KR20220124682A - 모발 성장을 유도하기 위한 이타코네이트 및 이의 유도체/유사체의 용도 - Google Patents

모발 성장을 유도하기 위한 이타코네이트 및 이의 유도체/유사체의 용도 Download PDF

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KR20220124682A
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루이스 가르자
모하메드 이슬람
바바라 슬러셔
라나 레이즈
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더 존스 홉킨스 유니버시티
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Abstract

모발 성장을 유도하고 염증, 또는 면역 활성화(선천 또는 후천), 피부 병태 또는 탈모와 관련된 다른 병태를 치료하기 위한 이타콘산 및 1- 및 4-메틸 이타콘산의 프로드러그를 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

모발 성장을 유도하기 위한 이타코네이트 및 이의 유도체/유사체의 용도
연방 지원 연구 또는 개발
본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 보조금 AR068280 및 AR064297 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
원형 탈모증(alopecia areata; AA)은 탈모의 흔한 염증성 원인으로서, 인구의 대략 2%는 일생 동안 AA로 고통받고 있다. 통상적인 AA 병소는 두피에 흉터가 없고, 모발이 없는 원형 부분(patch)으로서, 이는 여러 부분으로 발달할 수 있다. 전개 형태의 AA는 전두 탈모증(AT)로 지칭되는 두피 모발의 전체 손실, 또는 전신 탈모증(AU)으로 지칭되는 신체 모발의 완전한 손실로 진행할 수 있다. AA는 다른 피부 질환 및 자가면역 질환, 특히, 아토피성 피부염(AD)뿐만 아니라 백반증, 홍반성 루푸스, 건선, 자가면역 갑상선 질환, 및 알레르기성 비염과 관련이 있다. AA가 생명을 위협하는 것은 아니지만, 정신적 동반질병은 AA를 앓고 있는 환자에게 일반적이고, 환자의 삶에 큰 영향을 미칠 수 있다. AA의 중증 사례에 대한 현재 치료법은 광범위한 면역-억제제를 포함하는데, 이는 상당한 부작용, 장기간 사용의 배제, 및 치료 종료 후 빠른 탈모와 관련이 있을 수 있다. AA의 병인은 아직 완전히 이해되지 않으며, 원형 탈모증에 대한 치유, 또는 원형 탈모증을 유도하고 이의 관해(remission)를 유지하는 것에 대한 임의의 치료법이 현재 존재하지 않는다.
본원에 개시된 주제는 모발 성장을 유도하고 원형 탈모증과 같은 염증성 피부 병태 또는 탈모와 관련된 다른 병태를 치료하기 위한 이타콘산 및 1- 및 4-메틸 이타콘산의 프로드러그의 용도를 제공한다.
더욱 구체적으로, 일부 양태에서, 본원에 개시된 주제는 모발 성장 유도 및 병태 치료를 필요로 하는 대상체에서 모발 성장을 유도하거나 염증성 피부 병태, 또는 면역 활성화(선천 또는 후천), 또는 탈모와 관련된 다른 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00001
[상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, 하기 중 하나 이상 및 이들의 조합으로부터 선택됨:
(a) -OR3 (여기서, R3은 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(b)
Figure pct00002
(여기서, n은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; R4는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬 또는 -OR5이며, 여기서, R5는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(c)
Figure pct00003
(여기서, m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로부터 선택된 정수이며; R6은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(d)
Figure pct00004
(여기서, R7은 하기 화학식으로부터 선택됨):
(i) -C(=O)-O-R8 (여기서, R8은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(ii)
Figure pct00005
(여기서, R9는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R10은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R11 및 R12는 각각 독립적으로, H 또는 보호기이며; R13은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(iii)
Figure pct00006
(여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택된 정수이며; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이며; R14는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R15는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임); 및
(iv)
Figure pct00007
(여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬, 및 보호기로부터 선택되며; R18은 아릴임);
(e)
Figure pct00008
(여기서, R19는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(f)
Figure pct00009
(여기서, u는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; R20은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R21은 -OR22이며, 여기서, R22는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬 또는 -NR23R24이며, 여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임).
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 염증, 또는 면역계(선천 또는 후천)의 활성화와 관련된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 염증, 또는 면역계(선천 또는 후천)의 활성화와 관련된 예시적인 질환, 장애, 또는 병태는 안드로겐 탈모증, 원형 탈모증, 다른 형태의 탈모증, UV 방사선, 상처 치유 결함, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 주사비, 여드름, 및 자가면역/자가염증 병태를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 상기 언급된 본원에 개시된 주제의 특정 양태는 본원에 개시된 주제에서 전부 또는 일부 다루어지며, 다른 양태들은 본원에서 하기에 가장 잘 기술되는 바와 같은 첨부된 실시예 및 도면과 연관하여 이해할 때 설명이 진행됨에 따라서 명백해질 것이다.
특허 또는 출원 파일에는 컬러로 실행된 도면이 적어도 하나 이상 포함되어 있다. 컬러 도면이 있는 이 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 요금 지불시 특허청에서 제공할 것이다.
따라서, 본원에 개시된 주제는 일반적인 용어로 기술되었으며, 이제 첨부된 도면이 참조될 것이고, 도면은 반드시 일정한 비율로 도시된 것은 아니다.
도 1a 및 도 1b는 피부 균질액에서 60분 인큐베이션 후에 이의 개개 프로드러그로부터 이타콘산(도 1a) 또는 모노메틸 이타코네이트 방출(도 1b)을 도시한 것이다.
도 2는 마우스 혈장에서 60분 인큐베이션 후에 이의 프로드러그로부터 4-메틸 아타코네이트 방출을 도시한 것이다.
도 3은 수컷 CD1 마우스에서 10 mg/kg 당량으로 경구 투여 후에 마우스 혈장에서 모노메틸 이타코네이트 방출을 도시한 것이다.
도 4는 이타코네이트 프로드러그로 인간 케라티노사이트의 치료가 TLR3/IL6/STAT3 축을 교란시킴을 도시한 것이다. IS-100-142는 다운스트림 유전자 타겟(TLR3, IL6, STAT3, WNT7B)에 대한 폴리(I:C) 효과를 가장 효과적으로 완화시킴으로써 JAK-STAT 신호전달을 억제한다.
도 5는 20% 디메틸 이타코네이트가 마우스에서 모발 사이클의 휴지기, 텔로겐(telogen)에서 모발 사이클의 성장기, 아나겐(anagen)으로의 전이를 유도함을 도시한 것이다.
도 6은 증가하는 TLR3, IL-6, 및 STAT3 발현에서 평활 dsRNA(PIC; 폴리이노신:폴리시티딜산) 효과에 대한 디메틸 이타코네이트의 효과를 도시한 것이다.
도 7은 화합물 5가 마우스에서 모발 성장을 유도함을 도시한 것이다.
도 8은 화합물 5가 마우스에서 모발 성장을 유도하는 추가 증거를 도시한 것이다.
도 9는 화합물 5가 룩소리티닙 및 토파시티닙과 유사한 수준까지 마우스에서 모발 성장을 유도함을 입증한 것이다.
도 10은 예시적인 프로드러그의 마우스 피부 균질액 안정성을 도시한 것이다.
도 11은 예시적인 프로드러그로부터 활성 모노메틸 이타코네이트(피부 균질액 중에서)의 방출을 도시한 것이다.
도 12는 탈모증 모델에서 IS-100-142(화합물 5)(좌측 패널) 및 모노메틸 이타코네이트(우측 패널)에 대한 마우스 피부 침투를 도시한 것이다.
도 13은 생체외에서 IS-100-142 (화합물 5) 인간 피부 투과성을 도시한 것이다. 배지 및 피부에서 모노메틸 이타코네이트(MMI) 수준은 온전한 IS-100-142보다 더 높았으며, 두 분석물에 대한 배지 수준은 피부와 유사하였다.
이제, 본 발명의 모든 구현예는 아니지만 일부가 나타나 있는 첨부된 도면을 참조로 하여 본원에 개시된 주제가 이하에서 보다 충분히 기술될 것이다. 유사한 부호는 전반적으로 유사한 요소(element)를 나타낸다. 본원에 개시된 주제는 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 기재된 구현예로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려, 이러한 구현예는 본 개시내용이 적용가능한 법적 요구 사항을 만족시키도록 제공된다. 실제로, 본원에서 기재되는 본원에 개시된 주제의 다수의 변형예 및 다른 구현예가 상기 설명 및 관련 도면에 제시된 교시의 이점을 갖는다는 것을 본원에 개시된 주제가 속하는 분야의 당업자에게 인식될 것이다. 그러므로, 본원에 개시된 주제는 개시된 특정 구현예로 제한되지 않아야 하고, 변형예 및 다른 구현예가 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도됨이 이해되어야 한다.
I. 모발 성장을 유도하기 위한 이타코네이트 및 이의 유도체/유사체의 용도
본 개시된 화학식 (I)의 화합물은 모발 성장을 유도하고, 하나 이상의 염증성 피부 병태 또는 탈모와 관련된 다른 병태를 치료하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 염증성 피부 병태 또는 탈모와 관련된 다른 병태는 원형 탈모증을 포함한다.
원형 탈모증은 탈모의 흔한 염증성 원인이고, T-림프구가 모낭을 공격하여, 모발이 성장을 멈추고 휴지기로 들어가게 하는 자가면역 질환으로 생각된다. 휴지기의 종료 시에, 모발은 빠진다.
원형 탈모증의 3가지 하위타입이 존재하며, 이는 이의 중증도에 따라 명명된다: (i) 두피에 경미한 부분 탈모를 수반하는 원형 탈모증; (ii) 모든 두피 모발의 손실을 수반하는 전두 탈모증; 및 (iii) 두피 및 모든 신체 모발의 손실을 수반하는 전신 탈모증. 다른 타입의 탈모증은 안드로겐 탈모증, 성장기 탈모증, 자기-유발성 탈모, 휴지기 탈모증, 및 흉터 탈모증을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
안드로겐 탈모증은 남성 패턴 탈모증 및 여성 패턴 탈모증을 포함하고, 전체 탈모의 95%를 차지한다. 성장기 탈모는 특정 타입의 화학요법 또는 방사선 치료 동안 발생하는 탈모와 같이, 화학물질 또는 방사선에 대한 노출의 결과로서, 또는 탈륨 및 비소와 같은 독성 화학물질에 대한 노출의 결과로서 일어나는 갑작스런 탈모이다. 대부분의 경우에, 치료가 완료되거나 독소에 대한 노출이 제거되면 모발 성장은 정상으로 되돌아갈 것이다. 자가-유도 탈모는 의식적으로 또는 무의식적으로 가해질 수 있다. 자기-유발성 탈모의 2가지 주요 타입은 발모벽 및 견인성 탈모증이다. 발모벽은 모발을 계속해서 잡아당기거나 뽑음으로 발생하는 자기-유발성 탈모이다. 견인성 탈모증은 대개 다양한 타입의 모발스타일링으로 인해 모발을 지속적으로 및 과도하게 잡아당김으로써 야기되는 것으로서, 이는 점차적으로 영구적으로 될 수 있는 탈모를 야기시킨다. 휴지기 탈모는 전체 두피 전반에 걸쳐 가늘어지는 것으로 나타나는, 갑작스런 또는 심각한 스트레스 관련 탈모이다. 갑작스럽거나 스트레가 많은 사건은 모낭이 조기에 성장을 멈추고 휴지기로 들어갈 수 있게 한. 휴지기 탈모증의 다른 원인은 갑상선 기능부전(갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증, 이는 갑상선이 갑상선 호르몬인 티록신을 너무 적게 또는 너무 많이 생산할 때 일어남); 당뇨병; 빈혈; 및 자가면역 질환 전신 홍반성 루푸스를 포함한다. 흉터 탈모증은 감염으로 인한 모낭의 염증 결과로서 일어난다. 흉터 탈모증은 확산성 결합 조직 질환인 원판상 홍반성 루프스; 주로 피부 및 점막을 공격하는 염증성 질환인 편평태선; 재성장 가능성이 없는 희귀한 흉터 탈모증인 가성독발; 대개 두피의 정중선에 작은 물집이 있는 위축된 부위로서 종종 발생하고 출생 시부터 나타나는 희귀 질환인 선천성 피부결손; 또는 선천성 무모증에 의해 유발될 수 있다. 다른 타입의 탈모는 매독성 탈모증, 매독의 2차 징후; 피부 경호증; 및 두부 백선(백선증)을 포함한다.
더욱 구체적으로, 본원에 개시된 주제는 모발 성장 유도 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 모발 성장을 유도하거나 염증성 피부 병태 또는 탈모와 관련된 다른 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체에, 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00010
[상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, 하기 중 하나 이상 및 이들의 조합으로부터 선택됨:
(a) -OR3 (여기서, R3은 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(b)
Figure pct00011
(여기서, n은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; R4는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬 또는 -OR5이며, 여기서, R5는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(c)
Figure pct00012
(여기서, m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로부터 선택된 정수이며; R6은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(d)
Figure pct00013
(여기서, R7은 하기 화학식으로부터 선택됨):
(i) -C(=O)-O-R8 (여기서, R8은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(ii)
Figure pct00014
(여기서, R9는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R10은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R11 및 R12는 각각 독립적으로, H 또는 보호기이며; R13은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(iii)
Figure pct00015
(여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택된 정수이며; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이며; R14는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R15는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임); 및
(iv)
Figure pct00016
(여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬, 및 보호기로부터 선택되며; R18은 아릴임);
(e)
Figure pct00017
(여기서, R19는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
(f)
Figure pct00018
(여기서, u는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; R20은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R21은 -OR22이며, 여기서, R22는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬 또는 -NR23R24이며, 여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임).
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서,
(a) R1이 -OR3이며, R2가 -OR3,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
, 및
Figure pct00023
으로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
, 및
Figure pct00026
로부터 선택되며;
(b) R1이
Figure pct00027
이며, R2가 -OR3,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 및
Figure pct00032
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 및
Figure pct00035
로부터 선택되며;
(c) R1이
Figure pct00036
이며, R2가 -OR3,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
, 및
Figure pct00041
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
, 및
Figure pct00044
로부터 선택되며;
(d) R1이
Figure pct00045
이며, R2가 -OR3,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
, 및
Figure pct00050
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, 및
Figure pct00053
로부터 선택되며;
(e) R1이
Figure pct00054
이며, R2가 -OR3,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, 및
Figure pct00059
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
, 및
Figure pct00062
로부터 선택되며;
(f) R1이
Figure pct00063
이며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8이며, R2가 -OR3,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 및
Figure pct00068
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
, 및
Figure pct00071
로부터 선택되며;
(g) R1이
Figure pct00072
이며, 여기서, R7은
Figure pct00073
이며, R2가 -OR3,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
, 및
Figure pct00078
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
, 및
Figure pct00081
로부터 선택되며;
(h) R1이
Figure pct00082
이며, 여기서, R7은
Figure pct00083
이며, R2가 -OR3,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
, 및
Figure pct00088
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
, 및
Figure pct00091
로부터 선택되며;
(i) R1이
Figure pct00092
이며, 여기서, R7은
Figure pct00093
이며, R2가 -OR3,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
, 및
Figure pct00098
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
, 및
Figure pct00101
로부터 선택되며;
이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 개시된 방법의 더욱 특정의 구현예에서,
(a-i) R1이 -OH이며, R2가 -OH,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
, 및
Figure pct00105
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8이며;
(a-ii) R1이 -OR3이며, R2가
Figure pct00106
,
Figure pct00107
, 및
Figure pct00108
로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
, 및
Figure pct00111
로부터 선택되며;
(b) R1이
Figure pct00112
이며, R2가 -OR3,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
, 및
Figure pct00115
로부터 선택되며;
(c) R1이
Figure pct00116
이며, R2가 -OR3이며;
(d) R1이
Figure pct00117
이며, R2가 -OR3 및
Figure pct00118
로부터 선택되며;
(e) R1이
Figure pct00119
이며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8이며, R2가 -OR3이며;
(f) R1이
Figure pct00120
이며, 여기서, R7은
Figure pct00121
이며, R2가 -OR3이며;
(g) R1이
Figure pct00122
이며, 여기서, R7은
Figure pct00123
이며, R2가 -OR3이며;
(h) R1이
Figure pct00124
이며, 여기서, R7은
Figure pct00125
이며, R2가 -OR3이며;
(i) R1이
Figure pct00126
이며, R2가 -OR3이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, R15, 및 R22는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄, 및 2,3-디메틸부탄으로부터 선택된 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬일 수 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, R9, R14, R16, R17, R19, R20, R23, 및 R24는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된 C1, C2, C3, 또는 C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬일 수 있다.
예시적인 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 하이드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설페이트, 시아노, 메르캅토, 및 알킬티오를 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, 보호기는 3차-부톡시카보닐(boc), 카보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카보닐(Moz 또는 MeOZ), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 기, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), 토실(Ts), Troc(트리클로로에틸 클로로포르메이트), (4-니트로페닐)설포닐(Nosyl), 및 니트로페닐설페닐(Nps)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 보호기는 3차-부톡시카보닐(boc)이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, R18은 페닐로부터 선택된다.
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서,
(a-i) R1이 -OH이며, R2가
Figure pct00127
로부터 선택되며;
(a-ii) R1이 -OCH3, -OCH(CH3)2, 및 -OC(CH3)3으로부터 선택되며, R2가
Figure pct00128
Figure pct00129
로부터 선택되며;
(b) R1이
Figure pct00130
또는
Figure pct00131
이며, R2가 -OCH3(5,6) 또는
Figure pct00132
(10)이며;
(c) R1이
Figure pct00133
또는
Figure pct00134
이며, R2가 -OCH3(12,13)이며;
(d) R1이
Figure pct00135
이며, R2가 -OCH3(11) 및
Figure pct00136
(27)로부터 선택되며;
(e) R1이
Figure pct00137
이며, R2가 -OCH3(14)이며;
(f) R1이
Figure pct00138
또는
Figure pct00139
이며, R2가 -OCH3(17,19)이며;
(g) R1이
Figure pct00140
또는
Figure pct00141
이며, R2가 -OCH3(15,16)이며;
(h) R1이
Figure pct00142
또는
Figure pct00143
이며, R2가 -OCH3(18,20)이며;
(i) R1이
Figure pct00144
또는
Figure pct00145
이며, R2가 -OCH3(3,4)이다.
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
로부터 선택된다.
예시적인 화학식(I)의 화합물 및 각각의 프로드러그에 의해 방출되는 활성제가 표 1에 제공된다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, 염증성 피부 병태 또는 탈모와 관련된 다른 병태는 원형 탈모증을 포함한다. 특정 구현예에서, 원형 탈모증은 부분적 원형 탈모증을 포함한다. 다른 구현예에서, 원형 탈모증은 전두 탈모증을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 원형 탈모증은 전신 탈모증을 포함한다.
일부 구현예에서, 모발 성장을 유도하는 방법은 모발 성장 사이클의 휴지기에서 성장기로의 전이를 유도한다. 간단하게, 모발 성장의 3개의 시기는 성장기(anagen), 퇴행기(catagen), 및 휴지기가 있다. 성장기는 모발이 물리적으로 성장하는 성장기로서 알려져 있다. 퇴행기는 전이기로서 알려져 있다. 휴지기는 모낭이 휴면 상태로 존재하는 휴지기로서 알려져 있다.
특정 구현예에서, 방법은 성장기에서 대상체에 존재하는 모낭의 수를 증가시키는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하기 전에 대조 대상체에 비해 성장기에서 감소된 모낭의 수를 갖는다.
다른 구현예에서, 대상체는 기저 건강 장애 또는 치료적 치료로부터 탈모증을 앓고 있거나, 이러한 탈모증이 발병할 위험이 있다. 특정 구현예에서, 기저 건강 장애는 후천성 면역 결핍증(AID), 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증, 홍반성 루푸스, 당뇨병, 빈혈, 매독, 아연 결핍증, 발모벽, 쿠싱 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 감염증, 원판상 홍반성 루푸스, 편평태선, 가성독발, 선천성 피부결손, 선천성 무모증, 피부 경화증, 및 두부 백선(백선증)으로부터 선택된다.
또 다른 특정의 구현예에서, 기저 건강 장애는 탈모와 관련된 장애 또는 병태를 포함한다. 특정 구현예에서, 탈모와 관련된 장애 또는 병태는 안드로겐 탈모증, 원형 탈모증, 성장기 탈모증, 자기-유발성 탈모, 휴지기 탈모증, 및 흉터 탈모증으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 치료적 치료는 화학요법 또는 방사선 요법을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 염증, 또는 면역계(선천 또는 후천)의 활성화와 관련된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 염증, 또는 면역계(선천 또는 후천)의 활성화와 관련된 예시적인 질환, 장애, 또는 병태는 안드로겐 탈모증, 원형 탈모증, 다른 형태의 탈모증, UV 방사선, 상처 치유 결함, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 주사비, 여드름, 및 자가면역/자가염증 병태를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 징후의 진행의 반전, 완화, 억제, 및 이의 가능성의 예방 또는 감소를 포함할 수 있다. 예방하는 것은 질환, 장애, 병태, 또는 이들의 증상 또는 징후, 또는 이들의 중증의 악화가 일어나지 않게 하는 것을 지칭한다. 이에 따라서, 본원에 개시된 화합물은 질환, 장애, 또는 병태의 발병 또는 재발을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 방법에 이의 다수의 구현예에서 치료되는 "대상체"는 요망하게는 인간 대상체이지만, 본원에 기재된 방법은 용어 "대상체"에 포함되는 것으로 의도되는 모든 척추동물 종과 관련하여 효과적인 것으로 이해되어야 한다. 이에 따라서, "대상체"는 의학적 목적, 예를 들어, 병태 또는 질환 발병의 예방을 위한 예방학적 치료 또는 존재하는 병태 또는 질환의 치료를 위한 인간 대상체, 또는 의학적, 수의학적 목적 또는 개발 목적의 동물 대상체를 포함할 수 있다. 적합한 동물 대상체는 영장류, 예를 들어, 인간, 원숭이, 및 유인원 등; 소류, 예를 들어, 축우, 및 황소 등; 양류, 예를 들어, 양 등; 염소류, 예를 들어, 염소 등; 돼지류, 예를 들어, 돼지, 및 수퇘지 등; 말류, 예를 들어, 말, 당나귀, 및 얼룩말 등; 야생 고양이 및 집고양이를 포함하는 고양이과 동물; 개를 포함하는 개류; 토끼, 및 산토끼(hare) 등을 포함하는 토끼류; 및 마우스, 및 래트 등을 포함하는 설치류를 포함하지만 이로 제한되지 않는 포유동물을 포함한다. 동물은 형질전환 동물일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 태아, 신생아, 영아, 청소년 및 성인 대상체를 포함하지만 이로 제한되지 않는 인간이다. 추가로, "대상체"는 병태 또는 질환에 걸리거나 걸린 것으로 의심되는 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체"는 또한 대상체로부터의 유기체, 조직, 세포 또는 세포의 집합을 지칭한다.
일반적으로, 활성제 또는 약물 전달 디바이스의 "유효량"은 요망하는 생물학적 반응을 유도하는데 필요한 양을 지칭한다. 당업자에게 인지되는 바와 같이, 유효량의 제제 또는 디바이스는 요망되는 생물학적 종점, 전달될 제제, 약학적 조성물의 구성, 및 표적 조직 등과 같은 인자들에 좌우하여 달라질 수 있다.
용어 "조합"은 이의 가장 넓은 의미로 사용되고, 대상체에게 적어도 두 개의 제제, 더욱 구체적으로 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 베타-락탐 항생제 및 임의로, 하나 이상의 항균제가 투여된다는 것을 의미한다. 더욱 구체적으로, 용어 "조합하여"는 하나의, 예를 들어, 단일의 질환 상태의 치료를 위한 두 개(또는 그 초과)의 활성제의 병용 투여를 지칭한다. 본원에서 사용되는 활성제는 단일 투여형으로 조합되고 투여될 수 있거나, 동시에 별개의 투여형으로 투여될 수 있거나, 동일한 또는 별개의 날에 대안적으로 또는 순차적으로 투여되는 별개의 투여형으로서 투여될 수 있다. 본원에 개시된 주제의 한 가지 구현예에서, 활성제는 단일 투여형으로 조합되고 투여된다. 또 다른 구현예에서, 활성제는 별개의 투여형으로 투여된다(예를 들어, 여기서 하나의 양을 변화시키는 것이 바람직하지만 다른 하나는 변화시키지 않는 것이 바람직하다). 단일 투여형은 질환 상태의 치료를 위한 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 화학식(I)의 화합물은 다른 활성 성분을 포함하여, 화학식(I)의 화합물의 안정성을 향상시키고, 단독으로 또는 하나 이상의 항균제와 조합하여 특정 구현예에서 이를 함유하는 약학적 조성물의 투여를 용이하게 하고, 용해 또는 분산을 증가시키고, 억제 활성을 증가시키고, 보조 요법을 제공하는 등의 애주번트와 조합하여 또는 단독으로 투여될 수 있다. 유리하게는, 이러한 조합 요법은 더 낮은 투여량의 통상적인 치료제를 이용하므로, 이러한 제제가 단일 요법으로서 사용될 때 발생하는 가능한 독성 및 부작용을 피할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제의 투여 시기는 이들 제제의 조합의 유익한 효과가 달성되는 한 다양할 수 있다. 따라서, "~와 조합하여"라는 어구는 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 동시에, 순차적으로, 또는 이들의 조합으로 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제의 조합이 투여된 대상체는 두 제제의 조합 효과가 대상체에서 달성되는 한, 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 동일 시간에(즉, 동시에) 또는 상이한 시간에(즉, 순차적으로, 어떤 순서로든, 같은 날 또는 다른 날에) 투여받을 수 있다.
순차적으로 투여되는 경우, 제제는 서로 1, 5, 10, 30, 60, 120, 180, 240분 이상 이내에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 순차적으로 투여되는 제제는 서로 1, 5, 10, 15, 20일 이상 이내에 투여될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제가 동시에 투여되는 경우, 이들은 각각 화학식(I)의 화합물 또는 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 별도의 약학적 조성물로서 대상체에게 투여될 수 있거나, 이들은 두 제제를 모두 포함하는 단일 약학적 조성물로서 대상체에게 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 특정 생물학적 반응을 유도하기 위한 제제 각각의 유효 농도는 단독 투여 시 각각의 제제의 유효 농도보다 낮으므로, 제제가 단일 제제로 투여되는 경우 필요한 용량에 비해 하나 이상의 제제의 용량을 감소시킬 수 있다. 여러 제제의 효과는 추가적이거나 상승적일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 제제는 여러 번 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 조합하여 투여되는 경우, 둘 이상의 제제는 상승 효과를 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "상승작용", "상승적", "상승적으로", 및 "상승 효과" 또는 "상승적 조합" 또는 "상승적 조성물"에서와 같은 이들의 파생어는 화학식(I)의 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제의 조합의 생물학적 활성이 개별적으로 투여될 때 각각의 제제의 생물학적 활성의 합보다 더 큰 상황을 지칭한다.
상승작용은 "시너지 지수(Synergy Index; SI)"로 표현될 수 있으며, 이는 일반적으로 아래 식에 의해 결정된 비율로부터, 문헌(F.C. Kull et al., Applied Microbiology 9, 538(1961))에 의해 설명된 방법에 의해 결정될 수 있다:
Qa/QA + Qb/QB = 시너지 지수(SI)
상기 식에서,
QA는 성분 A와 관련하여 종점을 생성하는, 단독으로 작용하는 성분 A의 농도이고;
Qa는 종점을 생성하는, 혼합물 중의 성분 A의 농도이고;
QB는 성분 B와 관련하여 종점을 생성하는, 단독으로 작용하는 성분 B의 농도이고;
Qb는 종점을 생성하는, 혼합물 중의 성분 B의 농도이다.
일반적으로, Qa/QA와 Qb/QB의 합이 1 초과인 경우, 길항작용을 나타낸다. 합이 1인 경우, 가산성을 나타낸다. 합이 1 미만인 경우, 상승작용이 나타난다. SI가 낮을 수록 특정 혼합물이 나타내는 상승작용이 커진다. 따라서 "상승적 조합"은 단독으로 사용되는 경우, 개별 성분의 관찰된 활성을 기반으로 예상할 수 있는 것보다 더 높은 활성을 갖는다. 추가로, 성분의 "상승적 유효량"은 예를 들어, 조성물에 존재하는 다른 치료제에서 상승적 효과를 유도하는데 필요한 성분의 양을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시된 주제는 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 당업자는 약학적 조성물이 상술된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 인식할 것이다. 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 일반적으로 잘 알려져 있으며, 본원에 기재된 화합물에서 확인되는 특정 치환체 모이어티에 좌우하여 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 또는 이온 교환에 의해 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시키고, 이에 의해서 이온성 착물 중의 하나의 염기성 상대이온(염기)을 다른 것으로 대체시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 또는 이온 교환에 의해 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시키고, 이에 의해서 이온성 착물 중의 하나의 산성 상대이온(산)을 다른 것으로 대체시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 니트르산, 탄산, 모노하이드로젠카본산, 인산, 모노하이드로젠인산, 디하이드로젠인산, 황산, 모노하이드로젠황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 것들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산과 같은 상대적으로 비독성인 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들어, 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기 산의 염이 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조하라). 본 개시내용의 특정의 특이적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 변환되게 하는 염기성과 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
이에 따라서, 본원에 개시된 주제로 사용하기에 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 제한은 아니지만 예로서, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 무케이트(mucate), 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 또는 테오클레이트를 포함한다. 다른 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
치료 및/또는 진단 적용에서, 본 개시내용의 화합물은 전신 및 국소 또는 국부적인 투여를 포함한 다양한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
치료될 특이적 병태에 따라, 그러한 제제는 액체 또는 고체 투여형으로 제형화되고, 전신으로 또는 국소로 투여될 수 있다. 제제는 당업자에게 알려진 바와 같이, 예를 들어, 지효성- 또는 지속성- 서방형 방출 형태로 전달 될 수 있다. 제형 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 경로는 경구, 흡입 스프레이에 의한 구강, 설하, 직장, 경피, 질, 점막경유, 비강 또는 장 투여; 근내, 피하, 골수내 주입을 포함한 비경구 전달, 뿐만 아니라 척추강내, 직접 심실내, 정맥내, 인공관절내, 흉골내, 활액내, 간내, 병변내, 두개내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주입 또는 다른 방식의 전달을 포함할 수 있다.
주입을 위하여, 본 개시내용의 제제는 수용액에서, 예를 들어, 생리학적으로 상용가능한 완충액, 예를 들어, 행크액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution), 또는 생리 식염수 완충액에서 제형화되고 희석될 수 있다. 그러한 점막경유 투여를 위하여, 투과시키고자 하는 배리어에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당해 기술 분야에 알려져 있다.
전신 투여에 적합한 투여량으로 본 개시내용의 실시를 위해 개시된 본원의 화합물을 제형화하기 위한 약학적으로 허용되는 불활성 담체의 사용은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 담체의 적절한 선택 및 적합한 제조 실시에 따라, 본 개시내용의 조성물, 특히, 용액으로 제형화된 조성물은 비경구로, 예를 들어, 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 화합물은 경구 투여에 적합한 투여량으로 당해 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 용이하게 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 본 개시내용의 화합물이 치료하고자 하는 대상체(예를 들어, 환자)에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환약, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 및 현탁액 등으로서 제형화되는 것을 가능하게 한다.
비강 또는 흡입 전달을 위하여, 본 개시내용의 제제는 또한 당업자에게 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있고, 예를 들어, 예시적인 가용화, 희석, 또는 분산 물질, 예를 들어, 식염수; 보존제, 예를 들어, 벤질 알코올; 흡수 촉진제; 및 플루오로카본을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 이의 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량으로 함유되는 조성물을 포함한다. 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시의 관점에서 당업자의 역량 내에 적절히 있다. 일반적으로, 본 개시내용에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 일당 5 내지 40 mg의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 비-제한적 투여량은 일당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료하고자 하는 대상체, 치료하고자 하는 대상체의 체중, 화합물(들)의 생체이용률, 화합물(들)의 흡수, 분포, 대사, 및 배설(adsorption, distribution, metabolism, and excretion: ADME) 독성, 및 주치의의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.
활성 성분에 더하여, 이러한 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제조물로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위해 제형화되는 제조물은 정제, 당의정, 캡슐, 또는 용액의 형태일 수 있다.
경구 사용을 위한 약제학적 제조물은 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 선택적으로, 생성된 혼합물을 그라인딩(grinding)하고, 과립의 혼합물을 가공하고, 요망되는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후에 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻어질 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당, 셀룰로스 제조물, 예를 들어, 메이즈(maize) 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸-셀룰로스(CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP: 포비돈)이다. 요망되는 경우, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산, 또는 이의 염, 예를 들어, 소듐 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적 상, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 이는 선택적으로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 특징화시키거나 이의 식별을 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제조물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-피트 캡슐(push-fit capsule), 뿐만 아니라 젤라틴, 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 충전제, 예를 들어, 락토오스, 결합제, 예를 들어, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및, 선택적으로, 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 화학식(I)의 화합물은 점성 로션, 크림, 연고, 현탁액, 페이스트, 겔, 오일, 스프레이 또는 에어로졸로 제형화되고 국소 투여될 수 있다. 이러한 점성 로션, 크림, 또는 연고는 수성일 수 있고, 오일(유중수 또는 수중유), 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일 또는 피마자유, 또는 용매를 추가로 포함할 수 있고, 침투 증강제(예를 들어 에탄올 및 프로필렌 글리콜), 보습제(글리세린 및/또는 글리세롤을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 증점제 및/또는 겔화제(연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 울지방, 밀랍, 카복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 유화제, 안정화제, 분산제, 및 현탁제를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 성분을 포함할 수 있다. 단지 예로서, 일반적인 액체 제형는 약 10% 내지 약 60% 물, 약 10% 내지 약 70% 에탄올, 약 5% 내지 약 10% 프로필렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 5% 보습제를 포함할 수 있다.
II. 정의
특정 용어가 본원에서 사용되지만, 이러한 용어는 제한하려는 목적이 아니라 단지 설명적인 관점으로만 일반적으로 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 이러한 본원에 기재된 대상이 속하는 당해 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다.
화학식(I)의 화합물과 관련된 하기 용어가 당업자에 의해 잘 이해될 것으로 여겨지지만, 하기 정의들은 본원에 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 기술된다. 이러한 정의는 본 개시내용의 검토 시에 당업자에게 명백해질 정의를 배제하는 것이 아니라 보조하고 예시하는 것으로 의도된다.
용어 "선택적으로"가 앞에 있는 지의 여부에 상관없이, 본원에서 사용되는 용어 치환된, 및 치환체는, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 모든 원자의 원자가가 유지됨을 단서로 하여 분자 상의 하나의 작용기를 또 다른 작용 기에 대하여 수정할 수 있음을 지칭한다. 어떠한 주어진 구조식에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 치환체는 또한 추가로 치환될 수 있다(예를 들어, 아릴 기 치환체는 하나 이상의 위치에서 추가로 치환되는 그 밖의 또 다른 치환체, 예를 들어, 또 다른 아릴 기를 가질 수 있다).
치환기 또는 링킹 기가 좌측에서 우측으로 기재된 이들의 통상적인 화학물질 화학식으로 명시되는 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조식을 기재함으로써 생성될 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 같고; -C(=O)O-는 -OC(=O)-와 같고; OC(=O)NR-는 -NRC(=O)O-과 같고, 기타 등등도 그러하다.
용어 "독립적으로 선택된"이 사용되는 경우, 언급되는 치환체(예를 들어, R 기, 예를 들어, 기 R1, 및 R2 등, 또는 변수, 예를 들어, "m" 및 "n")는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R1과 R2 둘 모두가 치환된 알킬일 수 있거나, R1이 수소일 수 있고, R2가 치환된 알킬일 수 있고, 기타 등등도 그러하다.
용어 단수형은 본원에서 치환체의 기와 관련하여 사용되는 경우에 적어도 하나를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 단수형 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 적어도 하나의 알킬 및/또는 적어도 하나의 아릴로 선택적으로 치환된다. 더욱이, 모이어티가 R 치환체로 치환되는 경우, 기는 "R-치환된"으로 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된인 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환체로 치환되고, 각각의 R 치환체는 선택적으로 상이하다.
명명된 "R" 또는 기는 일반적으로, 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 그러한 명칭을 갖는 기에 해당하는 것으로 당해 기술 분야에 인식되는 구조를 가질 것이다. 예시의 목적으로, 상기 기재된 바와 같은 특정의 예시적인 "R" 기는 하기에서 정의된다.
본 개시내용의 화합물의 설명은 당업자에게 알려져 있는 화학적 결합의 원칙에 의해 제한된다. 이에 따라서, 기가 다수의 치환체들 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 경우, 그러한 치환은 화학적 결합의 원칙을 준수하도록, 그리고 본질적으로 불안정하지 않은, 및/또는 주위 조건, 예를 들어, 수성, 중성, 및 여러 공지된 생리학적 조건하에서 불안정할 것 같은 것으로 당업자에게 알려져 있을 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 알려져 있는 화학적 결합의 원칙에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이에 의해서 본질적으로 불안정한 화합물을 방지한다.
달리 분명하게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "치환기"는 본원에서 정의된 하기 모이어티들 중 하나 이상으로부터 선택된 작용기를 포함한다:
본원에서 사용되는 용어 탄화수소는 수소 및 탄소를 포함하는 어떠한 화학적 기를 지칭한다. 탄화수소는 치환되거나 비치환될 수 있다. 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 모든 원자가는 어떠한 치환을 만드는데 만족되어야 한다. 탄화수소는 불포화, 포화, 분지, 비분지, 사이클릭, 폴리사이클릭, 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 예시적인 탄화수소는 본원에서 하기에 추가로 정의되며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 알릴, 비닐, n-부틸, 3차-부틸, 에티닐, 및 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "알킬"은, 자체가 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 명시되지 않는 한, 완전 포화, 단일 또는 다중불포화일 수 있는 직쇄(즉, 비분지) 또는 분지쇄, 비고리 또는 고리 탄화수소 기, 또는 이들의 조합을 의미하고, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 이가 및 다가 기를 포함할 수 있다(즉, C1-10은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10개의 탄소를 포함하여 한 개 내지 열 개의 탄소를 의미한다). 구체적인 구현예에서, 용어 "알킬"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20개의 탄소를 포함하는 C1-20(포함)의 선형(즉, "직쇄"), 분지형, 또는 환형의 포화된 또는 적어도 부분적으로 일부 경우에 완전히 불포화된(즉, 알케닐 및 알키닐) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
예시적인 포화된 탄화수소 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 2차-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2차-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-데실, n-운데실, 도데실, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 및 이의 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"분지된"은 저급 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 사슬에 결합된 알킬 기를 지칭한다. "저급 알킬"은 1 내지 약 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "고급 알킬"은 약 10 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, "알킬"은 특히 C1-8 직쇄 알킬을 지칭한다. 다른 구현예에서, "알킬"은 특히 C1-8 분지쇄 알킬을 지칭한다.
알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 알킬 기 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다("치환된 알킬"). 용어 "알킬 기 치환체"는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 아릴아미노, 아실, 하이드록실, 아릴옥시, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥실, 아르알킬티오, 카복실, 알콕시카보닐, 옥소, 및 사이클로알킬을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알킬 사슬을 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 선택적으로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환체는 수소, 저급 알킬(본원에서 "알킬아미노알킬"로도 지칭됨), 또는 아릴이다.
따라서, 본원에서 사용되는 용어 "치환된 알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함하고, 여기서 알킬 기의 하나 이상의 원자 또는 작용기는 또 다른 원자; 또는, 예를 들어, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 하이드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설페이트, 시아노, 및 메르캅토를 포함한 작용 기로 대체된다.
용어 "헤테로알킬"은, 자체가 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진, 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 갖는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 3 내지 10개의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 갖는 사이클릭 탄화수소 기, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소, 인, 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S, 및 Si는 알킬 기가 분자의 나머지에 결합된 위치에 또는 헤테로알킬 기의 어떠한 내부 위치에 배치될 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 2 또는 3개 이하의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
상술된 바와 같이, 본원에서 사용되는 헤테로알킬 기는 -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR, -S(O)R, 및/또는 -S(O2)R'와 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 기들을 포함한다. -NR'R 등과 같이 "헤테로알킬"이 언급되고 이어서 특정 헤테로알킬 기가 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"는 중복되거나 서로 배타적인 것이 아님이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 기는 명확성을 부가하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬 기를 배제하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
"사이클릭" 및 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 선택적으로 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬 기는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기 치환체, 옥소, 및/또는 알킬렌으로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클릭 알킬 사슬을 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 선택적으로 삽입됨으로써 헤테로사이클릭 기를 제공할 수 있으며, 여기서 질소 치환체는 수소, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환될 아릴이다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 고리는 아다만틸, 옥타하이드로나프틸, 데칼린, 캠퍼, 캄판, 및 노르아다만틸, 및 융합된 고리 시스템, 예를 들어, 디하이드로- 및 테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체가 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 사이클릭 버전을 나타낸다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 결합되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 및 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 및 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬의 이가 유도체를 지칭한다.
불포화된 탄화수소는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는다. 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(l,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 탄화수소 기로 제한되는 알킬 기는 "호모알킬"로 칭해진다.
더욱 구체적으로, 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 단일 수소 분자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, C2-20(경계값 포함) 선형 또는 분지형 탄화수소 모이어티로부터 유도된 일가 기를 지칭한다. 알케닐 기는, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 알레닐, 및 부타디에닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알케닐 기의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타트리에닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지정된 탄소 원자 개수의 선형 또는 분지형 C2-20 탄소 원자로부터 유도된 일가 기를 지칭한다. "알키닐"의 예는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 헵티닐 기 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 자체가 또는 또 다른 치환체의 일부로서 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 유도된 선형 또는 분지형 이가 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 선택적으로 불포화되고/거나 하나 이상의 "알킬 기 치환체"로 치환될 수 있다. 알킬렌 기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 선택적으로 삽입될 수 있고(본원에서 "알킬아미노알킬"로도 지칭됨), 여기서 질소 치환체는 앞서 기재된 바와 같은 알킬이다. 예시적인 알킬렌 기는 메틸렌(-CH2-); 에틸렌(-CH2-CH2-); 프로필렌(-(CH2)3-); 사이클로헥실렌(-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CsCCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-, -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-(여기서, 각각의 q 및 r은 독립적으로 0 내지 약 20, 예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 정수이고, R은 수소 또는 저급 알킬임), 메틸렌디옥실(-O-CH2-O-); 및 에틸렌디옥실(-O-(CH2)2-O-)을 포함한다. 알킬렌 기는 약 2 내지 약 3개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 추가로 6-20개의 탄소를 가질 수 있다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 그러한 기는 본 개시내용의 일부 구현예이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 자체가 또는 또 다른 치환체의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되지만 이로 제한되지 않는 헤테로알킬로부터 유도된 이가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단부(예를 들어, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 및 알킬렌디아미노 등) 중 어느 하나 또는 이 둘 모두를 점유할 수 있다. 더 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 링킹 기의 경우, 링킹 기의 배향은 링킹 기의 화학식이 기재된 방향으로 암시되는 것이 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(O)OR'-는 -C(O)OR'-와 -R'OC(O)- 둘 모두를 나타낸다.
용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유하여 링킹되는 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어, 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 방향족 탄화수소 치환체를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(다중 고리 경우에 각각의 별개의 고리에서)를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비-제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5- 티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹사리닐, 5-퀴녹사리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템에 대한 치환체는 후술되는 허용가능한 치환체의 군으로부터 선택된다. 용어 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴의 이가 형태를 지칭한다.
간결함을 위하여, 용어 "아릴"은 다른 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)과 조합되어 사용되는 경우, 상기 정의된 바와 같은 아릴과 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 탄소 원자(예를 들어, 메틸렌 기)가, 예를 들어, 산소 원자로 교체된 그러한 알킬 기(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 및 3-(l-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하여, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 알킬 기(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸, 및 푸릴메틸 등)에 결합되는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "할로아릴"은 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴을 포괄하는 것으로 의도된다.
헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 특정 수의 구성원(예를 들어, "3 내지 7원")을 포함하는 경우, 용어 "구성원"은 탄소 또는 헤테로원자를 지칭한다.
추가로, 본원에서 사용되는, 일반적으로 화학식:
Figure pct00153
으로 표현되는 구조는, 포화된 고리 구조, 부분적으로 포화된 고리 구조, 및 불포화된 고리 구조를 포함하여, 치환체 R 기를 포함하는 고리 구조, 예를 들어, 이로 제한되지는 않지만, 3-탄소, 4-탄소, 5-탄소, 6-탄소, 및 7-탄소 등의 지방족 및/또는 방향족 사이클릭 화합물을 지칭하고, 여기서 R 기는 존재하거나 부재할 수 있으며, 존재 시, 하나 이상의 R 기는 각각 고리 구조의 하나 이상의 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다. R 기의 존재 또는 부재 및 R 기들의 수는 일반적으로 치환에 이용가능한 고리 상의 0 내지 탄소 원자 수 범위의 값을 갖는 정수인 변수 "n"의 값으로 결정된다. 각각의 R 기는, 1개 초과인 경우, 또 다른 R 기보다는 오히려 고리 구조의 이용가능한 탄소에 대하여 치환된다. 예를 들어, n이 0 내지 2인 상기 구조는 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는 화합물 기 등을 포함할 것이다:
Figure pct00154
사이클릭 고리 구조에서 결합을 나타내는 점선은 결합이 고리에 존재하거나 부재할 수 있음을 지시한다. 즉, 사이클릭 고리 구조에서 결합을 나타내는 점선은, 고리 구조가 포화된 고리 구조, 부분적으로 포화된 고리 구조, 및 불포화된 고리 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
부호(
Figure pct00155
)는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 결합점을 나타낸다.
방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리의 명명된 원자가 "부재"인 것으로 정의되는 경우, 명명된 원자는 직접 결합으로 교체된다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 카복실 기의 -OH가 또 다른 치환체로 대체되고, 일반식 화학식 RC(=O)을 갖는 유기 산 기를 지칭하고, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 방향족 헤테로사이클릭 기이다. 이와 같이, 용어 "아실"은 특히 아릴아실 기, 예를 들어, 2-(푸란-2-일)아세틸)- 및 2-페닐아세틸 기를 포함한다. 아실 기의 특정 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 아실 기는 또한 아미드, -RC(=O)NR', 에스테르, -RC(=O)OR', 케톤, -RC(=O)R', 및 알데하이드, -RC(=O)H를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 예를 들어, 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, n-부톡실, 2차-부톡실, 3차-부톡실, 및 n-펜톡실, 네오펜톡실, 및 n-헥속실 등을 포함하여, 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 포화된(즉, 알킬-O-) 또는 불포화된(즉, 알케닐-O- 및 알키닐-O-) 기를 지칭하고, 여기서 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 앞서 기재된 바와 같고, C1-20(포함)의 선형, 분지형, 또는 환형, 포화되거나 불포화된 옥소-탄화수소 사슬을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬 에테르, 예를 들어, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸 기를 지칭한다.
"아릴옥실"은 치환된 아릴을 포함하여 아릴-O- 기를 지칭하며, 여기서 아릴 기는 앞서 기재된 바와 같다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴옥실"은 페닐옥실 또는 헥실옥실, 및 알킬, 치환된 알킬, 할로, 또는 알콕실 치환된 페닐옥실 또는 헥실옥실을 지칭할 수 있다.
"아르알킬"은 아릴-알킬-기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 앞서 기재된 바와 같고, 치환된 아릴 및 치환된 알킬을 포함한다. 예시적인 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.
"아르알킬옥실"은 아르알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 아르알킬 기는 앞서 기재된 바와 같다. 예시적인 아르알킬옥실 기는 벤질옥실, 즉, C6H5-CH2-O-이다. 아르알킬옥실 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시카보닐 기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 부틸옥시카보닐, 및 3차-부틸옥시카보닐을 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 아릴옥시카보닐 기는 페녹시- 및 나프톡시-카보닐을 포함한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 아르알콕시카보닐 기는 벤질옥시카보닐이다.
"카바모일"은 화학식 -C(=O)NH2의 아미드 기를 지칭한다. "알킬카바모일"은 R'RN-C(=O)- 기를 지칭하고, 여기서 R 및 R' 중 하나는 수소이고, R 및 R' 중 다른 하나는 앞서 기재된 바와 같은 알킬 및/또는 치환된 알킬이다. "디알킬카바모일"은 R'RN-C(=O)- 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R 및 R'는 독립적으로 앞서 기재된 바와 같은 알킬 및/또는 치환된 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 카보닐디옥실은 화학식 -O-C(=O)-OR의 카보네이트 기를 지칭한다.
"아실옥실"은 아실-O- 기를 지칭하고, 여기서 아실은 앞서 기재된 바와 같다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭하고, 또한 유기 라디칼에 의해 하나 이상의 수소 라디칼이 대체된 암모니아로부터 유도된 당해 기술 분야에 알려져 있는 바와 같은 질소 함유 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "아실아미노" 및 "알킬아미노"는 아실 및 알킬 치환기를 각각 갖는 특정 N-치환된 유기 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "아미노알킬"은 알킬렌 링커에 공유 결합된 아미노 기를 지칭한다. 보다 구체적으로, 본원에서 사용되는 용어 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 트리알킬아미노는 질소 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 각각 1, 2, 또는 3개의 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 알킬아미노는 구조 -NHR'를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R'는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기이고; 반면에 용어 디알킬아미노는 구조 -NR'R"를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 트리알킬아미노는 구조 -NR'R"R"'를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R', R", 및 R'"는 각각 독립적으로 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가로, 에테르와 함께 취해진 R', R", 및/또는 R'"는 선택적으로 -(CH2)k-일 수 있고, 여기서 k는 2 내지 6의 정수이다. 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리디노, 트리메틸아미노, 및 프로필아미노를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
아미노 기는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 전형적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
용어 알킬티오에테르 및 티오알콕실은 황 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 포화되거나(즉, 알킬-S-) 불포화된(즉, 알케닐-S- 및 알키닐-S-) 기를 지칭한다. 티오알콕실 모이어티의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 및 n-부틸티오 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"아실아미노"는 아실-NH- 기를 지칭하고, 여기서 아실은 앞서 기재된 바와 같다. "아로일아미노"는 아로일-NH- 기를 지칭하고, 여기서 아로일은 앞서 기재된 바와 같다.
용어 "카보닐"은 -C(=O)- 기를 지칭하고, 일반식 R-C(=O)H로 표현되는 알데하이드 기를 포함할 수 있다.
용어 "카복실"은 -COOH 기를 지칭한다. 그러한 기는 또한 본원에서 "카복실산" 모이어티로 지칭된다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로", "할라이드", 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도 기를 지칭한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 및 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 것을 의미한다.
용어 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
용어 "하이드록시알킬"은 -OH 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "메르캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 탄소 원자 또는 또 다른 원소에 이중 결합된 산소 원자를 의미한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "티오"는 탄소 또는 산소 원자가 황 원자로 대체된 본원에서 앞서 기재된 바와 같은 화합물을 지칭한다.
용어 "설페이트"는 -SO4 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 티오하이드록실 또는 티올은 화학식 -SH의 기를 지칭한다.
보다 구체적으로, 용어 "설파이드"는 화학식 -SR의 기를 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "설폰"은 설포닐 기 -S(O2)R을 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "설폭사이드"는 설피닐 기 -S(O)R을 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 우레이도는 화학식 -NH-CO-NH2의 우레아 기를 지칭한다.
명세서 및 청구항 전반에 걸쳐, 주어진 화학물질 화학식 또는 명칭은 모든 호변이성질체, 동질체, 및 광학- 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 그러한 이성질체 및 혼합물이 존재하는 라세미 혼합물을 포괄해야 한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합; 절대 입체화학과 관련하여 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대하여 D- 또는 L-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 입체이성질체 형태를 지닐 수 있고, 개별 이성질체들은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용은 라세미, 스칼레믹(scalemic), 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-, 또는 D- 및 L-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하이성질체와 Z 기하이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 입체화학 형태의 구조, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이고, 화합물의 모든 그러한 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 형태로 용이하게 변환되는 둘 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C- 또는 I4C-풍부 탄소로 대체된 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사선표지될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형예는, 방사성이든 아니든, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용의 특정 화합물은 다결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에 의해 고려되는 용도를 위하여 동등하며, 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
용어 "보호기"는 화합물의 일부 또는 모든 반응성 모이어티를 블로킹하고, 보호기가 제거될 때까지 그러한 모이어티가 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는 화학적 모이어티, 예를 들어 문헌(T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999))에 열거되고 기술된 모이어티를 지칭한다. 상이한 보호기가 사용되는 경우, 각각의 (상이한) 보호기가 상이한 수단에 의해 제거될 수 있는 것이 유리할 수 있다. 완전히 다른 반응 조건 하에서 절단되는 보호기는 이러한 보호기의 차별적인 제거를 허용한다. 예를 들어, 보호기는 산, 염기 및 수소 분해에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 3차-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며, 수소 분해에 의해 제거 가능한 Cbz 기, 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재 하에 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하는 데 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 산 불안정성 기, 예컨대 3차-부틸 카바메이트, 또는 산 및 염기 둘 모두에 안정하나 가수분해적으로 제거 가능한 카바메이트로 블로킹되는 아민의 존재 하에 염기 불안정성 기, 예를 들어, 비제한적으로 메틸, 에틸, 및 아세틸로 블로킹될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 또한 벤질 기와 같은 가수분해적으로 제거 가능한 보호기로 블로킹될 수 있는 반면, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기 불안정성 기로 블로킹될 수 있다. 카복실산 반응성 모이어티는 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거 가능한 보호기로 블로킹될 수 있는 반면, 공존하는 아미노 기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카바메이트로 블로킹될 수 있다.
알릴 블로킹기는 산- 및 염기-보호기의 존재 하에 유용한 데, 그 이유는 알릴 블로킹기는 안정하고, 후속하여 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-블로킹된 카복실산은 산 불안정성 t-부틸 카바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 팔라듐 (O)-촉매 반응으로 탈보호될 수 있다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 결합될 수 있는 수지이다. 잔류물이 수지에 결합되어 있는 한, 그 작용기는 블로킹되어 반응할 수 없다. 수지에서 방출되면 작용기는 반응에 이용될 수 있다.
통상적인 블로킹/보호기는 하기 모이어티를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다: p-메톡시벤질 카보닐(Moz 또는 MeOZ), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), Troc(트리클로로에틸 클로로포르메이트), (4-니트로페닐)설포닐(Nosyl), 및 니트로페닐설페닐(Nps), 및
Figure pct00156
.
오랫동안 유효한 특허법 협약에 따라, 용어 단수형은 청구항을 포함하여 본 출원에서 사용되는 경우에 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 대상체"에 대한 언급은, 문맥이 달리 분명히 상반되지 않는 한(예를 들어, 복수의 대상체), 복수의 대상체 및 기타 등등을 포함한다.
본 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐서, 용어 "~들을 포함하다", "~을 포함하다", 및 "~을 포함하는"은 문맥에 달리 요구되는 경우를 제외하고는 비-배타적인 의미로 사용된다. 마찬가지로, 용어 "~을 포함하다" 및 이의 문법적 변형은, 목록에 있는 항목의 언급이 대체되거나 열거된 항목에 부가될 수 있는 다른 유사한 항목을 배제하는 것이 아니도록 비제한적인 것으로 의도된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항의 목적에 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 양, 크기, 치수, 비율, 형상, 제형, 변수, 백분율, 정량, 특징 및 기타 수치값을 표현하는 모든 수는, 용어 "약"이 값, 양 또는 범위를 명시적으로 나타내지 않을 수 있더라도 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 지시되지 않는 한, 다음의 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 변수는 정확하지 않으며 정확할 필요는 없지만, 허용 오차, 환산 계수, 반올림, 측정 에러 및 기타 등등, 및 본원에 개시된 대상에 의해 획득하고자 하는 요망되는 특성에 따라 당업자에게 공지된 다른 인자들을 반영하는, 원하는 값의 근사치 및/또는 이보다 더 크거나 더 작을 수 있다. 예를 들어, 값을 언급 할 때 용어 "약"은 명시된 양으로부터 일부 구현예에서는 ± 100%, 일부 구현예에서는 ± 50%, 일부 구현예에서는 ± 20%, 일부 구현예에서는 ± 10%, 일부 구현예에서는 ± 5%, 일부 구현예에서는 ± 1%, 일부 구현예에서는 ± 0.5%, 및 일부 구현예에서는 ± 0.1%의 변화를 포함하는 것으로 의도될 수 있으며, 이러한 변화는 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물을 사용하는데 적절하다.
또한, 용어 "약"은 하나 이상의 숫자 또는 수치 범위와 관련하여 사용되는 경우, 범위 내의 모든 수를 포함하여 그러한 모든 수를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 제시된 수치 값의 상측 및 하측 경계를 확장함으로써 상기 범위를 수정한다. 종점에 의한 수치 범위의 기재는 이러한 범위에 포함된 이의 분수(예를 들어, 1 내지 5의 기재는 1, 2, 3, 4 및 5는 물론 이의 소수, 예를 들어, 1.5, 2.25, 3.75, 4.1, 및 기타 등등을 포함함) 및 이러한 범위 내의 임의의 범위를 포함하는 모든 수, 예를 들어, 정수를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 주제의 예시적인 구현예를 실시하기 위해 당업자에게 지침을 제공하기 위해 포함되었다. 본 개시내용 및 당해 기술의 일반적인 수준의 관점에서, 당업자는 하기 실시예가 단지 예시인 것으로 의도되며, 많은 변경, 변형 및 변화가 본원에 개시된 주제의 범위를 벗어나지 않으면서 사용될 수 있음을 인지할 수 있다. 하기 합성 설명 및 특정 예는 단지 예시의 목적으로 의도되었으며, 다른 방법에 의해 본 개시내용의 화합물을 제조하는 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
마우스 피부 균질액 및 혈장 내 프로드러그의 안정성
마우스 피부 균질액 안정성은 0.1M 인산칼륨 완충액에 10배 희석되고 조직 균질화기 또는 CD1 마우스 혈장을 사용하여 균질화된, 세척된 마우스 피부를 사용하여 수행되었다. 온전한 프로드러그의 안정성을 평가하기 위해, 피부 균질액 또는 혈장의 1 mL 분취량에 프로드러그를 20 ㎛의 최종 분석 농도로 스파이킹하였다. 스파이크 피부 균질액 및 혈장 샘플을 37℃에서 1시간 동안 오비탈 진탕기에서 인큐베이션한 후, 내부 표준(IS; losartan: 0.5 ㎛)을 함유하는 3 부피의 아세토니트릴로 반응을 3회 켄칭하였다. 샘플을 30초 동안 와류 혼합하고 4℃에서 10분 동안 10000 x g에서 원심분리하였다. 50 마이크로리터의 상청액을 50 ㎕의 물로 희석하고, 테플론 캡으로 밀봉된 250 ㎕ 폴리프로필렌 바이알로 옮겼다. 방출 이타콘산 또는 메틸 이타코네이트를 탠덤 질량 분석법을 사용한 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS)에 의해 측정하였다.
실시예 2
마우스의 약동학
수컷 CD1 마우스(25-30g)를 Harlan로부터 얻고, 음식과 물에 자유롭게 접근하면서 12시간 명암 주기를 유지하였다. IS-100-142(화합물 5), MK939(화합물 14) 및 MK941(화합물 16)을 경구 위관영양법을 통해 10 mg/kg 몰 등가 용량의 모노메틸 이타코네이트로 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 0.25 및 1시간에 수집하였다(시점당 n = 3). 약물 투여 후 특정 시점에서 마우스를 이산화탄소로 안락사시키고, 심장 천자로 헤파린 처리된 마이크로튜브에 혈액 샘플(약 0.8 mL)을 수집하였다. 혈액 샘플을 4℃의 온도에서 10분 동안 3000 x g로 원심분리하였다. 혈장 샘플(약 300 ㎕)을 폴리프로필렌 튜브에 수집하고, 생물학적 분석이 있을 때까지 -80℃에서 보관하였다. 모노메틸 이타코네이트로 스파이킹된 나이브(naive) 마우스 혈장을 사용하여 보정 표준을 제조하였다. 모노메틸 이타코네이트 표준 및 샘플을 내부 표준 메틸 숙시네이트(5 μM)를 포함하는 메탄올(100% v/v)을 사용하는 1단계 단백질 침전에 의해 혈장에서 추출하였다. 상청액의 분취량(100 ㎕)을 물(100 ㎕)로 희석하고 테플론 캡으로 밀봉된 250 ㎕ 폴리프로필렌 바이알로 옮기고, LC-MS/MS를 통해 분석하였다.
실시예 3
이타코네이트 프로드러그를 사용한 인간 각질세포의 치료
신생아 포피에서 분리된 신생아 인간 표피 각질형성세포(NHEK)를 웰당 100,000개 세포의 밀도로 시딩하고, 성장 인자가 보충된 KGM(KGM-GOLD Bullet 키트, #192060)에서 유지하였다. 프로드러그를 DMSO에서 재구성하였다. NHEK를 비히클(0.1% DMSO) 또는 프로드러그로 사전 처리하였다. 2일 후, NHEK를 50 ㎍/㎕ 폴리(I:C)로 24시간 동안 처리하였다.
실시예 4
RNA 분리 및 정량적 실시간 PCR
RNeasy Mini Kit(Qiagen, Valencia, CA, #74106)를 사용하여 배양된 NHEK에서 총 RNA를 단리하고 정제하였다. NanoDrop 2000 UV-Vis 분광광도계를 사용하여 RNA 순도 및 농도를 평가한 후, RNA를 역전사 키트 및 랜덤 헥사머 프라이머(random hexamer primer)(Applied Biosystems, #4368814)를 사용하여 cDNA로 전환시켰다. mRNA 발현을, 유전자 특이적, 형광단 기반 TaqMan 프로브 및 범용 마스터 믹스(universal master mix)(Applied Biosystems, #4366072)를 사용하여 qRT-PCR에 의해 결정하였다. qRT-PCR 반응을 표적 및 참조 유전자(RPLP0) 프로브를 사용하여 다중화하였다. 이후, ΔΔCt 방법을 사용하여 상대적 mRNA 배수 변화를 정량화하였다.
실시예 5
마우스
모든 성체 야생형(C57BL6/J) 마우스를 대략 8.5주령이고, Jackson Labs(#00664)으로부터 획득하였다. 모든 동물을 Johns Hopkins University의 AAALAC(Accreditation of Laboratory Animal Care International)-승인 설비에서 유지시켰다. 모든 실험 절차는 프로토콜 #MO17M298에 따라 Johns Hopkins의 기관 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다.
실시예 6
이타코네이트 프로드러그 치료
성체 C57BL6/J 마우스를 모발 성장(성장기) 재-개시를 허용하기 위해 모발 휴지(휴지기)의 불응 기간 동안 치료하였다. 성장기 재-진입을 결정하기 위해, 마우스를 피부 두꺼워짐 및 어두워짐에 대해 육안으로 관찰하였다. 마우스의 등쪽을 면도하고, 피부의 좌측 절반을 비히클(DMSO) 또는 프로드러그(20% IS-100-142(화합물 5))로 국소 치료하였고, 우측 절반은 처리하지 않았다. 치료 요법을 총 2회 치료 사이클 동안 격일에 1회 수행하였다.
실시예 7
모발 성장을 유도하기 위한 이타코네이트 및 유도체/유사체
일 양태에서, 본원에 개시된 주제는 모발 성장을 향상시킬 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이를 위해, 야생형 마우스에서 모발 사이클의 휴지기(텔로겐)에서 모발 사이클의 성장기(아나겐)으로의 전이를 유도하는 디메틸 이타코네이트의 능력을 시험하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 20% 디메틸 이타코네이트는 이러한 전이를 강력하게 유도하였다.
다음으로, 이타코네이트 유도체, 예를 들어, 이타코네이트 프로드러그가 이러한 동일한 용량을 갖는 지의 여부를 시험하였다. 화합물에 대해 스크리닝하기 위해, 이타코네이트와 유사한 특성을 갖는 것으로 시험관 내에서 거동하는 화합물을 평가하였다. 먼저, TLR3, IL-6, 및 STAT3 발현 증가에서 평활 dsRNA(PIC; 폴리이노신:폴리시티딜산) 효과에 대한 디메틸 이타코네이트(DI)의 분자 효과를 시험하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, DI는 그러한 마커를 강력하게 억제한다.
다음으로, 시험관내 검정에서 유사하게 거동하는 합성된 이타코네이트 프로드러그의 능력을 시험하였다. 이제 도 4를 참조하면, 표 1의 화합물 5는 또한, DI와 동일한 dsRNA 반응을 강력하게 억제하였다. 방법은 상기와 같지만, 나열된 프로드러그를 디메틸 이타코네이트로 대체한다.
마지막으로, DI에 대해 관찰한 경우 모발 성장을 또한 유도하는 화합물 5의 능력을 시험하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, 이는 실제로 그러한 경우이다. 여기에서, 좌측을 화합물 5 또는 DMSO로 치료하였고, 우측을 치료하지 않은 상태로 남기는 것을 제외하고, 마우스를 상기와 같이 치료하였다. DMSO 치료된 마우스에서 소량의 모발 성장을 자연적인 성장기 사이클 개시로부터였다.
이러한 결과는 모발 성장, 예를 들어, 모발 사이클의 텔로겐(휴지기)에서 아나겐(성장기)로의 전이를 자극하는 이타코네이트 및 이의 유도체/유사체의 능력을 입증한다. 이러한 방식은 여러 인간 사용 맥락에서 모발 성장을 자극해야 한다. 이러한 것은 휴지기에서 모낭이 우세한 남성 또는 여성 패턴 탈모를 포함하지만, 또한, 휴지기 탈모증은 모발 사이클을 조기에 유사하게 하고, 동시에 휴지기로 들어간다. 또한, 이러한 방법은 두피의 국소 부위는 동시에 휴지기로 들어가는 원형 탈모증을 치료하는 데 유용할 것이다. 이러한 치료법은 여기에 나타낸 바와 같이 국소적으로 유용할 수 있지만, 또한, 전신적으로 작용할 것으로 예측될 것이다.
실시예 8
화합물 (5)는 마우스에서 모발 성장을 유도함
모든 성체 야생형(C57BL6/J) 마우스는 대략 8.5 주령이고, Jackson Labs로부터 획득하였다. 동물에 표준 마우스 식사를 공급하였다. 마우스 모델로부터의 결과에서는 화합물 5가 모발 사이클의 텔로겐(휴지기)에서 아나겐(성장기)으로의 모낭의 전이를 증진시킴을 나타내었다(도 8). 성체 C57BL6/J 마우스를 모발 성장(아나겐) 재개시를 허용하기 위해 모발 휴지기(텔로겐)의 불응 기간 동안 치료하였다. 성장기 재-진입을 결정하기 위해, 마우스를 피부 두꺼워짐 및 어두워짐에 대해 육안으로 관찰하였다. 마우스의 등쪽을 면도하고, 피부의 좌측 절반을 비히클(DMSO) 또는 디메틸 이타코네이트(20%) 또는 1% 화합물 5, 2% 화합물 5 또는 5% 화합물 5로 국소 치료하였고, 우측 절반은 처리하지 않았다. 치료 요법을 유사한 결과를 갖는 총 2 또는 3회 치료 사이클 동안 격일에 1회 수행하였다.
실시예 9
화합물 (5)는 마우스에서 룩소리티닙 및 토파시티닙과 유사한 수준으로 모발 성장을 유도함
이제 도 9를 참조하면, 화합물 5는 원형 탈모증을 성공적으로 치료하는 것으로 알려진 2가지 효과적인 JAK 억제제인 룩소리티닙 및 토파시티닙과 유사한 수준으로 마우스에서 모발 성장을 유도한다. 마우스를 실시예 8에 기술된 바와 같이 치료하였고, 또한, 각각이 DMSO 중에 희석된, 도 9에 명시된 바와 같은 룩소리티닙 및 토파시티닙으로 치료하였고, 즉, 3% 룩소리티닙, 3% 토파시티닙, 및 3% 화합물 5로 치료하였다.
실시예 10
시험관내 데이터 - 마우스 피부 균질액 안정성
피부 샘플을 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충액 중에 10배 희석하고, 폴리트론 및 프로브 소니케이터를 이용하여 균질화하였다. 시간에 따른 온전한 프로드러그의 안정성을 평가하기 위해, 분취액을 제조하고, 프로드러그를 20 μM의 최종 검종 농도로 스파이킹하였다. 스파이킹된 샘플을 오비탈 쉐이커에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이후에, 반응을 내부 표준물(IS; 로사르탄: 0.5 μM)을 함유한 3 부피의 아세토니트릴로 켄칭하였다. 샘플을 와류-혼합하고, 4℃에서 5분 동안 16,000 g으로 원심분리하였다. 50 마이크로리터의 상청액을 50 ㎕의 물로 희석시키고, 테플론 캡으로 시일링된 250 ㎕ 폴리프로필렌 바이알로 옮겼다. 프로드러그 소실을 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LC-MS)을 이용하여 시간에 따라 모니터링하였다. 도 10은 예시적인 프로드러그의 마우스 피부 균질액 안정성을 도시한 것이다. 도 11은 예시적인 프로드러그로부터 활성 모노메틸 이타코네이트(피부 균질액 중)의 방출을 도시한 것이다.
실시예 11
생체내 데이터 - 마우스 피부 침투
이제 도 12를 참조하면, IS-100-142(화합물 5)(좌측 패널) 및 모노메틸 이타코네이트(우측 패널)에 대한 탈모증 모델에서의 마우스 피부 침투가 도시된다. DMSO 중 국소 적용(용량: 5% w/v) 후에, 온전한 이타코네이트 수준 및 모노메틸 이타코네이트 수준 둘 모두는 혈장에 비해 피부에서 더 높다.
참조문헌
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 본원에 개시된 주제가 속하는 기술 분야의 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 각각의 개별적인 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌이 참조로서 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 비록 다수의 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌이 본원에 언급되었으나, 그러한 언급이 이러한 임의의 문서가 당 분야의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정과는 무관함이 이해될 것이다.
International PCT patent application publication no. WO2017142855 to Artyomov et al., for Immunomodulatory Agents and Methods of Use Thereof, published August 24, 2017;
International PCT patent application publication no. WO2019036509 to Artyomov et al., for Methods and Compositions for the Treatment of Diseases Associated with Cancer, Inflammation, or Immune Response, published February 21, 2019;
O'Neill, L.A.J. and Artyomov, M.N., Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function, Nature Reviews:Immunology, 19, 273-281 (2019).
전술한 대상이 명확한 이해를 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세하게 기재되었으나, 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (22)

  1. 모발 성장의 유도 또는 염증성 피부 병태, 또는 면역 활성화 병태(후천 또는 선천), 또는 탈모와 관련된 다른 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 모발 성장을 유도하거나 염증성 피부 병태, 또는 면역 활성화 병태(후천 또는 선천), 또는 탈모와 관련된 다른 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00157

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, 하기 중 하나 이상 및 이들의 조합으로부터 선택됨:
    (a) -OR3 (여기서, R3은 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
    (b)
    Figure pct00158
    (여기서, n은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; R4는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬 또는 -OR5이며, 여기서, R5는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
    (c)
    Figure pct00159
    (여기서, m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로부터 선택된 정수이며; R6은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
    (d)
    Figure pct00160
    (여기서, R7은 하기 화학식으로부터 선택됨):
    (i) -C(=O)-O-R8 (여기서, R8은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
    (ii)
    Figure pct00161
    (여기서, R9는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R10은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R11 및 R12는 각각 독립적으로, H 또는 보호기이며; R13은 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
    (iii)
    Figure pct00162
    (여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택된 정수이며; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이며; R14는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R15는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임); 및
    (iv)
    Figure pct00163
    (여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬, 및 보호기로부터 선택되며; R18은 아릴임);
    (e)
    Figure pct00164
    (여기서, R19는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임);
    (f)
    Figure pct00165
    (여기서, u는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이며; R20은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬이며; R21은 -OR22이며, 여기서, R22는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬 또는 -NR23R24이며, 여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지된 비치환되거나 치환된 알킬임)].
  2. 제1항에 있어서,
    (a) R1이 -OR3이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    , 및
    Figure pct00170
    으로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    , 및
    Figure pct00173
    로부터 선택되며;
    (b) R1이
    Figure pct00174
    이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    , 및
    Figure pct00179
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    , 및
    Figure pct00182
    로부터 선택되며;
    (c) R1이
    Figure pct00183
    이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    , 및
    Figure pct00188
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    , 및
    Figure pct00191
    로부터 선택되며;
    (d) R1이
    Figure pct00192
    이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    , 및
    Figure pct00197
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    , 및
    Figure pct00200
    로부터 선택되며;
    (e) R1이
    Figure pct00201
    이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    , 및
    Figure pct00206
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    , 및
    Figure pct00209
    로부터 선택되며;
    (f) R1이
    Figure pct00210
    이며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    , 및
    Figure pct00215
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    , 및
    Figure pct00218
    로부터 선택되며;
    (g) R1이
    Figure pct00219
    이며, 여기서, R7은
    Figure pct00220
    이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    , 및
    Figure pct00225
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    , 및
    Figure pct00228
    로부터 선택되며;
    (h) R1이
    Figure pct00229
    이며, 여기서, R7은
    Figure pct00230
    이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    , 및
    Figure pct00235
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    , 및
    Figure pct00238
    로부터 선택되며;
    (i) R1이
    Figure pct00239
    이며, 여기서, R7은
    Figure pct00240
    이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    , 및
    Figure pct00245
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    , 및
    Figure pct00248
    로부터 선택되며;
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    (a-i) R1이 -OH이며, R2가 -OH,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    , 및
    Figure pct00252
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8이며;
    (a-ii) R1이 -OR3이며, R2가
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    , 및
    Figure pct00255
    로부터 선택되며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    , 및
    Figure pct00258
    로부터 선택되며;
    (b) R1이
    Figure pct00259
    이며, R2가 -OR3,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    , 및
    Figure pct00262
    로부터 선택되며;
    (c) R1이
    Figure pct00263
    이며, R2가 -OR3이며;
    (d) R1이
    Figure pct00264
    이며, R2가 -OR3 및
    Figure pct00265
    로부터 선택되며;

    (e) R1이
    Figure pct00266
    이며, 여기서, R7은 -C(=O)-O-R8이며, R2가 -OR3이며;
    (f) R1이
    Figure pct00267
    이며, 여기서, R7은
    Figure pct00268
    이며, R2가 -OR3이며;
    (g) R1이
    Figure pct00269
    이며, 여기서, R7은
    Figure pct00270
    이며, R2가 -OR3이며;
    (h) R1이
    Figure pct00271
    이며, 여기서, R7은
    Figure pct00272
    이며, R2가 -OR3이며;
    (i) R1이
    Figure pct00273
    이며, R2가 -OR3인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, R15, 및 R22가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄, 및 2,3-디메틸부탄으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9, R14, R16, R17, R19, R20, R23, 및 R24가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 및 t-부틸로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 보호기가 3차-부톡시카보닐(boc), 카보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카보닐(Moz 또는 MeOZ), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 기, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), 토실(Ts), Troc(트리클로로에틸 클로로포르메이트), (4-니트로페닐)설포닐(Nosyl), 및 니트로페닐설페닐(Nps)로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 페닐로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a-i) R1이 -OH이며, R2가
    Figure pct00274
    로부터 선택되며;
    (a-ii) R1이 -OCH3, -OCH(CH3)2, 및 -OC(CH3)3으로부터 선택되며, R2가
    Figure pct00275

    Figure pct00276
    로부터 선택되며;
    (b) R1이
    Figure pct00277
    또는
    Figure pct00278
    이며, R2가 -OCH3(5,6) 또는
    Figure pct00279
    (10)이며;
    (c) R1이
    Figure pct00280
    또는
    Figure pct00281
    이며, R2가 -OCH3(12,13)이며;
    (d) R1이
    Figure pct00282
    이며, R2가 -OCH3(11) 및
    Figure pct00283
    (27)로부터 선택되며;
    (e) R1이
    Figure pct00284
    이며, R2가 -OCH3(14)이며;
    (f) R1이
    Figure pct00285
    또는
    Figure pct00286
    이며, R2가 -OCH3(17,19)이며;
    (g) R1이
    Figure pct00287
    또는
    Figure pct00288
    이며, R2가 -OCH3(15,16)이며;
    (h) R1이
    Figure pct00289
    또는
    Figure pct00290
    이며, R2가 -OCH3(18,20)이며;
    (i) R1이
    Figure pct00291
    또는
    Figure pct00292
    이며, R2가 -OCH3(3,4)인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295
    로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 염증성 피부 병태 또는 탈모와 관련된 다른 병태가 원형 탈모증(alopecia areata)을 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 원형 탈모증이 부분적 원형 탈모증(patchy alopecia areata)을 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 원형 탈모증이 전두 탈모증(alopecia totalis)을 포함하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 원형 탈모증이 전신 탈모증(alopecia universalis)을 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 모발 성장을 유도하는 방법이 모발 성장 주기의 휴지기(telogen phase)에서 성장기(anagen phase) 로의 전이를 유도하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 성장기에서 대상체에 존재하는 모낭의 수를 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 대상체가 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하기 전에 대조 대상체에 비해 성장기에서 감소된 수의 모낭을 갖는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 대상체가 기저 건강 장애 또는 치료적 치료(therapeutic treatment)로부터 탈모증(alopecia)에 걸리거나 이를 발병할 위험이 있는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 기저 건강 장애가 후천성 면역 결핍증(AID), 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증, 홍반성 루푸스, 당뇨병, 빈혈, 매독, 아연 결핍증, 발모벽, 쿠싱 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 감염증, 원판상 홍반성 루푸스, 편평태선, 가성독발, 선천성 피부결손, 선천성 무모증, 피부 경화증, 및 두부 백선(백선증), 안드로겐 탈모증, 원형 탈모증, 다른 형태의 탈모증, UV 방사선, 상처 치유 결함, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 주사비, 여드름, 및 자가면역/자가염증 병태로부터 선택되는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 기저 건강 장애가 탈모와 관련된 장애 또는 병태를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 탈모와 관련된 장애 또는 병태가 안드로겐 탈모증, 원형 탈모증, 성장기 탈모증, 자기-유발성 탈모, 휴지기 탈모증, 및 흉터 탈모증으로부터 선택되는 방법.
  22. 제18항에 있어서, 치료적 치료가 화학 요법 또는 방사선 요법을 포함하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2875403A1 (fr) * 2004-09-20 2006-03-24 Fatima Basri Composition favorisant l'angiofenese
EP3079679B1 (en) * 2013-12-12 2019-08-14 Cellmid Limited Method of treatment of alopecia with monoterpenoids
US20200155490A1 (en) * 2016-02-15 2020-05-21 Maxim Artyomov Immunomoudulatory agents and methods of use thereof
EP3668497A4 (en) * 2017-08-14 2021-04-28 Washington University METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CANCER, INFLAMMATION, OR IMMUNE-REACTION-ASSOCIATED DISEASES
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