KR20000069682A - 2-(퓨린-9-일)-테트라하이드로퓨란-3,4-디올 유도체 - Google Patents

2-(퓨린-9-일)-테트라하이드로퓨란-3,4-디올 유도체 Download PDF

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수잔 엘레인 킬링
데이비드 죠지 알렌
앨리슨 쥬디스 레드그레이브
마이클 데이비드 바커
헤더 홉스
토마스 데이비스4세 로우퍼
죠안나 빅토리아 게덴
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Abstract

본 발명에 따라 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 신규 화합물, 그 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 염증성 질병의 치료를 위한 그 용도를 제공한다.
(Ⅰ)
상기 식에서 R1, R2및 R3는 명세서에서 기술한 바와 같다.

Description

2-(퓨린-9-일)-테트라하이드로퓨란-3,4-디올 유도체{2-(Purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives}
염증은 조직 손상 또는 병원균 침입에 대한 일차적인 반응이며 백혈구의 내피세포로의 부착, 혈관외 유출 및 조직 내에서의 활성화에 의해 특징지워진다. 백혈구의 활성화는 독성의 산소 화합물종 (예컨대 초산화물 음이온)의 생성 및 미립 생성물 (예컨대 퍼옥시다제 및 프로테아제)의 방출을 유발할 수 있다. 순환하는 백혈구는 호중성(好中性) 백혈구, 호산성(好酸性) 백혈구, 호염기성(好鹽基性) 백혈구, 단핵 백혈구 및 림프구를 포함한다. 다른 형태의 염증은 다른 유형의 침투 백혈구를 포함하는데, 특정한 프로파일(profile)은 부착 분자의 프로파일, 시토킨 및 조직내에서의 주화성(chemotactic) 인자 발현에 의해 조절된다.
백혈구의 일차적인 기능은 박테리아 및 기생균과 같은 유기체의 침입으로부터 숙주를 보호하는 것이다. 일단 조직이 손상 또는 감염되면, 순환상태로부터 감염 조직내로의 백혈구의 국부적인 보충을 유발하는 일련의 사건들이 일어난다. 백혈구 보충은 외래의 또는 죽은 세포의 순차적인 파괴 및 식세포 작용을 고려하도록 조절되고, 조직 복구 및 염증 유발성 침투물 소산(消散)이 뒤따른다. 그러나 만성적인 염증 상태에서는 보충이 대개 부적당하므로 소산이 충분하게 조절되지 못하고 염증성 반응이 조직 파괴를 유발한다.
아데노신 A2a 수용체에서 활성이 있는 화합물이 항염증성 작용을 가짐을 시사하는 체외 및 체내 연구 증거가 있다. 이 분야는 크론스타인 (Cronstein)에 의해 상세히 조사되었다 (1994). 단리된 호중성 백혈구에 대한 연구들은 A2 수용체가 개재한, 초산화물의 생성, 탈과립, 응집 및 부착의 억제를 보여준다 (크론스타인 (Cronstein) 등, 1983 및 1985; 버키 (Burkey) 및 웹스터 (Webster), 1993; 리히터 (Richter), 1992; 스쿠비츠 (Skubitz) 등, 1988). A2b 수용체 (예컨대 CGS21680)에 우선하여 A2a 수용체에 선택적인 약품이 사용될 때, 억제 프로파일은 A2a 수용체 아류형(亞類型; subtype)에 대한 작용과 일치하는 것으로 나타난다 (디안짜니 (Dianzani) 등, 1994). 아데노신 아고니스트 또한 기타 부류의 백혈구를 다운레귤레이트(downregulate) 할 수 있다 (엘리엇(Elliot) 및 레오날드(Leonard), 1989; 피첼(Peachell) 등, 1989). 전체 동물에 대한 연구는 메토트렉세이트(methotrexate)의 항염증 효과가 아데노신 및 A2 수용체 활성화를 통해 중재됨을 보여주었다 (아사코(Asako) 등, 1993; 크론스타인(Cronstein) 등, 1993 및 1994). 아데노신 그 자체 및 아데노신의 순환 농도 수준을 높이는 화합물 또한 체내에서 항염증 효과를 나타낸다 (그린(Green) 등, 1991; 로젠그렌(Rosengren) 등, 1995). 더욱이, 인간 체내 순환 아데노신의 농도 수준의 상승은 (아데노신 디아미나제 결핍의 결과) 면역억제를 유발한다 (히르숀(Hirschorn), 1993).
염증성 질병의 치료에 유용한 몇가지 치환된 4'-카르복스아미도 및 4'-티오아미도 아데노신 유도체들이 국제특허출원 WO94/17090, WO96/02553, WO96/02543 (글락소 그룹)에 기재되어 있다. 치매의 치료에 유용한 치환된 4'-카르복스아미도 아데노신 유도체들은 호주특허 제8771946호 (훽스트 저팬)에 기재되어 있다. 위장 운동 장애(gastrointestinal motility disorders)의 치료에 유용한 치환된 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 EP-A-423776 및 EP-A-423777 (시알레(Searle))에 기재되어 있다. 혈소판 응집 억제제로 유용한 치환된 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 BE-768925 (다께다)에 기재되어 있다. 항고혈압제로 유용하거나 기타 심장혈관 활동도을 갖는 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들 및 그의 4'-에스테르들은 US 4663313, EP 139358 및 US 4767747 (워너 램버트(Warner Lambert)), US 4985409 (니폰 조키(Nippon Zoki)) 및 US 5043325 (휘트비 리써치(Whitby Research))에 기재되어 있다. 자가 면역 질환의 치료에 유용한 4-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 US 5106837 (스크립스 리써치 인스티튜트(Scripps Research Institute))에 기재되어 있다. 항알레르기제로 유용한 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 US 4704381 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim))에 기재되어 있다. 심장 및 순환계 질환의 치료에 유용한 몇가지 4'-테트라졸릴알킬 아데노신 유도체들은 DT-A-2621470 (파마-발트호프(Pharma-Waldhof))에 일반적으로 기재되어 있다. 심장혈관 증상의 치료에 유용한 기타 4'-카르복스아미도 아데노신 유도체들은 US 5219840, GB 2203149 및 GB 2199036 (산도즈), WO94/02497 (미국 보건성(US Dept. Health)), US 4968697 및 EP 277917 (시바 가이기), US 5424297 (버지니아 대학) 및 EP 232813 (워너 램버트)에 기재되어 있다.
2-위치내 퓨린 고리상에 치환이 없는 기타 4'-카르복스아미도 아데노신 유도체들은 DT 2317770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 및 US 3966917 (애보트 랩), DT 2034785 (베링거 만하임), JP 58174322 및 JP 58167599 (타나베 세이야쿠), WO92/05177 및 US 5364862 (롱 프랑 로러), EP 66918 (프록터 앤 갬블), WO86/00310 (넬슨), EP 222330, US 4962194, WO88/03147 및 WO88/03148 (워너 램버트) 및 US 5219839, WO95/18817 및 WO93/14102 (랩 유피에스에이)에 기재되어 있다. 2-위치내 퓨린 고리상에 치환이 없는 4'-히드록시메틸 아데노신 유도체들은 WO95/11904 (플로리다 대학)에 기재되어 있다.
아데노신 키나제 억제제로 유용한 4'-치환된 아데노신 유도체들은 WO94/18215 (겐시아)에 기재되어 있다.
기타 4'-할로메틸, 메틸, 티오알킬메틸 또는 알콕시메틸 아데노신 유도체들은 EP 161128 및 EP 181129 (워너 램버트) 및 US 3983104 (쉐링)에 기재되어 있다. 기타 4'-카르복스아미도 아데노신 유도체들은 US 7577528 (국립보건연구소(NIH)), WO91/13082 (휘트비 리써치) 및 WO95/02604 (미국 보건성(US Dept. Health))에 기재되어 있다.
항감염성 활성이 결핍된 것으로 밝혀진 몇몇 테트라졸 함유 데옥시뉴클레오티드들은 베이커(Baker) 등의 문헌 (Baker et al, 1974, Tetrahedron 30, 2939-2942)에 기재되어 있다. 혈소판 응집 억제제로서의 활성을 나타내는 기타 테트라졸 함유 아데노신 유도체들은 메스터 앤 메스터의 문헌 (Mester abd Mester, 1972, Pathologie-Biologie, 20(Suppl) 11-14)에 기재되어 있다.
몇가지 니트릴 함유 리보오스 유도체들은 쉬미트(Schmidt) 등의 문헌 (Schimidt et al, 1974, Liebigs.Ann.Chem. 1856-1863)에 기재되어 있다.
본 발명은 신규 화합물, 그 제조 방법, 그 화합물을 함유하는 약학 제제 및 치료상의 그 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 백혈구 보충 및 활성화를 억제하고 아데노신 2a 수용체의 아고니스트인, 광범위한 항염증성 특성을 갖는 신규한 화합물 군을 발견하였다. 따라서 본 화합물은 염증 부위에 백혈구가 관련된 질병에서 백혈구가 유발하는 조직 손상으로부터의 보호를 제공하는 치료상의 이점을 가질 가능성이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성 질병의 치료에서 코르티코스테로이드 (부작용 프로파일에 의해 사용이 제한될 수 있음)에 대한 보다 안전한 대체물일 수 있다.
더욱 특별히, 본 발명의 화합물들은 인간 A3 수용체에서 중요한 아고니스트 활성이 일반적으로 결여되었다는 점에서 공지된 A2a-선택적 아고니스트보다 개선된 프로파일을 나타낼 수 있다. 더욱이 이들은 A3 길항 활성까지 가질 수 있다. 이 프로파일은 A3 수용체가 백혈구 (예컨대 호중성 백혈구) 및 기타 염증세포 (예컨대 마스트 세포(mast cell)) 상에서도 발견되고 이 수용체들의 활성화가 전구(前驅) 염증 (pro-inflammatory) 효과를 가질 수 있기 때문에 (코노(Kohno) 등, 1996; 반 샤익(Van Schaick) 등, 1996) 이점으로 고려될 수 있다. 천식에서 아데노신의 기관지 수축 효과는 아데노신 A3 수용체에 의하여 중개될 수 있는 것으로도 여겨진다 (코노(Kohno) 등, 1996).
따라서, 본 발명에 따라 본 발명자들은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그의 염 및 용매화물을 제공한다.
(Ⅰ)
상기 식에서 R1및 R2는 독립적으로,
(ⅰ) C3-8시클로알킬-;
(ⅱ) 수소;
(ⅲ) 아릴2CHCH2-;
(ⅳ) C3-8시클로알킬C1-6알킬-;
(ⅴ) C1-8알킬-;
(ⅵ) 아릴C1-6알킬-;
(ⅶ) R4R5N-C1-6알킬-;
(ⅷ) C1-6알킬-CH(CH2OH)-;
(ⅸ) 아릴C1-5알킬-CH(CH2OH)-;
(ⅹ) 아릴C1-5알킬-C(CH2OH)2-;
(xi) 1종 이상의 -(CH2)pR6기에 의해 독립적으로 치환된 C3-8시클로알킬;
(xⅱ) H2NC(=NH)NHC1-6알킬-;
(xⅲ) 하기 일반식으로 표시되는 기
또는 상기 일반식 중 X에 인접한 메틸렌 탄소 원자 하나, 또는 두개로 존재하는 경우 두개 모두가 메틸기로 치환된 상기 일반식으로 표시되는 기;
(xⅳ) -C1-6알킬-OH;
(xⅴ) -C1-8할로알킬-;
(xⅵ) 하기 일반식으로 표시되는 기
및
(xⅶ) 아릴로부터 선택되는 기를 나타내며,
R3는 메틸, 에틸 또는 이소프로필을 나타내고.
R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬- 을 나타내거나 NR4R5로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-C1-6알킬피페라지닐을 나타낼 수 있으며,
R6는 OH, NH2또는 할로겐을 나타내고,
R7은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아릴을 나타내며,
X는 NR7, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고,
p는 0 또는 1을 나타내며,
a 및 b는 a + b가 3 내지 5의 범위안에 드는 조건으로 각각 0 내지 4의 정수를 나타내고,
c, d 및 e는 c + d + e가 2 내지 3의 범위안에 드는 조건으로 각각 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
C1-6알킬로 표시되는 것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소류를 포함하는데 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 포화 또는 불포화된 것일 수 있다. C1-4알킬, C1-5알킬 및 C1-8알킬로 표시되는 것은 이와 유사하게 해석될 수 있다.
아릴로 표시되는 것은 단일 및 두 고리의 카르보시클릭 방향족 고리 (예컨대 페닐, 나프틸) 그리고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 헤테로시클릭 방향족 고리 (예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퓨라닐, 피롤릴, 옥사졸릴)를 포함하는데 이들 모두는 예컨대 C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, SO2NH2또는 -CH2OH에 의해 임의로 치환될 수도 있다.
R1및 R2에 대한 C3-8시클로알킬의 예들은 단일고리의 알킬 기 (예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실) 및 두 고리의 알킬 기 (예컨대 엑소-노르본-2-일과 같은 노르보닐)을 포함한다.
R1및 R2에 대한 (아릴)2CHCH2-의 예들은 Ph2CHCH2- 또는 이러한 기중 하나 또는 두 개의 페닐 부분이 예컨대 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 것을 포함한다.
R1및 R2에 대한 C3-8시클로알킬C1-6알킬의 예들은 에틸시클로헥실을 포함한다.
R1및 R2에 대한 C1-8알킬의 예들은 -(CH2)2C(Me)3, -CH(Et)2및 CH2=C(Me)CH2CH2-를 포함한다.
R1및 R2에 대한 아릴C1-6알킬-의 예들은 -(CH2)2Ph, -CH2Ph 또는 이들 기중 어느 하나에서 Ph가 할로겐 (예컨대 요오드), 아미노, 메톡시, 히드록시, -CH2OH 또는 SO2NH2에 의해 (1회 이상) 치환된 것; 아미노에 의해 임의로 치환된 -(CH2)2-피리디닐 (예컨대 -(CH2)2피리딘-2-일); (CH2)2이미다졸릴 또는 이 기중 이미다졸릴이 C1-6알킬 (특히 메틸)에 의해 N-치환된 것을 포함한다.
R1및 R2에 대한 R4R5N-C1-6알킬-의 예들은 에틸-피페리딘-1-일, 에틸-피롤리딘-1-일, 에틸-모르폴린-1-일, -(CH2)2NH(피리딘-2-일) 및 -(CH2)2NH2를 포함한다.
R1및 R2에 대한 C1-6알킬-CH(CH2OH)-의 예들은 Me2CHCH(CH2OH)를 포함한다.
R1및 R2에 대한 아릴C1-5알킬-CH(CH2OH)-의 예들은 PhCH2CH(CH2OH)- 특히를 포함한다.
R1및 R2에 대한 아릴C1-5알킬-C(CH2OH)2-의 예들은 PhCH2C(CH2OH)2-를 포함한다.
R1및 R2에 대한, 1종 이상의 -(CH2)pR6기 (예컨대 1, 2 또는 3개의 이러한 기)에 의해 독립적으로 치환된 C3-8시클로알킬의 예들은 2-히드록시-시클로펜틸 및 4-아미노시클로헥실 (특히 트랜스-4-아미노-시클로헥실)을 포함한다.
R1및 R2에 대한 H2NC(=NH)NHC1-6알킬의 예들은 H2NC(=NH)NH(CH2)2-를 포함한다.
R1및 R2에 대한, 하기 일반식으로 표시되는 기의 예들은 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 고리 질소원자가 C1-6알킬 (예컨대 메틸) 또는 벤질에 의해 치환된 유도체, 테트라하이드로-1,1-디옥사이드 티오펜-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일 및 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일을 포함한다.
R1및 R2에 대한 -C1-6알킬-OH 기의 예들은 -CH2CH2OH를 포함한다.
R1및 R2에 대한 C1-8할로알킬의 예들은 -CH2CH2Cl 및 (CH3)2ClC(CH2)3-을 포함한다.
R1및 R2에 대한, 하기 일반식으로 표시되는 기의 예들은 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-피롤리딘-5-일 또는 고리 질소원자가 C1-6알킬 (예컨대 메틸) 또는 벤질에 의해 치환된 유도체를 포함한다.
R1및 R2에 대한 아릴의 예들은 할로겐 (예컨대 불소, 특히 4-불소)에 의해 임의로 치환된 페닐을 포함한다.
R7에 대한 C1-6알킬의 예들은 메틸을 포함하고 R7에 대한 C1-6알킬아릴의 예들은 벤질을 포함한다.
R1및 R2는 양자 모두 수소가 아닌 것이 바람직하다.
바람직한 화합물 군은 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물들 중에서,
R1및 R2가,
(ⅰ) C3-8시클로알킬-;
(ⅱ) 수소;
(ⅲ) 아릴2CHCH2-;
(ⅳ) C3-8시클로알킬C1-6알킬-;
(ⅴ) C1-8알킬-;
(ⅵ) 아릴C1-6알킬-;
(ⅶ) R4R5N-C1-6알킬-;
(ⅷ) C1-6알킬-CH(CH2OH)-;
(ⅸ) 아릴C1-5알킬-CH(CH2OH)-;
(ⅹ) 아릴C1-5알킬-C(CH2OH)2-;
(xi) 1종 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3) -(CH2)pR6기에 의해 독립적으로 치환된 C3-8시클로알킬;
(xⅱ) H2NC(=NH)NHC1-6알킬-;
(xⅲ) 하기 일반식으로 표시되는 기
;
(xⅳ) 하기 일반식으로 표시되는 기
및
(xⅴ) 아릴
로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타내며,
R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴을 나타내거나 NR4R5로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타낼 수 있고,
R6는 OH 또는 NH2를 나타내며,
X는 NR7또는 SO2를 나타내고,
a 및 b는 a + b가 3 내지 4의 범위안에 드는 조건으로 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내는 화합물들이다.
R1은 Ph2CHCH2-, 아릴C1-6알킬-, C1-8알킬-, 아릴C1-5알킬CH(CH2OH)-, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬-, R4R5N-C1-6알킬- 또는 수소인 것이 바람직하다.
또한 R1은 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일 및 1,1-디옥소-헥사하이드로-1.람다.6-티오피란-4-일인 것도 바람직하다.
R1이 Ph2CHCH2-, PhCH2-, (CH3)3C(CH2)2-, PhCH2CH2-, 아릴CH2- (특히 여기에서 아릴은 임의로 치환된 페닐, 특히 페닐 또는 메타 위치에 할로겐, 가장 특별하게는 요오드가 치환된 페닐을 나타낸다), PhCH2CH(CH2OH)-, 시클로펜틸, Et2CH-, (시클로헥실)(CH2)2-, (피롤리딘-1-일)(CH2)2-, (모르폴린-1-일)(CH2)2- 또는 수소인 것이 특히 바람직하다.
R1이 Ph2CHCH2-, PhCH2CH2-, PhCH2CH(CH2OH)-, 시클로펜틸, Et2CH-, (CH3)3C(CH2)2-, (시클로헥실)(CH2)2- 및 수소인 것이 특히 더욱 바람직하다.
R2가 R4R5NC1-6알킬-, 아릴, C3-8시클로알킬C1-6알킬-, C1-6알킬-OH, 아릴C1-5알킬CH(CH2OH)-, 테트라하이드로-1,1-디옥사이드 티오펜-3-일, C3-8시클로알킬, H2NC(=NH)NHC1-6알킬-, 1종 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3) -(CH2)pR6기에 의해 독립적으로 치환된 C3-8시클로알킬, C1-6알킬-CH(CH2OH)-, 아릴C1-6알킬- 이거나 고리 질소원자가 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬 (예컨대 벤질)에 의해 임의로 치환된 피롤리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일인 것이 바람직하다.
R2가 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일 및 1,1-디옥소-헥사하이드로-1.람다.6-티오피란-4-일인 것도 바람직하다.
R2가 아릴 (특히 아릴이 치환된 페닐을 나타낼 때, 특히 파라 위치에 불소가 치환된 페닐), (모르폴린-1-일)(CH2)2-, (피롤리딘-1-일)(CH2)2-, 노르보닐, (시클로헥실)(CH2)2-, NH2(CH2)2-, PhCH2CH(CH2OH)-, 시클로펜틸, -(CH2)2OH, 피롤리딘-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, Me2CHCH(CH2OH)-, 테트라하이드로-1,1-디옥사이드-티오펜-3-일, N-벤질-피롤리딘-3-일, 4-아미노-시클로헥실, (피리딘-2-일)NH(CH2)2, H2NC(=NH)NH(CH2)2-, 아릴(CH2)2- (특히 여기에서 아릴은 치환된 페닐, 특히 파라 위치에 아미노, SO2NH2, 히드록시 또는 메톡시가 치환된 페닐이거나 메타 및 파라 위치에 히드록시 또는 메톡시가 치환된 페닐이거나, 여기에서 아릴은 N-메틸 이미다졸릴 또는 피리디닐 (특히 피리딘-2-일 또는 메타 위치에 아미노가 치환된 피리딘-2-일)) 또는 (3-CH2OH)페닐(CH2)인 것이 특히 바람직하다.
R2가 (2-CH2OH)페닐(CH2)- 또는 (피페리딘-1-일)(CH2)2-인 것 또한 특히 바람직하다.
R2가 4-아미노-시클로헥실, (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-CH2CH2-, PhCH2CH(CH2OH)-, 시클로펜틸, 피롤리딘-3-일 또는 (3-아미노-피리딘-2-일)CH2CH2-인 것이 특히 더욱 바람직하다.
R3는 메틸 또는 에틸, 특히 에틸인 것이 바람직하다.
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴이거나 NR4R5로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐을 이루는 것이 바람직하다.
X는 NR7, O, S 또는 SO2, 특히 NR7또는 SO2, 특별히 NR7인 것이 바람직하다.
a 및 b는 양자 모두 2이거나 또는 a는 1이고 b는 2인 것이 바람직하다.
R7은 수소인 것이 바람직하다.
p는 0인것이 바람직하다.
R6는 OH 또는 NH2, 특히 NH2인 것이 바람직하다.
c는 0이고, d는 2이고 e는 0이거나 d가 1이고 e가 1인것이 바람직하다.
특히 가장 바람직한 화합물들은 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서 R3는 에틸이고
(a) R1은 CH2CHPh2이고 R2는
(b) R1은 CH2CH2Ph 이고 R2는
인 것들이다.
또한 거론될 수 있는 화합물들은 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서 R3는 에틸, R1은 수소 그리고 R2는
인 것들이다.
더욱 특별히 바람직한 화합물들은 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서 R3는 에틸, R1은 수소 그리고 R2는
인 것들이다.
일반식 (Ⅰ)의 표시는 테트라하이드로퓨란 고리 주위 위치에서의 절대적인 입체화학을나타낸다. 곁가지가 키랄(chiral) 중심을 포함하는 경우 본 발명은 각각의 거울이성질체는 물론 거울상 이성질체의 혼합물 (라세미체 혼합물을 포함) 및 부분입체 이성질체까지 확장된다. 일반적으로 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 정제된 단일 거울상 이성질체의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 또한
(a) 하기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 일반식 R2NH2로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키는 단계;
(Ⅱ)
(b) 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 환원시킴으로써 R1이 수소인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(Ⅲ)
(c) 보호된 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 보호기를 제거하는 단계; 및
원하거나 필요에 의해 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 그의 또다른 염으로 전환시키는 것을 포함하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
단계 (a)에서 Hal은 할로겐, 예컨대 염소 또는 불소를 나타낸다. 단계 (a)의 반응은 일반적으로 DMSO와 같은 용매 존재하에서 50℃-150℃의 온도로 반응물을 가열하면서 수행된다. 유기 염기, 예컨대 3개의 치환기를 가진 유기 아민 (예를 들면 디이소프로필에틸아민) 또한 반응에 존재하는 것이 바람직하다. 이 반응은 높은 효율로 빨리 진행되는 경향이 있으므로 이러한 조건하에서 Hal은 불소 (특히 R1이 수소일때)인 것이 특히 바람직하다.
단계 (b)에서 환원 반응은 촉매 작용에 의한 수소화(hydrogenation), 예컨대 표준 조건하에서 Pd/C를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 (c)에서 보호기의 예 및 이들을 제거하는 방법은 그린(Greene)의 문헌 (T W Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J wiley and Sons, 1991)에서 찾을 수 있다. 적절한 히드록실 보호기는 가수분해로 제거될 수 있는 알킬 (예컨대 메틸), 아세탈 (예컨대 아세토나이드) 및 아실 (예컨대 아세틸 또는 벤조일), 그리고 촉매 작용에 의한 수소첨가 분해반응(hydrogenolysis)으로 제거될 수 있는 아릴알킬 (예컨대 벤질)을 포함한다. 적절한 아민 보호기는 적합한 가수분해 또는 수소첨가 분해에 의해 제거될 수 있는 술포닐 (예컨대 토실), 아실 (예컨대 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬 (예컨대 벤질)을 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 적절한 염은 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 1-히드록시-2-나프토에이트, 메실레이트, 황산염, 인산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 숙신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염 및 말레산염과 같은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 산 첨가 염, 그리고 적절한 경우, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염과 같은 무기 염기의 염과 같이 생리학적으로 허용되는 염들을 포함한다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 그 밖의 염은, 생리학적으로 허용되지 않을 수 있으나 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있는 염을 포함한다. 이러한 염들의 예는 트리플루오로아세트산염 및 포름산염을 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 적절한 용매화물의 예는 수화물을 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 산-첨가 염은 적절한 산과 함께 일반식 (Ⅰ)의 유리-염기를 처리하여 얻을 수 있다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 일반식 R1NH2의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
(Ⅳ)
Hal 및 Hal2는 독립적으로 할로겐, 예컨대 염소 또는 불소를 나타낸다. 이 반응은 승온하에서 (예컨대 환류), 알코올 (예컨대 이소프로판올)과 같은 용매 내에서 유기 아민 염기 (예컨대 디이소프로필 에틸아민)와 같은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직할 것이다.
일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 통상적인 조건하에서 하기 일반식 (ⅢA)의 화합물 (여기에서 Hal은 할로겐, 예컨대 염소 또는 불소를 나타낸다) 또는 그의 보호된 유도체와 일반식 R2NH2의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
(ⅢA)
일반식 (ⅢA)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는, 통상적인 조건하에서 일반식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 아지드(azide), 예컨대 소디움 아지드를 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 하기 일반식 (Ⅴ)의 화합물 (여기에서 L은 이탈기를 표시한다) 또는 그의 보호된 유도체와 2,6-디할로퓨린, 예컨대 2,6-디클로로퓨린과 반응시켜 제조할 수 있다.
(Ⅴ)
리보오스 2- 및 3-히드록실기가 예컨대 아세틸에 의해 보호된, 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이탈기 L은 OH일 수 있으나 C1-6알콕시 (예컨대 메톡시 또는 에톡시), 에스테르 부분 (예컨대 아세틸옥시 또는 벤조일옥시) 또는 할로겐인 것이 바람직할 것이다. 바람직한 L 그룹은 아세틸옥시기이다. 반응은 루이스산 (예컨대 TMSOTf) 및 DBU의 존재하에 MeCN과 같은 불활성 용매내에서 반응물을 결합시키고 70-80℃까지 가온시켜 수행한다.
일반식 (Ⅴ)의 화합물은 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물 (여기에서 alk는 C1-6알킬, 예컨대 메틸을 나타낸다)을 물에서 트리플루오로아세트산과 처리한 다음 재보호 (예컨대 피리딘내에서 아세트산 무수물과 반응시킴) 하여 제조할 수 있다.
(Ⅵ)
L이 할로겐을 나타내는 일반식 (Ⅴ)의 화합물은 대응하는 1'-알코올 또는 아세테이트와 같은 대응하는 1'-에스테르로부터 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 무수물 HCl 또는 HBr로 처리하여 일어난다. 1'-요오드화물은 트리메틸실릴아이오다이드와 처리하여 직접 제조할 수 있고 1'-불소화물은 DAST와 처리하여 제조할 수 있다. 일반적으로 불활성 용매, 예컨대 디에틸에테르, DCM, THF 또는 CCl4가 적당할 것이다.
일반식 (Ⅵ)의 화합물은 다음 반응 체계도 1에 따라 제조될 수 있다:
반응 체계도 1
단계 1-6의 일반적인 조건들은 당업자에게 알려져있다. 반응체계도 1에 표시된 반응물 및 조건들은 예시된 것일 뿐 같은 화학적 변화를 이루는데 필요한 또다른 반응물 및 조건들도 당업자에게 알려져 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면 또다른 알코올, 예컨대 C1-6알킬 알코올은 단계 1에서 사용되어 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅵ)의 화합물내의 또다른 C1-6알킬옥시 이탈기를 생성할 수 있다. OMe 이외의 이탈기가 필요한 일반식 (Ⅶ)의 화합물은 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 제조하기 위한 상술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 단계 1에서 리보오스상의 2' 및 3'히드록시 기을 보호하는 데에 또다른 기들이 사용될 수 있다. 또한 본 발명자들은 단계 5는 톨루엔내에서 아지도트리메틸실란 및 디부틸틴옥사이드를 사용하여 바람직하게 수행될 수 있음을 발견하였다.
단계 6 다음으로, 불순물이 섞인 생성물은 통상적인 방법, 특히 질소 압력하에서 플래쉬(flash) 크로마토그래피 조건을 이용하여 정제할 수 있다. 본 발명자들은 최소한의 부피의 디클로로메탄에 불순물이 섞인 생성물을 넣어 카이셀겔(Keiselgel) 60 (Merck 9385) 칼럼에 로딩하고 시클로헥산 내의 에틸아세테이트 (10-40%)로 구배 용매 시스템을 사용하여 용리하는 것이 만족할만한 조건에 포함된다는 것을 발견하였다.
또한 일반식 (Ⅱ)의 화합물 및 그의 보호된 유도체는 일반식 (Ⅴ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 일반식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 반응시키고
(Ⅷ)
(상기 식에서, Hal은 할로겐, 예컨대 염소 또는 불소이다), 임의로 이후에 보호기 제거 또는 보호기 제거 및 재보호 반응시켜 얻을 수 있다.
일반식 (Ⅴ)의 화합물을 보호된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 특히 리보오스 상의 2-위치에 있는 히드록시기는 결합 반응에서 큰 입체 선택성을 유발하는 경향을 가지므로 최소한 이를 에스테르기, 예컨대 아세틸 또는 벤조일기로 보호하는 것이 바람직하다. 2- 및 3- 위치의 히드록시기들을 아세틸로 보호하는 것이 바람직하다. 적절한 이탈기 L은 위에서 기술하였다. 바람직한 이탈기 L은 아세틸옥시기이다.
이 단계는 반응이 일반적으로 빠르고 효율적이며 높은 결정도의 생성물을 형성하는 경향이 있으므로 Hal은 불소 (특히 R1이 수소인 때 가장 바람직함)인 것이 특히 바람직하다.
이 반응의 생성물은 원하는 경우 통상적인 조건, 예컨대 마일드한 염기성 조건하에서 (예컨대 탄산칼륨의 존재하에서) 알코올 (예컨대 이소프로판올)로 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
일반식 (Ⅴ)의 화합물 (보호된 형태) 및 일반식 (Ⅷ)의 화합물의 반응은 아세토니트릴과 같은 불활성 용매내에서 루이스 산 (예컨대 TMSOTf) 및 임의에 따라 실릴화제(silylating agent; 예컨대 BSA)의 존재하에 반응시키고 예컨대 물로 반응 마무리(work-up)하여 수행할 수 있다. L이 할로겐을 나타낼 때 실릴화제가 존재하면 일반적으로 루이스 산은 생략될 수 있다.
일반식 (Ⅷ)의 몇몇 화합물은 알려져있다. 일반식 (Ⅷ)의 기타 화합물은 통상적인 조건하에서 하기 일반식 (Ⅸ)로 표시되는 화합물과 (여기에서 Hal 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐, 예컨대 염소 또는 불소를 나타낸다) R1NH2와 반응시켜 제조할 수 있다.
(Ⅸ)
일반식 R1NH2,R2NH2및 (Ⅸ)의 화합물들은 알려져있거나 그 자체로 알려진 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 백혈구 기능 억제 가능성은, 예컨대, N-포르밀메티오닐-루이실-페닐알라닌 (fMLP)와 같은 화학유인제(chemoattractants)로 자극된 호중성 백혈구로부터의 초산화물 (O2 -) 생성을 억제하는 그들의 능력에 의해 증명될 수 있다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 염증부위에 백혈구가 연관된 질병에서 백혈구에 의해 유발된 조직 손상을 막는 치료상의 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 잠재적으로 유익한 항염증성 효과를 가질 수 있는 질병 상태의 예로서는 성인 호흡장애 증후군 (ARDS), 기관지염 (만성 기관지염을 포함), 방광 섬유증, 천식 (알레르기 항원-유발 천식 반응 포함), 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 기종(氣腫), 비염 및 패혈성 쇼크와 같은 호흡계의 질병이 있다. 기타 관련된 질병들은 염증성 장질환 (예컨대 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염), 헬리코박터-필로리(Helicobacter-pylori) 유발 위염 및 방사선 노출 또는 알레르기 항원 노출에 따르는 장의 염증성 질환과 같은 장의 염증성 질환, 및 비스테로이드성 항염증성 약품-유발 위질환과 같은 위장계의 질병을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 건선, 알레르기성 피부염 및 과민성 반응과 같은 피부병 및 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증과 같이 염증성 성분을 갖고 있는 중추신경계의 질병의 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물이 잠재적으로 유익한 효과를 가질 수 있는 질병 상태의 예들은 말초혈관 질병, 국부빈혈 이후의 재관류 손상 및 특발성 과호산구 증가 증후군과 같은 심장의 질환을 포함한다.
림프구 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 면역 억제제로 유용할 수 있으므로 류머티스성 관절염 및 당뇨병과 같은 자가면역 질병의 치료 용도도 갖는다.
본 발명의 화합물은 신진 대사 억제에도 유용할 수 있다.
주로 관심있는 질병은 천식 및 COPD를 포함한다.
본 명세서에서의 치료에 대한 언급은 확정된 질병의 치료뿐만 아니라 예방까지 확장됨을 당업자라면 이해할 수 있을 것이다.
위에서 언급한 바와 같이, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 인간 또는 수의(獸醫)용 의약, 특히 항염증제로 유용하다.
따라서 본 발명의 또다른 일면으로서, 인간 또는 수의용 의약, 특히 백혈구-유발 조직 손상의 영향을 받기 쉬운 염증성 질환 환자의 치료 용도로 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 일면에 따라, 백혈구-유발 조직 손상의 영향을 받기 쉬운 염증성 질환 환자의 치료를 위한 약제의 제조용으로 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
나아가, 또다른 일면으로서 백혈구-유발 조직 손상의 영향을 받기 쉬운 염증성 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 인간 또는 동물 대상에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방법으로 투여용으로 조제될 수 있고, 따라서 본 발명은 그 발명의 범위내에 항염증성 치료용의 약학 조성물도 포함하는데, 이는 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물과, 필요한 경우, 1종 이상의 생리학상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한 구성 성분들을 혼합하는 것으로 이루어지는 약학 제제의 제조 방법도 제공된다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 경구, 구강, 비경구, 국부, 직장 투여용으로, 바람직하게는 비경구 또는 국부 (예컨대 분무제) 투여용으로 조제될 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제 (예컨대 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔스 고무(tragacanth), 전분 고무풀(mucilage of starch), 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충진재 (예컨대 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트 또는 솔비톨), 윤활제 (예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 정제 분해 물질 (예컨대 감자 전분, 크로스카멜로오스 소디움(croscamellose sodium) 또는 소디움 스타치 글리콜레이트), 또는 습윤제 (예컨대 소디움 라우릴 술페이트)와 같은 통상적인 부형제(賦形劑)를 함유할 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 널리 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 조제약은 예컨대 수용액 또는 오일 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭서제의 형태 또는 사용전 물이나 기타 적절한 운반체와 조성할 수 있는 건조 제품 형태로 제공될 수 있다. 그러한 액체 조제약은 현탁제 (예컨대 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예컨대 레시틴, 솔비탄 모노-올리에이트 또는 아카시아), 비수용성 운반체 (식용 오일을 포함할 수 있음) (예컨대, 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일(fractionated coconut oil), 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올), 또는 방부제 (예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 또한 조제약은 적절한 경우 완충제 염, 풍미제, 착색제 및(또는) 감미제 (예컨대 만니톨)를 함유할 수 있다.
구강 투여용 조성물은 통상적인 방법으로 조제된 정제 또는 마름모꼴 정제의 형태를 가질 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약용 기재를 함유하는 좌약 형태로 조제될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 큰 환약 주입 또는 연속적인 주입에 의하는 비경구 투여용으로 조제될 수 있으며 단위 투여량 형태 (예컨대 앰플, 바이알, 작은 부피의 주입액 또는 미리 채워진 주사기의 형태) 또는 방부제가 첨가된 수회 투여량 용기의 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 수용성 또는 비수용성 운반체 내의 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태를 가질 수 있고, 산화방지제, 완충제, 항균제 및(또는) 등장성 조절제와 같은 처방제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전에 적절한 운반체, 예컨대 발열원이 없는 멸균수와 구성될 수 있는 분말 형태로 존재할 수 있다. 건조한 고체 형태는 각각의 멸균 용기로 멸균 분말을 무균 환경하에서 채워넣거나, 각 용기에 멸균 용액을 무균 환경하에서 채워넣고 동결 건조하는 방법으로 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 국부 투여에는 취입 및 흡입에 의한 투여가 포함된다. 다양한 유형의 국부 투여용 조제약의 예는 연고, 크림, 로션, 분말, 페서리, 스프레이, 분무제, 흡입기 또는 취입기 용도의 캡슐 또는 카트리지나 분무 또는 점적 (예컨대 눈 또는 코 점적제)용 용액을 포함한다.
예를 들면, 연고 및 크림은 수용성 또는 유성 기재에 적절한 증점제 및(또는) 교질화제 및(또는) 용매를 첨가하여 조제할 수 있다. 따라서 그러한 기재들은 예컨대 물 및(또는) 액체 파라핀 또는 땅콩기름이나 피마자유와 같은 식물성 오일과 같은 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매를 포함한다. 사용될 수 있는 증점제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 미세결정성 왁스 및 밀랍을 포함한다.
로션은 수용성 또는 유성 기재로 조제될 수 있으며 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 포함한다.
외용 분말은 임의의 적절한 분말 기재, 예컨대 활석, 락토오스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적제는 1종 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁제를 또한 포함하는 수용성 또는 비수용성 기재로 조제될 수 있다.
분무제 조성물은 적절한 추진체, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용하여 가압 용기로부터 분출된 수용액 또는 현탁액 또는 에어러졸로서 조제될 수 있다.
비강내 스프레이는 증점제, 완충염 또는 pH 조절을 위한 산 또는 염기, 등장성 조절제 또는 산화방지제와 같은 작용제를 첨가한 수용성 또는 비수용성 운반체로 조제할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 예컨대 얇은 알루미늄박의 발포제는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기재의 분말 혼합물을 포함하여 조제될 수 있다.
분무에 의한 흡입용 용액은 산 또는 알칼리, 완충염, 등장성 조절제 또는 항균제와 같은 작용제를 첨가한 수용성 운반체로 제조할 수 있다. 이들은 여과 또는 가압 멸균기 속에서 가열하여 멸균처리할 수 있고 또는 비멸균 제품으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 기타 치료제, 예컨대 항염증제 (코르티코스테로이드(예를 들면 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메타손 퓨로에이트, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 부데소나이드) 또는 NSAIDs (예를 들면 소디움 크로모글리케이트)와 같은 것) 또는 베타 아드레날린제 (살메테롤, 살부타몰, 폴모테롤, 페노테롤 또는 터뷰탈린 및 이들의 염과 같은 것) 또는 항감염제 (예를 들면 항생제, 항바이러스제)와 함께 사용될 수도 있다.
따라서 본 발명은 또다른 일면으로, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 또다른 치료 활성제, 예컨대 코르티코스테로이드나 NSAID와 같은 항염증제를 포함하는 복합제제(combination)를 제공한다.
위에 언급된 복합제제는 제약 조성물의 형태로 사용되기 위해 손쉽게 제공될 수 있고, 따라서 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 위에 정의된 바와 같은 복합제제를 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 또다른 일면을 나타낸다.
그러한 복합제제의 각각의 성분은 별개의 또는 조합된 제약 조성물로서 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 알려진 치료제의 적절한 투여량은 당업자가 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 예컨대 체중 1㎏당 0.01 내지 500㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100㎎의 양으로 매일 1 내지 4회 간편하게 투여될 수 있다. 물론 정확한 투여량은 환자의 연령 및 조건과 선택한 특별한 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 유사한 알려진 화합물들보다 더욱 효능이 좋고, 보다 큰 선택성을 나타내며, 부작용이 적고, 작용의 지속성이 더 길고, 바람직한 경로를 통해 생물학적 이용능력이 좋으며, 흡입에 의해 투여되었을 때 전신적인 작용을 덜 나타내거나 기타 더 바람직한 특성들을 갖는 장점이 있다.
특히 본 발명의 화합물은 기타 아데노신 수용체 아류형 (특히 A1 및 A3 수용체 아류형)에 대한 것보다 아데노신 2a 수용체 아류형에 대해, 이제까지 알려진 화합물보다 더 큰 선택성을 나타내는 장점을 갖는다.
본 발명의 또다른 일면으로 신규의 유용한 중간체로서 몇가지 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다음의 시험법에 따라 체외 및 체내에서 생물학적 활성을 시험하였다:
(1) 아데노신 2a, 아데노신 1 및 아데노신 3 수용체 아류형에 대한 아고니스트 활성.
기타 인간 아데노신 수용체에 대한 화합물의 아고니스트 선택성은 카스타논(Castanon) 및 스페박(Spevak) (1994)의 문헌에 기초한 방법에 따라 관련된 인간 아데노신 수용체에 대한 유전자로 감염시킨 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 사용하여 결정하였다. CHO 세포는 또한 분비된 태반의 알칼라인 포스파타제 (SPAP) (우드(Wood), 1995)에 대한 유전자를 촉진하는 시클릭 AMP 반응 요소로 감염시켰다. 시험 화합물의 효과는, cAMP (A2a)의 기본 레벨 또는 SPAP의 레벨 변화에 의해 반영된 것으로서 포스콜린-강화 cAMP (A1 및 A3)에 대한 이들 화합물의 영향에 의해 결정하였다. 화합물의 EC50값은 비선택성 아고니스트 N-에틸 카르복스아미드 아데노신 (NECA)의 값에 대한 비율로서 결정하였다.
(2) 민감화시킨 모르모트에서의 항원-유발 폐 호산성 백혈구 축적
난백 알부민에 민감화시킨 모르모트에 과민성 기관지 경련을 막기 위해 메피라민 (1㎎/㎏ ip)을 투약하였다. 난백 알부민 투여 (난백 알부민 50㎍/㎖ 용액으로부터 생성된 에어러졸을 30분간 흡입시킴) 직전에 본 발명의 화합물을 흡입 경로를 통해 투여 (화합물의 에어러졸을 30분간 흡입시킴)하였다. 24시간이 지난 후, 모르모트를 치사시켜 폐를 세척하였다. 기관지 액포의 세척액에 대해 전체 및 차등 백혈구 수치를 얻고 호산성 백혈구 축적에서 50% 감소를 일으킨 시험 화합물의 복용량 (ED50)을 결정하였다 (산자르(Sanjar) 등, 1992).
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우드 케니브이(Wood KV), (1995) Curr Opinion Biotechnology 6 pp 50-58.
본 발명을 다음의 실시예로 설명한다.
일반적인 실험 세부 사항
생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제할 때, '플래쉬 실리카'는 0.040 내지 0.063㎜ 메쉬 (예컨대 머크 아트(Merck Art) 9385) 크기의 크로마토그래피용 실리카를 말하며, 칼럼 용리는 질소 5 p.s.i 이하의 압력을 가하여 속도를 높였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)가 사용된 경우, 이는 5 × 10 ㎝ 실리카겔 60 F254플레이트 (예컨대 머크 아트(Merck Art) 5719)를 사용한 실리카겔 TLC를 말한다.
제조용 HPLC로 생성물을 정제하는 경우 다른 방법을 명기하지 않았으면, C18-역상 칼럼 (1" 다이나맥스(Dynamax)) 상에서 물 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유) 내의 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유) 구배로 용리하여 수행하고 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염의 형태로 분리하였다.
표준 자동화 제조용 HPLC 칼럼, 조건 ＆ 용리제
자동화 제조용 고성능 액체 크로마토그래피 (autoprep. HPLC)는 ⅰ) 물 내의 0.1% 포름산 및 ⅱ) 아세토니트릴 내의 0.05% 포름산으로 이루어진 용매 혼합물로 용리되는 슈펠코(Supelco) ABZ+ 5㎛ 100㎜ × 22㎜ 내경의 칼럼을 사용하여 수행하였고, 용리제는 분당 4㎖의 유속에서 용매 혼합물 내의 ⅱ)의 백분율로 표현된다. 다른 방법이 기술되지 않았으면 용리제는 20분에 걸쳐 5-95%의 구배로 사용되었다.
LC/MS 시스템
사용된 액체 크로마토그래피 질량 분광기 (LC/MS) 시스템:
LC/MS 시스템 A - 슈펠코 ABZ+, 3.3㎝ × 4.6㎜ 내경 칼럼, 용리 용매는
A - 포름산 0.1% v/v + 물 내의 암모늄 아세테이트 0.077% w/v, 및
B - 아세토니트릴:물 95:5 + 포름산 0.05% v/v. 다음의 구배 프로토콜을 사용하였다: 0.7 분간 100% A; 3.5분 동안 A+B 혼합물, 0-100% B 구배 프로파일; 3.5분간 100% B 유지; 0.3분 동안 0% B로 복귀. 양전하 및 음전하 전자 분사 이온화를 사용하였다.
LC/MS 시스템 B - 슈펠코 ABZ+, 5㎝ × 2.1㎜ 내경 칼럼, 용리 용매는
A - 포름산 0.1% v/v + 물 내의 암모늄 아세테이트 0.077% w/v, 및
B - 아세토니트릴:물 95:5 + 포름산 0.05% v/v. 다음의 구배 프로토콜을 사용하였다: 3.5 분간 0-100% B; 1.50분 동안 100% B 유지; 0.50분 동안 0% B로 복귀. 양전하 및 음전하 전자 분사 이온화를 사용하였다.
중간체 1
(3aS,4S,6R,6aR)-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산
반응 용기에 D-리보오스 (1중량), 아세톤 (8 부피), 2,2-디메톡시프로판 (2 부피), 및 과염소산 (HClO4, 0.4 부피)을 채웠다. 대기 온도하에서 2-3 시간 교반하였다. 메탄올 (1.4 부피)을 가하고 2-3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5-10℃로 냉각시키고 30% 탄산나트륨 (2-3 부피)으로 중화시켰다. 결과물인 침전물을 여과하고 염 덩어리를 에틸 아세테이트 (1 부피)로 세척하였다. 여과액을 약 4 잔류 부피가 될 때까지 감압하에서 농축하였다. 처리수 (4 부피) 및 에틸 아세테이트 (8 부피)를 가하고 충분히 혼합한 후 층을 분리하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트 (2×4 부피)로 추출하였다. 모두 합한 에틸 아세테이트 층을 잔류 부피가 약 4부피가 될 때까지 감압하에서 농축하였다. 농축액을 에틸 아세테이트로 8 부피로 재구성하였다.
반응 용기에 에틸 아세테이트 내의 전 단계 생성물 (6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-메탄올) (1 중량) (기준 농도 0.124 g/㎖) 및 6% 중탄산나트륨 (3.5 부피)를 채워 넣었다. 포타슘 브로마이드 (0.05 중량) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (TEMPO, 자유 라디칼, 0.0037 중량)을 가하고 용액을 -5 내지 0℃까지 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (0.15 중량)을 NaOCl 용액 (10-13%, 8.9 부피)에 가했다. 온도가 10℃ 이하로 유지되는 비율로 표백제 용액을 가했다. 첨가가 끝나면, 냉각을 그만두고 1-2 시간 실온에서 교반하였다. 아황산 나트륨 10% 용액 (2 부피)을 반응 혼합물에 가하고 층을 분리하였다. 수용액층을 4M HCl로 pH2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2×5 부피)로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 2-3 부피까지 감압하에서 농축하고, 시클로헥산 8 부피로 재구성한 다음, 2-3 부피로 다시 농축하였다. 결정을 17-22℃에서 최소한 1시간 반 동안 숙성시키고, 여과하여 덩어리를 시클로헥산 (2 부피)로 세척하였다. 생성물을 45-50℃에서 최소 18시간 동안 감압하에서 건조하였다.
융점 : 126-129℃.
중간체 1 (별도의 방법)
첨가 깔때기, 열전쌍 프로브 및 질소 주입구가 갖추어진, 세개의 목을 가진 1ℓ짜리 둥근바닥 플라스크에 D-리보오스 (50g) 및 아세톤 (400㎖)을 가했다. 혼합물을 -5℃까지 냉각한 다음 2,2-디메톡시프로판 (100㎖)을 가하고 과염소산 (20㎖)을 가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 짧은 시간 교반하였다. 메탄올 (70㎖)을 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 약 5℃까지 냉각하고 약 95㎖의 30% 탄산나트륨을 적가하였다. 혼합물을 데워지도록 방치하고 여과하였다. 결과물 덩어리를 에틸 아세테이트 (50㎖)로 세척하였다. 여과액을 잔류 부피가 250㎖가 되도록 약 200 mbar의 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (200㎖)로 희석한 다음 잔류 부피가 170㎖가 되도록 다시 농축하였다. 에틸 아세테이트 (200㎖) 및 물 (200㎖)을 가하고 층을 혼합하고 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트 (200㎖)로 두 번 세척하고 층을 분리하였다. 유기 추출액을 모아 잔류 부피가 200㎖가 되도록 농축하고 에틸 아세테이트 (200㎖)로 다시 희석하여 6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-(3aR,6aR)-퓨로-[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-메탄올의 에틸 아세테이트 용액을 만들었다.
세개의 목을 가진 2ℓ짜리 둥근바닥 플라스크에 6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-메탄올의 에틸 아세테이트 용액, 6% 중탄산나트륨 (158㎖), 포타슘브로마이드 (2.3g), 및 TEMPO (0.167g)을 가했다. 반응 혼합물을 -7℃로 냉각하였다. 그 동안, 중탄산나트륨 (6.8g)을 10-13% 소디움 하이포클로라이트 (400.5㎖)에 녹였다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 약 40분에 걸쳐 표백제 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반하고 아황산나트륨 10% 수용액 (47㎖)을 가했다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고 층을 분리하여 수용액층을 4M HCl로 pH2로 조정하고 에틸 아세테이트 (225㎖)로 두번 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 감압하에서 농축하여, 흰색 잔류물을 얻고 이를 시클로헥산 (90㎖)과 함께 연마하였다. 고체를 여과하고 45℃에서 감압하에서 건조하여 흰 고체 상태의 표제 화합물 (33.6g)을 얻었다 (D-리보오스에 대해 46% 수율). 융점 126-129℃.
중간체 2
(3aS,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 아미드
중간체 1 (1 중량) 및 에틸 아세테이트 (8 부피)가 들어 있는 반응 용기에 티오닐 클로라이드 (0.47 부피, 1.4 당량)를 가하고 반응 혼합물을 2-3 시간 동안 50-55℃로 데웠다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각하였다. 온도가 60℃ 이하로 유지되도록 하면서 무수 암모니아를(0.8-1.2 중량, 10-15 당량) 반응 혼합물 속으로 천천히 기포 형태로 통과시켰다. 반응물을 15-20℃로 냉각하고, 처리수 (6 부피)를 가하고 충분히 혼합한 다음 층을 분리하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트 (2 × 4부피)로 세척하였다. 유기 추출액을 모아 잔류 부피가 3부피가 되도록 25-45℃에서 감압하에서 농축하고, 시클로헥산 8부피로 재구성한 다음 3부피로 다시 농축하였다. 생성물을 30분 동안 18-22℃에서 교반하고 여과하여 덩어리를 시클로헥산 (2부피)으로 세척하였다. 생성물을 45-50℃, 감압하에서 최소 18시간 동안 건조하였다.
융점 : 134-136℃.
TLC (95/5 클로로포름/메탄올/50㎖당 TFA ~5방울/포스포몰리브디산 스프레이) rf=0.49.
중간체 2 (별도의 방법)
세개의 목을 가진 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 중간체 1 (20g) 및 에틸 아세테이트 (160㎖)를 가한 다음 티오닐 클로라이드 (9.4㎖)를 가했다. 반응 용액을 2시간 동안 50℃에서 데웠다. 기체 암모니아 (16g)를 온도가 40-60℃ 사이에서 유지되는 비율로 가하였다. 물 (120㎖)을 가하고 층을 분리하여 수용액층을 에틸 아세테이트 (80㎖)로 두 번 세척하였다. 유기 세척액을 모아 감압하에서 건조 상태까지 농축하였다. 잔류물을 시클로헥산 (40㎖)과 함께 연마하고 고체를 여과하였다. 덩어리를 시클로헥산 (40㎖)으로 세척하고 고체를 45℃ 감압하에서 건조하여 황갈색 고체 상태의 표제 화합물 (16.7g) (수율 83.9%)을 얻었다.
융점 : 134-136℃.
TLC (95/5 클로로포름/메탄올/50㎖당 TFA ~5방울/포스포몰리브디산 스프레이) rf=0.49.
중간체 3
(3aS,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카보니트릴
반응 용기를 질소로 씻어내고 중간체 2 (1중량, 1당량), 에틸 아세테이트 (12 부피), DMF (1.97 부피, 5.5 당량) 및 트리에틸아민 (3.3 부피, 5.2 당량)을 채웠다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각하였다. 포스포러스옥시클로라이드 (2.14 부피, 5당량)를 중탕의 온도가 40-45℃ 이하로 유지되도록 하면서 가하였다. 반응혼합물을 1시간 동안 교반하고 약 5℃로 냉각하였다. 유기층을 20% 탄산수소칼륨 (10부피)으로 급랭시키고 층을 분리하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트 (5부피)로 세척하고 층을 분리하였다. 모은 유기 추출액을 20% 탄산수소칼륨 (2×5부피)으로 역류 세척하였다. 유기층을 농축하여 오일 형태의 표제 화합물을 얻었다.
TLC (1:1 에틸 아세테이트/시클로헥산; 포스포몰리브디산 전개) rf=0.73.
중간체 3 (별도의 방법)
세 개의 목을 가진 22ℓ 둥근 바닥 플라스크에 중간체 2 (643g), 에틸 아세테이트 (7.72ℓ), N,N-디메틸포름아미드 (1.26ℓ) 및 트리에틸아민 (2.15ℓ)을 가했다. 반응 용액을 약 0℃로 냉각하고, 온도가 25℃ 미만으로 유지되는 비율로 포스포러스 옥시클로라이드 (1.38ℓ)를 가했다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 교반하였다. 탄산수소칼륨 수용액 (20%, 6.5ℓ)을 온도가 20℃ 이하로 유지되도록 하면서 적가하였다. 층을 분리하여 수용액 층을 에틸 아세테이트 (3.5ℓ)로 재추출하였다. 유기층을 모아 20% 탄산수소칼륨 (3.5ℓ)으로 두 번 세척하고 잔류 부피가 약 1ℓ가 되도록 농축하였다. 활성 탄소 (15g)를 묽은 오일에 가하고 혼합물을 셀라이트(celite) (80g)를 거쳐 여과하였다. 덩어리를 에틸 아세테이트 (100㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 붉은 빛이 도는 오렌지색의 오일 형태의 표제 화합물 (519g; 수율 88%)을 얻었다.
TLC (1:1 에틸 아세테이트/시클로헥산; 포스포몰리브디산 시약 전개) rf=0.73.
중간체 4
5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-1H-테트라졸
반응 용기에 중간체 3 (1 중량), 톨루엔 (10 부피), TMS 아자이드 (2.5당량, 1.67 부피) 및 디부틸틴 옥사이드 (0.1 당량, 0.12 중량)를 가했다. 반응 혼합물을 60℃로 데우고 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류하여 (잔류 부피가 2-3부피가 되도록) 톨루엔 및 잉여 TMS 아자이드 양자를 제거하였다. 톨루엔 (3.5 부피)을 가하고 용액을 2-3 부피로 다시 농축하였다. 물 (1.1 당량, 0.05 부피), 톨루엔 (2 부피) 및 용액을 1-2 시간 동안 교반하였다. 용액을 2-3 부피로 농축하고, 톨루엔 (3 부피)을 가하고, 용액을 약 75℃로 가열한 다음 실온까지 천천히 냉각시키고 적절한 화합물로 결정핵을 형성시켰다. 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 톨루엔 (약 1.5 부피)으로 세척하고 감압하에서 건조하여 백색 내지 회색이 도는 백색의 결정성 고체의 형태로 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 122-127℃.
중간체 4 (별도의 방법)
반응 용기에 중간체 3 (26g), N,N-디메틸포름아미드 (650㎖) 및 암모늄 클로라이드 (14.5g)을 가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고 소디움 아자이드 (17.2g)를 5분간에 걸쳐 소량씩 가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하고 2시간 반에 걸쳐 90℃로 천천히 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 밤새도록 90℃에서 교반하고 5℃로 냉각하였다. 물 (600㎖)을 가하고 아황산나트륨 6% 용액 (216㎖)을 가한 다음 혼합물을 0℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 2M 황산으로 pH가 1-3이 되도록 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1ℓ)로 세번 추출하고 유기층을 모아 염화나트륨 포화 수용액 (1ℓ)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 농축하여 황색 오일 형태의 표제 화합물 (31.85g) (수율 100%)을 얻었다.
중간체 4 (별도의 방법)
세 개의 목을 가진 3ℓ짜리 둥근 바닥 플라스크에 중간체 3 (200g), 톨루엔 (2ℓ), 아지도트리메틸실란 (332㎖) 및 디부틸틴 옥사이드 (24.9g)을 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 잔류 부피가 약 300㎖가 되도록 감압하에서 농축하였다. 톨루엔 (1ℓ)을 가하고, 잔류 부피가 470㎖가 되도록 용액을 재농축하였다. 톨루엔 (400㎖) 및 물 (19.8㎖)을 가하고 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류 부피가 약 250㎖가 되도록 하였다. 잔류물을 데우면서 톨루엔 (800㎖)에 녹이고 실온까지 식도록 방치한 다음, 3일 넘도록 교반하였다. 고체를 여과하고 톨루엔 (250㎖)으로 두 번 세척하였다. 생성물을 건조시켜 백색 고체 형태의 표제 화합물 (135g) (수율 55%)을 얻었다.
융점 : 130℃.
중간체 5
2-에틸-5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-2H-테트라졸
실온에서 에틸 아이오다이드 (1.3 당량)를 아세톤 (7부피)내의 중간체 4 (1.0당량) 및 탄산칼륨 (1.3당량)의 현탁액에 가했다. 혼합물을 40-45℃로 데우고 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 시클로헥산 (7부피)으로 희석한 다음 여과하여 무기 성분을 제거하였다. 여과액을 약 4부피까지 농축하고 시클로헥산 (7부피)으로 희석하고 18-48시간 동안 0-5℃에서 결정화시켰다. 결정화 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하여 오일 형태가 되도록 하였다. 이 오일은 시클로헥산과 N2:N1 에틸레이티드 테트라졸이 약 94/6 비율인 것으로부터 재결정할 필요가 있을 수 있다.
TLC SiO2,(시클로헥산 내 에틸 아세테이트 20%) Rf = 0.21.
중간체 5 (별도의 방법)
세 개의 목을 가진 1ℓ 둥근 바닥 플라스크에 중간체 4 (31.8g), 탄산칼륨 (12.7g) 및 아세톤 (238㎖)을 가했다. 에틸 아이오다이드 (14.1㎖)를 주사기로 첨가하고 반응 혼합물을 42℃에서 2.5-3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 시클로헥산 (238㎖)을 가했다. 결과 침전물을 여과하고 덩어리를 시클로헥산 (65㎖)으로 세 번 세척하였다. 여과액을 잔류 부피가 195㎖가 되도록 농축하고 나서 시클로헥산 (238㎖)으로 다시 희석하였다. 시클로헥산 용액을 0-5℃에서 3일 동안 냉각시키고 결과물인 결정성 고체 (N1 알킬화 생성물)를 여과하여 시클로헥산 (65㎖)으로 세 번 세척하였다. 모은 여과액을 감압하에서 농축하여 오일 형태의 중간체 등급 표제 화합물을 얻었다. 이 오일을 60℃에서 시클로헥산 (200㎖)에 녹이고 그 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 결과물인 결정성 고체를 여과하고 시클로헥산 (65㎖)으로 세 번 세척하였다. 모은 여과액을 농축하여 황색 오일 형태의 표제 화합물을 얻었다.
TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산; 포스포몰리브디산 시약 가시화) rf = 0.68.
중간체 6
rel-아세트산 4R,5-디아세트옥시-2R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
물 (1㎖) 및 트리플루오로아세트산 (9.5㎖)내의 중간체 5 (3.90g, 14.4mmol) 용액을 6시간 동안 21℃에서 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 수차례 공비(共沸)시켜 잔류 수분을 제거하였다. 결과물인 무색 액체를 피리딘 (35㎖)에 녹이고 아세트산 무수물 (24㎖, 288mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 21℃에서 20시간 동안 교반한 다음 감압하에서 농축하였다. 이 물질을 플래쉬 실리카 상에서 시클로헥산 내의 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 α- 및 β-아노머의 분리할 수 없는 혼합물로서 투명한 고무질 형태의 표제 화합물을 (2.86g) 얻었다.
TLC SiO2, (시클로헥산 내의 50% 에틸 아세테이트) Rf = 0.36.
중간체 6 (별도의 방법)
둥근 바닥 플라스크에 중간체 5 (5.0g)를 가했다. 메탄올 (50㎖) 내의 아세틸 클로라이드 (0.73g) 용액을 플라스크에 가하고 반응 용액을 300 mbar 압력에서 환류 조건하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 8-9시간 동안 증류하고 메탄올 (135㎖)을 이 시간 동안 반응 부피를 보충하기 위해 소량씩 가했다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고 피리딘 (15㎖)을 가했다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 피리딘으로 다시 희석시켰다. 에틸 아세테이트 (25㎖) 및 아세트산 무수물 (6.6g)을 피리딘 용액에 가하고 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5-10℃까지 식히고 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 20분간에 걸쳐 약 2M 황산 (약 45㎖)을 적가하였다. 층을 분리하여 유기층을 약 0.7M 황산 (약 25㎖)으로 세척하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 소금물로 세척한 다음 감압하에서 농축하여 옅은 황색의 오일을 얻어 이를 에틸 아세테이트 50㎖에 녹였다. 아세트산 무수물 (3.04g) 및 진한 황산 (0.65g)을 가하고 반응 혼합물을 약 3.5시간 동안 50℃로 데웠다. 반응을 중탄산나트륨 포화 용액 (25㎖)으로 급랭시켰다. 유기층을 감압하에서 농축하여 황색 오일 형태의 표제 화합물 (5.1g) (수율 82%)을 얻었다.
TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산; 포스포몰리브디산 시약 가시화) rf = 0.44.
중간체 7
아세트산, 4R-아세트옥시-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
질소분위기 하에서 건조 아세토니트릴 (34㎖) 내의 중간체 6 (2.69g, 7.86mmol) 및 2,6-디클로로퓨린 (1.92g, 10.2mmol)의 혼합물에 1,8-디아조바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (1.76㎖, 11.8mmol)을 가하고 트리메틸실릴 트리플레이트 (2.58㎖, 13.4mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반한 다음 2시간 동안 환류 조건하에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물 (200㎖)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 200㎖)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 제거하여 옅은 갈색의 고무질을 얻고 이를 플래쉬 실리카 상에서 에틸 아세테이트-시클로헥산 30-50%로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 거품 상태의 표제 화합물 (3.26g)을 얻었다.
질량 분석 스펙트럼 m/z 471 (MH+for C16H16 35Cl2N8O5).
중간체 8
아세트산 4R-아세트옥시-2R-(2-클로로-6-(2,2-디페닐에틸아미노)-퓨린-9-일)-5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
이소프로판올 (33㎖) 내의 중간체 7 (1.00g, 2.12mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (0.551㎖, 3.18mmol) 혼합물을 교반하면서 2,2-디페닐에틸아민 (0.544g, 2.76mmol)을 가하고, 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 거품 형태의 잔류물을 얻어, 이를 플래쉬 실리카 상에서 30% 에틸 아세테이트-시클로헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰 거품 형태의 표제 화합물 (1.39g)을 얻었다.
질량 분석 스펙트럼 m/z 632 (MH+for C30H30 35ClN9O5).
중간체 9
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
중간체 8 (0.66g)을 무수 메탄올 (4㎖)에 녹이고 소디움 메톡사이드 (메탄올 내 25중량%; 0.043㎖)로 처리하고 혼합물을 21℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이온 교환 수지 (앰버라이트(Amberlite) H+form, IR-120; 0.600g)를 메탄올로 세척하고 혼합물에 가했다. 혼합물을 5분간 21℃에서 교반하였다. 수지를 여과하여 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 흰 고체의 표제 화합물 (0.496g)을 얻었다.
LC-MS m/z 548 (MH+for C26H30N10O3)
중간체 10
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
디메틸술폭사이드 (5㎖) 내의 중간체 9 (0.981g), 피롤리딘-3R-일아민 (1.54g) 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 에틸 아세테이트 (250㎖) 및 물 (250㎖) 간에 분배시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트 (2 × 250㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 물 (250㎖)로 세척, 건조 (MgSO4)시키고 감압하에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 실리카 상에서 디클로로메탄-에탄올-880암모니아 (100:8:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 (0.736g)을 얻었다.
LC-MS m/z 598 (MH+for C30H35N11O3)
중간체 11
아세트산 4R-아세트옥시-2R-(2-클로로-6-페네틸아미노-퓨린-9-일]-5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
질소분위기 하에서 프로판-2-올 (70㎖) 내의 중간체 7 (2.20g, 4.67mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.2㎖, 7.01mmol) 및 2-페닐에틸아민 (0.586㎖, 6.07mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류 조건하에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 실리카 상에서 에틸 아세테이트:시클로헥산 ((1:1), (3:1), (4:1))로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 거품 상태의 표제 화합물 (2.26g)을 얻었다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1)) Rf = 0.32.
MS m/z 556 (MH+for C24H20 35ClN9O5).
중간체 12
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
무수 테트라하이드로퓨란 (100㎖) 내의 중간체 7 (4.25g, 9.02mmol)을 4℃로 냉각시키고 45분간 교반하면서 암모니아를 기포 형태로 통과시켰다. 비균질 혼합물을 20℃까지 데워지도록 방치하고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4℃로 다시 냉각시키고 45분간 암모니아를 기체 형태로 통과시키고 반응 혼합물을 다시 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 무수 메탄올 (250㎖)로 처리한 다음 소디움 메톡사이드 (메탄올내 0.5M 용액 0.9㎖)로 처리하였다. 20℃ 질소분위기하에서 1시간 동안 교반한 다음, 소디움 메톡사이드 (메탄올내 25중량% 용액 0.9㎖)를 더 가하고 3시간 더 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 실리카 상에서 메탄올:디클로로메탄 ((1:19), (7:93))으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 두 번 정제하여 회색을 띤 백색 고체 형태의 표제 화합물 (3.2g)을 얻었다.
MS m/z 368 (MH+for C12H14 35ClN9O3)
중간체 13
5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-(3aR,6aR)-퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-2-메틸-2H-테트라졸
질소분위기하에서 교반하면서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (64㎖) 내의 중간체 4 (10.08g, 32.0mmol)를 탄산칼륨 (5.30g, 38.4mmol)으로 처리하였다. 메틸 아이오다이드 (3.00㎖, 47.9mmol)을 가하고 결과물 용액을 21℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물 (250㎖)로 다시 희석하고 에틸 아세테이트 (2×200㎖, 2×100㎖)로 추출, 건조 (MgSO4)시키고 감압하에서 농축하여 갈색 오일 형태의 N2:N1 이성질체의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 플래쉬 실리카 상에서 시클로헥산내 에틸 아세테이트 20%-25%로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 (3.86g)을 얻었다.
TLC SiO2,(시클로헥산내 에틸 아세테이트 25%) Rf = 0.17.
중간체 14
아세트산 4R,5S-디아세트옥시-2R-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로 -퓨란-3R-일 에스테르
물 (0.7㎖) 및 트리플루오로아세트산 (13㎖) 내의 중간체 13 (3.86g, 15.1mmol) 용액을 21℃에서 5시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (×3)과 공비시키고 남는 잔류물을 디클로로메탄 (46㎖)에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하에서 이 반응 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 (0.55g, 4.5mmol), 트리에틸아민 (94.6㎖, 679.0mmol)을 가하고 아세트산 무수물 (28.5㎖, 302.0mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 21℃까지 데워지도록 방치하고 4일 동안 교반한 다음 감압하에서 농축하고 톨루엔 (×3)과 공비시켰다. 결과 혼합물을 플래쉬 실리카 상에서 시클로헥산 내의 에틸 아세테이트 (30-60%)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 고무질 형태의 표제 화합물을 (1.38g) 얻었다.
TLC SiO2, (시클로헥산 내의 에틸 아세테이트 70%) Rf = 0.71.
중간체 15
아세트산 4R-아세트옥시-5-메톡시-2R-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
중간체 16
아세트산 4R,5R-디아세트옥시-2R-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로 -퓨란-3R-일 에스테르
중간체 14에 기재한 내용 중 마지막 크로마토그래피 단계의 과정에서, 불순물, 중간체 15 (TLC SiO2, (시클로헥산 내의 에틸 아세테이트 70%) Rf = 0.66), 및 중간체 16 (TLC SiO2,시클로헥산 내의 에틸 아세테이트 70%) Rf = 0.56)을 투명한 고무질의 분리할 수 없는 혼합물의 형태로 얻었다.
중간체 17
아세트산 4R-아세트옥시-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5R-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
질소 분위기하에서 건조 아세토니트릴 (20㎖) 내의 중간체 14, 중간체 15, 중간체 16 (2.97g, 9.04mmol) 및 2,6-디클로로퓨린 (2.22g, 11.8mmol)의 혼합물에 1,8-디아조바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (2.11g, 13.6mmol)을 가하고 트리메틸실릴 트리플레이트 (2.97㎖, 15.4mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 5일 동안 교반한 다음 4시간 동안 환류 조건하에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 (20㎖)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (4 × 100㎖)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 제거하여 옅은 갈색의 고무질을 얻고 이를 플래쉬 실리카 상에서 에틸 아세테이트-시클로헥산 40-50%로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 거품 상태의 표제 화합물 (2.94g)을 얻었다.
TLC SiO2, (시클로헥산 내의 에틸 아세테이트 50%) Rf = 0.21.
중간체 18
2-이소프로필-5-(6-메톡시-2,2-디메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4,-d][1,3]디옥솔-4-일)-2H-테트라졸
질소 분위기하에서 교반하면서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (12㎖) 내의 중간체 4 (8g, 33.0mmol)를 탄산칼륨 (5.48g, 39.7mmol)으로 처리하였다. 2-아이오도프로판 (4.96㎖, 49.6mmol)을 가하고 결과물 용액을 21℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축하였다. 갈색 잔류물을 플래쉬 실리카 상에서 시클로헥산내 16% 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 (6.4g)을 얻었다.
TLC SiO2,(시클로헥산내 에틸 아세테이트 25%) Rf = 0.38.
중간체 19
아세트산 4R,5S-디아세트옥시-2R-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
물 (1.4㎖) 및 트리플루오로아세트산 (20.5㎖) 내의 중간체 18 (6.00g, 21.0mmol) 용액을 21℃에서 6시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (×3)과 공비시켰다. 남는 잔류물을 피리딘 (50㎖)에 녹이고 0℃에서 아세트산 무수물 (35㎖)을 가하고 20℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 갈색을 띤 오일을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 실리카 상에서 시클로헥산 내의 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 고무질 형태의 표제 화합물을 (1.25g) 얻었다.
TLC SiO2, (시클로헥산 내의 에틸 아세테이트 25%) Rf = 0.19.
중간체 20
아세트산 4R-아세트옥시-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5R-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
질소 분위기하에서 건조 아세토니트릴 (15㎖) 내의 중간체 19 (1.20g, 3.4mmol) 및 2,6-디클로로퓨린 (0.83g, 4.4mmol)의 혼합물에 1,8-디아조바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (0.76㎖, 5.1mmol)을 가하고 트리메틸실릴 트리플레이트 (1.10㎖, 5.78mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음 3시간 동안 환류 조건하에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발 건조시켜 옅은 갈색의 고무질을 얻고 이를 플래쉬 실리카 상에서 50% 에틸 아세테이트-시클로헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 거품 상태의 표제 화합물 (1.58g)을 얻었다.
TLC SiO2, (시클로헥산 내의 에틸 아세테이트 50%) Rf = 0.40.
중간체 21
2-[N,N-비스(트리메틸실릴)아민]-6-메틸피리딘
-20 내지 -30℃에서 질소 분위기하에서 교반해주면서 무수 테트라하이드로퓨란 (130㎖) 내의 2-아미노-6-피콜린 (17.30g, 160mmol) 용액에 n-부틸리튬 (헥산내 1.6M, 250㎖, 400mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분간 -8 내지 -10℃에서 교반하고 여기에 클로로트리메틸실란 (50.7㎖, 400mmol)을 -25 내지 -5℃에서 40분에 걸쳐 가했다. 결과 혼합물을 20℃까지 데워지도록 방치하고 16시간 동안 교반한 다음, 카이젤겔 60 (머크 9385, 50g) 패드를 통해 여과하고 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여과액을 모아 감압하에서 농축하고 잔류 오일을 감압하에서 증류하였다. 10mbar에서 106-114℃의 비등 범위를 갖는 옅은 황색의 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC SiO2, (에틸 아세테이트 내의 시클로헥산 25%) Rf = 0.70.
중간체 22
2-(에틸아세테이트)-6-아미노피리딘
-30 내지 -40℃ 질소 분위기하에서 30분에 걸쳐 n-부틸리튬 용액 (헥산용액 1.6M, 50㎖, 79.2mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (30㎖)내의 중간체 21 (10.0g, 39.6mmol) 용액에 적가하고 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하였다. 결과 혼합물을 교반해주면서 고체 이산화탄소 (펠렛, 100g)에 소량씩 가했다. 온도가 20℃가 될 때까지 교반을 계속하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 잔류물에 에탄올 (100㎖)을 가하고 -5 내지 -10℃에서 에탄올 (66㎖) 내의 무수 염산 (30%)을 천천히 가했다. 0-5℃에서 30분간 염화수소 가스를 기포 형태로 반응 혼합물을 통과시키고 결과 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (200㎖)에 녹이고 에틸 아세테이트 (3 × 200㎖)로 세척하였다. NaHCO3를 첨가하여 수용액 층의 pH를 7로 조정하고 에틸 아세테이트 (6 × 100㎖)로 추출하였다. 추출액을 모아 소금물 (200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 불순물이 섞인 잔류물을 플래쉬 실리카 상에서 에틸 아세테이트내의 시클로헥산 20%로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체 상태의 표제 화합물 (2.10g)을 얻었다.
TLC SiO2, (에틸 아세테이트 내의 시클로헥산 25%) Rf = 0.36.
중간체 23
2-(아세트아미드)-6-아미노피리딘
중간체 22 (0.800g, 4.43mmol)를 암모니아로 포화된 메탄올 (5㎖)에 녹이고 20℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2일간 가열하고 용매를 감압하에서 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 잔류물을 메탄올 (5㎖)에 녹이고 액체 암모니아 (20㎖)를 가했다. 반응 혼합물을 압력 용기에 넣고 4시간에 걸쳐 20℃로 점차 가열하였다. 용액을 개방된 대기로 증발하도록 방치하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 상에서 디클로로메탄 내의 메탄올 5%로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 크림색 고체 상태의 표제 화합물 (0.371g)을 얻었다.
질량 분석 스펙트럼 m/z 151.9 (MH+for C7H10N3O).
중간체 24
2-(2-아미노에틸)-6-아미노피리딘
20℃, 질소 분위기하에서 중간체 23 (0.350g, 2.32mmol)을 리튬 알루미늄 하이드라이드 테트라하이드로퓨란 용액 (5.8㎖, 5.79mmol)에 소량씩 가하고 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 거품이 사라질때까지 수산화나트륨 수용액 (1M)을 가하고, 침전물을 여과하고, 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여과액을 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 황색 오일 형태의 표제 화합물 (0.272g)을 얻었다.
TLC SiO2, (디클로로메탄 내의 메탄올 25%) Rf = 0.08.
중간체 25
아세트산 4R-아세트옥시-2R-(6-아미노2-플루오로-퓨린-9-일)-5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로퓨란-3R-일 에스테르
추가의 깔때기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로아데닌 (12g) 및 무수 아세토니트릴 (240㎖)을 가했다. 3분간에 걸쳐 비스트리메틸실릴아세트아미드 (57.9㎖)를 적가하고 결과물인 현탁액을 1시간 45분간 가열했다. 용액을 실온까지 식히고 아세토니트릴 (70㎖) 내의 중간체 6 (약 27g)을 주사기를 통해 가하고 TMS 트리플레이트 (17㎖)를 가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류조건하에서 가열하고 실온까지 식도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 결과물인 오일을 염화메틸렌 (200㎖)에 녹여 얼음물 (약 150㎖)에 부었다. 층을 분리하여 수용액 층을 염화메틸렌 (150㎖)으로 두 번 추출하였다. 유기 추출액을 물 (200㎖) 및 소금물 (250㎖)로 세척하고, 황산나트륨 (33g)으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 황색 고체 상태의 중간체 등급의 표제 화합물을 얻었다. 이 고체에 에탄올 (100㎖)을 가하고 현탁액을 50℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음/물 중탕에서 1시간 동안 냉각시키고 나서 여과했다. 결과 생성물을 50℃, 감압하에서 3일간 건조시켜 회색빛을 띠는 백색 분말 형태의 표제 화합물 (23.4g) (수율 67%)을 얻었다.
융점 : 208-210℃.
TLC (90:10 염화메틸렌/메탄올) rf = 0.53.
중간체 26
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로퓨란-3,4-디올
둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 알코올 (23㎖) 내의 중간체 25 (3.0g), 물 (4.9㎖) 및 탄산칼륨 (1.91g)을 가했다. 백색 현탁액을 실온에서 3일 반 동안 교반하고 나서 에틸 아세테이트 (50㎖)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물 (40㎖)에 붓고 수용액 층을 에틸 아세테이트 (30㎖)로 네 번 추출하였다. 유기 추출액을 소금물 (40㎖)로 세척하고 감압하에서 농축하여 흰색 고체 상태의 표제 화합물 (2.42g) (수율 100%)을 얻었다.
TLC (90:10 염화메틸렌/메탄올 다음 1:1 헥산/에틸 아세테이트) rf = 0.50.
중간체 27
2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아민
20℃, 질소 분위기하에서 2-브로모피리딘 (10.00g, 63.3mmol)을 1,2-디아미노에탄 (76.00g, 126.6㎖)에 교반해주면서 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하고 나서 24시간 동안 환류 조건하에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 플래쉬 실리카 상에서 디클로로메탄, 에탄올 및 암모니아 (30:8:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 적색 오일 상태의 표제 화합물 (1.23g)을 얻었다.
TLC SiO2, (디클로로메탄, 에탄올, 암모니아; 30:8:1) Rf = 0.14.
질량 분석 스펙트럼 m/z 138 (MH+for C7H11N3).
중간체 28
4R-아세트옥시-2R-[2-클로로-6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-퓨린-9-일]-5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3R-일 에스테르
이소프로판올 (12㎖) 내의 중간체 7 (0.188g, 0.40mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (0.040g, 0.40mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.052g, 0.40mmol)을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 무색 고체 형태의 표제 화합물 (0.214g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.89분 LC/MS 시스템 A m/z 536 (MH+)
중간체 29
2-히드록시메틸벤질아민
얼음 중탕을 사용하여 온도가 15-25℃를 넘지 않도록 하면서, 질소 분위기하에서 교반하면서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (12.4㎖, 디에틸 에테르 내의 1.0M)를 무수 디에틸 에테르 (40㎖)내의 2-시아노메틸벤조에이트 (1.00g, 6.2mmol)에 10분간에 걸쳐 조심스럽게 가했다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 21℃까지 데워지도록 방치하고 16시간 동안 환류 조건하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 약 -10℃까지 냉각하였다. 물 (0.5㎖), 수산화나트륨 20% 수용액 (0.37㎖), 물 (1.74㎖)로 조심스럽게 적가하여 처리하였다. 결과물인 녹색의 비균질 혼합물을 여과하고 잔류물을 디에틸 에티르 (150㎖)로 세척하였다. 세척액 및 여과액을 모아 건조 (MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하여 녹색 오일 형태의 표제 화합물 (0.807g)을 얻었다.
질량 분석 스펙트럼 m/z 138 (MH+for C8H12NO).
실시예 1
rel-(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
건조한 디메틸술폭사이드 (5㎖) 내의 중간체 8 (0.942g, 1.72mmol) 및 트랜스 1,4-디아미노시클로헥산 (1.19g, 10.3mmol; 국제특허 출원 WO94/17090에 기재된 방법에 따라 제조 가능)을 60시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100㎖) 및 소금물 (100㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물과 소금물의 혼합물로 (1:1, 100㎖) 세척하였다. 한데 모은 수용액을 에틸 아세테이트 (100㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 모아 MgSO4로 건조시키고 여과 및 진공상태에서 증발시켜 회색이 도는 백색의 고무질 (1.22g)을 얻고, 이를 플래쉬 실리카상에서 CH2Cl2-MeOH-880 NH3(40:10:1)로 용리하는 칼럼크로마토그래피로 정제하여 베이지 색의 고체 (0.785g)로서 유리 염기 생성물을 얻었다.
TLC SiO2(CH2Cl2: 메탄올 : 880 NH3; 40:10:1) = Rf 0.36.
실시예 1a
rel-(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디하이드로클로라이드
실시예 1의 화합물 (유리 염기) (0.780g, 1.25mmol)을 메탄올 (3㎖) 및 에틸 아세테이트 (20㎖)의 혼합물에 녹이고 에테르 내의 염산 (1M, 2.5㎖, 2.5mmol)으로 처리하였더니 흰색 침전이 즉시 형성되었다. 에테르 (40㎖)를 이 비균질성의 혼합물에 가하고 대기에 개방된 상태로 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 흰색 고체를 여과하고 에테르로 세척 (3 ×10㎖)하고 감압하에서 건조하여 흰색 고체의 (0.84g) 표제 화합물을 얻었다.
m.p. 141.2℃ (분해) LC-MS m/z 626 (MH+for C32H39N11O3).
분석 결과 C 53.35%; H 6.35%; N 21.03%
C32H39N11O32HCl 1.4H2O C 53.10%; H 6.10%; N 21.28%.
실시예 1b
rel-(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 술페이트
실시예 1의 화합물 (유리 염기) (0.305g, 0.49mmol)을 공업용 메틸화 알코올 (3㎖)에 녹이고 황산 (0.49㎖)을 함유하는 공업용 메틸화 알코올 (2㎖)을 30분간 적가하여 처리하였더니 흰색 침전이 즉시 형성되었다. 공업용 메틸화 알코올 (1㎖)를 이 비균질성 혼합물에 가하고 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 흰색 고체를 여과하고 공업용 메틸화 알코올로 세척 (2㎖)하고 메탄올 (60㎖), 에탄올 (10㎖) 및 이소프로판올 (3㎖)의 혼합물로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체의 표제 화합물 (0.263g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.79분; LC/MS 시스템 A m/z 626 (MH+)
실시예 2
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리스(트리플루오로아세테이트)
n-부탄올 (0.5㎖) 내의 중간체 9 (0.050g, 0.091mmol), 3-아미노피롤리딘 (0.040g, 0.45mmol)을 130℃에서 28시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10㎖)로 희석시키고 제조용 HPLC (아세토니트릴 20-70%)를 사용하여 정제하고 감압하에서 용매를 제거하여 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.034g)을 얻었다.
TLC SiO2, (디클로로메탄 내의 메탄올 16%) Rf = 0.12.
MS 전자스프레이 정밀 질량; 598.301184에서 측정 MH+, C30H36N11O3에 대한 계산 = 598.300259.
실시예 3
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-{6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
중간체 7 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.006g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖)을 가한 다음, 이소프로판올 (0.25㎖)내의 3-아이오도벤질아민 (0.002g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 12시간 방치하고 이소프로판올 (0.50㎖) 내의 1-메틸히스타민 (0.038g, 0.30mmol)을 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (6방울) 내에 현탁시키고 혼합물을 4일 동안 120℃에서 가열하였다. 동시에 중간체 7 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.006g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖)을 가한 다음, 이소프로판올 (0.25㎖)내의 3-아이오도벤질아민 (0.002g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 12시간 방치하고 이소프로판올 (0.25㎖) 내의 소디움 메톡사이드 (0.001g, 0.025mmol)을 디메틸술폭사이드 (3방울)와 함께 가했다. 20℃에서 6시간이 지난 다음, 이소프로판올 (0.50㎖) 내의 1-메틸히스타민 (0.038g, 0.30mmol)을 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (6방울) 내에 현탁시키고 혼합물을 4일 동안 120℃에서 가열하였다. 이 두 실험으로부터의 반응 혼합물을 합해 고상 추출 (Solid Phase Extraction; SPE) 크로마토그래피 (NH2아미노프로필 본델루트(Bondelute)) 카트리지를 이용하여 정제하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5㎖)에 녹여 1 SPE 카트리지 (5㎖ 카트리지)에 적용하였다. 카트리지를 디클로로메탄 (5㎖), 클로로포름 (5㎖), 디에틸 에테르 (5㎖), 에틸 아세테이트 (2 × 5㎖), 아세토니트릴 (2 × 5㎖) 및 아세톤 (2 × 5㎖)으로 연속하여 세척하였다. 아세톤 부분을 모아 감압하에서 농축하고 디클로로메탄 (1㎖)에 녹인 잔류물과 함께 더 정제하기 위해 1 SPE 카트리지 (1㎖ 카트리지)에 적용하고, 카트리지를 디클로로메탄 (1㎖), 클로로포름 (1㎖), 디에틸 에테르 (1㎖), 에틸 아세테이트 (2 × 1㎖), 아세토니트릴 (2 × 1㎖) 및 아세톤 (2 × 1㎖)으로 연속하여 세척하였다. 아세톤 부분을 모아 감압하에서 농축하여 흰색 고체 상태의 표제 화합물 (0.008g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.62분; LC/MS 시스템 A m/z 673 (MH+).
실시예 4
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-{2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디하이드로클로라이드
메탄올 (90㎖)내의 수산화나트륨 (2.52g, 63.0mmol) 용액을 1-메틸히스타민 비스하이드로클로라이드 (6.50g, 32.5mmol)로 처리하고, 15분간 20℃에서 교반하였다. 감압하에서 용액을 4분의 1 부피로 줄이고, 중간체 11 (2.26g, 4.07mmol)로 처리하고 비균질성의 혼합물을 30분간 20℃에서 교반하였다. 질소 흐름으로 용매를 제거하여 남은 잔류물을 디메틸술폭사이드 (2.0㎖)에 녹인 다음, 115℃에서 24시간 동안 가열하고 식도록 방치했다. 혼합물을 디클로로메탄 (300㎖) 및 물 (30㎖)간에 분배시켰다. 유기층을 물 (30㎖)로 세척하고, 염화나트륨 수용액 (50㎖)으로 희석시키고, 건조 (MgSO4)시키고 감압하에서 증발시켜 오렌지색 거품을 얻었다. 이를 제조용 HPLC (구배 프로파일 17-38% 아세토니트릴/0.1% 아세트산으로 산성화한 물, Rt 12분)로 정제하여 베이지색 고체를 얻었다. 이를 물 (75㎖), 1,4-디옥산 (2.5㎖), 0.1% 아세트산으로 산성화한 아세토니트릴 (50㎖) 및 메탄올 (20㎖)의 혼합물에 녹이고 동결 건조하여 베이지색 고체를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄 (200㎖)에 녹이고, 이 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (3×30㎖) 및 물 (30㎖)로 연속적으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켜 오렌지색 거품을 얻었다. 이것을 메탄올 (15㎖), 에틸 아세테이트 (20㎖) 및 디에틸 에테르 (20㎖)에 녹이고, 염산 (디에틸 에테르 내의 1M 용액 6.1㎖)으로 처리하였다. 5분간에 걸쳐 디에틸 에테르 (120㎖)를 소량씩 가하고, 비균질성의 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 결과물인 플라스크 벽의 고체를 긁어, 현탁액(slurry)을 10분간 더 교반하였다. 상청액을 제거하고 고체를 디에틸 에테르 (250㎖)로 처리하고, 혼합물을 15분간 교반한 다음, 상청액을 제거했다. 고체를 다시 디에틸 에테르 (250㎖)로 처리하고, 15분간 교반한 다음, 상청액을 제거하고 고체를 질소 흐름하에서 건조시켜 회색을 띠는 백색 분말 형태의 표제 화합물 (1.92g)을 얻었다.
분석 결과 : C,46.5; H,5.9; N,23.9;
C26H32N12O3. 2.0HCl 2.5H2O 0.2C4H10O 필요 C,46.4; H,6.0; N,24.2%
질량분석 스펙트럼 m/z 561 (MH+for C26H32N12O3).
실시예 5
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-벤질아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
실시예 5의 화합물은 벤질아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.005g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.42분; LC/MS 시스템 A m/z 547 (MH+).
실시예 6
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트
중간체 7 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.006g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖)을 가한 다음, 이소프로판올 (0.25㎖) 내의 3-펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 12시간 방치하고 이소프로판올 (0.50㎖) 내의 1-메틸히스타민 (0.038g, 0.30mmol)을 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (3방울) 내에 현탁시키고 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 가열하였다. 정제되지 않은 반응 생성물을 자동화 제조용 HPLC를 사용하여 정제하고 동결 건조한 다음 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.36분; LC/MS 시스템 A m/z 527 (MH+).
실시예 7
(2R,3R,4S,5R)-(2-{6-시클로펜틸아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트
실시예 7의 화합물은 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 고체 형태의 표제 화합물 (0.005g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.29분; LC/MS 시스템 A m/z 525 (MH+).
실시예 8
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-{6-(1S-히드록시메틸-2-페닐에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트
실시예 8은 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol)을 사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 고체 형태의 표제 화합물 (0.005g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.37분; LC/MS 시스템 A m/z 591 (MH+).
실시예 9
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트
실시예 9는 3,3-디메틸부틸아민 (0.004g, 0.025mmol)을 사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.53분; LC/MS 시스템 A m/z 541 (MH+).
실시예 10
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(2R-히드록시-시클로펜트-1R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 염산
건조 디메틸술폭사이드 (4㎖) 내의 중간체 12 (2.00g, 5.4mmol) 및 (R,R)-아미노시클로펜탄-2-올 [WO94/17090; Ref. 엘.이.오버만(L.E.Overman) 및 에스. 슈가이(S.Sugai), J. Org. Chem., 1985, 50, 4154 참조] (3.74g, 27.0mmol)을 110℃에서 64시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 정제전의 생성물을 고상 추출 (SPE) 크로마토그래피 (NH2아미노프로필 본델루트) 카트리지를 이용하여 정제하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100㎖)에 녹여 5 SPE 카트리지 (카트리지당 20㎖)에 적용한 다음, 카트리지를 디클로로메탄 (5 × 50㎖) 및 아세토니트릴 (5 × 50㎖)로 연속하여 세척하고, 정제전 화합물을 메탄올 (5 × 50㎖)로 용리하였다. 메탄올 부분을 모아 감압하에서 농축하고 플래쉬 실리카상에서 디클로로메탄 내의 10% 메탄올로 용리하는 칼럼크로마토그래피로 정제하여 불순물이 섞인 생성물 (1.00g)을 얻었다. 이 불순물이 섞인 물질을 제조용 HPLC (30분간 물 내의 아세토니트릴 14% [아세트산 변경자(modifier)], λ = 254)를 이용하여 정제하고 동결 건조하여 흰색 거품 (502mg)을 얻었다. 이 생성물을 물 (50㎖)에 녹이고 2N 염산 수용액 (0.44㎖)을 가했다. 결과물 용액을 동결 건조시켜 백색 거품 형태의 표제 화합물 (497mg)을 얻었다.
분석 결과 : C,42.52%; H,5.56%; N,28.74%.
C21H26N10O4.HCl.08H2O 필요 C,42.25%; H,5.55%; N,28.98%
분석용 H.P.L.C (구배 프로파일 25분간 물 내의 아세토니트릴 10-60% [트리플루오로아세트산 변경자]), Rt 9.59분.
실시예 11
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
디메틸술폭사이드 (2㎖) 내의 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (1.403g, 9.3mmol), 중간체 12 (0.683g, 1.86mmol) 및 중탄산나트륨 (0.393g, 4.68mmol)의 혼합물을 교반하면서 120℃에서 48시간 동안 가열하고 나서, 냉각되도록 방치한 다음, 75℃ 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (25㎖)에 녹이고 2 고상 추출 (SPE) 크로마토그래피 (NH2아미노프로필 본델루트) 카트리지에 적용하고, 카트리지를 디클로로메탄 (25㎖) 및 아세토니트릴 (25㎖)로 연속하여 세척하고, 정제전 화합물을 메탄올 (3 × 25㎖)로 용리하였다. 메탄올 부분을 모아 감압하에서 농축하고 불순물이 섞인 물질을 제조용 HPLC (30분간 물 내의 아세토니트릴 22% [아세트산 변경자], λ = 254)로 정제하고 용매를 감압하에서 제거하여 흰색 거품 형태의 유리 염기 (379mg)를 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.54분; LC/MS 시스템 A m/z 483 (MH+).
실시예 11 (별도의 방법)
세 개의 목을 가진 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 중간체 26 (1.21g), L-페닐알라니놀 (1.09g), 디메틸술폭사이드 (3.0㎖) 및 디이소프로필에틸아민 (9.0㎖)을 가했다. 혼합물을 약 23시간 동안 환류 조건하에서 가열하고 감압하에서 농축했다. 결과물인 오일을 물 (20㎖) 및 에틸 아세테이트 (25㎖)로 처리하였다. 층을 분리하고 수용액 층을 에틸 아세테이트 (15㎖)로 세 번 추출하였다. 유기층을 모아 소금물 (20㎖)로 네 번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하여 오일 형태의 중간체 등급 표제 화합물을 얻었다. 이 오일을 230-400 메쉬 실리카 겔 (42g)상에서 90:10 디클로로메탄:메탄올로 용리하는 크로마토그래피 방법으로 정제하여 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (1.33g; 수율 80%)을 얻었다.
TLC (90:10 염화메틸렌/메탄올 다음 1:1 헥산/에틸 아세테이트) rf = 0.45.
실시예 11a
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 염산
실시예 11의 화합물 (유리 염기; 0.379g, 0.79mmol)을 물 (50㎖)에 녹이고 2N 염산 수용액 (0.39㎖)을 가했다. 결과물 용액을 냉동 건조시켜 흰색 거품형태의 표제 화합물 (0.368g)을 얻었다.
융점 174.1℃ (분해).
분석 결과 : C,46.35; H,5.40; N,25.58%;
C21H26N10O4.1.00HCl.1.2H2O C,46.66; H,5.48; N,25.91%
질량 분석 스펙트럼 m/z 483 (MH+for C21H26N10O4).
실시예 11b
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 1-히드록시-2-나프토에이트
실시예 11의 화합물 (유리 염기; 0.300g, 0.62mmol)을 공업용 메틸화 알코올 (3㎖)에 녹이고 불용성 물질들을 여과해내고 공업용 메틸화 알코올 (0.5㎖)로 세척하였다. 1-히드록시-2-나프토산 (0.117g, 0.62mmol)을 공업용 메틸화 알코올 (1.5㎖)에 녹이고, 여과한 다음 공업용 메틸화 알코올 (0.5㎖)로 세척하였다. 두 용액을 모아 잘 섞어 뿌연 현탁액을 형성했다. 혼합물을 20℃에서 19시간 동안 방치하고, 상청액을 제거한 다음 결정성 고체를 공업용 메틸화 알코올 (3 × 1㎖)로 세척하고 공기 건조시켜 회색을 띤 백색 분말의 결정성 고체 형태로 표제 화합물 (0.296g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.57분; LC/MS 시스템 A m/z 483 (MH+).
실시예 11c
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 술페이트
실시예 11의 화합물 (유리 염기; 0.325g, 0.67mmol)을 공업용 메틸화 알코올 (6㎖)에 녹이고 황산 (0.67㎖)을 포함하는 공업용 메틸화 알코올 (4㎖)을 30분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 그 혼합물을 24시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였더니 뿌연 현탁액이 관찰되었다. 그 결과 혼합물을 4℃에서 72시간 동안 보존하였더니 고무질이 형성되었다. 약숟가락으로 긁어주고 30분간 방치하였더니 흰 결정성 고체가 형성되었다. 공업용 메틸화 알코올 (5㎖)을 가하고 흰 고체를 여과하였다. 여과액을 잔류 고무질과 모아 30분간 더 교반하고, 감압하에서 부피를 줄이고 형성된 흰 고체를 공업용 메틸화 알코올로부터 냉각시켜 재결정하고 이전의 생성물과 한데 모아 흰색 결정성 고체 형태의 표제 화합물 (0.242g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.43분; LC/MS 시스템 A m/z 483 (MH+).
실시예 11d
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 메실레이트
공업용 메틸화 알코올 (3㎖)내의 실시예 11의 화합물 (유리 염기; 0.300g, 0.62mmol) 용액에 공업용 메틸화 알코올 (3㎖) 내의 메탄술폰산 (0.042g, 0.62mmol)을 적가하여 처리하였다. 형성된 뿌연 용액을 약 4℃로 16시간 동안 냉각하고, 상청액을 제거하고 고체를 공업용 메틸화 알코올로 두번 세척한 뒤, 여과하고 감압하에서 건조시켜 흰색 고체 형태의 표제 화합물 (0.306g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.56분; LC/MS 시스템 A m/z 483 (MH+).
실시예 11e
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 말레이트
실시예 11의 화합물 (유리 염기; 0.301g, 0.62mmol)을 공업용 메틸화 알코올 (2.5㎖)에 녹이고 불용성 물질들을 여과해내고 공업용 메틸화 알코올 (0.5㎖)로 세척하였다. 말레산 (0.072g, 0.62mmol)을 공업용 메틸화 알코올 (1㎖)에 녹이고, 여과한 다음 공업용 메틸화 알코올 (0.2㎖)로 세척하였다. 두 용액을 모아 잘 섞어 뿌연 현탁액을 형성했다. 혼합물을 20℃에서 19시간 동안 방치하였더니, 적은 양의 고체가 형성되었다. 혼합물을 서서히 잠깐 가열하고 20℃에서 4시간 동안 방치하였다. 결과물인 결정을 여과하고, 공업용 메틸화 알코올 (1×1㎖, 1×2㎖)로 세척하고 공기 건조시켜 백색 분말의 결정성 고체 형태로 표제 화합물 (0.290g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.54분; LC/MS 시스템 A m/z 483 (MH+).
실시예 11e (별도의 방법)
둥근 바닥 플라스크에 실시예 11의 화합물 (유리염기; 1.29g) 및 10% 메탄올-에탄올 (10㎖)을 가했다. 혼합물을 데우고 No.2 와트만 여과지를 통해 여과하였다. 필터를 10% 메탄올-에탄올 (2.1㎖)로 세척하고 흐릿한 용액이 맑아질 때 10% 메탄올-에탄올 (2.1㎖)을 추가로 여과액에 가했다. 말레산 용액 (10% 메탄올-에탄올 2㎖ 내의 311mg)을 이 용액에 가했다. 용액에 적절한 결정핵을 가하고 실온에서 3시간 반 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고 덩어리를 순수 에탄올 (3㎖)로 세척하였다. 고체를 60℃에서 건조시켜 결정성 백색 고체의 표제 화합물 (1.42g; 수율 89%)을 얻었다.
융점 : 169.5℃;
TLC (90:10 염화메틸렌/메탄올) rf = 0.45.
실시예 12
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-아미노-2-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(트리플루오로아세테이트)
무수 디메틸술폭사이드 (0.1㎖) 내의 중간체 12 (0.050g, 0.14mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.08㎖, 0.68mmol)을 120℃에서 7일간 가열하였다. 추가의 디메틸술폭사이드 (2방울)와 추가 분량의 시클로펜틸아민 (0.04㎖, 0.34mmol)을 반응 혼합물과 함께 120℃에서 24시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3㎖)로 희석시키고 제조용 HPLC (10-60% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올과 공비시키고 감압하에서 건조하였다. 디에틸 에테르와 함께 연마한 다음 옅은 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.034g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.34분; LC/MS 시스템 A m/z 417 (MH+).
실시예 13
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(4-플루오로-페닐아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 13의 화합물을 4-플루오로아닐린 (0.06㎖, 0.68mmol)을 사용하고 120℃에서 48시간 동안 가열하여 실시예 12와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3㎖)로 희석하고 제조용 HPLC (10-60% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올과 공비시키고 감압하에서 건조하여 회색을 띠는 흰색 고체 형태의 표제 화합물 (0.049g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.74분; LC/MS 시스템 A m/z 443 (MH+).
실시예 14
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(4-아미노-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
무수 디메틸술폭사이드 (0.2㎖) 내의 중간체 12 (0.050g, 0.14mmol) 및 2-(4-아미노페닐에틸)아민 (0.074g, 0.68mmol)을 120℃에서 48시간 동안 질소 분위기하에서 가열하고 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 황색 필름 형태의 표제 화합물 (0.032g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.21분; LC/MS 시스템 A m/z 468 (MH+).
실시예 15
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
무수 디메틸술폭사이드 (0.2㎖) 내의 중간체 12 (0.030g, 0.08mmol) 및 3-히드록시티라민 (0.112g, 0.82mmol)을 115℃에서 24시간 동안 질소 분위기하에서 가열하고 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 갈색 필름 형태의 표제 화합물 (0.043g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.53분; LC/MS 시스템 A m/z 485 (MH+).
실시예 16
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 16의 화합물을 티라민 (0.112g, 0.82mmol)을 사용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 제조하였다. 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 갈색 필름 형태의 표제 화합물 (0.033g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.53분; LC/MS 시스템 A m/z 469 (MH+).
실시예 17
4-(2-{6-아미노-9-[5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라하이드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드 포메이트
실시예 17의 화합물은 4-(2-아미노에틸)벤젠술폰아미드 (0.163g, 0.82mmol)을 사용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 제조하였다. 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 황색 필름 형태의 표제 화합물 (0.038g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.42분; LC/MS 시스템 A m/z 532 (MH+).
실시예 18
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 18의 화합물은 4-메톡시페네틸아민 (0.12㎖, 0.82mmol)을 사용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 제조하였다. 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 투명한 무색 필름 형태의 표제 화합물 (0.024g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.80분; LC/MS 시스템 A m/z 483 (MH+).
실시예 19
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
무수 디메틸술폭사이드 (0.2㎖) 내의 중간체 12 (0.030g, 0.08mmol) 및 (±)-엑소-2-아미노노르보난 (0.10㎖, 0.82mmol) 을 115℃에서 24시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을, 무수 디메틸술폭사이드 (0.2㎖) 내의 중간체 12 (0.050g, 0.14mmol) 및 (±)-엑소-2-아미노노르보난 (0.10㎖, 0.82mmol) 을 120℃에서 16시간 동안 질소 분위기하에서 가열하여 얻은 정제전 반응 생성물과 합하고, 이 혼합물을 115℃에서 96시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 불순물이 섞인 생성물을 얻고 이를 자동화 제조용 HPLC (10-60% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올과 공비시키고 감압하에서 건조시켜 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.009g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.70분; LC/MS 시스템 A m/z 443 (MH+).
실시예 20
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
무수 디메틸술폭사이드 (0.1㎖) 내의 중간체 12 (0.050g, 0.14mmol) 및 3,4-디메톡시페네틸아민 (0.123g, 0.68mmol) 을 120℃에서 24시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3㎖)로 희석하고 제조용 HPLC (10-60% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올과 공비시키고 감압하에서 건조시켜 황색 고무질 형태의 표제 화합물 (0.089g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.61분; LC/MS 시스템 A m/z 513 (MH+).
실시예 21
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디하이드로클로라이드
메탄올 (4㎖), 에틸 아세테이트 (20㎖) 에 중간체 10 (0.849g, 1.42mmol)을 녹이고, 에테르성의 염산 (1M; 2.84㎖)을 적가하여 처리하였다. 에테르 (30㎖)를 가하고 혼합물을 0.75시간 동안 교반하였다. 고무질을 메탄올에 녹이고, 교반해 주면서 혼합물이 흐려질 때까지 에테르를 점차 가하고, 에틸아세테이트-에테르 (1:1)을 점차 가하여 또다른 고무질을 형성시켰다. 이 고무질을 메탄올에 녹이고 더 이상 침전물이 생기지 않을 때까지 에테르를 점차 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하면서 방치하였다. 혼합물을 안정되도록 한 후, 용매를 가만히 따라내었다. 침전물을 에테르로 씻고 0.5시간 동안 슬러리에 질소를 불어넣었다. 용매를 감압하에서 제거하여 크림색의 고체 형태로 표제 화합물 (0.77g)을 얻었다.
LC-MS m/z 598 (MH+for C30H35N11O3)
TLC SiO2(디클로로메탄:에탄올:880 암모니아 100:8:1) Rf 0.1
실시예 22
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-[2-(6-아미노-피리딘-2-일)-에틸아미노]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리스(트리플루오로아세테이트)
디메틸술폭사이드 (0.5㎖) 내의 중간체 9 (0.040g, 0.07mmol) 및 중간체 24 (0.050g, 0.36mmol) 을 130℃에서 24시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (8㎖)로 희석하고 제조용 HPLC (20-90% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올과 공비시키고 감압하에서 건조시켜 연한 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.033g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.76분; LC/MS 시스템 A m/z 649 (MH+).
실시예 23
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
중간체 7 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.006g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖)을 가한 다음, 이소프로판올 (0.25㎖) 내의 3-아이오도벤질아민 (0.006g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 16시간 방치하고 이소프로판올 (0.50㎖) 내의 피롤리딘-3R-일아민 (0.026g, 0.30mmol)을 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (0.1㎖) 내에 현탁시키고 혼합물을 60시간 동안 120℃에서 가열하였다. 정제되지 않은 반응 생성물을 자동화 제조용 HPLC를 사용하여 정제하고 동결 건조한 다음 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.005g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.13분; LC/MS 시스템 A m/z 634 (MH+).
실시예 24
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
중간체 17 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖)을 가한 다음, 이소프로판올 (0.25㎖) 내의 3-펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 48시간 방치하고 이소프로판올 (0.50㎖) 내의 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (3-5방울) 내에 현탁시키고 혼합물을 24시간 동안 130℃에서 가열하였다. 정제되지 않은 반응 생성물을 자동화 제조용 HPLC를 사용하여 정제하고 동결 건조한 다음 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.59분; LC/MS 시스템 A m/z 515 (MH+).
실시예 25
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 25의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 40시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.20분; LC/MS 시스템 A m/z 514 (MH+).
실시예 26
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 26의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)을 사용하고 100℃에서 96시간 동안 가열하면서 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 베이지색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.78분; LC/MS 시스템 A m/z 626 (MH+).
실시예 27
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 27의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)을 사용하고 16시간 동안 100℃에서 가열하면서 1-메틸히스타민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.006g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.71분; LC/MS 시스템 A m/z 623 (MH+).
실시예 28
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 28의 화합물은 100℃에서 16시간 동안 가열하면서 3,3-디메틸부틸아민 (0.003g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.45분; LC/MS 시스템 A m/z 527 (MH+).
실시예 29
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 29의 화합물은 100℃에서 16시간 동안 가열하면서 3-아이오도벤질아민 (0.006g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 옅은 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.006g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.57분; LC/MS 시스템 A m/z 659 (MH+).
실시예 30
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-벤질아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 30의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 벤질아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 100℃에서 16시간 동안 가열하면서 1-메틸히스타민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 오렌지색 고무질 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.32분; LC/MS 시스템 A m/z 533 (MH+).
실시예 31
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 31의 화합물은 100℃에서 16시간 동안 가열하면서 2-시클로헥실에틸아민 (0.003g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황색 고무질 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.62분; LC/MS 시스템 A m/z 553 (MH+).
실시예 32
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 32의 화합물은 100℃에서 16시간 동안 가열하면서 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 옅은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.32분; LC/MS 시스템 A m/z 577 (MH+).
실시예 33
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 33의 화합물은 100℃에서 16시간 동안 가열하면서 3-페닐아민 (0.002g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.26분; LC/MS 시스템 A m/z 513 (MH+).
실시예 34
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 34의 화합물은 100℃에서 16시간 동안 가열하면서 2-페닐에틸아민 (0.003g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 크림색 고체 형태의 표제 화합물 (0.005g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.40분; LC/MS 시스템 A m/z 547 (MH+).
실시예 35
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 35의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 48시간 동안 가열하면서 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (국제 특허 출원 WO94/17090에 기재된 방법에 따라 제조 가능) (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.38분; LC/MS 시스템 A m/z 566 (MH+).
실시예 36
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 36의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 40시간 동안 가열하면서 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 크림색 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.03분; LC/MS 시스템 A m/z 537 (MH+).
실시예 37
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
암모니아 가스를 냉각된 (얼음 중탕) 테트라하이드로퓨란 (10㎖) 내로 1시간 동안 기포 형태로 통과시켰다. 중간체 17 (0.12g, 0.25mmol)을 가하고 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 암모니아 가스를 다시 1.5시간 동안 기포 형태로 용액 속을 통과시키고 20℃에서 18시간 더 교반하였다. 암모니아 가스를 다시 1.5시간 동안 기포 형태로 용액 속을 통과시키고 20℃에서 15시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 백색 고체를 얻고 이를 디클로로메탄 (2㎖) 및 디메틸술폭사이드 (5㎖) 혼합물에 녹였다. 이 용액의 분취량 (0.7㎖, 0.025mmol)을 용매 증발에 의해 분배 및 농축하고, 잔류물에 순수한 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 가했다. 혼합물을 130℃에서 42시간 동안 가열하고 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 사용하여 정제하고 동결 건조한 다음 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.005g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.43분; LC/MS 시스템 A m/z 469 (MH+).
실시예 38
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 38의 화합물은 2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸아민 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하고 130℃에서 20시간 동안 가열하여 실시예 37과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 황색 오일 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.44분; LC/MS 시스템 A m/z 499 (MH+).
실시예 39
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 39의 화합물은 (±)-엑소-2-아미노노르보난 (0.028g, 0.25mmol)을 사용하고 130℃에서 42시간 동안 가열하여 실시예 37과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 크림색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 B Rt= 3.57분; LC/MS 시스템 B m/z 429 (MH+).
실시예 40
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
중간체 20 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖)을 가한 다음, 이소프로판올 (0.25㎖) 내의 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 12시간 방치하고 이소프로판올 (0.50㎖) 내의 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (3-5방울) 내에 현탁시키고 혼합물을 12시간 동안 130℃에서 가열하였다. 정제되지 않은 반응 생성물을 자동화 제조용 HPLC를 사용하여 정제하고 동결 건조한 다음 옅은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.63분; LC/MS 시스템 A m/z 605 (MH+).
실시예 41
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-시클로펜틸아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 41의 화합물은 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 옅은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.005g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.62분; LC/MS 시스템 A m/z 539 (MH+).
실시예 42
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
암모니아 가스를 냉각된 (얼음 중탕) 테트라하이드로퓨란 (5㎖) 내로 1시간 동안 기포 형태로 통과시켰다. 중간체 20 (0.12g, 0.25mmol)을 가하고 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 암모니아 가스를 다시 2시간 동안 기포 형태로 용액 속을 통과시키고 20℃에서 12시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 백색 고체를 얻고 이를 디메틸술폭사이드 (4㎖)에 녹였다. 이 용액의 분취량 (0.4㎖, 0.025mmol)을 밀봉된 바이알 (Reactivial™) (1㎖)에 가하고, 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아민 (0.045g, 0.25mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 3일간 가열하고 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 사용하여 정제하고 동결 건조한 다음 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.92분; LC/MS 시스템 A m/z 527 (MH+).
실시예 43
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리스(트리플루오로아세테이트)
디메틸술폭사이드 (0.5㎖) 내의 중간체 9 (0.050g, 0.09mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (0.052g, 0.46mmol) 을 130℃에서 20.5시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10㎖)로 희석하고 제조용 HPLC (20-100% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 건조시켜 황갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.046g)을 얻었다.
질량 분석 스펙트럼 m/z 626 (MH+for C32H40N11O3).
분석 결과 C,46.94%; H 4.48%; N 16.19%.
C32H39N11O3.2.7C2HF3O2.1.0H20 C,47.21%; H 4.63%; N 16.19%.
실시예 44
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리스(트리플루오로아세테이트)
디메틸술폭사이드 (0.5㎖) 내의 중간체 9 (0.050g, 0.09mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.059g, 0.46mmol) 을 130℃에서 13시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10㎖)로 희석하고 제조용 HPLC (20-100% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 건조시켜 옅은 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.053g)을 얻었다.
TLC SiO2, (디클로로메탄, 메탄올; 5:1) Rf = 0.52.
질량 분석 스펙트럼 m/z 642 (MH+for C32H40N11O4).
실시예 45
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1.람다.6-티오펜-3-일아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(트리플루오로아세테이트)
중간체 9 (0.040g, 0.07mmol) 및 테트라하이드로-3-티오펜아민-1,1-다이옥사이드 (0.099g, 0.73mmol) 을 130℃에서 20시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC (20-100% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 건조시켜 옅은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.052g)을 얻었다.
TLC SiO2, (디클로로메탄, 메탄올; 5:1) Rf = 0.54.
질량 분석 스펙트럼 m/z 647 (MH+for C30H35N10O5S).
실시예 46
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스 (트리플루오로아세테이트)
중간체 9 (0.050g, 0.09mmol) 및 2-에틸아미노피페리딘 (0.117g, 0.91mmol) 을 130℃에서 18시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10㎖)로 희석하고 제조용 HPLC (20-100% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 건조시켜 옅은 황색 거품 형태의 표제 화합물 (0.049g)을 얻었다.
TLC SiO2, (디클로로메탄, 메탄올; 5:1) Rf = 0.24.
질량 분석 스펙트럼 m/z 640 (MH+for C33H42N11O3).
실시예 47
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-히드록시-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
중간체 9 (0.050g, 0.09mmol) 및 2-아미노에탄올 (0.056g, 0.91mmol) 을 130℃에서 20시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10㎖)로 희석하고 제조용 HPLC (20-100% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 건조시켜 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.042g)을 얻었다.
TLC SiO2, (디클로로메탄, 메탄올; 5:1) Rf = 0.50.
질량 분석 스펙트럼 m/z 573 (MH+for C28H33N10O4).
실시예 48
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
중간체 7 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.006g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖) 및 이소프로판올 (0.25㎖)내의 3-아이오도벤질아민 (0.002g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 12시간 방치하고 이소프로판올 (0.50㎖) 내의 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.039g, 0.30mmol)을 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (6방울) 내에 현탁시키고 혼합물을 4일 동안 120℃에서 가열하였다. 동시에 중간체 7 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.006g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖) 및 이소프로판올 (0.25㎖)내의 3-아이오도벤질아민 (0.002g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 12시간 방치하고 이소프로판올 (0.25㎖) 내의 소디움 메톡사이드 (0.001g, 0.025mmol)을 디메틸술폭사이드 (3방울)와 함께 가했다. 20℃에서 6시간이 지난 다음, 이소프로판올 (0.50㎖) 내의 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.039g, 0.30mmol)을 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (6방울) 내에 현탁시키고 혼합물을 4일 동안 120℃에서 가열하였다. 이 두 실험으로부터의 반응 혼합물을 합해 고상 추출 (SPE) 크로마토그래피 (NH2아미노프로필 본델루트) 카트리지를 이용하여 정제하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5㎖)에 녹여 1 SPE 카트리지 (5㎖ 카트리지)에 적용하였다. 카트리지를 디클로로메탄 (5㎖), 클로로포름 (5㎖), 디에틸 에테르 (5㎖), 에틸 아세테이트 (2×5㎖), 아세토니트릴 (2×5㎖), 아세톤 (2×5㎖) 및 메탄올 (2×5㎖)로 연속하여 세척하였다. 메탄올 부분을 모아 감압하에서 농축하고 디클로로메탄 (1㎖)에 녹인 잔류물과 함께 더 정제하기 위해 1 SPE 카트리지 (1㎖ 카트리지)에 적용하고, 카트리지를 디클로로메탄 (1㎖), 클로로포름 (1㎖), 디에틸 에테르 (1㎖), 에틸 아세테이트 (2×1㎖), 아세토니트릴 (2×1㎖), 아세톤 (2×1㎖) 및 메탄올 (2×1㎖)로 연속하여 세척하였다. 메탄올 부분을 모아 감압하에서 농축하여 베이지색 고체 상태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.62분; LC/MS 시스템 A m/z 678 (MH+).
실시예 49
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-6-페네틸아미노-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
실시예 49의 화합물을 2-페네틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하여 실시예 48과 유사한 방법으로 제조하였다. 베이지색 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.50분; LC/MS 시스템 A m/z 566 (MH+).
실시예 50
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디아세테이트
실시예 50의 화합물을 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 고체 형태의 표제 화합물 (0.008g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 2.86분; LC/MS 시스템 A m/z 570 (MH+).
실시예 51
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트
이소프로필 알코올 (12㎖) 내의 중간체 7, 3,3-디메틸부틸아민 (0.188g, 0.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.051g, 0.4mmol)을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액의 분취량 (0.75㎖)을 이소프로필 알코올 (0.25㎖) 내의 중간체 27 (0.034g, 0.25mmol)에 가하고 용매를 질소 흐름하에서 날리고 디메틸술폭사이드 (0.25㎖)를 가했다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하고 정제전 반응 생성물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하고 동결 건조 후 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.61분; LC/MS 시스템 A m/z 553 (MH+).
실시예 52
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 아세테이트
실시예 52의 화합물을 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 51과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.28분; LC/MS 시스템 A m/z 567 (MH+).
실시예 53
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
중간체 12 (0.050g, 0.14mmol), 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.154g, 1.4mmol) 및 디메틸술폭사이드 (0.2㎖)를 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 정제전 반응 생성물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하고 메탄올 (×3)과 공비시킨 다음 밝은 갈색 필름 형태의 표제 화합물 (0.013g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 2.89분; LC/MS 시스템 A m/z 446 (MH+).
실시예 54
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
중간체 12 (0.030g, 0.08mmol) 및 이소프로판올 (1.63㎖) 내의 1-메틸히스타민 (0.101g, 0.82mmol)을 합하고 질소 흐름하에서 용매를 제거한 다음, 무수 디메틸술폭사이드 (0.2㎖)를 가하고 115℃에서 24시간 동안 질소 분위기하에서 가열하고 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 갈색 필름 형태의 표제 화합물 (0.013g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.06분; LC/MS 시스템 A m/z 457 (MH+).
실시예 55
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 55의 화합물을 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아민 (0.112g, 0.82mmol)을 사용하여 실시예 54와 유사한 방법으로 제조하였다. 정제전 반응 혼합물을 자동화 제조용 HPLC를 사용하여 정제하고 제조용 HPLC (10-40% 아세토니트릴)를 이용하여 연속적으로 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 메탄올과 공비시켜 갈색 고무질 형태의 표제 화합물 (0.006g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.13분; LC/MS 시스템 A m/z 469 (MH+).
실시예 56
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 56의 화합물을 3,3-디메틸부틸아민 (0.003g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 옅은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.88분; LC/MS 시스템 A m/z 555 (MH+).
실시예 57
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-5-{2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 57의 화합물을 2-페네틸아민 (0.003g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 옅은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.81분; LC/MS 시스템 A m/z 575 (MH+).
실시예 58
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-벤질아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 58의 화합물을 벤질아민 (0.003g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 옅은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.013g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.72분; LC/MS 시스템 A m/z 561 (MH+).
실시예 59
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 59의 화합물을 1-에틸프로필아민 (0.002g, 0.025mmol) 및 1-메틸히스타민 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 옅은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.001g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.71분; LC/MS 시스템 A m/z 541 (MH+).
실시예 60
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스 (트리플루오로아세테이트)
디메틸술폭사이드 (0.5㎖) 내의 중간체 8 (0.030g, 0.06mmol) 및 (R,R)-아미노시클로펜탄-2-올 (0.100g, 0.99mmol)을 130℃에서 72시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 정제전 반응 혼합물을 제조용 HPLC (10-100% 아세토니트릴)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 건조시켜 갈색 고무질 형태의 표제 화합물 (0.015g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.13분; LC/MS 시스템 A m/z 517 (MH+).
실시예 61
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-벤질아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 61의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 벤질아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 40시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.005g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.24분; LC/MS 시스템 A m/z 573 (MH+).
실시예 62
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 62의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 40시간 동안 피롤리딘-3R-일아민 (0.022g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 2.28분; LC/MS 시스템 A m/z 552 (MH+).
실시예 63
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 63의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 중간체 20 (0.012g, 0.025mmol) 및 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 40시간 동안 2-(2-아미노에틸) 피리딘 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 거품 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.79분; LC/MS 시스템 A m/z 528 (MH+).
실시예 64
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3S-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 64의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 중간체 20 (0.012g, 0.025mmol) 및 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 14시간 동안 순수한 피롤리딘-3R-일아민 (0.021g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 거품 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
질량 분석 스펙트럼 m/z 566 (MH+for C26H35N11O4).
실시예 65
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 65의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 1-에틸프로필아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 1-벤질-3-아미노피롤리딘 (0.044g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.73분; LC/MS 시스템 A m/z 578 (MH+).
실시예 66
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 66의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 1-벤질-3-아미노피롤리딘 (0.044g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.73분; LC/MS 시스템 A m/z 578 (MH+).
실시예 67
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 67의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 중간체 20 (0.012g, 0.025mmol) 및 1-에틸프로필아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 14시간 동안 트랜스 1,4-디아미노시클로헥산 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 거품 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.47분; LC/MS 시스템 A m/z 530 (MH+).
실시예 68
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 68의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 중간체 20 (0.012g, 0.025mmol) 및 1-에틸프로필아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 14시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 거품 형태의 표제 화합물 (0.001g)을 얻었다.
질량 분석 스펙트럼 m/z 544 (MH+for C25H41N11O3).
실시예 69
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 69의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.64분; LC/MS 시스템 A m/z 594 (MH+).
실시예 70
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 70의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 중간체 20 (0.012g, 0.025mmol) 및 1-에틸프로필아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 14시간 동안 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.033g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 거품 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.52분; LC/MS 시스템 A m/z 546 (MH+).
실시예 71
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 71의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.08분; LC/MS 시스템 A m/z 551 (MH+).
실시예 72
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 72의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 2-시클로헥실에틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 피롤리딘-3R-일아민 (0.021g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 옅은 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.80분; LC/MS 시스템 A m/z 528 (MH+).
실시예 73
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3S-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 73의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 2-시클로헥실에틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 피롤리딘-3S-일아민 (0.021g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.79분; LC/MS 시스템 A m/z 528 (MH+).
실시예 74
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-페네틸아미노-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 74의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 페네틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 피롤리딘-3R-일아민 (0.021g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.71분; LC/MS 시스템 A m/z 522 (MH+).
실시예 75
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-6-페네틸아미노-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 75의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 페네틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 1-벤질-3-아미노피롤리딘 (0.044g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.09분; LC/MS 시스템 A m/z 612 (MH+).
실시예 76
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(피롤리딘-3S-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 76의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 3-아이오도-벤질아민 (0.006g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 피롤리딘-3R-일아민 (0.021g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.86분; LC/MS 시스템 A m/z 634 (MH+).
실시예 77
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-6-(3-아이오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 77의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 3-아이오도-벤질아민 (0.006g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 1-벤질-3-아미노피롤리딘 (0.044g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.001g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.17분; LC/MS 시스템 A m/z 724 (MH+).
실시예 78
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 78의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.033g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 황갈색 고무질 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.43분; LC/MS 시스템 A m/z 552 (MH+).
실시예 79
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-페네틸아미노-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 79의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 페네틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 옅은 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.001g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.34분; LC/MS 시스템 A m/z 587 (MH+).
실시예 80
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 80의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 중간체 20 (0.012g, 0.025mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 14시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 거품 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.71분; LC/MS 시스템 A m/z 540 ([M-1]H+).
실시예 81
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 81의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 중간체 20 (0.012g, 0.025mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 14시간 동안 1-(2-에틸아민)-피롤리딘 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 갈색 거품 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
질량 분석 스펙트럼 m/z 528 (MH+for C24H37N11O3).
실시예 82
N-(2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라하이드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트)
무수 메탄올 (3㎖) 내의 실시예 83의 화합물 (0.050g, 0.09mmol), 피라졸 카르복스아미딘 염산 (0.043g, 0.30mmol), 이미다졸 (0.022g, 0.32mmol)을 50℃에서 24시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC (15-65% 아세토니트릴)를 사용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 메탄올 (×3)과 공비시키고 디에틸 에테르와 함께 연마하여 백색 고체의 표제 화합물 (0.070g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.80분; LC/MS 시스템 A m/z 614 (MH+).
실시예 83
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2-아미노-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올
디메틸술폭사이드 (1.0㎖) 내의 중간체 8 (0.200g, 0.32mmol) 및 에틸렌디아민 (0.422㎖, 6.40mmol)을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50㎖) 및 물 (50㎖) 간에 분배시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트 (50㎖)로 추출하고 유기층을 모아 물 (70㎖)로 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 용매를 감압하에서 제거하여 황갈색 고체의 표제 화합물 (0.060g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.98분; LC/MS 시스템 A m/z 570 (MH+).
실시예 84
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3S-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(트리플루오로아세테이트)
무수 디메틸술폭사이드 (0.2㎖) 내의 중간체 8 (0.050g, 0.08mmol) 및 피롤리딘-3S-일아민 (0.068g, 0.80mmol)을 120℃에서 24시간 동안 질소 분위기하에서 교반해주면서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3㎖)로 희석하고 제조용 HPLC (20-75% 아세토니트릴)를 사용하여 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 메탄올 (×3)과 공비시켜 베이지색 유리질 고체 형태의 표제 화합물 (0.060g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.97분; LC/MS 시스템 A m/z 598 (MH+).
실시예 85
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 85의 화합물은 21℃에서 20시간 동안 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.003g, 0.025mmol)을 사용하고 120℃에서 60시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조후 옅은 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.001g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.51분; LC/MS 시스템 A m/z 596 (MH+).
실시예 86
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(2-히드록시메틸-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
디메틸술폭사이드 (0.2㎖) 내의 중간체 12 (0.050g, 0.14mmol) 및 중간체 29 (0.112g, 0.82mmol)을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 정제전 반응 혼합물을 플래쉬 실리카 상에서 디클로로메탄 내 50% 메탄올로 용리하는 칼럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 갈색 필름 형태의 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 불순물이 섞인 생성물을 메탄올 (3㎖)에 녹이고 제조용 HPLC (10-60% 아세토니트릴)로 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 메탄올 (×3)과 공비시켜 백색 고체의 표제 화합물 (0.037g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.42분; LC/MS 시스템 A m/z 469 (MH+).
실시예 87
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 87의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 3-펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 24시간 동안 트랜스 1,4-디아미노시클로헥산 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 갈색 거품 형태의 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.43분; LC/MS 시스템 A m/z 502 (MH+).
실시예 88
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 88의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 3-펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 24시간 동안 (R,R)-아미노시클로펜탄-2-올 (0.025g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.83분; LC/MS 시스템 A m/z 489 (MH+).
실시예 89
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 89의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 3-펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 24시간 동안 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.031g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.66분; LC/MS 시스템 A m/z 510 (MH+).
실시예 90
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 90의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 3-펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 24시간 동안 아민10 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.42분; LC/MS 시스템 A m/z 502 (MH+).
실시예 91
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 91의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 3-펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 24시간 동안 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.033, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.48분; LC/MS 시스템 A m/z 518 (MH+).
실시예 92
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 92의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol)을 사용하고 130℃에서 24시간 동안 트랜스 1,4-디아미노시클로헥산 (0.029, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.40분; LC/MS 시스템 A m/z 501 (MH+).
실시예 93
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 93의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)과 함께 밀봉된 바이알 (Reactivial™)을 사용하고 100℃에서 90시간 동안 순수한 트랜스 1,4-디아미노시클로헥산 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.012mg)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.69분; LC/MS 시스템 A m/z 612 (MH+).
실시예 94
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 94의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)과 함께 리액티바이알(Reactivial™)을 사용하고 100℃에서 90시간 동안 순수한 피롤리딘-3R-일아민 (0.022g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002mg)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.73분; LC/MS 시스템 A m/z 584 (MH+).
실시예 95
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 95의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)과 함께 밀봉된 바이알 (Reactivial™)을 사용하고 100℃에서 90시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.001mg)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.46분; LC/MS 시스템 A m/z 649 (MH+).
실시예 96
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 96의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)과 함께 밀봉된 바이알 (Reactivial™)을 사용하고 100℃에서 90시간 동안 순수한 (R,R)-아미노시클로펜탄-2-올 (0.025g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 베이지색 고체 형태의 표제 화합물 (0.001mg)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.32분; LC/MS 시스템 A m/z 599 (MH+).
실시예 97
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 97의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)과 함께 밀봉된 바이알 (Reactivial™)을 사용하고 100℃에서 90시간 동안 순수한 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.030g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 크림색 고체 형태의 표제 화합물 (0.007mg)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.96분; LC/MS 시스템 A m/z 620 (MH+).
실시예 98
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 98의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)과 함께 밀봉된 바이알 (Reactivial™)을 사용하고 100℃에서 90시간 동안 순수한 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.033g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 베이지색 고체 형태의 표제 화합물 (0.005mg)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.70분; LC/MS 시스템 A m/z 628 (MH+).
실시예 99
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 99의 화합물은 20℃에서 48시간 동안 2,2-디페닐에틸아민 (0.005g, 0.025mmol)과 함께 밀봉된 바이알 (Reactivial™)을 사용하고 100℃에서 90시간 동안 순수한 (S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 (0.026g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.001mg)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.54분; LC/MS 시스템 A m/z 601 (MH+).
실시예 100
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(3-아이오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
중간체 7 (0.012g, 0.025mmol)을 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖)을 가한 다음, 이소프로판올 (0.25㎖) 내의 3-아이오도벤질아민 (0.006g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 16시간 방치하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 물을 디메틸술폭사이드 (0.15㎖)에 녹이고 밀봉된 바이알(Reactivial™)로 옮기고, 순수한 트랜스 1,4-디아미노시클로헥산 (0.029g, 0.25mmol)을 가하고 반응 혼합물을 36시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 질소 흐름하에서 4시간 동안 가열하여 휘발 성분을 제거하고 정제전 반응 생성물을 자동화 제조용 HPLC로 정제하여 동결 건조 후 백색 고체 상태의 표제 화합물 (0.001g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.62분; LC/MS 시스템 A m/z 662 (MH+).
실시예 101
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스 (포메이트)
실시예 101의 화합물은 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol) 및 트랜스 1,4-디아미노시클로헥산 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 밝은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.27분; LC/MS 시스템 A m/z 514 (MH+).
실시예 102
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-페네틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 디포메이트
실시예 102의 화합물은 페네틸아민 (0.003g, 0.025mmol) 및 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.59분; LC/MS 시스템 A m/z 564 (MH+).
실시예 103
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 103의 화합물은 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol) 및 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.006g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.45분; LC/MS 시스템 A m/z 594 (MH+).
실시예 104
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 104의 화합물은 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol) 및 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.44분; LC/MS 시스템 A m/z 528 (MH+).
실시예 105
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(3-아이오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
중간체 17 (0.012g, 0.025mmol)을 밀봉된 바이알 (Reactivial™)내의 이소프로판올 (0.25㎖)에 녹이고, 디-이소프로필에틸아민 (0.003g, 0.025mmol)을 함유하는 이소프로판올 (0.25㎖)을 가한 다음, 이소프로판올 (0.25㎖) 내의 3-아이오도벤질아민 (0.006g, 0.025mmol)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 20시간 방치하고 용매를 질소 흐름하에서 날렸다. 잔류 고무질을 디메틸술폭사이드 (3방울)에 녹이고, 순수한 트랜스 1,4-디아미노시클로헥산 (0.029g, 0.25mmol)을 가하고 반응 혼합물을 72시간 동안 130℃에서 가열하였다. 정제전 반응 생성물을 자동화 제조용 HPLC로 정제하여 동결 건조 후 베이지색 고체 상태의 표제 화합물 (0.004g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.69분; LC/MS 시스템 A m/z 648 (MH+).
실시예 106
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스 (포메이트)
실시예 106의 화합물은 100℃에서 48시간 동안 3-아이오도벤질아민 (0.006g, 0.025mmol) 및 순수한 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 크림색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.81분; LC/MS 시스템 A m/z 662 (MH+).
실시예 107
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 107의 화합물은 100℃에서 48시간 동안 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.004g, 0.025mmol) 및 순수한 2-피페리디노에틸아민 (0.032g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.50분; LC/MS 시스템 A m/z 580 (MH+).
실시예 108
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스 (포메이트)
실시예 108의 화합물은 100℃에서 48시간 동안 3-아이오도벤질아민 (0.006g, 0.025mmol) 및 순수한 1-(2-에틸아민)-피롤리딘 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 크림색 고체 형태의 표제 화합물 (0.002g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.76분; LC/MS 시스템 A m/z 648 (MH+).
실시예 109
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(3-아이오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 109의 화합물은 100℃에서 24시간 동안 3-아이오도벤질아민 (0.006g, 0.025mmol) 및 순수한 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.001g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.65분; LC/MS 시스템 A m/z 685 (MH+).
실시예 110
(2R,3R,4S,5R)-2-[2,6-비스-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 포메이트
실시예 110의 화합물은 100℃에서 24시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.004g, 0.025mmol) 및 순수한 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.038g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 크림색 고체 형태의 표제 화합물 (0.008g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.07분; LC/MS 시스템 A m/z 603 (MH+).
실시예 111
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 111의 화합물은 100℃에서 48시간 동안 2-피페리디노에틸아민 (0.004g, 0.025mmol) 및 순수한 1-(2-에틸아민)-피롤리딘 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.45분; LC/MS 시스템 A m/z 566 (MH+).
실시예 112
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 비스(포메이트)
실시예 112의 화합물은 100℃에서 48시간 동안 시클로펜틸아민 (0.002g, 0.025mmol) 및 순수한 1-(2-에틸아민)-피롤리딘 (0.029g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 105와 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.003g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 3.43분; LC/MS 시스템 A m/z 501 (MH+).
실시예 113
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
N,N-디이소프로필에틸아민 (2㎖) 내의 중간체 8 (0.124g, 0.19mmol), 4-아미노테트라하이드로피란1(0.089g, 0.88mmol) 및 디메틸술폭사이드 (0.4㎖)를 90℃에서 16시간 동안 가열한 후, 125℃에서 120시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 정제전 물질을 제조용 HPLC (22분간 10-100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 동결 건조하여 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.019g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.27분; LC/MS 시스템 A m/z 613 (MH+).
1은 존스톤, 토마스 피.(Johnston, Thomas P.) 등의 방법 (Johnston, Thomas P.; McCaler, George S.; Opliger, Pamela S.; Laster, W. Russell; Montgomery, John A., J. Med. Chem., 1971, 14, 600-14)에 따라 제조할 수 있다.
실시예 114
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 114의 화합물은 90℃에서 16시간, 그 다음 125℃에서 120시간 동안 4-아미노테트라하이드로티오피란1(0.102g, 0.87mmol)을 사용하여 실시예 113과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.020g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.55분; LC/MS 시스템 A m/z 629 (MH+).
1은 수브라마니안, 풀라치파티 케이.(Subramanian, Pullachipatti K.) 등의 방법 (Subramanian, Pullachipatti K.; Ramalingam, Kondareddiar; Satyamurthy, Nagichettiar; Berlin, K. Darrell. J. Org. Chem., 1981, 46, 4376-83)에 따라 제조할 수 있다.
실시예 115
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1.람다.6-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 115의 화합물은 90℃에서 16시간, 그 다음 125℃에서 120시간 동안 1,1-디옥소-헥사하이드로-1.람다.6-티오피란-4-일아민1(0.131g, 0.88mmol)을 사용하여 실시예 113과 유사한 방법으로 제조하였다. 동결 건조 후 갈색 고체 형태의 표제 화합물 (0.021g)을 얻었다.
LC/MS 시스템 A Rt= 4.17분; LC/MS 시스템 A m/z 661 (MH+).
1은 바켄부스, 씨.(Barkenbus, C.) 등의 방법 (Barkenbus, C. and Wuellner, J.A., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3866-69)에 따라 제조할 수 있다.
생리학적 데이타
(A) 수용체 아류형에 대한 아고니스트 활성
실시예 1 내지 115의 화합물을 적격 시험 (1) (수용체 아류형에 대한 아고니스트 활성) 하여 얻어진 결과는 다음과 같다.
실시예 번호 시험 버젼(Version) *A2a *A1 *A3
1 HCl, TFA 0.53 89.3 〉549
2 TFA 0.92 123.6 〉216
3 유리 염기 0.84 230.8 〉116
4 HCl, TFA, 아세테이트 0.149 205.4 〉244
5 유리 염기 0.76 700.4 〉181
6 아세테이트 0.14 34.4 〉256
7 아세테이트 0.12 26.2 〉161
8 아세테이트 0.1 12.6 〉133
9 아세테이트 0.45 377 〉42
10 TFA, HCl 0.11 22.1 3.66
11 TFA, HCl 0.109 38.1 〉356
12 TFA 0.57 31.2 〉243
13 TFA 0.64 266.9 〉232
14 포메이트 0.55 181.1 〉209
15 포메이트 0.55 139.5 〉209
16 포메이트 0.3 516.4 〉209
17 포메이트 0.69 247.6 〉346
18 포메이트 0.36 136.7 〉223
19 TFA 0.21 85.6 〉382
20 TFA 0.14 253 〉183
21 포메이트, TFA, HCl 0.69 237.9 〉442
22 TFA 0.67 86.4 〉188
23 포메이트 0.8 159 〉336
24 포메이트 0.36 〉4798 〉157
25 포메이트 0.56 211.8 〉388
26 포메이트 0.86 241.4 〉329
27 포메이트 0.08 449.7 〉286
28 포메이트 0.36 〉=1250 〉151
29 포메이트 0.87 〉3561 〉105
30 포메이트 0.43 〉7976 〉165
31 포메이트 0.49 〉=3680 〉100
32 포메이트 0.026 56.2 〉100
실시예 번호 시험 버젼 *A2a *A1 *A3
33 포메이트 0.16 〉4045 〉172
34 포메이트 0.13 1316 〉173
35 포메이트 0.79 123 〉201
36 포메이트 0.99 1.9 〉315
37 포메이트 0.52 119.1 〉348
38 포메이트 0.13 946 〉315
39 포메이트 0.31 1429 〉315
40 포메이트 0.31 22.1 〉232
41 포메이트 0.73 28.9 〉232
42 포메이트 0.63 414.9 〉413
43 트리플루오로아세테이트 2.23 71.35 〉546
44 트리플루오로아세테이트 3.25 44.11 〉546
45 트리플루오로아세테이트 2.26 〉1578.00 〉420
46 트리플루오로아세테이트 1.37 64.00 〉216
47 트리플루오로아세테이트 1.06 27.40 〉216
48 유리 염기 4.12 102.00 〉181
49 유리 염기 3.28 158.70 〉214
50 아세테이트 1.48 2443.00 〉86
51 아세테이트 1.46 144.00 〉42
52 아세테이트 9.90 481.30 〉736
53 포메이트 4.14 298.30 〉960
54 포메이트 1.16 267.60 〉175
55 트리플루오로아세테이트 5.77 1136.00 〉435
56 포메이트 4.90 570.90 〉297
57 포메이트 2.42 376.10 〉362
58 포메이트 6.07 1119.00 〉515
59 포메이트 2.34 92.30 〉749
60 트리플루오로아세테이트 4.24 69.10 〉385
61 포메이트 9.20 323.00 〉150
62 포메이트 2.29 21.10 〉295
63 포메이트 5.86 55.60 〉326
64 포메이트 2.54 21.30 〉326
실시예 번호 시험 버젼 *A2a *A1 *A3
65 포메이트 2.46 61.50 〉158
66 포메이트 1.53 48.60 〉158
67 포메이트 2.96 73.85 〉326
68 포메이트 3.50 56.20 〉331
69 포메이트 6.60 515.30 〉148
70 포메이트 7.24 30.55 〉405
71 포메이트 1.99 14.78 〉158
72 포메이트 6.48 848.50 〉158
73 포메이트 5.75 818.40 〉171
74 포메이트 2.79 201.70 〉171
75 포메이트 1.40 121.50 〉174
76 포메이트 2.93 215.30 〉155
77 포메이트 3.30 101.30 〉200
78 포메이트 4.00 31.00 〉181
79 포메이트 2.40 165.30 〉155
80 포메이트 2.37 77.10 〉164
81 포메이트 4.77 89.11 〉156
82 트리플루오로아세테이트 5.56 520.50 〉189
83 유리 염기 4.82 131.10 〉362
84 트리플루오로아세테이트 2.50 490.80 〉103
85 포메이트 6.11 192.90 〉179
86 트리플루오로아세테이트 2.16 16.90 〉179
87 포메이트 1.61 348.11 〉320
88 포메이트 4.53 〉11750.00 〉89
89 포메이트 2.22 〉9363.00 〉243
90 포메이트 2.41 245.90 〉267
91 포메이트 1.75 〉7461.00 〉270
92 포메이트 1.24 253.70 〉192
93 포메이트 5.07 922.00 〉153
94 포메이트 2.39 385.90 〉411
95 포메이트 2.10 4687.00 〉153
96 포메이트 2.14 5177.00 〉153
실시예 번호 시험 버젼 *A2a *A1 *A3
97 포메이트 2.34 1413.00 〉240
98 포메이트 2.28 126.50 〉160
99 포메이트 4.82 87.00 〉130
100 포메이트 5.71 292.70 〉127
101 포메이트 1.51 39.00 〉195
102 포메이트 6.36 321.00 〉195
103 포메이트 3.91 48.50 〉184
104 포메이트 4.04 113.40 〉235
105 포메이트 1.07 〉2999.00 〉233
106 포메이트 1.12 100.30 〉201
107 포메이트 1.27 89.10 〉233
108 포메이트 2.25 111.30 〉201
109 포메이트 8.54 17.70 〉446
110 포메이트 5.00 3.13 〉315
111 포메이트 2.92 298.50 〉315
112 포메이트 2.19 472.30 〉315
113 TFA 0.72 184.4 〉297.0
114 TFA 0.58 242.2 〉2972.0
115 TFA 0.36 37.7 〉297.0
* 생물학적인 데이타는 모든 시험 버젼의 평균이다.
표에 주어진 값들은 NECA의 EC50값과의 비율로서 나타낸 EC50값이다.
버젼 (실시예에 기재된 것과 다른 경우)은 적절한 산으로 처리 (예컨대 크로마토그래피 또는 그 밖의 것 내에서)하여 유리 염기로부터 제조하였다.
(B) 민감화시킨 모르모트에서의 항원 유발성 폐 호산구 축적
실시예 1a 및 11a의 화합물을 적격 시험 (2) (모르모트 폐 호산구 축적) 하여 얻어진 결과는 다음과 같다.
화합물 ED50
실시예 1a 6
실시예 11a 6
표에 주어진 수치는 공기 흐름 (ℓ)당 ㎍의 농도로 측정된 ED50값이다.
약어
TMS 트리메틸실릴
TFA 트리플루오로아세트산
DMF N,N-디메틸포름아미드
NECA N-에틸카르복스아미드아데노신
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼
TMSOTf 트리메틸실릴트리플루오로메틸술포네이트
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운뎃-7-엔
BSA 비스트리메틸실릴아세트아미드
DCM 디클로로메탄
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
Ph 페닐
CDI 카보닐디이미다졸
NSAID 비스테로이드성 항염증성 약품

Claims (41)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그의 염 및 용매화물
    (Ⅰ)
    (상기 식에서 R1및 R2는 독립적으로,
    (ⅰ) C3-8시클로알킬-;
    (ⅱ) 수소;
    (ⅲ) 아릴2CHCH2-;
    (ⅳ) C3-8시클로알킬C1-6알킬-;
    (ⅴ) C1-8알킬-;
    (ⅵ) 아릴C1-6알킬-;
    (ⅶ) R4R5N-C1-6알킬-;
    (ⅷ) C1-6알킬-CH(CH2OH)-;
    (ⅸ) 아릴C1-5알킬-CH(CH2OH)-;
    (ⅹ) 아릴C1-5알킬-C(CH2OH)2-;
    (xi) 1종 이상의 -(CH2)pR6기에 의해 독립적으로 치환된 C3-8시클로알킬;
    (xⅱ) H2NC(=NH)NHC1-6알킬-;
    (xⅲ) 하기 일반식으로 표시되는 기
    또는 상기 일반식 중 X에 인접한 메틸렌 탄소 원자 하나, 또는 두개로 존재하는 경우 두개 모두가 메틸기로 치환된 상기 일반식으로 표시되는 기;
    (xⅳ) -C1-6알킬-OH;
    (xⅴ) -C1-8할로알킬-;
    (xⅵ) 하기 일반식으로 표시되는 기
    및
    (xⅶ) 아릴로부터 선택되는 기를 나타내고,
    R3는 메틸, 에틸 또는 이소프로필을 나타내며,
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬- 을 나타내거나 NR4R5로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-C1-6알킬피페라지닐을 나타낼 수 있고,
    R6는 OH, NH2또는 할로겐을 나타내며,
    R7은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아릴을 나타내고,
    X는 NR7, O, S, SO 또는 SO2를 나타내며,
    p는 0 또는 1을 나타내고,
    a 및 b는 a＋b가 3 내지 5의 범위안에 드는 조건으로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내며,
    c, d 및 e는 c＋d＋e가 2 내지 3의 범위안에 드는 조건으로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1및 R2는 독립적으로,
    (ⅰ) C3-8시클로알킬-;
    (ⅱ) 수소;
    (ⅲ) 아릴2CHCH2-;
    (ⅳ) C3-8시클로알킬C1-6알킬-;
    (ⅴ) C1-8알킬-;
    (ⅵ) 아릴C1-6알킬-;
    (ⅶ) R4R5N-C1-6알킬-;
    (ⅷ) C1-6알킬-CH(CH2OH)-;
    (ⅸ) 아릴C1-5알킬-CH(CH2OH)-;
    (ⅹ) 아릴C1-5알킬-C(CH2OH)2-;
    (xi) 1종 이상의 -(CH2)pR6기에 의해 독립적으로 치환된 C3-8시클로알킬;
    (xⅱ) H2NC(=NH)NHC1-6알킬-;
    (xⅲ) 하기 일반식으로 표시되는 기
    ;
    (xⅳ) 하기 일반식으로 표시되는 기
    및
    (xⅴ) 아릴로 부터 선택되는 기를 나타내고,
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴을 나타내거나 또는 NR4R5로 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타낼 수 있고,
    R6는 OH 또는 NH2를 나타내고,
    X는 NR7또는 SO2를 나타내고,
    a 및 b는 a＋b가 3 내지 4의 범위안에 드는 조건으로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내는 것인 일반식 (Ⅰ)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 Ph2CHCH2-, 아릴C1-6알킬-, C1-8알킬-, 아릴C1-5알킬CH(CH2OH)-, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬-, R4R5N-C1-6알킬-, 수소, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일 또는 1,1-디옥소-헥사하이드로-1.람다.6-티오피란-4-일인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 Ph2CHCH2-, PhCH2-, (CH3)3C(CH2)2-, PhCH2CH2-, 아릴CH2-, PhCH2CH(CH2OH)-, 시클로펜틸, Et2CH-, (시클로헥실)(CH2)2-, (피롤리딘-1-일)(CH2)2-, (모르폴린-1-일)(CH2)2- 또는 수소인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 R4R5NC1-6알킬-, 아릴, C3-8시클로알킬C1-6알킬-, C1-6알킬-OH, 아릴C1-5알킬CH(CH2OH)-, 테트라하이드로-1,1-디옥사이드 티오펜-3-일, C3-8시클로알킬, H2NC(=NH)NHC1-6알킬-, 1종 이상의 -(CH2)pR6기에 의해 독립적으로 치환된 C3-8시클로알킬, C1-6알킬-CH(CH2OH)-, 아릴C1-6알킬- 또는 고리 질소원자가 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리딘-3-일, 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소피롤리딘-5-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일, 또는 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일 또는 1,1-디옥소-헥사하이드로-1.람다.6-티오피란-4-일인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서 R2는 아릴, (모르폴린-1-일)(CH2)2-, (피롤리딘-1-일)(CH2)2-, 노르보닐, (시클로헥실)(CH2)2-, NH2(CH2)2-, PhCH2CH(CH2OH)-, 시클로펜틸, (CH2)2OH, 피롤리딘-3-일, 2-히드록시-시클로펜틸, Me2CHCH(CH2OH)-, 테트라하이드로-1,1-디옥사이드-티오펜-3-일, N-벤질-피롤리딘-3-일, 4-아미노-시클로헥실, (피리딘-2-일)NH(CH2)2-, H2NC(=NH)NH(CH2)2-, 아릴(CH2)2-, (3-CH2OH)페닐(CH2)-, (2-CH2OH)페닐(CH2)- 또는 (피페리딘-1-일)(CH2)2-인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 에틸인 것인 화합물.
  8. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-{2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  9. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(2R-히드록시-시클로펜트-1R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  10. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  11. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 염산인 일반식 (Ⅰ)의 화합물.
  12. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 말레이트인 일반식 (Ⅰ)의 화합물.
  13. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-{6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-벤질아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-(2-{6-시클로펜틸아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-{6-(1S-히드록시메틸-2-페닐에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-(6-아미노-2-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(4-플루오로-페닐아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(4-아미노-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    4-(2-{6-아미노-9-[5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라하이드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[2-(6-아미노-피리딘-2-일)-에틸아미노]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-벤질아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-시클로펜틸아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1.람다.6-티오펜-3-일아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-히드록시-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-6-페네틸아미노-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-아미노-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-5-{2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-벤질아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-벤질아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3S-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3S-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-페네틸아미노-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-6-페네틸아미노-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(피롤리딘-3S-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-6-(3-아이오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-페네틸아미노-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    N-(2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[5R-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3R,4S-디히드록시-테트라하이드로-퓨란-2R-일]-9H-퓨린-2-일아미노}-에틸)-구아니딘;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2-아미노-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3S-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(2-히드록시메틸-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2R-히드록시-(R)-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(3-아이오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-페네틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-5-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(3-아이오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3-아이오도-벤질아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-(3-아이오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2,6-비스-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-시클로펜틸아미노-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1.람다.6-티오피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 1종 이상의 생리학상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  15. 약제로 사용되기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물.
  16. 천식 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD)과 같은 염증성 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 용도.
  17. 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 천식 또는 COPD와 같은 염증성 질병의 치료 또는 예방 방법.
  18. 하기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체
    (Ⅱ)
    (상기 식에서 Hal은 할로겐을 나타내며 R1은 제1항에서 정의된 바와 같다).
  19. 제18항에 있어서, Hal은 염소를 나타내는 것인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, Hal은 불소를 나타내는 것인 화합물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소를 나타내는 것인 화합물.
  22. 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체
    (Ⅲ)
    (상기 식에서 R2및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다).
  23. 하기 일반식 (ⅢA)로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체
    (ⅢA)
    (상기 식에서 R3는 제1항에서 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐을 나타낸다).
  24. 하기 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체
    (Ⅳ)
    (상기 식에서 Hal 및 Hal2는 독립적으로 할로겐을 나타내고 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다).
  25. 제24항에 있어서 Hal 및 Hal2는 염소를 나타내는 것인 화합물.
  26. 하기 일반식 (Ⅴ)로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체
    (Ⅴ)
    (상기 식에서 R3는 제1항에서 정의된 바와 같고 L은 이탈기를 나타낸다).
  27. 제26항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅴa)로 표시되는 화합물
    (Ⅴa)
    (상기 식에서 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다).
  28. 제26항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물
    (Ⅵ)
    (상기 식에서 alk는 C1-6알킬, 특히 메틸을 나타내며 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다).
  29. 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 에틸을 나타내는 것인 화합물.
  30. 하기 일반식 (Ⅶ1)으로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체
    (상기 식에서 L은 이탈기를 나타낸다).
  31. 제30항에 있어서 하기 일반식 (Ⅶ1a)으로 표시되는 화합물
    (Ⅶ1a)
    (상기 식에서 alk는 C1-6알킬, 특히 메틸을 나타낸다).
  32. (a) 일반식 R2NH2로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체(여기에서 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다)와 대응하는 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 반응시키는 단계
    (Ⅱ)
    (상기 식에서 Hal은 할로겐을 나타내며 R1및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다);
    (b) 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 환원시켜, R1이 수소를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계
    (Ⅲ)
    (상기 식에서 R2및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다); 또는
    (c) 보호된 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 보호기를 제거하고, 원하거나 필요에 의해 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 그의 또다른 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서 Hal은 불소를 나타내는 것인 제조 방법.
  34. 제32항에 있어서 Hal은 염소를 나타내는 것인 제조 방법.
  35. 하기 일반식 (Ⅴ)로 표시되는 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 하기 일반식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을 반응시키고, 선택에 따라 이후에 보호기 제거 또는 보호기 제거 및 재보호 반응을 시키는 것을 포함하는 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 제조하는 방법
    (Ⅴ)
    (상기 식에서 R3는 제1항에서 정의된 바와 같고 L은 이탈기를 나타낸다)
    (Ⅷ)
    (상기 식에서 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐을 나타낸다).
  36. 제35항에 있어서 Hal은 불소를 나타내는 것인 제조 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서 R1은 수소를 나타내는 것인 제조 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, L은 아세틸옥시를 나타내고 일반식 (Ⅴ)의 화합물의 두 히드록시기가 아세틸 에스테르로 각각 보호된 것인 제조 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 알려진 방법에 따라 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서 R3는 에틸을 나타내는 것인 제조 방법.
  41. 제39항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올 또는 그의 염 또는 용매화물인 것인 제조 방법.
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