CN114867475A - 衣康酸酯及其衍生物/类似物诱导毛发生长的用途 - Google Patents

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Abstract

公开了衣康酸以及1‑甲基衣康酸和4‑甲基衣康酸的前药用于诱导毛发生长和治疗炎性皮肤状况或免疫激活(适应性或先天性)、或与毛发脱落相关的其他状况的方法。

Description

衣康酸酯及其衍生物/类似物诱导毛发生长的用途
联邦赞助研究或开发
本发明根据由美国国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的资助AR068280和AR064297在政府支持下进行。政府在本发明中具有某些权利。
背景
斑秃(AA)是毛发脱落的常见的炎性原因，约2％的人群在他们的一生期间患有AA。典型的AA病变是头皮上的非瘢痕性的、无毛的、圆形斑块，其可以演化为多个斑块。AA的广泛形式可以进展为头皮毛发的完全脱落，被称为全秃(AT)；或者身体毛发的完全脱落，被称为普秃(AU)。AA与其他皮肤病和自身免疫性疾病相关，特别是特应性皮炎(AD)，以及白癜风、红斑狼疮、银屑病、自身免疫性甲状腺疾病和变应性鼻炎。虽然AA不危及生命，但心理并发症在罹患AA的患者中是常见的并可能对患者的生活造成重大影响。目前对AA的严重情况的治疗包括广泛的免疫抑制剂，其可能与显著的副作用相关，排除长期使用，同时在治疗终止后有快速的毛发脱落。AA的发病机理尚不完全清楚，并且目前还不存在对斑秃的治愈，也不存在诱导和维持斑秃缓解的任何疗法。
概述
本发明公开的主题提供了衣康酸以及1-甲基衣康酸和4-甲基衣康酸的前药用于诱导毛发生长和治疗炎性皮肤状况或与毛发脱落相关的其他状况(诸如斑秃)的用途。
更特别地，在一些方面中，本发明公开的主题提供了用于诱导毛发生长或治疗有相应治疗需要的受试者的炎性皮肤状况、或免疫激活(适应性或先天性)、或与毛发脱落相关的其他状况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物：
Figure BDA0003695293340000021
其中：
R1和R2可以是相同或不同的，并且各自独立地选自以下中的一个或更多个及其组合：
(a)-OR3，其中R3是H或C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(b)
Figure BDA0003695293340000022
其中n是选自1、2、3和4的整数；R4是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或-OR5，其中R5是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(c)
Figure BDA0003695293340000023
其中m是选自1、2、3和4的整数；p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；并且R6是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(d)
Figure BDA0003695293340000024
其中R7选自：
(i)-C(＝O)-O-R8，其中R8是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(ii)
Figure BDA0003695293340000025
其中R9是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R10是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R11和R12各自独立地是H或保护基团；并且R13是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(iii)
Figure BDA0003695293340000031
其中q是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；R11和R12各自独立地是H或保护基团；R14是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R15是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；和
(iv)
Figure BDA0003695293340000032
其中R16和R17各自独立地选自H、C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基和保护基团；R18是芳基；
(e)
Figure BDA0003695293340000033
其中R19是C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(f)
Figure BDA0003695293340000034
其中u是选自1、2、3和4的整数；R20是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R21是-OR22，其中R22是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或-NR23R24，其中R23和R24各自独立地是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
以及其药学上可接受的盐。
在又其他方面中，本发明公开的主题提供了用于治疗与炎症或免疫系统激活(适应性或先天性)相关的疾病、紊乱或状况的方法，该方法包括向有相应治疗需要的受试者施用式(I)的化合物或其药物组合物。与炎症或免疫系统激活(适应性或先天性)相关的代表性疾病、紊乱或状况包括但不限于雄激素性脱发、斑秃、其他形式的脱发、UV辐射、伤口愈合缺陷、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、酒渣鼻、痤疮和自身免疫/自身炎性状况。
上文已陈述了本发明公开的主题的某些方面，其全部或部分由本发明公开的主题所呈送，当结合下文作为最佳描述的所附实施例和附图考虑时，其他方面随着描述进行将变得明显。
附图简述
本专利或申请文件包含至少一幅以彩色制作的附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将在依请求和支付必要费用后由主管局提供。
已经如此概括地描述本发明公开的主题，现在将参考附图，附图不必按比例绘制，并且其中：
图1A和图1B示出在皮肤匀浆中孵育60min后来自其相应的前药的衣康酸释放(图1A)或衣康酸单甲酯释放(图1B)；
图2示出在小鼠血浆中孵育60min后来自其前药的4-甲基衣康酸酯释放；
图3示出在雄性CD1小鼠中以10mg/kg摩尔当量剂量经口施用后，小鼠血浆中的衣康酸单甲酯释放；和
图4示出，用衣康酸酯前药治疗人类角质形成细胞干扰TLR3/IL6/STAT3轴：IS-100-142通过减轻poly(I:C)对下游基因靶(TLR3、IL6、STAT3、WNT7B)的影响最有效地抑制JAK-STAT信号传导；
图5示出，在小鼠中，20％衣康酸二甲酯诱导从毛发周期的静息阶段(休止期(telogen))向毛发周期的生长阶段(生长期(anagen))的转变；
图6示出衣康酸二甲酯减弱dsRNA(PIC；聚肌胞苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid))在增加TLR3、IL-6和STAT3表达方面的作用的作用；
图7示出，化合物5诱导小鼠的毛发生长；
图8示出化合物5诱导小鼠的毛发生长的进一步的证据；
图9展示，化合物5诱导小鼠的毛发生长达到与鲁索替尼(Ruxolitinib)和托法替尼(Tofacitinib)相当的水平；
图10示出代表性前药的小鼠皮肤匀浆稳定性；
图11示出活性衣康酸单甲酯(在皮肤匀浆中)从代表性前药中的释放；
图12示出脱发模型中IS-100-142(化合物5)(左图)和衣康酸单甲酯(右图)的小鼠皮肤渗透；以及
图13示出IS-100-142(化合物5)人类皮肤离体渗透性：介质和皮肤中的衣康酸单甲酯(MMI)水平高于完整IS-100-142；两种分析物的介质水平与皮肤相似。
详述
现在将在下文中参照附图更充分地描述本发明公开的主题，在附图中示出了本发明的某些而不是全部实施方案。相同的数字在全文中指的是相同的要素。本发明公开的主题可以以许多不同的形式来体现并且不应该被解释为限于本文阐述的实施方案；相反，这些实施方案被提供以使得本公开内容将满足适用的法律要求。事实上，本发明公开的主题所属领域中的技术人员受益于先前描述和相关附图中呈现的教导将想到本文阐述的本发明公开的主题的许多修改和其他实施方案。因此，应该理解，本发明公开的主题不限于所公开的具体实施方案并且修改和其他实施方案意图被包括在所附权利要求的范围内。
I.衣康酸酯及其衍生物/类似物诱导毛发生长的用途
本发明公开的式(I)的化合物可用于诱导毛发生长和治疗一种或更多种炎性皮肤状况或与毛发脱落相关的其他状况。在一些实施方案中，炎性皮肤状况或与毛发脱落相关的其他状况包括斑秃。
斑秃是毛发脱落的常见的炎性原因并且被认为是自身免疫性疾病，其中T淋巴细胞攻击毛囊，引起毛发停止生长并进入休止期阶段。在休止期阶段结束时，毛发掉落。
存在斑秃的三种亚型，根据它们的严重程度命名为：(i)斑秃，其涉及头皮上的轻度斑块状毛发脱落；(ii)全秃，其涉及所有头皮毛发的脱落；以及(iii)普秃，其涉及头皮毛发和所有身体毛发的脱落。脱发的其他类型包括但不限于雄激素性脱发、生长期掉发(effluvium)、自诱导毛发脱落、休止期掉发和瘢痕性脱发。
雄激素性脱发包括男性型秃顶(baldness)和女性型秃顶，并且占所有毛发脱落的95％。生长期掉发是由于暴露于化学物质或辐射而发生的突然毛发脱落，诸如在某些类型的化学疗法或辐射治疗期间导致的毛发脱落，或者是由于暴露于有毒化学物质诸如铊和砷而发生的突然毛发脱落。在大多数情况下，一旦治疗完成或消除暴露于毒素，毛发生长将恢复正常。自诱导毛发脱落可以是有意识或无意识造成的。自诱导毛发脱落的两种主要类型是拔毛症和牵引性脱发。拔毛症是自诱导毛发脱落，它是由于对毛发连续的拉或拔导致的。牵引性脱发通常是由于多种类型的美发对毛发进行连续且过度的拉引起的，逐渐导致可能成为永久性的毛发脱落。休止期掉发是突然或严重的压力相关的毛发脱落，其表现为整个头皮变薄。突然的或有压力的事件可以引起毛囊过早停止生长并进入静息阶段。休止期掉发的其他原因包括甲状腺功能障碍(甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，分别发生在甲状腺产生太少或太多的甲状腺激素甲状腺素时)、糖尿病、贫血和自身免疫性疾病全身性红斑狼疮。瘢痕性脱发是由于感染导致的毛囊炎症而发生的。瘢痕性脱发可以由以下引起：盘状红斑狼疮，弥漫性结缔组织病；扁平苔藓，其是主要攻击皮肤和粘膜的炎性疾病；布罗克假性斑秃，罕见的瘢痕性脱发，其不具有再生长的潜力；先天性皮肤发育不全，罕见的紊乱，其通常在头皮中线出现小的起水泡的萎缩区域并且从出生就存在；或先天性无毛症。其他类型的毛发脱落包括梅毒性脱发，梅毒的继发性表现；硬皮病；和头癣(癣)。
更特别地，本发明公开的主题提供了用于诱导毛发生长或治疗有相应治疗需要的受试者的炎性皮肤状况或与毛发脱落相关的其他状况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物：
Figure BDA0003695293340000071
其中：
R1和R2可以是相同或不同的，并且各自独立地选自以下中的一个或更多个及其组合：
(a)-OR3，其中R3是H或C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(b)
Figure BDA0003695293340000072
其中n是选自1、2、3和4的整数；R4是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或-OR5，其中R5是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(c)
Figure BDA0003695293340000073
其中m是选自1、2、3和4的整数；p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；并且R6是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(d)
Figure BDA0003695293340000074
其中R7选自：
(i)-C(＝O)-O-R8，其中R8是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(ii)
Figure BDA0003695293340000075
其中R9是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R10是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R11和R12各自独立地是H或保护基团；并且R13是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(iii)
Figure BDA0003695293340000081
其中q是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；R11和R12各自独立地是H或保护基团；R14是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R15是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；和
(iv)
Figure BDA0003695293340000082
其中R16和R17各自独立地选自H、C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基和保护基团；R18是芳基；
(e)
Figure BDA0003695293340000083
其中R19是C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(f)
Figure BDA0003695293340000084
其中u是选自1、2、3和4的整数；R20是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R21是-OR22，其中R22是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或-NR23R24，其中R23和R24各自独立地是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
以及其药学上可接受的盐。
在本发明公开的方法的某些实施方案中：
(a)R1是-OR3并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000085
Figure BDA0003695293340000091
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000092
(b)R1是
Figure BDA0003695293340000093
并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000094
Figure BDA0003695293340000095
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000096
Figure BDA0003695293340000097
(c)R1是
Figure BDA0003695293340000098
并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000099
Figure BDA00036952933400000910
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000101
Figure BDA0003695293340000102
(d)R1是
Figure BDA0003695293340000103
并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000104
Figure BDA0003695293340000105
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000106
Figure BDA0003695293340000107
(e)R1是
Figure BDA0003695293340000108
并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000109
Figure BDA00036952933400001010
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000111
(f)R1是
Figure BDA0003695293340000112
其中R7是-C(＝O)-O-R8并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000113
Figure BDA0003695293340000114
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000115
Figure BDA0003695293340000116
(g)R1是
Figure BDA0003695293340000117
其中R7是
Figure BDA0003695293340000118
并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000119
Figure BDA0003695293340000121
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000122
Figure BDA0003695293340000123
(h)R1是
Figure BDA0003695293340000124
其中R7是
Figure BDA0003695293340000125
并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000126
Figure BDA0003695293340000127
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000128
Figure BDA0003695293340000129
以及
(i)R1是
Figure BDA00036952933400001210
其中R7是
Figure BDA00036952933400001211
并且R2选自-OR3、
Figure BDA0003695293340000131
Figure BDA0003695293340000132
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000133
Figure BDA0003695293340000134
以及其药学上可接受的盐。
在本发明公开的方法的另外的某些实施方案中：
(a-i)R1是-OH并且R2选自：
-OH、
Figure BDA0003695293340000135
其中R7是-C(＝O)-O-R8；
(a-ii)R1是-OR3并且R2选自：
Figure BDA0003695293340000136
其中R7选自
-C(＝O)-O-R8、
Figure BDA0003695293340000141
Figure BDA0003695293340000142
(b)R1是
Figure BDA0003695293340000143
并且R2选自：
-OR3、
Figure BDA0003695293340000144
(c)R1是
Figure BDA0003695293340000145
并且R2是-OR3；
(d)R1是
Figure BDA0003695293340000146
并且R2选自：-OR3和
Figure BDA0003695293340000147
(e)R1是
Figure BDA0003695293340000148
其中R7是-C(＝O)-O-R8并且R2是-OR3；
(f)R1是
Figure BDA0003695293340000149
其中R7是
Figure BDA00036952933400001410
并且R2是–-OR3；
(g)R1是
Figure BDA00036952933400001411
其中R7是
Figure BDA00036952933400001412
并且R2是-OR3；
(h)R1是
Figure BDA0003695293340000151
其中R7是
Figure BDA0003695293340000152
并且R2是-OR3；以及
(i)R1是
Figure BDA0003695293340000153
并且R2是-OR3。
在本发明公开的方法的一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R13、R15和R22可以各自独立地是C1、C2、C3、C4、C5或C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基，其选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。
在本发明公开的方法的一些实施方案中，R9、R14、R16、R17、R19、R20、R23和R24可以各自独立地是C1、C2、C3或C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基，其选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
代表性的取代基基团包括但不限于烃基、被取代的烃基、卤素、芳基、被取代的芳基、烃氧基、羟基、硝基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、硫酸酯、氰基、巯基和烃基硫基。
在本发明公开的方法的某些实施方案中，保护基团选自叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲苯磺酰基(Ts)、Troc(氯甲酸三氯乙酯)、(4-硝基苯基)磺酰基(Nosyl)和硝基苯基硫基(Nps)。在特定的实施方案中，保护基团是叔丁氧基羰基(boc)。
在本发明公开的方法的一些实施方案中，R18选自苯基。
在本发明公开的方法的某些实施方案中：
(a-i)R1是-OH并且R2选自：
-OH(1)、
Figure BDA0003695293340000161
Figure BDA0003695293340000162
(a-ii)R1选自-OCH3、-OCH(CH3)2和-OC(CH3)3，并且R2选自：
Figure BDA0003695293340000163
(b)R1是
Figure BDA0003695293340000164
并且R2是-OCH3(5、6)或
Figure BDA0003695293340000165
(c)R1是
Figure BDA0003695293340000166
并且R2是-OCH3(12、13)；
(d)R1是
Figure BDA0003695293340000167
并且R2选自：-OCH3(11)和
Figure BDA0003695293340000168
(e)R1是
Figure BDA0003695293340000169
并且R2是-OCH3(14)；
(f)R1是
Figure BDA0003695293340000171
并且R2是-OCH3(17、19)；
(g)R1是
Figure BDA0003695293340000172
并且R2是-OCH3(15、16)；
(h)R1是
Figure BDA0003695293340000173
并且R2是-OCH3(18、20)；以及
(i)R1是
Figure BDA0003695293340000174
并且R2是-OCH3(3、4)。
在本发明公开的方法的特定实施方案中，式(I)的化合物选自：
Figure BDA0003695293340000175
Figure BDA0003695293340000181
Figure BDA0003695293340000191
表1中提供了代表性式(I)的化合物和由各个相应的前药释放的活性剂。
Figure BDA0003695293340000192
Figure BDA0003695293340000201
Figure BDA0003695293340000211
Figure BDA0003695293340000221
Figure BDA0003695293340000222
指的是4-甲基衣康酸酯；
Figure BDA0003695293340000223
指的是1-甲基衣康酸酯
在一些实施方案中，本发明公开的方法还包括药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在本发明公开的方法的特定实施方案中，炎性皮肤状况或与毛发脱落相关的其他状况包括斑秃。在某些实施方案中，斑秃包括斑块状斑秃。在其他实施方案中，斑秃包括全秃。在又其他实施方案中，斑秃包括普秃。
在一些实施方案中，用于诱导毛发生长的方法诱导从毛发生长周期的休止期阶段向生长期阶段的转变。简而言之，毛发生长的三个阶段是生长期阶段、退行期阶段和休止期阶段。生长期阶段被称为生长阶段，在此期间毛发自然地(physically)生长。退行期阶段被称为过渡阶段。休止期阶段被称为静息阶段，在此期间毛囊保持休眠状态。
在特定实施方案中，该方法还包括增加生长期阶段中受试者中存在的毛囊的数量。在某些实施方案中，在施用治疗有效量的式(I)的化合物之前，受试者相对于对照受试者在生长期阶段中具有降低的毛囊数量。
在其他实施方案中，受试者罹患由潜在健康紊乱或治疗性治疗引起的脱发或处于由潜在健康紊乱或治疗性治疗发展脱发的风险。在某些实施方案中，潜在健康紊乱选自获得性免疫缺陷(AID)、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、红斑狼疮、糖尿病、贫血、梅毒、锌缺乏、拔毛症、库欣综合征(Cushing syndrome)、全身性红斑狼疮、感染、盘状红斑狼疮、扁平苔藓、布罗克假性斑秃、先天性皮肤发育不全、先天性无毛症、硬皮病和头癣(癣)。
在又另外某些实施方案中，潜在健康紊乱包括与毛发脱落相关的紊乱或状况。在特定实施方案中，与毛发脱落相关的紊乱或状况选自雄激素性脱发、斑秃、生长期掉发、自诱导毛发脱落、休止期掉发和瘢痕性脱发。
在一些实施方案中，治疗性治疗包括化学疗法或辐射疗法。
在又其他实施方案中，本发明公开的主题提供了用于治疗与炎症或免疫系统激活(适应性或先天性)相关的疾病、紊乱或状况的方法，该方法包括向有相应治疗需要的受试者施用式(I)的化合物或其药物组合物。与炎症或免疫系统激活(适应性或先天性)相关的代表性疾病、紊乱或状况包括但不限于雄激素性脱发、斑秃、其他形式的脱发、UV辐射、伤口愈合缺陷、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、酒渣鼻、痤疮和自身免疫/自身炎性状况。
通常，如本文使用的，术语“治疗”可以包括逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的疾病、紊乱或状况或这样的疾病、紊乱或状况的一种或更多种症状或表现的进展，防止或减少其可能性。预防指的是使疾病、紊乱、状况或其症状或表现不发生，或使其不发生严重程度恶化。因此，本发明公开的化合物可以预防性地施用以防止或减少疾病、紊乱或状况的发生或复发。
通过本发明公开的方法在其很多实施方案中治疗的“受试者”合意地是人类受试者，然而应当理解的是，本文描述的方法关于所有脊椎动物物种是有效的，所有脊椎动物物种意图被包括在术语“受试者”中。因此，“受试者”可以包括用于医疗目的，诸如用于现存状况或疾病的治疗或用于预防状况或疾病的发作的预防性治疗的人类受试者，或用于医疗目的、兽医目的或开发目的的动物受试者。合适的动物受试者包括哺乳动物，哺乳动物包括但不限于，灵长类动物，例如人类、猴、猿等；牛科动物，例如，家牛、公牛等；羊(ovine)，例如，绵羊(sheep)等；如羊(caprine)，例如，山羊(goat)等；猪类(porcine)，例如，猪、畜牧猪(hog)等；马科动物(equine)，例如，马、驴、斑马等；猫科动物，包括野生猫和家养猫；犬类(canine)，包括狗；兔类，包括家兔、野兔等；和啮齿类动物，包括小鼠、大鼠等。动物可以是转基因动物。在某些实施方案中，受试者是人类，其包括，但不限于，胎儿、新生儿、婴儿、少年和成年的受试者。此外，“受试者”可以包括罹患或怀疑罹患状况或疾病的患者。因此，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用。术语“受试者”也指的是来自受试者的有机体、组织、细胞或细胞集合。
通常，活性剂或药物递送装置的“有效量”指的是引起所期望的生物应答所必需的量。如将由本领域普通技术人员所理解的，剂或装置的有效量可以取决于诸如以下的因素而变化：所期望的生物学终点、待递送的剂、药物组合物的组成、靶组织等。
术语“组合”在其最广泛的意义上使用，并且意味着受试者被施用至少两种剂，更特别地，式(I)的化合物和至少一种β-内酰胺抗生素，以及任选地一种或更多种抗细菌剂。更特别地，术语“组合”指的是同时施用两种(或更多种)活性剂用于治疗例如单一疾病状态。如本文使用的，活性剂可以以单一剂型组合和施用，可以作为单独的剂型在相同时间施用，或者可以作为在相同或不同的日子交替或依次地施用的单独的剂型施用。在本发明公开的主题的一种实施方案中，活性剂以单一剂型组合和施用。在另一种实施方案中，活性剂以单独的剂型施用(例如，其中合意的是使一种活性剂的量变化，而另一种活性剂的量不变化)。单一剂型可以包括用于治疗疾病状态的另外的活性剂。
此外，本文描述的式(I)的化合物可以单独或与增强式(I)的化合物的稳定性的佐剂组合施用，单独或与一种或更多种抗细菌剂组合施用，在某些实施方案中促进含有它们的药物组合物(包含其他活性成分)的施用，提供增加的溶解或分散，增加抑制活性，提供辅助疗法等。有利的是，这样的组合疗法利用常规治疗剂的较低剂量，从而避免了当那些剂作为单一疗法使用时产生的可能的毒性和不良副作用。
式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂的施用时机可以改变，只要实现这些剂的组合的有益效果。因此，短语“与...组合”指的是同时、依次地或其组合施用式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂。因此，被施用式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂的组合的受试者可以在相同时间(即，同时地)或在不同时间(即，在同一天或在不同天，以任何次序依次地)接收式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，只要在受试者中实现两种剂的组合的效果。
当依次地施用时，剂可以在彼此的1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟或更长的时间内被施用。在其他实施方案中，被依次地施用的剂可以在彼此的1天、5天、10天、15天、20天或更多天内被施用。当同时施用式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂时，它们可以作为单独的药物组合物(每种药物组合物包含式(I)的化合物或至少一种另外的治疗剂)施用至受试者，或者它们可以作为包含两种剂的单一药物组合物施用至受试者。
当组合施用时，引起特定生物学应答的剂中的每种的有效浓度可以小于每种剂在单独施用时的有效浓度，从而允许剂中的一种或更多种的剂量相对于如果该剂作为单一的剂被施用将需要的剂量的减少。多个剂的效果可以，但不需要是，累加的或协同的。剂可以被施用多次。
在一些实施方案中，当组合施用时，两种或更多种剂可以具有协同效应。如本文使用的，术语“协同(synergy)”、“协同的(synergistic)”、“协同地(synergistically)”及其衍生术语，诸如在“协同效应”或“协同组合”或“协同组合物”中，指的是式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂的组合的生物活性大于相应的剂在单独施用时的生物活性的总和的情况。
协同可以根据“协同指数(SI)”来表示，该协同指数通常可以通过F.C.Kull等人,Applied Microbiology 9,538(1961)中描述的方法由以下所确定的比例来确定：
Qa/QA+Qb/QB＝协同指数(SI)
其中：
QA是单独起作用的组分A的浓度，它产生了与组分A有关的终点；
Qa是组分A在混合物中的浓度，它产生了终点；
QB是单独起作用的组分B的浓度，它产生了与组分B有关的终点；以及
Qb是组分B在混合物中的浓度，它产生了终点。
通常，当Qa/QA和Qb/QB的总和大于1时，指示拮抗。当总和等于1时，指示累加。当总和小于1时，表明协同效应。SI越低，该特定混合物示出的协同越大。因此，“协同组合”具有的活性高于基于单独组分在单独使用时观察到的活性可以预期的活性。此外，组分的“协同有效量”指的是引发例如存在于组合物中的另一种治疗剂的协同效应所必需的组分的量。
在另一种实施方案中，本发明公开的主题提供了药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂混合的、单独一种式(I)的化合物或者一种式(I)的化合物与一种或更多种另外的治疗剂的组合。本领域技术人员将认识到，药物组合物包括上文描述的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐通常为本领域普通技术人员所熟知，并且包括由相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文描述的化合物上存在的特定取代基部分。当本公开内容的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过以下来获得：使中性形式的这样的化合物与足量的期望的碱接触，无论是纯的还是在合适的惰性溶剂中，或者通过离子交换，由此离子复合物中的一种碱性抗衡离子(碱)替换为另一种。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。
当本公开内容的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过以下来获得：使中性形式的这样的化合物与足量的期望的酸接触，无论是纯的还是在合适的惰性溶剂中，或者通过离子交换，由此离子复合物中的一种酸性抗衡离子(酸)替换为另一种。药学上可接受的酸加成盐的实例包括来源于如下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogenphosphoric acid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuric acid)、氢碘酸或亚磷酸等，以及来源于如下相对无毒有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐诸如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开内容的某些特定的化合物包含碱性官能团和酸性官能团两者，这允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。
因此，适于与本发明公开的主题一起使用的药学上可接受的盐以实例的方式包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐。其他药学上可接受的盐可以在例如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。
在治疗应用和/或诊断应用中，本公开内容的化合物可以被配制用于多种施用模式，包括全身施用以及表面(topical)施用或局部施用。技术和制剂通常可以在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。
取决于被治疗的具体状况，这样的剂可以被配制成液体或固体剂型并且被全身或局部地施用。剂可以例如以本领域技术人员已知的定时缓慢释放形式或持续缓慢释放形式递送。用于制剂和施用的技术可以在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。合适的途径可以包括口服、含服，通过吸入喷雾，舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、经鼻或肠施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递送模式。
对于注射，本公开内容的剂可以在水溶液中，诸如在生理学上相容的缓冲液诸如Hank氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中来配制和稀释。对于这样的经粘膜施用，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。
使用药学上可接受的惰性载体以将用于实践本公开内容的本文公开的化合物配制成适合于全身施用的剂量在本公开内容的范围内。在适当选择载体和合适的制造实践的情况下，本公开内容的组合物，特别是配制为溶液的那些，可以被肠胃外地施用，诸如通过静脉内注射。化合物可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体容易地被配制成适合于口服施用的剂量。这样的载体使得本公开内容的化合物能够被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于被待治疗的受试者(例如，患者)口服摄入。
对于鼻或吸入递送，本公开内容的剂还可以通过本领域技术人员已知的方法来配制，并且可以包括，例如，但不限于，增溶、稀释或分散物质的实例，诸如盐水；防腐剂，诸如苄醇；吸收促进剂和碳氟化合物。
适合于在本公开内容中使用的药物组合物包括其中活性成分以实现其预期的目的的有效量被包含的组合物。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，特别是根据本文提供的详细公开内容。通常，根据本公开内容的化合物在宽的剂量范围内是有效的。例如，在成年人的治疗中，每天从0.01mg至1000mg、从0.5mg至100mg、从1mg至50mg和每天从5mg至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。非限制性剂量是每天10mg至30mg。确切的剂量将取决于施用途径，化合物被施用的形式，待治疗的受试者，待治疗的受试者的体重，化合物的生物利用度，化合物的吸附、分布、代谢和排泄(ADME)毒性，以及主治医师的偏好和经验。
除了活性成分以外，这些药物组合物可以含有包含有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制品的赋形剂和助剂的合适的药学上可接受的载体。配制用于口服施用的制品可以呈片剂、糖衣丸、胶囊或溶液的形式。
用于口服用途的药物制品可以通过以下获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得到的混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂之后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂是，特别地，填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
糖衣丸芯被提供合适的包衣。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣用于辨识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或悬浮于合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)中。另外，可以添加稳定剂。
在又其他实施方案中，本发明公开的式(I)的化合物可以被配制成粘性洗剂、乳膏、软膏、悬浮液、糊剂、凝胶、油、喷雾剂或气溶胶并且表面地施用。这样的粘性洗剂、乳膏或软膏可以是基于水的，并且还可以包含油(油包水或水包油)，诸如液体石蜡或植物油，例如花生油或蓖麻油，或者溶剂，并且可以包含一种或更多种其他组分，包括但不限于渗透增强剂，例如乙醇和丙二醇，保湿剂，包括但不限于甘油(glycerin)和/或甘油(glycerol)，增稠剂和/或胶凝剂，包括但不限于软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)和纤维素衍生物和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子型乳化剂，稳定剂，分散剂和悬浮剂。仅通过实例的方式，常见液体制剂可以包含约10％至约60％之间的水、约10％至约70％之间的乙醇、约5％至约10％之间的丙二醇和约2％至约5％之间的保湿剂。
II.定义
尽管本文中采用了具体术语，但它们仅用于一般的和描述性的意义，而非用于限制的目的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本发明描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
尽管相信以下涉及式(I)的化合物的术语被本领域普通技术人员很好地理解，但提出以下定义以有助于解释本发明公开的主题。这些定义意图补充和说明而不是排除将在回顾本公开内容后对本领域普通技术人员明显的定义。
如本文使用的，术语被取代的(不论前面是否有术语“任选地”)，以及取代基，指的是将分子上的一种官能团改变成另一种官能团的能力，如本领域技术人员所理解的，条件是所有原子的化合价被保持。当在任何给定的结构中多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，所述取代基可以在每个位置处是相同的或不同的。取代基还可以被进一步取代(例如，芳基基团取代基可以具有远离它的另外的取代基，诸如另外的芳基基团，该另外的芳基基团在一个或更多个位置处被进一步取代)。
在取代基基团或连接基团通过它们从左至右书写的常规化学式被指定的情况下，它们同样涵盖将由从右至左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如-CH2O-与-OCH2-是等同的；-C(＝O)O-与-OC(＝O)-是等同的；-OC(＝O)NR-与-NRC(＝O)O-是等同的，等等。
当使用术语“独立地选自”时，正提及的取代基(例如，R基团，诸如基团R1、R2及类似基团，或变量，诸如“m”和“n”)可以是相同的或不同的。例如，R1和R2两者可以是被取代的烃基，或R1可以是氢并且R2可以是被取代的烃基，等等。
当关于在本文中的取代基的基团被使用时，术语“一(a)”、“一(an)”或“一(a(n))”意指至少一个。例如，在化合物被“一(an)”烃基或芳基取代的情况下，化合物任选地被至少一个烃基和/或至少一个芳基取代。此外，在部分被R取代基取代的情况下，该基团可以被称为“R-取代的”。在部分是R-取代的情况下，该部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地是不同的。
被命名的“R”或基团通常将具有在本领域中被公认为对应于具有该名称的基团的结构，除非在本文中另外指定。为了说明的目的，如上文提出的某些代表性的“R”基团在下文中被定义。
本公开内容的化合物的描述受限于本领域技术人员已知的化学键合的原则。因此，在基团可以被许多取代基中的一个或更多个取代的情况下，这样的取代被选择以便遵守化学键合的原则并且给出这样的化合物：该化合物不是固有地不稳定的和/或将被本领域普通技术人员认为可能在环境条件(诸如含水的、中性的和若干已知的生理条件)下是不稳定的。例如，杂环烃基或杂芳基经由环杂原子、依照本领域技术人员已知的化学键合的原则被附接至分子的剩余部分，从而避免固有地不稳定的化合物。
除非另外明确地定义，否则如本文使用的“取代基基团”包括选自在本文中定义的以下部分中的一种或更多种的官能团：
如本文使用的，术语烃(hydrocarbon)指的是包含氢和碳的任何化学基团。烃可以是被取代的或未被取代的。如将对本领域技术人员已知的，所有化合价必须在进行任何取代时被满足。烃可以是不饱和的、饱和的、支链的、非支链的、环状的、多环的或杂环的。说明性的烃在本文的下文中被进一步定义并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基及类似烃。
除非另外说明，否则单独的或作为另一取代基的部分的术语“烃基(alkyl)”意指，直链(即，非支链的)或支链的、无环或环状的烃基团(hydrocarbon group)或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的并且可以包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数目(即，C1-10意指一个至十个碳，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个和10个碳)。在特定的实施方案中，术语“烃基”指的是由含有一个和二十个之间的碳原子的烃部分通过去除单个氢原子衍生的C1-20(含1和20)包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个和20个碳原子的、线性的(即，“直链的”)、支链的或环状的、饱和的或至少部分不饱和的以及在一些情况下完全不饱和的(即，烯基和炔基)烃基团(hydrocarbon radical)。
代表性的饱和的烃基团包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、及其同系物和异构体。
“支链的”指的是其中低级烃基基团诸如甲基、乙基或丙基被附接至线性烃基链的烃基基团。“低级烃基”指的是具有1个至约8个碳原子例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烃基基团(即，C1-8烃基)。“高级烃基”指的是具有约10个至约20个碳原子例如10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子的烃基基团。在某些实施方案中，“烃基”特别地指的是C1-8直链烃基。在其他实施方案中，“烃基”特别地指的是C1-8支链烃基。
烃基基团可以任选地被一个或更多个烃基基团取代基取代(“被取代的烃基”)，所述一个或更多个烃基基团取代基可以是相同的或不同的。术语“烃基基团取代基”包括但不限于烃基、被取代的烃基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳基氧基、烃氧基、烃基硫基、芳基硫基、芳烃基氧基、芳烃基硫基、羧基、烃氧基羰基、氧代、以及环烃基。沿着烃基链可以存在任选地被插入的一个或更多个氧、硫或者被取代的或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烃基(本文中也被称为“烃基氨基烃基”)、或芳基。
因此，如本文使用的，术语“被取代的烃基”包括如本文定义的烃基基团，其中烃基基团中的一个或更多个原子或官能团被另外的原子或官能团替换，所述另外的原子或官能团包括例如烃基、被取代的烃基、卤素、芳基、被取代的芳基、烃氧基、羟基、硝基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、硫酸酯、氰基以及巯基。
除非另外说明，否则单独的或与另一术语组合的术语“杂烃基”意指，由至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si和S组成的组的至少一个杂原子组成的、并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被季铵化的、具有从1个至20个碳原子或杂原子的稳定的直链或支链或者具有从3个至10个碳原子或杂原子的环状的烃基团，或其组合。杂原子O、N、P和S以及Si可以位于杂烃基基团的任何内部位置处或位于烃基基团被附接至分子的剩余部分的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多至两个或三个杂原子可以是连续的，诸如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
如上文描述的，如本文使用的杂烃基基团包括那些通过杂原子附接至分子的剩余部分的基团，诸如-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR、-S(O)R和/或-S(O2)R’。在叙述“杂烃基”随后叙述特定的杂烃基基团(诸如-NR’R”或类似基团)的情况下，将理解的是，术语杂烃基和-NR’R”不是多余的或互斥的。而是，特定的杂烃基基团被叙述以增加明确性。因此，术语“杂烃基”不应当在本文中被解释为排除特定的杂烃基基团，诸如-NR’R”或类似基团。
“环状的”和“环烃基”指的是具有约3个至约10个碳原子(例如，3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子)的非芳香族的单环或多环环体系。环烃基基团可以任选地是部分不饱和的。环烃基基团还可以任选地被如本文定义的烃基基团取代基、氧代和/或亚烃基取代。沿着环烃基链可以存在任选地被插入的一个或更多个氧、硫或者被取代的或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、未被取代的烃基、被取代的烃基、芳基或被取代的芳基，因此提供杂环基团。代表性的单环环烃基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烃基环包括金刚烷基、八氢萘基、萘烷、樟脑、莰烷、和降金刚烷基(noradamantyl)以及稠环体系，诸如二氢化萘和四氢化萘及类似物。
除非另外说明，否则单独的或与其他术语组合的术语“环烃基”和“杂环烃基”分别代表，“烃基”和“杂烃基”的环状形式。此外，对于杂环烃基，杂原子可以占据杂环被附接至分子的剩余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基及类似基团。杂环烃基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基及类似基团。术语“亚环烃基”和“亚杂环烃基”分别指的是环烃基和杂环烃基的二价衍生物。
不饱和烃具有一个或更多个双键或三键。不饱和烃基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级的同系物和异构体。被限制为烃基团(hydrocarbon group)的烃基基团(alkyl group)被称为“同烃基(homoalkyl)”。
更特别地，如本文使用的术语“烯基”指的是由具有至少一个碳-碳双键的C2-20(含2和20)直链或支链的烃部分通过去除单个氢分子衍生的单价基团。烯基基团包括，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丙二烯基和丁二烯基。
如本文使用的术语“环烯基”指的是包含至少一个碳-碳双键的环状烃。环烯基基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯、环己烯基、1,3-环己二烯、环庚烯基、环庚三烯基和环辛烯基。
如本文使用的术语“炔基”指的是由包含至少一个碳-碳三键的、具有设计的数目的碳原子的、直链或支链的C2-20烃衍生的单价基团。“炔基”的实例包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基、戊炔基、己炔基和庚炔基基团及类似基团。
单独的或作为另一取代基的部分的术语“亚烃基”指的是由具有从1个至约20个碳原子(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子)的烃基基团衍生的直链或支链的二价脂肪族烃基团。亚烃基基团可以是直链、支链或环状的。亚烃基基团还可以任选地是不饱和的和/或被一个或更多个“烃基基团取代基”取代的。沿着亚烃基基团可以存在任选地被插入的一个或更多个氧、硫或被取代的或未被取代的氮原子(在本文中也被称为“烃基氨基烃基”)，其中氮取代基是如先前描述的烃基。示例性亚烃基基团包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CsCCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地是从0至约20的整数，例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R是氢或低级烃基；亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)；和亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烃基基团可以具有约2个至约3个碳原子并且也可以具有6个-20个碳。典型地，烃基(或亚烃基)基团将具有从1个至24个碳原子，具有10个或更少碳原子的那些基团是本公开内容的一些实施方案。“低级烃基”或“低级亚烃基”是通常具有八个或更少碳原子的较短链的烃基或亚烃基基团。
单独的或作为另一取代基的部分的术语“亚杂烃基”意指由杂烃基(例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-)衍生的二价基团。对于亚杂烃基基团，杂原子也可以占据链末端中的一个或两个(例如，亚烃基氧代、亚烃基二氧代、亚烃基氨基、亚烃基二氨基及类似基团)。仍另外地，对于亚烃基和亚杂烃基连接基团，连接基团的式所书写的方向不暗示连接基团的取向。例如，式-C(O)OR’-代表-C(O)OR’-和-R’OC(O)-两者。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指，可以是单环或被稠合在一起或共价地连接的多环(诸如从1个至3个环)的芳香族烃取代基。术语“杂芳基”指的是包含选自N、O和S的从一个至四个杂原子(在多环的情况下在每个单独的环中)的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子被附接至分子的剩余部分。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上述芳基和杂芳基环体系中的每个的取代基选自下文描述的可接受的取代基的组。术语“亚芳基”和“亚杂芳基”分别指的是芳基和杂芳基的二价形式。
为简洁起见，术语“芳基”在与其他术语组合使用时(例如，芳基氧基、芳基硫基、芳基烃基)包括如上文定义的芳基和杂芳基环两者。因此，术语“芳基烃基”和“杂芳基烃基”意图包括其中芳基或杂芳基基团被附接至烃基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基及类似基团)，所述烃基基团包括其中碳原子(例如，亚甲基基团)已经被例如氧原子替换的那些烃基基团(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基及类似基团)。然而，如本文使用的术语“卤代芳基”意图仅包括被一个或更多个卤素取代的芳基。
在杂烃基、杂环烃基或杂芳基包括特定数目的成员(例如“3元至7元的”)的情况下，术语“成员(member)”指的是碳或杂原子。
此外，如本文使用的，通常由下式代表的结构：
Figure BDA0003695293340000371
指的是包含取代基R基团的环结构，例如，但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳等、脂肪族和/或芳香族环状化合物，包括饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构，其中R基团可以存在或不存在，并且当存在时，一个或更多个R基团可以各自在所述环结构的一个或更多个可用的碳原子上被取代。R基团的存在或不存在以及R基团的数目通过变量“n”的值被确定，所述变量“n”是通常具有在从0至可用于取代的在环上的碳原子的数目的范围内的值的整数。每个R基团，如果多于一个，在环结构的可用的碳上而不是在另一个R基团上被取代。例如，其中n是0至2的以上结构将包括化合物组，所述化合物组包括，但不限于：
Figure BDA0003695293340000372
及类似物。
代表环状的环结构中的键的虚线指示该键在环中可以存在或不存在。就是说，代表环状的环结构中的键的虚线指示该环结构选自由饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构组成的组。
符号
Figure BDA0003695293340000373
表示部分至分子的剩余部分的附接点。
当芳香族环或杂环芳香族环的被命名的原子被定义为是“不存在的”时，该被命名的原子被直接的键替换。
如本文使用的，术语“酰基”指的是其中羧基基团的-OH已经被另一个取代基替换的有机酸基团并且具有通式RC(＝O)-，其中R是如本文定义的烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环或芳香族杂环基团。因此，术语“酰基”具体包括芳基酰基基团，诸如2-(呋喃-2-基)乙酰基基团和2-苯基乙酰基基团。酰基基团的具体的实例包括乙酰基和苯甲酰基。酰基基团还意图包括酰胺、-RC(＝O)NR’、酯、-RC(＝O)OR’、酮、-RC(＝O)R’和醛、-RC(＝O)H。
术语“烃氧基(alkoxyl)”或“烃氧基(alkoxy)”在本文中可互换地使用并且指的是通过氧原子附接至母体分子部分的饱和的(即，烷基-O-)或不饱和的(即，烯基-O-和炔基-O-)基团，其中术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是如先前描述的并且可以包括C1-20(含1和20)线性的、支链的或环状的、饱和的或不饱和的氧代烃链，包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基、新戊氧基、正己氧基及类似基团。
如本文使用的术语“烃氧基烃基”指的是烃基-O-烃基醚，例如，甲氧基乙基或乙氧基甲基基团。
“芳基氧基”指的是芳基-O-基团，其中芳基基团是如先前描述的，包括被取代的芳基。如本文使用的术语“芳基氧基”可以指的是苯氧基或己氧基、和烃基、被取代的烃基、卤素、或烃氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烃基”指的是芳基-烃基-基团，其中芳基和烃基是如先前描述的，并且包括被取代的芳基和被取代的烃基。示例性的芳烃基基团包括苄基、苯基乙基和萘基甲基。
“芳烃基氧基”指的是芳烃基-O-基团，其中芳烃基基团是如先前描述的。示例性芳烃基氧基基团是苄氧基，即C6H5-CH2-O-。芳烃基氧基基团可以任选地被取代。
“烃氧基羰基”指的是烃基-O-C(＝O)-基团。示例性烃氧基羰基基团包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“芳基氧基羰基”指的是芳基-O-C(＝O)-基团。示例性芳基氧基羰基基团包括苯氧基-羰基和萘氧基-羰基。
“芳烃氧基羰基”指的是芳烃基-O-C(＝O)-基团。示例性芳烃氧基羰基基团是苄氧基羰基。
“氨基甲酰基”指的是式-C(＝O)NH2的酰胺基团。“烃基氨基甲酰基”指的是R’RN-C(＝O)-基团，其中R和R’中的一个是氢并且R和R’中的另一个是如先前描述的烃基和/或被取代的烃基。“二烃基氨基甲酰基”指的是R’RN-C(＝O)-基团，其中R和R’中的每个独立地是如先前描述的烃基和/或被取代的烃基。
如本文使用的，术语羰基二氧基，指的是式-O-C(＝O)-OR的碳酸酯基团。
“酰基氧基”指的是酰基-O-基团，其中酰基是如先前描述的。
术语“氨基”指的是-NH2基团并且还指的是由氨通过用有机基团替换一个或更多个氢基团而衍生的、如本领域中已知的含氮基团。例如，术语“酰基氨基”和“烃基氨基”指的是分别具有酰基和烃基取代基的特定的N-取代的有机基团。
如本文使用的“氨基烃基”指的是共价结合至亚烃基连接基的氨基基团。更特别地，如本文使用的术语烃基氨基、二烃基氨基和三烃基氨基分别指的是通过氮原子被附接至母体分子部分的一个、两个或三个如先前定义的烃基基团。术语烃基氨基指的是具有结构-NHR’的基团，其中R’是如先前定义的烃基基团；而术语二烃基氨基指的是具有结构-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立地选自由烃基基团组成的组。术语三烃基氨基指的是具有结构-NR’R”R”’的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地选自由烃基基团组成的组。此外，R’、R”和/或R”’合起来可以任选地是-(CH2)k-，其中k是从2至6的整数。实例包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基(piperidino)、三甲基氨基和丙基氨基。
氨基基团是-NR’R”，其中R’和R”典型地选自氢、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的杂烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。
术语烃基硫醚和硫代烃氧基指的是通过硫原子被附接至母体分子部分的饱和的(即，烷基-S-)或不饱和的(即，烯基-S-和炔基-S-)基团。硫代烃氧基部分的实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基及类似基团。
“酰基氨基”指的是酰基-NH-基团，其中酰基是如先前描述的。“芳酰基氨基”指的是芳酰基-NH-基团，其中芳酰基是如先前描述的。
术语“羰基”指的是-C(＝O)-基团，并且可以包括由通式R-C(＝O)H表示的醛基团。
术语“羧基”指的是-COOH基团。这样的基团在本文也被称为“羧酸”部分。
术语“氰基”指的是-C≡N基团。
如本文使用的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘基团。此外，诸如“卤代烃基”的术语意图包括单卤代烃基和多卤代烃基。例如，术语“卤代(C1-4)烃基”意图包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及类似基团。
术语“羟基”指的是-OH基团。
术语“羟基烃基”指的是被-OH基团取代的烃基基团。
术语“巯基”指的是-SH基团。
如本文使用的术语“氧代”意指被双键结合至碳原子或另一元素的氧原子。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
术语“硫代”指的是其中碳原子或氧原子被硫原子替换的本文先前描述的化合物。
术语“硫酸酯”指的是-SO4基团。
如本文使用的，术语硫代羟基或硫醇，指的是式-SH的基团。
更特别地，术语“硫化物”指的是具有式-SR的基团的化合物。
术语“砜”指的是具有磺酰基基团-S(O2)R的化合物。
术语“亚砜”指的是具有亚磺酰基基团-S(O)R的化合物。
术语脲基指的是式–NH—CO—NH2的脲基团。
贯穿说明书和权利要求，给定的化学式或名称将涵盖所有互变异构体、同类物和光学与立体异构体以及外消旋混合物(当这样的异构体和混合物存在的情况下)。
本公开内容的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；可以依据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸被定义为D-或L-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，以及单独的异构体被包括在本公开内容的范围内。本公开内容意图包括以外消旋的、非消旋的(scalemic)和光学纯的形式的化合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体或D-和L-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规的技术来拆分。当本文描述的化合物包含烯键或其他几何不对称性的中心时，并且除非另外指定，否则意图的是该化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还意图包括该结构的所有立体化学形式；即，对于每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开内容的范围内。
将对本领域技术人员明显的是，本公开内容的某些化合物可以以互变异构体形式存在，化合物的所有这样的互变异构体形式在本公开内容的范围内。如本文使用的，术语“互变异构体”，指的是平衡地存在并且容易从一种异构体形式转化为另外的异构体形式的两种或更多种结构异构体中的一种。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还意图包括仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，通过氘或氚替换氢或通过13C或14C富集的碳替换碳的具有本发明的结构的化合物在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物还可以在构成这样的化合物的原子中的一个或更多个处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用诸如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)的放射性同位素进行放射性标记。本公开内容的化合物的所有同位素变型(不论是否是放射性的)被包括在本公开内容的范围内。
本公开内容的某些化合物可以以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化的形式等效于未溶剂化的形式并且被包括在本公开内容的范围内。本公开内容的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开内容所预期的用途是等效的并且被意图在本公开内容的范围内。
术语“保护基团”指的是阻断化合物的一些或全部反应性部分并且防止这样的部分参与化学反应直至保护基团被去除的化学部分，例如，在以下中列出并且描述的那些部分：T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版JohnWiley&Sons(1999)。在不同的保护基团被使用的情况下，可以有利的是，每个(不同的)保护基团通过不同的方式是可去除的。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团允许这样的保护基团的有差异的去除。例如，保护基团可以通过酸、碱和氢解来去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并且可以被用于在用Cbz基团(其通过氢解是可去除的)和Fmoc基团(其是碱不稳定的)保护的氨基基团存在的情况下保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分可以在用酸不稳定的基团(诸如氨基甲酸叔丁酯)或用对酸和碱两者稳定但通过水解可去除的氨基甲酸酯阻断的胺存在的情况下用碱不稳定的基团(诸如，而不限于，甲基、乙基和乙酰基)阻断。
羧酸和羟基反应性部分还可以用水解可去除的保护基团(诸如苄基基团)阻断，而能够与酸氢键键合的胺基团可以用碱不稳定的基团(诸如Fmoc)阻断。羧酸反应性部分可以用氧化可去除的保护基团(诸如2,4-二甲氧基苄基)阻断，而共存的氨基基团可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯(silyl carbamate)阻断。
烯丙基阻断基团在酸和碱保护基团存在的情况下是有用的，因为前者是稳定的并且可以随后通过金属或π酸催化剂(pi-acid catalyst)去除。例如，烯丙基阻断的羧酸可以在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基团存在的情况下用钯(0)-催化的反应脱保护。保护基团的又一种形式是化合物或中间体可以被附接至的树脂。只要残基被附接至树脂，官能团就被阻断并且不能发生反应。在从树脂释放后，官能团可用于反应。
典型的阻断/保护基团包括但不限于以下部分：对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、Troc(氯甲酸三氯乙酯)、(4-硝基苯基)磺酰基(Nosyl)和硝基苯基硫基(Nps)，以及
Figure BDA0003695293340000431
遵循长期存在的专利法惯例，术语“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”当用于本申请(包括权利要求)时指的是“一个或更多个”。因此，例如，提及“受试者(a subject)”包括多于一个受试者，除非上下文清楚地是意思相反的(例如，多于一个受试者)等等。
贯穿本说明书和权利要求，术语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”以非排他性含义使用，除非当上下文另有要求时。同样地，术语“包括(include)”和其语法变体意图是非限制性的，使得列表中项目的列举不排除可以被取代或添加至所列项目的其他类似的项目。
为了本说明书以及所附权利要求的目的，除非另有指示，否则在说明书和权利要求中使用的表示量、尺寸、维度、比例、形状、配方、参数、百分比、数量、特性及其他数值的所有数字应被理解为在所有情况下由术语“约”修饰，即使术语“约”可能未明确地与该值、量或范围一起出现。因此，除非相反地指示，否则在以下说明书和所附权利要求中列出的数值参数不是且不需要是精确的，但是如所期望的可以是接近的和/或更大或更小，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，取决于本发明公开的主题寻求获得的期望性质。例如，当指值时，术语“约”可以意图包括与指定的量的在一些实施方案中±100％、在一些实施方案中±50％、在一些实施方案中±20％、在一些实施方案中±10％、在一些实施方案中±5％、在一些实施方案中±1％、在一些实施方案中±0.5％、以及在一些实施方案中±0.1％的差异，因为这样的差异对于进行所公开的方法或采用所公开的组合物是适当的。
此外，当与一个或更多个数值或数值范围结合使用时，术语“约”应被理解为指的是所有这样的数值，包括范围内的所有数值以及通过将边界延伸至高于和低于所列出的数值修改该范围。通过端点陈述的数值范围包括归入该范围内的所有数值例如全部的整数，包括其分数(例如，1至5的陈述包括1、2、3、4和5，以及其分数，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及在该范围内的任何范围。
实施例
以下实施例已经被包括以提供本领域普通技术人员用于实践本发明公开的主题的代表性实施方案的指导。根据本公开内容和本领域中的一般技术水平，技术人员可以理解，以下实施例意在仅是示例性的，并且可以采用许多变化、修改和改变而不偏离本发明公开的主题的范围。以下合成的描述和具体实施例仅意图用于说明的目的，并且不被解释为以任何方式限制通过其他方法制备本公开内容的化合物。
实施例1
前药在小鼠皮肤匀浆和血浆中的稳定性
小鼠皮肤匀浆稳定性使用在0.1M磷酸钾缓冲液中稀释10倍的并且使用组织匀浆机匀化的洗净的小鼠皮肤或者CD1小鼠血浆进行。为评价完整前药的稳定性，将皮肤匀浆或血浆的1mL等分试样用前药掺夹至20μm的最终测定浓度。经掺夹的皮肤匀浆和血浆样品在37℃在轨道振荡器中孵育持续1h，然后用三体积的含有内标物(IS；洛沙坦：0.5μm)的乙腈以一式三份来猝灭反应。将样品旋涡混合持续30s，并且在4℃以10000×g离心持续10min。50微升的上清液用50μL的水稀释，并且转移到用特氟隆盖密封的250μL聚丙烯小瓶中。通过液相色谱法串联质谱法(LC-MS/MS)来测量衣康酸或衣康酸甲酯的释放。
实施例2
小鼠的药代动力学
从Harlan获得雄性CD1小鼠(25g-30g)，并且维持在12h光暗循环中并且随意地(adlibitum)获得食物和水。IS-100-142(化合物5)、MK939(化合物14)和MK941(化合物16)以10mg/kg摩尔当量剂量的衣康酸单甲酯经由口饲施用。在给药后0.25h和1h收集血液样品(每个时间点n＝3)。在药物施用后的指定时间点用二氧化碳将小鼠安乐死，通过心脏穿刺在肝素化的微管中收集血液样品(～0.8mL)。血液样品在4℃的温度以3000×g离心持续10min。在聚丙烯管中收集血浆样品(～300μL)，并且在-80℃储存直至生物分析。使用掺夹有衣康酸单甲酯的首次用于实验的
Figure BDA0003695293340000451
小鼠的血浆来制备校准标准品。使用含有内标琥珀酸甲酯(5μM)的甲醇(100％v/v)通过一步蛋白质沉淀从血浆中提取衣康酸单甲酯标准品和样品。等分试样的上清液(100μL)用水(100μL)稀释，并且转移到用特氟隆盖密封的250μL聚丙烯小瓶中，并且经由LC-MS/MS进行分析。
实施例3
用衣康酸酯前药处理人类角质形成细胞
从新生儿包皮分离的新生儿人类表皮角质形成细胞(NHEK)以每孔100,000个细胞的密度进行接种，并且在补充有生长因子的KGM(KGM-GOLD Bullet试剂盒,#192060)中维持。在DMSO中重构前药。用媒介物(0.1％DMSO)或前药预处理NHEK。在2天之后，用50μg/μLpoly(I:C)处理NHEK持续24h。
实施例4
RNA分离与定量实时PCR
使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen,Valencia,CA,#74106)从培养的NHEK中分离和纯化总RNA。在使用NanoDrop 2000UV-Vis分光光度计评估RNA纯度和浓度之后，使用逆转录试剂盒和随机六聚体引物(Applied Biosystems,#4368814)将RNA转化为cDNA。mRNA表达使用基因特异性的、基于荧光团的TaqMan探针和通用主混合物(Applied Biosystems,#4366072)通过qRT-PCR进行确定。使用靶探针和参考基因(RPLP0)探针使qRT-PCR反应多重化。然后使用ΔΔCt法对相对mRNA变化倍数进行定量。
实施例5
小鼠
所有成年野生型(C57BL6/J)小鼠均为约8.5周龄，并且从Jackson Labs(#00664)获得。所有动物都在约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的AAALAC(国际实验室动物护理认可协会(Accreditation of Laboratory Animal Care International))批准的设施中维持。所有实验程序都由约翰·霍普金斯的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)根据协议#MO17M298批准。
实施例6
衣康酸酯前药处理
成年C57BL6/J小鼠在毛发休眠的不应期(休止期)期间进行处理以允许毛发生长(生长期)重新开始。为了确定生长期的重新进入，对小鼠的皮肤增厚和变暗进行了粗略的观察。小鼠在其背侧上被剃毛，并且左半边皮肤用媒介物(DMSO)或前药(20％IS-100-142(化合物5))进行表面处理，其中右侧未处理。处理方案为每隔一天1次，持续总共2个处理周期。
实施例7
用于诱导毛发生长的衣康酸酯和衍生物/类似物
在一个方面中，本发明公开的主题涉及可能能够增强毛发生长的化合物。为此，测试了衣康酸二甲酯在野生型小鼠中诱导毛发周期的静息阶段(休止期)向毛发周期的生长阶段(生长期)转变的能力。如图5中所示，20％衣康酸二甲酯有效地诱导了该转变。
接下来，测试了衣康酸酯衍生物，诸如衣康酸酯前药，是否具有该相同的能力。为了筛选化合物，评价了在体外表现为具有与衣康酸酯类似性质的化合物。首先，测试了衣康酸二甲酯(DI)减弱dsRNA(PIC；聚肌胞苷酸)在增加TLR3、IL-6和STAT3表达方面的作用的分子作用。如图6中所示，DI有效地抑制那些标志物。
接下来，测试了合成的衣康酸酯前药在体外测定中表现类似的能力。现在提及图4，表1的化合物5如同DI也有效地抑制相同的dsRNA应答。方法同上，但用衣康酸二甲酯代替列出的前药。
最后，测试了化合物5也如针对DI观察到的诱导毛发生长的能力。如图7中所示，情况确实如此。在此，除了用化合物5或DMSO处理左侧并且使右侧未处理以外，小鼠如上文被处理。DMSO处理的小鼠少量的毛发生长是由于自然生长期周期的开始。
这些结果展示出衣康酸酯及其衍生物/类似物刺激毛发生长的能力，例如从毛发周期的休止期(静息阶段)向生长期(生长阶段)转变的能力。该方法应当在许多人类用途情况下刺激毛发生长。这些包括男性型毛发脱落或女性型毛发脱落，其中在静息阶段中毛囊占优势；还包括休止期掉发，其中类似地，毛发周期过早且同步地进入休止期。此外，该方法对于治疗斑秃应当是有用的，在斑秃时，头皮的局部区域也同步进入休止期。如此处所示的，该疗法可以是表面(topically)可用的，但也将被预测是全身作用的。
实施例8
化合物(5)诱导小鼠的毛发生长
所有成年野生型(C57BL6/J)小鼠均为约8.5周龄，并且从Jackson Labs获得。动物被饲喂标准小鼠膳食。来自小鼠模型的结果示出化合物5促进毛囊从毛发周期的休止期(静止阶段)向生长期(生长阶段)的转变(图8)。成年C57BL6/J小鼠在毛发休眠的不应期(休止期)期间进行处理以允许毛发生长(生长期)重新开始。为了确定生长期的重新进入，对小鼠的皮肤增厚和变暗进行了粗略的观察。小鼠在其背侧上被剃毛，并且右半边皮肤用媒介物(DMSO)或衣康酸二甲酯(20％)、或用1％化合物5、2％化合物5或5％化合物5进行表面处理，其中左侧未处理。处理方案为每隔一天1次，持续总共2次或3次治疗具有类似的结果。
实施例9
化合物(5)将小鼠的毛发生长诱导到与鲁索替尼和托法替尼相当的水平
现在提及图9，化合物5将小鼠的毛发生长诱导到与鲁索替尼和托法替尼(已知成功治疗斑秃的两种有效的JAK抑制剂)相当的水平。如实施例8中描述的但也如图9指示的用鲁索替尼和托法替尼处理小鼠，即，3％鲁索替尼、3％托法替尼和3％化合物5，各自在DMSO中稀释。
实施例10
体外数据-小鼠皮肤匀浆稳定性
将皮肤样品在0.1M磷酸钾缓冲液中稀释10倍，并且使用polytron和探头式超声仪进行匀化。为了评价完整的前药随时间的稳定性，制备等分试样，并且将前药掺夹至20μM的最终测定浓度。经掺夹的样品在37℃在轨道振荡器中孵育持续1h，然后用三体积的含有内标物(IS；洛沙坦：0.5μM)的乙腈猝灭反应。将样品旋涡混合，并且在4℃以16000g离心持续5min。50微升的上清液用50μL的水稀释，并且转移到用特氟隆盖密封的250μL聚丙烯小瓶中。使用液相色谱法质谱法(LC-MS)监测前药随时间的消失。图10示出代表性前药的小鼠皮肤匀浆稳定性；图11示出活性衣康酸单甲酯(在皮肤匀浆中)从代表性前药中的释放。
实施例11
体内数据-小鼠皮肤渗透
现在提及图12，示出了脱发模型中的IS-100-142(化合物5)(左图)和衣康酸单甲酯(右图)的小鼠皮肤渗透。在DMSO中表面应用(剂量：5％w/v)后，皮肤中完整的衣康酸酯和衣康酸单甲酯两者的水平比血浆中更高。
参考文献
在说明书中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献表示本发明公开的主题所属领域的技术人员的水平。所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献在此通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物、专利申请、专利和其他参考文献被具体和单独地指明通过引用并入。将理解，尽管许多专利申请、专利和其他参考文献在本文中被提及，这样的参考文献并不构成对任何这些文件形成本领域公知常识的部分的承认。
国际PCT专利申请公布第WO2017142855号，Artyomov等人，ImmunomodulatoryAgents and Methods of Use Thereof，公布于2017年8月24日；
国际PCT专利申请公布第WO2019036509号，Artyomov等人，Methods andCompositions for the Treatment of Diseases Associated with Cancer,Inflammation,or Immune Response，公布于2019年2月21日；
O’Neill,L.A.J.和Artyomov,M.N.,Itaconate:the poster child of metabolicreprogramming in macrophage function,Nature Reviews:Immunology,19,273-281(2019)。
虽然为了清楚理解的目的通过说明和实例的方式相当详细地描述了前述主题，但是本领域技术人员将理解，在所附权利要求的范围内可以进行某些改变和修改。

Claims (22)

1.一种诱导毛发生长或治疗有相应治疗需要的受试者的炎性皮肤状况、或免疫激活状况(适应性或先天性)、或与毛发脱落相关的其他状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物：
Figure FDA0003695293330000011
其中：
R1和R2可以是相同或不同的，并且各自独立地选自以下中的一个或更多个及其组合：
(a)-OR3，其中R3是H或C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(b)
Figure FDA0003695293330000012
其中n是选自1、2、3和4的整数；R4是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或-OR5，其中R5是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(c)
Figure FDA0003695293330000013
其中m是选自1、2、3和4的整数；p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；并且R6是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(d)
Figure FDA0003695293330000014
其中R7选自：
(i)-C(＝O)-O-R8，其中R8是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(ii)
Figure FDA0003695293330000021
其中R9是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R10是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R11和R12各自独立地是H或保护基团；并且R13是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(iii)
Figure FDA0003695293330000022
其中q是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；R11和R12各自独立地是H或保护基团；R14是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R15是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；以及
(iv)
Figure FDA0003695293330000023
其中R16和R17各自独立地选自H、C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基和保护基团；R18是芳基；
(e)
Figure FDA0003695293330000024
其中R19是C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
(f)
Figure FDA0003695293330000025
其中u是选自1、2、3和4的整数；R20是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R21是-OR22，其中R22是C1-C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或-NR23R24，其中R23和R24各自独立地是H或C1-C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
以及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中：
(a)R1是-OR3并且R2选自-OR3、
Figure FDA0003695293330000031
Figure FDA0003695293330000032
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000033
(b)R1是
Figure FDA0003695293330000034
并且R2选自-OR3、
Figure FDA0003695293330000035
Figure FDA0003695293330000036
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000037
Figure FDA0003695293330000038
(c)R1是
Figure FDA0003695293330000039
并且R2选自-OR3、
Figure FDA00036952933300000310
Figure FDA0003695293330000041
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000042
Figure FDA0003695293330000043
(d)R1是
Figure FDA0003695293330000044
并且R2选自-OR3、
Figure FDA0003695293330000045
Figure FDA0003695293330000046
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000047
Figure FDA0003695293330000048
(e)R1是
Figure FDA0003695293330000049
并且R2选自-OR3、
Figure FDA00036952933300000410
Figure FDA0003695293330000051
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000052
(f)R1是
Figure FDA0003695293330000053
其中R7是-C(＝O)-O-R8并且R2选自-OR3、
Figure FDA0003695293330000054
Figure FDA0003695293330000055
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000056
Figure FDA0003695293330000057
(g)R1是
Figure FDA0003695293330000058
其中R7是
Figure FDA0003695293330000059
并且R2选自-OR3、
Figure FDA0003695293330000061
Figure FDA0003695293330000062
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000063
Figure FDA0003695293330000064
(h)R1是
Figure FDA0003695293330000065
其中R7是
Figure FDA0003695293330000066
并且R2选自-OR3、
Figure FDA0003695293330000067
Figure FDA0003695293330000068
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000069
Figure FDA00036952933300000610
以及
(i)R1是
Figure FDA0003695293330000071
其中R7是
Figure FDA0003695293330000072
并且R2选自-OR3、
Figure FDA0003695293330000073
Figure FDA0003695293330000074
其中R7选自-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000075
Figure FDA0003695293330000076
以及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中：
(a-i)R1是-OH并且R2选自：
-OH、
Figure FDA0003695293330000077
其中R7是-C(＝O)-O-R8；
(a-ii)R1是-OR3并且R2选自：
Figure FDA0003695293330000081
其中R7选自
-C(＝O)-O-R8、
Figure FDA0003695293330000082
Figure FDA0003695293330000083
(b)R1是
Figure FDA0003695293330000084
并且R2选自：
-OR3、
Figure FDA0003695293330000085
(c)R1是
Figure FDA0003695293330000086
并且R2是-OR3；
(d)R1是
Figure FDA0003695293330000087
并且R2选自：-OR3和
Figure FDA0003695293330000088
(e)R1是
Figure FDA0003695293330000089
其中R7是-C(＝O)-O-R8并且R2是-OR3；
(f)R1是
Figure FDA00036952933300000810
其中R7是
Figure FDA00036952933300000811
并且R2是-OR3；
(g)R1是
Figure FDA0003695293330000091
其中R7是
Figure FDA0003695293330000092
并且R2是-OR3；
(h)R1是
Figure FDA0003695293330000093
其中R7是
Figure FDA0003695293330000094
并且R2是-OR3；以及
(i)R1是
Figure FDA0003695293330000095
并且R2是-OR3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R13、R15和R22各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R9、R14、R16、R17、R19、R20、R23和R24各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述保护基团选自叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲苯磺酰基(Ts)、Troc(氯甲酸三氯乙酯)、(4-硝基苯基)磺酰基(Nosyl)和硝基苯基硫基(Nps)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R18选自苯基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中：
(a-i)R1是-OH并且R2选自：
Figure FDA0003695293330000101
(a-ii)R1选自-OCH3、-OCH(CH3)2、和-OC(CH3)3并且R2选自：
Figure FDA0003695293330000102
(b)R1是
Figure FDA0003695293330000103
并且R2是-OCH3(5、6)或
Figure FDA0003695293330000104
(c)R1是
Figure FDA0003695293330000105
并且R2是-OCH3(12、13)；
(d)R1是
Figure FDA0003695293330000106
并且R2选自：-OCH3(11)和
Figure FDA0003695293330000107
(e)R1是
Figure FDA0003695293330000108
并且R2是-OCH3(14)；
(f)R1是
Figure FDA0003695293330000111
并且R2是-OCH3(17、19)；
(g)R1是
Figure FDA0003695293330000112
并且R2是-OCH3(15、16)；
(h)R1是
Figure FDA0003695293330000113
并且R2是-OCH3(18、20)；以及
(i)R1是
Figure FDA0003695293330000114
并且R2是-OCH3(3、4)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自：
Figure FDA0003695293330000115
Figure FDA0003695293330000121
Figure FDA0003695293330000131
10.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性皮肤状况或与毛发脱落相关的其他状况包括斑秃。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述斑秃包括斑块状斑秃。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述斑秃包括全秃。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述斑秃包括普秃。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述用于诱导毛发生长的方法诱导从毛发生长周期的休止期阶段向生长期阶段的转变。
16.根据权利要求15所述的方法，所述方法还包括增加所述生长期阶段中所述受试者中存在的毛囊的数量。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在施用治疗有效量的式(I)的化合物之前，所述受试者相对于对照受试者在所述生长期阶段中具有降低的毛囊数量。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者罹患由潜在健康紊乱或治疗性治疗引起的脱发或者处于由潜在健康紊乱或治疗性治疗发展脱发的风险。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述潜在健康紊乱选自获得性免疫缺陷(AID)、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、红斑狼疮、糖尿病、贫血、梅毒、锌缺乏、拔毛症、库欣综合征、全身性红斑狼疮、感染、盘状红斑狼疮、扁平苔藓、布罗克假性斑秃、先天性皮肤发育不全、先天性无毛症、硬皮病和头癣(癣)、雄激素性脱发、斑秃、其他形式的脱发、UV辐射、伤口愈合缺陷、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、酒渣鼻、痤疮和自身免疫/自身炎性状况。
20.根据权利要求18所述的方法，其中潜在健康紊乱包括与毛发脱落相关的紊乱或状况。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述与毛发脱落相关的疾病或状况选自雄激素性脱发、斑秃、生长期掉发、自诱导毛发脱落、休止期掉发和瘢痕性脱发。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗性治疗包括化学疗法或辐射疗法。
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