HU207519B - Process for producing new antiviral compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új, antivirális hatású vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 242 482 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertettük az antivirális hatású (A) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat. Az (A) általános képletben R_a jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport, R_b jelentése hidrogénatom vagy - ha R_a jelentése hidrogénatom - hidroxilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport,

R_c jelentése hidroxi-metilcsoport vagy - ha R_a és R_b egyaránt hidrogénatomot jelent —CH(OH)CH₂OH csoport,

R_d jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, amino-vagy OR_e képletű csoport, és az utóbbiban R_c jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy fenil(1 vagy 2 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és az utóbbi két csoportban a fenil rész adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesítve lehet, és R_a, R_b és/vagy R_c helyettesítőkben bármely hidroxil csoport Ο-acil-, foszfát-, gyűrűs acetál- vagy gyűrűs karbonát-származék formájában lehet.

Az R_d helyén hidroxilcsoporttól eltérő helyettesítőt hordozó (A) általános képletű vegyületek az olyan (A) általános képletű vegyületek pro-drugjainak tekinthetők, amelyeknél R_d jelentése hidroxilcsoport. E leírás

1. példájában ismertettük azt az (A) általános képletű vegyületet, amelynél R_a és R_b egyaránt hidrogénatomot jelent, R_c jelentése hidroxi-metilcsoport és R_d jelentése hidroxilcsoport. Ezt a vegyületet, azaz a 9-(3-hidroxiprop-l-oxi)-guanint a következőkben az „El” jelöléssel illetjük.

Felismertük, hogy az El vegyület bizonyos származékai az El vegyület pro-drugjai, ráadásul javított gasztrointesztinális abszorpciós tulajdonságokkal bírnak.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és R₂ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

R₂ jelentésében az alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoportot, továbbá az összes lehetséges izomer pentilcsoportot. Különösen célszerűen R₂ jelentése izopropilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a 242 482 számú európai közrebocsátási iratban ismertettük.

Az (I) általános képletű vegyületek és alkálifém sóik szolvátokat, így például hidrátokat képezhetnek, így szakember számára érthető, hogy ezeket is az oltalmi körbe tartozóknak tekintjük, valahányszor az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat említjük.

Szakember számára továbbá az is érthető, hogy ha R, jelentése az (I) általános képletben hidroxilcsoport, akkor a vegyület az (LA) képlettel jellemezhető tautomer formában van főleg.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése gyűrűzárás során imidazol gyűrűt alkotni képes csoport, célszerűen amino- vagy szubsztituált aminocsoport, előnyösen formil-aminocsoport - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy

b) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - a 2-helyzetben NHR_Xszubsztituenst hordozó pirimidin gyűrű képzésére alkalmas kondenzál ószerrel gyűrűzárásnak vetünk alá, és •gy egy, Bj helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy

c) valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű, az oldallánc kialakítására alkalmas köztitermékkel - a képletben Z jelentése kilépőcsoport - kondenzálunk, mimellett a fenti (II)—(V) általános képletekben R₅ jelentése -CH₂OR₂ általános képletű csoport vagy ilyen csoporttá alakítható csoport vagy atom, R_r jelentése azonos R, jelentésével vagy ilyenné alakítható csoportot vagy atomot jelent, R_x jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, és kívánt esetben R_x helyettesítőt - ha amino-védőcsoportot jelent - hidrogénatommá alakítjuk.

Az a) eljárás végrehajtása során - előnyösen ha Q jelentése formil-aminocsoport - egy gyűrűzárásra alkalmas kondezálószert, így például dietoxi-metil-acetátot vagy ortoliangyasav-trietil-észtert használunk. Végrehajthatjuk továbbá ezt az eljárást ömledékben is.

A b) eljárást előnyösen a 242 482 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett módszerekkel hajthatjuk végre.

A c) eljárást végrehajthatjuk Z különböző jelentései, beleértve a hidroxilcsoportot és a halogénatomot (így például klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen jódatomot) mellett, de más, nukleofilok által könnyen helyettesíthető csoportokat, így például mezil-oxivagy tozil-oxicsoportot is alkalmazhatunk. A reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben, így például dimetil-formamidban 0 °C és 50 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor a reagáltatást egy dehidratálószer, így például dietil-azo-dikarboxiláí és trifenil-foszfin jelenlétében hajtjuk végre. Ha Z jelentése halogénatom, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre,

A változó jelentésű csoportokon belül történő átalakításokra a következő példákat említhetjük:

/?,-/?,

i) R, jelentésében a hidroxilcsoport R,· jelentésében klóratommá alakítható klórozás útján, e célra például foszfor-oxid-trikloridot használva, előnyösen tetraetil-ammónium-kloríd és dimetil-anilin (az utóbbi savmegkötő anyagként szolgál) jelenlétében acetonitrilben visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, a Robins, M. J. és Ozanski, B. által a Can. J. Chem., 59,2601 (1981) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint ii) Ha R₅ jelentése -CH₂OR₂ csoporttól eltérő, ak1

HU 207 519 Β kor R_r jelentésében a klóratom Rj jelentésében hidroxilcsoporttá alakítható vizes ásványi savval, például sósavval vagy még előnyösebben egy szerves savval, így például hangyasavval végrehajtott hidrolízis útján, megemelt hőmérsékleteken, célszerűen 70 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 °C körül.

iii) Rj. jelentésében a klóratom R_r jelentésében metoxicsoporttá alakítható nátrium-metiláttal végzett reagáltatás útján. Rj. jelentésében a metoxicsoport viszont Rj. jelentésében hidroxilcsoporttá alakítható nem savas módszerekkel végrehajtott hidrolízis útján, előnyösen merkapto-etanolt használva.

iv) R,. jelentésében az alkoxicsoport, például a metoxicsoport Rj jelentésében hidroxicsoporttá alakítható Haines, D. R. által a J. Med. Chem., 30, 943 (1987) vagy Ogilvie, Κ. K. és Hanna, H. R. által a Can. J. Chem., 62, 2702 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerek valamelyikével.

R5-C//2OR2

i) R₅ jelentésében a hidrogénatom -CH₂OR₂ csoporttá alakítható az acetálok előállítására ismert módszerek valamelyikével, LCH₂OR₂ általános képletű vegyületeket - a képletben L jelentése kilépőcsoport, például klóratom vagy acetátcsoport - használva.

ii) R₅ jelentésében a hidrogénatom egy védőcsoporttal helyettesíthető, amely azután hagyományos módon eltávolítható és ezt követően a fenti i) lépésben ismertetett módon -CH₂OR₂ csoporttá alakítható. A védőcsoportokra, illetve az eltávolításukra szolgáló módszerekre alkalmas példákat említünk a 242 482 számú európai közrebocsátási iratunkban. Különösen célszerű védőcsoportok közé tartozik a benzilcsoport (mely katalitikus hidrogénezéssel távolítható el), az acetátcsoport (mely savas hidrolízissel, 2 mólos etanolos sósavoldatot használva távolítható el) vagy a terc-butil-dimetil-szililcsoport (80%-os ecetsavval megemelt hőmérsékleten, közel 90 °C-on távolítható el).

^Rx’-Rx

R_x> jelentésében a formilcsoport átalakítható R_x jelentésében hidrogénatommá hidrolízis, előnyösen bázikus körülmények között végrehajtott hidrolízis útján.

Szakember számára érthető, hogy a fentiekben ismertetett átalakításokat tetszőleges, illetve kívánt sorrendben hajthatjuk végre az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyület szerkezetétől függően, és hogy a savas körülmények között végrehajtott átalakítások befolyásolhatják az (I) általános képletű vegyületek -OCH₂OR₂ csoportját.

Általában előnyös, ha a fentiekben ismertetett eljárásoknál R₅ jelentése a korábbiakban definiált -CH₂OR₂ képletű csoport.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók egy megfelelő (VI) általános képletű vegyületből és Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő (V) általános képletű köztitermékekből a 242 482 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett módon úgy, hogy Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó valamely (V) általános képletű vegyületet ftálimidooxi-származékká alakítunk, majd az utóbbit metil-hidrazinnal reagáltatjuk, a későbbiekben ismertetésre kerülő referenciapéldákban leírt módon.

Az Rj. helyén klóratomot és az R_x helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület ismert vegyület, Temple és munkatársai írják le a J. Org. Chem., 40 (21), 3141 (1975) szakirodalmi helyen.

A (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók a 242 482 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett módszerekkel. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók a 313 289 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett módon úgy, hogy az 5-helyzetű aminocsoportként formilezett csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek valamelyikét R₆ONH₂ általános képletű vegyülettel - a képletben R₆ jelentése védőcsoport reagáltatjuk, majd egy így kapott (VII) általános képletű vegyületet dietoxi-metil-acetáttal gyűrűzárásnak vetünk alá, védett hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapva. R₆ jelentése célszerűen hidrogénezéssel eltávolítható benzilcsoport, illetve szobahőmérsékleten 80%-os ecetsavval végzett kezelés útján eltávolítható tetrahidropirán-2-il-csoport.

A Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek ismert vegyületek vagy szerkezetileg rokon ismert vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatók.

A Z helyén amino-oxicsoportot, illetve R₅ helyén -CH₂OR₂ képletű csoportot tartalmazó (II), (III) és (V) általános képletű kiindulási vegyületek új vegyületek.

A gyógyászatilag elfogadható sókat szokásos módon, így például savaddíciós sók esetében egy megfelelő szerves vagy szervetlen savval végzett reagáltatás útján állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók vírusok, különösen a herpesz-vírusok, így például a herpesz szimplex 1. típusú, herpesz szimplex 2. típusú, varicella-zoszter és Epstein-Barr vírus által okozott fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket olyan gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

Embereknek orálisan beadható gyógyászati készítmények előállíthatók például szirupok, tabletták vagy kapszulák formájában. Ha a készítmény tabletta formájú, akkor az ilyen típusú szilárd készítmények előállításához alkalmazható bármely szokásos gyógyszergyártási hordozóanyagot, így például magnézium-sztearátot, keményítőt, laktózt, glükózt, rizslisztet, búzalisztet vagy krétát alkalmazhatunk. A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk emészthető kapszulák, például zselatin kapszulák formájában, vagy pedig szirupként, oldatként vagy szuszpenzióként. Az utóbbi típusú készítményekhez folyékony gyógyszergyártási hordozóanyagként használhatunk például etanolt, glicerint, konyhasóoldatot vagy vizet, melyek szirupok előállítása esetén ízesítő vagy színezőszereket tartalmazhatnak. Elkészíthetjük a találmány szerinti gyógyászati készítményeket injektálásra alkalmas steril folyékony hordozóanyaggal is.

HU 207 519 Β

A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők továbbá a bőr vagy a szem topikális kezelésére alkalmas formában.

A bőr topikális kezelésére alkalmas például a krém, borogatóvíz vagy kenőcs. Ezek a készítmények szokásos módon állíthatók elő, a gyógyszergyártás és kozmetikai ipar standard könyveiben, így például a Leonard Hill Books által „Harry’s Cosmeticology” című könyvben vagy a nagy-britanniai gyógyszerkönyvben ismertetett módszerekkel.

A szem kezelésére alkalmas készítményeket szokásos szemcseppek formájában állíthatjuk elő vagy pedig kenőcs típusú készítményeket állítunk elő.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózisok formájában vagy olyan más formában állítjuk elő, amelynek beadása egyetlen dózisban történik. Egy alkalmas dózisegység 50 mg és 1 g közötti mennyiségben, például 100 mg és 500 mg közötti mennyiségben tartalmazhat hatóanyagot.

Az ilyen dózisegységeket naponta 1-4 alkalommal vagy gyakrabban 2 vagy 3 alkalommal adjuk be. A hatóanyag effektív dózisa általában naponta testtömeg kg-onként 1,0 mg és 20 mg, gyakrabban 2,0 és 10 mg között változhat.

Az említett dózistartományokban nem tapasztalható elfogadhatatlan mértékű toxikus hatás.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények felhasználhatók a humán gyógyászatban, illetve az állatgyógyászatban vírusfertőzések kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek interferonokkal együtt szinergista antivirális hatást fejtenek ki, így tehát e kétféle típusú hatóanyag felhasználható egyidejűleg vagy egymás után azonos vagy különböző beadási módszerekkel.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az először ismertetésre kerülő referenciapéldák a felhasznált kiindulási vegyületek előállítását írják le.

/. referenciapélda (az l. példához kiindulási vegyületek)

a) 3-(izopropoxi-metoxifpropanol

Nitrogéngáz-atmoszférában 0-5 °C-on 19,4 g (255 mmól) 1,3-propán-diol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,04 g (85 mmól) nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően 15 perc leforgása alatt beadagoljuk 9 g (83 mmól) klór-metilizopropil-éter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 97 : 4 térfogatarányú elegyét használva. így 5,3 g (44%) mennyiségben a lépés címadó vegyüietét kapjuk színtelen olaj formájában. v_max (film): 3400, 2910, 2860,2805, 2760,1460, 1440,

1425,1410 és 1380 cm-¹.

δ_Η (CDC1₃): 1,17 (3H, s, CH₃), 1,20 (3H, s, CII₃), 1,84 (2H, kvintett, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂), 2,3 (IH, széles s, D₂O-dal cserélhető OH), 3,72 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂OCH₂OCH(CH₃)₂), 3,76 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂ON), 3,86 (IH, m, CH(CH₃)₂), 4,70 (2H, s, OCH₂O).

b) N-[3-(izopropoxi-metoxi)-propoxi] -ftálimid

5.3 g (35,8 mmól) 3-(izopropoxi-metoxi)-propanol, 5,83 g (35,8 mmól) N-hidroxi-ftálimid és 10,48 g (40 mmól) trifenil-foszfin 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült keverékéhez 0-5 °C-on 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 6,96 g (40 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot feloldjuk 100 ml dietil-éterben és az így kapott oldatot 5 °C-on tartjuk 2 órán át. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 70 : 30 térfogatarányú elegyét használva. így 9,3 g (88%) mennyiségben a lépés címadó vegyüietét kapjuk olaj formájában.

v_m._lx (film): 2980,2940, 2900, 1740,1475 és 1380 cm-¹. 5„'(CDC1₃): 1,17 (3H, s, CH₃), 1,19 (3H, s, CH₃), 2,06 (2H, kvintett, J = 6,3 Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,77 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂OCH₂OCH(CH₃)₂), 3,88 (IH, szeptett, J = 6,3 Hz, OCH(CH₃)₂), 4,32 (2H, t, J =

6.3 Hz, CH₂ON), 4,73 (2H, s, OCH₂O), 7,78 (4H, m, ArH).

Elemzési eredmények a C|_SH,9NO₅ képletre:

számított: C% = 16,42,’ H% = 6,52, N% = 4,77; talált: C% = 16,53, H% = 6,59, N% = 4,71.

c) N-[3-(izopropoxi-metoxij-propoxi]-amin Szobahőmérsékleten 9,3 g (31,7 mmól) N-[3-(izopropoxi-metoxi)-propoxi]-ftálimid 70 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,2 g (47,8 mmól) N-mctil-hidrazint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Szűrés után a kapott szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 60 : 40 térfogatarányú elegyét használva. így 4,2 g (82%) mennyiségben a lépés címadó vegyüietét kapjuk színtelen olaj formájában.

v_max (film): 3310, 3220, 3160, 2960, 2920,2870, 1580, 1465 és 1380 cnr¹.

δ_Η (CDC1₃): 1,10 (3H, s, CH₃), 1,18 (3H, s, CH₃), 1,80 (2H. kvintett, .1 = 6,3 Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,52 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂OCH₂OCH(CH₃)₂), 3,66 (2H, t,

J = 6,3 Hz, CH₂ON), 3,8 (IH, szeptett, J = 6,3 Hz, OCH(CH₃)₂), 4,65 (2H, s, OCH₂O), 5,2-5,5 (2H, széles s, D₂O-daI cserélhető NH₂),

d) 4-klór-2fl-diformamido-6-[3-(izopropoxi-metoxi )-propoxi-amino ] -piriniidin

2,9 g (12,3 mmól) 4,6-diklór-2,5-diformamido-pirimidin, 2,0 g (12,2 mmól) 3-(izopropoxi-metoxi)-propoxi-amin és 4,3 ml (3,19 g, 24,6 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 50 ml dyglime oldószerrel készült elegyét 100 °C-on tartjuk 3 órán át, majd a reakcióelegyet le4

HU 207 519 Β hűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetát és hexán 1: 1 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan sárga gyanta formájában, amely etil-acetátból kristályosodik és 3,0 g (75%) mennyiségben 132,4 °C olvadáspontú kristályokat ad.

v_max (KBr): 3250,2960,2910,2870,1705,1645,1590, 1565,1495,1460 és 1380 cm-¹.

δ_Η [(CD₃)₂SO]: 1,08 (3H, s, CH₃), 1,10 (3H, s, CH₃),

I, 84 (2H, kvintett, J = 6,3 Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,58 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂OCH₂OCH(CH₃)2), 3,76 (IH, szeptett, J = 6,3 Hz, OCH(CH₃)₂), 3,93 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂ON), 4,61 (2H, s, OCH₂O), 8,14 (IH, széles s, D₂O-dal cserélhető NH0CH₂), 10,6—

II, 0 (2H, széles, D₂O-dal cserélhető 2XNHCH0).

Elemzési eredmények a C₁₃H₂₀N₅O₅Cl képletre:

számított: C% = 43,15, H% = 5,57, N% = 19,35; talált: C% = 43,20, H% = 5,55, N% = 19,24.

2. referenciapélda (a 2. példához kiindulási vegyületek) &) 3-(metoxi-metoxifpropanol Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten

25.1 g (330 mmól) 1,3-propán-diol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3,3 g 80%-os nátrium-hidridet (110 mmól), majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután keverés közben beadagoljuk cseppenként 8,85 g (110 mmól) klór-metil-metil-éter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét jeges fürdővel 10 °C-on tartva. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 7,0 g (53%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.

v_max (film): 3400, 2920, 2880, 2760, 1460, 1435 és 1380 cm”¹.

δ_Η (CDC1₃): 1,8 (2H, kvintett, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂),

3,1 (IH, s, D₂O-dal cserélhető, OH), 3,35 (3H, s, OCH₃), 3,7 (4H, m, CH₂OH, CH₂OCH₂OCH₃), 4,65 (2H, s, OCH₂O).

b) N-[3-(metoxi-metoxi fpropoxi] -ftálimid 5 g (41,6 mmól) 3-(metoxi-metoxi)-propanol,

13.1 g (50 mmól) trifenil-foszfin és 7,25 g (44 mmól) N-hidroxi-ftálimid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,5 óra leforgása alatt hozzáadjuk 8,7 g (50 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk 100 ml dietil-éterben. Az így kapott oldatot 0-5 °C-on tartjuk 3 órán át, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használva, így 4,5 g (41%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.

v_max (film): 2960, 2900, 1800, 1740, 1620, 1480 és

1380 cm-*.

δ_Η (CDC1₃): 2,07 (2H, kvintett, J = 6,3Hz,

CH₂CH₂CH₂), 3,38 (3H, s, OCH₃), 3,77 (2H, t, J =

6,3 Hz, CH₂OCH₂OCH₃), 4,33 (2H, t, J = 6,3 Hz,

CH₂0N), 4,66 (2H, s, OCH₂O), 7,83 (4H, m, ArH).

c) 3-(metoxi-metoxi)-propoxi-amin

0-5 °C-on 4,5 g (17 mmól) N-[3-(metoxi-metoxi)propoxij-ftálimid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g (26 mmól) N-metilhidrazint, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük és ezután szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 60: 40 térfogatarányú elegyét használva. így 1,1 g (50%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában. v_max (film): 3310, 3240, 3160, 2960, 2910, 1590, 1465 és 1380 cm^-1.

δ_Η (CDC1₃): 2,07 (2H, kvintett, J = 6,3Hz,

CH₂CH₂CH₂), 3,38 (3H, s, CH₃O), 3,50 (2H, t, J =

6,3 Hz, CH₂OCH₂OCH₃), 3,70 (2H, t, J = 6,3 Hz,

CH₂ONH₂), 4,66 (2H, s, OCH₂O), 5,2-5,5 (2H, széles s, D₂O-dal cserélhető, NH₂).

d) 4-klór-6-[3-(metoxi-metoxi)-propoxi-amino]2,5-diformamido-pirimidin

1,75 g (7,4 mmól) 4,6-diklór-2,5-diformamido-pirimidin, 1,0 g (7,4 mmól) 3-(metoxi-metoxi)-propoxiamin és 2 g (15,5 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin vízmentes diglyme-vel készült keverékét 100 °C-on tartjuk 2 órán át, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan sárga olaj formájában, amely etil-acetátból kristályosodik, és 1,2 g (50%) mennyiségben 136138 °C olvadáspontú kristályokat ad.

v_max (KBr): 3240,2920,2880,1705,1640,1590, 1565,

1495,1465,1410 és 1380 cm-¹. δ_Η [(CD₃)₂SO]: 1,85 (2H, kvintett, J = 6,3Hz,

CH₂CH₂CH₂), 3,24 (3H, s, OCH₃), 3,58 (2H, t, J =

6,3 Hz, CH₂OCH₂OCH₃), 3,94 (2H, t, J= 6,3 Hz,

CH₂ONH), 4,5 (2H, s, OCH₂O), 8,15 (IH, s,

NHCHO), 9,26 (IH, d, J = 9,6 Hz, D₂O hatására szinguletté esik össze, NHCHO), 9,4 (IH, s, D₂Odal cserélhető, NH0CH₂), 10,73 (IH, s, D₂O-dal cserélhető NHCHO), 10,84 (IH, d, J = 9,6Hz, D₂O-dal cserélhető NHCHO).

3. referenciapélda (4. és 5. példákhoz kiindulási vegyület)

3-( etoxi-metoxi)-propán-l -ol mmól klór-metil-etil-éter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0-5 °C-on cseppenként hozzáadjuk 150 mmól 1,3-propán-diol 100 ml vízmentes tetrahidrofurán és 75 mmól N,N-diizopropil-etil5

HU 207 519 B amin elegyével készült, kevert oldatához. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 5,6 g (83%) mennyiségben színtelen olaj formájában.

v_max (film): 3420, 2980, 2940, 2880, 1480, 1445, 1390 és 1180 cm¹.

δ_Η (CDClj): 1,20 (3H, t, J = 6,5 Hz, CH₂CH₂), 1,8 (2H, m, CH₂CH₂CH₂), 3,2 (IH, s, OH), 3,6 (6H, m, CH₂OH, CH₂O és CH₃CH₂), 4,8 (2H, s, OCH₂O).

A következőkben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be példákban.

A példa sorszáma 1.

2.

3.

4.

5.

R, R₂

H (CH₃)₂CH

H CH₃

OH (CH₃)₂CH

OH C₂H₅

H C₂H,

1. példa

-amino-9-[3-(izopropoxi-metoxi )-propoxi]-purin

a) 3,3 g (9,12 mmól) 4-klór-2,5-diformamido-6-[3(izopropoxi-metoxi)-propoxi-amino]-pirimidin és 10 ml dietoxi-metil-acetát keverékét 120 °C-on tartjuk 1 órán át, majd bepároljuk és a maradékot felvesszük 30 ml metanol és 3 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével. Az így kapott oldatot 20 °C-on tartjuk 1 órán át, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,89 g (60%) mennyiségben 6-klór-2-formamido-9-[3-(izopropoximetoxi)-propoxi]-purint kapunk.

v_max (KBr): 2970, 1697,1609, 1581,1503 és 1383 cnr¹. δ_Η [(CD₃)₂SO]: 1,10 (6H, d, J = 6,3 Hz, 2xCH₃), 1,97 (2H, kvintett, J = 6,3 Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,67 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂OC), 3,77 (IH, szeptett, J =

6,3 Hz, CH), 4,49 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂ON). 4,65 (2H, s, OCH₂O), 8,81 (IH, s, H-8), 9,37 (1H, d, J =

9,1 Hz, CHO), 11,30 (IH, széles s, J = 9,1 Hz, NH).

b) 1,86 g (5,40 mmól) 6-klór-2-formamido-9-[3(izopropoxi-metoxi)-propoxi]-purin, 190 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 3,8 ml (27 mmól) trietil-amin és 30 ml metanol keverékét hidrogéngáz-atmoszférában 20 °C-on 4 órán át keverjük, majd a szuszpenziót szűrjük, a katalizátort kloroformmal mossuk, a szűrletet a mosófolyadékkal elegyítjük és az így kapott keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldat és víz 2: 1 térfogatarányú elegyével mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 21,6 ml, metanollal készült 0,5 mólos nátrium-metilát-oldatban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követően az oldatot Amberlite IR 120(H⁺-formájú) márkanevű ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 20: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 630 mg (41%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után.

v_max (KBr): 3333, 3192, 1661, 1623, 1577, 1516 és 1433 cm^-1.

δπ [(CD₃)₂SO]: 1,09 (6H, d, J = 6,05 Hz, 2xCH₃), 1,95 (2H, kvintett, J = 6,6 és 6,3 Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,63 (2H, t, .T = 6,3 Hz, CH₂OC), 3,77 (IH, szeptett, J = 6,0 Hz, CH), 4,39 (2H, J = 6,6 Hz, CH₂ON), 4,64 (2H, s, OCH₂O), 6,69 (2H, széles s, D₂O-dal cserélhető, NH₂), 8,31 (IH, s, H-8), 8,59 (IH, s, H-6).

Elemzési eredmények a C,₂H,9N₅O₃ képletre:

számított: C% = 51,22, H% = ó',82, N% = 24,89; talált: C% = 51,21, H% = 6,84, N% = 24,82.

2. példa

2 -amino-9-[3-(metoxi-metoxi )-propoxi]-purin

a) 1,2 g (3,80 mmól) 4-klór-2,5-diformamido-6-[3(metoxi-metoxi)-propoxi]-pirimidin és 10 ml dietoximetil-acetát keverékét 120 °C-on tartjuk 1 órán át, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot felvesszük

10 ml metanol és 1 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével, majd 20 °C-on 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,45 g (1,42 mmól) mennyiségben 6-klór-2-formamido-9-[3-(metoxi-metoxi)-propoxi]-purint kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk 30 ml metanolban, majd a kapott oldathoz fölöslegben véve trietil-amint (1 ml) adunk. A lombikot ezután átöblítjük nitrogéngázzal, majd 40 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük, míg a hidrogéngáz felvétele alábbhagy. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból végzett kristályosítással tisztítjuk. így 0,4 g (100%) mennyiségben 2-formamido-9[3-(metoxi-metoxi)-propoxi]-purint kapunk 115— 116 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

2^ (MeOH): 231 (ε 23 880), 255 (8120) és 290 nm ”(9430) v_max (KBr): 3120, 3070, 2930, 2810, 1690, 1610, 1510, 1445, 1410 és 1375 cm¹.

δ„ [(CD₃)₂SO]: 1,98 (2H, kvintett, J = 6,3 Hz,

CH₂CH₂CH₂), 3,25 (3H, s, OCH₃), 3,67 (2H, t, J =

6,3 Hz, CH₂OCH₂OCH₃), 4,5 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂ON), 4,58 (2H, s, OCH₂O), 8,73 (IH, s, 8-H), 8,98 (IH, s, 6-H), 9,42 (IH, d, J = 9,6 Hz, D₂O-dal cserélhető NHCHO), 11,1 (IH, d, .1 =9,6 Hz, D₂O55 dal cserélhető NHCHO).

Elemzési eredmények a Cj ,H₁₅N₅O₄ képletre:

számított: C% = 46,97, H% = 5,37, N% = 24,90; talált: C% = 47,11, H% = 5,27, N% = 24,18.

b) 0,4 g (1,42 mmól) 2-formamido-9-[3-(metoxi60 metoxi)-propoxi]-purin 15 ml metanollal készült olda6

HU 207 519 Β tához hozzáadunk 5 ml 0,5 mólos nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet az 1. példa b) lépésében ismertetett ioncserélő gyanta segítségével semlegesítjük, majd szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldatot 20-20 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,2 g (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk aceton és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 8081 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában. λ™_χ (MeOH) 223 (ε 26 375), 245 (5020) és 310 nm (7320).

v_max (KBr): 3320,3180,3080,2940,2880,1645,1610,

1580,1505,1465 és 1430 cm-¹. δ_Η [(CD₃)₂SO]: 1,95 (2H, kvintett, J = 6,3Hz,

CH₂CH₂CH₂), 3,25 (3H, s, OCH₃), 3,63 (2H, t, J =

6,3 Hz, CH₂OCH₂OCH₃), 4,40 (2H, t, J = 6,3 Hz,

CH₂ON), 4,57 (2H, s, OCH₂O), 6,68 (2H, széles s,

D₂O-dal cserélhető, NH^, 8,3 (IH, s, 8-H), 8,59 (IH, s, 6-H).

Elemzési eredmények a C₁₀H₁₅N₅O₃ képletre: számított: C% = 47,42, H% = 59,7 talált: C% = 47,34, H% = 60,8

3. példa

9-[3-(izopropoxi-metoxi)-propoxi]-guamn

1. Módszer

a) 2,0 g (5,23 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-9-hidroxi-6-metoxi-purin, 0,85 g (5,75 mmól) 3-izopropoxi-metoxi-propanol és 2,06 g (7,87 mmól) trifenil-foszfin tetrahidrofuránnal készült oldatához hűtés közben hozzáadunk 1,24 ml (7,87 mmól) dietil-azodikarboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 3: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,23 g (83%) mennyiségben 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-[3-(izopropoxi-metoxi)-propoxi]-6-metoxi-purint kapunk.

v_max (KBr): 2975,1788,1761,1597 és 1389 cm-¹. δ_Η [(CD₃)₂SO]: 1,90 (6H, d, J = 6,3 Hz, 2xCH₃), 1,40 (18H, s, 6xCH₃), 1,96 (2H, kvintett, J = 6,3Hz,

OCH₂CH₂CH₂O), 3,64 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂0),

3,78 (IH, kvintett, J = 6,3 Hz, CHO), 4,08 (2H, s,

OCH₃), 4,48 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂ON), 4,63 (2H, s, OCH₂O), 8,74 (IH, s, H-8).

Elemzési eredmények a C₂₃H₃₇N₅O₈ képletre:

számított: C% = 53,99, H% = 7,30, N% = 13,69, talált: C% = 54,09, H% = 7,59, N% = 13,65.

b) Az előző a) lépésben kapott termék 33 ml, metanollal készült 0,5 mólos nátrium-metilát-oldattal alkotott oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd 1,3 ml 2-merkapto-etanolt adunk hozzá és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 48 órán át folytatjuk. Az így kapott szuszpenziót lehűtjük, semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először vízzel, majd víz, metanol és telített vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:1: 1 térfogatarányú elegyével eluálva. így vízből végzett átkristályosítás után 390 mg (34%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

v_max (KBr): 3332, 3131, 3168, 1695, 1595, 1586 és 1384 cm-¹.

δ_Η [(CD₃)₂SO]: 1,09 (6H, d, J = 6,1 Hz, 2xCH₃), 1,91 (2H, kvintett, J = 6,6 Hz, 6,3 Hz, OCH₂CH₂CH₂O), 3,61 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂O), 3,77 (IH, szeptett,

J = 6,0 Hz, CHO), 4,32 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH₂ON),

4.63 (2H, s, OCH₂O), 6,58 (2H, széles s, NH₂), 7,93 (IH, s, H-8), 0,64 (IH, széles s, H-l).

Elemzési eredmények a C_i2H₁₉N₅O₄ képletre:

számított: C% = 48,47, H% = 6,45, N% = 23,56 talált: C% = 48,58, H% = 6,39, N% = 23,44.

2. módszer

9-[3-(izopropoxi-metoxi)-propoxi]-guanidint állítunk elő úgy, hogy 3-(metoxi-metoxi)-propoxi-aminhidrokloridot etil N-(karbamoil-ciano)-metil-formimidáttal reagáltatunk a 200 461 számú magyar szabadalmi leírás 1. referenciapéldájának (c) lépésében ismertetett módon, majd a kapott 5-amino-l-[(3-izopropoxi-metoxi)-propoxi]-4-karboxamido-imidazolt ugyanezen leírás 1. referenciapéldájának (d), (e) és (f) lépéseiben ismertetett módon alakítjuk át a célvegyületté, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1. módszer szerint kapott célvegyületével.

4. példa

9-[3-(etoxi-metoxi )-propoxi]-guanin

a) 2,85 g (7,48 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-hidroxi-6-metoxi-purin, 1,0 g (7,46 mmól) 3-(etoxi-metoxi)-propán-l-ol és 2,62 g (10 mmól) trifenil-foszfin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük 0-5 °C-ra, majd hozzáadjuk 1,74 g (10 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,7 g (46%) mennyiségben sárga gyanta formájában 2[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-[3-(etoxi-metoxi)propoxi]-6-metoxi-purint kapunk.

v_max (film): 3120,2980,2940,2880,1795,1760,1595,

1475, 1410, 1390,1370, 1280 és 1255 cm-'. δ_Η [(CD₃)₂SO]: 1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz, CH₃CH₂), 1,4 (18H, s, CH₃x6), 1,96 (2H, m, J = 6,3Hz,

CH₂CH₂CH₂), 3,47 (2H, q, J = 6,8 Hz, CH₃CH₂),

3.64 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂CH₂ON), 4,07 (3H, s,

OCH₂O), 4,47 (2H, t, J = 6,3 Hz, OCH₂CH₂), 4,6 (2H, s, OCH₂O), 8,74 (IH, s, 8-H).

Elemzési eredmények a C₂₂H₃₅N₅O₈ képletre:

számított: C% = 53,10, H% = 7,09, N%= 14,07, talált: C% = 52,57, H% = 7,18, N% = 13,92.

HU 207 519 Β

Tömegspektrum (70 eV) m/z = 498 (MH⁺). b) 0,7 g (1,4 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-9-[3-(etoxi-metoxi)-propoxi]-6-metoxi-purin 25 ml 0,5 mólos nátrium-metilát-oldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd 1 ml 2-merkapto-etanolt adunk hozzá és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 18 órán át folytatjuk. Ezt követően a lehűtött reakcióelegyet 0,5 mólos vizes sósavoldat segítségével semlegesítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. Metanolból végzett kristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,1 g (25%) mennyiségben 242-245 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

(MeOH): 250 nm (14 080), v_max (KBr): 3320, 3160, 2870, 2730, 1690, 1645, 1590, 1535, 1470, 1385 és 1320 cnf¹.

δ_Η [(CD₃)₂SO]: 11,1 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH₂CH₃), 1,92 (2H, m, J = 6,5 Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,5 (2H, q, J =

7,1 Hz, CH₂CH₃), 3,61 (2H, t, .1 = 6,3 Hz,

CH₂CH₂ON), 4,32 (2H, t, J = 6,3 Hz, OCH₂CH₂), 4,60 (2H, s, OCH₂O), 6,57 (2H, széles s, D₂O-dal cserélhető, NH₂), 7,92 (IH, s, 8-H), 10,63 (IH, széles s, D₂O-dal cserélhető, NH).

Elemzési eredmények a C,,H₁₇N₅O₄ képletre:

számított: C% = 46,63, H% = 6,05, N% = 24,72, talált: C% = 46,64, H% = 5,78, N% = 24,55.

Tömegspektrum (70 eV) m/z = 284 (MH⁺).

5. példa

2-amino-9-[3-(etoxi-metoxi)-propoxi]-purin a) 2,4 g (7,4 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karboniI)amino]-6-klór-9-hidroxi-purin, 1,0 g (7,4 mmól) 3(etoxi-metoxi)-propán-l-ol és 2,62 g (10 mmól) trifenilfoszfin 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0-5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk 1,75 g (10 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán ál állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroform és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét, majd egy másik oszlopon hexán és aceton 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. így 1,7 g (46%) mennyiségben színtelen gyanta formájában 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-klór-9-[3-(eloxime tox i) -propox i] -purin t kapunk.

v_max (film): 3100, 2980, 2930, 2880, 1795, 1760, 1600, 1560, 1425, 1370, 1280 és 1155 cnr'.

δ_Η [(CD₃)₂SOJ: 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH₃CH₂), 1,4 (18H, s, CH₃x6), 2,01 (2H, m, 1 = 6,3 Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,5 (2Η, q, J = 7,1 Hz, CH₃CH₂),

3,64 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂CH₂ON), 4,55 (2H, t,

J = 6,3 Hz, OCH₂CH₂), 4,6 (2H, s, OCH₂O), 9,08 (lH,s, 8-H).

Elemzési eredmények a C₂₁H₃₂N₅O₇C1 képletre: számított: C% = 50,24, H% = 6,42, N% = 13,95, talált: C% = 50,28, H% = 6,55, N% = 13,70.

Tömegspektrum (70 eV) m/z = 502 (MH⁺).

b) 1,5 g (2,98 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-6-klór-9-[3-(etoxi-metoxi)-propoxi]-purin 25 ml metanol és 1 ml trietil-amin elegyével készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 0,1 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük mindaddig, míg a hidrogéngáz felvétele alábbhagy. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 50: 50 térfogatarányú elegyét használva. így

1,2 g (86%) mennyiségben színtelen gyanta alakjában 2-[bisz-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-[3-(etoxi-metoxi)-propoxi]-purint kapunk.

v_max (film): 3100, 2980, 2930,2880, 1790, 1735, 1600,

1575, 1480, 1455, 1390, 1370, 1280 és 1250 cnr¹. δ_Η [(CD₃)₂SOJ: 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH₂CH₃), 1,38 (18H, s, CH₃x6), 1,98 (2H, m, J = 6,3 Hz,

CH₂CH₂CH₂), 3,5 (2H, q, .1 = 7,1 Hz, CH₂CH₃),

3,65 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂CH₂ON), 4,52 (2H, t,

J = 6,3 Hz, OCH₂CH₂), 4,60 (2H, s, OCH₂O), 8,98 (IH, s, 8-H), 9,21 (IH, s, 6-H).

Elemzési eredmények a C₂,H₃₃N₅O₇ képletre:

számított: C% = 53,94, H% = 7,11, N%= 14,98, talált: C% = 53,88, H% = 7,26, N% = 15,13.

Tömegspektrum (70 eV) m/z = 468 (MH⁺)·

c) 0,5 g (1,07 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-9-[3-(etoxi-metoxi)-propoxi]-purin 30 ml 0,5 mólos nátrium-metilát-oldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 60 : 40 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor kapott anyagot aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,25 g (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 73-74 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

λ,_ΜΧ (MeOH): 224, 246 és 310 nm. (5610, 3750 és

700).

(KBr): 3370, 3330, 3200, 3080, 2930,2880, 1645, ‘Í615, 1570, 1505, 1475, 1425, 1320, 1280 és

1220 cnr¹.

δ_Η [(CD₃)₂SO]: i ,11 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH₂CH₃), 1,95 (2H, m, J = 6,3 Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,50 (2H, q, J =

7,1 Hz, CH₂CH₃), 3,63 (2H, t, 1 = 6,3 Hz,

CH₂CH₂ON), 4,4 (2H, t, J = 6,6 Hz, OCH₂CH₂),

4,61 (2H, s, OCH₂O), 6,69 (2H, széles s, D₂O-dal cserélhető, NH₂), 8,31 (IH, s, 8-H), 8,59 (IH, s, 6-H).

Elemzési eredmények a C_UH₁₇N₅O₃ képletre:

számított: C% = 49,42, H% = 6,41, N% = 26,20, talált: C% = 49,48, H% = 6,50, N% = 26,33.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek biológiai hatását a következő kísérleti módszernél vizsgáljuk.

g tömegű, nőstény Balb/c törzsbeli egereknek orálisan etetőcsővel a kísérleti vegyületeket egyetlen

HU 207 519 Β adagban beadjuk 0,2 mmól/kg dózisban 0,1 ml 1 tömeg%-os vizes karboxi-metil-cellulóz-oldat formájában. A kísérlet megkezdését megelőző 18 órán át az egerek táplálékot nem kaptak. A kísérleti vegyület beadása után 15, 60 és 180 perccel heparinizált fecskendők segítségével szívpunktúra útján vérmintákat veszünk. Mindegyik időpontban 3 egértől vett azonos térfogatú (0,2 ml) mintát összeöntünk, majd 0,6 ml jégA kísérleti vegyületre vonatkozó előállítási példa sorszáma

1.

2.

El

1.

3.

4.

5. El hideg etanolt adunk hozzá. Ezután a kapott elegyet -20 °C-ra lehűtjük, majd centrifugáljuk és a felülúszó fázisból 0,5 ml-t csökkentett nyomáson bepárolunk. A mintát ezután újraoldjuk 0,5 ml, 6,0 pH-értékű 0,4 mólos ammónium-acetát-oldattal, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot végzünk.

A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg.

9-(3-hidroxi-propoxi)-guanin (El) pmólban kifejezett koncentrációja a vérben a beadás után, az alább megadott percek elteltével

15	60
137	54 l
36	14	> 1. kísérlet
5,2	2,0 1
76	12 Ί
7,5	4,7
2,1	4,6	S 2. kísérlet
7,9	10
11	3,3 J

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és R₂ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése gyűrűzárás során imidazol gyűrűt alkotni képes csoport, célszerűen amino- vagy szubsztituált aminocsoport, előnyösen formil-aminocsoport - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy

b) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - a 2-helyzetben NHR_Xszubsztituenst hordozó pirimidin gyűrű képzésére alkalmas kondenzálószerrel gyűrűzárásnak vetünk alá, és így egy, Rj helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy

c) valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű, az oldallánc kialakítására alkalmas köztitermékkel - a képletben Z jelentése kilépőcsoport - kondenzálunk, mimellett a fenti (II)—(V) általános képletekben R₅ jelentése -CH₂OR₂ általános képletű csoport vagy ilyen csoporttá alakítható csoport vagy atom, R_r jelentése azonos Rj jelentésével vagy ilyenné alakítható csoportot vagy atomot jelent, R_x jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, és kívánt esetben R_x helyettesítőt - ha amino védőcsoportot jelent - hidrogénatommá alakítjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzőnk.

2-amino-9-[3-(etoxi-metoxi)-propoxi]-purin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

2-amino-9-[3-(metoxi-metoxi)-propoxi]-purin,

9-[3-(izopropoxi-metoxi)-propoxi]-guanin,

9-[3 -(etox i-metox i)-propoxi] -guan i n és

2-amino-9-[3-(izopropoxi-metoxi)-propoxi]-purin,

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R₂ helyén izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és R₂ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.