JP2023500662A - イタコネートおよびメチルイタコネートの新規プロドラッグ - Google Patents

イタコネートおよびメチルイタコネートの新規プロドラッグ Download PDF

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Abstract

イタコン酸および１－および４－メチルイタコン酸のプロドラッグ、ならびに炎症に関連する疾患、障害または状態を処置するためのそれらの使用が開示される。

Description

連邦政府が支援する研究または開発
この発明は、米国国立衛生研究所が授与する助成金ＡＲ０６８２８０およびＡＲ０６４２９７の下で、政府の支援を受けて行われた。政府は、この発明について一定の権利を有する。
炎症性マクロファージは、コハク酸デヒドロゲナーゼを阻害し、ＮＲＦ２依存性の抗酸化応答を活性化する求電子ストレスを誘発することにより、強力な抗炎症活性を発揮することが示されているイタコン酸の実質的な蓄積を示す。しかし、イタコン酸は帯電しているため、イタコン酸自体は良好な薬物動態または細胞透過性を示すことはない。このように、外因性イタコン酸の投与による治療の可能性は、まだ実現されていない。
本開示の主題は、イタコン酸ならびに１－および４－メチルイタコン酸のプロドラッグ、ならびに炎症に関連する疾患、障害または状態を処置するためのそれらの使用を提供する。
より具体的には、いくつかの態様において、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023500662000002
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、以下の１つ以上およびそれらの組み合わせからそれぞれ独立して選択される：
（ａ）－ＯＲ３（Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
（ｂ）
Figure 2023500662000003
（式中、ｎは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＯＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｃ）
Figure 2023500662000004
（式中、ｍは、１、２、３および４から選択される整数である；ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される整数である；およびＲ６は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｄ）
Figure 2023500662000005
式中、Ｒ７は、以下から選択される：
（ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８（Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｉｉ）
Figure 2023500662000006
（式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；およびＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｉｉｉ）
Figure 2023500662000007
（式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される整数である；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；Ｒ１４は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；および
（ｉｖ）
Figure 2023500662000008
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキル、および保護基から独立して選択される；Ｒ１８はアリールである）；
（ｅ）
Figure 2023500662000009
（式中、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｆ）
Figure 2023500662000010
（式中、ｕは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ２０は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ２１は－ＯＲ２２であり、ここでＲ２２は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここでＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
ただし、Ｒ１とＲ２の両方が、同時に－ＯＨであることまたは同時に－ＯＲ３であることはあり得ない）
およびその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本開示の主題は、炎症に関連する疾患、障害または状態を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書において、本開示の主題によって全体的または部分的に対処される特定の態様が述べられたが、他の態様は、本明細書において以下に最もよく説明されるように添付の実施例および図面と関連して捉えたとき、説明が進むにつれて明らかになるであろう。
特許または出願ファイルは、カラーで実行される少なくとも１つの図面を含む。この特許または特許出願公開のカラー図面の写しは、請求および必要な手数料の支払によって、国内官庁（ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｅ）から提供される。
このように、現在開示されている主題を一般論として説明してきたが、次に、必ずしも縮尺通りに描かれていない添付の図面について言及する。
代表的なプロドラッグのマウス血漿安定性を示す図である。 代表的なプロドラッグからの活性なモノメチルイタコネート（血漿中）の放出を示す図である。 代表的なプロドラッグからの活性なイタコン酸（血漿中）の放出を示す図である。
発明の詳細な説明
次に、本開示の主題を、本発明のすべてではないがいくつかの実施形態が示されている添付の図を参照して、以下により完全に説明する。同じ番号のものは、全体的に同じ要素を示している。本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定して解釈されるべきではない；むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供されている。実際、本明細書に記載された本開示の主題の多くの変更および他の実施形態は、前述の説明および関連する図に示された教示の利益を有する本開示の主題が関連する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本開示の主題は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、修正および他の実施形態が添付の請求項の範囲内に含まれることが意図されていることが理解される。
Ｉ．イタコン酸およびメチルイタコネートの新規プロドラッグ
炎症性マクロファージは、コハク酸デヒドロゲナーゼを阻害し、ＮＲＦ２依存性の抗酸化応答を活性化する求電子ストレスを誘発することにより、強力な抗炎症活性を発揮することが示されているイタコン酸の実質的な蓄積を示す。しかし、イタコン酸は帯電しているため、イタコン酸自体は良好な薬物動態または細胞透過性を示すことはない。外因性イタコン酸を投与することの甚大な治療的可能性を考慮すると、本開示の主題は、イタコン酸ならびに１－および４－メチルイタコン酸の両方のプロドラッグであって、経口、全身または局所／局在投与後に強化された細胞透過を達成して活性イタコン酸およびそれぞれのメチルイタコネートを放出する能力を有するものを提供する。本開示のプロドラッグはまた、ケラチノサイトに対して抗炎症効果を発揮する。
Ａ．式（Ｉ）の代表的な化合物
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023500662000011
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、以下の１つ以上およびそれらの組み合わせからそれぞれ独立して選択される：
（ａ）－ＯＲ３（Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
（ｂ）
Figure 2023500662000012
（式中、ｎは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＯＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｃ）
Figure 2023500662000013
（式中、ｍは、１、２、３および４から選択される整数である；ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される整数である；およびＲ６は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｄ）
Figure 2023500662000014
式中、Ｒ７は、以下から選択される：
（ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８（Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｉｉ）
Figure 2023500662000015
（式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；およびＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｉｉｉ）
Figure 2023500662000016
（式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される整数である；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；Ｒ１４は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；および
（ｉｖ）
Figure 2023500662000017
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキル、および保護基から独立して選択される；Ｒ１８はアリールである）；
（ｅ）
Figure 2023500662000018
（式中、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｆ）
Figure 2023500662000019
（式中、ｕは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ２０は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ２１は－ＯＲ２２であり、ここでＲ２２は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここでＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
ただし、Ｒ１とＲ２の両方が、同時に－ＯＨであることまたは同時に－ＯＲ３であることはあり得ない）
およびその薬学的に許容される塩を提供する。
前記式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において：
（ａ）Ｒ１は－ＯＲ３であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000020
から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000021
 から選択される；
（ｂ）Ｒ１は
Figure 2023500662000022
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000023
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000024
 から選択される；
（ｃ）Ｒ１は
Figure 2023500662000025
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000026
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000027
 から選択される；
（ｄ）Ｒ１は
Figure 2023500662000028
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000029
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000030
 から選択される；
（ｅ）Ｒ１は
Figure 2023500662000031
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000032
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000033
 から選択される；
（ｆ）Ｒ１は
Figure 2023500662000034
であり、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000035
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000036
 から選択される；
（ｇ）Ｒ１は
Figure 2023500662000037
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000038
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000039
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000040
 から選択される；
（ｈ）Ｒ１は
Figure 2023500662000041
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000042
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000043
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000044
 から選択される；および
（ｉ）Ｒ１は
Figure 2023500662000045
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000046
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000047
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000048
 から選択される；
ただし、Ｒ１とＲ２の両方が、同時に－ＯＨであることまたは同時に－ＯＲ３であることはあり得ない：
およびその薬学的に許容される塩。
前記式（Ｉ）の化合物のより特定の実施形態では、
（ａ－ｉ）Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２は
Figure 2023500662000049
から選択され、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８である；
（ａ－ｉｉ）Ｒ１は－ＯＲ３であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000050
から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000051
から選択される；
（ｂ）Ｒ１は
Figure 2023500662000052
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000053
から選択される；
（ｃ）Ｒ１は
Figure 2023500662000054
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
（ｄ）Ｒ１は
Figure 2023500662000055
であり、Ｒ２は
Figure 2023500662000056
から選択される；
（ｅ）Ｒ１は
Figure 2023500662000057
であり、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
（ｆ）Ｒ１は
Figure 2023500662000058
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000059
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
（ｇ）Ｒ１は
Figure 2023500662000060
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000061
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
（ｈ）Ｒ１は
Figure 2023500662000062
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500662000063
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；および
（ｉ）Ｒ１は
Figure 2023500662000064
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である。
前記式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ２２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタンおよび２，３－ジメチルブタンから選択されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の直鎖または分岐の非置換または置換アルキルであり得る。
前記式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチルおよびｔ－ブチルから選択されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４の直鎖または分岐の非置換または置換アルキルであり得る。
代表的な置換基には、限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート、シアノ、メルカプト、およびアルキルチオが含まれる。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、前記保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トシル（Ｔｓ）、Ｔｒｏｃ（トリクロロエチルクロロホルメート）、（４－ニトロフェニル）スルホニル（Ｎｏｓｙｌ）、およびニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。特定の実施形態では、前記保護基はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１８はフェニルから選択される。
前記式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、
（ａ－ｉ）Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２は
Figure 2023500662000065
 から選択される；
（ａ－ｉｉ）Ｒ１は－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２および－ＯＣ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２は
Figure 2023500662000066
 から選択される；
（ｂ）Ｒ１は
Figure 2023500662000067
であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（５，６）または
Figure 2023500662000068
である；
（ｃ）Ｒ１は
Figure 2023500662000069
であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１２，１３）である；
（ｄ）Ｒ１は
Figure 2023500662000070
であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１１）および
Figure 2023500662000071
から選択される；
（ｅ）Ｒ１は
Figure 2023500662000072
であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１４）である；
（ｆ）Ｒ１は
Figure 2023500662000073
であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１７，１９）である；
（ｇ）Ｒ１は
Figure 2023500662000074
であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１５，１６）である；
（ｈ）Ｒ１は
Figure 2023500662000075
であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１８，２０）である；および
（ｉ）Ｒ１は
Figure 2023500662000076
 であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（３，４）である。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、前記化合物は、
Figure 2023500662000077
Figure 2023500662000078
Figure 2023500662000079
 から選択される。
特定の実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、前記薬学的に許容される塩は、酸性塩である。特定の実施形態では、前記薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ）である。
式（Ｉ）の代表的な化合物およびそれぞれの各プロドラッグによって放出される活性薬剤を表１に提供する。
Figure 2023500662000080
Figure 2023500662000081
Figure 2023500662000082
Figure 2023500662000083
Figure 2023500662000084
さらに別の実施形態では、本開示の主題は、炎症に関連する疾患、障害または状態を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害もしくは状態またはそのような疾患、障害もしくは状態の１つ以上の症状発現の可能性を逆転すること、緩和すること、進行を抑制すること、予防すること、または低減することを含み得る。予防とは、疾患、障害、状態、またはその症状もしくは発現、またはその重症度の悪化を起こさないようにすることを指す。したがって、本開示の化合物は、疾患、障害または状態の発生または再発を予防または低減するために予防的に投与され得る。
本開示の方法によってそれらの多くの実施形態で処置される「対象」は、望ましくはヒト対象であるが、本明細書に記載の方法は、用語「対象」に含まれることが意図されるすべての脊椎動物種に関して有効であることが理解されるであろう。したがって、「対象」は、既存の状態もしくは疾患の処置または状態もしくは疾患の発症を予防するための予防処置などの医療目的のヒト対象、または医療、獣医学もしくは発育目的の動物対象を含み得る。好適な動物対象には、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト、サル、類人猿など）；ウシ類（例えば、畜牛、雄ウシなど）；ヒツジ類（例えば、めん羊など）；ヤギ類（例えば、ヤギなど）；ブタ類（例えば、ブタ、雄ブタなど）；ウマ類（例えば、ウマ、ロバ、シマウマなど）；ネコ類（例えば、野生ネコ、家ネコなど）；イヌ類（例えば、雄イヌなど）；ウサギ類（例えば、ウサギ、ノウサギなど）；齧歯類（例えば、マウス、ラットなど）が含まれる。動物はトランスジェニック動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、胎児、新生児、乳児、若年、および成人の対象を含むがこれらに限定されないヒトである。さらに、「対象」は、状態または疾患に罹患している、または罹患している疑いのある患者を含み得る。したがって、本明細書では、「対象」および「患者」という用語は互換的に用いられる。「対象」という用語は、対象からの生物、組織、細胞または細胞のコレクションも指す。
一般に、活性薬剤または薬物送達デバイスの「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するために必要な量を指す。この分野の当業者によって理解されるように、薬剤またはデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の構成、標的組織などのような要因に応じて変化し得る。
「組み合わせ」という用語は、その最も広い意味で使用され、対象に少なくとも２つの薬剤、より具体的には式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのベータ－ラクタム抗生物質、ならびに任意に１つ以上の抗菌剤が投与されることを意味する。より具体的には、「組み合わせて」という用語は、例えば単一の疾患状態の処置のための、２つ（またはそれ以上）の活性薬剤の同時投与を意味する。本明細書で使用される場合、活性薬剤は、組み合わせて単一剤形で投与してもよく、別々の剤形として同時に投与してもよく、または同一日もしくは別日に交互にもしくは順次に投与される別々の剤形として投与してもよい。本開示の主題の一実施形態では、活性薬剤は、組み合わされて単一剤形で投与される。別の実施形態では、活性薬剤は別々の剤形で投与される（例えば、一方の量を変化させるが、他方の量を変化させないことが望ましい）。単一剤形は、疾患状態の処置のための追加の活性薬剤を含み得る。
さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１つ以上の抗菌剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物の安定性を高めるアジュバントと組み合わせて投与することができ、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散の増加をもたらし、阻害活性を高め、他の活性成分を含む補助療法などを提供することができる。有利なことに、このような組み合わせ療法は、従来の治療法のより低い投与量を利用し、したがってそれらの薬剤が単剤療法として使用される場合に生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。
式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの追加の治療用薬剤の投与のタイミングは、これらの薬剤の組み合わせの有益な効果が得られる限り、変化させることができる。したがって、「組み合わせて」という語句は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療用薬剤を同時に、順次に、またはそれらの組み合わせのいずれかで投与することを指す。したがって、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療用薬剤との組み合わせを投与される対象は、両方の薬剤の組み合わせの効果が対象において達成される限り、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療用薬剤とを同時に（すなわち、同時に）または異なる時に（すなわち、順次に（いずれの順序でも）、同一日にまたは別日に）受けることができる。
順次投与される場合、薬剤は互いに１分、５分、１０分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分またはそれ以上の時間内に投与することができる。他の実施形態では、順次投与される薬剤は、互いに１日、５日、１０日、１５日、２０日またはそれ以上の日数以内に投与することができる。式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの追加の治療用薬剤が同時に投与される場合、それらは、それぞれが式（Ｉ）の化合物もしくは少なくとも１つの追加の治療用薬剤のいずれかを含む別々の医薬組成物として対象に投与され得るか、またはそれらは両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として対象に投与され得る。
組み合わせて投与される場合、特定の生物学的応答を誘発するための各薬剤の有効濃度は、単独投与された場合の各薬剤の有効濃度よりも低くてもよく、それにより、薬剤を単独で投与した場合に必要となる投与量に対して、1つ以上の薬剤の投与量を低減させることができる。複数の薬剤の効果は、相加的または相乗的であってもよいが、そうである必要はない。薬剤は複数回投与してもよい。
いくつかの実施形態では、組み合わせて投与される場合、２つ以上の薬剤は相乗効果を有し得る。本明細書で使用される場合、「相乗効果」または「相乗的組み合わせ」または「相乗的組成物」などにおける「相乗」、「相乗的」、「相乗的に」およびそれらの派生語は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療用薬剤との組み合わせの生物学的活性が、個別に投与された場合のそれぞれの薬剤の生物学的活性の合計よりも大きい状況を指す。
相乗効果は「相乗効果指数（ＳＩ）」で表すことができ、これは一般に、Ｆ．Ｃ．Ｋｕｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ９，５３８頁（１９６１年）に記載の方法によって、次の式により決定される比から決定することができる：
Ｑａ／ＱＡ＋Ｑｂ／ＱＢ＝相乗効果指数（ＳＩ）
式中：
ＱＡは単独で作用する成分Ａの濃度であり、成分Ａに関連してエンドポイントを生成する；
Ｑａは混合物中の成分Ａの濃度であり、エンドポイントを生成する；
ＱBは単独で作用する成分Bの濃度であり、成分Ｂに関連してエンドポイントを生成する；および
Ｑｂは混合物中の成分Ｂの濃度であり、エンドポイントを生成する。
一般に，Ｑａ／ＱＡとＱｂ／ＱＢの和が１より大きい場合、拮抗性が示される。上記和が１に等しい場合、相加性が示される。上記和が１より小さい場合、相乗効果が示される。ＳＩが低いほど、その特定の混合物によって示される相乗効果が大きくなる。したがって、「相乗的組み合わせ」は、個々の成分を単独で使用した場合に観察される活性に基づいて予想されるよりも高い活性を有する。さらに、ある成分の「相乗的に有効な量」とは、例えば組成物中に存在する別の治療用薬剤において相乗効果を引き出すのに必要なその成分の量を指す。
別の実施形態では、本開示の主題は、１つの式（Ｉ）の化合物を単独で含む、または薬学的に許容される賦形剤と混合した１つ以上の追加の治療用薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。当業者であれば、医薬組成物が、上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。薬学的に許容される塩は、一般に当業者によく知られており、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基部分に応じて、比較的無毒な酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩が含まれる。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態と十分な量の所望の塩基を、未処理もしくは適切な不活性溶媒中またはイオン交換で接触させることによって得ることができ、それによってイオン性錯体中の１つの塩基性対イオン（塩基）が別のものに置換される。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、またはそれらの類似塩が含まれる。
本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態と十分な量の所望の酸を、未処理もしくは適切な不活性溶媒中またはイオン交換で接触させることによって得ることができ、それによってイオン性錯体中の１つの酸性対イオン（酸）が別のものに置換される。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒な有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸やガラクツロン酸のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７年，６６，１－１９頁を参照）。本開示の特定の化合物は、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含み、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする。
したがって、本開示の主題とともに使用するのに適した薬学的に許容される塩には、限定されるものではないが、例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イセチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫酸塩（サルフェート）、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）が含まれる。他の薬学的に許容される塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）に見出され得る。
治療および／または診断用途において、本開示の化合物は、全身投与および局所または局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ｏｒ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含む様々な投与モードのために処方することができる。技術および処方は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）に見出され得る。
処置される特定の状態に応じて、そのような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され得、全身または局所的に投与され得る。薬剤は、例えば、当業者に知られているように、時限徐放形態または持続徐放形態で送達され得る。処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）に見出され得る。適切な経路には、経口、頬、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、鼻孔または腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝内、脳内、腹腔内、鼻内または眼内注射などの非経口投与、または他の投与様式が含まれ得る。
注射のために、本開示の薬剤は、水溶液、例えばハンク溶液、リンゲル溶液、または生理的食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中に処方および希釈され得る。このような経粘膜投与では、透過させたいバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で知られている。
本開示の実施のために本明細書に開示される化合物を全身投与に適した用量に処方するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。担体の適切な選択と適切な製造方法によって、本開示の組成物、特に溶液として処方されたものは、静脈内注射などによって非経口投与され得る。これらの化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に適した用量に容易に処方することができる。そのような担体は、処置される対象（例えば、患者）による経口摂取のために、本開示の化合物が錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方されることを可能にする。
鼻腔または吸入送達のために、本開示の薬剤はまた、当業者に既知の方法によって処方され得、限定されるものではないが、例えば生理食塩水などの可溶化、希釈または分散物質；ベンジルアルコールなどの防腐剤；吸収促進剤；およびフルオロカーボンを含み得る。
本開示における使用に適した医薬組成物には、活性成分がその意図する目的を達成するために有効な量で含有される組成物が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。一般に、本開示による化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの処置においては、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日、および５～４０ｍｇ／日が、使用され得る投与量の例である。非限定的な投与量は、１０～３０ｍｇ／日である。正確な投与量は、投与経路、化合物の投与形態、処置対象、処置対象の体重、化合物のバイオアベイラビリティ、化合物の吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）毒性、ならびに担当医師の好みおよび経験に依存する。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含み得る。経口投与用に処方された製剤は、錠剤、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅｓ）、カプセル、または溶液の形態であり得る。
経口用の医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意に得られた混合物を粉砕し、所望により適当な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加してもよい。
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／もしくは二酸化チタンを任意に含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物が使用され得る。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン製の軟質密封カプセル、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、流動ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体中に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加してもよい。
さらに他の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、粘性のあるローション、クリーム、軟膏、懸濁液、ペースト、ゲル、オイル、スプレー、またはエアゾール中に処方され、局所的に投与され得る。そのような粘性のあるローション、クリーム、または軟膏は、水をベースとすることができ、さらに、液体パラフィンまたは植物油（例えば、アラキス油またはヒマシ油）などの油（油中水型または水中油型）、または溶媒を含むことができ、１つ以上の他の成分を含むことができ、これには、限定されるものではないが、浸透促進剤（例えば、エタノールおよびプロピレングリコール）、保湿剤（限定されるものではないが、グリセリンおよび／またはグリセロールを含む）、増粘剤および／またはゲル化剤（限定されるものではないが、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルを含む）、および／または非イオン性の乳化剤、安定化剤、分散剤、および懸濁剤が含まれる。一例として、一般的な液体製剤は、約１０％～約６０％の水、約１０％～約７０％のエタノール、約５％～約１０％のプロピレングリコール、および約２％～約５％の保湿剤を含むことができる。
ＩＩ．定義
本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的としたものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、この現在説明されている主題が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
式（Ｉ）の化合物に関連する以下の用語は、当業者にはよく理解されていると考えられるが、ここに開示されている主題の説明を容易にするために、以下の定義が示される。これらの定義は、本開示のレビューの際に、当業者に明らかな定義を排除するものではなく、補足および説明することを意図している。
本明細書で使用される置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）という用語（「任意に」という用語が前に付いているかどうかに関わらず）および置換基という用語は、当業者に理解されるように、すべての原子の価数が維持されることを条件に、分子上のある官能基を別の官能基に変更する能力を指す。任意の所与の構造中の２つ以上の位置が特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基はすべての位置で同一であっても異なっていてもよい。置換基はまたさらに置換されていてもよい（例えば、アリール基の置換基は、その外側に別の置換基、例えば、１つ以上の位置でさらに置換された別のアリール基を有していてもよい）。
置換基または連結基が左から右に書かれた従来の化学式で指定されている場合、それらは構造を右から左に書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と同等あり、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－は－ＯＣ（＝Ｏ）－と同等であり、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－は－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－と同等である。
「独立して選択される」という用語が使用される場合、参照される置換基（例えば、基Ｒ１、Ｒ２などのＲ基、または「ｍ」、「ｎ」などの変数）は、同一でも異なっていてもよい。例えば、Ｒ１およびＲ２がともに置換アルキルであってもよいし、Ｒ１が水素でＲ２が置換アルキルであってもよい、などである。
本明細書において置換基群に関して使用される場合、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、または「１つ（ａ（ｎ））」という用語は、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「１つ（ａｎ）」のアルキルまたはアリールで置換されている場合、その化合物は、任意に、少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで置換されている。さらに、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、その基は「Ｒ－置換されている（Ｒ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と呼ばれることがある。ある部分がＲ置換されている場合、その部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は任意に異なる。
命名された「Ｒ」または基は、本明細書で別段の指定がない限り、一般に、その名前を有する基に対応するものとして当技術分野で認識されている構造を有する。説明の目的で、上記のような特定の代表的な「Ｒ」基を以下に定義する。
本開示の化合物の記載は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、ある基が多数の置換基のうちの１つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原則に従うように、そして本質的に不安定でない化合物および／または水性、中性、いくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下で不安定である可能性が高いことが当業者に知られている化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原則に従って、環状ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物を回避することができる。
特に明示的に定義されていない限り、本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分の１つ以上から選択される官能基を含み、これらは本明細書で定義される。
本明細書で使用される炭化水素という用語は、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。当業者に知られているように、置換を行う際には、すべての価数が満たされなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環状、多環状、または複素環状のいずれであってもよい。例示的な炭化水素は、本明細書で以下にさらに定義され、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、シクロヘキシル等が含まれる。
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に断らない限り、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分枝鎖、非環状もしくは環状の炭化水素基、またはそれらの組み合わせであって、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１－１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０個の炭素を含む１～１０個の炭素を意味する）を有する、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であり得、二価および多価基を含むことができるものを意味する。特定の実施形態では、用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の炭素を含むＣ１－２０（Ｃ１とＣ２０を含む）線形（すなわち「直鎖」）、分岐または環状の、飽和または少なくとも部分的におよび場合によっては完全に不飽和（すなわち、アルケニルおよびアルキニル）の炭化水素ラジカルであって、１個の水素原子の除去によって１～２０個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導されたものを意味する。
代表的な飽和炭化水素基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル。イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらの同族体および異性体が含まれる。
「分岐」とは、直鎖アルキルにメチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル基が結合したアルキル基を指す。「低級アルキル」とは、１～約８個の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子）を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１－８アルキル）を指す。「高級アルキル」とは、約１０～約２０個の炭素原子（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子）を有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１－８直鎖アルキルを指す。他の実施形態において、「アルキル」は、特に、Ｃ１－８分枝鎖アルキルを指す。
アルキル基は、任意に１つ以上のアルキル基置換基で置換されていてもよく（「置換アルキル」）、当該１つ以上のアルキル基置換基は同一であっても異なっていてもよい。用語「アルキル基置換基」には、限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれる。アルキル鎖に沿って１つ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子を任意に挿入することができ、ここで窒素置換基は、水素、低級アルキル（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも称される）、またはアリールである。
したがって、本明細書で使用される場合、「置換アルキル」という用語は、本明細書に記載のアルキル基であって、当該アルキル基の１つ以上の原子または官能基が、例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート（ｓｕｌｆａｔｅ）、シアノおよびメルカプトなどの、別の原子または官能基で置換されている、アルキル基を含む。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または他の用語との組み合わせで、特に断らない限り、少なくとも１つの炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、１～２０個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有する安定な直鎖もしくは分枝鎖、または３～１０個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有する環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素、リンおよび硫黄原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置され得る。例には、限定されるものではないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮが含まれる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続し得る。
上述したように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基には、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、および／または－Ｓ（Ｏ２）Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している基が含まれる。「ヘテロアルキル」が記載され、その後にＮＲ’Ｒなどの特定のヘテロアルキル基の記載が続く場合、用語ヘテロアルキルおよびＮＲ’Ｒ’’は、重複（ｒｅｄｕｎｄａｎｔ）でも相互に排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために記載されている。したがって、本明細書において、用語「ヘテロアルキル」は、ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
「環状」および「シクロアルキル」は、約３～約１０個の炭素原子、例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルキル基は、任意に部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基はまた、本明細書に定義されるアルキル基置換基、オキソ、および／またはアルキレンで任意に置換され得る。環状アルキル鎖に沿って１つ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子を任意に挿入することができ、ここで窒素置換基は水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、これにより複素環基が提供される。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー（ｃａｍｐｈｏｒ）、カンファン（ｃａｍｐｈａｎｅ）、およびノルダマンチル（ｎｏｒａｄａｍａｎｔｙｌ）、ならびにジヒドロ－、テトラヒドロナフタレン等の縮合環系が含まれる。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体または他の用語との組み合わせで、特に断らない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが含まれる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
不飽和炭化水素は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する。不飽和アルキル基の例には、限定されるものではないが、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（ｌ，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
より具体的には、本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１個の水素分子の除去によって少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有するＣ２－２０（Ｃ２とＣ２０を含む）直鎖または分岐炭化水素部分から誘導される一価の基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニル、およびブタジエニルが含まれる。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む設計された数の炭素原子の直鎖または分岐Ｃ２－２０炭化水素に由来する一価の基を指す。アルキニル」の例には、エチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル基などが含まれる。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部で、１～約２０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するアルキル基由来の直鎖または分枝の二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖状、分岐状、または環状であり得る。アルキレン基はまた、任意に不飽和および／または１つ以上の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。アルキレン基に沿って任意に１つ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子（本明細書では「アルキルアミノアルキル」ともいう）を挿入することができ、ここで窒素置換基は前述のアルキルである。例示的なアルキレン基には、メチレン（－ＣＨ２－）；エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）；プロピレン（－（ＣＨ２）３－）；シクロへキシレン（－Ｃ６Ｈ１０－）；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－；－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣｓＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）ｒ－が含まれ、ここで、ｑおよびｒの各々は独立して０～約２０の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｒは水素または低級アルキル；メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）；およびエチレンジオキシル（－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－）である。アルキレン基は、約２～約３個の炭素原子を有することができ、さらに６～２０個の炭素を有することができる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基は、本開示のいくつかの実施形態である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、一般に８個以下の炭素原子を有する。
それ自体または他の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－に例示されるがこれらに限定されないヘテロアルキルに由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子も鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の式が書かれる方向によって、連結基の配向が暗示されることはない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－と－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－の両方を表す。
「アリール」という用語は、特に断らない限り、単一の環または一緒に縮合または共有結合している複数の環（例えば、１～３個の環）であり得る芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を（複数の環の場合にはそれぞれの別々の環に）含むアリール基（または環）を指し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子（複数可）は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル。５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの２価の形態を指す。
簡潔のため、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用する場合の用語「アリール」は、上記で定義したアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、アリール基またはヘテロアリール基が、アルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど）、例えば炭素原子（例えば、メチレン基）が酸素原子などで置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（ｌ－ナフチルオキシ）プロピルなど）に結合している基を含むことを意味する。ただし、本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールのみをカバーすることを意味する。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の員数（例えば、「３～７員」）を含む場合、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子を指す。
さらに、本明細書で使用される、次の式：
Figure 2023500662000085
で一般的に表される構造は、環構造、例えば、限定されるものではないが、置換基Ｒ基を含有する飽和環構造、部分飽和環構造および不飽和環構造などの３－炭素、４－炭素、５－炭素、６－炭素、７－炭素などの脂肪族および／または芳香族環状化合物を指し、当該置換基Ｒ基が存在しても非存在であってもよく、存在する場合、１つまたは以上のＲ基はそれぞれ環構造の１つ以上の利用可能な炭素原子上で置換され得る。Ｒ基の存在または非存在およびＲ基の数は、変数「ｎ」の値によって決定され、変数「ｎ」は、一般に、０から置換に利用可能な環上の炭素原子数までの範囲の値を有する整数である。各Ｒ基は、複数ある場合、別のＲ基上ではなく、環構造の利用可能な炭素上で置換される。例えば、ｎが０～２である上記構造は、限定されるものではないが、以下：
Figure 2023500662000086
を含む化合物基を含む。
環状構造中の結合を表す破線は、その結合が環内に存在してもしなくてもよいことを示す。すなわち、環状構造中の結合を表す破線は、その環状構造が飽和環状構造、部分飽和環状構造および不飽和環状構造からなる群から選択されることを示す。
記号：
Figure 2023500662000087
は、ある部分の分子の残りの部分への結合点を示す。
芳香環または複素環芳香族環の命名された原子が「非存在」であると定義されている場合、その命名された原子は直接結合で置き換えられる。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、カルボキシル基の－ＯＨが別の置換基で置換され一般式ＲＣ（＝Ｏ）－を有する有機酸基を指し、ここでＲは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環式、複素環式、または芳香族複素環式基である。したがって、「アシル」という用語は、具体的には、２－（フラン－２－イル）アセチル）－、２－フェニルアセチル基などのアリールアシル基を含む。アシル基の具体例には、アセチルおよびベンゾイルが含まれる。アシル基はまた、アミド、－ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、エステル、－ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、ケトン、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、およびアルデヒド、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｈを含むことを意図している。
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル－Ｏ－）または不飽和（すなわち、アルケニル－Ｏ－およびアルキニル－Ｏ－）基を指し、ここで「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、前述のとおりであり、例えばメトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ－ブトキシル、ｓｅｃ－ブトキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシル、ｎ－ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ－ヘキソキシルなどの、Ｃ１－２０（Ｃ１とＣ２０を含む）直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和オキソ－炭化水素鎖を含み得る。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル－Ｏ－アルキルエーテル、例えば、メトキシエチルまたはエトキシメチル基を指す。
「アリールオキシル」は、アリール－Ｏ－基を指し、ここでアリール基は前述の通りであり、置換アリールが含まれる。本明細書で使用される「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、またはアルコキシルで置換されたフェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを指すことができる。
「アラルキル」は、アリール－アルキル－基を指し、ここでアリールおよびアルキルは前述の通りであり、置換アリールおよび置換アルキルが含まれる。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが含まれる。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル－Ｏ－基を指し、ここでアラルキル基は前述のとおりである。例示的なアラルキルオキシル基は、ベンジルオキシル、すなわち、Ｃ６Ｈ５－ＣＨ２－Ｏ－である。アラルキルオキシル基は、任意に置換されていてもよい。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ－およびナフトキシ－カルボニルが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
「カルバモイル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ここでＲおよびＲ’の一方は水素であり、ＲおよびＲ’の他方は、前述のようにアルキルおよび／または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ここでＲおよびＲ’のそれぞれは、前述のように、独立してアルキルおよび／または置換アルキルである。
本明細書で使用されるカルボニルジオキシルという用語は、式－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲのカーボネート基を指す。
「アシルオキシル」は、アシル－Ｏ－基を指し、ここでアシルは前述のとおりである。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指し、１つ以上の水素ラジカルを有機ラジカルで置換することによってアンモニアから誘導される当技術分野で既知の窒素含有基も指す。例えば、「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」という用語は、それぞれアシルおよびアルキル置換基を有する特定のＮ－置換有機ラジカルを指す。
本明細書で使用される「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基を指す。より具体的には、本明細書で使用されるアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびトリアルキルアミノという用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義した１、２または３個のアルキル基をそれぞれ指す。アルキルアミノという用語は、構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、ここでＲ’は先に定義したようなアルキル基である；一方、ジアルキルアミノという用語は、構造－ＮＲ’Ｒ’’を有する基を指し、ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ独立してアルキル基からなる群から選択される。トリアルキルアミノという用語は、構造－ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’を有する基を指し、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立してアルキル基からなる群から選択される。さらに、Ｒ’、Ｒ’’および／またはＲ’’’は、一緒になって、任意に、－（ＣＨ２）ｋ－であり得、ここでｋは２～６の整数である。例には、限定されるものではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが含まれる。
アミノ基は－ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、典型的には、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルという用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル－Ｓ－）または不飽和（すなわち、アルケニル－Ｓ－およびアルキニル－Ｓ－）基を指す。チオアルコキシル部分の例には、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオなどが含まれる。
「アシルアミノ」は、アシル－ＮＨ－基を指し、ここでアシルは前述のとおりである。「アロイルアミノ」は、アロイル－ＮＨ－基を指し、ここでアロイルは前述のとおりである。
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、一般式Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで表されるアルデヒド基を含み得る。
「カルボキシル」という用語は、－ＣＯＯＨ基を指す。このような基は、本明細書では「カルボン酸」部分とも称される。
「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基を指す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１－４）アルキル」という用語は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。
「メルカプト」という用語は、－ＳＨ基を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子または別の元素に二重結合している酸素原子を意味する。
「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を指す。
「チオ」という用語は、炭素または酸素原子が硫黄原子で置換されている、本明細書で前述した化合物を指す。
「サルフェート（ｓｕｌｆａｔｅ）」という用語は、－ＳＯ４基を指す。
本明細書で使用されるチオヒドロキシルまたはチオールという用語は、式－ＳＨの基を指す。
より具体的には、「スルフィド」という用語は、式－ＳＲの基を有する化合物を指す。
「スルホン」という用語は、スルホニル基－Ｓ（Ｏ２）Ｒを有する化合物を指す。
「スルホキシド」という用語は、スルフィニル基－Ｓ（Ｏ）Ｒを有する化合物を指す。
ウレイドという用語は、式－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２の尿素基を指す。
本明細書および特許請求の範囲を通じて、所与の化学式または名称は、すべての互変異性体、同族体、光学異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を、そのような異性体および混合物が存在する場合には包含するものとする。
本開示の特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有していてもよい；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－としてまたはアミノ酸についてはＤ－もしくはＬ－として定義され得る立体異性型、および個々の異性体は、本開示の範囲に包含される。本開示は、ラセミ体、スカラミ体、および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図している。光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－、またはＤ－およびＬ－異性体は、キラル合成物またはキラル試薬を用いて調製してもよいし、従来技術を用いて分解してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフェン結合または幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、別段の指定がない限り、その化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
特に断らない限り、本明細書に示される構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち各不斉中心のＲおよびＳ配置も含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
本開示の特定の化合物が互変異性形態で存在し得ることは当業者には明らかであり、該化合物のそのような互変異性形態はすべて本開示の範囲内である。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
特に断らない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことを意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置換した、または炭素を１３Ｃ－または１４Ｃ－濃縮炭素で置換した本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、自然とは異なる（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識されていてもよい。本開示の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲に包含される。
本開示の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される用途にとって等価であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
「保護基」という用語は、化合物の一部またはすべての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでそのような部分が化学反応に参加するのを防ぐ化学部分を指し、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９年）に列挙および記載されている部分が挙げられる。異なる保護基が採用される場合、各（異なる）保護基が異なる手段で除去可能であることが有利である場合がある。全く異なる反応条件で切断される保護基は、そのような保護基の除去を差動的に行うことができる。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基および塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護したアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基でまたは酸および塩基に安定だが加水分解除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定はされないがメチル、エチルおよびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解除去可能な保護基でブロックされ得、酸と水素結合できるアミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。カルボン酸反応性部分は、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化除去可能な保護基でブロックされ得、共存するアミノ基は、フッ素に不安定なシリルカルバメートでブロックされ得る。
アリルブロック基は酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、これは、前者が安定であり、その後、金属またはπ－酸触媒によって除去され得るからである。例えば、アリルブロックカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム（Ｏ）触媒反応により脱保護され得る。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体を付着させることができる樹脂である。残基が樹脂に付着している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。樹脂から解放されると、官能基が反応できるようになる。
典型的なブロック／保護基には、限定されるものではないが、以下の部分が含まれる：ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、Ｔｒｏｃ（トリクロロエチルクロロホルメート）、（４－ニトロフェニル）スルホニル（Ｎｏｓｙｌ）、およびニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、ならびに
Figure 2023500662000088
長年の特許法の慣例に従い、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は「１つまたは複数（１つ以上）」を指す。したがって、例えば、「ａ ｓｕｂｊｅｃｔ」への言及は、文脈上明らかに反対の場合（例えば、ａ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｓ）を除き、ａ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｓを含む。
本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、文脈がそうでないことを必要とする場合を除き、非排他的な意味で使用される。同様に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」およびその文法的変形は、リスト内の項目の引用が、そのリストされた項目に置換または追加され得る他の同様の項目を排除しないように、非限定的であることを意図している。
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的上、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される量、サイズ、寸法、比率、形状、配合、パラメーター、割合、数量、特性および他の数値を表すすべての数値は、たとえ「約」という用語がその値、量または範囲と共に明示的に現れない場合でも、すべての例において用語「約」によって修正されていると理解されるものとする。したがって、反対の指示がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメーターは、正確なものである必要はなく、本開示の主題によって得ようとする所望の特性に応じて、公差（ｔｏｌｅｒａｎｃｅｓ）、変換係数、丸め（ｒｏｕｎｄｉｎｇ ｏｆｆ）、測定誤差など、および当業者に既知の他の要因を反映して、近似的であり得、かつ／または所望により大きくもしくは小さくすることができる。例えば、ある値に言及するときの用語「約」は、開示された方法を実行するためまたは開示された組成物を採用するためにそのような変動が適切であるように、規定量からの、ある実施形態では±１００％、ある実施形態では±５０％、ある実施形態では±２０％、ある実施形態では±１０％、ある実施形態では±５％、ある実施形態では±１％、ある実施形態では±０．５％、およびある実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味することができる。
さらに、１つ以上の数値または数値範囲に関連して使用される場合、用語「約」は、範囲内のすべての数値を含み、定められた数値の上下に境界を拡張することによってその範囲を修正する、すべての当該数値を指すと理解されるべきである。端点による数値範囲の記載は、その範囲に包含されるすべての数値、例えば、その端数を含む全整数（例えば、１～５の記載は、１、２、３、４、５、およびその端数、例えば、１．５、２．２５、３．７５、４．１等を含む）およびその範囲の中の任意の範囲も含まれる。
以下の実施例は、本開示の主題の代表的な実施形態を当業者が実践するための指針を提供するために含まれているものである。本開示および当技術分野の一般的な技術水準に照らして、当業者は、以下の実施例は例示的であることのみを意図しており、多数の変更、修正および改変が、本開示の主題の範囲から逸脱することなく採用され得ることを理解できる。以下に示す合成についての説明および具体例は、説明のためのものであり、他の方法によって本開示の化合物を作製することを何ら制限するものとして解釈されるものではない。
（実施例１）マウス皮膚ホモジネートおよび血漿中のプロドラッグの安定性
マウス皮膚ホモジネートの安定性は、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液で１０倍希釈し組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズした洗浄済みマウス皮膚と、ＣＤ１マウス血漿を用いて実施した。インタクトなプロドラッグの安定性を評価するため，皮膚ホモジネートまたは血漿の１ｍＬアリコートにプロドラッグを最終アッセイ濃度２０μｍになるように添加した。添加された皮膚ホモジネートサンプルおよび血漿サンプルをオービタルシェーカー内で３７℃にて１時間インキュベートした後、内部標準物質（ＩＳ；ロサルタン：０．５μｍ）を含む３容量のアセトニトリルで３回に分けて反応をクエンチした。サンプルを３０秒間ボルテックスミキシングし、１００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上清５０μＬを水５０μＬで希釈し、テフロンキャップで密閉した２５０μＬポリプロピレンバイアルに移した。放出されたイタコン酸またはメチルイタコネートは、タンデム質量分析計を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって測定した。
（実施例２）マウスにおける薬物動態
雄のＣＤ１マウス（２５－３０ｇ）はＨａｒｌａｎ社から入手し、１２時間の明暗サイクルで維持し、餌と水を自由に摂取できるようにした。ＩＳ－１００－１４２、ＭＫ９３９およびＭＫ９４１に，１０ｍｇ／ｋｇモル当量のモノメチルイタコネートを強制経口投与した。血液サンプルを投与後０．２５時間および１時間に採取した（各時点につきｎ＝３）。薬物投与後の所定の時点でマウスを二酸化炭素で安楽死させ、心臓穿刺により血液サンプル（約０．８ｍＬ）をヘパリン化マイクロチューブに採取した。血液サンプルを温度４℃、３０００×ｇで１０分間遠心分離した。血漿サンプル（約３００μＬ）をポリプロピレンチューブに採取し、バイオ分析まで－８０℃で保存した。モノメチルイタコネートを添加したナイーブマウス血漿を用いて、キャリブレーション標準を調製した。モノメチルイタコネート標準とサンプルは、内部標準のコハク酸メチル（５μＭ）を含むメタノール（１００％ｖ／ｖ）を使用したワンステップタンパク質沈殿によって血漿から抽出された。上清のアリコート（１００μＬ）を水（１００μＬ）で希釈し、テフロンキャップで密閉した２５０μＬポリプロピレンバイアルに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
（実施例３）イタコン酸プロドラッグによるヒトケラチノサイトの処置
新生児包皮から単離された新生児ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）を１ウェル当たり１００，０００細胞の密度で播種し、成長因子を添加したＫＧＭ（ＫＧＭ－ＧＯＬＤ Ｂｕｌｌｅｔキット、＃１９２０６０）で維持した。プロドラッグはＤＭＳＯで再構成された。ＮＨＥＫを、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）またはプロドラッグのいずれかで前処置した。２日後、ＮＨＥＫを５０ｕｇ／ｕｌのｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）で２４時間処置した。
（実施例４）ＲＮＡの単離と定量的リアルタイムＰＣＲ
ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ、バレンシア、カリフォルニア州、＃７４１０６）を用いて、培養したＮＨＥＫからトータルＲＮＡを単離および精製した。ＮａｎｏＤｒｏｐ ２０００ ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を使用してＲＮＡの純度および濃度を評価した後、逆転写キットとランダムヘキサマープライマー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、＃４３６８８１４）を使用して、ＲＮＡをｃＤＮＡに変換した。ｍＲＮＡの発現は、遺伝子特異的なフルオロフォアベースのＴａｑＭａｎプローブとユニバーサルマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、＃４３６６０７２）を用いたｑＲＴ－ＰＣＲによって決定された。ｑＲＴ－ＰＣＲ反応は、標的および参照遺伝子（ＲＰＬＰ０）プローブを用いてマルチプレックスされた。その後、相対的なｍＲＮＡのフォールド変化を、ΔΔＣｔ法を使用して定量化した。
（実施例５）代表的な化合物
（Ｓ）－４－（（１－エトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（ＩＳ－１００－１２７）
Figure 2023500662000089
無水イタコン酸（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、固体炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、続いてＬ－フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣで最終精製して、１００ｍｇ（７３％）の所望の化合物を無色の半固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６－７．３８（ｍ，５Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ ＭＳ：３０４．１（［Ｍ－Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｏ５Ｎの計算値３０４．１１９０５。検出値：３０４．１１９１０。
メチル（Ｓ）－３－（（１－エトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）ブト－３－エノエート（ＩＳ－１００－１２８）
Figure 2023500662000090
β－メチルイタコネート（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。Ｌ－フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）に供して、１００ｍｇ（９０％）の化合物ＩＳ－１００－１２８を無色の半固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．３６（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ１２．７６、３６．４６、３６．５３、５０．７７、５２．０４、６０．２０、１２０．６３、１２５．７２、１２７．１３、１２８．０６、１３４．５３、１３６．５９、１６５．５２、１６９．８６、１７０．０１。
ＥＳＩ ＭＳ：３４２．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｏ５Ｎの計算値３２０．１４９２５。検出値：３２０．１４８９２。
メチル（Ｓ）－３－（（１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）ブト－３－エノエート（ＩＳ－１００－１２９）
Figure 2023500662000091
β－メチルイタコネート（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。Ｌ－フェニルアラニンアミド塩酸塩（９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）に供して、１２０ｍｇ（８５％）の化合物ＩＳ－１００－１２９を無色の半固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ３．１４－３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．４６－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、５．５７－５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１－７．３８（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ３７．４５、３８．０５、５２．２４、５４．０１、１２１．４２、１２７．１１、１２８．７６、１２９．３２、１３６．６０、１３８．２２、１６７．８７、１７１．７４、１７３．１９。
ＥＳＩ ＭＳ：３１３．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｏ４Ｎ２Ｎａの計算値３１３．１１５８８。検出値：３１３．１１５４５。
１－（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）４－メチル２－メチレンスクシネート（ＩＳ－１００－１４２）
Figure 2023500662000092
β－メチルイタコネート（０．２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、クロロメチルイソプロピルカーボネート（０．２２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に供して、９０ｍｇ（２５％）の化合物ＩＳ－１００－１４２を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．８６－５．０２（ｍ，１Ｈ）、５．８２－５．８８（ｍ，３Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２１．６４、３７．２０、５２．１２、７３．１０、８２．２０、１３０．５０、１３２．７６、１５３．２９、１６４．５２、１７０．７７。
ＥＳＩ ＭＳ：２８３．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６Ｏ７Ｎａの計算値２８３．０７８８２。検出値：２８３．０７８５５。
４－メチル１－（（ピバロイルオキシ）メチル）２－メチレンスクシネート（ＩＳ－１００－１４３）
Figure 2023500662000093
β－メチルイタコネート（０．２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ピバリン酸クロロメチル（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に供して、０．３３ｇ（９２％）の化合物ＩＳ－１００－１４３を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ１．２０（ｓ，９Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２６．９５、３７．３８、３８．９０、５２．２１、７９．９１、１３０．３０、１３３．０６、１６４．８２、１７０．９０、１７７．１９。
ＥＳＩ ＭＳ：２８１．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１８Ｏ６Ｎａの計算値２８１．０９９５６。検出値：２８１．０９９２１。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（ピバロイルオキシ）メチル）２－メチレンスクシネート（ＩＳ－１００－１４６）
Figure 2023500662000094
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ブト－３－エン酸（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ピバリン酸クロロメチル（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）に供して、０．２３ｇ（７１％）の化合物ＩＳ－１００－１４３を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ１．２１（ｓ，９Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２７．００、２８．１０、３７．７２、３８．９０、７９．８８、８１．４４、１２７．９２、１３４．８６、１６５．１３、１６９．７９、１７７．２３。
ＥＳＩ ＭＳ：３２３．２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲ ＥＳＩ ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２４Ｏ６Ｎａの計算値３２３．１４６５１。検出値：３２３．１４６２２。
２－メチレン－４－オキソ－４－（（ピバロイルオキシ）メトキシ）ブタン酸（ＩＳ－１００－１４７）
Figure 2023500662000095
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（ピバロイルオキシ）メチル）２－メチレンスクシネート（０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を含む無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）に３回溶解し蒸発させて、０．１１ｇ（９７％）の化合物ＩＳ－１００－１４７を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ１．２１（ｓ，９Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、１１．１２（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２６．８１、３６．９７、３８．７６、７９．６６、１３１．３６、１３２．５４、１６９．２２、１７１．１１、１７７．１３。
ＥＳＩ ＭＳ：２６７．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６Ｏ６Ｎａの計算値２６７．０８３９１。検出値：２６７．０８３７５。
ビス（（ピバロイルオキシ）メチル）２－メチレンスクシネート（ＩＳ－１００－１４８）
Figure 2023500662000096
イタコン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ピバリン酸クロロメチル（０．５５ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に供して、０．２０ｇ（３６％）の化合物ＩＳ－１００－１４８を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ１．２０（ｓ，１８Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，３Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２６．８３、２６．８４、３７．１２、３８．７５、３８．７８、７９．７０、７９．８２、１３０．５２、１３２．３３、１６４．４５、１６９．１２、１７７．０７。
ＥＳＩ ＭＳ：３８１．２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２６Ｏ８Ｎａの計算値３８１．１５１９９。検出値：３８１．１５１５８。
ビス（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）２－メチレンスクシネート（ＩＳ－１００－１４９）
Figure 2023500662000097
イタコン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、クロロメチルイソプロピルカーボネート（０．５１ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に供して、８０ｍｇ（１４％）の化合物ＩＳ－１００－１４９を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８２－４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２１．６３、３６．９５、７３．１３、８２．００、８２．２２、１３１．０５、１３１．９９、１５３．２６、１５３．２９、１６４．２８、１６８．９５。
ＥＳＩ ＭＳ：３８５．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｏ１０Ｎａの計算値３８５．１１０５２。検出値：３８５．１１０６９。
４－メチル１－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル２－メチレンスクシネート（ＬＴＰ１０２５）
Figure 2023500662000098
β－メチルイタコネート（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＩ（４１６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を不活性下で４０℃に１０分間加熱した。最後に、（４－クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（４１２ｍｇ、３０３μＬ、２．７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を４０℃に４８時間加熱した。ＭｅＣＮを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５０ｍＬ）、蒸留Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）に供して、３２０ｍｇ（９０％）の化合物ＬＴＰ１０２５を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ２．１５（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ９．３６、３７．３６、５２．１２、５４．２８、１２９．９８、１３２．９９、１３３．３６、１４０．３０、１５２．１１、１６５．５１、１７０．９１。
ＥＳＩ ＭＳ：２７９．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ７Ｎａの計算値２７９．０４７５２。検出値：２７９．０４７５７。
アルキルβ-メチルイタコネート
Figure 2023500662000099
Ｒ＝アルキル、アリール、アルキルサリチル（ａｌｋｙｌ ｓａｌｉｃｙｌｙｌ）、Ｂｏｃ－チロシルアルキルアミド、Ｂｏｃ－チロシルエステル、末端チロシルエステルを有する（ジ）ペプチド、末端チロシルアルキルアミドを有する（ジ）ペプチド
アルキルβ－メチルイタコネートのＲ－ＯＨの例には、限定されるものではないが、以下が含まれる：
Figure 2023500662000100
一般的な手順は、Ｂｏｓｃｈｅｒｔ，Ｄ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ－Ｃｈａａｂａｎｅ，Ａ．；Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈ，Ａ．；Ｅｉｃｋｅｎｓｃｈｅｉｄｔ，Ａ．；Ｌｉｅｎｋａｍｐ，Ｋ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ‐Ｂａｓｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｉｍｉｃｓ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ＳＭＡＭＰｓ） Ｍａｄｅ ｆｒｏｍ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｉｔａｃｏｎａｔｅｓ． Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１８年，２４，８２１７－８２２７頁に記載の改変されたプロセスに従って実行された。
Ｌ－チロシルアルキルアミドは、ＭｃＫｅｎｎａ，Ｃ．Ｅ．；Ｋａｓｈｅｍｉｒｏｖ，Ｂ．Ａ；Ｋｒｙｌｏｖ，Ｉ．Ｓ．；Ｚａｋｈａｒｏｖａ，Ｖ．Ｍ． Ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｄｒｕｇｓ．ＵＳ９５５０８０３Ｂ２，２０１７年１月２４日；およびＨｉｄａｋａ，Ｋ．；Ｇｏｈｄａ，Ｋ．；Ｔｅｎｏ，Ｎ．；Ｗａｎａｋａ，Ｋ．；Ｔｓｕｄａ，Ｙ． Ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｐｌａｓｍｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｐ２ ｒｅｓｉｄｕｅ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年，２４，５４５－５５３頁に従って合成された。
β－メチルイタコネート（１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。適切なヒドロキシ誘導体（１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＤＣＣ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で滴下して加え、混合物全体を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶液を１０％ＫＨＳＯ４水溶液（３×５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残留物を後述の系でシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーした。
１－（２－（ヘキサデシルオキシ）エチル）４－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９３３）
Figure 2023500662000101
シクロヘキサン－酢酸エチル（８０：１５）系でのクロマトグラフィー。収量：２５３ｍｇ（６１％）の無色液体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．１，ＣＨ３（１８’））、１．３８－１．２０（ｍ，２６Ｈ，１３ｘＣＨ２（５’－１７’））、１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（４’））、３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ２，＝ＣＨ ＝１．１，ＣＨ２（２））、３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ３’，４’＝６．７，ＯＣＨ２（３’））、３．６５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２（２’））、３．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３０（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２（１’））、５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝ＪＨ，２＝１．１，＝ＣＨ ａ ）、６．３７（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ ｂ ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：１４．１１（Ｃ－１８’）、２２．６８（Ｃ－１７’）、２６．０５（Ｃ－５’）、２９．３５、２９．４６、２９．６１および２９．６８（Ｃ－４’，Ｃ－６’－Ｃ－１５’）、３１．９１（Ｃ－１６’）、３７．４８（Ｃ－２）、５２．０３（ＯＣＨ３）、６４．２９（Ｃ－１’）、６８．３９（Ｃ－２’）、７１．４６（Ｃ－３’）、１２８．７４（＝ＣＨ２）、１３３．６４（Ｃ－３）、１６６．０８（Ｃ－４）、１７１．１１（Ｃ－１）。
ＣＩ ＭＳ：４１３．３（ＭＨ）＋（６０）。
ＨＲＭＳ（ＣＩ）：Ｃ２４Ｈ４５Ｏ５（ＭＨ）＋計算値：４１３．３２６７；検出値：４１３．３２６４。
４－メチル１－（４－（テトラデシルオキシ）ブチル）２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９３７）
Figure 2023500662000102
シクロヘキサン－酢酸エチル（７：１）系でのクロマトグラフィー。収量：２５９ｍｇ（６３％）の無色液体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．１，ＣＨ３（１８’））、１．３７－１．２０（ｍ，２２Ｈ，１１ｘＣＨ２（７’－１７’））、１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（６’））、１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（３’））、１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（２’））、３．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ２，＝ＣＨ ＝１．１，ＣＨ２（２））、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ５’，６’＝６．７，ＯＣＨ２（５’））、３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ４’，３’＝６．４，ＯＣＨ２（４’））、３．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ１’，２’＝６．６，ＯＣＨ２（１’））、５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝ＪＨａ，２＝１．１，＝ＣＨ ａ ）、６．３２（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ ｂ ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：１４．１０（Ｃ－１８’）、２２．６７（Ｃ－１７’）、２５．４６（Ｃ－２’）、２６．１７および２６．２１（Ｃ－３’，Ｃ－７’）、２９．３４、２９．４９、２９．６０、２９．６５および２９．７３（Ｃ－６’およびＣ－８’－Ｃ－１５’）、３１．９０（Ｃ－１６’）、３７．５３（Ｃ－２）、５２．０１（ＯＣＨ３）、６４．９３（Ｃ－１’）、７０．１０（Ｃ－４’）、７１．０５（Ｃ－５’）、１２８．３６（＝ＣＨ２）、１３３．８９（Ｃ－３）、１６６．１１（Ｃ－４）、１７１．１５（Ｃ－１）。
ＣＩ ＭＳ：４１２．３（Ｍ）＋（６）。
ＨＲＭＳ（ＣＩ）：Ｃ２４Ｈ４４Ｏ５（Ｍ）＋計算値：４１２．３１８９；検出値：４１２．３１８７。
１－（２－（ブトキシカルボニル）フェニル）４－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９３９）
Figure 2023500662000103
シクロヘキサン－酢酸エチル（６：１）系でのクロマトグラフィー。収量：２３０ｍｇ（７２％）の無色液体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３（４’））、１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（３’））、１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（２’））、３．４８（ｄ，２Ｈ，ＪＣＨ２，Ｈ＝１．１，ＣＨ ２ －Ｃ＝Ｏ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ１’，２’＝６．７，ＯＣＨ２（１’））、５．９４（ｑ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝ＪＨａ，ＣＨ２＝１．１，＝ＣＨ ａ ）、６．６２（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ ｂ ）、７．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝８．１，Ｊ３，５＝１．２，Ｊ３，６＝０．６，Ｈ－３）、７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝７．９，Ｊ５，４＝７．４，Ｊ５，３＝１．２，Ｈ－５）、７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝８．１，Ｊ４，５＝７．４，Ｊ４，６＝１．７，Ｈ－４）、８．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝７．９，Ｊ６，４＝１．７，Ｊ６，３＝０．３，Ｈ－６）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：１３．７０（Ｃ－４’）、１９．１６（Ｃ－３’）、３０．６０（Ｃ－２’）、３７．４３ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）、５２．０９（ＯＣＨ３）、６５．０５（Ｃ－１’）、１２３．７０（Ｃ－１）、１２３．８０（Ｃ－３）、１２６．０６（Ｃ－５）、１３０．４１（＝ＣＨ２）、１３１．７４（Ｃ－６）、１３３．１８（Ｃ＝ＣＨ２）、１３３．６４（Ｃ－４）、１５０．４３（Ｃ－２）、１６４．５２（ＣＯＯＢｕ）、１６４．７０（ＣＯＯＰｈ）、１７０．９５（ＣＯＯＭｅ）。
ＥＳＩ ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｏ６Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：３４３．１１５２１；検出値：３４３．１１４８７。
（Ｓ）－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（オクチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）４－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９４０）
Figure 2023500662000104
シクロヘキサン－酢酸エチル（２：１）系でのクロマトグラフィー、続いてＣＨＣｌ３中の１．５％ＭｅＯＨ系での追加のクロマトグラフィー。収量：３２５ｍｇ（６３％）の白色アモルファス固体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．１，ＣＨ３（１１’））、１，１４－１．３１（ｍ，１０Ｈ，５ｘＣＨ２（６’－１０’））、１．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（５’））、１．４１（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３（ｔ－Ｂｕ））、３．０２および３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（チロシン））、３．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（４’））、３．４４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２ －Ｃ＝Ｏ）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ＮＨ（２´））、５．０９（ｂｓ，１Ｈ，２’－ＮＨ）、５．８３（ｂｓ，１Ｈ，３’－ＮＨ）、５．８８（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨａ）、６．５３（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨｂ）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ２，３＝８．４，Ｈ－２（ａｒｏｍ．）、７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ３，２＝８．４，Ｈ－３（ａｒｏｍ．））。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：１４．０４（Ｃ－１１’）、２２．５８（Ｃ－１０’）、２６．７５（Ｃ－６’）、２８．２４（ＣＨ３（ｔ－Ｂｕ））、２９．１０、２９．１３および２９．３２（Ｃ－５’，Ｃ－７’，Ｃ－８’）、３１．７４（Ｃ－９’）、３７．４８（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）、３７．９１（Ｃ－１’）、３９．４９（Ｃ－４’）、５２．１１（ＯＣＨ３）、５５．９０（Ｃ－２’）、８０．１６（Ｃ（ＣＨ３）３）、１２１．５９（Ｃ－２）、１３０．０８（＝ＣＨ２）、１３０．２９（Ｃ－３）、１３３．３６（Ｃ＝ＣＨ２）、１３４．５１（Ｃ－４）、１４９．６１（Ｃ－１）、１５５．３８（ＮＨ－ＣＯＯ）、１６４．６０（ＣＯＯＰｈ）、１７０．７および１７０．９１（Ｃ－３’，ＣＨ３Ｏ－Ｃ＝Ｏ）。
ＥＳＩ ＭＳ：１０５９．６（２Ｍ＋Ｎａ）＋（１０），５４１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ４２Ｏ７Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：５４１．２８８４２；検出値：５４１．２８７３５。
１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタナミド）－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）フェニル）４－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９４２）
Figure 2023500662000105
シクロヘキサン－アセトン（４：１）系でのクロマトグラフィー。収量：４２０ｍｇ（７７％）の白色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：０．７７－０．８０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ３ ）２）、１．０５および１．１３（２ｘｄ，６Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．３，ＯＣＨ（ＣＨ ３ ）２）、１．３７（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ ３ ）３）、１．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ａ，２’＝８．５，Ｊｇｅｍ＝１３．９，Ｈ－３’ａ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ｂ，２’＝６．４，Ｊｇｅｍ＝１３．９，Ｈ－３’ｂ）、３．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２ －ＣＯＯＭｅ）、３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２’’，ＮＨ＝９．２，Ｊ２’，３’’＝７．１，Ｈ－２’’）、４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’）、４．８１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，ＪＣＨ，ＣＨ３＝６．３，ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、６．０２および６．４２（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１．１，＝ＣＨ２）、６．６０（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，２’’＝９．２，ＮＨ－２’’）、７．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ａｒｏｍ．（２））、７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ａｒｏｍ．（３））、８．２９（ｄ，ＪＮＨ，２’＝７．５，ＮＨ－２’）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：１８．３９および１９．３５（Ｃ－４’’）、２１．５４および２１．６９（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、２８．３８（Ｃ（ＣＨ３）３）、３０．７３（Ｃ－３’’）、３６．２４（Ｃ－３’）、３７．１６（ＣＨ２－ＣＯＯＭｅ）、５２．０１（ＯＣＨ３）、５３．７０（Ｃ－２’）、５９．６１（Ｃ－２’’）、６８．２３（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、７８．１６（Ｃ（ＣＨ３）３）、１２１．４３（Ｃ－２）、１３０．４７（Ｃ－３）、１３０．８８（＝ＣＨ２）、１３３．５９（Ｃ＝ＣＨ２）、１３５．００（Ｃ－４）、１４９．２４（Ｃ－１）、１５５．５０（ＮＨ－ＣＯＯ）、１６４．６１（ＣＯＯ－Ｐｈ）、１７０．９６および１７１．０２（Ｃ－１’，ＣＯＯＭｅ）、１７１．６３（Ｃ－１’’）。
ＥＳＩ ＭＳ：５７１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００），５４９．３（ＭＨ）＋（２）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ４０Ｏ９Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：５７１．２６２６０；検出値：５７１．２６２４７。
（Ｓ）－１－（４－（３－（ベンジルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）４－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９４３）
Figure 2023500662000106
シクロヘキサン－アセトン（４：１）系でのクロマトグラフィー。収量：４３９ｍｇ（８８％）の無色シロップ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：１．３２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ ３ ）３）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ａ，２’＝１０．０，Ｊｇｅｍ＝１３．８，Ｈ－３’ａ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ｂ，２’＝５．４，Ｊｇｅｍ＝１３．８，Ｈ－３’ｂ）、３．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２ －ＣＯＯＭｅ）、３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２’，３’＝１０．０および５．４、Ｊ２’，ＮＨ＝８．０，（Ｈ－２’）、５．１０（ｓ，２Ｈ，Ｏ－ＣＨ ２ Ｐｈ）、６．０４および６．４３（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１．１，＝ＣＨ２）、７．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２（ａｒｏｍ．））、７．２７－７．３７（ｍ，７Ｈ，Ｈ－３，Ｈ－２’’，Ｈ－３’’，Ｈ－４’’（ａｒｏｍ．））、７．４１（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝８．０，ＮＨ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：２８．３３（Ｃ（ＣＨ３）３）、３５．８５（Ｃ－３’）、３７．１８（ＣＨ２－ＣＯＯＭｅ）、５２．０４（ＯＣＨ３）、５５．６０（Ｃ－２’）、６６．１７（Ｏ－ＣＨ２Ｐｈ）、７８．６０（Ｃ（ＣＨ３）３）、１２１．５１（Ｃ－２）、１２８．０５（Ｃ－２’’）、１２８．２４（Ｃ－４’’）、１２８．５９（Ｃ－３’’）、１３０．４６（Ｃ－３）、１３０．９５（＝ＣＨ２）、１３３．５９（Ｃ＝ＣＨ２）、１３５．４８（Ｃ－４）、１３６．０６（Ｃ－１’’）、１４９．２１（Ｃ－１）、１５５．６８（ＮＨ－ＣＯ）、１６４．６８（ＣＯＯ－Ｃ（１））、１７１．０４（ＣＯＯ－Ｍｅ）、１７２．１９（Ｃ－１’）。
ＥＳＩ ＭＳ：１０１７．５（２Ｍ＋Ｎａ）＋（１５），５２０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｏ８ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：５２０．１９４１９；検出値：５２０．１９３９４。
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護。一般的な手順。
ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物（１：１、１６ｍＬ）を適切なＢｏｃ誘導体（０．８ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、蒸発させた。残留物を結晶化（ＭＫ－９４４）するか、または後述の系でのシリカゲルカラム（１００ｍＬ）でクロマトグラフィーにかけた後、逆相ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥した（化合物ＭＫ－９４１、ＭＫ－９４５）。
以下の化合物が合成された：
（Ｓ）－１－（４－（２－アミノ－３－（オクチルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）４－メチル２－メチレンスクシネート、トリフルオロアセテート塩（ＭＫ－９４１）
Figure 2023500662000107
酢酸エチル－メタノール（１５：２）系でのクロマトグラフィーにより、１８３ｍｇ（４３％）の黄色がかった泡が得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中の２０～６０％ＣＨ３ＣＮのグラジエント、４０分、保持時間３６．８分）で最終精製した。収量：１２４ｍｇ（２９％）の白色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．０，ＣＨ３）、１．１１－１．３２（ｍ，１２Ｈ，６ｘＣＨ２（２’’－７’’））、２．９４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－ＣＨ ａ ）、３．００（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ－ＣＨ ２ ）、３．１１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－ＣＨ ｂ ）、３．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２ ＣＯＯＭｅ）、３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ＮＨ３ ＋）、６．０５および６．４２（２ｘｄ，Ｊｇｅｍ＝１．１，＝ＣＨ２）、７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２（ａｒｏｍ．））、７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３ ａｒｏｍ．））、８．２２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３ ＋）、８．３１（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，１’’＝５．６，ＮＨ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：１４．４４（ＣＨ３（８’’））、２２．５７（ＣＨ２（７’’））、２６．７６（ＣＨ２（３’’）、２９．０７、２９．１３および２９．１５（ＣＨ２（２’’，４’’，５’’））、３１．７３（ＣＨ２（６’’）、３６．９３（Ｐｈ－ＣＨ２）、３７．３７（ＣＨ２ＣＯＯＭｅ）、３９．１２（ＮＨ－ＣＨ２）、５２．２６（ＯＣＨ３）、５３．９６（ＣＨ－ＮＨ３ ＋）、１２２．０４（Ｃ－２（ａｒｏｍ．））、１３１．０５（Ｃ－３（ａｒｏｍ．））、１３１．２１（＝ＣＨ２）、１３３．１２（Ｃ－４（ａｒｏｍ．））、１３３．８０（Ｃ＝ＣＨ２）、１４９．９８（Ｃ－１（ａｒｏｍ．））、１６４．８０（ＣＯＯ）、１６７．８９（ＮＨ－Ｃ＝Ｏ）、１７１．２６（ＣＯＯＭｅ）。
ＥＳＩ ＭＳ：４４１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００），４１９．３（ＭＨ）＋（３５）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３４Ｏ５Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：４４１．２３５９９；検出値：４４１．２３５６９。Ｃ２３Ｈ３５Ｏ５Ｎ２（ＭＨ）＋計算値：４１９．２５４０５；検出値：４１９．２５３８５。
１－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタナミド）－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）フェニル）４－メチル２－メチレンスクシネート、トリフルオロ酢酸塩（ＭＫ－９４４）
Figure 2023500662000108
ジエチルエーテルを添加したエチル－アセテートからの結晶化。収量：３２４ｍｇ（７２％）の白色結晶。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：０．９３および０．９７（２ｘｄ，６Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．９，ＣＨ（ＣＨ ３ ）２）、１．０７および１．１５（２ｘｄ，６Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．２，Ｏ－ＣＨ（ＣＨ ３ ）２）、２．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ａ，２’＝８．３，Ｊｇｅｍ＝１４．１，Ｈ－３’ａ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ｂ，２’＝６．３，Ｊｇｅｍ＝１４．１，Ｈ－３’ｂ）、３．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２ －ＣＯＯＭｅ）、３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ２’’，３’’＝５．１，Ｈ－２’’）、４．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’）、４．８５（ｓｅｐｔ，１Ｈ，ＪＣＨ，ＣＨ３＝６．２，Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、６．０４および６．４３（２ｘｍ，２Ｈ，＝ＣＨ２）、７．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２）、７．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３）、８．０９（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３ ＋）、８．９０（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，２’＝７．０，ＮＨ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：１７．４４および１８．５６（Ｃ－４’’）、２１．５２および２１．６９（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、３０．１０（Ｃ－３’’）、３６．０３（Ｃ－３’）、３７．１６（ＣＨ２－ＣＯＯＭｅ）、５２．０３（ＯＣＨ３）、５４．２７（Ｃ－２’）、５７．２４（Ｃ－２’’）、６８．６６（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１２１．６６（Ｃ－２）、１３０．５３（Ｃ－３）、１３１．０４（＝ＣＨ２）、１３３．５４（Ｃ＝ＣＨ２）、１３４．６８（Ｃ－４）、１４９．４１（Ｃ－１）、１６４．７１（ＣＯＯ－Ｐｈ）、１６８．４１（ＮＨ－ＣＯ）、１７０．５６（ＣＯＯ－ｉＰｒ）、１７１．０７（ＣＯＯＭｅ）。
ＥＳＩ ＭＳ：４７１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（５８），４４９．２（ＭＨ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｏ７Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：４７１．２１０１７；検出値：４７１．２０９９９。Ｃ２３Ｈ３３Ｏ７Ｎ２（ＭＨ）＋計算値：４４９．２２８２３；検出値：４４９．２２８１５。
（Ｓ）－１－（４－（２－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）４－メチル２－メチレンスクシネート、トリフルオロアセテート塩（ＭＫ－９４５）
Figure 2023500662000109
ジクロロメタン－メタノール（５０：２）系でのクロマトグラフィーにより、２７０ｍｇ（６８％）の黄色がかったシロップが得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中の１５～５０％ＣＨ３ＣＮのグラジエント、４０分、保持時間３７．１分）で最終精製した。収量：８５ｍｇ（２１％）の粘着性半固体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ａ，２’＝７．７，Ｊｇｅｍ＝１４．１，Ｈ－３’ａ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ｂ，２’＝６．０，Ｊｇｅｍ＝１４．１，Ｈ－３’ｂ）、３．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２ －ＣＯＯＭｅ）、３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２’，３’＝７．６および６．１，Ｈ－２’）、５．１３および５．１７（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．３，Ｏ－ＣＨ ２ Ｐｈ）、６．０６および６．４５（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１．１，＝ＣＨ２）、７．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２（ａｒｏｍ．））、７．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３（ａｒｏｍ．））、７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２’’）、７．３４－７．３８（ｍ，３Ｈ，Ｈ－３’’，Ｈ－４’’（ａｒｏｍ．））、８．５８（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３ ＋）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：３５．６８（Ｃ－３’）、３７．２１（ＣＨ２－ＣＯＯＭｅ）、５２．０７（ＯＣＨ３）、５３．３５（Ｃ－２’）、６７．４４（Ｏ－ＣＨ２Ｐｈ）、１２１．９７（Ｃ－２）、１２８．０５（Ｃ－２’’）、１２８．６７－１２８．６９（Ｃ－２’’，Ｃ－３’’，Ｃ－４’’）、１３０．８７（Ｃ－３）、１３１．１３（＝ＣＨ２）、１３２．４８（Ｃ－４）、１３３．５６（Ｃ＝ＣＨ２）、１３５．０２（Ｃ－１’’）、１４９．８６（Ｃ－１）、１６４．６２（ＣＨ２－ＣＯＯ）、１６９．２０（ＣＯＯ－Ｂｎ）、１７１．１１（ＣＯＯ－Ｍｅ）。
ＥＳＩ ＭＳ：４２０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（３８），３９８．２（ＭＨ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｏ６ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：４２０．１４１７６；検出値：４２０．１４１２０。Ｃ２２Ｈ２４Ｏ６Ｎ（ＭＨ）＋計算値：３９８．１５９８１；検出値：３９８．１５９３９。
アルキルα－メチルイタコネート
Figure 2023500662000110
Ｒ＝アルキル、アリール、アルキルサリチル（ａｌｋｙｌ ｓａｌｉｃｙｌｙｌ）、Ｂｏｃ－チロシルアルキルアミド、Ｂｏｃ－チロシルエステル、末端チロシルエステルを有する（ジ）ペプチド、末端チロシルアルキルアミドを有する（ジ）ペプチド
アルキルα－メチルイタコネートのＲ－ＯＨの例には、限定されるものではないが、以下が含まれる：
Figure 2023500662000111
α－メチルイタコネート（１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。適切なヒドロキシ誘導体（１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＤＣＣ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で滴下して加え、混合物全体を０℃で１時間および室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶液を１０％ＫＨＳＯ４水溶液（３×５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残留物を後述の系でシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーした。
１－メチル４－（４－（テトラデシルオキシ）ブチル）２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９５６）
Figure 2023500662000112
シクロヘキサン－酢酸エチル（１０：１）系でのクロマトグラフィー。収量：２４４ｍｇ（５９％）の無色液体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．０，ＣＨ３（１４））、１．２４－１．３３（ｍ，２２Ｈ，１１ｘＣＨ２（３－１３））、１．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（２））、１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯ（ＣＨ２）２ ＣＨ ２ ＣＨ２Ｏ）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯ－ＣＨ２ ＣＨ ２ ）、３．３３（ｄ，２Ｈ，ＪＣＨ２，Ｃ＝ＣＨ２＝１．２，ＣＨ ２ －ＣＯＯ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ１，２＝６．７，ＣＨ２（１））、３．４１（ｔ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝６．４，ＣＯＯ－（ＣＨ２）３ ＣＨ ２ Ｏ）、３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１２（ｔ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝６．５，ＣＯＯ－ＣＨ２）、５．７０（ｑ，１Ｈ，ＪＨａ，ＣＨ２＝Ｊｇｅｍ１．１，＝ＣＨａ）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ１．１，＝ＣＨｂ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：１４．１１（Ｃ－１４）、２２．６７（Ｃ－１３）、２５．４２（ＣＯＯ－ＣＨ２－ＣＨ２）、２６．１４および２６．１７（Ｃ－３，ＣＯＯ（ＣＨ２）２ ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、２９．３４－２９．７３（ｍ，Ｃ－２，Ｃ－４－Ｃ－１１）、３１．９１（Ｃ－１２）、３７．７５（ＣＨ２ＣＯＯ）、５２．１０（ＯＣＨ３）、６４．８１（ＣＯＯ－ＣＨ２）、７０．１０（ＣＯＯ－（ＣＨ２）３ ＣＨ２Ｏ）、７１．０５（Ｃ－１）、１２８．４４（Ｃ＝ＣＨ２）、１３３．７５（Ｃ＝ＣＨ２）、１６６．６５（ＣＯＯ－ＣＨ３）、１７０．７２（ＣＨ２－ＣＯＯ）。
ＥＳＩ ＭＳ：８４７．６（２Ｍ＋Ｎａ）＋（１０），４３５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ４４Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：４３５．３０８１０；検出値：４３５．３０８４１。
４－（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）１－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９５７）
Figure 2023500662000113
シクロヘキサン－酢酸エチル（８０：１５）系でのクロマトグラフィー。収量：１２０ｍｇ（２８％）の無色液体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．０，ＣＨ３（１６））、１．２３－１．３３（ｍ，２６Ｈ，１３ｘＣＨ２（３－１５））、１．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（２））、１．８８（ｐ，２Ｈ，ＯＣＨ２－ＣＨ ２ －ＣＨ２Ｏ）、３．３３（ｄ，２Ｈ，ＪＣＨ２，Ｃ＝ＣＨ２＝１．２，ＣＨ ２ －ＣＯＯ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ１，２＝６．７，ＯＣＨ２（１））、３．４５（ｔ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝６．３，ＣＯＯ－（ＣＨ２）２ ＣＨ ２ Ｏ）、３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１９（ｔ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝６．５，ＣＯＯ－ＣＨ ２ ）、５．７０（ｑ，１Ｈ，ＪＨａ，ＣＨ２＝Ｊｇｅｍ１．１，＝ＣＨａ）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ１．１，＝ＣＨｂ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：１４．１０（Ｃ－１６）、２２．６７（Ｃ－１５）、２６．１４（Ｃ－３）、２８．９８（ＯＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｏ）、２９．３４－２９．６９（ｍ，Ｃ－２，Ｃ－４－Ｃ－１３）、３１．９１（Ｃ－１４）、３７．７２（ＣＨ２ＣＯＯ）、５２．１０（ＯＣＨ３）、６２．２７（ＣＯＯ－ＣＨ２）、６６．９９（ＣＯＯ－（ＣＨ２）２ ＣＨ２Ｏ）、７１．１６（Ｃ－１）、１２８．４４（Ｃ＝ＣＨ２）、１３３．７３（Ｃ＝ＣＨ２）、１６６．６３（ＣＯＯ－ＣＨ３）、１７０．６４（ＣＨ２－ＣＯＯ）。
ＥＳＩ ＭＳ：８７５．７（２Ｍ＋Ｎａ）＋（５），４４９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ４６Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：４４９．３２３７５；検出値：４４９．３２３８２。
４－（２－（ブトキシカルボニル）フェニル）１－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９６１）
Figure 2023500662000114
シクロヘキサン－酢酸エチル（６：１）系でのクロマトグラフィー。収量：６３ｍｇ（２０％）の無色液体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．４，ＣＨ３（４’））、１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（３’））、１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（２’））、３．６７（ｄ，２Ｈ，ＪＣＨ２，Ｃ＝ＣＨ２＝１．１，ＣＨ ２ －Ｃ＝Ｏ）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ１’，２’＝６．７，ＯＣＨ２（１’））、５．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝ＪＨａ，ＣＨ２＝１．１，＝ＣＨ ａ ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１．１，＝ＣＨ ｂ ）、７．１１（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝８．１，Ｊ３，５＝１．１，Ｈ－３）、７．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５）、７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝８．２，Ｊ４，５＝７．４，Ｊ４，６＝１．７，Ｈ－４）、８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝７．９，Ｊ６，４＝１．７，Ｈ－６）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：１３．７４（Ｃ－４’）、１９．２０（Ｃ－３’）、３０．６８（Ｃ－２’）、３７．５０ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）、５２．２０（ＯＣＨ３）、６４．９７（Ｃ－１’）、１２３．４３（Ｃ－１）、１２３．７９（Ｃ－３）、１２６．０４（Ｃ－５）、１２９．３０（＝ＣＨ２）、１３１．５９（Ｃ－６）、１３３．１９（Ｃ＝ＣＨ２）、１３３．６７（Ｃ－４）、１５０．５６（Ｃ－２）、１６４．３８（ＣＯＯＢｕ）、１６６．５９（ＣＯＯＣＨ３）、１６９．３７（ＣＨ２－ＣＯＯ）。
ＥＳＩ ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｏ６Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：３４３．１１５２１；検出値：３４３．１１５３２。
４－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタナミド）－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）フェニル）１－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９６２）
Figure 2023500662000115
シクロヘキサン－アセトン（４：１）系でのクロマトグラフィー。収量：２５５ｍｇ（４７％）の白色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：０．７７－０．７９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ３ ）２）、１．０４および１．１２（２ｘｄ，６Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．２，ＯＣＨ（ＣＨ ３ ）２）、１．３７（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ ３ ）３）、１．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ａ，２’＝８．５，Ｊｇｅｍ＝１４．０，Ｈ－３’ａ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ｂ，２’＝６．６，Ｊｇｅｍ＝１４．０，Ｈ－３’ｂ）、３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２ －ＣＯＯＭｅ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’’）、４．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ２’，３’＝Ｊ２’，ＮＨ＝７．４，Ｈ－２’）、４．８１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，ＪＣＨ，ＣＨ３＝６．２，ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、５．９６および６．２８（２ｘｓ，２Ｈ，＝ＣＨ２）、６．５７（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，２’’＝９．２，ＮＨ－２’’）、６．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ａｒｏｍ．（２））、７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ａｒｏｍ．（３））、８．２６（ｄ，ＪＮＨ，２’＝７．４，ＮＨ－２’）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：１８．３５および１９．３１（Ｃ－４’’）、２１．５０および２１．６５（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、２８．３６（Ｃ（ＣＨ３）３）、３０．７１（Ｃ－３’’）、３６．２４（Ｃ－３’）、３７．３８（ＣＨ２－ＣＯＯＭｅ）、５２．２９（ＯＣＨ３）、５３．６６（Ｃ－２’）、５９．６１（Ｃ－２’’）、６８．１９（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、７８．１６（Ｃ（ＣＨ３）３）、１２１．４２（Ｃ－２）、１２９．６６（＝ＣＨ２）、１３０．４１（Ｃ－３）、１３３．６２（Ｃ＝ＣＨ２）、１３４．８９（Ｃ－４）、１４９．２４（Ｃ－１）、１５５．４８（ＮＨ－ＣＯＯ）、１６６．２７（ＣＯＯ－Ｍｅ）、１６９．３８（ＣＯＯ－Ｐｈ）、１７０．９４（Ｃ－１’）、１７１．５９（Ｃ－１’’）。
ＥＳＩ ＭＳ：５７１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ４０Ｏ９Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：５７１．２６２６０；検出値：５７１．２６２８０。
（Ｓ）－４－（４－（３－（ベンジルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）１－メチル２－メチレンスクシネート（ＭＫ－９６３）
Figure 2023500662000116
シクロヘキサン－アセトン（４：１）系でのクロマトグラフィー。収量：２２３ｍｇ（４５％）のアモルファス固体。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ ３ ）３）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ａ，２’＝６．０，Ｊｇｅｍ＝１４．０，Ｈ－３’ａ）、３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ｂ，２’＝６．０，Ｊｇｅｍ＝１３．９，Ｈ－３’ｂ）、３．５６（ｄ，２Ｈ，ＪＣＨ２，Ｃ＝ＣＨ２＝１．１，ＣＨ ２ －ＣＯＯＭｅ）、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ＮＨ）、４．９９（ｄ，ＪＮＨ，ＣＨ＝８．３，ＮＨ）、５．０９および５．１７（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｏ－ＣＨ ２ Ｐｈ）、５．８２（ｑ，１Ｈ，ＪＣＨ２，＝ＣＨａ＝Ｊｇｅｍ＝１．１，＝ＣＨａ）、６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝０．８，＝ＣＨｂ）、６．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２（ａｒｏｍ．））、７．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３（ａｒｏｍ．））、７．２８－７．３８（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２’’，Ｈ－３’’，Ｈ－４’’（ａｒｏｍ．））。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：２８．２５（Ｃ（ＣＨ３）３）、３７．５１（Ｃ－３’）、３７．８６（ＣＨ２－ＣＯＯＭｅ）、５２．２３（ＯＣＨ３）、５４．３１（Ｃ－２’）、６７．１５（Ｏ－ＣＨ２Ｐｈ）、７９．９７（Ｃ（ＣＨ３）３）、１２１．４０（Ｃ－２）、１２８．４８（Ｃ－４’’）、１２８．５８および１２８．６０（Ｃ－２’’，Ｃ－３’’）、１２９．００（＝ＣＨ２）、１３０．２８（Ｃ－３）、１３３．２９（Ｃ＝ＣＨ２）、１３３．５０（Ｃ－４）、１３５．０６（Ｃ－１’’）、１４９．６１Ｃ－１）、１５５．０２（ＮＨ－ＣＯ）、１６６．４７（ＣＯＯ－Ｍｅ）、１６９．０７（ＣＨ２－ＣＯＯ）、１７１．５１（Ｃ－１’）。
ＥＳＩ ＭＳ：１０１７．７（２Ｍ＋Ｎａ）＋（３），５２０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｏ８ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：５２０．１９４１９；検出値：５２０．１９３２４。Ｃ２７Ｈ３２Ｏ８Ｎ（ＭＨ）＋計算値：４９８．２１２２４；検出値：４９８．２１１６１。
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護。一般的な手順。
ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物（１：１、１６ｍＬ）を適切なＢｏｃ誘導体（０．８ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、蒸発させた。残留物を後述のように処理した。
４－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタナミド）－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）フェニル）１－メチル２－メチレンスクシネート、トリフルオロ酢酸塩（ＭＫ－９６４）
Figure 2023500662000117
残留物は、エチル－アセテートとジエチルエーテルの混合物から結晶化された。収量：３４０ｍｇ（７５％）の白色結晶。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：０．９３および０．９７（２ｘｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ３ ）２）、１．０６および１．１４（２ｘｄ，６Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．２，Ｏ－ＣＨ（ＣＨ ３ ）２）、２．１２（ｓｅｐｔ ｄ，１Ｈ，Ｊ３’’，４’’＝６．９，Ｊ３’’，２’’＝５．０，Ｈ－３’’）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ａ，２’＝８．２，Ｊｇｅｍ＝１４．２，Ｈ－３’ａ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ｂ，２’＝６．６，Ｊｇｅｍ＝１４．２，Ｈ－３’ｂ）、３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２ －ＣＯＯＭｅ）、３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ２’’，３’’＝５．１，Ｈ－２’’）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’）、４．８４（ｓｅｐｔ，１Ｈ，ＪＣＨ，ＣＨ３＝６．２，Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、５．９６（ｑ，１Ｈ，ＪＣＨ２，＝ＣＨａ＝Ｊｇｅｍ＝１．２，＝ＣＨａ）、６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１．２，＝ＣＨｂ）、７．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２）、７．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３）、８．０９（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３ ＋）、８．８９（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，２’＝７．０，ＮＨ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：１７．４３および１８．５１（Ｃ－４’’）、２１．４７および２１．６５（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、３０．０７（Ｃ－３’’）、３６．０３（Ｃ－３’）、３７．４０（ＣＨ２－ＣＯＯＭｅ）、５２．３２（ＯＣＨ３）、５４．２３（Ｃ－２’）、５７．２３（Ｃ－２’’）、６８．６０（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１２１．６２（Ｃ－２）、１２９．７２（＝ＣＨ２）、１３０．４７（Ｃ－３）、１３３．６０（Ｃ＝ＣＨ２）、１３４．５６（Ｃ－４）、１４９．４０（Ｃ－１）、１６６．３０（ＣＯＯ－Ｍｅ）、１６８．３７（ＮＨ－ＣＯ）、１６９．５１（ＣＨ２－ＣＯＯ）、１７０．５３（ＣＯＯ－ｉＰｒ）。
ＥＳＩ ＭＳ：４７１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（２０），４４９．２（ＭＨ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｏ７Ｎ２（ＭＨ）＋計算値：４４９．２２８２３；検出値：４４９．２２７４５。
（Ｓ）－４－（４－（２－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）１－メチル２－メチレンスクシネート、トリフルオロアセテート塩（ＭＫ－９６５）
Figure 2023500662000118
残留物をシリカゲルカラム（６０ｍＬ）にてシクロヘキサン－アセトンのグラジエント（１：１～１：４）、続いてクロロホルム－メタノール（１：１）の系でクロマトグラフィーし、３８０ｍｇ（９３％）の白色粘着性の泡を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ａ，２’＝７．５，Ｊｇｅｍ＝１４．１，Ｈ－３’ａ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’ｂ，２’＝６．１，Ｊｇｅｍ＝１４．１，Ｈ－３’ｂ）、３．６６（ｄ，２Ｈ，ＪＣＨ２，Ｃ＝ＣＨ２＝１．２，ＣＨ ２ －ＣＯＯＭｅ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２’，３’＝７．６および６．１，Ｈ－２’）、５．１３および５．１７（２ｘｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．３，Ｏ－ＣＨ ２ Ｐｈ）、５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝ＪＣＨ２，＝ＣＨａ＝１．２，＝ＣＨａ）、６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１．２，＝ＣＨｂ）、７．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２（ａｒｏｍ．））、７．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３（ａｒｏｍ．））、７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２’’（ａｒｏｍ．））、７．３４－７．３７（ｍ，３Ｈ，Ｈ－３’’，Ｈ－４’’（ａｒｏｍ．））、８．４８（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３ ＋）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ：３５．７１（Ｃ－３’）、３４．７３（ＣＨ２－ＣＯＯＭｅ）、５２．３３（ＯＣＨ３）、５３．３５（Ｃ－２’）、６７．３５（Ｏ－ＣＨ２Ｐｈ）、１２１．８８（Ｃ－２）、１２８．６０（Ｃ－２’’，Ｃ－３’’）、１２８．６３（Ｃ－４’’）、１２９．７２（（＝ＣＨ２）、１３０．８０（Ｃ－３’）、１３２．４２（Ｃ－４）、１３３．６２（Ｃ＝ＣＨ２）、１３５．０１（Ｃ－１’’）、１４９．８２（Ｃ－１）、１６６．３２（ＣＯＯ－Ｍｅ）、１６９．２５（ＣＯＯ－Ｂｎ）、１６９．４０（ＣＨ２－ＣＯＯ）。
ＥＳＩ ＭＳ：４２０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（１５），３９８．２（ＭＨ）＋（１００）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｏ６ＮＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：４２０．１４１７６；検出値：４２０．１４１０５。Ｃ２２Ｈ２４Ｏ６Ｎ（ＭＨ）＋計算値：３９８．１５９８１；検出値：３９８．１５９３０。
４－（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）１－メチル２－メチレンスクシネート（ＩＳ－１０１－０８８）（２１）
Figure 2023500662000119
α－メチルイタコネート（０．２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、クロロメチルイソプロピルカーボネート（０．２２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に供して、０．３４ｇ（９３％）の化合物ＩＳ－１０１－０８８（２１）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．３７－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）、４．８５－４．９７（ｍ，１Ｈ）、５．７２－５．７８（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２１．６、２１．７、３７．３、５２．２、７３．１、８１．９、１２９．２、１３２．９、１５３．３、１６６．３、１６９．２。
ＥＳＩ ＭＳ：２８３．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６Ｏ７Ｎａの計算値２８３．０７８８２。検出値：２８３．０７９２５。
１－メチル４－（（ピバロイルオキシ）メチル）２－メチレンスクシネート（ＩＳ－１０１－０８９）（２３）
Figure 2023500662000120
α－メチルイタコネート（０．２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ピバリン酸クロロメチル（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に供して、０．３３ｇ（９２％）の化合物ＩＳ－１０１－０８９（２３）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ１．２１（ｓ，９Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２６．９、３７．４、３８．８、５２．２、７９．７、１２９．０、１３３．０、１６６．３、１６９．４、１７７．１。
ＥＳＩ ＭＳ：２８１．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１８Ｏ６Ｎａの計算値２８１．０９９５６。検出値：２８１．０９９９３。
１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）４－メチル２－メチレンスクシネート（ＩＳ－１０２－０８１）
Figure 2023500662000121
β－メチルイタコネート（１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロメチル）カーボネート（１．２７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に再溶解し、混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０メッシュ７０－２３０、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に供して、１．６５ｇ（８７％）の化合物ＩＳ－１０２－０８１を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＣ２７．７、３７．３、５２．２、８２．０、８３．７、１３０．５、１３３．０、１５２．０、１６４．７、１７０．９。
ＥＳＩ ＭＳ：２９７．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１８Ｏ７Ｎａの計算値２９７．０９４４７。検出値：２９７．０９４６５。
スキーム１．ＮＭＲ帰属のための構造ナンバリング（アルキルβ-メチルイタコネート）
Figure 2023500662000122
スキーム２．ＮＭＲ帰属のための構造ナンバリング（アルキルα-メチルイタコネート）
Figure 2023500662000123
（実施例６）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏデータ － マウス血漿安定性
インタクトなプロドラッグの経時的なマウス血漿安定性を評価するため、マウス血漿にプロドラッグを最終アッセイ濃度１０μＭになるように添加した。添加されたサンプルをオービタルシェーカー内で３７℃にて１時間インキュベートした後、内部標準物質（ＩＳ；ロサルタン：０．５μＭ）を含む３容量のアセトニトリルで反応をクエンチした。サンプルをボルテックスミキシングし、１６０００ｇ、４℃で５分間遠心分離した。上清５０μＬを水５０μＬで希釈し、テフロンキャップで密閉した２５０μＬポリプロピレンバイアルに移した。プロドラッグの消失は、液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）によって経時的にモニターされた。代表的な本開示のプロドラッグについての結果を図１に示す。代表的なプロドラッグからの活性モノメチルイタコネートの放出（血漿中）を図２に示す。代表的なプロドラッグからの活性イタコン酸の放出（血漿中）を図３に示す。
参考文献
本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、本開示の主題が属する技術分野の当業者のレベルを示すものである。すべての出版物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、個々の出版物、特許出願、特許およびその他の参考文献が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示された場合と同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書では、多くの特許出願、特許、およびその他の文献が参照されているが、このような参照は、これらの文献のいずれかが当該技術分野における一般的な知識の一部を形成することを認めるものではないことが理解されるであろう。
ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１７１４２８５５（Artyomov et al., Immunomodulatory Agents and Methods of Use Thereof,公開日：２０１７年８月２４日）
ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１９０３６５０９（Artyomov et al., Methods and Compositions for the Treatment of Diseases Associated with Cancer, Inflammation, or Immune Response,公開日：２０１９年２月２１日）
O’Neill, L.A.J. and Artyomov, M.N., Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function, Nature Reviews:Immunology, 19, 273-281頁 (2019年)
Boschert, D.; Schneider-Chaabane, A.; Himmelsbach, A.; Eickenscheidt, A.; Lienkamp, K. Synthesis and Bioactivity of PolymerSynthetic Mimics of Antimicrobial Peptides (SMAMPs) Made from Asymmetrically Disubstituted Itaconates. Chem. Eur. J. 2018年, 24, 8217-8227頁
McKenna, C. E.; Kashemirov, B. A; Krylov, I. S.; Zakharova, V. M. Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs.US9550803 B2, 2017年1月24日
Hidaka, K.; Gohda, K.; Teno, N.; Wanaka, K.; Tsuda, Y. Active site-directed plasmin inhibitors: Extension on the P2 residue. Bioorg. Med. Chem. 2016年, 24, 545-553頁
前述の主題は、理解を明確にするために例示および実施例によってある程度詳細に説明されたが、特定の変更および修正が添付の請求項の範囲内で実践できることが、当業者には理解されるであろう。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023500662000124
     （式中：
    Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、以下の１つ以上およびそれらの組み合わせからそれぞれ独立して選択される：
    （ａ）－ＯＲ３（Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
    （ｂ）
    Figure 2023500662000125
    （式中、ｎは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＯＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｃ）
    Figure 2023500662000126
    （式中、ｍは、１、２、３および４から選択される整数である；ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される整数である；およびＲ６は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｄ）
    Figure 2023500662000127
    式中、Ｒ７は、以下から選択される：
    （ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８（Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｉｉ）
    Figure 2023500662000128
    （式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；およびＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2023500662000129
    （式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される整数である；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；Ｒ１４は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；および
    （ｉｖ）
    Figure 2023500662000130
    （式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキル、および保護基から独立して選択される；Ｒ１８はアリールである）；
    （ｅ）
    Figure 2023500662000131
    （式中、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｆ）
    Figure 2023500662000132
    （式中、ｕは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ２０は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ２１は－ＯＲ２２であり、ここでＲ２２は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここでＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
    ただし、Ｒ１とＲ２の両方が、同時に－ＯＨであることまたは同時に－ＯＲ３であることはあり得ない）
    およびその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物：
    （ここで、
    （ａ）Ｒ１は－ＯＲ３であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000133
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000134
     から選択される；
    （ｂ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000135
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000136
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000137
     から選択される；
    （ｃ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000138
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000139
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000140
     から選択される；
    （ｄ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000141
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000142
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000143
     から選択される；
    （ｅ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000144
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000145
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000146
     から選択される；
    （ｆ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000147
    であり、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000148
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000149
     から選択される；
    （ｇ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000150
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000151
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000152
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000153
     から選択される；
    （ｈ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000154
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000155
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000156
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000157
     から選択される；および
    （ｉ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000158
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000159
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000160
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000161
     から選択される；
    ただし、Ｒ１とＲ２の両方が、同時に－ＯＨであることまたは同時に－ＯＲ３であることはあり得ない）
    およびその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１に記載の化合物：ここで、
    （ａ－ｉ）Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000162
     から選択され、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８である；
    （ａ－ｉｉ）Ｒ１は－ＯＲ３であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000163
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000164
     から選択される；
    （ｂ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000165
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000166
     から選択される；
    （ｃ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000167
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
    （ｄ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000168
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３および
    Figure 2023500662000169
    から選択される；
    （ｅ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000170
    であり、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
    （ｆ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000171
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000172
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
    （ｇ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000173
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000174
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
    （ｈ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000175
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500662000176
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；および
    （ｉ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000177
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である。
  4. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ２２はそれぞれ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、および２，３－ジメチルブタンから独立して選択される、請求項１～３の何れかに記載の化合物。
  5. Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、およびｔ－ブチルから独立して選択される、請求項１～４の何れかに記載の化合物。
  6. 前記保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トシル（Ｔｓ）、Ｔｒｏｃ（トリクロロエチルクロロホルメート）、（４－ニトロフェニル）スルホニル（Ｎｏｓｙｌ）、およびニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される、請求項１～５の何れかに記載の化合物。
  7. Ｒ１８はフェニルから選択される、請求項１～６の何れかに記載の化合物。
  8. 請求項１～７の何れかに記載の化合物：ここで、
    （ａ－ｉ）Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000178
     から選択される；
    （ａ－ｉｉ）Ｒ１は－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２および－ＯＣ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２は
    Figure 2023500662000179
     から選択される；
    （ｂ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000180
     であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000181
     である；
    （ｃ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000182
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１２，１３）である；
    （ｄ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000183
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500662000184
     から選択される；
    （ｅ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000185
    であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１４）である；
    （ｆ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000186
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１７，１９）である；
    （ｇ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000187
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１５，１６）である；
    （ｈ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000188
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１８，２０）である；および
    （ｉ）Ｒ１は
    Figure 2023500662000189
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（３，４）である。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2023500662000190
    Figure 2023500662000191
    Figure 2023500662000192
     ならびにそれらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１～８の何れかに記載の化合物。
  10. 請求項１～９の何れかに記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  11. 炎症に関連する疾患、障害または状態を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に、請求項１～９の何れかに記載の化合物または請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、方法。
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WO2023017269A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Sitryx Therapeutics Limited Derivatives of itaconic acid and their use as anti-inflammatory agents

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2782228A (en) * 1953-05-21 1957-02-19 Monsanto Chemicals Preparation of adducts of liquid, linear polybutadiene and esters of itaconic and aconitic acids
WO2002033447A1 (fr) * 2000-10-13 2002-04-25 Nof Corporation Composition pour materiau optique, materiau optique, et lentilles en plastique
JP2013523599A (ja) * 2009-04-02 2013-06-17 シャイア エルエルシー 新規なオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ並びにその用途
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