JP2023500663A - 発毛を誘導するためのイタコネートおよびその誘導体／類似体の使用 - Google Patents

発毛を誘導するためのイタコネートおよびその誘導体／類似体の使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023500663A
JP2023500663A JP2022525551A JP2022525551A JP2023500663A JP 2023500663 A JP2023500663 A JP 2023500663A JP 2022525551 A JP2022525551 A JP 2022525551A JP 2022525551 A JP2022525551 A JP 2022525551A JP 2023500663 A JP2023500663 A JP 2023500663A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted alkyl
straight
branched unsubstituted
alopecia
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022525551A
Other languages
English (en)
Inventor
ガルザ ルイス
イスラム モハメッド
スラッシャー バーバラ
ライズ ラナ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johns Hopkins University
Original Assignee
Johns Hopkins University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johns Hopkins University filed Critical Johns Hopkins University
Publication of JP2023500663A publication Critical patent/JP2023500663A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
    • A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

発毛を誘導し、炎症もしくは免疫活性化（適応性または先天性）、皮膚状態、または脱毛に関連する他の状態を処置するための、イタコン酸ならびに１－および４－メチルイタコン酸のプロドラッグの使用方法が開示される。

Description

連邦政府が支援する研究または開発
この発明は、米国国立衛生研究所が授与する助成金ＡＲ０６８２８０およびＡＲ０６４２９７の下で、政府の支援を受けて行われた。政府は、この発明について一定の権利を有する。
円形脱毛症（ＡＡ）は、脱毛の広く知られる炎症性の原因であり、一生のうちに人口の約２％の人がＡＡに罹患する。典型的なＡＡ病変は、頭皮の非瘢痕化した無毛の円形パッチで、複数のパッチに進展することもある。広範な形態のＡＡは、完全脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ｔｏｔａｌｉｓ（ＡＴ））と称される頭皮の毛の完全な喪失、または汎発性脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ｕｎｉｖｅｒｓａｌｉｓ（ＡＵ））と称される体の毛の完全な喪失に進行する可能性がある。ＡＡは、他の皮膚疾患および自己免疫疾患、特にアトピー性皮膚炎（ＡＤ）、ならびに白斑、紅斑性狼瘡、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、およびアレルギー性鼻炎に関連している。ＡＡは生命を脅かすものではないが、心理的併存疾患はＡＡに罹患している患者によく見られ、患者の生活に大きな影響を与える可能性がある。ＡＡの重症例に対する現在の処置には、広範な免疫抑制剤が含まれるが、これらは、処置終了後の急速な脱毛とともに、長期使用を妨げる重大な副作用を伴う可能性がある。ＡＡの病因はまだ完全には理解されておらず、現在、円形脱毛症の治療法、または寛解を誘発および維持する治療法は存在しない。
本開示の主題は、発毛を誘導し、炎症性皮膚状態または脱毛に関連する他の状態、例えば、円形脱毛症を処置するためのイタコン酸ならびに１－および４－メチルイタコン酸のプロドラッグの使用を提供する。
より具体的には、いくつかの態様において、本開示の主題は、その処置を必要とする対象において、発毛を誘導するまたは炎症性皮膚状態もしくは免疫活性化（適応性または先天性）もしくは脱毛に関連する他の状態を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023500663000001
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、以下の１つ以上およびそれらの組み合わせからそれぞれ独立して選択される：
（ａ）－ＯＲ３（Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
（ｂ）
Figure 2023500663000002
（式中、ｎは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＯＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｃ）
Figure 2023500663000003
（式中、ｍは、１、２、３および４から選択される整数である；ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される整数である；およびＲ６は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｄ）
Figure 2023500663000004
式中、Ｒ７は、以下から選択される：
（ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８（Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｉｉ）
Figure 2023500663000005
（式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；およびＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｉｉｉ）
Figure 2023500663000006
（式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される整数である；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；Ｒ１４は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；および
（ｉｖ）
Figure 2023500663000007
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキル、および保護基から独立して選択される；Ｒ１８はアリールである）；
（ｅ）
Figure 2023500663000008
（式中、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｆ）
Figure 2023500663000009
（式中、ｕは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ２０は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ２１は－ＯＲ２２であり、ここでＲ２２は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここでＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである〕
およびその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
さらに他の態様において、本開示の主題は、炎症または免疫系の活性化（適応性または先天性）に関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、それらの処置を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。炎症または免疫系の活性化（適応性または先天性）に関連する代表的な疾患、障害または状態には、限定されるものではないが、男性型脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）、円形脱毛症、脱毛症の他の形態、ＵＶ照射、傷の治癒の欠陥（ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔｓ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、酒さ、にきび、および自己免疫／自己炎症状態が含まれる。
本明細書において、本開示の主題によって全体的または部分的に対処される特定の態様が述べられたが、他の態様は、本明細書において以下に最もよく説明されるように添付の実施例および図面と関連して捉えたとき、説明が進むにつれて明らかになるであろう。
特許または出願ファイルは、カラーで実行される少なくとも１つの図面を含む。この特許または特許出願公開のカラー図面の写しは、請求および必要な手数料の支払によって、国内官庁（ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｅ）から提供される。
このように、現在開示されている主題を一般論として説明してきたが、次に、必ずしも縮尺通りに描かれていない添付の図面について言及する。
皮膚ホモジネート中での６０分間のインキュベーション後の、イタコン酸（図１Ａ）またはモノメチルイタコネート（図１Ｂ）のそれぞれのプロドラッグからの放出を示す図である。 マウス血漿中での６０分間のインキュベーション後の、４－メチルイタコネートのそのプロドラッグからの放出を示す図である。 雄のＣＤ１マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇ相当の経口投与後のマウス血漿中のモノメチルイタコネート放出を示す図である。 イタコネートプロドラッグによるヒトケラチノサイトの処置がＴＬＲ３／ＩＬ６／ＳＴＡＴ３軸を擾乱することを示す図である。ＩＳ－１００－１４２は、下流の遺伝子ターゲット（ＴＬＲ３、ＩＬ６、ＳＴＡＴ３、ＷＮＴ７Ｂ）に対するポリ（Ｉ：Ｃ）効果を軽減することにより、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナリングを最も効果的に抑制する。 ２０％ジメチルイタコネートが、マウスにおいて、毛サイクルの休止期であるテロゲン（ｔｅｌｏｇｅｎ）から、毛サイクルの成長期であるアナゲン（ａｎａｇｅｎ）への移行を誘導することを示す図である。 ＴＬＲ３、ＩＬ－６およびＳＴＡＴ３発現の増加における、ｄｓＲＮＡ（ＰＩＣ；ポリイノシン酸：ポリシチジル酸）効果を鈍化させるジメチルイタコネートの効果を示す図である。 化合物５がマウスの発毛を誘導することを示す図である。 化合物５がマウスの発毛を誘導するというさらなる証拠を示す図である。 化合物５がルキソリチニブおよびトファシチニブと同等のレベルにマウスの発毛を誘導することを示す図である。 代表的なプロドラッグのマウス皮膚ホモジネート安定性を示す図である。 代表的なプロドラッグからの活性モノメチルイタコネート（皮膚ホモジネート中）の放出を示す図である。 ＩＳ－１００－１４２（化合物５）（左パネル）およびモノメチルイタコネート（右パネル）についての脱毛症モデルにおけるマウス皮膚浸透を示す図である。 ＩＳ－１００－１４２（化合物５）のｅｘ ｖｉｖｏでのヒト皮膚浸透性を示す図である。培地および皮膚中のモノメチルイタコネート（ＭＭＩ）レベルは、インタクトＩＳ－１００－１４２よりも高かった；両方の分析物の培地レベルは皮膚と同様であった。
発明の詳細な説明
次に、本開示の主題を、本発明のすべてではないがいくつかの実施形態が示されている添付の図を参照して、以下により完全に説明する。同じ番号のものは、全体的に同じ要素を示している。本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定して解釈されるべきではない；むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供されている。実際、本明細書に記載された本開示の主題の多くの変更および他の実施形態は、前述の説明および関連する図に示された教示の利益を有する本開示の主題が関連する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本開示の主題は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、修正および他の実施形態が添付の請求項の範囲内に含まれることが意図されていることが理解される。
Ｉ．発毛を誘導するためのイタコネートおよびその誘導体／類似体の使用
本開示の式（Ｉ）の化合物は、発毛を誘導するため、および１つ以上の炎症性皮膚状態または脱毛に関連する他の状態を処置するために有用である。有用である。いくつかの実施形態では、前記炎症性皮膚状態または脱毛に関連する他の状態は、円形脱毛症を含む。
円形脱毛症は、脱毛の広く知られる炎症性の原因であり、Ｔリンパ球が毛包を攻撃し、毛が成長するのを停止させてテロゲン期に入ることを引き起こす自己免疫疾患であると考えられている。テロゲン期の終わりに、毛が抜け落ちる。
３つのサブタイプの円形脱毛症が存在し、重症度に応じて命名されている：（ｉ）頭皮上の軽度の斑状の脱毛を伴う、円形脱毛症；（ｉｉ）すべての頭毛の喪失を伴う、完全脱毛症；および（ｉｉｉ）頭皮および全身の毛の喪失を伴う、汎発性脱毛症。他のタイプの円形脱毛症には、限定されるものではないが、男性型脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）、アナゲン期脱毛（ａｎａｇｅｎ ｅｆｆｌｕｖｉｕｍ）、自己誘発性脱毛（ｓｅｌｆ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈａｉｒ ｌｏｓｓ）、テロゲン期脱毛（ｔｅｌｏｇｅｎ ｅｆｆｌｕｖｉｕｍ）、および瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａ）が含まれる。
男性型脱毛症には、男性型脱毛症と女性型脱毛症が含まれ、すべての脱毛の９５％を占める。アナゲン期脱毛は、特定のタイプの化学療法または放射線処置中に生じる脱毛などの化学物質または放射線への曝露の結果として、またはタリウムおよびヒ素などの有毒化学物質への曝露の結果として発生する突然の脱毛である。ほとんどの場合、処置が終了するか、毒素への曝露が排除されると、発毛は正常に戻る。自己誘発性脱毛は、意識的または無意識に引き起こされ得る。自己誘発性脱毛の２つの主なタイプは、トリコチロマニアと牽引性脱毛症（ｔｒａｃｔｉｏｎ ａｌｏｐｅｃｉａ）である。トリコチロマニアは、毛を引っ張ったり抜いたりし続けることによって生じる自己誘発性脱毛である。牽引性脱毛症は通常、さまざまなタイプのヘアスタイリングによる継続的かつ過度の毛の引っ張りによって引き起こされ、永続的になり得る脱毛を徐々に引き起こす。テロゲン期脱毛は、突然または重度のストレスに関連する脱毛で、頭皮全体が薄くなったように見えるものである。突然のまたはストレスの多いイベントは、毛包が時期尚早に成長を停止し、休止期に入る原因となり得る。テロゲン期脱毛の他の原因には、甲状腺機能不全（甲状腺による甲状腺ホルモンであるチロキシンの産生がそれぞれ少なすぎるか多すぎる場合に発生する甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症）；糖尿病；貧血；および自己免疫疾患の全身性紅斑性狼瘡が含まれる。瘢痕性脱毛症は、感染による毛包の炎症の結果として発生する。瘢痕性脱毛症は、びまん性結合組織疾患である円板状紅斑性狼瘡；主に皮膚と粘膜を襲う炎症性疾患である扁平苔癬；再成長の可能性がないまれな瘢痕性脱毛症である萎縮性脱毛症（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｌａｄｅ ｏｆ Ｂｒｏｃｑ）；通常は頭皮の正中線にあり、出生時から存在する小さな水疱性萎縮領域として生じることが多いまれな障害である先天性皮膚欠損症；または先天性無毛症によって引き起こされ得る。他のタイプの脱毛には、梅毒の二次症状である梅毒性脱毛症；強皮症；および頭部白癬（白癬（ｒｉｎｇｗｏｒｍ））が含まれる。
より具体的には、本開示の主題は、その処置を必要とする対象において、発毛を誘導するまたは炎症性皮膚状態もしくは脱毛に関連する他の状態を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023500663000010
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、以下の１つ以上およびそれらの組み合わせからそれぞれ独立して選択される：
（ａ）－ＯＲ３（Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
（ｂ）
Figure 2023500663000011
（式中、ｎは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＯＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｃ）
Figure 2023500663000012
（式中、ｍは、１、２、３および４から選択される整数である；ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される整数である；およびＲ６は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｄ）
Figure 2023500663000013
式中、Ｒ７は、以下から選択される：
（ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８（Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｉｉ）
Figure 2023500663000014
（式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；およびＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｉｉｉ）
Figure 2023500663000015
（式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される整数である；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；Ｒ１４は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；および
（ｉｖ）
Figure 2023500663000016
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキル、および保護基から独立して選択される；Ｒ１８はアリールである）；
（ｅ）
Figure 2023500663000017
（式中、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
（ｆ）
Figure 2023500663000018
（式中、ｕは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ２０は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ２１は－ＯＲ２２であり、ここでＲ２２は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここでＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）〕
およびその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本開示の方法の特定の実施形態では、
（ａ）Ｒ１は－ＯＲ３であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000019
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000020
 から選択される；
（ｂ）Ｒ１は
Figure 2023500663000021
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000022
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000023
 から選択される；
（ｃ）Ｒ１は
Figure 2023500663000024
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000025
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000026
 から選択される；
（ｄ）Ｒ１は
Figure 2023500663000027
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000028
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000029
 から選択される；
（ｅ）Ｒ１は
Figure 2023500663000030
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000031
から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000032
 から選択される；
（ｆ）Ｒ１は
Figure 2023500663000033
であり、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000034
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000035
 から選択される；
（ｇ）Ｒ１は
Figure 2023500663000036
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000037
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000038
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000039
 から選択される；
（ｈ）Ｒ１は
Figure 2023500663000040
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000041
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000042
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000043
 から選択される；および
（ｉ）Ｒ１は
Figure 2023500663000044
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000045
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000046
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000047
 から選択される；
およびその薬学的に許容される塩。
本開示の方法のより特定の実施形態では、
（ａ－ｉ）Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２は
Figure 2023500663000048
 から選択され、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８である；
（ａ－ｉｉ）Ｒ１は－ＯＲ３であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000049
 から選択され、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000050
 から選択される；
（ｂ）Ｒ１は
Figure 2023500663000051
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000052
 から選択される；
（ｃ）Ｒ１は
Figure 2023500663000053
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
（ｄ）Ｒ１は
Figure 2023500663000054
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000055
 から選択される；
（ｅ）Ｒ１は
Figure 2023500663000056
であり、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
（ｆ）Ｒ１は
Figure 2023500663000057
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000058
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
（ｇ）Ｒ１は
Figure 2023500663000059
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000060
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
（ｈ）Ｒ１は
Figure 2023500663000061
であり、式中、Ｒ７は
Figure 2023500663000062
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；および
（ｉ）Ｒ１は
Figure 2023500663000063
であり、Ｒ２は－ＯＲ３である。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ２２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタンおよび２，３－ジメチルブタンから選択されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の直鎖または分岐の非置換または置換アルキルであり得る。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチルおよびｔ－ブチルから選択されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４の直鎖または分岐の非置換または置換アルキルであり得る。
代表的な置換基には、限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート、シアノ、メルカプト、およびアルキルチオが含まれる。
本開示の方法の特定の実施形態では、前記保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トシル（Ｔｓ）、Ｔｒｏｃ（トリクロロエチルクロロホルメート）、（４－ニトロフェニル）スルホニル（Ｎｏｓｙｌ）、およびニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。特定の実施形態では、前記保護基はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）である。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１８はフェニルから選択される。
本開示の方法の特定の実施形態では、
（ａ－ｉ）Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２は
Figure 2023500663000064
 から選択される；
（ａ－ｉｉ）Ｒ１は－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２および－ＯＣ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２は
Figure 2023500663000065
 から選択される；
（ｂ）Ｒ１は
Figure 2023500663000066
 であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000067
 である；
（ｃ）Ｒ１は
Figure 2023500663000068
 であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１２，１３）である；
（ｄ）Ｒ１は
Figure 2023500663000069
であり、Ｒ２は
Figure 2023500663000070
 から選択される；
（ｅ）Ｒ１は
Figure 2023500663000071
であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１４）である；
（ｆ）Ｒ１は
Figure 2023500663000072
 であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１７，１９）である；
（ｇ）Ｒ１は
Figure 2023500663000073
 であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１５，１６）である；
（ｈ）Ｒ１は
Figure 2023500663000074
 であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１８，２０）である；および
（ｉ）Ｒ１は
Figure 2023500663000075
 であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（３，４）である。
本開示の方法の特定の実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023500663000076
Figure 2023500663000077
 から選択される。
式（Ｉ）の代表的な化合物およびそれぞれの各プロドラッグによって放出される活性薬剤を表１に提供する。
Figure 2023500663000078
Figure 2023500663000079
Figure 2023500663000080
Figure 2023500663000081
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、さらに、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
本開示の方法の特定の実施形態では、前記炎症性皮膚状態または脱毛に関連する他の状態は、円形脱毛症を含む。特定の実施形態では、前記円形脱毛症は斑状円形脱毛症（ｐａｔｃｈｙ ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ）を含む。他の実施形態では、前記円形脱毛症は完全脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ｔｏｔａｌｉｓ）を含む。さらに他の実施形態では、前記円形脱毛症は汎発性脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ｕｎｉｖｅｒｓａｌｉｓ）を含む。
いくつかの実施形態では、発毛を誘導するための前記方法は、発毛サイクルのテロゲン期からアナゲン期への移行を誘導する。簡単に説明すると、発毛の３つの段階は、アナゲン（ａｎａｇｅｎ）期、カタゲン（ｃａｔａｇｅｎ）期、およびテロゲン（ｔｅｌｏｇｅｎ）期である。アナゲン期は、毛が物理的に成長する成長期として知られている。カタゲン期は移行期として知られている。テロゲン期は、濾胞が休眠状態にある休止期として知られている。
特定の実施形態では、前記方法は、さらに、前記アナゲン期において前記対象に存在する毛包の数を増加させることを含む。特定の実施形態では、前記対象は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する前に、コントロール対象と比較して前記アナゲン期における毛包の数が減少している。
他の実施形態では、前記対象は、基礎となる健康障害または治療的処置から、脱毛症に罹患しているかまたは脱毛症を発症するリスクがある。特定の実施形態では、前記基礎となる健康障害は、後天性免疫不全（ＡＩＤ）、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、紅斑性狼瘡、糖尿病、貧血、梅毒、亜鉛欠乏、トリコチロマニア、クッシング症候群、全身性紅斑性狼瘡、感染症、円板状紅斑性狼瘡、扁平苔癬、萎縮性脱毛症（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｌａｄｅ ｏｆ Ｂｒｏｃｑ）、先天性皮膚欠損症、先天性無毛症、強皮症、および頭部白癬（白癬（ｒｉｎｇｗｏｒｍ））から選択される。
さらに特定の実施形態では、前記基礎となる健康障害は、脱毛に関連する障害または状態を含む。特定の実施形態では、前記脱毛に関連する障害または状態は、男性型脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）、円形脱毛症、アナゲン期脱毛（ａｎａｇｅｎ ｅｆｆｌｕｖｉｕｍ）、自己誘発性脱毛（ｓｅｌｆ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈａｉｒ ｌｏｓｓ）、テロゲン期脱毛（ｔｅｌｏｇｅｎ ｅｆｆｌｕｖｉｕｍ）、および瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａ）から選択される。
いくつかの実施形態では、前記治療的処置は、化学療法または放射線療法を含む。
さらに他の実施形態では、本開示の主題は、炎症または免疫系の活性化（適応性または先天性）に関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、それらの処置を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。炎症または免疫系の活性化（適応性または先天性）に関連する代表的な疾患、障害または状態には、限定されるものではないが、男性型脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）、円形脱毛症、脱毛症の他の形態、ＵＶ照射、傷の治癒の欠陥（ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔｓ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、酒さ、にきび、および自己免疫／自己炎症状態が含まれる。
一般に、本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害もしくは状態またはそのような疾患、障害もしくは状態の１つ以上の症状発現の可能性を逆転すること、緩和すること、進行を抑制すること、予防すること、または低減することを含み得る。予防とは、疾患、障害、状態、またはその症状もしくは発現、またはその重症度の悪化を起こさないようにすることを指す。したがって、本開示の化合物は、疾患、障害または状態の発生または再発を予防または低減するために予防的に投与され得る。
本開示の方法によってそれらの多くの実施形態で処置される「対象」は、望ましくはヒト対象であるが、本明細書に記載の方法は、用語「対象」に含まれることが意図されるすべての脊椎動物種に関して有効であることが理解されるであろう。したがって、「対象」は、既存の状態もしくは疾患の処置または状態もしくは疾患の発症を予防するための予防処置などの医療目的のヒト対象、または医療、獣医学もしくは発育目的の動物対象を含み得る。好適な動物対象には、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト、サル、類人猿など）；ウシ類（例えば、畜牛、雄ウシなど）；ヒツジ類（例えば、めん羊など）；ヤギ類（例えば、ヤギなど）；ブタ類（例えば、ブタ、雄ブタなど）；ウマ類（例えば、ウマ、ロバ、シマウマなど）；ネコ類（例えば、野生ネコ、家ネコなど）；イヌ類（例えば、雄イヌなど）；ウサギ類（例えば、ウサギ、ノウサギなど）；齧歯類（例えば、マウス、ラットなど）が含まれる。動物はトランスジェニック動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、胎児、新生児、乳児、若年、および成人の対象を含むがこれらに限定されないヒトである。さらに、「対象」は、状態または疾患に罹患している、または罹患している疑いのある患者を含み得る。したがって、本明細書では、「対象」および「患者」という用語は互換的に用いられる。「対象」という用語は、対象からの生物、組織、細胞または細胞のコレクションも指す。
一般に、活性薬剤または薬物送達デバイスの「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するために必要な量を指す。この分野の当業者によって理解されるように、薬剤またはデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の構成、標的組織などのような要因に応じて変化し得る。
「組み合わせ」という用語は、その最も広い意味で使用され、対象に少なくとも２つの薬剤、より具体的には式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのベータ－ラクタム抗生物質、ならびに任意に１つ以上の抗菌剤が投与されることを意味する。より具体的には、「組み合わせて」という用語は、例えば単一の疾患状態の処置のための、２つ（またはそれ以上）の活性薬剤の同時投与を意味する。本明細書で使用される場合、活性薬剤は、組み合わせて単一剤形で投与してもよく、別々の剤形として同時に投与してもよく、または同一日もしくは別日に交互にもしくは順次に投与される別々の剤形として投与してもよい。本開示の主題の一実施形態では、活性薬剤は、組み合わされて単一剤形で投与される。別の実施形態では、活性薬剤は別々の剤形で投与される（例えば、一方の量を変化させるが、他方の量を変化させないことが望ましい）。単一剤形は、疾患状態の処置のための追加の活性薬剤を含み得る。
さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１つ以上の抗菌剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物の安定性を高めるアジュバントと組み合わせて投与することができ、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散の増加をもたらし、阻害活性を高め、他の活性成分を含む補助療法などを提供することができる。有利なことに、このような組み合わせ療法は、従来の治療法のより低い投与量を利用し、したがってそれらの薬剤が単剤療法として使用される場合に生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。
式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの追加の治療用薬剤の投与のタイミングは、これらの薬剤の組み合わせの有益な効果が得られる限り、変化させることができる。したがって、「組み合わせて」という語句は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療用薬剤を同時に、順次に、またはそれらの組み合わせのいずれかで投与することを指す。したがって、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療用薬剤との組み合わせを投与される対象は、両方の薬剤の組み合わせの効果が対象において達成される限り、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療用薬剤とを同時に（すなわち、同時に）または異なる時に（すなわち、順次に（いずれの順序でも）、同一日にまたは別日に）受けることができる。
順次投与される場合、薬剤は互いに１分、５分、１０分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分またはそれ以上の時間内に投与することができる。他の実施形態では、順次投与される薬剤は、互いに１日、５日、１０日、１５日、２０日またはそれ以上の日数以内に投与することができる。式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの追加の治療用薬剤が同時に投与される場合、それらは、それぞれが式（Ｉ）の化合物もしくは少なくとも１つの追加の治療用薬剤のいずれかを含む別々の医薬組成物として対象に投与され得るか、またはそれらは両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として対象に投与され得る。
組み合わせて投与される場合、特定の生物学的応答を誘発するための各薬剤の有効濃度は、単独投与された場合の各薬剤の有効濃度よりも低くてもよく、それにより、薬剤を単独で投与した場合に必要となる投与量に対して、1つ以上の薬剤の投与量を低減させることができる。複数の薬剤の効果は、相加的または相乗的であってもよいが、そうである必要はない。薬剤は複数回投与してもよい。
いくつかの実施形態では、組み合わせて投与される場合、２つ以上の薬剤は相乗効果を有し得る。本明細書で使用される場合、「相乗効果」または「相乗的組み合わせ」または「相乗的組成物」などにおける「相乗」、「相乗的」、「相乗的に」およびそれらの派生語は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療用薬剤との組み合わせの生物学的活性が、個別に投与された場合のそれぞれの薬剤の生物学的活性の合計よりも大きい状況を指す。
相乗効果は「相乗効果指数（ＳＩ）」で表すことができ、これは一般に、Ｆ．Ｃ．Ｋｕｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ９，５３８頁（１９６１年）に記載の方法によって、次の式により決定される比から決定することができる：
Ｑａ／ＱＡ＋Ｑｂ／ＱＢ＝相乗効果指数（ＳＩ）
式中：
ＱＡは単独で作用する成分Ａの濃度であり、成分Ａに関連してエンドポイントを生成する；
Ｑａは混合物中の成分Ａの濃度であり、エンドポイントを生成する；
ＱＢは単独で作用する成分Ｂの濃度であり、成分Ｂに関連してエンドポイントを生成する；および
Ｑｂは混合物中の成分Ｂの濃度であり、エンドポイントを生成する。
一般に，Ｑａ／ＱＡとＱｂ／ＱＢの和が１より大きい場合、拮抗性が示される。上記和が１に等しい場合、相加性が示される。上記和が１より小さい場合、相乗効果が示される。ＳＩが低いほど、その特定の混合物によって示される相乗効果が大きくなる。したがって、「相乗的組み合わせ」は、個々の成分を単独で使用した場合に観察される活性に基づいて予想されるよりも高い活性を有する。さらに、ある成分の「相乗的に有効な量」とは、例えば組成物中に存在する別の治療用薬剤において相乗効果を引き出すのに必要なその成分の量を指す。
別の実施形態では、本開示の主題は、１つの式（Ｉ）の化合物を単独で含む、または薬学的に許容される賦形剤と混合した１つ以上の追加の治療用薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。当業者であれば、医薬組成物が、上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。薬学的に許容される塩は、一般に当業者によく知られており、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基部分に応じて、比較的無毒な酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩が含まれる。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態と十分な量の所望の塩基を、未処理もしくは適切な不活性溶媒中またはイオン交換で接触させることによって得ることができ、それによってイオン性錯体中の１つの塩基性対イオン（塩基）が別のものに置換される。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、またはそれらの類似塩が含まれる。
本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態と十分な量の所望の酸を、未処理もしくは適切な不活性溶媒中またはイオン交換で接触させることによって得ることができ、それによってイオン性錯体中の１つの酸性対イオン（酸）が別のものに置換される。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒な有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸やガラクツロン酸のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７年，６６，１－１９頁を参照）。本開示の特定の化合物は、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含み、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする。
したがって、本開示の主題とともに使用するのに適した薬学的に許容される塩には、限定されるものではないが、例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イセチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫酸塩（サルフェート）、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）が含まれる。他の薬学的に許容される塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）に見出され得る。
治療および／または診断用途において、本開示の化合物は、全身投与および局所または局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ｏｒ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含む様々な投与モードのために処方することができる。技術および処方は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）に見出され得る。
処置される特定の状態に応じて、そのような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され得、全身または局所的に投与され得る。薬剤は、例えば、当業者に知られているように、時限徐放形態または持続徐放形態で送達され得る。処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）に見出され得る。適切な経路には、経口、頬、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、鼻孔または腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝内、脳内、腹腔内、鼻内または眼内注射などの非経口投与、または他の投与様式が含まれ得る。
注射のために、本開示の薬剤は、水溶液、例えばハンク溶液、リンゲル溶液、または生理的食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中に処方および希釈され得る。このような経粘膜投与では、浸透させるべきバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で知られている。
本開示の実施のために本明細書に開示される化合物を全身投与に適した用量に処方するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。担体の適切な選択と適切な製造方法によって、本開示の組成物、特に溶液として処方されたものは、静脈内注射などによって非経口投与され得る。これらの化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に適した用量に容易に処方することができる。そのような担体は、処置される対象（例えば、患者）による経口摂取のために、本開示の化合物が錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方されることを可能にする。
鼻腔または吸入送達のために、本開示の薬剤はまた、当業者に既知の方法によって処方され得、限定されるものではないが、例えば生理食塩水などの可溶化、希釈または分散物質；ベンジルアルコールなどの防腐剤；吸収促進剤；およびフルオロカーボンを含み得る。
本開示における使用に適した医薬組成物には、活性成分がその意図する目的を達成するために有効な量で含有される組成物が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。一般に、本開示による化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの処置においては、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日、および５～４０ｍｇ／日が、使用され得る投与量の例である。非限定的な投与量は、１０～３０ｍｇ／日である。正確な投与量は、投与経路、化合物の投与形態、処置対象、処置対象の体重、化合物のバイオアベイラビリティ、化合物の吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）毒性、ならびに担当医師の好みおよび経験に依存する。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含み得る。経口投与用に処方された製剤は、錠剤、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅｓ）、カプセル、または溶液の形態であり得る。
経口用の医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意に得られた混合物を粉砕し、所望により適当な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加してもよい。
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／もしくは二酸化チタンを任意に含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物が使用され得る。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン製の軟質密封カプセル、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、流動ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体中に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加してもよい。
さらに他の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、粘性のあるローション、クリーム、軟膏、懸濁液、ペースト、ゲル、オイル、スプレー、またはエアゾール中に処方され、局所的に投与され得る。そのような粘性のあるローション、クリーム、または軟膏は、水をベースとすることができ、さらに、液体パラフィンまたは植物油（例えば、アラキス油またはヒマシ油）などの油（油中水型または水中油型）、または溶媒を含むことができ、１つ以上の他の成分を含むことができ、これには、限定されるものではないが、浸透促進剤（例えば、エタノールおよびプロピレングリコール）、保湿剤（限定されるものではないが、グリセリンおよび／またはグリセロールを含む）、増粘剤および／またはゲル化剤（限定されるものではないが、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルを含む）、および／または非イオン性の乳化剤、安定化剤、分散剤、および懸濁剤が含まれる。一例として、一般的な液体製剤は、約１０％～約６０％の水、約１０％～約７０％のエタノール、約５％～約１０％のプロピレングリコール、および約２％～約５％の保湿剤を含むことができる。
ＩＩ．定義
本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的としたものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、この現在説明されている主題が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
式（Ｉ）の化合物に関連する以下の用語は、当業者にはよく理解されていると考えられるが、ここに開示されている主題の説明を容易にするために、以下の定義が示される。これらの定義は、本開示のレビューの際に、当業者に明らかな定義を排除するものではなく、補足および説明することを意図している。
本明細書で使用される置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）という用語（「任意に」という用語が前に付いているかどうかに関わらず）および置換基という用語は、当業者に理解されるように、すべての原子の価数が維持されることを条件に、分子上のある官能基を別の官能基に変更する能力を指す。任意の所与の構造中の２つ以上の位置が特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基はすべての位置で同一であっても異なっていてもよい。置換基はまたさらに置換されていてもよい（例えば、アリール基の置換基は、その外側に別の置換基、例えば、１つ以上の位置でさらに置換された別のアリール基を有していてもよい）。
置換基または連結基が左から右に書かれた従来の化学式で指定されている場合、それらは構造を右から左に書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と同等あり、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－は－ＯＣ（＝Ｏ）－と同等であり、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－は－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－と同等である。
「独立して選択される」という用語が使用される場合、参照される置換基（例えば、基Ｒ１、Ｒ２などのＲ基、または「ｍ」、「ｎ」などの変数）は、同一でも異なっていてもよい。例えば、Ｒ１およびＲ２がともに置換アルキルであってもよいし、Ｒ１が水素でＲ２が置換アルキルであってもよい、などである。
本明細書において置換基群に関して使用される場合、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、または「１つ（ａ（ｎ））」という用語は、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「１つ（ａｎ）」のアルキルまたはアリールで置換されている場合、その化合物は、任意に、少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで置換されている。さらに、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、その基は「Ｒ－置換されている（Ｒ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と呼ばれることがある。ある部分がＲ置換されている場合、その部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は任意に異なる。
命名された「Ｒ」または基は、本明細書で別段の指定がない限り、一般に、その名前を有する基に対応するものとして当技術分野で認識されている構造を有する。説明の目的で、上記のような特定の代表的な「Ｒ」基を以下に定義する。
本開示の化合物の記載は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、ある基が多数の置換基のうちの１つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原則に従うように、そして本質的に不安定でない化合物および／または水性、中性、いくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下で不安定である可能性が高いことが当業者に知られている化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原則に従って、環状ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物を回避することができる。
特に明示的に定義されていない限り、本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分の１つ以上から選択される官能基を含み、これらは本明細書で定義される。
本明細書で使用される炭化水素という用語は、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。当業者に知られているように、置換を行う際には、すべての価数が満たされなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環状、多環状、または複素環状のいずれであってもよい。例示的な炭化水素は、本明細書で以下にさらに定義され、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、シクロヘキシル等が含まれる。
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に断らない限り、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分枝鎖、非環状もしくは環状の炭化水素基、またはそれらの組み合わせであって、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１－１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０個の炭素を含む１～１０個の炭素を意味する）を有する、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であり得、二価および多価基を含むことができるものを意味する。特定の実施形態では、用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の炭素を含むＣ１－２０（Ｃ１とＣ２０を含む）線形（すなわち「直鎖」）、分岐または環状の、飽和または少なくとも部分的におよび場合によっては完全に不飽和（すなわち、アルケニルおよびアルキニル）の炭化水素ラジカルであって、１個の水素原子の除去によって１～２０個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導されたものを意味する。
代表的な飽和炭化水素基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル。イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらの同族体および異性体が含まれる。
「分岐」とは、直鎖アルキルにメチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル基が結合したアルキル基を指す。「低級アルキル」とは、１～約８個の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子）を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１－８アルキル）を指す。「高級アルキル」とは、約１０～約２０個の炭素原子（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子）を有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１－８直鎖アルキルを指す。他の実施形態において、「アルキル」は、特に、Ｃ１－８分枝鎖アルキルを指す。
アルキル基は、任意に１つ以上のアルキル基置換基で置換されていてもよく（「置換アルキル」）、当該１つ以上のアルキル基置換基は同一であっても異なっていてもよい。用語「アルキル基置換基」には、限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれる。アルキル鎖に沿って１つ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子を任意に挿入することができ、ここで窒素置換基は、水素、低級アルキル（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも称される）、またはアリールである。
したがって、本明細書で使用される場合、「置換アルキル」という用語は、本明細書に記載のアルキル基であって、当該アルキル基の１つ以上の原子または官能基が、例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート（ｓｕｌｆａｔｅ）、シアノおよびメルカプトなどの、別の原子または官能基で置換されている、アルキル基を含む。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または他の用語との組み合わせで、特に断らない限り、少なくとも１つの炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、１～２０個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有する安定な直鎖もしくは分枝鎖、または３～１０個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有する環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素、リンおよび硫黄原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置され得る。例には、限定されるものではないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮが含まれる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続し得る。
上述したように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基には、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、および／または－Ｓ（Ｏ２）Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している基が含まれる。「ヘテロアルキル」が記載され、その後にＮＲ’Ｒなどの特定のヘテロアルキル基の記載が続く場合、用語ヘテロアルキルおよびＮＲ’Ｒ’’は、重複（ｒｅｄｕｎｄａｎｔ）でも相互に排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために記載されている。したがって、本明細書において、用語「ヘテロアルキル」は、ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
「環状」および「シクロアルキル」は、約３～約１０個の炭素原子、例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルキル基は、任意に部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基はまた、本明細書に定義されるアルキル基置換基、オキソ、および／またはアルキレンで任意に置換され得る。環状アルキル鎖に沿って１つ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子を任意に挿入することができ、ここで窒素置換基は水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、これにより複素環基が提供される。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー（ｃａｍｐｈｏｒ）、カンファン（ｃａｍｐｈａｎｅ）、およびノルダマンチル（ｎｏｒａｄａｍａｎｔｙｌ）、ならびにジヒドロ－、テトラヒドロナフタレン等の縮合環系が含まれる。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体または他の用語との組み合わせで、特に断らない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが含まれる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
不飽和炭化水素は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する。不飽和アルキル基の例には、限定されるものではないが、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（ｌ，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
より具体的には、本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１個の水素分子の除去によって少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有するＣ２－２０（Ｃ２とＣ２０を含む）直鎖または分岐炭化水素部分から誘導される一価の基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニル、およびブタジエニルが含まれる。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む設計された数の炭素原子の直鎖または分岐Ｃ２－２０炭化水素に由来する一価の基を指す。アルキニル」の例には、エチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル基などが含まれる。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部で、１～約２０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するアルキル基由来の直鎖または分枝の二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖状、分岐状、または環状であり得る。アルキレン基はまた、任意に不飽和および／または１つ以上の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。アルキレン基に沿って任意に１つ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子（本明細書では「アルキルアミノアルキル」ともいう）を挿入することができ、ここで窒素置換基は前述のアルキルである。例示的なアルキレン基には、メチレン（－ＣＨ２－）；エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）；プロピレン（－（ＣＨ２）３－）；シクロへキシレン（－Ｃ６Ｈ１０－）；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－；－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣｓＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）ｒ－が含まれ、ここで、ｑおよびｒの各々は独立して０～約２０の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）であり、Ｒは水素または低級アルキル；メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）；およびエチレンジオキシル（－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－）である。アルキレン基は、約２～約３個の炭素原子を有することができ、さらに６～２０個の炭素を有することができる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基は、本開示のいくつかの実施形態である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、一般に８個以下の炭素原子を有する。
それ自体または他の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－に例示されるがこれらに限定されないヘテロアルキルに由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子も鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の式が書かれる方向によって、連結基の配向が暗示されることはない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－と－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－の両方を表す。
「アリール」という用語は、特に断らない限り、単一の環または一緒に縮合または共有結合している複数の環（例えば、１～３個の環）であり得る芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を（複数の環の場合にはそれぞれの別々の環に）含むアリール基（または環）を指し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子（複数可）は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル。５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの２価の形態を指す。
簡潔のため、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用する場合の用語「アリール」は、上記で定義したアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、アリール基またはヘテロアリール基が、アルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど）、例えば炭素原子（例えば、メチレン基）が酸素原子などで置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（ｌ－ナフチルオキシ）プロピルなど）に結合している基を含むことを意味する。ただし、本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールのみをカバーすることを意味する。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の員数（例えば、「３～７員」）を含む場合、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子を指す。
さらに、本明細書で使用される、次の式：
Figure 2023500663000082
 で一般的に表される構造は、環構造、例えば、限定されるものではないが、置換基Ｒ基を含有する飽和環構造、部分飽和環構造および不飽和環構造などの３－炭素、４－炭素、５－炭素、６－炭素、７－炭素などの脂肪族および／または芳香族環状化合物を指し、当該置換基Ｒ基が存在しても非存在であってもよく、存在する場合、１つまたは以上のＲ基はそれぞれ環構造の１つ以上の利用可能な炭素原子上で置換され得る。Ｒ基の存在または非存在およびＲ基の数は、変数「ｎ」の値によって決定され、変数「ｎ」は、一般に、０から置換に利用可能な環上の炭素原子数までの範囲の値を有する整数である。各Ｒ基は、複数ある場合、別のＲ基上ではなく、環構造の利用可能な炭素上で置換される。例えば、ｎが０～２である上記構造は、限定されるものではないが、以下：
Figure 2023500663000083
を含む化合物基を含む。
環状構造中の結合を表す破線は、その結合が環内に存在してもしなくてもよいことを示す。すなわち、環状構造中の結合を表す破線は、その環状構造が飽和環状構造、部分飽和環状構造および不飽和環状構造からなる群から選択されることを示す。
記号：
Figure 2023500663000084
は、ある部分の分子の残りの部分への結合点を示す。
芳香環または複素環芳香族環の命名された原子が「非存在」であると定義されている場合、その命名された原子は直接結合で置き換えられる。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、カルボキシル基の－ＯＨが別の置換基で置換され一般式ＲＣ（＝Ｏ）－を有する有機酸基を指し、ここでＲは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環式、複素環式、または芳香族複素環式基である。したがって、「アシル」という用語は、具体的には、２－（フラン－２－イル）アセチル）－、２－フェニルアセチル基などのアリールアシル基を含む。アシル基の具体例には、アセチルおよびベンゾイルが含まれる。アシル基はまた、アミド、－ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、エステル、－ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、ケトン、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、およびアルデヒド、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｈを含むことを意図している。
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル－Ｏ－）または不飽和（すなわち、アルケニル－Ｏ－およびアルキニル－Ｏ－）基を指し、ここで「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、前述のとおりであり、例えばメトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ－ブトキシル、ｓｅｃ－ブトキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシル、ｎ－ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ－ヘキソキシルなどの、Ｃ１－２０（Ｃ１とＣ２０を含む）直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和オキソ－炭化水素鎖を含み得る。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル－Ｏ－アルキルエーテル、例えば、メトキシエチルまたはエトキシメチル基を指す。
「アリールオキシル」は、アリール－Ｏ－基を指し、ここでアリール基は前述の通りであり、置換アリールが含まれる。本明細書で使用される「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、またはアルコキシルで置換されたフェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを指すことができる。
「アラルキル」は、アリール－アルキル－基を指し、ここでアリールおよびアルキルは前述の通りであり、置換アリールおよび置換アルキルが含まれる。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが含まれる。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル－Ｏ－基を指し、ここでアラルキル基は前述のとおりである。例示的なアラルキルオキシル基は、ベンジルオキシル、すなわち、Ｃ６Ｈ５－ＣＨ２－Ｏ－である。アラルキルオキシル基は、任意に置換されていてもよい。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ－およびナフトキシ－カルボニルが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
「カルバモイル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ここでＲおよびＲ’の一方は水素であり、ＲおよびＲ’の他方は、前述のようにアルキルおよび／または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、ここでＲおよびＲ’のそれぞれは、前述のように、独立してアルキルおよび／または置換アルキルである。
本明細書で使用されるカルボニルジオキシルという用語は、式－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲのカーボネート基を指す。
「アシルオキシル」は、アシル－Ｏ－基を指し、ここでアシルは前述のとおりである。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指し、１つ以上の水素ラジカルを有機ラジカルで置換することによってアンモニアから誘導される当技術分野で既知の窒素含有基も指す。例えば、「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」という用語は、それぞれアシルおよびアルキル置換基を有する特定のＮ－置換有機ラジカルを指す。
本明細書で使用される「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基を指す。より具体的には、本明細書で使用されるアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびトリアルキルアミノという用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義した１、２または３個のアルキル基をそれぞれ指す。アルキルアミノという用語は、構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、ここでＲ’は先に定義したようなアルキル基である；一方、ジアルキルアミノという用語は、構造－ＮＲ’Ｒ’’を有する基を指し、ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ独立してアルキル基からなる群から選択される。トリアルキルアミノという用語は、構造－ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’を有する基を指し、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立してアルキル基からなる群から選択される。さらに、Ｒ’、Ｒ’’および／またはＲ’’’は、一緒になって、任意に、－（ＣＨ２）ｋ－であり得、ここでｋは２～６の整数である。例には、限定されるものではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが含まれる。
アミノ基は－ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は、典型的には、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルという用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル－Ｓ－）または不飽和（すなわち、アルケニル－Ｓ－およびアルキニル－Ｓ－）基を指す。チオアルコキシル部分の例には、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオなどが含まれる。
「アシルアミノ」は、アシル－ＮＨ－基を指し、ここでアシルは前述のとおりである。「アロイルアミノ」は、アロイル－ＮＨ－基を指し、ここでアロイルは前述のとおりである。
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、一般式Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで表されるアルデヒド基を含み得る。
「カルボキシル」という用語は、－ＣＯＯＨ基を指す。このような基は、本明細書では「カルボン酸」部分とも称される。
「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基を指す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１－４）アルキル」という用語は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。
「メルカプト」という用語は、－ＳＨ基を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子または別の元素に二重結合している酸素原子を意味する。
「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を指す。
「チオ」という用語は、炭素または酸素原子が硫黄原子で置換されている、本明細書で前述した化合物を指す。
「サルフェート（ｓｕｌｆａｔｅ）」という用語は、－ＳＯ４基を指す。
本明細書で使用されるチオヒドロキシルまたはチオールという用語は、式－ＳＨの基を指す。
より具体的には、「スルフィド」という用語は、式－ＳＲの基を有する化合物を指す。
「スルホン」という用語は、スルホニル基－Ｓ（Ｏ２）Ｒを有する化合物を指す。
「スルホキシド」という用語は、スルフィニル基－Ｓ（Ｏ）Ｒを有する化合物を指す。
ウレイドという用語は、式－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２の尿素基を指す。
本明細書および特許請求の範囲を通じて、所与の化学式または名称は、すべての互変異性体、同族体、光学異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を、そのような異性体および混合物が存在する場合には包含するものとする。
本開示の特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有していてもよい；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－としてまたはアミノ酸についてはＤ－もしくはＬ－として定義され得る立体異性型、および個々の異性体は、本開示の範囲に包含される。本開示は、ラセミ体、スカラミ体、および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図している。光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－、またはＤ－およびＬ－異性体は、キラル合成物またはキラル試薬を用いて調製してもよいし、従来技術を用いて分解してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフェン結合または幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、別段の指定がない限り、その化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
特に断らない限り、本明細書に示される構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち各不斉中心のＲおよびＳ配置も含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
本開示の特定の化合物が互変異性形態で存在し得ることは当業者には明らかであり、該化合物のそのような互変異性形態はすべて本開示の範囲内である。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
特に断らない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことを意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置換した、または炭素を１３Ｃ－または１４Ｃ－濃縮炭素で置換した本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、自然とは異なる（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識されていてもよい。本開示の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲に包含される。
本開示の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される用途にとって等価であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
「保護基」という用語は、化合物の一部またはすべての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでそのような部分が化学反応に参加するのを防ぐ化学部分を指し、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９年）に列挙および記載されている部分が挙げられる。異なる保護基が採用される場合、各（異なる）保護基が異なる手段で除去可能であることが有利である場合がある。全く異なる反応条件で切断される保護基は、そのような保護基の除去を差動的に行うことができる。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基および塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護したアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基でまたは酸および塩基に安定だが加水分解除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定はされないがメチル、エチルおよびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解除去可能な保護基でブロックされ得、酸と水素結合できるアミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。カルボン酸反応性部分は、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化除去可能な保護基でブロックされ得、共存するアミノ基は、フッ素に不安定なシリルカルバメートでブロックされ得る。
アリルブロック基は酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、これは、前者が安定であり、その後、金属またはπ－酸触媒によって除去され得るからである。例えば、アリルブロックカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム（Ｏ）触媒反応により脱保護され得る。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体を付着させることができる樹脂である。残基が樹脂に付着している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。樹脂から解放されると、官能基が反応できるようになる。
典型的なブロック／保護基には、限定されるものではないが、以下の部分が含まれる：ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、Ｔｒｏｃ（トリクロロエチルクロロホルメート）、（４－ニトロフェニル）スルホニル（Ｎｏｓｙｌ）、およびニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、ならびに
Figure 2023500663000085
長年の特許法の慣例に従い、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は「１つまたは複数（１つ以上）」を指す。したがって、例えば、「ａ ｓｕｂｊｅｃｔ」への言及は、文脈上明らかに反対の場合（例えば、ａ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｓ）を除き、ａ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｓを含む。
本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、文脈がそうでないことを必要とする場合を除き、非排他的な意味で使用される。同様に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」およびその文法的変形は、リスト内の項目の引用が、そのリストされた項目に置換または追加され得る他の同様の項目を排除しないように、非限定的であることを意図している。
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的上、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される量、サイズ、寸法、比率、形状、配合、パラメーター、割合、数量、特性および他の数値を表すすべての数値は、たとえ「約」という用語がその値、量または範囲と共に明示的に現れない場合でも、すべての例において用語「約」によって修正されていると理解されるものとする。したがって、反対の指示がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメーターは、正確なものである必要はなく、本開示の主題によって得ようとする所望の特性に応じて、公差（ｔｏｌｅｒａｎｃｅｓ）、変換係数、丸め（ｒｏｕｎｄｉｎｇ ｏｆｆ）、測定誤差など、および当業者に既知の他の要因を反映して、近似的であり得、かつ／または所望により大きくもしくは小さくすることができる。例えば、ある値に言及するときの用語「約」は、開示された方法を実行するためまたは開示された組成物を採用するためにそのような変動が適切であるように、規定量からの、ある実施形態では±１００％、ある実施形態では±５０％、ある実施形態では±２０％、ある実施形態では±１０％、ある実施形態では±５％、ある実施形態では±１％、ある実施形態では±０．５％、およびある実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味することができる。
さらに、１つ以上の数値または数値範囲に関連して使用される場合、用語「約」は、範囲内のすべての数値を含み、定められた数値の上下に境界を拡張することによってその範囲を修正する、すべての当該数値を指すと理解されるべきである。端点による数値範囲の記載は、その範囲に包含されるすべての数値、例えば、その端数を含む全整数（例えば、１～５の記載は、１、２、３、４、５、およびその端数、例えば、１．５、２．２５、３．７５、４．１等を含む）およびその範囲の中の任意の範囲も含まれる。
以下の実施例は、本開示の主題の代表的な実施形態を当業者が実践するための指針を提供するために含まれているものである。本開示および当技術分野の一般的な技術水準に照らして、当業者は、以下の実施例は例示的であることのみを意図しており、多数の変更、修正および改変が、本開示の主題の範囲から逸脱することなく採用され得ることを理解できる。以下に示す合成についての説明および具体例は、説明のためのものであり、他の方法によって本開示の化合物を作製することを何ら制限するものとして解釈されるものではない。
（実施例１）マウス皮膚ホモジネートおよび血漿中のプロドラッグの安定性
マウス皮膚ホモジネートの安定性は、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液で１０倍希釈し組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズした洗浄済みマウス皮膚と、ＣＤ１マウス血漿を用いて実施した。インタクトなプロドラッグの安定性を評価するため，皮膚ホモジネートまたは血漿の１ｍＬアリコートにプロドラッグを最終アッセイ濃度２０μｍになるように添加した。添加された皮膚ホモジネートサンプルおよび血漿サンプルをオービタルシェーカー内で３７℃にて１時間インキュベートした後、内部標準物質（ＩＳ；ロサルタン：０．５μｍ）を含む３容量のアセトニトリルで３回に分けて反応をクエンチした。サンプルを３０秒間ボルテックスミキシングし、１００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上清５０μＬを水５０μＬで希釈し、テフロンキャップで密閉した２５０μＬポリプロピレンバイアルに移した。放出されたイタコン酸またはメチルイタコネートは、タンデム質量分析計を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって測定した。
（実施例２）マウスにおける薬物動態
雄のＣＤ１マウス（２５－３０ｇ）はＨａｒｌａｎ社から入手し、１２時間の明暗サイクルで維持し、餌と水を自由に摂取できるようにした。ＩＳ－１００－１４２（化合物５）、ＭＫ９３９（化合物１４）およびＭＫ９４１（化合物１６）に，１０ｍｇ／ｋｇモル当量のモノメチルイタコネートを強制経口投与した。血液サンプルを投与後０．２５時間および１時間に採取した（各時点につきｎ＝３）。薬物投与後の所定の時点でマウスを二酸化炭素で安楽死させ、心臓穿刺により血液サンプル（約０．８ｍＬ）をヘパリン化マイクロチューブに採取した。血液サンプルを温度４℃、３０００×ｇで１０分間遠心分離した。血漿サンプル（約３００μＬ）をポリプロピレンチューブに採取し、バイオ分析まで－８０℃で保存した。モノメチルイタコネートを添加したナイーブマウス血漿を用いて、キャリブレーション標準を調製した。モノメチルイタコネート標準とサンプルは、内部標準のコハク酸メチル（５μＭ）を含むメタノール（１００％ｖ／ｖ）を使用したワンステップタンパク質沈殿によって血漿から抽出された。上清のアリコート（１００μＬ）を水（１００μＬ）で希釈し、テフロンキャップで密閉した２５０μＬポリプロピレンバイアルに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
（実施例３）イタコネートプロドラッグによるヒトケラチノサイトの処置
新生児包皮から単離された新生児ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）を１ウェル当たり１００，０００細胞の密度で播種し、成長因子を添加したＫＧＭ（ＫＧＭ－ＧＯＬＤ Ｂｕｌｌｅｔキット、＃１９２０６０）で維持した。プロドラッグはＤＭＳＯで再構成された。ＮＨＥＫを、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）またはプロドラッグのいずれかで前処置した。２日後、ＮＨＥＫを５０μｇ／μｌのｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）で２４時間処置した。
（実施例４）ＲＮＡの単離と定量的リアルタイムＰＣＲ
ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ、バレンシア、カリフォルニア州、＃７４１０６）を用いて、培養したＮＨＥＫからトータルＲＮＡを単離および精製した。ＮａｎｏＤｒｏｐ ２０００ ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を使用してＲＮＡの純度および濃度を評価した後、逆転写キットとランダムヘキサマープライマー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、＃４３６８８１４）を使用して、ＲＮＡをｃＤＮＡに変換した。ｍＲＮＡの発現は、遺伝子特異的なフルオロフォアベースのＴａｑＭａｎプローブとユニバーサルマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、＃４３６６０７２）を用いたｑＲＴ－ＰＣＲによって決定された。ｑＲＴ－ＰＣＲ反応は、標的および参照遺伝子（ＲＰＬＰ０）プローブを用いてマルチプレックスされた。その後、相対的なｍＲＮＡのフォールド変化を、ΔΔＣｔ法を使用して定量化した。
（実施例５）マウス
野生型（Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ）マウス成体はすべて約８．５週齢で、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから入手した（＃００６６４）。すべての動物は、ジョンズホプキンス大学のＡＡＡＬＡＣ（国際実験動物管理認定機構）認可の施設で飼育された。すべての実験手順は、ジョンズホプキンスの施設内動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により、プロトコル＃ＭＯ１７Ｍ２９８の下で承認されたものである。
（実施例６）イタコネートプロドラッグ処置
Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス成体を毛休眠（テロゲン）の不応期に処置し、発毛（アナゲン）の再開を可能にした。アナゲン再突入を判断するために、マウスの皮膚の肥厚および黒ずみを肉眼で観察した。マウスは背側を剃毛し、左半分の皮膚にビヒクル（ＤＭＳＯ）またはプロドラッグ（２０％ＩＳ－１００－１４２（化合物５））を局所処置し、右側は未処置とした。処置レジメンは、合計２回の処置サイクルで１日おきに１回行われた。
（実施例７）発毛を誘導するためのイタコネートおよび誘導体／類似体
一態様では、本開示の主題は、発毛を促進することができる可能性のある化合物に関する。この目的のために、野生型マウスにおいて、ジメチルイタコネートが毛サイクルの休止期であるテロゲンから毛サイクルの成長期であるアナゲンへの移行を誘導する能力を試験した。図５に示すように、２０％のジメチルイタコネートはこの移行を強力に誘導した。
次に、イタコネートプロドラッグなどのイタコネート誘導体がこの同じ能力を有するかどうかを試験した。化合物をスクリーニングするために、ｉｎ ｖｉｔｒｏでイタコネートに似た特性で挙動するものを評価した。最初に、ＴＬＲ３、ＩＬ－６、およびＳＴＡＴ３の発現の増加における、ｄｓＲＮＡ（ＰＩＣ；ポリイノシン酸：ポリシチジル酸）効果を鈍化させるジメチルイタコネート（ＤＩ）の分子効果について試験した。図６に示すように、ＤＩはそれらのマーカーを強力に阻害する。
次に、合成されたイタコネートプロドラッグがｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで同様に挙動する能力を試験した。ここで図４を参照すると、表１の化合物５も、ＤＩと同じｄｓＲＮＡ応答を強力に阻害した。方法は上記の通りであるが、記載されたプロドラッグをジメチルイタコネートに置き換えている。
最後に、ＤＩで観察されたように、化合物５も発毛を誘導する能力を試験した。図７に示すように、これは実際にその通りであった。ここでは、左側を化合物５またはＤＭＳＯで処置し、右側を未処置のままとした以外は、上記と同様にマウスを処置した。ＤＭＳＯ処置されたマウスの少量の発毛は、自然なアナゲンサイクルの開始によるものであった。
これらの結果は、イタコネートおよびその誘導体／類似体が、発毛、例えば毛サイクルのテロゲン（休止期）からアナゲン（成長期）への移行を刺激する能力を示している。このアプローチは、ヒトが使用する多くの状況で発毛を刺激するはずである。これらには、休止期に濾胞が優勢である男性型または女性型の脱毛が含まれるが、テロゲン期脱毛も同様に、毛サイクルが時期尚早に同期してテロゲンに入る。また、この方法は、頭皮の局所領域も同期的にテロゲンに入る円形脱毛症を処置するのに有用なはずである。この治療法は、ここに示したように局所的に有用であるだけでなく、全身的に作用することが予測される。
（実施例８）化合物（５）はマウスの発毛を誘導する
野生型（Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ）マウス成体はすべて約８．５週齢で、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから入手した。動物には、マウスの標準的な餌を与えた。マウスモデルの結果は、化合物５が毛包のテロゲン（休止期）からアナゲン（成長期）への移行を促進することを示した（図８）。Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス成体を毛休眠（テロゲン）の不応期に処置し、発毛（アナゲン）の再開を可能にした。アナゲン再突入を判断するために、マウスの皮膚の肥厚および黒ずみを肉眼で観察した。マウスは背側を剃毛し、右半分の皮膚にビヒクル（ＤＭＳＯ）もしくはジメチルイタコネート（２０％）または１％の化合物５、２％の化合物５もしくは５％の化合物５を局所処置し、左側は未処置とした。処置レジメンは、合計２回または３回の処置で１日おきに１回行われ、同様の結果が得られた。
（実施例９）化合物（５）はルキソリチニブおよびトファシチニブと同等のレベルにマウスの発毛を誘導する
次に図９を参照すると、化合物５は、円形脱毛症の処置に成功したことが知られている２つの有効なＪＡＫ阻害剤であるルキソリチニブおよびトファシチニブと同等のレベルでマウスの発毛を誘導する。マウスは実施例８に記載したように処置したが、図９に示すように、ルキソリチニブおよびトファシチニブで、すなわち、ＤＭＳＯでそれぞれ希釈した３％のルキソリチニブ、３％のトファシチニブおよび３％の化合物５でも処置した。
（実施例１０）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏデータ － マウス皮膚ホモジネート安定性
皮膚サンプルを０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液で１０倍希釈し、ポリトロンおよびプローブソニケーターを使用してホモジナイズした。インタクトなプロドラッグの経時安定性を評価するため、アリコートを作製し、プロドラッグを最終アッセイ濃度２０μＭになるように添加した。添加されたサンプルをオービタルシェーカー内で３７℃にて１時間インキュベートした後、内部標準物質（ＩＳ；ロサルタン：０．５μＭ）を含む３容量のアセトニトリルで反応をクエンチした。サンプルをボルテックスミキシングし、１６０００ｇ、４℃で５分間遠心分離した。上清５０μＬを水５０μＬで希釈し、テフロンキャップで密閉した２５０μＬポリプロピレンバイアルに移した。プロドラッグの消失は、液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）によって経時的にモニターされた図１０は、代表的なプロドラッグのマウス皮膚ホモジネート安定性を示す。図１１は、代表的なプロドラッグからの活性モノメチルイタコネートの放出（皮膚ホモジネート中）を示す。
（実施例１１）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏデータ － マウスの皮膚浸透
次に図１２を参照すると、ＩＳ－１００－１４２（化合物５）（左パネル）およびモノメチルイタコネート（右パネル）の脱毛症モデルにおけるマウス皮膚浸透が示されている。ＤＭＳＯ中での局所適用後（投与量：５％ｗ／ｖ）、インタクトおよびモノメチルイタコネートレベルの両方が、血漿よりも皮膚ででより高い。
参考文献
本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、本開示の主題が属する技術分野の当業者のレベルを示すものである。すべての出版物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、個々の出版物、特許出願、特許およびその他の参考文献が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示された場合と同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書では、多くの特許出願、特許、およびその他の文献が参照されているが、このような参照は、これらの文献のいずれかが当該技術分野における一般的な知識の一部を形成することを認めるものではないことが理解されるであろう。
ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１７１４２８５５（Artyomov et al., Immunomodulatory Agents and Methods of Use Thereof,公開日：２０１７年８月２４日）
ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１９０３６５０９（Artyomov et al., Methods and Compositions for the Treatment of Diseases Associated with Cancer, Inflammation, or Immune Response,公開日：２０１９年２月２１日）
O’Neill, L.A.J. and Artyomov, M.N., Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function, Nature Reviews:Immunology, 19, 273-281頁 (2019年)
前述の主題は、理解を明確にするために例示および実施例によってある程度詳細に説明されたが、特定の変更および修正が添付の請求項の範囲内で実践できることが、当業者には理解されるであろう。

Claims (22)

  1. その処置を必要とする対象において、発毛を誘導するまたは炎症性皮膚状態もしくは免疫活性化状態（適応性または先天性）もしくは脱毛に関連する他の状態を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物:
    Figure 2023500663000086
     〔式中：
    Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、以下の１つ以上およびそれらの組み合わせからそれぞれ独立して選択される：
    （ａ）－ＯＲ３（Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）；
    （ｂ）
    Figure 2023500663000087
    （式中、ｎは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＯＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｃ）
    Figure 2023500663000088
    （式中、ｍは、１、２、３および４から選択される整数である；ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される整数である；およびＲ６は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｄ）
    Figure 2023500663000089
    式中、Ｒ７は、以下から選択される：
    （ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８（Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｉｉ）
    Figure 2023500663000090
    （式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；およびＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2023500663000091
    （式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される整数である；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立してＨまたは保護基である；Ｒ１４は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；および
    （ｉｖ）
    Figure 2023500663000092
    （式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキル、および保護基から独立して選択される；Ｒ１８はアリールである）；
    （ｅ）
    Figure 2023500663000093
    （式中、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ４直鎖または分岐の非置換または置換アルキルである）；
    （ｆ）
    Figure 2023500663000094
    （式中、ｕは、１、２、３および４から選択される整数である；Ｒ２０は、ＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである；およびＲ２１は－ＯＲ２２であり、ここでＲ２２は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルまたは－ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここでＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１－Ｃ４直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルである）〕
    およびその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  2. 請求項１に記載の方法：ここで、
    （ａ）Ｒ１は－ＯＲ３であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000095
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000096
     から選択される；
    （ｂ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000097
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000098
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000099
     から選択される；
    （ｃ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000100
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000101
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000102
     から選択される；
    （ｄ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000103
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000104
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000105
     から選択される；
    （ｅ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000106
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000107
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000108
     から選択される；
    （ｆ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000109
    であり、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000110
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000111
     から選択される；
    （ｇ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000112
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000113
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000114
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000115
     から選択される；
    （ｈ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000116
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000117
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000118
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000119
     から選択される；および
    （ｉ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000120
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000121
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000122
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000123
     から選択される；
    およびその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１に記載の方法：ここで、
    （ａ－ｉ）Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000124
     から選択され、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８である；
    （ａ－ｉｉ）Ｒ１は－ＯＲ３であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000125
     から選択され、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000126
     から選択される；
    （ｂ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000127
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000128
     から選択される；
    （ｃ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000129
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
    （ｄ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000130
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000131
     から選択される；
    （ｅ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000132
    であり、式中、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
    （ｆ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000133
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000134
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
    （ｇ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000135
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000136
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；
    （ｈ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000137
    であり、式中、Ｒ７は
    Figure 2023500663000138
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である；および
    （ｉ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000139
    であり、Ｒ２は－ＯＲ３である。
  4. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ２２はそれぞれ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、および２，３－ジメチルブタンから独立して選択される、請求項１～３の何れかに記載の方法。
  5. Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、およびｔ－ブチルから独立して選択される、請求項１～４の何れかに記載の方法。
  6. 前記保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トシル（Ｔｓ）、Ｔｒｏｃ（トリクロロエチルクロロホルメート）、（４－ニトロフェニル）スルホニル（Ｎｏｓｙｌ）、およびニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される、請求項１～５の何れかに記載の方法。
  7. Ｒ１８はフェニルから選択される、請求項１～６の何れかに記載の方法。
  8. 請求項１～７の何れかに記載の方法：ここで、
    （ａ－ｉ）Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000140
     から選択される；
    （ａ－ｉｉ）Ｒ１は－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２および－ＯＣ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ２は
    Figure 2023500663000141
     から選択される；
    （ｂ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000142
     であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000143
     である；
    （ｃ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000144
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１２，１３）である；
    （ｄ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000145
    であり、Ｒ２は
    Figure 2023500663000146
     から選択される；
    （ｅ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000147
    であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１４）である；
    （ｆ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000148
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１７，１９）である；
    （ｇ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000149
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１５，１６）である；
    （ｈ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000150
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（１８，２０）である；および
    （ｉ）Ｒ１は
    Figure 2023500663000151
     であり、Ｒ２は－ＯＣＨ３（３，４）である。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2023500663000152
    Figure 2023500663000153
    Figure 2023500663000154
     から選択される、請求項１～８の何れかに記載の方法。
  10. さらに、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含む、請求項１に記載の方法。
  11. 前記炎症性皮膚状態または脱毛に関連する他の状態は、円形脱毛症を含む、請求項１に記載の方法。
  12. 前記円形脱毛症は斑状円形脱毛症（ｐａｔｃｈｙ ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ）を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記円形脱毛症は完全脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ｔｏｔａｌｉｓ）を含む、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記円形脱毛症は汎発性脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ｕｎｉｖｅｒｓａｌｉｓ）を含む、請求項１１に記載の方法。
  15. 請求項１に記載の方法であって、発毛を誘導するための前記方法は、発毛サイクルのテロゲン期からアナゲン期への移行を誘導する、方法。
  16. さらに、前記アナゲン期において前記対象に存在する毛包の数を増加させることを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記対象は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する前に、コントロール対象と比較して前記アナゲン期における毛包の数が減少している、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記対象は、基礎となる健康障害または治療的処置から、脱毛症に罹患しているかまたは脱毛症を発症するリスクがある、請求項１に記載の方法。
  19. 前記基礎となる健康障害は、後天性免疫不全（ＡＩＤ）、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、紅斑性狼瘡、糖尿病、貧血、梅毒、亜鉛欠乏、トリコチロマニア、クッシング症候群、全身性紅斑性狼瘡、感染症、円板状紅斑性狼瘡、扁平苔癬、萎縮性脱毛症（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｌａｄｅ ｏｆ Ｂｒｏｃｑ）、先天性皮膚欠損症、先天性無毛症、強皮症、および頭部白癬（白癬（ｒｉｎｇｗｏｒｍ））、男性型脱毛症、円形脱毛症、他の形態の脱毛症、ＵＶ照射、傷の治癒の欠陥（ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔｓ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、酒さ、にきび、ならびに自己免疫／自己炎症状態から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 基礎となる健康障害は、脱毛に関連する障害または状態を含む、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記脱毛に関連する障害または状態は、男性型脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）、円形脱毛症、アナゲン期脱毛（ａｎａｇｅｎ ｅｆｆｌｕｖｉｕｍ）、自己誘発性脱毛（ｓｅｌｆ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈａｉｒ ｌｏｓｓ）、テロゲン期脱毛（ｔｅｌｏｇｅｎ ｅｆｆｌｕｖｉｕｍ）、および瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａ）から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記治療的処置は、化学療法または放射線療法を含む、請求項１８に記載の方法。
JP2022525551A 2019-10-29 2020-10-29 発毛を誘導するためのイタコネートおよびその誘導体／類似体の使用 Pending JP2023500663A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962927307P 2019-10-29 2019-10-29
US62/927,307 2019-10-29
PCT/US2020/057913 WO2021087083A1 (en) 2019-10-29 2020-10-29 Use of itaconate and its derivatives/analogues to induce hair growth

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023500663A true JP2023500663A (ja) 2023-01-10

Family

ID=75715598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022525551A Pending JP2023500663A (ja) 2019-10-29 2020-10-29 発毛を誘導するためのイタコネートおよびその誘導体／類似体の使用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230025922A1 (ja)
EP (1) EP4051253A4 (ja)
JP (1) JP2023500663A (ja)
KR (1) KR20220124682A (ja)
CN (1) CN114867475A (ja)
AU (1) AU2020373022A1 (ja)
BR (1) BR112022008310A2 (ja)
CA (1) CA3156749A1 (ja)
IL (1) IL292636A (ja)
MX (1) MX2022005248A (ja)
PE (1) PE20230406A1 (ja)
WO (1) WO2021087083A1 (ja)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2875403A1 (fr) * 2004-09-20 2006-03-24 Fatima Basri Composition favorisant l'angiofenese
EP3079679B1 (en) * 2013-12-12 2019-08-14 Cellmid Limited Method of treatment of alopecia with monoterpenoids
EP3416634A4 (en) * 2016-02-15 2019-10-09 Artyomov, Maxim IMMUNOMODULATORY AGENTS AND METHODS OF USE
WO2019036509A1 (en) * 2017-08-14 2019-02-21 Washington University METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH CANCER, INFLAMMATION OR IMMUNE RESPONSE
KR20220123223A (ko) * 2019-10-29 2022-09-06 더 존스 홉킨스 유니버시티 이타코네이트 및 메틸 이타코네이트의 프로드러그

Also Published As

Publication number Publication date
EP4051253A4 (en) 2023-11-29
CN114867475A (zh) 2022-08-05
CA3156749A1 (en) 2021-05-06
PE20230406A1 (es) 2023-03-07
KR20220124682A (ko) 2022-09-14
US20230025922A1 (en) 2023-01-26
IL292636A (en) 2022-07-01
BR112022008310A2 (pt) 2022-08-09
WO2021087083A1 (en) 2021-05-06
EP4051253A1 (en) 2022-09-07
AU2020373022A1 (en) 2022-05-26
MX2022005248A (es) 2022-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7152015B2 (ja) 関節疾患及び皮膚疾患の治療のためのラパマイシンとメトホルミンの併用
CN109311827B (zh) 用于前列腺癌的腔内放射疗法的前列腺特异性膜抗原靶向的高亲和力剂
CN106572989B (zh) 用于治疗骨髓增生异常综合征的蛋白磷酸酶2a抑制剂
JP2023500662A (ja) イタコネートおよびメチルイタコネートの新規プロドラッグ
US20230404963A1 (en) Combinations of metap2 inhibitors and cd4/6 inhibitors for the treatment of cancer
JP2023500663A (ja) 発毛を誘導するためのイタコネートおよびその誘導体／類似体の使用
CA3101738A1 (en) Compounds for pain treatment, compositions comprising same, and methods of using same
US20230416294A1 (en) Decitabine analogs for immunological and oncological therapy
US11759466B2 (en) Inhibition of nSMase for the treatment of human immunodeficiency virus infection
WO2024026102A2 (en) Prodrugs for delivery of testosterone to the central nervous system
US20240002395A1 (en) Compounds and their use for treating neuropathic pain
JP2020505437A (ja) 神経変性疾患の治療のための中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）の小分子阻害剤
US10844003B1 (en) Dual PPAR-delta and PPAR-gamma agonists
WO2023028489A1 (en) Compositions and methods for treating proteotoxicity-associated diseases
WO2022046910A1 (en) Prodrugs of 6-mercaptopurine
WO2024025881A2 (en) Stimulator of interferon genes agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231018