DE1695298A1 - Pyrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Pyrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE1695298A1
DE1695298A1 DE19681695298 DE1695298A DE1695298A1 DE 1695298 A1 DE1695298 A1 DE 1695298A1 DE 19681695298 DE19681695298 DE 19681695298 DE 1695298 A DE1695298 A DE 1695298A DE 1695298 A1 DE1695298 A1 DE 1695298A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrazine
radical
methyl
triazole
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19681695298
Other languages
English (en)
Other versions
DE1695298B2 (de
DE1695298C3 (de
Inventor
Maguire John Anthony
Rose Francis Leslie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of DE1695298A1 publication Critical patent/DE1695298A1/de
Publication of DE1695298B2 publication Critical patent/DE1695298B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1695298C3 publication Critical patent/DE1695298C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)

Description

PATeNTANWRLTe - . - -
DR.-ΙΝβ. H. PlWOKE β MüNOHfEH s/t & ßj§ iM> -'
DIPL.*INS. H. SOHR .. Möiiefsime« 3τ .. ' '''I 695298
1 S.
fe.ftt.tah «266060
M 21 545 - /
ΙΟΙ Oase Kl·»19966
Ι*. Iß 95 298.0-4.4
B e s c la, r e i l» a η g Patentanmeldtüig der
CHEMICAL· DEBtrSHOBS .HX&ESiW, ionäött*
"Pyrazinderivate und Verfahren zxl deren Herstellung*
Me Priorität der Anmeldung in GröiJbritannleß vom 3« !ebrxtar 1967 ist in insprucn genommen.
Me Erfindung "betrifft neue Pyridinderivate, die Bronciiospasmen verhindernd sind und somit zur Behandlung von Kranlclieiten, "bei denen Spasmen oder Einschniteungen der Bronchialmuskulatur eintreten, z.B·. von Asthma oder Bronchitis, geeignet sind. .
G-eraäß der Erfindung werden Pyrazinderivate der P
1 2
geschaffen,, wobei R /and IT, die einander gleioh oder voneinander verschieden sein können t Alky!radikale darstellen und X ein Amino-j Hydrcocy«-*. FoKßaijiido- oder AceiäHtidoraciikal darstellt, * : ; · ■ Λ.
la! Sinne der Erfindung haben die PyrazindesxTate eine Grundringstruktur der
die s-!Sriaz&l(4,5wa)pyrazin darstellt, wobei diese Stiraktur-. in der o„a. Weise numeriert wird.
12
R oder R kann zweckmäßig ein llky!radikal mit höchstens. 4 ö-iltomen, z*B, das Methyl— oder n~Propy!radikal« sein«
Eine bevorzugte Gruppe der Pyrazinderivate nach der Erfin-
1 2 dung "besteht aus den !erbindungen, bei denen R und R llkylradikale darstellen, deren C-Atomzahl insgesamt nicht mehr als 5 beträgt.
Als bestimmte Beispiele für die Pyrazinderivate nach der Erfindung kann man folgende erwähnen: 3-»AB!ino~6P8-diniethyl*'S~ triazol(4,3-a)pyrazins 3-Amino~8-methyl-'6~-n~propyl-s~-tri·» azol(4i3~a)pyrazin, 3~Acetainido-6-niethyl~8-n~propyl-s» triazol(4,3-a)pyrazins 3-Amino~6-methyl->8--n~propyl--striazole4,3~a)pyrazinJ 3-Hydroxy-6-methyl-8--n--propyl~s~ triazol(4,3-a)pyrazin und 3-Formamiäo-6-Methyl-8-n~propyl-s~ triazol( 4 ^3-a)pyrazin» viovon die bevorzttgte Verbindung 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyl-S'-triazol(4,3~a)pyrazin ist..
BADORIGINAU
Gemäß' einem weiteren Merkmal' der Erfindimg wird ein Verfahren sur Herstellung der Pyraslnderlvg/fre nach der Er findung., !sei denen X ein Aminoracikal darstellt * vorgeschlagen, das darin bestellt, daß ein Pyrazinylhydrazinderivat der Formel:
•wobei R und R die ot.a. Bedeutungen haben, mit einem Cy anhalogenid zur Reaktion gebracht wird«
Ils CyanJhalogenid Ist s. B. Cyaiich orld geeignet.
Diese Reaktion kann in Gegenwart von einem Yerdünnungs- oder lösungsmittel, z.B. Wasser, Äthanol oder ilthyleiidichlorid durchgeführt .werden» und sie erfolgt vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur, a,B. zwischen -10 bis 4-3Q0C. Au oh v/ird die Reaktion vorzugsweise bei einem pH-Viert von 4 bis 9 in Gegenwart von einem säurebindenden Mitteln z.B. einem Alkalimetallsalz einer schwachen Säure, beispielsweise Natriumhydrogencarbonats Eatriumearbönat oder Ifatriuiaacetat, durchgeführt.
Wenn ein Acetat als säurebindei-des Mittel bei diesem Verfahren verwendet wird, so werden auSer den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen X ein imidoradlkal darstellt, auch die erfindungsgemäßen Pyraz-inderivate gebildet., bei denen X das Acetamidoradikal darstellt. Das Mischungsverhältnis der Produkte f bei denen X ein Aeetamldoradilcal bzw» ein Aminoradikal darstellt, und die Möglichkeit ihrer Isolation von-
1 P
einander hängen von den genauen Bedeutungen von R und R ab.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyrazinderivate nach der Erfindung, "bei denen X das Acetamldoradikal darstellt, vorgeschlagen.= das darin besteht* daß ein Pyrazinylhydrazinderi» vat der Formel z'
MH. KH2
1 2
wobei R und R die ottae Bedeutungen haben, mit einem Cyanhalogenid in Gegenwart von einem das Acetation abgebenden Salz zur Reaktion gebracht wird.
Als Cyanhalogenid ist z.B.' Cyanchlorid geeignet, und die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel,. z.B. Wasser oder Äthanol oder einem Gemisch dieser, durchgeführt werden» Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur , z„Bo zwischen -10 bis +3O0C, und vorzugsweise bei. einem pH-Wert von .4 bis 9 durchgeführt.
Dieses Verfahren ist besonders geeignet für die Herstellung des erfindungsgemäßen Pyrazinderivats, bei dem X das Acetamid oradikal,, ]
kai darstellt.
1 2
amidoradikal,, R das Methylradikal und R das n-*Propylra&i~
Vermutlich werden bei diesem Verfahren die erfindungsgemäßen Pyrazinderivate t bei denen X das Acetamidoradikal darstellt, über Acetylisocyanat als Zwischenprodukt gebildet» und gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden somit die erfindungsgemäßen Pyrazinderivate,, bei denen X das Acetamidoradikal darstellt, dadurch hergestellt, daß ein Pyrazinyl-"· hydrazinderivat der Pormel:
209811/1671
SAD OBIGlNAL
12
xvobei R und R die ο^a* Bedeutungen haben* mit Aeetylisocyanat zur Reaktion gebrächt wird»
G-emäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrazinderivate, bei denen X das Pormamido- oder Acetamidoradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Amino-Yerbindung der Formel:
1 2 '
vrobei R und R die ofra* Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht wird, das von Ameisen- oder Essigsäure hergeleitet ist.
Als Acylierungsmittel ist z.B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, oder Essig- oder Ameisensäure zusammen mit einem Kondensationsinittel» wie z*B. Dicyclohexylcarbodiimid, geeignet.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyrazinderivate nach der Erfindung, bei denen X ein Hydroxyradikal darstellt, vorgesehlagen, das darin besteht, daß ein Pyrazinylhydrazlnderivat der !Formel:
200811/1671- BAD ORKSiNAL
12
wobei R und R die o.a. Bedeutungen haben» mit einem reaktionsfähigen Ester oder einer reaktionsfähigen Halogenverbindung, der bznr« die iron Kohlensäure hergeleitet i3t, zur Reaktion gebracht wird,, worauf das Produkt gegebenenfalls mit einer Base behandelt wird.
Als Ester bzw. Halogenverbindung, der bzw* die von Kohlensäure hergeleitet ist, ist z.B. ein niedrigerer Alkylester von Ohlorameisensäure, z.B. Äthylchlorformat» oder Carbonylehlorid geeignet.
Wenn ein niedrigerer Alkylester von Chlorameisensäure bei diesem Verfahren verwendet wird, so ist es natürlich notwendig, das zunächst erreichte Reaktionsprodukt mit einer Base zu behandeln, z,B. mit TJatriumhydroxydj um ein erfindungsgemäßes Pyrazinderivaty bei dem X ein Hydroxylradikal darstellt, zu erhalten.
_
Die als Atisgangsstoffe bei den erwähnten Verfahren verwendeten Pyrazinylhydrazinderivate können durch Reaktion der entsprechenden Halogenpyraziiiderivate, z.B. der entsprechenden Chlorpyrazinderivate, mit Hydrazin erzeugt werden y und die Halogenpyrazinderivate können selbst durch Reaktion der entsprechenden Hydroxypyrazin&erivate mit einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.
Die Pyrazinderivate nach der Erfindung können in Form von pharmazeutischen fiassen verwendet werden. Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden deshalb pharmazeutische Massen geschaffen, die mindestens ein Pyrazinderivat nach der-Srfindung in Mischung mit einem pharmazeutisch einwandreien Verdickungsmittel oder Träger enthalten. .
209811/16 71
Die pharmazeutisclien Massen können zur oralen Verabreichung, geeignet sein und somit die Form von. Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren haben, oder aber -sLe können sur pareiateralen Verabreichung geeignet sein und somit die Form von z.B. sterilen injizierbaren ΐ'/äßrigen Lösungen haben. Diese Massen können übliche Arsneimittelträger enthalten und in an sich, bekannter Weise hergestellt werden. Obwohl die Pyrazinderivate nach der Erfindung 3elbst wasserunlös~ lieh sind, können zufriedenstellende wäßrige Lösungen doeh erhalten werden, wenn der pH-Wert der wäßrigen Phase entsprechend eingestellt ist« So können zufriedenstellende Lösungen der erfindungsgemäßen Pyrazinderivate, bei denen X ein Acetamidoradiks.1 darstellt, erhalten werden, wenn der pH-Wert, der wäßrigen Phase auf 8 bis 9 eingestellt wird.
Die Pyraainderrvate nach der Erfindung können zusammen mit anderen Terbindungen -verabreicht werdenr die als Mittel zur Verhinderung von Broncho Spasmen bekannt sind. Als Beispiele für solch andere Terbindungen kann man folgende erwähnen: Aminophylline, das oral oder durch Injektion verabreicht wird». Ephedrin, das oral verabreicht wird, sympathomimetische Amine, z.B. Isoprenalin oder Adrenalin, die als Aerosol verabreicht werden* oder die Corticosteroides die zur Behandlung von Asthma verwendet werden, wie z.B* Prednisolon.
Die Pyrazinderivate nach der Erfindung können auch in Verbindung mit selektivischen ß-adrenergischen Bloekierungsmitteln, z.B. 1-(4~Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, verabreicht»werden, wobei letztere eine sympathomiinetisehe Wirkung des PyrazInderivats auf das Herz unterdrücken jedoch die Wirkung des Pyrazinderivats auf die Bronchialmuskulatur nicht beeinträchtigen. Da die Pyrazinderivate nach der Erfindung nur eine schwäche sympathomimetische Aktivität zeigen, wird vermutlich die Verabreichung susammen mit einem selektivischen ß-adrenergischen Mit,tel nur
20 9811/1671
°RI6'N«·
dann vorteilhaft sein, wenn die Pyrazinderivate in großen Dosen verabreicht werden müssen.
Die Erfindung ist im folgenden rein beispielsweise anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, wobei alle Mengenangaben auf das Gebricht bezogen sind.
Beispiel 1
Es werden 2f5 Teile 2~Hydrazino-3*5~dJ.raethylpyräzin in 30 Teilen Wasser, das 3,8 Teile wasserfreien Natriumacetats und 1,8 Teile Eisessigsäure enthält» aufgelöst. Durch diese auf 1O0G gehaltene lösung wird ein Strom aus Cyanehlorid hindurchgeblasen, bis 1,55 Teile des Gases absorbiert sind« Die so erhaltene Suspension wird 1 Stunde auf O0G gehalten und dann gefiltert. Der abgefilterte Feststoff wird mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Anschließend \',rird er aus Äthanol umkristallisiert, Somit erhält man 3~Amino~6,8~dimethyl-s~triazQl(4»3~a)pyrazin als einen farblosen kristallinischen Feststoff mit Schmelzpunkt 230 bis 2320C.
Beispiel 2
E3 werden 2,5 Teile 2-Hydrazino-3-niethyl«5-n-propylpyrazin in 50 Teilen Wasser, das 3»1 Teile wasserfreien Natriumaeetats enthält, aufgelöst. Durch diese auf O0G gehaltene lösung wird ein Strom aus Cyanchlorid hindurchgeblasen, bis 1 Teil des Gases absorbiert ist. Die Suspension wird 2 Stunden auf O0G gehalten und dann unter Vakuum bei 500C zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird 3mal mit je 75 Teilen kochenden Äthylacetats extrahiert. Die Extrakte werden dann zusammengebracht und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 3~Amino~8~methyl^6--n-propyl-s~triazol(4>3-a)-pyrazin als einen hellgelben kristallinischen Feststoff mit Schmelzpunkt 216 bis 2170C
;W-.* 209811/1671
Beispiel 5
Es wird 1 Teil 2~Hydrazino~5-methyl«-3~n-propylpyrazin in 15,6 Teilen Äthanol, das 1,9 Teile 5n-Essigsäure enthält, in der Färme aufgelöst. Eine Lösung von 1,25 Teilen wasserfreien Natriumaeetats in 6,5 Teilen Wasser wird hinzugegeben. Durch die lösung, die auf O0C gehalten.wird, wird dann ein Strom aus Cyanchlorid hindurehgeblasen, bis 0,6 Duelle des Gases absorbiert sind. Die entstehende lösung wird von der Atmosphäre abgeschlossen und 4 Stunden auf O0C gehalten. Die Suspension wird gefiltert, und der abgefilterte Feststoff wird mit Wasser und dann mit etwas Äthanol gewaschen. Das I1Iltrat wird behalten. Der Feststoff wird bei 500C getrocknet-.und dann aus n-Butanol umkristallisiert. Somit erhält man ^-Acetamido-o-methyl-S-n-propyl-s-triazol-(4,3~ajpyrazin als einen farblosen kristallinischen Feststoff mit Schmelzpunkt 264 - 2650C.
Das behaltene Filtrat wird eingedickt, und der pH-*Wert wird mit Ammoniak auf 8 eingestellt. Die entstehende lösung wird filnfmal mit ;je 40 Teilen Äther extrahiert. Die Extrakte werden zusammengebracht, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird in heißem Benzol aufgelöst. Die Benzollösung wird einer Säule aus Tonerde !zugesetzt, die dann mit einer 255s-igen lösung von Äthanol in Benzol eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Dioxan in Gegenwart von etwas Kohlenstoff umkristallisiert. Somit erhält man 3-Amino-6-methyl-8-n-propyl-s-triazol(4,3-a)-pyrazin als blaßgelbe Fädeln mit Schmelzpunkt 199 - 2000C.
Beispiel 4
Eine lösung von 3,2 Teilen wasserfreien Hatriumaoe.tats in 9 Teilen Wasser wird zu einer lösung von 2 Teilen 2-Hydrazino-5H2iethyl-3~n~propylpyrazin und 2 Teilen Eises'sigsäure in 25 Teilen Äthanol zugegeben. Die Mischung wird erwärmt, bis der ganze.Feststoff aufgelöst ist, worauf die lösung auf O0C
20981-1/1671 J*® om®NAL
gebracht wird. Dann wird ein Strom aus Phosgen 10 Minuten durch die Lösung hiiidurehgeblasen, wobei der pH-l.'ert durch Zugabe von wasserfreiem llatriumacetat auf 5 gehalten wird. Die Mischung wird dann bei 5Q0C eingedampft, und der Rückstand wird in 60 Teilen 0»5n-latriumhydroxydlösung suspendiert. Die entstehende Suspension wird 5=Minuten auf 500C erwärmt und dann auf O0C gebracht, worauf die obenstehende Flüssigkeit vom öligen !Rückstand abgegossen wird. Diese Flüssigkeit wird mit Kohlenstoff behandelt und gefiltert, und das Filtrat wird mit Eisessigsäure angesäuert. Der niedergeschlagene Feststoff wird abgefiltert, gevraschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-T-Iydroxy-6-methyl-8-n-propyl~s-triazol (4,3-a)pyrazin als blaßgelbe Kristalle mit Schmelzpunkt 183 - 1840C.
Beispiel 5
Ss werden 7,3 Teile 2-Hydrazino-5~methyl-3-n-propylpyrazin in einer Mischung aus 50 Teilen Äthylendichlorid und 25 Teilen Wasser aufgelöst. Durch diese auf 25 - 300C gehaltene Lösung wird ein Strom aus Cyanchlorid hindurchgeblasen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zugabe von festem Natriumcarbonat nach Bedarf auf 7 bis 8 gehalten. Das Ende der Reaktion wird dadurch angezeigt, daß eine Probe des Reaktionsgemisches beim Schütteln in der Luft mit einer Mischung aus wäßrigem !Tatriumhydroxyd und Methylalkohol nicht mehr blau verfärbt wird. Der entstehende blaßgelbe Feststoff wirjd abgefiltert und mit Wasser und Äthylendiehlorid gewaschen. Der Feststoff wird dann aus Dioxan umkristallisiert. Somit erhält man 3-Amino-6-methyl-8-n-propyl-s-triäzol(4,3-a)pyrazin als blaßgelbe Nadeln mit Schmelzpunkt 199 - 2000C.
Beispiel 6 ' -
Es werden 4,1 Teile 3-Amino-6~methyl-8-n-propyl-s-triazol-(4,3-a)pyrazin und 6,5 Teile Essigsäureanhydrid 10 Ilinuten auf 90 - 1000C erhitzt. Dann werden 10 Teile Methylalkohol
209811/1671 ^ original
hinzugegeben, und die entstehende Suspension wird gefiltert. Der Feststoff wird aus n-Butanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-Acetamido~6-methyl-8-n-propyl~s-triazol(4,3~a)-pyrazin als farblose Nadeln mit Schmelzpunkt 264 — 2650C.
Beispiel 7
Eine Lösung von 13,3 Teilen Dicyclohexylcarbodiimid in 120 Teilen trockenen Äthylacetats wird mit einer Lösung von 4*1 Teilen 3-Amino-6-methyl-8-n-pr'opyl-s-triazol(4,3-a)-pyrazin in 80 Teilen trockenen Äthylacetats und 3 Teilen wasserfreier Ameisensäure vermischt. Die so erhaltene Suspension wird 42 Stunden bei 250C gerührt und dann gefiltert. Der abgefilterte Feststoff wird mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird zusammen mit den Waschabgängen zur Trockne eingedampft, und der blaßgelbe feste Rückstand wird mit 40 Teilen Wasser verrührt, wobei das Gemisch durch Zugabe einer ausreichenden Menge von Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht wird. Die Suspension wird gefiltert, und das Filtrat wird durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert. Der farblose Niederschlag wird aus V/asser umkristallisiert. Somit erhält man 3-Foxmamido«-6-methyl-8-n«prQpyl-s-triazol-(4,3-a)pyrazin als farblose Nadeln mit Schmelzpunkt 183 184°C.
Beispiel 8
Eine Lösung von 3,5 Teilen Äthylchlorformat in 15 Teilen Äthylacetat wird langsam zu einer gerührten Lösung von 5,1 Teilen 2-Hydrazino-5-methyl-3~n-propylpyrazin in 50 Teilen Äthylacetat zugegeben. Die Reaktionstemperatür wird auf 20 bis 250C gehalten. Die entstehen.ee Suspension wird nach 1 Stunde gefiltert. Der Feststoff wird in 35 Teilen Wasser gelöst und durch Zugabe von Natriumacetat neutralisiert. Der dabei gebildete gelbe Niederschlag wird abgefiltert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 2-Äthoxycarbonyl-5-methyl*-3-n-propylpyraziny Snro. 97 » 980C* Es werden
209811/1671
2 Seile dieser Verbindung mit 3 Teilen einer 40^-igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd und 20 Teilen Wasser vermengt, und die Mischung wird 5 Minuten gekocht, Die entstehende lösung wird mit Holzkohle verrührt und gefiltert. Das TiItrat wird durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abgefiltert und aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-Hydroxy-»6-methyl-8-n~propyl~s-triazol(4r3-a)-pyrazin als blaßgelbe Nadeln mit Schmelzpunkt 183 - 184°C
Beispiel 9
Eine Mischung aus 25 Teilen 3-Acetamido~6-methyl-8-n-prppyrs-triazol(4,3-a)pyrazin, 65 Teilen Maisstärke, 130 Teilen Calciumphosphat und 1 Teil Magnesiumstearat wird komprimiert und dann durch Durchgang durch ein 16er Maschengitter zu einem Granulat zerteilt. Die entstehenden Körnchen werden dann in üblicher Weise zu Tabletten komprimiert.
Patentansprüche;
20 981 1/1671

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1, Pyrazinderlvate, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Porrael:
    "1TY
    TY
    12
    aufweisen, wobei R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylradikale darstellen und X ein Amino-» Hydroxy-, Formamido- oder Acetamidoradikal darstellt.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    daß R oder R ein Alkylradikal mit höchstens 4 C-Atomen darstellt.
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B1 und R2 Alkylradikale di
    mehr als 5 C-Atome enthalten.
    1 2
    daß R und R Alkylradikale darstellen, die zusammen*nicht
    4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    12
    daß R und R das.Hethyl- oder n-Propylradikal darstellt.
    5. Bas PyrazInderivat: 3-Acetaraido-6-methyl-8-n-propyls-triazol(4,3~a)pyrazin.
    ββ Die Pyrazinderivate: 3-AinIno-6,8-dimethyl-'S-trIazOl-(4,3-a)pyrazin, 3-Araino-8-raethyl-6-n-propyl-s-triazol(4,3-a)-pyra zin, 3-Amino-6~methyl-8-n-propyl~s-trlazol(4,3-a)pyrazin oder 3-'nydroxy-6-methyl-8-n-propyl-s-trIazol(4,3-'a)pyrazin.
    20-9-811/1671
    7. Das Pyrazinderivat: ■3-Formämido-6-methyl»8-n-propyls-triazol(4,3~a)pyrazin.
    8. Verfahren zur Herstellung der Pyrazinderrvste nach Anspruch 1, bei denen X ein Aminoradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyrazinylhydrazinderivat der Formel:
    R1
    12
    wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben» mit einem Gyanhalogenid zur Reaktion gebracht wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daJ als Oyanhalogenid Cyanchlorid gewählt wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einem pH-¥ert von 4 bis 9 in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel durchgeführt wird.
    11 * Verfahren zur Herstellung der Pyrazinderivate nach Anspruch 1, , bei denen X das Acetaraidoradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet f daß ein Pyrazinylhydrazinderivat der Pormel:
    R1
    UH.HH2 1 ?
    wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Gyanhalogenid in Gegenwart von einen das Acetation abgebenden Salz zur Reaktion gebracht wird.
    2Θ98 T 1/1671 BÄ0
    12, Verfahren nach Anspruch 11, d3durch gekennzeichnet, daß als Cyanhalogenid Cyanchlorid gewählt wird.
    13. "Verfahren zur Herstellung der Pyrazinderivate nach Anspruch 1, bei denen X das Acetamidoradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyrazinylhydrazinderivat der Formel:
    R1 ^"\ R'
    χχ.
    12
    wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Acetylisocyanat zur Reaktion gebracht wird.
    14. Verfahren zur Herstellung der Pyrasinderivate nach Anspruch 1, bei denen X das Ponnamido- oder Acetamidoradikal darstellt, dadurch gelcennzeichnet, daß eine Aminoverbindung der formell
    12'
    wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht wird, das von Ameisen- oder Essigsäure hergeleitet ist.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, oder Essig- oder Ameisensäure in Verbindung mit einem Kondensationsmittel gewählt wird.
    209811/1671 BAD OWGlNAL
    1895298
    16. Verfahren nach Anspruch 155 dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Picyelohexylcarbodiimid gewählt wird,
    17. Verfahren zur Herstellung der Pyrazinderivate nach -Anspruch 1, "bei denen X ein/Hydroxyradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet,, daß ein Pyraziiiylhydrazinderivat der iOrrael:
    HH. Wir
    1 2
    wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,· mit einem reaktionsfähigen Ester oder einer reaktionsfähigen Halogenverbindung, der bzw» die von Kohlensäure hergeleitet ist, zur Reaktion gebracht wird, worauf das zunächst erzielte Produkt gegebenenfalls mit einer Base behandelt wird.
    18. Verfahren nach Anspruch 17? dadurch gekennzeichnet, daß als reaktionsfähiger Ester bzw. reaktionsfähige Halogenverbindung, der bzw. die von Kohlensäure hergeleitet ist, ein niedrigere Alkylester von Chlorameisensäure bzw» CarbonylChlorid gewählt wird.
    19. Pharmazeutische Massen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Pyrazinderivat na eh Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch einwandfreien Yerdünn.ungBm'lttel oder Träger enthalten.
    20. Kassen nach Anspruch 19> dadurch gekennzeichniitr daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren oder sterilen injizierbaren Y/äßrigsn Lösungen" haben,
    PATENTANWÄLTE MMHo-H-TrJCtCE1DlPt-We-H-BOHR
    ■ . · ^ nt« -WG S STAEGEP
    209811/1671
    ■"· . ■" * BAD ORIGINAL
DE1695298A 1967-02-03 1968-01-11 S-Acetamido-e-methyl-e-n-propyl-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu pyrazin und Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel Expired DE1695298C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5356/67A GB1146770A (en) 1967-02-03 1967-02-03 S-triazolo[4,3-a]pyrazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1695298A1 true DE1695298A1 (de) 1972-03-09
DE1695298B2 DE1695298B2 (de) 1975-01-23
DE1695298C3 DE1695298C3 (de) 1975-09-25

Family

ID=9794556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1695298A Expired DE1695298C3 (de) 1967-02-03 1968-01-11 S-Acetamido-e-methyl-e-n-propyl-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu pyrazin und Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel

Country Status (14)

Country Link
US (2) US3629260A (de)
AT (4) AT278824B (de)
BE (1) BE710283A (de)
CH (1) CH504448A (de)
DE (1) DE1695298C3 (de)
DK (2) DK124825B (de)
ES (2) ES350118A1 (de)
FR (2) FR1580154A (de)
GB (1) GB1146770A (de)
NL (1) NL6801322A (de)
NO (1) NO119839B (de)
PL (3) PL80902B1 (de)
SE (3) SE337594B (de)
YU (1) YU32608B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2720416A1 (de) * 1976-05-21 1977-12-01 Fisons Ltd Heterocyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4242344A (en) * 1979-01-22 1980-12-30 Merck & Co., Inc. Piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines
US4402958A (en) * 1981-11-19 1983-09-06 American Cyanamid Company Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates
GB8913011D0 (en) * 1989-06-06 1989-07-26 Wellcome Found Anticonvulsant pyrazines
EP1050535A4 (de) 1997-11-11 2001-04-25 Ono Pharmaceutical Co Kondensierte pyrazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
PL80902B1 (de) 1975-08-30
PL80903B1 (de) 1975-08-30
FR1580154A (de) 1969-09-05
ES351068A1 (es) 1969-06-01
SE337594B (de) 1971-08-16
SE353093B (de) 1973-01-22
NO119839B (de) 1970-07-13
DE1695298B2 (de) 1975-01-23
AT278824B (de) 1970-02-10
BE710283A (de) 1968-08-02
CH504448A (de) 1971-03-15
US3629260A (en) 1971-12-21
NL6801322A (de) 1968-08-05
YU32608B (en) 1975-04-30
US3594479A (en) 1971-07-20
ES350118A1 (es) 1969-04-16
PL80904B1 (de) 1975-08-30
DK124825B (da) 1972-11-27
AT278826B (de) 1970-02-10
AT278813B (de) 1970-02-10
FR7424M (de) 1969-11-12
GB1146770A (en) 1969-03-26
DE1695298C3 (de) 1975-09-25
AT278825B (de) 1970-02-10
SE353092B (de) 1973-01-22
DK123721B (da) 1972-07-24
YU19168A (en) 1974-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2936705A1 (de) Neue 4-anilinochinazolinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1695298A1 (de) Pyrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2804949A1 (de) Substituierte tetrazolverbindungen
Benn et al. 460. Cytotoxic compounds. Part II. Some amides of the “nitrogen mustard” type
CH624383A5 (de)
CH637646A5 (de) Analgetisch wirksame triazindione, herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen.
DE2727342A1 (de) Troponyl-oxalamidsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2726793A1 (de) 2-imino-3-aminothiazolidine
DE2738498C3 (de) H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2244737C3 (de) H-o-Chlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis
EP0015478B2 (de) Alterungsbeständige Chromgerbstoffe
DE2622977C2 (de) p-Chlorphenoxyisobutyryl-glycinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes, den Fettstoffwechsel förderndes Mittel
DE1907361C (de) Verfahren zur Herstellung von granuliertem Kalkammonsalpeter
DE2035161C3 (de) L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-tyrosinol und seine Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren
DE1926557A1 (de) Cholecystographische Roentgenkontrastmittel
DE2221281A1 (de) Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT326684B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten n-carbamcylcxyphenylcarbamaten
DE2145892C3 (de) Verfahren zur Gewinnung von 5-Fluoruracil
DE1807165C (de) o^-Dimethoxy^H-l^-benzothiazin-4-one
DE1946387A1 (de) Pharmazeutische Masse
DE2034139C (de) 3 - Hydroxy-alpha-( 1 -aminoäthy T> benzylester und Arzneimittel
AT217048B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen in 7-Stellung substituierten Theophyllin-Derivaten
DE1593838C3 (de) Rutin-tri-(dihydroxypropyl)äther und Verfahren zu dessen Herstellung
DE1595875C (de) Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung
AT211297B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 5-Chlortoluol-2,4-disulfonsäureamids und dessen Alkalimetallsalze

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee