaciju je upotrijebljen stupac kromatografije na svjetlećoj silici isparan sa heksanom, etilnim acetatom (1:1) dajući tako naslovni spoj kao narnačasto obojeno ulje (5,719g). TLC SiO2 (50% etil acetat u heksanu) Rf = 0,38.
Međuprodukt 41:
Ester octene kiseline 4R-acetoksi-5S-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2R-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il
Suspenzija međuprodukta 39 (0,500g, 1mmol) u HMDS (5ml) je zagrijavana do refluksa kroz 3,5 sati gdje je otapalo uklonjeno vakumom. Sadržaj rezidue je azeotropiran sa anhidroznim toluenom (3x5ml). Rezidui u acetonitrilu (2ml) je dodan međuprodukt 40 (0,420g, 1,3mmol) i 1,8-diazabiciklo{5,5,0}undek-7-ene (0,16ml, 1mmol). Mješavina je ohlađena na 0°C i dodan je TMSOTf (0,6ml, 3,3mmol). Mješavini je omogućeno da se zagrije na sobnu temperaturu, i zatim zagrijava do refluksa preko noći. Na ohlađenu mješavinu je nalijevana saturirana otopina bikarbinata (10ml) i ekstrahirana sa etilnim acetatom (3x15ml). Kombinirani organski sloj je ispran s vodom (10ml), sušen (MgSO4) i otapalo je uklonjeno u vakumu. Za purifikaciju je upotrijebljen svjetleći stupac kromatografije sa Biotage stupcem (8g, SiO2) ispran s 5% metanol/kloroform/ 1%amonijakom tako da daje naslovni spoj kao lagana smeđa krutina (0,198g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,89 min, m/z = 722 MH+.
Primjeri
Primjer 1:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol diformat
Mješavina međuprodukta 3 (0,02g, 0,043mmol), 2,2-difeniletilamin (0,1mmol/ml u izopropanolu, 0,581ml, 0,058mmol) i diizopropiletilamin (0,2mmol/ml u izozopropanolu, 0,345ml, 0,069mmol) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) je zagrijavana na 53°C kroz 16 sati. Ispariva tvar je otpuhana pod jakim mlazom dušika. 2-piperidin-1-il-etilamin (0,044g, 0,344mmol) i DMSO (0,2ml) je dodan na rezultantu rezidue. Mješavina je grijana na 92°C kroz 4 dana. Rezultantni sirovi proizvod koji je pročišćen autoprep. HPLC priušten je naslovnom spoju nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,0029g). LC/MS SYSTEM B Rt = 4,24 min, m/z = 639 MH+.
Pronašli smo i alternativni proces za proizvodnju primjera 1 koji sadrži reagiranje međuprodukta 7 sa 2-piperidin-1-il-etilaminom u DMSO na povišenoj temperaturi.
Primjer 1(Alternativna proizvodnja):
2R-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3R,4S-diol trifluoracetat.
Otopina međuprodukta 41 (0,125g, 0,1mmol) 10% amonijaka u metanolu (5ml) je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je evaporiranao u vakumu i purifikacija rezidue sa pripravkom HPLC (gradijent 5-95% acetonitrila) je dodana naslovnom spoju (0,100g).
LC/MS SYSTEM C Rt = 2,77 min, m/z = 639 MH+.
Primjer 2:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 2 je pripravljen na analogni način kao primjer 1 koristeći 2-(morfolin-4-il)-etilamin (0,045g, 0,344mmol). Naslovni spoj je priušten nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina. LC/MS SYSTEM B Rt = 4,07 min, m/z = 641 MH+.
Primjer 3:
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-fenetilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 3 je pripravljen na analogni način kao primjer 1 koristeći fenetilamin (0,1mmol/ml u izopropanolu, 0,581ml, 0,058mmol) i 2-(2-piperidin-1-il)-etilamin (0,045g, 0,344mmol). Mješavina međuprodukta 3 (0,02g, 0,043mmol), fenetilamina (0,1mmol/ml u u izopropanolu, 0,581ml, 0,058mmol) i diizopropiletilamin (0,2 mmol/ml u izopropanolu, 0,345ml, 0,069mmol) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) je grijana na 53° kroz 16 sati. Ispariva tvar je otpuhana pod jakim mlazom dušika. 2-piperidin-1-ol-etilamin (0,045g, 0,344mmol) i DMSO (0,2ml) su dodani na rezultantu rezidue. Mješavina je grijana na 92°C kroz 4 dana. Rezultantni sirov proizvod je pročišćen sa autoprep. HPLC koji daje naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao smeđu krutinu (0,004g).
LC/MS SYSTEM B Rt = 3,90 min, m/z = 563 MH+.
Primjer 4:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-hidroksi-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol format.
Mješavina međuprodukta 3 (0,044g/ml, 0,5ml, 0,047mmol), 2,2-difeniletilamino (0,011g, 0,056mmol) i diizopropiletilamina (0,013ml, 0,074mmol) je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 53° kroz 16 sati. Ispariva tvar je otpuhana pod jakim mlazom dušika. Etanolamin (0,017g, 0,28mmol) je dodan. DMSO (0,1ml) je dodan u reziduu. Mješavina je grijana na 90°C kroz 5 dana. Rezultantni sirov proizvod je pročišćen sa autoprep. HPLC koji daje naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao smeđu krutinu (0,007g).
LC/MS SYSTEM B Rt = 2,98 min, m/z = 572 MH+.
Primjer 5:
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 5 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 1-etilpropilamin (0,005g, 0,056mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,035g, 0,28mmol; generiran od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporiran kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,009g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,61 min, m/z = 526 MH+.
Primjer 6:
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 6 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 1-etilpropilamin (0,005g, 0,056mmol) i 2-(2-piperidin-1-il)-etilamin (0,036g, 0,28mmol) na 90°C kroz 5 dana. Mješavina međuprodukta 3 (0,044g/ml, 0,5ml, 0,047mmol), 1-etilpropilamina (0,005g, 0,056mmol) i diizopropiletilamina (0,013ml, 0,074mmol) je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 53°C kroz 16 sati. Ispariva tvar je otpuhnuta pod jakim mlazom dušika. 2-piperidin-1-il-etilamin (0,036g, 0,28mmol) DMSO (0,1ml) je dodana rezidui. Mješavina je grijana na 90°C kroz 5 dana. Rezultantni sirovi proizvod je purificiran autoprep. HPLC da dobijemo naslovni spoj poslije smrzavanja-sušenja kao smeđu krutinu (0,004g).
LC/MS SYSTEM A Rt = 3,76 min, m/z = 529 MH+.
Primjer 7:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 7 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 3,3-dimetilbutilamin (0,006g, 0,056mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamina ( 0,035g, 0,28mmol; generirani kao u primjeru 5) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,009g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,80 min, m/z = 540 MH+.
Primjer 8:
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(ciklopentilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 8 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći ciklopentilamin (0,005g, 0,056mmol) i 2-piperidin-1-il-etilamin (0,036g, 0,28mol) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,44 min, m/z = 527 MH+.
Primjer 9:
N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidrofuran-2R-il}-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin diformat.
Mješavina međuprodukta 3 (0,15g, 0,32mmol), tetrahidro-tiopiran-4-ilamin (0,041g, 0,035mmol) i diizopropiletilamin (0,139ml, 0,8mmol) u izopropanolu (2,5ml) je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 50°C kroz 19 sati. Evaporiranaa tvar je otpuhnuta jakim mlazom dušika. Rezultant rezidue je otopljen u DMSO (0,6ml). Jedna šestina volumena 1 te otopine je premještena u drugu zapečaćenu bočicu i dodan je etilenediamin (0,021ml, 0,32mmol). Mješavina je grijana na 90-92°C kroz 3 dana, hlađena na sobnoj temperaturi i razblažena sa 50% vodenim etanolom (0,5ml). 1H-pirazol karboksamidin hidroklorid (0,016g, 0,11mmol) i imidazol (0,007g, 0,11mmol) su dodani. Mješavina je grijana na 60°C kroz 4 dana. Više 1H-pirazol karboksamidin hidroklorida (0,016g, 0,11mmol) i imidazola (0,007g, 0,11mmol) je dodano. Grijanje mješavine je nastavljeno kroz slijedeća 4 dana. Ispariva tvar je otpuhnuta pod jakim mlazom dušika. Rezultantni sirovi proizvod je purificiran sa autoprep. HPLC da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,47 min, m/z = 533 MH+.
Primjer 10:
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-fluro-4-hidroksi-fenilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Mješavina međuprodukta 3 (0,15g, 0,32mmol), 3-fluoro-4-hidroksilanilin (0,045g, 0,35mmol) i diizopropiletilamin (0,139ml, 0,8mmol) u izopropanolu (2,5ml) je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 50°C kroz 19 sati. Ispariva tvar je otpuhnuta pod jakim mlazom dušika. Rezultanta rezidue je otopljena u DMSO (0,6ml). Jedna šestina volumena te otopine je premještena u drugu zapečaćenu bočicu i dodan je 2-piperidin-1-il-etilamin (0,041g, 0,32mmol). Mješavina je grijana na 90-92°C kroz 4 dana. Rezultantni sirovi proizvod je purificiran sa autoprep. HPLC da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo bjelkasta smeđa krutina (0,01g).
LC/MS SYSTEM A Rt = 3,53 min, m/z = 569 MH+.
Primjer 11:
2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etansulfonska kiselina-metilamid diformat.
Primjer 11 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom 2-aminoetilsulfonske kiseline, metilamida (0,048g, 0,35mmol) i dodan je 2-piperidin-1-il-etilamin (0,041g, 0,32mmol) na 90°C kroz 4 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo bjelkasta smeđa krutina (0,011g).
LC/MS SYSTEM A Rt = 3,41 min, m/z = 580 MH+.
Primjer 12:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 12 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidro-tiopiran-4ilamin (0,041g, 0,35mmol) i 2-piperidin-1-il-etilamina (0,041g, 0,32mmol)na 90°C kroz 3 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bjelkasta smeđa krutina (0,011g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,33 min, m/z = 559 MH+.
Primjer 13:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-2-il-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 13 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidropiran-4-ilamin (0,035g, 0,35mmol) i 2-piridin-2-il-etilamina (0,039g, 0,32mmol) na 90°C kroz 10 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,013g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,21 min, m/z = 537 MH+.
Primjer 14:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 14 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidropiran-4-ilamin (0,035g, 0,35mmol) i 2-piperidin-1-il-etilamina (0,039g, 0,32mmol) na 90°C kroz 3 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,04g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,17 min, m/z = 543 MH+.
Primjer 15:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 15 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidropiran-4-ilamin (0,035g, 0,35mmol) i (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola (0,048g, 0,32mmol) na 90°C kroz 13 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao žuto-smeđa krutina (0,015g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,64 min, m/z = 566 MH+.
Primjer 16:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 16 je pripravljen na analogni način kao primjer 1 koristeći 2-(piridin-2-ilamino)-etilenamin (0,047g, 0,344mmol) na 92°C kroz 4 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,004g). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,27 min, m/z = 648 MH+.
Primjer 17:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.
Primjer 17 je pripremljen na analogni način kao primjer 1 uporabom (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola (0,104g, 0,688mmol) ) na 92°C kroz 9 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,0054g). LC/MS SYSTEM B Rt = 4,67 min, m/z = 662 MH+.
Primjer 18:
4-(2-{6-amino-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-benzensulfonamid format.
Miješajući otopinu međuprodukta 3 (0,13g, 0,28mmol) u tetrahidrofuranu (10ml) na -78°C pod dušikom, plinoviti amonijak (ca. 20ml) se kondezira u reakciji. Reakcija mješavine je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, evaporirana in vacuo u žutu pjenu (0,153g). Jedna šestina tog materijala (0,0255g) je grijana sa 4-(2-aminoetil)benzensulfonamidom (0,069g, 0,344mmol) u DMSO (0,2ml) na 92°C kroz 4 dana. Rezultanti sirovi proizvod je pročišćen autoprep. HPLC koji daje naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđu krutinu (0,002g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,47 min, m/z = 531 MH+.
Primjer 19:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 19 je pripremljen na analogni način kao primjer 4 uporabom trans-cikloheksana-1,4-diamina (0,032g, 0,28mmol) ) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,005g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,62 min, m/z = 625 MH+.
Primjer 20:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-jodo-benzilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 20 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 3-jodobenzilamin (0,013g, 0,056mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,035g, 0,28mmol; generiran od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporiran kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,011g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,64 min, m/z = 672 MH+.
Primjer 21:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-cikloheksil-etilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 21 je pripravljen na analogni način kao primjer 4 koristeći 2-cikloheksiletilamin (0,007g, 0,056mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,035g, 0,28mmol; generiran od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporiran kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,09g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,70 min, m/z = 566 MH+.
Primjer 22:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-cikloheksil-etilamino)-2-(1S-hidroksi-metil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.
Primjer 22 je pripremljen na analogni način kao primjer 4 uporabom 2-cikloheksiletilamin (0,007g, 0,056mmol) i (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola (0,113g, 0,75mmol) ) na 90°C kroz 9 dana i zatim na 100°C kroz 3 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,006g). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,53 min, m/z = 592 MH+.
Primjer 23:
N-(2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin diformat.
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat, kao tamno smeđa krutina (0,009g) nakon smrznutog-sušenja, pripravljen je na analogni način kao primjer 4 koristeći etilen-1,2 diamin (0,017g, 0,028mmol) na 90°C kroz 2 dana. LC/MS SYSTEM A Rt = 2,61 min, m/z = 571 MH+.
Ovaj amin je grijan sa imidazolom (0,002g, 0,03mmol) i 1H-pirazol karboksamidin hidrokloridom (5mg, 0,03mmol) u mješavini vode (0,25ml) i etanola (0,25ml) na 62°C kroz 24 sata. Uklonjeno otapalo dalo je reziduu koja je purificirana sa autoprep. HPLC da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,84 min, m/z = 613 MH+.
Primjer 24:
N-(4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-cikloheksil)-acetamid format
Primjer 24 je izoliran kao nus produkt sa primjerom 19. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,02 min, m/z = 667 MH+.
Primjer 25:
2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(2-guanidino-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etansulfonska kiselina metilamid diformat.
Primjer 25 je pripremljen na analogni način kao primjer 9 uporabom 2-aminoetilsulfonske kiseline, metilamida (0,041g, 0,035mmol). Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao higroskopna smeđa krutina (0,013g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,38 min, m/z = 554 MH+.
Primjer 26:
N-(2-{6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il} -9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin diformat.
Primjer 26 je pripremljen na analogni način kao primjer 9 uporabom 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamina (0,052g, 0,035mmol) na 50°C kroz 4 dana i zatim sa etilendiaminom (0,021ml, 0,32mmol) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao narančasto-smeđa krutina (0,002g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,31 min, m/z = 565 MH+.
Primjer 27:
2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etansulfonska kiselina metilamid format.
Primjer 27 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom 2-aminoetilsulfonske kiseline, metilamida (0,048g, 0,35mmol) uz veliko prekoračenje (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola na 90°C kroz 12 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao žuto smeđa krutina (0,014g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,88 min, m/z = 603 MH+.
Primjer 28:
1-{4-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-piperidin-1-il}-etanon format.
Primjer 28 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom 1-(4-aminopiperidin-1-il)-etanon (0,050g, 0,35mmol) uz veliko prekoračenje (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola na 90°C kroz 12 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao higroskopna smeđa krutina (0,022g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,57 min, m/z = 607 MH+.
Primjer 29:
1-(4-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-6-ilamino}-piperidin-1-il)-etanon format.
Primjer 29 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom 1-(4-aminopiperidin-1-il)-etanona (0,050g, 0,35mmol) i trans-cikloheksana-1,4-diamina (0,037g, 0,32mmol) na 90°C kroz 3 dana. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,013g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,09 min, m/z = 570 MH+.
Primjer 30:
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piridin-2-il-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 30 je pripravljen na analogni način kao primjer 10 koristeći tetrahidro-tiopiran-4-ilamin (0,037g, 0,35mmol) i 2-piperidin-2-il-etilamin (0,039g, 0,32mol) na 90°C kroz 7 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,41 min, m/z = 553 MH+.
Primjer 31:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 31 je pripravljen na analogni način kao primjer 10 koristeći 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamin (0,052g, 0,35mmol) na 50°C kroz 4 dana i 2-piperidin-1-il-etilamin (0,041g, 0,32mol) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,006g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,17 min, m/z = 591 MH+.
Primjer 32:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 32 je pripravljen na analogni način kao primjer 10 koristeći 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamin (0,052g, 0,35mmol) na 50°C kroz 4 dana i tans-cikloheksan-1,4-diamin (0,037g, 0,32mol) na 90°C kroz 5 dana. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,008g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,12 min, m/z = 577 MH+.
Primjer 33A i B:
N-(2-{6-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin u 1:1 mješavini s N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin diformat.
Primjer 33 je pripravljen na analogni način kao primjer 9 koristeći 1-(4-aminopiperidin-1-il)-etanon (0,050g, 0,35mmol). Naslovni spoj u omjeru od otprilike 1:1 je dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,25 i 2,13 min, m/z = 558 i 516 MH+.
Primjer 34A i B:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol u 1:1 mješavini s (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol format)
Primjer 34 je pripremljen na analogni način kao primjer 10 uporabom tetrahidro-tiopiran-4-ilamina (0,052g, 0,35mmol) uz veliko prekoračenje (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola na 90°C kroz 12 dana. Naslovni spoj kao 1:1 mješavina je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao narančasto-smeđa krutina (0,008g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,90 i 2,50min, m/z = 582 i 598 MH+.
Primjer 35:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol format
Međuprodukt 8 (0,046, 0,09mmol) i 3-(S)-(-)2-amino-3-fenil propanol (0,130g, 0,89mmol) u anhidridu DMSO (0,5ml) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) su grijani na 90°C kroz 177,5 sati. Nadalje je 3-(S)-(-)2amino-3-fenil propanol (0,130g, 0,89mmol) grijan na 90°C kroz 67 sati. Reakcija mješavine je otopljena u volumenu od 2 ml sa 1:1 mješavinom acetonitrila i vode koja je sadržavala 0,1% mravlje kiseline i purificirana je pomoću autoprep. HPLC tako da daje naslovni spoj nakon smrznutog sušenja kao kremasto obojena krutina (0,017g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,91min, m/z = 552 MH+.
Primjer 36:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(pirolidin-3R-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 36 je pripremljen na analogni način kao primjer 35 uporabom (3R)-(+)-3-aminopirolidina (0,117g, 0,89mmol) sa grijanjem na 90°C kroz 177,5 sati da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao bež obojena krutina (0,020g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,35min, m/z = 487 MH+.
Primjer 37:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 37 je pripremljen na analogni način kao primjer 36 sa 2-(2-aminoetil)piridin (0,110g, 0,89mmol) sa grijanjem na 90°C kroz 177,5 sati da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao bež obojena krutina (0,020g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,44min, m/z = 523 MH+.
Primjer 38:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Međuprodukt 14 (0,020, 0,045mmol) i 2-etilamino-morfolin (0,060g, 0,46mmol) u DMSO (0,5ml) su grijani na 90°C u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) kroz 19 sati. Reakcija mješavine je otopljena u volumenu od 2 ml sa 1:1 mješavinom acetonitrila i vode koja je sadržavala 0,1% mravlje kiseline i purificirana je pomoću autoprep. HPLC tako da daje naslovni spoj nakon smrznutog sušenja kao bež obojena krutina (0,017g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,57 min, m/z = 531 MH+.
Primjer 39:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 39 je pripravljen na analogni način kao primjer 35 koristeći trans-1,4-diaminocikloheksan (0,101g, 0,89mmol) sa daljnjim grijanjem na 90°C kroz 67 sati tako da je naslovni spoj dobiven nakon smrznutog-sušenja kao smeđe obojena krutina (0,017g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,21 min, m/z = 515 MH+.
Primjer 40:
N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(1-etil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin diformat
Primjer 40 je pripravljen na analogni način kao primjer 35 koristeći etilendiamin (0,054g, 0,89mmol) sa grijanjem na 90°C kroz 86,5 sati. Reakciji mješavine je dodan imidazol (0,061g, 0,89mmol) i 1H-pirazolkarboksamidin hidroklorid (0,132g, 0,89mmol) koji su grijani na 90°C kroz 18 sati tako da je naslovni spoj dobiven nakon smrznutog-sušenja kao kremasto obojena krutina (0,015g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,45 min, m/z = 503 MH+.
Primjer 41:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Međuprodukt 3 (0,025g), 3,3-dimetilbutilaminu (0,005g), N,N-diizopropiletilamin (0,007g) u izopropanolu (0,7) omogućeno im je da stoje na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno, 2-piperidinoetilamin (0,05ml) i dimetilsufoksid (0,05ml) su dodani i mješavina je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 90°C kroz 32 sata. Dodan je 2-piperidionoetilamin (0,05ml) u mješavinu i ona je grijana na 110°C kroz slijedećih 16 sati. Purificirana sa autoprep. HPLC i nakon toga smrznuto sušena daje naslovni spoj kao žuta krutina (0,005g). LC-MS SYSTEM A Rt = 3,52 min, m/z = 543 MH+.
Primjer 42:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 42 je pripravljen na analogni način kao primjer 35 koristeći 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) sa grijanjem na 90°C kroz 32 sata. Nadalje je dodan 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz 16 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa krutina (0,004g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,48 min, m/z = 545 MH+.
Primjer 43:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-benzilamino-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 43 je pripravljen na analogni način kao primjer 41 koristeći benzilamin (0,006ml) na sobnoj temperaturi kroz 16 sati i zatim 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il) etilamin (0,033g) na 90°C kroz 32 sata. Nadalje je dodan 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,033g) (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz 16 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasto obojena krutina (0,009g). LC-MS SYSTEM B Rt = 3,43 min, m/z = 546 MH+.
Primjer 44:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-benzilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 43 je pripravljen na analogni način kao primjer 41 koristeći benzilamin (0,006ml) na sobnoj temperaturi kroz 16 sati i zatim 2-piperidinoetilamin (0,05g) na 90°C kroz 32 sata. Nadalje je dodan 2-piperidinoetilamin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz 16 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasto obojena krutina (0,005g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,48 min, m/z = 549 (MH+).
Primjer 45:
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 43 je pripravljen na analogni način kao primjer 41 koristeći (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol (0,008g) na sobnoj temperaturi kroz 16 sati i zatim 2-piperidinoetilamin (0,05g) na 90°C kroz 32 sata. Nadalje je dodan 2-piperidinoetilamin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz 16 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno žuta krutina (0,005g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,40 min, m/z = 593 (MH+).
Primjer 46:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(ciklopentilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.
Međuprodukt 14 (0,206g, 0,471mmol) je otopljen u suhom DMSO (2,2ml). Isti djelovi otopine (0,1ml, 0,021mmol) su dodani u ciklopentilamin (0,011g, 0,126mmol) u 1 ml zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 114,75 sati. Rezultantni sirovi proizvod je pročišćen s autoprep. HPLC tako da daje naslovni spoj nakon smrznutog sušenja kao tamno žuta krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM B Rt = 3,07 min, m/z = 486 MH+.
Primjer 47:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(3,4-dimetoksifenil-etilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.
Primjer 47 je pripravljen na analogni način kao primjer 46 koristeći 3,4-dimetoksifenil-etilamin (0,023g, 0,126mmol) na temperaturi 90°C kroz 73,5 sata. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bijela krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,28 min, m/z = 582 (MH+).
Primjer 48:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(4-tetrahidropiranol-amino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.
Primjer 48 je pripravljen na analogni način kao primjer 46 koristeći tetrahidro-piran-4-ilamin (0,013g, 0,126mmol) na temperaturi 90°C kroz 204,75 sata. Više tetrahidro-piran-4-ilamin je dodano (0,013g, 0,126mmol). Mješavina je grijana na 110°C kroz slijedećih 67 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bijela krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,73 min, m/z = 502 (MH+).
Primjer 49:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(1-benzil-pirrolidin-3S-1-ilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format.
Primjer 49 je pripravljen na analogni način kao primjer 46 koristeći (3S)-(+)-1-benzil-3-aminopirrolidin (0,022g, 0,126mmol) na temperaturi 90°C kroz 204,75 sata. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,006g). LC/MS SYSTEM B Rt = 2,59 min, m/z = 577 MH+.
Primjer 50:
5-(5R-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-3S,4R-dihidroksi-tetrahidro-furan-2S-il)-izoksazol-3-karrbaldehid oksim diformat
Mješavina N-hidroksi-2hidroksiamino-acetimidoil klorida (0,016g, 0,13mmol) i međuprodukta 28 (0,02g, 0,044mmol) u etilnom acetatu (2ml) i vodi (0,1ml) je snažno miješana sa čvrstim natrijevim bikarbonatom (0,081g, 0,096mmol) na sobnoj temperaturi. Više reagensa {N-hidroksi-2-hidroksiimino-acetimidoil klorida (0,032g, 0,26mmol), čvrstog natrijevog bikarbonata (0,162g, 1,92mmol) i vode (0,1ml)} je dodano kod vremena od 169,5 sati i nadalje do 4 dana. Poslije još 20 sati, reakcija je razrijeđena sa vodom (5ml), ekstrahirana sa etilnim acetatom 2 x 3ml). Kombinirana organska otopina je evaporirana u smeđu gumu. Rezultat sirovog procesa je purificiran sa autoprep. HPLC tako da daje naslovni spoj dobiven nakon smrznutog-sušenja kao kremasto bijela krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,25 min, m/z = 541 MH+.
Primjer 51:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Međuprodukt 3 (0,0025g), (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol (0,008g), N,N-diizopropiletilamin (0,007g) u izopropanolu (0,7ml) omogućeno im je da stoje na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno u vakumu, 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) i DMSO (0,05ml) su dodani i mješavina je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 90°C kroz 32 sata. Dodan je 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz daljnjih 16 sati. Dvostrukom purifikacijom na autoprep. HPLC slijedilo je smrznuto-sušenje tako da dobijemo naslovni spoj kao bijela krutina (0,004g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,40 min, m/z = 595 (MH+).
Primjer 52:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-benzilamino-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Međuprodukt 3 (0,0025g), benzilamin (0,006g), N,N-diizopropiletilamin (0,007g) u izopropanolu (0,7ml) omogućeno im je da stoje na sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno u vakumu, 2-(2-aminoetil)piridin (0,05ml) i DMSO (0,05ml) je dodan i mješavina je grijana u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM) na 90°C kroz 32 sata. Dodan je 4-(2-aminoetil)morfolin (0,05ml) i mješavina je grijana na 110°C kroz daljnjih 16 sati. Dvostrukom purifikacijom na autoprep. HPLC i nakon toga je slijedilo smrznuto-sušenje tako da dobijemo naslovni spoj kao kremasto obojana krutina (0,002g). LC-MS SYSTEM B Rt = 2,56 min, m/z = 543 (MH+).
Primjer 53:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat.
Primjer 53 je pripravljen na analogni način kao primjer 46 koristeći 2-(piridin-2-ilamino)-etilamin (0,017g, 0,126mmol) na temperaturi 90°C kroz 73,5 sata. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bijela krutina (0,005g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,41 min, m/z = 538 MH+.
Primjer 54:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-{3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 54 je pripravljen na analogni način kao i primjer 67 koristeći međuprodukt 23 (0,022g, 0,04mmol). Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,004g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,25 min, m/z = 545 MH+.
Primjer 55:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 55 je pripravljen na analogni način kao i primjer 67 koristeći međuprodukt 20 (0,022g, 0,045mmol) na temperaturi 90-95°C kroz 57 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasto bijela krutina (0,008g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,38 min, m/z = 515 MH+.
Primjer 56:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-propil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 56 je pripravljen na analogni način kao i primjer 67 koristeći međuprodukt 21 (0,027g, 0,045mmol) na temperaturi 90-95°C kroz 57 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasto bijela krutina (0,01g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,60 min, m/z = 543 MH+.
Primjer 57:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 57 je pripravljen na analogni način kao i primjer 67 koristeći međuprodukt 24 (0,028g, 0,051mmol) na temperaturi 95°C kroz 16,5 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,002g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,21 min, m/z = 531 MH+.
Primjer 58:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-{3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Mješavina međuprodukta 23 (0,022g, 0,04mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamin (0,038g, 0,3mmol; generirana od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporiran kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) je otopljena u suhom DMSO (0,1ml) u zapečaćenoj bočici (npr Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 110°C kroz 28,5 sati. Rezultanta sirovog proizvoda je pročišćena sa autoprep. HPLC tako da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,001g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,17 min, m/z = 542 MH+.
Primjer 59:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 59 je pripravljen na analogni način kao i primjer 58 koristeći međuprodukt 20 (0,022g, 0,045mmol) na temperaturi 110°C kroz 28,5 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa krutina (0,019g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,23 min, m/z = 512 MH+.
Primjer 60:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-propil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 60 je pripravljen na analogni način kao i primjer 58 koristeći međuprodukt 21 (0,027g, 0,045mmol) na temperaturi 110°C kroz 28,5 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao kremasta bijela krutina (0,011g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,42 min, m/z = 540 MH+.
Primjer 61:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 61 je pripravljen na analogni način kao i primjer 58 koristeći međuprodukt 24 (0,028g, 0,051mmol) na temperaturi 110°C kroz 16,5 sati. Mješavina međuprodukta 24 (0,028g, 0,051mmol) i 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamina (0,038g, 0,3mmol; generirana od odgovarajućeg bishidroklorida neutralizacijom sa slabim deficijentom čvrstog natrijevog hidroksida u metanolu i evaporirana kao ispariva tvar pod jakim mlazom dušika) je otopljena u suhom DMSO (0,1ml) u zapečaćenoj bočici (npr Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 110°C kroz 16,5 sati. Rezultanta sirovog proizvoda je pročišćena sa autoprep. HPLC tako da dobijemo naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,007g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,12 min, m/z = 528 MH+.
Primjer 62:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Međuprodukt 26 (0,110g, 0,22mmol) je otopljen u suhom DMSO (2,5ml). Jednaki dio otopine (0,5ml, 0,044) je dodan međuproduktu 27 (0,060g, 0,44mmol) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 80 sati. Za purifikaciju je korišten autoprep. HPLC dajući tako naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao zatvoreno-bijela krutina (0,016g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,52 min, m/z = 602 MH+.
Primjer 63:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 63 je pripravljen na analogni način kao i primjer 62 koristeći 1-(2-aminoetil)pirolidin (0,050g, 0,044mmol) na temperaturi 90°C kroz 80 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao bijela krutina (0,024g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,43 min, m/z = 579 MH+.
Primjer 64:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-aminol-etilamino)-6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 64 je pripravljen na analogni način kao i primjer 62 koristeći etilendiamin (0,026g, 0,44mmol) na temperaturi 90°C kroz 20 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao zatvoreno-bijela krutina (0,018g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,36 min, m/z = 525 MH+.
Primjer 65:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-jodo-benzilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Međuprodukt 25 (0,015g, 0,026mmol) je otopljen u suhom DMSO (1ml) i dodan je 2-piperidinetilaminu (0,016g, 0,13mmol) u zapečaćenu bočicu (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 76 sati. Za purifikaciju je upotrijebljen autoprep. HPLC koji je dao naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao zatvoreno-bijela krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,56 min, m/z = 592 MH+.
Primjer 66:
(2R,3R,4S,5S)-2-{2etilamino-6-(3-jodo-benzilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol format
Primjer 66 je pripravljen na analogni način kao i primjer 65 koristeći etilamin (0,017g, 0,44mmol, 70%wt otopine u vodi) na temperaturi 90°C kroz 76 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao zatvoreno-bijela krutina (0,004g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,64 min, m/z = 675 MH+.
Primjer 67:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromo-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Mješavina međuprodukta 18 (0,021g, 0,037mmol) i piperidin-1-il-2-etilamina (0,38g, 0,3mmol) je otopljena u suhom DMSO (0,1ml) u zapečaćenoj bočici (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 28,5 sati. Rezultanta sirovog proizvoda je purifikacirana na autoprep. HPLC koji je dao naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao kremasto bijela krutina (0,003g). LC/MS SYSTEM A Rt = 3,48 min, m/z = 579 MH+ za C24H3579BrN8O4.
Primjer 68:
5-(5R-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-3S,4R-dihidroksi-tetrahidro-furan-2S-il)-izoksazol-3-karboksilna kislina etil ester diformat
Primjer 68 je pripravljen na analogni način kao i primjer 50 koristeći ester kloro-hidro octene kiseline (0,02g, 0,13mmol) i čvrsti natrijev bikarbonat (0,081g, 0,96mmol). Više reagensa je dodano kod 165,5 sati {etilni ester kloro-hidroksiamino octene kiseline (0,128g, 0,845mmol), čvrsti natrijev bikarbonat (0,322g, 3,83mmol i voda (0,1ml)} i nadalje kroz 4 dana {etilni ester kloro-hidroksiamino octene kiseline (0,04g, 0,26mmol), čvrsti natrijev bikarbonat (0,162g, 1,92mmol)}. Naslovni spoj je dobiven nakon smrznutog-sušenja kao svijetlo smeđa krutina (0,002g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,39 min, m/z = 570 MH+.
Primjer 69:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Međuprodukt 29 (0,113g, 0,25mmol) je otopljen u suhom DMSO (7ml). Jednaki dio te otopine (1ml, 0,036mmol) je dodan 1-(2-aminoetil)pirolidinu (0,041g, 0,36mmol) u zapečaćenu bočicu (npr. Reacti-vialTM). Mješavina je grijana na 90°C kroz 90 sati. Za purifikaciju je upotrijebljen autoprep. HPLC koji je dao naslovni spoj nakon smrznutog-sušenja kao smeđa guma (0,005g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,20 min, m/z = 531 MH+.
Primjer 70:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 70 je pripravljen na analogni način kao primjer 69 koristeći 2-piperidinetilamin (0,044g, 0,36mmol) na 90°C kroz 90 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao smeđa guma (0,009g). LC/MS SYSTEM C Rt = 3,39 min, m/z = 545 MH+.
Primjer 71:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 71 je pripravljen na analogni način kao primjer 69 koristeći međuprodukt 27 (0,049g, 0,36mmol) na 90°C kroz 159 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno smeđa pjena (0,011g). LC/MS SYSTEM C Rt = 3,39 min, m/z = 554 MH+.
Primjer 72:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilmino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol diformat
Primjer 71 je pripravljen na analogni način kao primjer 69 koristeći 3-(S)-(-)-2-amino-3-fenil propnol (0,054g, 0,36mmol) na 90°C kroz 159 sati. Naslovni spoj dobiven je nakon smrznutog-sušenja kao tamno žuta pjena (0,006g). LC/MS SYSTEM C Rt = 2,79 min, m/z = 568 MH+.
Biološki podaci
Spojevi u primjerima su testirani u tabeli (1) (agonistička aktivnost prema receptorskim pod-tipovima) i postignuti su sljedeći rezultati kako slijedi:
[image] [image]
Vrijednosti dane u tabeli su EC50 vrijednosti kao dio od NECA.
K R A T I C E
TMSOTf trimetilsililtrifluorometil sulfonat
THP tetrahidropiran
TMS trimetilsilil
TFA trifluor octena kiselina
DMF N,N-dimetilformamid
HMDS 1,1,1,3,3,3-HEKSAMETILDISILAZAN
NECA N-etilkarboksamid adenozin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi, slobodan radikal
TMSOTf trimetilsililtrifluorometil sulfonat
DBU 1,8-diazabiciklo{5,4,0}undec-7-ene
BSA bistrimetilsilil acetamid
DCM diklorometan
DAST dietilaminosulfur triflourid
Ph fenil
CDI karbonildiimidazol
NSAID ne-steroidni antiinflamatorni lijek
THF tetrahidrofuran
Ac acetil (CH3CO)
Me metil
Et etil
DMSO dimetilsulfoksid
Claims (34)
1. Spoj formule (l):
[image]
naznačen time, da R1 i R2 nezavisno predstavljaju skupinu selektiranu od:
(i) C3-8 cikloalkil-;
(ii) vodik
(iii) aril2CHCH2-;
(iv) C3-8cikloalkilC1-6 alkil-;
(v) C1-8 alkil-;
(vi) arilC1-6 alkil-;
(vii) R4R5 N-C1-6alkil-;
(viii) C1-6 alkil-CH(CH2OH)-;
(ix) arilC1-5 alkil-CH(CH2OH)-;
(x) arilC1-5alkil-C(CH2OH)2-;
(xi) C3-8cikloalkil nezavisno zamijenjen sa jednim ili više (npr. 1,2 ili 3) – (CH2)pR6 skupinom;
(xii) H2NC(=NH)NHC1-6 alkil-;
(xiii) kao formule skupine (niže)
[image]
ili kao grupa u kojoj je jedan metilen ugljikov atom susjedni do X, ili oba ako takvi postoje, su supstituirani sa metilom;
(xiv) –C1-6alkil-OH;
(xiv) –C1-8haloalkil;
(xv) kao formula skupine (niže)
[image]
(xvii) aril; i
(xvi) -(CH2)SO2NHg(C1-4alkil-) ili –(CH2 )SO2NHg(arilC1-4alkil-)2-g;
R3 predstavlja metil, etil, -CH=CH2, n-propil, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, izopropil, izopropenil, ciklopropil, ciklopropenil, ciklopropilmetil, ciklopropenilmetil, -CH(OH)CH3, -(CH2 )qhalogen, -(CH2)hY(CH2)iH, -(CH2)kZ, -(CH2)hCO(CH2)oH, -(CH2 )rS(O)t(CH2)sH ili –(CH2)kC((CH2)uH)=NO(CH2)vH;
Y predstavlja O, S, ili N(CH2)jH;
Z predstavlja -COO(CH2)lH ili –CON(CH2)mH((CH2)nH);
a i b se nezavisno predstavljaju kao cijeli broj od 0 do 4 te osiguravaju da je a + b u opsegu 3 do 5;
c,d i e se nezavisno predstavljaju kao cijeli broj od 0 do 3 te osiguravaju da je c + d + e je u opsegu 2 do 3;
f predstavlja 2 ili 3 i g predstavlja cjeli broj od 0 do 2,
p predstavlja 0 ili 1;
q predstavlja cjeli broj od 0 do 3;
h predstavlja cjeli broj od 0 do 2;
i predstavlja cjeli broj od 0 do 2 tako da je h + i u opsegu od 0 do 3;
j predstavlja cjeli broj od 0 do 2 tako da je h + i + j u opsegu od 0 do 3;
k predstavlja 0 ili 1;
l predstavlja 1 ili 2, tako da k + l je u opsegu 1 do 2;
m i n nezavisno predstavljaju jedan cijeli broj od 0 do 2 tako da je k + m + n u opsegu od 0 do 2;
o predstavlja jedan cijeli broj od 0 do 2 tako da je h + o u opsegu od 0 do 2;
r i s nezavisno predstavljaju 1 ili 2 tako da je r + s u opsegu 2 do 3;
t predstavlja 1 ili 2;
u i v nezavisno predstavljaju 0 ili 1 tako da je k + u + v u opsegu od 0 do 1;
R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, aril, arilC1-6alkil- ili NR4R5 zajedno mogu predstavljati piridinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil, piperazinil, N-C1-6alkilpiperazinl ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-;
R6 predstalja –OH, NH2, -NHCOCH3 ili halogen;
R7 predstavlja vodik, -C1-6alkil, -C1-6alkilaril ili –COC1-6 alkil;
X predstavlja NR7, O, S, SO, ili SO2;
i soli i njihove otopine.
2. Spoj formule (I) u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, da R3 predstavlja metil, etil ili n-propil i R7 predstavlja vodik, -C1-6alkil, -C1-6alkilaril ili –COCH3.
3. Spoj formule (I) u skladu s patentnim zahtjevom 1 ili zahtjevom 2, naznačen time, da R1 i R2 zajedno ne predstavljaju vodik.
4. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1 do 3, naznačen time da R1 predstavlja C3-8cikloalkil, aril2CHCH2-, arilC1-6alkil-, C1-8alkil, aril, -(CH2)fSO2NHg(C1-4alkil)2-g, tetrahidropiran-n-il ili tetrahidrotiopiran-n-il gdje je n 3 ili 4, C3-8cikloalkilC1-6alkil-, vodik, ili R4R5N-C1-6alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piperidinil ili morfolinil.
5. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da R1 predstavlja C1-6alkil-CH(CH2OH)-, 1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-il, N-acetil-piperidin-4-il, 1S-hidroksimetil-2-feniletil, piperidin-4-il i 1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-il.
6. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da R1 predstavlja –CH2CHPh2, -CH(Et)2 ili feniletil.
7. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1 do 6, naznačen time, da R2 predstavlja –C1-6alkil-OH,H2NC(=NH)NHC1-6alkil-, R4R5NC1-6alkil- gdje NR4R5 zajedno predstavljaju piridinil, piperidinil, morfolinil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il), arilC1-5alkilCH(CH2OH)-, aril, C3-8cikloalkilC1-6alkil-, tetrahidro-1,1-dioksid tiofen-3-il, C3-8cikloalkil, C1-6alkil-CH(CH2OH)-, arilC1-6alkil-, pirolidin-3-il, 2-oksopirolidin-4-il, 2-oksopirolidin-5-il, piperidin-3-il, arilC1-6 alkil, C3-8cikloalkil nezavisno supstituiran sa jednom ili više –(CH2)pR6 skupinom, ili piperidin-4-il u kojem je dušikov prsten po mogućnosti supstituiran sa C1-6alkilom.
8. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom 1 do 6, naznačen time, da R2 predstavlja C1-8alkil ili R4R5NC1-6 alkil gdje R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik ili aril ili R4R5N zajedno predstavljaju pirolidinil.
9. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom 1 do 6, naznačen time, da R2 predstavlja piperidin-1-iletil ili 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil.
10. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom 1 i 3 do 9, naznačen time, da R3 predstavlja –CH=NOH, ciklopropil, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3 ili halogen.
11. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom od 1 do 9, naznačen time, da R3 predstavlja metil, etil ili n-propil.
12. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom 1 i 3 do 9, naznačen time, da R3 predstavlja etil iliCH2OH.
13. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom od 1 do 9, naznačen time, da R3 predstavlja etil.
14. Spoj formule (I) u skladu sa bilo kojim patentnim zahtjevom od 1 do 13, naznačen time, da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6alkil, aril, arilC1-6alkil- ili NR4R5 zajedno mogu predstavljati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azepinil, azetidinil, piperazinil ili N-C1-6alkilpiperazinil.
15. Spoj formule (I) prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 13, naznačen time, da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, C1-6 alikil ili aril ili NR4R5 zajedno predstavljaju pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, azepinil ili N-metilpiperazinil.
16. Spoj formule (I), naznačen time, da je:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ili sol ili njezina otapina.
17. Spoj formule (I), naznačen time, da je:
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-fenetilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol ili sol ili njezina otopina.
18. Spoj formule (I), naznačen time, da je:
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol ili sol ili njezina otapina.
19. Spoj formule (I), naznačen time, da je:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ili sol ili njezina otapina.
20. Spoj formule (I), naznačen time, da je:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-hidroksi-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3--dimetil-butilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(ciklopentilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
N-{2-{-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(terahidro-tiopiran-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-gvanidin;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-fluoro-4-hidroksi-fenilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etansulfonska kiselina metilamid;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piridin-2-il-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
4-(2-{6-amino-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino-}-etil)-benzensulfonamid;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-jodo-benzilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-cikloheksil-etilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-cikloheksil-etilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-penil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
N-(2-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin;
N-(4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-cikloheksil)-acetamid;
2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(2-guanidino-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etan sulfonska kiselina metilamid;
N-(2-{6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin;
2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-6-ilamino}-etan sulfonska kiselina metilamid;
1-{4-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)- 9H-purin-6-ilamino}-piperidin-1-il}-etanon;
1-(4-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-6-ilamino}-piperidin-1-il}-etanon;
(2R,3R,4S,5S)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(2-piridin-2-il-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izokszol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-cikloheksilamino)-6-(1,1-diokso-heksahidro-1.lambda.6-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
N-(2-{6-(1-acetil-piperidin-4.ilamino)-9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-9H-purin-2-ilamino}-etil)-guanidin;
N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-6-(1-okso-heksahidro-1.lambda.4-tiopiran-4-ilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(piroidin-3R-ilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piridin-3-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(trans-4-amino-cikloheksilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
N-{2-{9-{5S-(3-etil-izoksazol-5-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il}-6-(1-etil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino}-etil}-guanidin;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-benzilamino-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-benzilamino-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(ciklopentilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(3,4-dimetoksifenil-etilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(4-tetrahidropiranil-amino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(1-benzil-pirolidin-3S-1-ilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-terahidro-furan-3,4-diol;
5-(5R-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-3S,4R-dihidroksi-tetrahidro-furan-2S-il)-izoksazol-3-karbaldehid-oksim;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-benzilamino-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-{3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-propil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-hidroksimetil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-{3-(1-hidroksi-etil)-izoksazol-5-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-metil-izoksazol-izoksazol-5-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-5-(3-propil-izoksazol-izoksazol-5-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino}-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-2-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-amino-etilamino)-6-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(3-jodo-benzilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-etilamino-6-(3-jodo-benzilamino)-purin-9-il}-5-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromo-izoksazol-5-il)-5-{6-(1-etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
5-(5R-{6-(1-etil-propilamino)-2-{2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamino}-purin-9-il}-3S,4R-dihidroksi-tetrahidro-furan-2S-il)-izoksazol-3-karboksilna kiselina etil ester;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-{2-(piridin-2-ilamino)-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-izoksazol-5-il)-5-{6-(1S-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il}-terahidro-furan-3,4-diol;
ili njihove soli ili otopine.
21. Farmaceutski sastav, naznačen time, da obuhvaća spoj formule (I) kako je definirano u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 20 ili farmakološki prihvatljive soli ili njihova otapala u mješavini sa jednim ili više fiziološki prihvatljivih diluenata ili nosača.
22. Spoj formule (I) definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1do 20 ili farmaceutski prihvatljive soli ili njihove otopine, nazmačeni time, da se uporabljavaju u farmaceutici.
23. Upotreba spoja formule (I) definirane prema bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 20 ili farmakološki prihvatljive soli ili njihovih otapina, naznačena time, da se koristi pri izradi medikamenata za liječenje inflamatornih bolest kao npr. astma ili kronična obstruktivna plućna bolest (COPD).
24. Postupak liječenja i profilakse inflamatornih bolesti kao npr. astma ili COPD , naznačen time, da obuhvaća davanje pacijentima jednog efektivnog iznosa spoja formule (I) kako je definirano kao u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 20 ili farmakološki prihvatljivih soli ili njihovih otapina.
25. Postupak za dobivanje spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 20, naznačen time, da sadrži:
(a) reagiranje s odgovarajućim spojem formule (II)
[image]
gdje je R1 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu, ili njezin zaštićeni derivat, sa spojem formule R2NH2 ili njihov zaštićeni derivat, gdje R2 je definiran u bilo kojem patentnom zahtjevu 1, 3, 7 do 9 i 16 do 20;
(b) reagiranje s odgovarajućim spojem formule (III)
[image]
gdje R1 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R2 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3, 7 do 9 i 16 do 20, sa spojem formule (IV)
[image]
gdje R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat;
(c) pretvarajući jedan spoj formule (I) u drugi spoj formule (I); ili
(d) skidanje zaštite sa spoja formule (I) koji je zaštićen;
i gdje je poželjna ili neophodna promjena spoja formule (I) ili njezinih soli u druge njihove soli.
26. Postupak za sobivanje spoja formule (I) kako je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1 do 20, naznačen time, da sadrži reagiranje s odgovarajućim spojem formule (IIa):
[image]
gdje je R2 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3, 7 do 9 i 16 do 20 i R3 je definiran kao u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat, sa spojem formule R1NH2 ili njezinim zaštićenim derivatom, gdje je R1 definiran u bilo kojem patentnom zahtjevu 1, 3 do 6 i 16 do 20.
27. Spoj formule (II)
[image]
naznačen time, da je R1 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.
28. Spoj formule (IIa)
[image]
naznačen time, da je R2 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3, 7 do 9 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.
29. Spoj formule (IV)
[image]
naznačen time, da R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.
30. Spoj formule (IV) u skladu s patentnim zahtjevom 29, koji je spoj formule (VI)
[image]
naznačen time, da je R3 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20.
31. Spoj formle (V)
[image]
naznačen time, da je R3 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L1 i L2 nezavisno predstavljaju odlazeću skupinu, ili njihov zaštićeni derivat.
32. Spoj formule (VIII)1
[image]
naznačen time, da R1 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.
33. Spoj formule (IX)1
[image]
naznačen time, da je R1 definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.
34. Spoj formule (X)1
[image]
naznačen time, da je R1 definiran kao u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 3 do 6 i 16 do 20 i R3 je definiran u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2, 10 do 13 i 16 do 20 i L predstavlja odlazeću skupinu ili njezin zaštićeni derivat.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9802066.2A GB9802066D0 (en) | 1998-01-31 | 1998-01-31 | Chemical compounds |
GBGB9813528.8A GB9813528D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | Chemical compounds |
PCT/EP1999/000503 WO1999038877A2 (en) | 1998-01-31 | 1999-01-29 | 2-(PURIN-9-yl)-TETRAHYDROFURAN-3,4-DIOL DERIVATIVES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20000511A2 true HRP20000511A2 (en) | 2000-12-31 |
Family
ID=26313042
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20000511A HRP20000511A2 (en) | 1998-01-31 | 2000-07-28 | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6762170B1 (hr) |
EP (1) | EP1051425B1 (hr) |
JP (1) | JP2002501928A (hr) |
KR (1) | KR20010034473A (hr) |
CN (1) | CN1289338A (hr) |
AP (1) | AP2000001875A0 (hr) |
AR (1) | AR014508A1 (hr) |
AT (1) | ATE226957T1 (hr) |
AU (1) | AU757183B2 (hr) |
BG (1) | BG63783B1 (hr) |
BR (1) | BR9907270A (hr) |
CA (1) | CA2318278A1 (hr) |
CO (1) | CO4980872A1 (hr) |
DE (1) | DE69903708T2 (hr) |
DK (1) | DK1051425T3 (hr) |
EA (1) | EA003194B1 (hr) |
EE (1) | EE200000441A (hr) |
ES (1) | ES2186330T3 (hr) |
GE (1) | GEP20022839B (hr) |
HK (1) | HK1030611A1 (hr) |
HR (1) | HRP20000511A2 (hr) |
HU (1) | HUP0101305A3 (hr) |
ID (1) | ID26326A (hr) |
IL (1) | IL137042A0 (hr) |
IS (1) | IS5550A (hr) |
MA (1) | MA26601A1 (hr) |
NO (1) | NO20003867L (hr) |
NZ (1) | NZ505452A (hr) |
OA (1) | OA11447A (hr) |
PE (1) | PE20000280A1 (hr) |
PL (1) | PL342670A1 (hr) |
PT (1) | PT1051425E (hr) |
SI (1) | SI1051425T1 (hr) |
SK (1) | SK11192000A3 (hr) |
SV (1) | SV1999000009A (hr) |
TR (1) | TR200002218T2 (hr) |
TW (1) | TW434250B (hr) |
WO (1) | WO1999038877A2 (hr) |
YU (1) | YU44900A (hr) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
GB9813565D0 (en) * | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9813554D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9813540D0 (en) * | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
YU81100A (sh) * | 1998-06-23 | 2003-10-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4 diola |
US7427606B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
US7378400B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
GB0104555D0 (en) * | 2001-02-23 | 2001-04-11 | Glaxo Group Ltd | New Therapeutic method |
GB2372742A (en) | 2001-03-03 | 2002-09-04 | Univ Leiden | C2,5'-Disubstituted and N6,C2,5'-trisubstituted adenosine derivatives and their different uses |
US20040162422A1 (en) * | 2001-03-20 | 2004-08-19 | Adrian Hall | Chemical compounds |
NZ556354A (en) | 2001-10-01 | 2008-10-31 | Univ Virginia | 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
GB0206657D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Novel intermediate and process |
GB0206655D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE602004006895T2 (de) * | 2003-12-29 | 2008-01-31 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Verfahren zur behandlung von multipler sklerose |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI346109B (en) * | 2004-04-30 | 2011-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
EP1778712B1 (en) | 2004-08-02 | 2013-01-30 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
WO2006023272A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
US7576069B2 (en) | 2004-08-02 | 2009-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP5006330B2 (ja) | 2005-10-21 | 2012-08-22 | ノバルティス アーゲー | Il13に対するヒト抗体および治療的使用 |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR060607A1 (es) * | 2006-04-21 | 2008-07-02 | Novartis Ag | Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias. |
EP1889846A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
BRPI0906838A2 (pt) | 2008-01-11 | 2015-07-14 | Novartis Ag | Pirimidinas como inibidores de quinase |
US20110281917A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-17 | Darrin Stuart | Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
IN2012DN01453A (hr) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP5959541B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-08-02 | ノバルティス アーゲー | Trk阻害剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピリジン |
WO2013038362A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
ES2894830T3 (es) | 2012-04-03 | 2022-02-16 | Novartis Ag | Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
SG11201607586UA (en) * | 2014-03-13 | 2016-10-28 | Agency Science Tech & Res | Fused pyrimidine-based hydroxamate derivatives |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
ES2831416T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-06-08 | Novartis Ag | Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE768925A (fr) | 1970-06-30 | 1971-11-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives d'adenosine et procede de preparation |
DE2034785A1 (de) | 1970-07-14 | 1972-01-20 | Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof | Adenosin 5 carbonsäurederivate |
US4224438A (en) | 1970-07-14 | 1980-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
CA1019727A (en) | 1971-03-18 | 1977-10-25 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
BE789773A (fr) | 1971-10-08 | 1973-04-06 | Schering Ag | Adenosines n6 -substituees et leur procede de |
US3864483A (en) | 1972-03-22 | 1975-02-04 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides |
CA1082695A (en) | 1972-04-10 | 1980-07-29 | Francis E. Fischer | Process for preparing adenosine-5'-carboxamides |
US3966917A (en) | 1974-07-30 | 1976-06-29 | Abbott Laboratories | Platelet aggregation inhibitors |
US4146715A (en) | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
DE2621470A1 (de) * | 1976-05-14 | 1977-12-01 | Pharma Waldhof Gmbh & Co | Nucleosidcarbonsaeurenitrile und ihre derivate, und verfahren zu ihrer herstellung |
US4167565A (en) | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
AU8379182A (en) | 1981-06-04 | 1982-12-09 | Procter & Gamble Company, The | Composition of salicylates and purine derivatives |
JPS58167599A (ja) | 1982-03-29 | 1983-10-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アデノシン誘導体及びその製法 |
JPS58174322A (ja) | 1982-04-07 | 1983-10-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 線溶促進剤 |
CA1239397A (en) | 1983-08-01 | 1988-07-19 | James A. Bristol | N.sup.6-substituted adenosines |
DE3406533A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
US4496643A (en) | 1984-03-23 | 1985-01-29 | Eastman Kodak Company | Two-component dry electrostatic developer composition containing onium charge control agent |
ATE50777T1 (de) | 1984-04-18 | 1990-03-15 | Whitby Research Inc | Cardio-vasodilatatore n-6-substituierte adenosine. |
US5310731A (en) * | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
US4663313A (en) | 1984-10-26 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | N6 -tricyclic adenosines for treating hypertension |
AU575438B2 (en) | 1984-10-26 | 1988-07-28 | Warner-Lambert Company | N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines |
US5258380A (en) | 1985-06-24 | 1993-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines |
US4738954A (en) | 1985-11-06 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs |
US4755594A (en) | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
US5106837A (en) | 1988-03-16 | 1992-04-21 | The Scripps Research Institute | Adenosine derivatives with therapeutic activity |
JPH0696534B2 (ja) | 1986-04-25 | 1994-11-30 | ヘキストジヤパン株式会社 | 抗痴呆剤 |
US4767747A (en) | 1986-08-28 | 1988-08-30 | Warner-Lambert Company | Method for treating congestive heart failure with N6 -acenaphthyl adenosine |
AU8276187A (en) | 1986-10-31 | 1988-05-25 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
AU8274187A (en) | 1986-10-31 | 1988-05-25 | Warner-Lambert Company | Heteroaromatic derivatives of adenosine |
HU198950B (en) | 1986-12-15 | 1989-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
US4968697A (en) | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
FI880405A (fi) | 1987-02-04 | 1988-08-05 | Ciba Geigy Ag | Adenosin-5'-karboxamidderivat. |
US4962194A (en) | 1987-04-02 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines |
US5219840A (en) | 1987-04-06 | 1993-06-15 | Sandoz Ltd. | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives |
LU87181A1 (fr) | 1987-04-06 | 1988-11-17 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
US5021574A (en) | 1988-03-03 | 1991-06-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
JPH0725785B2 (ja) | 1989-01-11 | 1995-03-22 | 日本臓器製薬株式会社 | アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
GB8920534D0 (en) | 1989-09-11 | 1989-10-25 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
EP0423777A3 (en) | 1989-10-19 | 1991-09-25 | G.D. Searle & Co. | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
US5055569A (en) | 1989-10-19 | 1991-10-08 | G. D. Searle & Co. | N-(6)-substituted adenosine compounds |
MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
US5140015A (en) | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
US5280015A (en) | 1990-09-05 | 1994-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides |
AU654507B2 (en) | 1990-09-25 | 1994-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
ZA923640B (en) | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
FR2685918B1 (fr) | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2687678B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-03-31 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
IT1254915B (it) | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
US5424297A (en) | 1992-04-27 | 1995-06-13 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Adenosine dextran conjugates |
AU4772493A (en) | 1992-07-15 | 1994-02-14 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Sulfo-derivatives of adenosine |
GB9301000D0 (en) | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JPH08506343A (ja) | 1993-02-03 | 1996-07-09 | ジェンシア・インコーポレイテッド | リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質 |
WO1995002604A1 (en) | 1993-07-13 | 1995-01-26 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
US5446046A (en) | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
WO1995018817A1 (fr) | 1994-01-07 | 1995-07-13 | Laboratoires Upsa | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant |
GB9414208D0 (en) | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB9414193D0 (en) * | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO1998001459A1 (en) | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Novo Nordisk A/S | Novel n-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors |
UA51716C2 (uk) | 1996-07-08 | 2002-12-16 | Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. | Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування |
AU4377397A (en) | 1996-10-14 | 1998-05-11 | Novo Nordisk A/S | Novel therapeutically active adenosine derivatives |
FR2757518B1 (fr) | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
PE20000270A1 (es) * | 1998-02-14 | 2000-05-20 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol |
YU81100A (sh) | 1998-06-23 | 2003-10-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4 diola |
GB9813535D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1998
- 1998-01-31 YU YU44900A patent/YU44900A/sh unknown
-
1999
- 1999-01-28 CO CO99004721A patent/CO4980872A1/es unknown
- 1999-01-28 AR ARP990100336A patent/AR014508A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 PE PE1999000060A patent/PE20000280A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 AT AT99907427T patent/ATE226957T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 SI SI9930187T patent/SI1051425T1/xx unknown
- 1999-01-29 KR KR1020007008297A patent/KR20010034473A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 IL IL13704299A patent/IL137042A0/xx unknown
- 1999-01-29 WO PCT/EP1999/000503 patent/WO1999038877A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 DK DK99907427T patent/DK1051425T3/da active
- 1999-01-29 PL PL99342670A patent/PL342670A1/xx unknown
- 1999-01-29 TR TR2000/02218T patent/TR200002218T2/xx unknown
- 1999-01-29 AP APAP/P/2000/001875A patent/AP2000001875A0/en unknown
- 1999-01-29 EP EP99907427A patent/EP1051425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 EA EA200000723A patent/EA003194B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 HU HU0101305A patent/HUP0101305A3/hu unknown
- 1999-01-29 PT PT99907427T patent/PT1051425E/pt unknown
- 1999-01-29 JP JP2000529344A patent/JP2002501928A/ja active Pending
- 1999-01-29 BR BR9907270-0A patent/BR9907270A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 TW TW088101391A patent/TW434250B/zh active
- 1999-01-29 EE EEP200000441A patent/EE200000441A/xx unknown
- 1999-01-29 SV SV1999000009A patent/SV1999000009A/es unknown
- 1999-01-29 US US09/601,301 patent/US6762170B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 CN CN99802548A patent/CN1289338A/zh active Pending
- 1999-01-29 SK SK1119-2000A patent/SK11192000A3/sk unknown
- 1999-01-29 GE GEAP19995495A patent/GEP20022839B/en unknown
- 1999-01-29 NZ NZ505452A patent/NZ505452A/xx unknown
- 1999-01-29 DE DE69903708T patent/DE69903708T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 ES ES99907427T patent/ES2186330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 CA CA002318278A patent/CA2318278A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-29 AU AU27197/99A patent/AU757183B2/en not_active Ceased
- 1999-01-29 ID IDW20001467A patent/ID26326A/id unknown
- 1999-01-29 MA MA25443A patent/MA26601A1/fr unknown
-
2000
- 2000-06-27 IS IS5550A patent/IS5550A/is unknown
- 2000-07-21 OA OA1200000211A patent/OA11447A/en unknown
- 2000-07-28 NO NO20003867A patent/NO20003867L/no unknown
- 2000-07-28 HR HR20000511A patent/HRP20000511A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 BG BG104729A patent/BG63783B1/bg unknown
-
2001
- 2001-03-06 HK HK01101621A patent/HK1030611A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20000511A2 (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives | |
EP0948509B1 (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives | |
EP1090020B1 (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives | |
EP1090023B1 (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives | |
US6610665B1 (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3, 4-diol derivatives | |
EP1090021B1 (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives | |
EP1090022B1 (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives | |
MXPA00012895A (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives | |
MXPA99005888A (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives | |
MXPA00012926A (en) | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20021206 Year of fee payment: 5 |
|
OBST | Application withdrawn |