CN1296491A - 2－(嘌呤－9－基)四氢呋喃－3,4－二醇衍生物 - Google Patents

2－(嘌呤－9－基)四氢呋喃－3,4－二醇衍生物 Download PDF

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B·科克斯
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H·J·戴克
F·埃利斯
J·V·格登
S·斯万森
D·贝斯
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Abstract

按照本发明,提供了式(Ⅰ)的新型化合物[式中R1、R2和R3如说明书中所描述]、其制备工艺、含该化合物的配方及其在炎性疾病治疗用疗法中的用途。

Description

2-(嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇衍生物
本发明涉及新型化合物，其制备工艺，含有该化合物的医药配方及其在治疗上的用途。
发炎是对组织受伤和微生物入侵的最初反应，其特征在于白细胞对内皮的粘连、血细胞渗出和该组织内部活化。白细胞活化会导致有毒氧形态(例如过氧化物阴离子)的产生，和颗粒产物(例如过氧物酶和蛋白酶)的释放。循环白细胞包括嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、单核白细胞、和淋巴细胞。不同的发炎形式涉及不同类型的渗滤性白细胞，具体形象是由该组织内部粘连分子、细胞分裂和趋因子表达的形象调控的。
白细胞的基本功能是使宿生能抵御细菌和宿生虫等生物的入侵。一旦某一组织受伤或受感染，一系列事件就随之发生，引起白细胞的局部募集而从循环系统进入受影响组织。白细胞募集控制得能有序地破坏和吞噬外来细胞或死细胞，随后进行组织修复和消除发炎性渗滤物。然而，在慢性炎症状态下，募集往往是不恰当的，消除不能得到恰当控制，且炎症反应会引起组织破坏。
离体研究和活体研究的证据都表明，对腺苷A2a受体有活性的化合物将具有抗炎作用。Cronstein(1994)已对这一领域作了评论。对所分离嗜中性白细胞的研究显示A2受体传递的、对过氧化物产生、脱粒、聚集和粘连的抑制作用(Cronstein等人，1983和1985；Burkey和Webster，1993；Richter，1992；Skubitz等人，1988)。当使用对A2a受体有超过对A2b受体的选择性的药剂(例如CGS21680)时，抑制形象似乎与对A2a受体亚型的作用相一致(Dianzani等人，1994)。腺苷兴奋剂也可能降低对其它白细胞种类的调控(Elliot和leonard，1989；Peachell等人，1989)。对整体动物的研究已经显示氨甲蝶呤的抗炎效果是经由腺苷和A2受体活化传递的(Asako等人，1993；Cronstein等人，1993和1994)。腺苷本身，和能提高腺苷循环水平的化合物，也显示活体中的抗炎效果(Green等人，1991；Rosengren等人，1995)。此外(作为腺苷脱氨酶缺乏的结果)人体中循环腺苷水平的提高导致免疫抑制(Hirschorn，1993)。
我们已经发现，一组新型化合物有广泛的抗炎性能，它们能抑制白细胞募集和活化，而且是腺苷2a受体的兴奋剂。因此，这些化合物对于发炎部位与白细胞有关的疾病，有能防止白细胞诱发组织损害的潜在治疗效益。本发明的化合物也可以代表在炎性疾病治疗中其使用因其副作用形象而受严格限制的皮质类甾醇的一种较安全替代物。
更具体地说，本发明化合物可以显示出优于已知A2a选择性兴奋剂的改善形象，该改善在于它们普遍缺乏在人体A3受体上的兴奋活性。它们甚至可能具有在人体A3受体上的拮抗活性。这种形象也可以认为是有效益的，因为也发现白细胞(例如嗜曙红白细胞)及其它炎性细胞(例如乳房细胞)上有A3受体，而且这些受体的活化可能具有发炎前效果(Kohno等人，1996；Van Schaick等人，1996)。甚至可以认为，哮喘病中腺苷的支气管收缩药作用可能是通过腺苷A3受体传递的(Kohno等人，1996)。
因此，按照本发明，我们提供式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂合物；式中R1和R2独立地代表一个选自下列的基团：(ⅰ)C3-8环烷基-；(ⅱ)氢；(ⅲ)芳基2CHCH2-；(ⅳ)C3-8环烷基C1-6烷基-；(ⅴ)C1-8烷基-；(ⅵ)芳基C1-6烷基-；(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-；(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(ⅹⅰ)被一个或多个(例如1、2或3个)-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基-；(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-；(ⅹⅲ)下式的基团
或者其中与X相邻的一个亚甲基碳原子或两个这样的原子(当存在时)有甲基取代的这样一种基团；(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH；(ⅹⅴ)-C1-8卤烷基；(ⅹⅵ)下式的基团
Figure 9980498400162
(ⅹⅶ)芳基；和(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷
基)2-g；
R3代表甲基、乙基、-CH=CH2、正丙基、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、异丙烯基、环丙基、环丙烯基、-CH(OH)CH3、-(CH2)q卤素-(CH2)nY(CH2)iH，-COO(CH2)iH，-CON(CH2)mH((CH2)nH)，-CO(CH2)oH，或-C((CH2)uH)=NO(CH2)vH；
Y代表O、S或N(CH2)jH；
a和b独立地代表一个0～4的整数，先决条件是a+b在3～5的范围内；
c、d和e独立地代表一个0～3的整数，先决条件是c+d+e在2～3的范围内；
f代表2或3，g代表一个0～2的整数；
p代表0或1；
q代表1或2；
h代表1或2，i代表一个0～1的整数，使得h+i在1～2的范围内；
j代表一个0～1的整数，使得h+i+j在1～2的范围内；
l代表1或2；
m和n独立地代表一个0～2的整数，使得m+n在0～2的范围内；
o代表一个0～2的整数；
u和v独立地代表0或1，使得u+v在0～1的范围内；
R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基-或NR4R5合在一起可以代表吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、氮杂基、哌嗪基或NC1-6烷基哌嗪基；
R6代表OH、NH2、NHCOCH3或卤素；
R7代表氢、-C1-6烷基、-C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基；
X代表NR7、O、S、SO或SO2。
所谓Cx-y烷基系指含有x～y个碳原子可以是直链或支链的而且可以是饱和的或不饱和的脂肪族烃基。所谓烷氧基也可以作类似解释。较好这些基团是饱和的。
所谓芳基系指单环和双环的碳环芳香环(例如苯基、萘基)以及诸如含有1～3个选自N，O和S的杂原子的杂环芳香环(例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基)，这些全都也可以有诸如C1-6烷基、卤素、羟基、硝基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、SO2NH2或-CH2OH取代。
R1和R2的C3-8环烷基实例包括单环烷基(例如环戊基、环己基)和双环烷基(例如降冰片基如外降冰片-2-基)。
R1和R2的(芳基)2CHCH2-实例包括Ph2CHCH2-或者其中一个或两个苯基片断有诸如卤素或C1-4烷基取代的这样一种基团。
R1和R2的C3-8环烷基C1-6烷基实例包括乙基环己基。
R1和R2的C1-8烷基实例包括-(CH2)2C(Me)3、-CH(Et)2和CH2=C(Me)CH2CH2-。
R1和R2的芳基C1-6烷基实例包括-(CH2)2Ph、-CH2Ph或者两者中任意一种的Ph有(一个或多个)卤素(如碘)、氨基、甲氧基、羟基、-CH2OH或SO2NH2取代者；也可以有氨基取代的-(CH2)2吡啶基(例如-(CH2)2吡啶-2-基)；(CH2)2咪唑基(例如1H-咪唑-4-基)或者其中咪唑有C1-6烷基(特别是甲基)N-取代的该基团。
R1和R2的R4R5N-C1-6烷基-实例包括乙基哌啶-1-基、乙基吡咯烷-1-基、乙基吗啉-1-基、-(CH2)2NH(吡啶-2-基)和-(CH2)2NH2。
R1和R2的C1-6烷基-CH(CH2OH)-实例包括Me2CHCH(CH2OH)-。
R1和R2的芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-实例包括PhCH2CH(CH2OH)-，尤其
R1和R2的芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-实例包括PhCH2C(CH2OH)2-，
R1和R2的有一个或多个-(CH2)pR6基团(例如1、2或3个这样的基团)独立取代的C3-8环烷基实例包括2-羟基环戊基(尤其反式-2-羟基环戊基)和4-氨基环己基(尤其反式-4-氨基环己基)。
R1和R2的H2NC(=NH)NHC1-6烷基实例包括H2NC(=NH)NH(CH2)2-。
R1和R2的下式基团实例
Figure 9980498400182
包括吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢-1,1-二氧化噻吩-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基和1,1-二氧代六氢1λ6-噻喃-4-基，或其中环上氮原子有C1-6烷基(如甲基)、C1-6烷基酰基(如乙酰基)、芳基C1-6烷基(如苄基)取代的衍生物。
R1和R2的-C1-6烷基-OH基团实例包括-CH2CH2OH和-CH(CH2OH)CH(CH3)2。
R1和R2的C1-8卤烷基实例包括-CH2CH2Cl和(CH3)2ClC(CH2)3。
R1和R2的下式基团实例包括2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-3-基或其中环上氮原子有C1-6烷基(如甲基)或苄基取代的衍生物。
R1和R2的芳基实例包括也可以有卤素取代的苯基(例如氟、尤其4-氟)。
R1和R2的-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基)2-g基团实例是-(CH2)2SO2NHMe，而R1和R2的-(CH2)fSONHg(芳基C1-4烷基)2-g基团实例是-(CH2)2SO2NHCH2Ph。
R7的C1-6烷基实例是甲基，R7的C1-6烷基芳基实例是苄基，R7的-COC1-6烷基实例是乙酰基。
我们偏爱R1和R2不同时代表氢。
我们偏爱R1代表芳基2CHCH2-。
我们也偏爱R1代表C1-8烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基-或氢。
我们偏爱R2代表-CH(CH2OH)C1-3烷基、4-氨基环己基、吡咯烷基(尤其吡咯烷-3-基)或芳基CH2CH2-，特别是其中芳基代表(1-C1-3烷基-1H-咪唑-4-基)者。
我们也偏爱R2代表有C1-6烷基或苄基N-取代的吡咯烷-3-基、R4R5NC1-6烷基、C1-6烷基-OH、芳基(特别是其中芳基代表有卤素取代的苯基者)、芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-，C3-8环烷基、芳基(CH2)2(特别是其中芳基代表吡啶基(尤其吡啶-2-基)、1H-咪唑-4-基、苯基或有甲氧基二取代的苯基)或者有一个或多个(例如1、2或3个)-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基。
我们偏爱R3代表甲基、乙基、正丙基、环丙基、-CH2OH、-COOCH3或-CH=NOH，更好的是甲基、乙基、正丙基、环丙基或-CH2OH。
我们尤其偏爱R3代表甲基、乙基、正丙基或环丙基，最好的是甲基、乙基或环丙基，特别是甲基或乙基，最特别的是乙基。
我们偏爱R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或者NR4R5合在一起可以代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、吖庚因基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；
我们尤其偏爱R4和R5独立地代表氢或芳基或者NR4R5合在一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、吖庚因基。哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
我们偏爱p代表0。我们偏爱R6代表OH或NH2。
我们偏爱q代表1。我们偏爱h代表1。我们偏爱i代表0。我们偏爱j代表1。我们偏爱l代表1。我们偏爱m和n代表0。我们偏爱o代表1。我们偏爱u代表0。我们偏爱v代表0。我们偏爱y代表0。
我们偏爱a代表2，和b代表1或2。我们偏爱x代表NR7(例如NH)、O、S或SO2，尤其O、S或NH。
我们偏爱c代表0，和要么d代表1且e代表1，要么d代表0且e代表2。我们偏爱R7代表氢。
我们尤其偏爱R1代表Ph2CHCH2-。
我们也尤其偏爱R1代表CH(CH2CH3)2、苯基乙基、环己基乙基、-(CH2)2C(CH3)3或氢。
我们尤其偏爱R2代表-CH(CH2OH)CH(CH3)2(尤其1S-羟甲基-2-甲基-丙基)、反式-4-氨基环己基、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-或吡咯烷-3-基。
我们也特别偏爱R2代表2-(1H-咪唑-4-基)乙基、吗啉-1-基乙基、吡咯烷-1-基乙基、吡啶-2-基氨基乙基、(±)-外降冰片-2-基、3,4-二甲氧基苯基乙基、2-羟基乙基、4-氟苯基、N-苄基吡咯烷-3-基、吡啶-2-基乙基、1S-羟甲基-2-苯基乙基、环戊基、苯基乙基、哌啶-1-基乙基或2-羟基戊基(尤其反式-2-羟基戊基)。
我们特别偏爱R1代表Ph2CHCH2-、-CH(CH2CH3)2、氢或苯基乙基。
我们特别偏爱R2代表2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-、1S-羟甲基-2-苯基乙基、苯基乙基或1S-羟甲基-2-甲基丙基。
式(Ⅰ)的最好化合物是
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-苯乙基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-苯乙基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
及其盐和溶剂合物。
式(Ⅰ)的表述指出了绝对立体化学。当侧链含有手性中心时，本发明扩展到对映体(包括外消旋混合物)和非对映体的混合物以及各个对映体。一般来说，较好的是使用纯化单一对映体形式的式(Ⅰ)化合物。
我们也提供式(Ⅰ)化合物的第一种制备工艺，包括使式(Ⅱ)化合物或其受保护衍生物与式R2NH2化合物或其受保护衍生物反应的步骤式中L代表一个离去基团，例如卤素，特别是氯。
所述反应一般将涉及在一种惰性溶剂例如DMSO的存在下使试剂加热到50℃-150℃的温度。式(Ⅱ)化合物可以以用诸如丙酮化合物或乙酰基保护了该两个羟基的形式使用。式R2NH2化合物要么是已知的，要么可以用本身已知的惯常方法制备。
式(Ⅱ)化合物可以从式(Ⅳ)化合物制备，即一种第一工艺，涉及使式(Ⅳ)化合物上的羧基活化，随后在一种溶剂例如四氢呋喃中与式OH-N=C(R3)NH2的偕胺肟反应，然后在一种溶剂例如甲苯中在20℃-150℃的温度环化。羧基活化的方法包括在一种碱例如一种叔胺如二异丙基乙胺的存在下与一种酰氯例如新戊酰氯或一种酸酐反应。也可以使用肽化学中使用的活化剂，例如EEDQ。羟基保护基可以在熟悉本门技术的人员已知的条件下脱除。例如，丙酮化合物可以通过在0℃-150℃的温度用一种酸例如三氟乙酸或乙酸水溶液处理来脱除。
以下提供一种涉及这种第一工艺的较好反应方案：
Figure 9980498400231
较好的离去基团L是卤素(特别是氯)。
式(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物中两个核糖羟基的异丙基吡啶保护基是说明性的，其它保护基团也可以考虑。
式(Ⅳ)化合物的制备可以采用类似于国际专利申请No.WO94/17090中制备4(R1=Ph2CHCH2-)所述的那种方法，或采用类似于这里所述的那些工艺。偕胺肟的合成详见Flora等人1978年和Bedford等1986年的描述。
式(Ⅱ)化合物的制备也可以采用如下工艺，包含使式(Ⅴ)化合物或其保护性衍生物与式R1NH2化合物反应
Figure 9980498400241
式中L1和L2独立地代表一个离去基团，特别是卤素(例如氯)。
这个反应较好在一种碱例如一种胺碱(如二异丙基乙胺)的存在下，在一种溶剂例如一种醇(如异丙醇)中，在高温(例如50℃)下进行。
我们也提供式(Ⅰ)化合物的第二种制备工艺，包括使式(Ⅵ)化合物或其受保护衍生物与一种羧基活化剂例如EEDQ和一种式OH-N=C(R3)NH2的偕胺肟化合物反应。这个反应一般来说可以在50℃-150℃的温度在一种惰性溶剂例如二噁烷的存在下进行。
式(Ⅵ)化合物可以通过式(Ⅶ)化合物的羟甲基基团的氧化来制备。适用的氧化方法包括式(Ⅶ)化合物与一种高锰酸盐例如高锰酸钾，在一种碱例如氢氧化钾水溶液的存在下，在一种惰性水可混溶溶剂例如二噁烷中，在0℃-50℃的温度反应。进一步适用的氧化方法包括在一种次氯酸盐例如次氯酸钠和一种金属溴化物例如溴化钾的存在下，在一种碱例如碳酸氢钠的存在下，在一种两相水基溶剂例如乙酸乙酯和水中，在0℃-50℃使用TEMPO。对熟悉本门技术的人员已知的其它氧化方法也可以使用。
以下提供一种涉及这第二种工艺的较好反应方案：
Figure 9980498400251
较好的离去基团L是卤素(尤其氯)。
式(Ⅶ)化合物可以通过使式(Ⅷ)化合物与式R2NH2的胺在一种惰性溶剂例如DMSO中在50℃-150℃反应来制备。式R2NH2的胺可以市购，也可以用技术上已知的方法制备。
式(Ⅷ)化合物可以用类似于国际专利申请No.WO94/17090中制备3(R1=Ph2CHCH2-)中所述的那种方法制备。
我们也提供式(Ⅰ)化合物的第三种制备工艺，包含使式(Ⅸ)化合物
Figure 9980498400252
与式(Ⅹ)化合物或其受保护衍生物反应
Figure 9980498400261
式中L是一个离去基团。
当核糖2-羟基和3-羟基诸如用乙酰基保护时，我们偏爱使用式(Ⅹ)化合物。离去基团L可以代表OH，但较好代表C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、一个酯片断(例如乙酰氧基或苯甲酰氧基)或卤素。较好的基团L是乙酰氧基。该反应可以通过在一种惰性溶剂例如MeCN中，在一种路易斯酸(例如TMSOTf)和DBU的存在，使各该反应物化合来进行。
这种工艺也适用于式(Ⅱ)化合物的制备，在这种情况下，将使用式(Ⅸ)的一种衍生化合物，其中片断R2NH代之以L。一种类似工艺也适用于式(Ⅴ)化合物的制备。
式(Ⅸ)化合物(和以上提到的衍生物)要么是已知的，要么可以用已知方法制备。
例如，式(Ⅷ)化合物可以诸如按照方案3制备：
Figure 9980498400262
式(Ⅹ)化合物可以用类似于本文中为式(Ⅲ)化合物制备所描述的那些方法制备。
我们也提供式(Ⅰ)化合物的第四种制备工艺，包括使式(Ⅱa)化合物或其受保护衍生物与式R1NH2化合物在类似于为以上第一种工艺所述的那些条件下反应
Figure 9980498400271
式中L代表一个离去基团，例如氯。
式(Ⅱa)化合物可以通过使式(Ⅺ)′化合物与式(Ⅹ)化合物在类似于为第三种工艺所述的那些条件下反应来制备(特别是式中L代表卤素例如氯者)。
式(Ⅺ)′化合物可以按照方案3或用一种类似工艺制备。
我们也提供其R1代表氢的式(Ⅰ)化合物的第五种制备工艺，包含式(Ⅱb)化合物
Figure 9980498400273
诸如在用PPh3处理然后用水处理下的转化。式(Ⅱb)化合物可以通过使式(Ⅴa)化合物
Figure 9980498400281
与式R2NH2化合物在类似于以上为第一种工艺所描述的那些条件下反应来制备。
式(Ⅴa)化合物可以通过使式(Ⅴ)化合物〔式中L1和L2独立地代表一个离去基团，特别是卤素(例如氯)〕或其受保护衍生物与式NaN3化合物反应来制备。
我们进一步提供式(Ⅰ)化合物的第六种制备工艺，包括使受保护的式(Ⅰ)化合物脱保护并在希望或必要时使式(Ⅰ)化合物或其盐转化成其另一种盐的步骤。
式R1NH2、R2NH2和OH-N=C(R3)NH2的化合物要么是已知的，要么可以用已知方法制备。
本专利申请中提到的保护基团实例及其脱除手段可参阅T.W.Greene“有机合成中的保护基团”(J.Wiley父子公司，1991年)。适用的羟基保护基团包括可以用水解法脱除的烷基(如甲基)、缩醛(如丙酮化合物)和酰基(如乙酰基或苯甲酰基)，以及可以用催化氢解法脱除的芳烷基(如苄基)。适用的胺保护基包括适当时可以用水解法或氢解法脱除的磺酰基(如甲苯磺酰基)、酰基(如苄氧羰基或叔丁氧羰基)和芳烷基(如苄基)。
式(Ⅰ)化合物的适用盐包括生理上可接受的盐，例如从无机酸或有机酸衍生的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐，乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、甲磺酸盐，和适当时的无机碱盐例如碱金属盐如钠盐。式(Ⅰ)化合物的其它盐，包括不是生理上可接受的但可用于式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐的制备的盐。这样的盐的实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐。
式(Ⅰ)化合物的适用溶剂合物的实例包括水合物。
式(Ⅰ)化合物的酸加成盐可以通过用一种适当酸处理式(Ⅰ)的一种游离碱来得到。
式(Ⅰ)化合物抑制白细胞功能的潜力，可以诸如用其对受到N-甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸(fMLP)等化学吸引剂刺激的中性白细胞的过氧化物(O2-)产生的抑制能力来证实。因此，式(Ⅰ)化合物具有潜在治疗效益，在发炎部位与白细胞有关的疾病中，能防止白细胞诱发的组织损害。
本发明化合物对其具有潜在有益抗炎效果的疾病状态实例，包括呼吸道疾病例如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎(包括慢性支气管炎)、囊状纤维变性、哮喘(包括过敏原诱发哮喘性反应)、肺气肿、鼻炎和败血性休克。其它有关病症包括胃肠道疾病，例如肠道炎性疾病，包括炎性肠疾病(如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎)、幽门螺杆菌诱发的胃炎和辐射暴露或过敏原暴露的继发性肠道炎性疾病，以及非甾类抗炎药诱发的胃病。进而，本发明的化合物可以用来治疗皮肤病，例如牛皮癣、过敏性皮炎和过敏性反应，以及有诸如阿尔茨海默病和多发性硬化等炎性成分的中枢神经系统疾病。
本发明化合物对其具有潜在有益效果的病症的进一步实例，包括心血管病，例如末梢血管病、缺血后再灌注受伤和自发性嗜曙红细胞过多综合征。
能抑制淋巴细胞功能的本发明化合物可以用来作为免疫抑制剂，从而可以用于治疗自免疫疾病例如类风湿性关节炎和糖尿病。
本发明化合物也可以用于抑制转移或用于促进伤口愈合。
熟悉本门技术的人员将会知道，这里对治疗(treatment)的提法延伸到预防(prophylaxis)以及所确定症状的治疗。
如以上提到的，式(Ⅰ)化合物可用于人体医药或兽医药，尤其作为抗炎剂。
因此，作为本发明的一个进一步方面，提供了式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂合物，它们可用于人体医药或兽医药，尤其可用于治疗那些有易受白细胞诱发组织损害的炎性症状的患者。
按照本发明的另一个方面，提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂合物用于那些有易受白细胞诱发组织损害的炎性症状的患者治疗用药剂的制造的用途。
在一个进一步或替代的方面，提供了那些有易受白细胞诱发组织损害的炎性症状的人体或动物对象的治疗方法，该方法包含向所述人体或动物对象给药某一有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂合物。
按照本发明的化合物可以配制成以任何方便方式给药用的配方，因此，本发明，在其范围内，也包括抗炎治疗用医药组合物，包含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂合物以及合意时一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂。
也提供此类医药配方的一种制备工艺，包含将这些成分混合。
按照本发明的化合物，例如，可以配制成经口、经颊、非经肠、局部或经直肠给药用配方，较好是非经肠或局部(例如气雾剂)给药用配方。
经口给药用片剂和胶囊剂可以含有惯常赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、淀粉胶浆、纤维素或聚乙烯醇吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠或淀粉乙醇酸钠；或者润湿剂，例如硫酸月桂酯钠。这些片剂可以按照技术上众所周知的方法包衣。经口液体制剂可以呈诸如水基或油基悬浮液剂、溶液剂、乳液剂、糖浆剂或酏剂的形式，也可以制成临使用前用水或其它适用载体调制的干产品。这样的液体制剂可以含有惯常添加剂，例如悬浮剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或加氢食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分级椰子油、油基酯类、丙二醇或乙醇；或者防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。这些制剂也可以含有缓冲剂盐、矫味矫臭剂、着色剂和/或增甜剂(如甘露醇)，只要适当即可。
为了经颊给药，这些组合物可以取以惯常方式配制的片剂或锭剂形式。
这些化合物也可以配制成栓剂，其中诸如含有惯常栓剂基剂，例如可可脂或其它甘油酯。
按照本发明的化合物也可以配制成团式注射法或连续输注法非经肠给药配方，而且可以呈单元剂量形式，例如安瓿剂、(供多次用)药瓶剂、小体积输注剂或预灌装注射器，还可以呈添加了防腐剂的多剂量容器形式。这些组合物可以取水基载体或非水基载体的溶液剂、悬浮液剂、或乳液剂等形式，而且可以含有各种处方剂例如抗氧剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或张度调节剂。替而代之，该有效成分可以呈临使用前用一种适用载体例如无菌、无热原水调制的粉末形式。这种干固体制剂可以通过将一种无菌粉末以无菌方式灌装到各个无菌容器中或者通过将一种无菌溶液以无菌方式灌装到每个容器中并冷冻干燥来制备。
如本文中使用的所谓局部给药，我们包括用吹入法和吸入法的给药。局部给药用的各种制剂类型的实例包括软膏剂、霜剂、洗剂、散剂、阴道栓剂、喷雾剂、气雾剂、胶囊剂，或者吹入器或吹入器中使用的弹射剂，喷雾用溶液剂或滴剂(例如滴眼剂或滴鼻剂)。
软膏剂和霜剂可以，例如，用一种水基或油基基剂并添加适用增稠和/或凝胶化剂和/或溶剂来配制。因此，这样的基剂可以诸如包括水和/或油，例如液体石蜡，或花生油或蓖麻油等植物油，或聚乙二醇等溶剂。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、微晶蜡和峰蜡。
洗剂可以用一种水基或油基基剂配制，而且一般也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
外用散剂可以借助于任何一种适用粉末状基剂例如滑石、乳糖或淀粉来形成。滴剂可以用一种水基或非水基基剂来配制，而且也包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。
喷雾组合物可以配制成，例如，水基溶液剂或悬浮液剂，或者利用一种适用推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其它适用气体而从加压罐输送的气雾剂。
鼻内喷雾剂可以用水基或非水基载体，和添加增稠剂、缓冲剂盐或者调节pH的酸或碱、等渗度调节剂或抗氧剂等药剂来配制。
吸入器或吹入器中使用的、诸如明胶的胶囊剂和弹射剂或诸如层压铝箔的发疱药，可以配制得含有本发明化合物和适用粉末状基剂例如乳糖或淀粉的粉末状混合物。
喷雾吸入用溶液剂可以用一种水基载体配制，并添加酸或碱、缓冲剂盐、等张性调节剂或抗微生物剂等药剂。它们可以用过滤法或高压釜加热法灭菌，也可以作为一种非消毒产品形式提供。
按照本发明的医药组合物也可以与其它治疗剂组合使用，例如，抗炎剂(如皮质类甾醇(如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、丙酮化曲安西龙或布地萘德)或非甾类抗炎药(NSAID)(如色甘酸钠))或β-肾上腺素能药剂(例如沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、非诺特罗或特布他林及其盐)或抗感染药剂(例如抗生素、抗病毒剂)。
因此，在一个进一步方面，本发明提供一种组合，其中包含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂合物以及另一种治疗上有效的药剂，例如一种抗炎药剂如皮质类甾醇或非甾类抗炎药(NSAID)。
以上提到的组合，可以以医药配方形式方便地提供使用，因此，包含以上所定义的组合以及其医药上可接受的载体的医药配方代表本发明的一个进一步方面。
此类组合的各个组成部分，可以以公开或合并的医药配方，要么按顺序要么同时给药。熟悉本门技术的人员将容易地了解各已知治疗剂的适当剂量。
本发明的化合物可以方便地以诸如0.01～500mg/kg体重、较好0.01～100mg/kg体重的剂量、一天1～4次给药。精确剂量当然将取决于患者的年龄和状况和所选择的特定给药途径。
本文中所述的某些中间体化合物是新型的，而且这些也是作为本发明的一个方面提供的。
本发明的化合物的优势在于，与类似已知化合物相比，它们可以是更有效的，显示更大的选择性，有更少的副作用，有更长的作用期限，可通过较好途径更好地供生物利用，当用吸入法给药时显示较少全身活性，或有其它更理想的性质。
具体地说，本发明化合物的优势在于，与迄今为止的已知化合物相比，它们对腺苷2a受体亚型有优于其它腺苷受体亚型(特别是A1和A3受体亚型)的更大选择性。
本发明的化合物可以按照以下筛选法进行离体和活体生物活性试验：
(1)对腺苷2a、腺苷1和腺苷3受体亚型的兴奋剂活性
各化合物对其它人体腺苷受体的兴奋剂选择性，是在采用基于Castanon和Spevak(1994年)方法的方法之后利用转染了相关人体腺苷受体基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞测定的。这些CHO细胞也转染了环腺苷酸(cAMP)响应元素，以促使该基因分泌胎盘碱性磷酸酯酶(SPAP)(Wood,1995)。试验化合物的效果可以用它们对cAMP的基础水平的影响(A2a)或对forskolin增效cAMP的影响(A1和A3)来确定，而这些影响均如SPAP水平的变化所反映。然后，可以确定各化合物的EC50值，表示为对非选择性兴奋剂N-乙基羧酰胺腺苷(NECA)的该效果之比。
(2)敏化豚鼠中抗原诱发的肺嗜曙红细胞积累
卵清蛋白敏化的豚鼠注射美吡拉敏(1mg/kg，经腹膜内)，以防止过敏性支气管痉挛。然后，经由吸入途径(呼吸30分钟各该化合物气雾剂)给予本发明化合物，随即进行卵清蛋白挑战(呼吸30分钟从50μg/ml卵清蛋白溶液发生的气雾剂)。挑战后24小时，宰杀豚鼠并洗出肺部。然后，对支气管肺泡洗出流体获得总体和差示白细胞计数，确定能给出嗜曙红细胞积累降低50％的试验化合物剂量(ED50)(Sanjar等人，1992年)。
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以下用实例说明本发明。
实例
一般实验细节
在产物用柱色谱法精制的情况下，“闪急二氧化硅”系指色谱用硅胶，0.040～0.063mm筛分(例如Merck Art 9385)，其中柱洗脱是通过施加可高达5p.s.i.(磅/平方英寸)氮气压力加速的。“Biotage”系指使用预装填正相二氧化硅柱的Biotage Flash40体系，其中溶剂洗脱是通过施加可高达20p.s.i.氮气压力加速的。在使用薄层色谱法(TLC)的情况下，它系指使用5×10cm硅胶60F254板(例如Merck Art5719)、除非另有指出否则用紫外光显示的硅胶TLC。
在产物用制备型HPLC精制的情况下，这是用C18逆相柱(1英寸DynamaxTM)、以水(含0.1％三氟乙酸)中乙腈(含0.1％三氟乙酸)梯度洗脱进行的；除非另有说明，否则各化合物均以其三氟乙酸盐形式分离。
标准自动化制备HPLC柱、条件与洗脱剂
自动化制备型高性能液相色谱法(autoprep.HPLC)是利用SupelcoTM ABZ+5μm 100mm×22mm内径柱、以ⅰ)0.1％甲酸水溶液和ⅱ)0.05％甲酸乙腈溶液组成的溶剂混合物洗脱进行的，洗脱剂表达为该溶剂混合物中ⅱ)的百分率，流速为4ml/分钟。除非另有说明，否则洗脱剂均以20分钟时间内5～95％的梯度使用。
LC/MS系统
液相色谱法-质谱法(LC/MS)系统使用：
LC/MS系统A-一种SupelcoTMABZ+，3.3cm×4.6mm内径柱；洗脱溶剂：A-水中0.1％(v/v)甲酸和0.77％(w/v)乙酸铵，和B-95：5乙腈：水+0.05％(v/v)甲酸。使用下列梯度方案：100％A，0.7分钟；A+B混合物，梯度分布0～100％B，3.5分钟；在100％B保持3.5分钟；用0.3分钟时间回到0％B。采用正的和负的电喷雾离子化。
LC/MS系统B-一种SupelcoTMABZ+，5cm×2.1mm内径柱；洗脱溶剂：A-水中0.1％(v/v)甲酸+0.77％(w/v)乙酸铵，和B-95：5乙腈：水+0.05％(v/v)甲酸。使用下列梯度方案：0～100％B，3.5分钟；在100％B保持1.50分钟；用0.50分钟回到0％B。采用正的和负的电喷雾离子化。
LC/MS系统C-一种SupelcoTMABZ+，3.3cm×4.6mm内径柱；洗脱溶剂：A-水中0.1％(v/v)甲酸+10mmol乙酸铵，和B-95∶5乙腈：水+0.05％(v/v)甲酸。使用下列梯度方案：100％A，0.7分钟；A+B混合物，梯度分布0～100％B，3.7分钟；在100％B保持0.9分钟；用0.2分钟时间回到0％B。采用正的和负的电喷雾离子化。
中间体
中间体1：(6R-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基)甲醇
2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-2,3,O-(1-甲基偏亚乙基)腺苷(制备3，国际专利申请No.WO94/17090〕(0.20g,0.384mmol)添加到2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.24g,1.92mmol，从在甲醇中用稍缺量的固体氢氧化钠中和对应二盐酸盐产生)，蒸发脱除溶剂。向残渣中添加DMSO(0.7ml)，形成一种浆状物，在90℃加热25小时。冷却的反应混合物用闪急二氧化硅柱色谱法精制(200∶5∶1-200∶10∶1,DCM∶MeOH∶NH3)，给出白色固体状标题化合物(0.226g)。LC/MS系统ARt=3.97分钟，m/z=611MH+
中间体2：(3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸
中间体1(0.226g,0.370mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的溶液滴加到在0℃搅拌的、高锰酸钾(0.292g,1.85mmol)和氢氧化钾(0.166g,2.96mmol)在水(1ml)中的紫色溶液中。所得到的溶液在0℃搅拌3小时，然后用固体偏亚硫酸氢钠处理直至紫色消失。所得到的灰色浆状物用盐酸溶液(2N)酸化到pH3，将产物萃取到乙酸乙酯(3×20ml)中。有机相用食盐水(20ml)洗涤、干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，给出白色固体状标题化合物(0.100g)。LC/MS系统ARt=3.96分钟，m/z=625MH+
中间体3：{2-氯-9-[6S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基乙基)胺
二异丙基乙胺(0.218ml,1.214mmol)添加到在0℃搅拌的、(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸〔制备4，国际专利申请No.WO94/17090〕(0.50g,0.935mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中的混合物中。向冷却的搅拌混合物中添加新戊酰氯(0.150ml,1.214mmol)，在0℃搅拌1小时。混合物冷却到-10℃，滴加N-羟基丙酰脒(0.160g,1.87mmol)的干燥四氢呋喃(3ml)溶液，所得到的溶液搅拌1小时。让混合物回升到室温，再搅拌20小时。该溶液真空浓缩，然后与甲苯(2×10ml)共沸。黄色残渣再溶于甲苯(15ml)中，在80℃搅拌加热1小时。一旦冷却，就使反应混合物真空浓缩而给出一种黄色油状物，用闪急二氧化硅柱色谱法(35-50％乙酸乙酯-环己烷)精制，给出白色固体状标题化合物(0.430g)。TLC(35％乙酸乙酯-环己烷)rf=0.58
中间体4：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇
中间体3(0.375mg,0.638mmol)在三氟乙酸(5.6ml)和水(1.4ml)的混合物中的溶液，在氮气下于5-10℃搅拌8.5小时，然后真空浓缩。残渣与甲苯(2次)共沸，产生乳色固体状标题化合物(0.340mg)。LC/MS系统BRt=3.36分钟，m/z=548MH+
中间体5：2-氯-N-(1-乙基丙基)腺苷
2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤**(10.1g,22.6mM)、异丙醇(300ml)、K2CO3(5g)和1-乙基丙胺(2.17g,24.84mM)的混合物在20℃搅拌24小时。反应混合物在54℃加热73小时。真空脱除溶剂，加水(50ml)，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取，合并的萃取物干燥(MgSO4)，给出乳淡褐色泡沫状标题化合物(9.44g)。LC/MS系统ARt=2.66分钟，m/z=372MH+。**M.J.Robins和B.Uznanski，加拿大化学杂志，1981,59(17),2608。
中间体6：{6R-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基}-甲醇
中间体5(9.3g,22.6mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(35ml)、丙酮(250ml)和对甲苯磺酸(8.1g)的混合物在20℃搅拌22小时。真空脱除溶剂，残渣用乙酸乙酯(200ml)收取、用碳酸氢钠(饱和水溶液，3×70ml)洗涤。水基洗涤液用乙酸乙酯(50ml)反萃。合并的有机层干燥(MgSO4)、真空脱除溶剂。残渣用闪急二氧化硅柱色谱法(50％、60％、然后70％乙酸乙酯-环己烷)精制，给出白色泡沫状标题化合物(5.67g)。TLC SiO2(50％乙酸乙酯-环己烷)Rf=0.17
中间体7：(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸
中间体6(5.431g,13.2mmol)、KBr(0.157g,1.32mmol)、TEMPO(0.010g,0.07mmol)在乙酸乙酯(205ml)和NaHCO3饱和水溶液(138ml)中的混合物，在0℃激烈搅拌20分钟。用5分钟时间滴加次氯酸钠(13％活性氯，7.3ml)、固体NaHCO3(0.420g)和水(2ml)组成的混合物。30分钟后，添加更多的试剂(KBr、TEMPO、次氯酸钠、固体NaHCO3和水，数量同上)。又过30分钟后，重复这种添加。一小时后，将反应混合物倾入Na2SO3(28g)水(400ml)溶液中，用乙酸乙酯(100ml)稀释。混合物激烈摇荡，有机相用水(100ml)洗涤。合并的水层冷却到0℃，用2M盐酸酸化到pH3，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空脱除溶剂，留下白色泡沫状标题化合物(5.03g)。LC/MS系统BRt=3.25分钟，m/z=426MH+。
中间体8：{2-氯-9-[6S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(1-乙基丙基)胺
中间体7(0.7g,1.647mmol)在无水四氢呋喃(12ml)中，在0℃，用二异丙基乙胺(0.372ml,2.14mmol)和新戊酰氯(0.263ml,2.14mmol)处理。所得到的溶液在0℃搅拌1.5小时，然后进一步冷却到-10℃，用15分钟时间添加N-羟基丙酰脒(0.289g,3.29mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。此溶液在0～5℃搅拌1小时，然后在室温搅拌20小时。反应混合物真空浓缩，然后与甲苯(2×20ml)共沸。将残渣溶解在甲苯(15ml)中，然后在80℃加热1小时。一旦冷却，该溶液就进行真空浓缩，然后用闪急二氧化硅柱色谱法(35％乙酸乙酯-环丙烷)精制，给出清油状标题化合物(0.780g)。TLC SiO2(30％乙酸乙酯-环已烷)Rf=0.26。LC/MS系统BRt=3.53分钟，m/z=478MH+。
中间体9：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇
中间体8(0.78g,1.63mmol)在三氟乙酸/水(10∶1,5ml)中于0℃搅拌4.5小时。混合物真空浓缩，与甲苯(3×10ml)共沸，给出粉红色固体状标题化合物(0.705g)。LC/MS系统B Rt=3.05分钟，m/z=438MH+。
中间体10：{2-氯-9-[2,2-二甲基-6S-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(1-乙基丙基)胺
中间体7(0.7g,1.647mmol)在无水四氢呋喃(12ml)中，在0℃，用二异丙基乙胺(0.372ml,2.14mmol)和新戊酰氯(0.263ml,2.14mmol)处理。所得到的溶液在0℃搅拌1.5小时，然后进一步冷却到-10℃，用15分钟时间添加N-羟基丙酰脒(0.244g,3.29mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。此溶液在0～5℃搅拌1小时，然后在室温搅拌20小时。反应混合物真空浓缩，然后与甲苯(2×20ml)共沸。残渣溶解于甲苯(15ml)中，然后在80℃加热1小时。一旦冷却，就使该溶液真空浓缩，然后用闪急二氧化硅柱色谱法(35％乙酸乙酯-环己烷)精制，给出清油状标题化合物(0.762g)。TLC SiO2(30％乙酸乙酯-环己烷)Rf=0.24。LC/MS系统B Rt=3.41分钟，m/z=464MH+。
中间体11：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇
中间体10(0.76g,1.64mmol)在三氟乙酸/水(10∶1)(5ml)中在0℃搅拌4.5小时。混合物真空浓缩，与甲苯(3×10ml)共沸，给出淡粉红色固体状标题化合物(0.692g)。LC/MS系统B Rt=2.92分钟，m/z=424MH+。
中间体12：2-氯腺苷
一股氨气流在0℃通过甲醇(25ml)鼓泡30分钟。此溶液添加到2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤**(2.000g,4.5mmol)在干燥甲醇(5ml)中的混合物中，用24小时时间回升到20℃。再过6小时，以及随后再过20小时，分别让更多的氨通过该溶液鼓泡。真空脱除溶剂，残渣用闪急二氧化硅柱色谱法(纯乙酸乙酯)精制，给出白色固体状标题化合物(1.152g)。TLC SiO2(纯乙酸乙酯)Rf=0.15。**M.J.Robins和B.Uznanski，加拿大化学杂志，1981,59(17),2608。
中间体13：[6R-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-甲醇
边搅拌边向中间体12(0.700g,2.3mmol)的丙酮(70ml)溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(1.70ml,13.8mmol)和对甲苯磺酸(0.438g,2.3mmol)，反应混合物在20℃搅拌过夜。真空脱除溶剂，残渣用乙酸乙酯(150ml)收取。该悬浮液与碳酸氢钠(饱和水溶液，3×50ml)和水一起摇荡。水基洗液用乙酸乙酯(50ml)反萃。合并的有机层干燥(MgSO4)、真空脱除溶剂，给出白色固体状标题化合物(0.651g)。TLC SiO2(纯乙酸乙酯)Rf=0.33。
中间体14：(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸
中间体13(0.400g,1.2mmol)在1,4-二噁烷(12ml)和水(4ml)中的溶液，用20分钟时间滴加到在0℃搅拌的KMnO4(0.924g,5.8mmol)和氢氧化钾(0.524g,9.4mmol)的水(4ml)溶液中。该混合物在0℃进一步搅拌3小时，添加固体偏亚硫酸氢钠使紫色消褪，然后用2N HCl酸化到pH3。该混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有机溶液用食盐水洗涤、干燥(MgSO4)、真空脱除溶剂，给出白色固体状标题化合物(0.316g)。TLC SiO2(纯乙酸乙酯)Rf=0.10。
中间体15：2-氯-9-[2,2-二甲基-6S-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基胺
中间体14(0.400g)、二异丙基乙胺(0.154ml)在四氢呋喃(10ml)中，在氮气下，在室温搅拌15分钟，然后冷却到0℃。添加新戊酰氯(0.18ml)，混合物在0℃搅拌1小时。混合物用N-羟基乙酰脒(0.196g)处理，在0℃搅拌1小时，然后使之回升到室温过夜。反应混合物真空浓缩，添加甲苯(20ml)，混合物在80℃加热3小时。冷却的混合物真空蒸发。用闪急二氧化硅柱色谱法精制，以〔二氯甲烷∶乙醇∶880氨(100∶8∶1)〕洗脱，给出白色固体状标题化合物(0.328g)。TLC SiO2(二氯甲烷∶乙醇∶880NH3=100∶8∶1)Rf=0.47。
中间体16：2-氯-9-[6S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基胺
中间体14(0.500g)、二异丙基乙胺(0.318ml)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在氮气下冷却到0℃并搅拌15分钟。添加新戊酰氯(0.225ml)，混合物在0℃搅拌1小时。混合物用N-羟基丙酰脒(0.246g)的四氢呋喃(2ml)溶液处理，在0℃搅拌1小时，然后使之回升到室温过夜。冷却的反应混合物真空蒸发。用闪急二氧化硅柱色谱法精制，用二氯甲烷∶乙醇∶880氨(100∶8∶1)洗脱，给出浅黄色泡沫状标题化合物(0.389g)。TLC SiO2(二氯甲烷∶乙醇∶880NH3=100∶8∶1)Rf=0.5。
中间体17：(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇乙酸盐
中间体15(0.488g)在乙酸(20ml)和水(5ml)中的溶液在100℃加热16小时。冷却的反应混合物真空蒸发，给出褐色油状标题化合物(0.537g)。TLC SiO2(二氯甲烷∶乙醇∶880NH3=100∶8∶1)Rf=0.14。
中间体18：(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇乙酸盐
中间体16(0.381g)在乙酸(15ml)和水(3ml)中的溶液，在100℃加热4.5小时，然后在119℃加热3小时。再添加乙酸(5ml)和水(1ml)，反应混合物在119℃加热8小时。冷却的反应混合物真空蒸发，给出浅褐色固体状标题化合物(0.410g)。TLC SiO2(二氯甲烷∶乙醇∶880NH3=100∶8∶1)Rf=0.15。
中间体19：[6R-(6-氨基-2-苯基乙基氨基嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-甲醇
中间体13(10.0g,19.5mmol)和苯乙胺(12.2ml,97.3mmol)的溶液在110℃加热7小时。反应混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释，用1MHCl洗涤。水层用乙酸乙酯(3×200ml)反复萃取，合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空脱除溶剂，用闪急二氧化硅柱色谱法精制，以5％甲醇-二氯甲烷洗脱，给出褐色油状标题化合物(7.61g)。TLCSiO2(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)Rf=0.28。
中间体20：(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-苯基乙基氨基嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸
中间体19(4.0g,9.38mmol)在1,4-二噁烷(54ml)和水(13.3ml)中的溶液，用30分钟时间滴加到在0℃搅拌的、KMnO4(7.5g,46.9mmol)和氢氧化钾(4.24g,75mmol)的水(84ml)溶液中。混合物在0℃进一步搅拌1小时。通过分批添加固体偏亚硫酸氢钠，使过量KMnO4破坏，该溶液通过硅藻土层过滤，进一步用1,4-二噁烷洗涤。滤液真空浓缩到20ml体积，用浓HCl酸化。所生成的固体过滤、用P2O5干燥过夜，给出白色固体状标题化合物(2.25g)。TLC SiO2(二氯甲烷∶甲醇=5∶1)Rf=0.44。
中间体21：2-苯基乙基氨基-9-[6S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基胺
向中间体20(0.500g,1.14mmol)的DMF(10ml)溶液中添加N-羟基乙酰脒(0.168g,2.28mmol)和EEDQ(0.654g,2.28mmol)，回流加热2小时。进一步添加N-羟基乙酰脒(0.168g,2.28mmol)和EEDQ(0.654g,2.28mmol)，反应物回流加热4天，真空脱除溶剂，残留物用闪急二氧化硅柱色谱法精制，以5％甲醇-乙酸乙酯洗脱，给出黄色泡沫状标题化合物(0.256g)。TLC SiO2(乙酸乙酯∶甲醇=19∶1)Rf=0.33。
中间体22：{2-氯-9-[2,2-二甲基-6R-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4S-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基乙基)胺
二异丙基乙胺(0.181ml,1.04mmol)添加到在0℃搅拌的、(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸〔制备4，国际专利申请No.WO94/17090〕(0.428g,0.8mmol)在干燥四氢呋喃(8ml)中的混合物中。向冷却的混合物中添加新戊酰氯(0.128ml,1.04mmol)，在0℃搅拌1小时。用10分钟时间滴加N-羟基丁酰脒(0.163g,1.6mmol)在干燥四氢呋喃(7ml)中的溶液，所得到的溶液在0℃搅拌1小时。让混合物回升到室温，进一步搅拌20小时。该溶液真空浓缩，然后与甲苯(2×10ml)共沸。黄色残留物再溶解于甲苯(15ml)中，在80℃搅拌加热1小时。一旦冷却，反应混合物真空浓缩，然后用闪急二氧化硅柱色谱法精制(40％乙酸乙酯-环己烷)，给清油状标题化合物(0.392g)。LC/MS系统A Rt=5.27分钟，m/z=602MH+。
中间体23：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基)-5-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇
中间体22(0.392g,0.652mmol)在乙酸(10ml)和水(25ml)的混合物中的溶液，在氮气下，在100℃搅拌26小时，然后真空浓缩。残渣与甲苯(2×10ml)共沸，产生米黄色泡沫状标题化合物(0.355g)。LC/MS系统B Rt=3.41分钟，m/z=562MH+。
中间体24：{2-氯-9-[2,2-二甲基-6S-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基乙基)胺
二异丙基乙胺(0.063ml,0.364mmol)添加到在0℃搅拌的、(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸〔制备4，国际专利申请No.WO94/17090〕(0.15g,0.28mmol)在干燥四氢呋喃(4ml)中的混合物中。向冷却、搅拌的混合物中添加新戊酰氯(0.045ml,0.364mmol)，在0℃搅拌1.5小时。用10分钟时间分批添加N-羟基乙酰脒(0.042g,0.56mmol)，所得到的溶液在0℃搅拌1小时。让混合物回升到室温，再搅拌20小时。溶液真空浓缩，然后与甲苯(2×10ml)共沸。黄色残渣再溶于甲苯(7ml)中，在80℃加热搅拌1小时。一旦冷却，反应混合物真空浓缩，给出黄色油状标题化合物(0.146g)。LC/MS系统B Rt=3.58分钟，m/z=574MH+。
中间体25：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇
中间体24(0.146g,0.255mmol)在乙酸(10ml)和水(2.5ml)的混合物中的溶液，在氮气下，在100℃搅拌37小时，然后真空浓缩。残渣与甲苯(2×10ml)共沸，产生黄色固体状标题化合物(0.132g)。LC/MS系统B Rt=3.23分钟，m/z=534MH+。
中间体26：{2-氯-9-[6S-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(1-乙基丙基)胺
中间体7(2.13g,5mmol)在氮气下溶解于四氢呋喃(33ml)中，冷却到5℃，添加N,N-二异丙基乙胺(1.9ml,11mmol)和三甲基乙酰氯(0.67ml,5.5mmol)，用1小时时间让混合物回升到室温。冷却到5℃之后，添加N-羟基环丙烷羧酰脒**(0.61g,6mmol)，反应混合物搅拌16小时，使之回升到室温。真空脱除溶剂，残渣溶解于甲苯(100ml)中，在氮气下回流加热(120℃)24小时。真空脱除甲苯，产物通过采用Varian Mega Bonded Elut萃取柱(10g SiO2)的固相萃取法精制，用乙酸乙酯/环己烷(1∶2)洗脱，给出黄色树胶状标题化合物(2.170g)。LC/MS系统A Rt=4.80分钟，m/z=490MH+。**W.J.Fanshawe,V.J.Bauer,S.R.Safir,D.A.Blickens和S.J.Riggi，医学化学杂志，1969,12,381。
中间体27：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基)-5-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇
中间体26(2.1g,4.5mmol)在氮气下，在0℃，溶解于三氟乙酸/水(9∶1,25ml)中，搅拌6小时，在冰箱(4℃)中放置16小时。混合物真空浓缩，慢慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，给黄白色固体状标题化合物(2g)。LC/MS系统B Rt=3.22分钟，m/z=450MH+。
中间体28：{6R-(2-氯-6-苯基乙基氨基嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基}-甲醇
乙酸4R-乙酰氧基-5R-乙酰氧甲基-2R-(2,6-二氯嘌呤-9-基)四氢呋喃-3R-基酯**(0.1g,0.224mmol)、2-苯基乙基胺(0.034ml,0.27mmol)和二异丙基乙胺(0.047ml,0.27mmol)在异丙醇(2ml)中的混合物，在一个密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于52℃加热17.5小时。然后，该反应混合物用甲醇(1ml)稀释。添加甲醇钠溶液(甲醇中25％(重量)，0.077ml,0.336mmol)，在室温搅拌3.5小时。然后添加乙酸(0.2ml)到反应混合物中。脱除挥发性物质给出一种残渣，将其溶于丙酮(2.5ml)中，用2,2-二甲氧基丙烷(0.35ml)和对甲苯磺酸(0.081g)处理。添加更多的试剂，在66小时添加〔丙酮(3ml)和2,2-二甲氧基丙烷(0.35ml)〕，在90小时添加〔对甲苯磺酸(81mg)〕。在进一步反应21小时后，混合物在空气射流下蒸发。所得到的混合物与饱和碳酸钠水溶液(4ml)一起搅拌10分钟，用乙酸乙酯(3×3ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空蒸发，给出浅褐色树胶状标题化合物(0.118g)。LC/MS系统A Rt=4.50分钟，m/z=446MH+(C21H24 35ClN5O4)。**M.J.Robins和B.Uznanski，加拿大化学杂志，1981,59(17),2608。
中间体29：{6R-[2-氯-6-(2-环己基乙基氨基)嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基}-甲醇
用2-环己基乙胺(0.034g,0.27mmol)，以类似于中间体28的方式制备中间体29。得到浅褐色泡沫状标题化合物(0.116g)。LC/MS系统A Rt=4.93分钟，m/z=452MH+(C21H30 35ClN5O4)。
中间体30：{6R-[2-氯-6-(3,3-二甲基丁基氨基)嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基}-甲醇
用3,3-二甲基丁胺(0.036ml,0.27mmol)，以类似于中间体28的方式制备中间体30。得到白色固体状标题化合物(0.111g)，纯度88％。LC/MS系统A Rt=4.93分钟，m/z=452MH+(C21H30 35ClN5O4)。
中间体31：{6R-(6-苯乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基)甲醇
中间体28(0.118g,0.265mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.168g,1.344mmol，从在甲醇中用稍不足量固体氢氧化钠中和对应二盐酸盐产生)在二异丙基乙胺(0.3ml)和DMSO(0.3ml)的混合物中的混合物，在一个密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于104℃加热20小时。冷却的反应混合物用氢氧化钠水溶液(0.5M,5ml)稀释，用二氯甲烷(4×5ml)萃取。合并的萃取物通过一根Varian MegaBond Elut萃取柱(5gSi,20ml大小)过滤，用二氯甲烷、50％EtOAc-环己烷、EtOAc、然后用10％MeOH-EtOAc洗脱。含有所希望产物的级分合并、真空蒸发，给出透明树胶状标题产物(0.107g)。TLC(10％MeOH-EtOAc，用紫外光显示)rf=0.13。
中间体32：{6R-{6-(2-环己基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基}甲醇
用中间体29(0.116g,0.257mmol)，以类似于中间体31的方式制备中间体32。得到透明树胶状标题化合物(0.09g)。TLC(10％MeOH-EtOAc，用紫外光显示)rf=0.13。
中间体33：{6R-{6-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4R-基}甲醇
用中间体30(0.111g,0.261mmol)，以类似于中间体31的方式制备中间体33。得到透明树胶状标题化合物(0.097g)。TLC(10％MeOH-EtOAc，用紫外光显示)rf=0.13。
中间体34：(3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-苯乙基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸
向在0℃搅拌的、氢氧化钾(0.1g)和高锰酸钾(0.158g,1mmol)在水(1ml)中的混合物中，用5分钟时间滴加中间体31(0.107g,0.2mmol)的二噁烷(1.6ml)溶液。混合物在冰水浴中搅拌4小时。添加固体偏亚硫酸氢钠，直至紫色全部消失。混合物通过一个短而压实的Harbourlite层过滤。所得到的水溶液用2M盐酸水溶液小心酸化到pH3-4，用EtOAc(3×5ml)洗涤。所得到的水溶液冷冻干燥，给出一种白色固体，再用甲醇(3ml，然后2×1ml)萃取，给出一种乳白色固体状标题产物(0.084g)。LC/MS系统C Rt=2.43分钟，m/z=549MH+。
中间体35：(3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(2-环己基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸
用中间体32(0.09g,0.17mmol)，以类似于中间体34的方式制备中间体35。得到乳白色固体状标题化合物(0.081g)。LC/MS系统C Rt=2.61分钟，m/z=555MH+。
中间体36：(3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸
氢氧化钾(0.09g,1.52mmol)粉碎、溶于水(0.5ml)中，搅拌。边搅拌边添加高锰酸钾(0.158g,0.95mmol)，将混合物冷却到0℃，向其中添加溶于1,4-二噁烷(1.6ml)和水(0.5ml)中并预冷到0℃的中间体33(0.097g,0.19mmol)。反应混合物在0℃搅拌3小时，然后用固体偏亚硫酸氢钠(0.15g)处理，直至紫色消褪。不溶物由一层Harbourlite滤出，用水(10ml)洗涤。水基混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并的有机层真空浓缩，给出一种黄色油状标题化合物(0.064g)。LC/MS系统C Rt=2.44分钟，m/z=529MH+。
中间体37：2-(吡啶-2-基氨基)乙胺
2-溴吡啶(10.00g,63.3mmol)在氮气下，在20℃，边搅拌边滴加到1,2-二氨基乙烷(76.00g,126.6mmol)中。反应混合物在20℃搅拌4小时，然后回流24小时。反应混合物真空浓缩，用闪急二氧化硅柱色谱法精制，以二氯甲烷、乙醇和氨(30∶8∶1)洗脱，给出红色油状标题化合物(1.23g)。TLC SiO2(二氯甲烷∶乙醇∶氨；30∶8∶1)Rf=0.14。质谱m/z=138MH+(C7H11N3)。
中间体38：N-羟基丙酰脒
丙腈(20ml,280mmol)、碳酸钾(78g,560mmol)和羟胺盐酸盐(19.000g,280mmol)在乙醇(400ml)中的混合物，在室温搅拌15分钟，用1小时时间慢慢加热到回流，然后回流7小时。冷却时，混合物通过Harbourlite过滤助剂过滤，用乙醇(100ml)洗涤。真空蒸发溶剂，残渣与甲苯(3×100ml)共沸，给出浅色油状标题化合物(17g)。TLC SiO2(5％甲醇/氯仿/1％氨)Rf=0.21。
中间体39：3-乙基-5-(6R-甲氧基-2,2-二甲基四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4S-基)-[1,2,4]噁二唑
按照国际专利申请No.WO98/28319中中间体1的方法制备的(3aS,4S,6R,6aR)-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(14.800g,68mmol)、1-羟基苯并三唑(9.200g,68mmol)、和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(13.000g,68mmol)在DMF(200ml)中的混合物，在室温搅拌过夜。然后添加中间体38(6.000g,68mmol)的DMF(10ml)溶液，混合物加热到70℃过夜。冷却时，真空脱除溶剂。残渣收取到乙酸乙酯(100ml)中，用10％柠檬酸(2×100ml)、水(1×100ml)洗涤，有机层干燥(MgSO4)、真空蒸发，给出无色树胶状标题化合物(17.00g)。LC/MS系统C Rt=1.77分钟，m/z=271MH+。
中间体40：乙酸4S-乙酰氧基-2R-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5S-甲氧基四氢呋喃-3R-基酯
中间体39(17g,62mmol)和浓盐酸(3ml)在甲醇(200ml)中的混合物加热回流过夜。冷却时，混合物真空蒸发到50％体积，添加吡啶(50ml)。然后，混合物真空蒸发到原体积的大约25％。进一步添加吡啶(100ml)，混合物真空蒸发。残渣收取到无水吡啶(150ml)中，用乙酸酐(50ml，过量)处理，随后用DMAP(0.38g,3mmol)处理。混合物在室温搅拌过夜。混合物蒸发，残渣收取到乙酸乙酯(200ml)中，用10％柠檬酸(2×100ml)、水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空脱除溶剂。用有Biotage柱(3×90g,SiO2)、以30％环己烷-乙酸乙酯洗脱的闪急柱色谱法进行的精制，给出无色固体状标题化合物(17.500g)。TLC SiO2(50％环己烷/乙酸乙酯)Rf=0.52。
中间体41：乙酸4S-乙酰氧基-2R-(2,6-二氯嘌呤-9-基)-5S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢呋喃-3R-基酯
2,6-二氯嘌呤(0.829g,4.3mmol)在1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(5ml)中的混合物加热回流过夜，然后真空脱除溶剂。所得到的残渣与无水甲苯(3×5ml)共沸。向该残渣的无水乙腈(2ml)溶液中添加中间体40(0.500g,1.6mmol)和DBU(0.65ml,4.3mmol)。然后，混合物冷却到0℃，添加TMSOTf(0.9ml,4.8mmol)。让混合物回升到室温，加热回流过夜，给出一种深红色溶液。冷却时，将混合物倾入饱和碳酸氢盐溶液(5ml)中，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)、真空脱除溶剂。得到的残渣用有Biotage柱(8g,SiO2)的闪急柱色谱法精制，用60％环己烷/乙酸乙酯洗脱，给出灰白色固体状标题化合物(0.599g)。LC/MS系统C Rt=3.32分钟，m/z=472MH+。
中间体42：乙酸4S-乙酰氧基-2R-[6-叠氮基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢呋喃-3R-基酯
向在-10～-15℃冷却的、中间体41(0.600g,1.27mmol)在无水DMF中的混合物中添加叠氮化钠(0.088g,1.35mmol)。混合物在-10℃搅拌2小时，添加3-(S)-(-)2-氨基-3-苯基丙醇(0.388g,2.8mmol)的无水DMF(1ml)溶液。让混合物回升到室温，搅拌过夜。加水(15ml)，混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)、真空蒸发。用有Biotage柱(8g,SiO2)的闪急柱色谱法精制，以30％环己烷/乙酸乙酯洗脱，给出无色树胶状标题化合物(0.450g)。LC/MS系统C Rt=3.25分钟，m/z=593MH+。
中间体43：乙酸4S-乙酰氧基-2R-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢呋喃-3R-基酯
中间体42(0.440g,0.74mmol)和三苯膦(0.220g,0.84mmol)在四氢呋喃(5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂。用Autoprep.HPLC进行的精制，给出灰白色固体状标题化合物(0.410g)。LC/MS系统C Rt=2.77分钟，m/z=567MH+。
实例
实例1：(2R,3R,4S,5S)-2-6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二(三氟乙酸盐)
中间体2(0.050g,0.08mmol)的1,4-二噁烷(2ml)溶液，用EEDQ(0.024g,0.096mmol)和N-羟基乙酰脒(0.012g,0.16mmol)处理。所得到的混合物在103℃加热搅拌6天。溶液真空浓缩，给出一种黄色油状物。向该黄色油状物中添加三氟乙酸(0.9ml)和水(0.1ml)的一种冷溶液。所得到的溶液在0℃搅拌6小时，然后真空浓缩，与甲苯(3次)共沸。用制备型HPLC(30～70％乙腈水溶液)精制，给出白色固体状标题化合物(0.006g)。LC/MS系统A Rt=3.98分钟，m/z=623MH+。
实例2：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二(二氟乙酸盐)
用N-羟基丙酰脒(0.014g,0.16mmol)，以类似于实例1的方式制备实例2。中间体2(0.050g,0.08mmol)的1,4-二噁烷(2ml)溶液用EEDQ(0.024g,0.096mmol)和N-羟基丙酰脒(0.014g,0.16mmol)处理。所得到的混合物在103℃加热搅拌6天。溶液真空浓缩，给出一种黄色油状物。向该黄色油状物中添加三氟乙酸(0.9ml)和水(0.1ml)的一种冷溶液。所得到的溶液在0℃搅拌6小时，然后真空浓缩，与甲苯(3次)共沸。用制备型HPLC(30～70％乙腈水溶液)精制，给出白色固体状标题化合物(0.012g)。LC/MS系统A Rt=4.02分钟，m/z=637MH+。
实例3：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体4(0.034g,0.062mmol)、(3R)-(+-3-氨基吡咯烷)(0.030ml,0.311mmol)和DMSO(0.03ml)的混合物在一个密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热28小时。所得到的粗产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出白色固体状标题化合物(0.017g)。LC/MS系统A Rt=3.65分钟，m/z=598MH+。
实例4：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基环己基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
用反式-1,4-二氨基环己烷(0.035g,0.311mmol)，以类似于实例3的方式，生成实例4。冷冻干燥后，得到白色固体状标题化合物(0.013g)。LC/MS系统B Rt=2.58分钟，m/z=626MH+。
实例5：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
用(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(0.032g,0.311mmol)，以类似于实例3的方式并使反应混合物在80～95℃加热3天，生成实例5。冷冻干燥后，得到白色固体状标题化合物(0.005g)。LC/MS系统B Rt=3.16分钟，m/z=615MH+。
实例6：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,0.163mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.107ml,0.815mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热26小时，头20小时后进一步添加一份4-(2-氨基乙基)吗啉(0.053ml,0.407mmol)。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出褐色固体状标题化合物(0.059g)。LC/MS系统B Rt=2.19分钟，m/z=517MH+。
实例7：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二(三氟乙酸盐)
中间体17(0.048g)、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.06g)的DMSO(0.05ml)溶液，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加热20小时。粗物料用Autoprep HPLC精制两次，然后用制备型HPLC(10～60％乙腈，22分钟)精制，真空脱除溶剂，残渣冷冻干燥，给出褐色固体状标题化合物(0.007g)。LC/MS系统A Rt=1.8分钟，m/z443(MH+)。
实例8：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(2-吡啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
中间体18(0.041g)、2-(2-氨基乙基)吡啶(0.06ml)、DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加热16小时。样品用Autoprep HPLC精制。真空脱除溶剂，残渣冷冻干燥，给出淡褐色固体状标题化合物(0.011g)。LC/MS系统B Rt=1.92分钟，m/z454(MH+)。
实例9：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3.4-二醇·甲酸盐
中间体18(0.041g)、(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.06g)、DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加热32小时，然后在110℃加热16小时。样品用AutoprepHPLC精制两次。真空脱除溶剂，残渣冷冻干燥，给出白色固体状标题化合物(0.003g)。LC/MS系统B Rt=2.36分钟，m/z=483(MH+)。
实例9(替代程序)：2R-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3R,4S-二醇·甲酸盐
中间体43(0.160g,0.28mmol)和氰化钾(0.009g,0.14mmol)在甲醇(3ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。溶剂真空蒸发，残留物用Autoprep HPLC精制，给出白色固体状标题化合物(0.050g)。LC/MS系统C Rt=2.35分钟，m/z=483MH+。
实例10：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
中间体18(0.041g)、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.06g)、DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加热32小时，然后在110℃加热16小时。样品用Autoprep HPLC精制。真空脱除溶剂，残渣冷冻干燥，给出褐色固体状标题化合物(0.014g)。LC/MS系统B Rt=1.88分钟，m/z=457(MH+)。
实例11：(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-环戊基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体17(0.048g)、环戊基胺(0.06ml)和DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加热20小时。粗物料用Autoprep HPLC精制，真空脱除溶剂，残渣冷冻干燥，给出浅黄色固体状标题化合物(0.006g)。LC/MS系统A Rt=2.2分钟，m/z=403(MH+)。
实例12：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体17(0.048g)、(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.06g)和DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加热20小时。粗物料用Autoprep HPLC精制2次，真空脱除溶剂，残渣冷冻干燥，给出白色固体状标题化合物(0.002g)。LC/MS系统A Rt=2.24分钟，m/z=469(MH+)。
实例13：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体9(0.070g,0.161mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.101g,0.807mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在氮气下于85-100℃加热8天，在头5天后进一步添加一份2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.101g,0.807mmol)。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出乳式固体状标题化合物(0.010g)。LC/MS系统A Rt=3.36分钟，m/z=526MH+。
实例14：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,0.163mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.102g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在氮气下于85-100℃加热7天，头5天后进一步添加一份2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.102g,0.815mmol)。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出米黄色固体状标题化合物(0.013g)。LC/MS系统A Rt=3.32分钟，m/z=512MH+。
实例15：(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-苯乙基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·三氟乙酸盐
中间体21(0.210g,0.44mmol)溶解在三氟乙酸和水(9∶1,2ml)中，溶液在20℃搅拌3小时，真空脱除溶剂。制备型HPLC(10-90％乙腈-水)精制，冷冻干燥后给出浅黄色固体状标题化合物(0.088g)。质谱m/z439(MH+，C20H23N8O4)分析发现：C,46.70；H,4.05；N,19.51；C20H22N8O4·C2HF3O2·0.5H2O要求C,46.54；H,4.24；N,19.56。
实例16：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基环己基氨基)-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,163mmol)和反式-1,4-二氨基环己烷(0.093g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-90℃加热66小时，在头20小时后进一步添加一份反式-1,4-二氨基环己烷(0.093g,0.815mmol)。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出一种褐色固体状标题化合物(0.063g)。LC/MS系统B Rt=2.12分钟，m/z=502MH+。
实例17：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,0.163mmol)和3-(S)-(-)-2-氨基-3-苯基丙醇(0.123g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-95℃加热5.5天。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出黄色固体状标题化合物(0.014g)。LC/MS系统B Rt=2.80分钟，m/z=539MH+。
实例18：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,0.163mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.116ml,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热40小时，头20小时后进一步添加一份2-哌啶子基乙胺(0.058ml,0.407mmol)。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出褐色固体状标题化合物(0.031g)。LC/MS系统B Rt=2.25分钟，m/z=516MH+。
实例19：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体9(0.070g,0.161mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.106ml,0.807mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热26小时，在头6小时后进一步添加一份4-(2-氨基乙基)吗啉(0.053ml,0.403mmol)。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出米黄色固体状标题化合物(0.049g)。LC/MS系统B Rt=2.27分钟，m/z=532MH+。
实例20：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体9(0.070g,0.161mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.115ml,0.807mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热40小时，在头20小时后进一步添加一份2-哌啶子基乙胺(0.057ml,0.403mmol)。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出褐色树胶状标题化合物(0.035g)。LC/MS系统BRt=2.33分钟，m/z=530MH+。
实例21：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体9(0.070g,0.161mmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.096ml,0.807mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热46小时，在头20小时后进一步添加一份2-(2-氨基乙基)吡啶(0.096ml,0.807mmol)。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出米黄色固体状标题化合物(0.035g)。LC/MS系统B Rt=2.38分钟，m/z=524MH+。
实例22：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-环戊基氨基-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,0.163mmol)和环戊基胺(0.08ml,0.815mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热20小时。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出米黄色固体状标题化合物(0.007g)。LC/MS系统B Rt=2.87分钟，m/z=472MH+。
实例23：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-环戊基氨基-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体9(0.070g,0.161mmol)和环戊基胺(0.08ml,0.807mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热20小时。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出乳色固体状标题化合物(0.008g)。LC/MS系统B Rt=3.01分钟，m/z=486MH+。
实例24：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2S-羟基环戊-(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,0.163mmol)和(R,R)-氨基环戊烷-2-醇**(0.082g,0.815mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-95℃加热68小时。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出褐色固体状标题化合物(0.005g)。LC/MS系统BRt=2.57分钟，m/z=489MH+。**L.E.Overman和S.Sugai，有机化学杂志，1985,50,4154。
实例25：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2S-羟基环戊-(S)-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体9(0.070g,0.161mmol)和(R,R)-氨基环戊烷-2-醇**(0.082g,0.807mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-95℃加热68小时。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出褐色固体状标题化合物(0.005g)。LC/MS系统B Rt=2.68分钟，m/z=503MH+。**L.E.Overman和S.Sugai，有机化学杂志，1985,50,4154。
实例26：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,0.163mmol)和(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.070g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热6小时。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出乳色固体状标题化合物(0.04lg)。LC/MS系统B Rt=2.24分钟，m/z=474MH+。
实例27：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体9(0.070g,0.161mmol)和(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.07g,0.807mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热6小时。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出乳色固体状标题化合物(0.041g)。LC/MS系统B Rt=2.31分钟，m/z=488MH+。
实例28：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体11(0.069g,0.163mmol)和L-2-氨基-3-甲基丁醇(0.084g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-95℃加热5.5天。产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出黄色树胶状标题化合物(0.030g)。LC/MS系统B Rt=2.59分钟，m/z=491MH+。
实例29：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基环己基氨基)-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体9(0.070g,0.161mmol)和反式-1,4-二氨基环己烷(0.092g,0.807mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-90℃加热66小时，在头20小时后进一步添加一份反式-1,4-二氨基环己烷(0.092mg,0.807mmol)产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出褐色固体状标题化合物(0.082g)。LC/MS系统B Rt=2.21分钟，m/z=516MH+。
实例30：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(2-吡啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
中间体17(0.048g)、2-(2-氨基乙基)吡啶(0.06ml)溶解于DMSO(0.05ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加热20小时。添加2-(2-氨基乙基)吡啶(0.05ml)，混合物在110℃加热16小时。用Autoprep HPLC精制，随后冷冻干燥，给出浅褐色固体状标题化合物(0.0015g)。LC/MS系统B Rt=1.88分钟，m/z=440MH+。
实例31：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体4(0.034g,0.062mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(0.041ml,0.31mmol)和DMSO(0.03ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热28小时。用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出白色固体状标题化合物(0.015g)。LC/MS系统A Rt=3.67分钟，m/z=642MH+。
实例32：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体4(0.034g,0.062mmol)、2-哌啶子基乙胺(0.044ml,0.311mmol)和DMSO(0.03ml)的混合物在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加热28小时。用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出白色固体状标题化合物(0.010g)。LC/MS系统A Rt=3.72分钟，m/z=640MH+。
实例33：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基]-5-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体23(0.075g,0.135mmol)、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.085g,0.677mmol)、二异丙基乙胺(0.04ml)和DMSO(0.04ml)的混合物，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于85℃加热40小时。头20小时后，进一步添加一份2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.085g,0.677mmol)。用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出乳色固体状标题化合物(0.037g)。LC/MS系统B Rt=2.71分钟，m/z=651MH+。
实例34：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体25(0.132g,0.248mmol)、组胺(0.138g,1.24mmol)、二异丙基乙胺(0.04ml)和DMSO(0.04ml)的混合物，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于85-90℃加热40小时。所得到的粗产物用AutoprepHPLC精制，冷冻干燥后给出乳色固体状标题化合物(0.032g)。LC/MS系统B Rt=2.59分钟，m/z=609MH+。
实例35：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
中间体27(70mg,0.15mmol)、2-哌啶子基乙胺(0.117ml,0.83mmol)和二甲基亚砜(0.3ml)的混合物在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中搅拌加热到90℃4小时。所得到的粗产物用AutoprepHPLC精制，冷冻干燥后给出褐色固体状标题化合物(0.015g)。LC/MS系统C Rt=2.32分钟，m/z=542MH+。
实例36：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
用4-(2-氨基乙基)吗啉(0.108ml,0.825mmol)，在类似于实例35的方法，在90℃加热4小时，制备实例36。冷冻干燥后，给出褐色固体状标题化合物(0.009g)。LC/MS系统C Rt=2.32分钟，m/z=544MH+。
实例37：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(2-吡啶基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.104ml,0.825mmol)，以类似于实例35的方式，在90℃加热4小时，制备实例37。冷冻干燥后，给出褐色固体状标题化合物(0.012g)。LC/MS系统C Rt=2.18分钟，m/z=535MH+。
实例38：(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
用2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.14g,0.825mmol；从在甲醇中用稍不足量固体氢氧化钠中和对应二盐酸盐并在氮气射流下蒸发任何挥发性物质而产生)，在类似于实例35的方法，在90℃加热4小时，制备实例38。冷冻干燥后，给出褐色固体状标题化合物(0.015g)。LC/MS系统C Rt=2.32分钟，m/z=542MH+。
实例39：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
中间体3(70mg,0.15mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.114g,1mmol)、二甲基亚砜(0.2ml)的混合物在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中，在90℃搅拌加热4小时。所得到的粗产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出褐色固体状标题化合物(0.008g)。LC/MS系统B Rt=2.67分钟，m/z=626MH+。
实例40：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
用中间体37(0.137g,1mmol)，以类似于实例39的方式，在90℃加热4小时，制备实例40。冷冻干燥后，给出褐色固体状标题化合物(0.003g)。LC/MS系统A Rt=2.74分钟，m/z=649MH+。
实例41：(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
用(±)-外-2-氨基降冰片烷(0.110g,1mmol)，以类似于实例39的方式，在90℃加热4小时，制备实例41。冷冻干燥后，给出褐色固体状标题化合物(0.008g)。LC/MS系统B Rt=3.77分钟，m/z=623MH+。
实例42：(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-[3,4-二甲氧基苯基]乙基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(0.181g,1mmol)，以类似于实例39的方式，在90℃加热4小时，制备实例42。冷冻干燥后，给出褐色固体状标题化合物(0.002g)。LC/MS系统B Rt=3.42分钟，m/z=693MH+。
实例43：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氢基)-2-(2-羟基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
用2-羟基乙胺(0.061g,1mmol)，以类似于实例39的方式，在90℃加热4小时，制备实例43。冷冻干燥后，给出褐色固体状标题化合物(0.013g)。LC/MS系统B Rt=3.02分钟，m/z=573MH+。
实例44：(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(4-氟苯基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·甲酸盐
中间体3(50mg,0.09mmol)、4-氟苯胺(0.11g,1mmol)和DMSO(0.2ml)的混合物，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃搅拌加热20小时，然后在110℃加热另外20小时。所得到的粗产物用Autoprep HPLC精制，冷冻干燥后给出褐色固体状标题化合物(0.005g)。LC/MS系统C Rt=3.60分钟，m/z=623MH+。
实例45：(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-苄基吡咯烷-3S-基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
用1-苄基-3S-氨基吡咯烷(0.18g,1mmol)，以类似于实例35的方式，在90℃加热20小时，制备实例45。冷冻干燥后，给出褐色固体状标题化合物(0.003g)。LC/MS系统CRt=2.75分钟，m/z=688MH+。
实例46：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-苯基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
中间体34(0.083mg,0.15mmol)用超声波声处理溶于DCM/THF(9∶1,3ml)中。在0℃，在氮气下，边搅拌边添加N,N-二异丙基乙胺(0.057ml,3.32mmol)和三甲基乙酰氯(0.021ml,0.16mmol)。用2小时时间使反应物回升到室温，再次冷却到0℃，边搅拌边添加N-羟丙酰脒(0.015g,0.18mmol，在0.5ml四氢呋喃中)。让反应物回升到室温，搅拌16小时。溶剂真空蒸发，反应混合物溶解在甲苯(10ml)中。反应混合物加热回流(120℃)8小时。产物用Varian Mega BondElut萃取柱(5g Si,20ml大小)精制，用乙酸乙酯/甲醇(50∶1～1∶1)洗脱，给出黄色油状粗产物(0.01g)。产物在0℃，在氮气下搅拌4小时，溶解于三氟乙酸/水(4ml,9∶1)中。真空蒸发溶剂，与甲苯(2×50ml)共沸，用Autoprep HPLC精制，给出黄色树胶状标题化合物(0.004g)。LC/MS系统C Rt=2.39分钟，m/z=561MH+。
实例47：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-环己基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
用中间体35(0.081g,0.146mmol)、三甲基乙酰氯(0.02ml,0.16mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.056ml,0.32mmol)、DCM/THF(9∶1,2ml)和N-羟基丙酰脒(0.014g,0.175mmol)，以类似于实例46的方式，制备实例47。用Autoprep HPLC精制，给出黄色树胶状标题化合物(0.003g)。LC/MS系统C Rt=2.54分钟，m/z=567MH+。
实例48：(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇·二甲酸盐
用中间体36(0.05g,0.09mmol)、三甲基乙酰氯(0.012ml,0.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.035ml,0.2mmol)、DCM/THF(9∶1,2ml)和N-羟基丙酰脒(0.0087g,0.11mmol)，以类似于实例46的方式，制备实例48。用Autoprep HPLC精制，给出黄色树胶状标题化合物(0.002g)。LC/MS系统C Rt=2.42分钟，m/z=541MH+。
生物学数据
这些实例的化合物进行筛选(1)试验(对受体亚型的激动剂活性)，所得到的结果如下：
    实例号     A2a     A3     A1
      1     1.19    ＞197    1306
      2     0.64    ＞197    1823
      3*     4.63    ＞304    6719
      4     5.37    ＞383   ＞=3996
      5     6.12    ＞309    1391.2
      6*     41.35    ＞642   ＞4833
      7*     11.02    ＞117    1013.4
      8*     14.05    ＞215   ＞=3865
      9*     0.81    ＞231    1692.4
      9**     0.086    ＞287    3006
      10*     7.66    ＞269    3449.6
      11*     6.66    ＞266    145.5
      12*     4.54    ＞302    1863.5
      13     0.61    ＞289   ＞=4370
      14     0.66    ＞239   ＞4587
      15     2.29    ＞130   ＞5511
      16*     11.87    ＞362   ＞6244
      17*     3.97    ＞362   ＞6244
      18*     8.16    ＞314   ＞6244
      19*     34.52    ＞694   ＞5860
      20*     17.08    ＞694   ＞=1853
      21*     9.39    ＞303   ＞5090
      22     22.25    ＞193    78.28
      23     12.72    ＞163    17.02
      24     18.13    ＞284   ＞5264
      25     19.35    ＞163    515.35
      26*     5.18    ＞284   ＞5264
      27*     10.5    ＞284    263.14
      28*     5.49    ＞284   ＞5263
    实例号     A2a     A3     A1
     29*     8.92    ＞117     989.5
     30*     19.54    ＞215     1460.7
     31     30.6    ＞262     6452
     32     31.4    ＞258     7521
     33*     8.35    ＞259   ≥815.9
     34*     8.31     231.1     3270.8
     35     7.89    ＞194     912.1
     36     20.13    ＞194   ＞9364
     37     49.45    ＞87   ＞10402
     38     2.02    ＞87     670.04
     39     30.21    ＞130     4505.4
     40     4.89    ＞130   ＞=3311.7
     41     23.93    ＞130     2033.2
     42     32.77    ＞130   ＞6064
     43     6.85    ＞130     1367.6
     44     94.39    ＞165   ＞6131
     45     29.82    ＞165   ＞3738.84
     46     0.90    ＞165     3560.13
     47     6.93    ＞165     4993.28
     48     4.40    ＞165     16.84
*该数据是最小值，因为测试后发现该制剂含有无活性杂质。**重新测试的精制化合物的数据。
表中给出的值是EC50值，表示为与NECA的数值之比。
   缩略语TMS    三甲基甲硅烷基TFA    三氟乙酸DMF    N,N-二甲基甲酰胺NECA   N-乙基羧酰胺腺苷DMAP   4-二甲胺基吡啶TEMPO  2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基TMSOTf 三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷酯DBU    1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯BSA    二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺DCM    二氯甲烷DAST   二乙胺基·三氟化硫Ph     苯基CDI    羰基二咪唑EEDQ   2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢醌NSAID  非甾类抗炎药DMSO   二甲基亚砜Me     甲基Et     乙基THF    四氢呋喃

Claims (29)

1．式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂合物：
Figure 9980498400021
式中R1和R2独立地代表一个选自下列的基团：
(ⅰ)C3-8环烷基-；
(ⅱ)氢；
(ⅲ)芳基2CHCH2-；
(ⅳ)C3-8环烷基C1-6烷基-；
(ⅴ)C1-8烷基-；
(ⅵ)芳基C1-6烷基-；
(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-；
(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-；
(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；
(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；
(ⅹⅰ)被一个或多个(例如1、2或3个)-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基-；
(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-；
(ⅹⅲ)下式的基团
Figure 9980498400022
或者其中与X相邻的一个亚甲基碳原子或两个这样的原子(当存在时)有甲基取代的这样一种基团；
(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH；
(ⅹⅴ)-C1-8卤烷基；
(ⅹⅵ)下式的基团
(ⅹⅶ)芳基；和
(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基)2-g；
R3代表甲基、乙基、-CH=CH2、正丙基、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、异丙烯基、环丙基、环丙烯基、-CH(OH)CH3、-(CH2)q卤素-(CH2)nY(CH2)iH，-COO(CH2)iH，-CON(CH2)mH((CH2)nH)，-CO(CH2)oH，或-C((CH2)uH)=NO(CH2)vH；
Y代表O、S或N(CH2)jH；
a和b独立地代表一个0～4的整数，先决条件是a+b在3～5的范围内；
c、d和e独立地代表一个0～3的整数，先决条件是c+d+e在2～3的范围内；
f代表2或3，g代表一个0～2的整数；
p代表0或1；
q代表1或2；
h代表1或2，i代表一个0～1的整数，使得h+i在1～2的范围内；
j代表一个0～1的整数，使得h+i+j在1～2的范围内；
l代表1或2；
m和n独立地代表一个0～2的整数，使得m+n在0～2的范围内；
o代表一个0～2的整数；
u和v独立地代表0或1，使得u+v在0～1的范围内；
R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基-或NR4R5合在一起可以代表吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、氮杂基、哌嗪基或NC1-6烷基哌嗪基；
R6代表OH、NH2、NHCOCH3或卤素；
R7代表氢、-C1-6烷基、-C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基；
X代表NR7、O、S、SO或SO2。
2．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表甲基、乙基、正丙基、环丙基或-CH2OH。
3．按照权利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表甲基、乙基或正丙基。
4．按照权利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表乙基。
5．按照权利要求1～4中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2并非都代表氢。
6．按照权利要求1～5中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表C1-8烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基或氢。
7．按照权利要求1～5中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表芳基2CHCH2-。
8．按照权利要求6的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表-CH(CH2CH3)2、苯乙基、环己基乙基、-(CH2)2C(CH3)3或氢。
9．按照权利要求1～5中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表Ph2CHCH2-、-CH(CH2CH3)2、氢或苯乙基-。
10．按照权利要求7的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表Ph2CHCH2-。
11．按照权利要求1～10中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表-CH(CH2OH)C1-3烷基、4-氨基环己基、吡咯烷基或芳基CH2CH2-。
12．按照权利要求1～10中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表有C1-6烷基或苄基N-取代的吡咯烷-3-基，R4R5NC1-6烷基、C1-6烷基-OH，芳基，芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-、C3-8环烷基，芳基(CH2)2-或有一个或多个-(CH2)pR6基团独立地取代的C3-8环烷基。
13．按照权利要求12的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表2-(1H-咪唑-4-基)乙基、吗啉-1-基乙基、吡咯烷-1-基乙基、吡啶-2-基氨基乙基、(±)-外降冰片烷-2-基、3，4-二甲氧基苯乙基、2-羟基乙基、4-氟苯基、N-苄基吡咯烷-3-基、吡啶-2-基乙基、1S-羟甲基-2-苯基乙基、环戊基、苯乙基、哌啶-1-基乙基或2-羟基戊基。
14．按照权利要求11的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表-CH(CH2OH)CH(CH3)2，反式-4-氨基环己基、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-或吡咯烷-3-基。
15．按照权利要求1～10中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-、1S-羟甲基-2-苯基乙基、苯乙基或1S-羟甲基-2-甲基丙基。
16．按照权利要求1～15中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基，或NR4R5合在一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、氮杂基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基。
17．按照权利要求16的式(Ⅰ)化合物，其中R4和R5独立地代表氢、芳基，或NR4R5合在一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、氮杂基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
18．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，该化合物是(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3，4-二醇或其盐或溶剂合物。
19．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，该化合物是(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇或其盐或溶剂合物。
20．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，该化合物是
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基环己基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(2-吡啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-环戊基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-苯乙基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基环己基氨基)-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-环戊基氨基-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3，4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-环戊基氨基-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3，4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2S-羟基环戊-(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2S-羟基环戊-(S)-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基环己基氨基)-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(2-吡啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(2-吡啶基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-[3,4-二甲氧基苯基]乙基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-羟基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(4-氟苯基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-苄基吡咯烷-3S-基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-苯乙基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-环己基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；
或其中任何一种的盐或溶剂合物。
21．医药组合物，包含权利要求1～20中任何一项定义的式(Ⅰ)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，并配合一种或多种医药上可接受的稀释剂或载体。
22．用来作为医药的、权利要求1～20中任何一项定义的式(Ⅰ)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
23．权利要求1～20中任何一项定义的式(Ⅰ)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物在哮喘或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)等炎性疾病治疗用药剂的制造中的用途。
24．哮喘或COPD等炎性疾病的治疗或预防方法，包含对患者给药某一有效量的权利要求1～20中任何一项定义的式(Ⅰ)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
25．权利要求1～20中任何一项定义的式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括；
(ⅰ)使式(Ⅱ)化合物式中R1同权利要求1、5～10和18～20中任何一项的定义，R3同权利要求1～4和18～20中任何一项的定义，L代表一个离去基团例如卤素特别是氯，或其受保护衍生物与式R2NH2化合物，式中R2同权利要求1、5、11～15和18～20中任何一项的定义，或其受保护衍生物反应；
(ⅱ)使式(Ⅵ)化合物
Figure 9980498400111
式中R1同权利要求1、5～10和18～20中任何一项的定义，R2同权利要求1、5、11～15和18～20中任何一项的定义，或其受保护衍生物与一种羧基活化剂以及式OH-N=C(R3)NH2的偕胺肟化合物，式中R3同权利要求1～4和18～20中任何一项的定义，反应；
(ⅲ)使式(Ⅸ)化合物式中R1同权利要求1、5～10和18～20中任何一项的定义，R2同权利要求1、5、11～15和18～20中任何一项的定义，与式(Ⅹ)化合物
Figure 9980498400113
式中R3同权利要求1～4和18～20中任何一项的定义，L是一个离去基团，或其受保护衍生物反应；或
(ⅳ)使式(Ⅰ)的受保护化合物脱保护，并在希望或必要的情况下，使式(Ⅰ)化合物或其一种盐转化成其另一种盐。
26．权利要求1～20中任何一项定义的式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括：
(ⅰ)使式(Ⅱa)化合物
Figure 9980498400121
式中R2同权利要求1、5、11～15和18～20中任何一项的定义，R3同权利要求1～4和18～20中任何一项的定义，L代表一个离去基团例如氯，或其受保护衍生物与式R1NH2化合物，式中R1同权利要求1、5～10和18～20中任何一项的定义，反应；或
(ⅱ)通过使式(Ⅱb)化合物转化来制备其中R1代表氢的式(Ⅰ)化合物式中R2同权利要求1、5、11～15和18～20中任何一项的定义，R3同权利要求1～4和18～20中任何一项的定义。
27．式(Ⅱ)化合物或其受保护的衍生物；式中R1同权利要求1、5～10和18～20中任何一项的定义，R3同权利要求1～4和18～20中任何一项的定义，L代表一个离去基团。
28．式(Ⅴ)化合物或其受保护的衍生物：式中R3同权利要求1～4和18～20中任何一项的定义，L1和L2独立地代表一个离去基团。
29．式(Ⅹ)化合物或其受保护的衍生物：式中R3同权利要求1～4和18～20中任何一项的定义，L代表一个离去基团。
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