AT349448B - Verfahren zur herstellung von neuen phenylalkancarbonsaeure-derivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Phenylalkanearbonsäurederivaten   der allgemeinen Formel 
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 worin A gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl,   Alkylmercapto,   Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, alkylsubstituiertes Amino, Aryloxy oder alkoxysubstituiertes Aryloxy substituiertes Aryl, Aralkyl oder Arylvinyl, Aryloxyalkyl oder Arylthioalkyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes, heterocyclisches Ringsystem aus der Reihe Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Chromanyl, Chinolyl, Indolyl, Benzoxazolyl oder gegebenenfalls partiell hydriertes Benzofuranyl, weiters Y gegebenenfalls verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 8 C-Atomen,

   wobei zwischen dem Benzolring und der Carboxylgruppe mindestens 2 C-Atome stehen müssen, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und Z Hydroxy, Alkoxy oder durch eine Carboxylgruppe substituiertes Phenyl-oder Alkylamin, wobei letzteres 1 bis 5 C-Atome aufweist und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen. 



     Unter "Alkyl"- und "Alkoxy"- sind   in allen Fällen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise   finden bei dem geradkettigenAlkylrest   die Methylgruppe, die dem verzweigten Alkylrest die tert. Butylgruppe und bei dem AlkylmercaptorestdieMethylmercaptogruppierung Verwendung. Alkylsubstituiertes Amino soll insbesondere Dimethylamin sein. Unter dem Alkenyloxyrest versteht man einen Rest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vor allem den Allyloxyrest, unter Aryloxyrest vorzugsweise die Phenoxygruppe und unter Alkoxy-alkoxyrest einen Rest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxyäthoxygruppierung. Unter Arylrest versteht man Aromaten mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Naphthyl- und Phenylrest. 



   Aralkyl soll vor allem den   m-Phenyläthyl-,   den durch tert. Butyl und/oder Hydroxygruppen substituierten   ss - Phenyläthyl- sowie   den   Fluorenyl- (9)-methyl-Rest,   Arylvinyl eine gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkoxy substituierte Styrylgruppe bedeuten. Als   Aryloxyalkyl- bzw. Arylthioalkylrest   finden vorzugsweise der   Phenoxy- bzw. Phenylthio-methylrest   Verwendung. Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor und Brom. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze besitzen überraschend ausgeprägte hypoglykämische und/oder   hypolipidämische   Wirksamkeit. 



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird   erfindungsgemäss   so verfahren, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin A,   R und   Y die vorher angeführte Bedeutung haben, Z'Hydroxy oder Alkoxy bedeutet und   X'gerad-   kettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2 bis 8 C-Atomen oder geradkettiges oder verzweigtes, durch eine   Gruppe -CO- substituiertes   Alkylen mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert, wonach man gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (1) zu den freien Säuren verseift oder gewünschtenfalls die erhaltenen freien Säuren der allgemeinen Formel (1)

   in die entsprechenden Ester oder in physiologisch unbedenkliche Salze oder allenfalls mit durch eine Carboxylgruppe substituierten Phenyl- oder Alkylaminen, wobei letztere 1 bis 5 C-Atome aufweisen und durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, in die entsprechenden Amide überführt. 



   Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Ketocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (II) kann man für den Fall, dass die Ketogruppe direkt an den Benzolring gebunden ist, durch Umsetzung einer Verbindung 

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 der allgemeinen Formel 
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   worin A, R und   Y die vorher angeführte Bedeutung haben, mit einem   Säureesterchlorid der allgemeinen For-   mel 
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 worin Hal Chlor oder Brom, E eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 7   C-AtomenundR m niedriges Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,   bedeuten, nach FriedelCrafts-Bedingungen in an sich bekannter Weise darstellen. Die so anfallenden Ester können anschliessend zur Säure verseift werden.

   An Stelle eines Säureesterchlorids kann man gegebenenfalls auch ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel 
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 in der D eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 bis 7 Kohlen- stoffatomen sein soll, einsetzen. 



   Für den Fall, dass die Ketogruppe nicht direkt an den Benzolring gebunden ist, kann man die als Ausgangsmaterial eingesetzten Ketocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (II) nach an sich bekannten Methoden, wie   z. B.   der   Claisen'sehen Esterkondensation,   darstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsverbindungen verwendet werden, sind neu und besitzen ebenfalls hypoglykämische und/oder hypolipidämische Wirksamkeit. 



   Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen, wie   z. B. Palladium oder Platin,   durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist in diesem Fall ein niederer Alkohol. Es kann auch in Eisessig, dem eine Spur Schwefel- oder Perchlorsäure oder molare Mengen Salzsäure beigefügt wurden, gearbeitet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei 20 bis   60 C,   der Druck liegt zwischen 1 und 10 bar Wasserstoff. 



   Die bei dem   erfindungsgemässenVerfahren   als Zwischenprodukte auftretenden Ester können isoliert oder gegebenenfalls direkt zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden. Umgekehrt können die erhaltenen Carbonsäuren wieder nach an sich bekannten Methoden zu den gewünschten Estern umgesetzt werden. 



   Verseifungen der Ester werden vorteilhafterweise in alkalischem Medium durchgeführt. 



   Für eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, sowie mehrwertige Alkohole, z. B. Glykol. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Amide der allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden aus den Carbonsäuren oder ihren reaktiven Derivaten durch Umsetzung mit Aminosäuren, hergestellt werden. Als Aminkomponente kommen Aminosäuren,   wie p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Phenylala-   nin und ss-Alanin in Frage. 



   Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen Insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguaniden, in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den 

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 entsprechenden freien Basen oder Carbonaten. 



   Als   blutzuckersenkende und/oder antihyperlipidämische Zubereitungen   kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien u. dgl. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschliessend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z. B. 



  Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Kalziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und   pflanzli-   che Fette, feste hochmolekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches   die bei Injektionslösungen   üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind   z. B.

   Acetat- oder   Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymeren (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. 
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 l : y- {4- [2- (4-Methyl-indol-2-oarboxamido)-äthyU-phenyl}-buttersäure212 C) werden in 50 ml Eisessig unter Zusatz von 0,5 g Palladium/Kohle und 0,5 ml   Perchlorsäure bei l bar   Wasserstoff und   400C   hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, die Lösung zur Hälfte eingeengt und unter Kühlung mit Wasser versetzt. Man extrahiert mehrmals mit Äther, engt die organische Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol um. 



   Ausbeute   : 3, 42 g 47%, Fp. 132 bis 134oC.   



   Beispiel2 :ss{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
7,19 g 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-zimtsäure werden in Methanol unter Verwendung von 1 g Palladium/Bariumsulfat bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff/Mol eingesetzter Substanz wird die Hydrierung unterbrochen, die Lösung filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. 



   Ausbeute : 6,14 g    85%.   Fp. 118 bis   1200C.   
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 ab, extrahiert die wässerige Phase mit Methylenchlorid und säuert mit 2 N Salzsäure an. Den Niederschlag kristallisiert man aus Methanol um. 



   Ausbeute : 2, 83 g    81%. Fp. 168   bis 1700C. 
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 Methanol, leitet Salzsäure ein und lässt 10   hunter Rückfluss   kochen. Dann wird eingeengt, der Rückstand mit 2n Natronlauge versetzt, mit Äther extrahiert und die ätherische Phase nach dem Trocknen eingeengt. 



   Ausbeute : 2,2 g = 58%, Fp. 58 bis   610C.   



   Beispiel5 :N-[[ss-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionyl]]-p-amino- benzoesäure
Zu 7, 22 g ss-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure in 100 ml Methylenchlorid   gibtmanbei-100C 2, 2   g Triäthylamin und 2,6 g Chlorameisensäuretriäthylester. Nach 30 min tropft man bei dieser Temperatur eine Lösung von 3,7 g   p-Aminobenzoesäureäthylester   in 40   mlMethylenchlorid   zu, erhitzt 5 h auf   400C,   extrahiert dann mit 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser, trocknet die organische Phase und engt ein.

   Der so ausgefallene Äthylester   (Fp. :   158 bis   1620C)   wird mit 50 ml Äthanol/50 ml   1n   Natronlauge 30 min auf dem Wasserbad erhitzt, das Äthanol wird abgezogen und die wässerige Lösung wird nach Extraktion mit Methylenchlorid angesäuert. Den Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus Isopropanol um. 



   Ausbeute : 3,5 g   (40%   der Theorie) Fp. 216 bis   220 C.   



   Auf analoge Weise können aus den entsprechenden Ketoverbindungen durch Reduktion die folgenden Verbindungen hergestellt werden :   ss - {4- [2- (6-Chlor-chroman-2-carboxamido) -äthyl] -phenyl} -propionsäure,   
Fp. : 128 bis 1300C aus Isopropanol ; 
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    {4- [2- (4-Chlor-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure,Fp. :   140 bis   1410C   aus Isopropanol ;   ss     [2-   (6-Chlor-chinolin-8-carboxamido)-äthyl]-phenyl-propionsäure,   Fp. :   210 bis 212 C nach Umfällen;

   Salz der ss-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, mit Phenäthylbiguanid,   Fp. :   160 bis   162oC ;   ss- {4-[2-(5-Methoxy-chinolin-8-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure-hydrochlorid, Fp. : 222 bis   2250C   aus Isopropanol ; 
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    {4- [2- (2-N, N-Dimethyla. mino-benzamido)-äthyI]-phenyl}-propionsäure-hydroohlorid,Fp. :   124 bis   1250C   aus Isopropanol ; ss- {4-[2-(Indol-7-carboxamido)-äthyl]-phenyl}0propionsäure, Fp. : 107 bis   109 C   aus Toluol ; 

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 ss- {4-[2-(3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxy-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure,   Fp. :   187 bis   1910C   aus Essigester ; 
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 - [ 4- {2- [3-Fp. : 152 bis   154 C   aus Isopropanol ;

   N- [[ss-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionyl]]-ss-alanin,   Fp. :   127 bis   1300C   aus Isopropanol ; ss- [[4-{2-[5-Chlor-2-(ss-methoxyäthoxy)-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure,   Fp. : 99   bis   101 C   aus Isopropanol ; 
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    {4- [2- (2-Methoxy-caphthalln-l-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure,Fp. :   82 bis   830C   aus Xylol ; ss- {4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäuremethylester,   Fp. :   58 bis 61 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkancarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 worin A gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkylmercapto, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, alkylsubstituiertes Amino, Aryloxy oder alkoxysubstituiertes Aryloxy substituiertes Aryl, Aralkyl oder Arylvinyl, Aryloxyalkyl oder Arylthloalkyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes, heterocyclisches Ringsystem aus der Reihe Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Chromanyl, Chinolyl, Indolyl, Benzoxazolyl oder gegebenenfalls partiell hydriertes Benzofuranyl, weiters Y gegebenenfalls verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei zwischen dem Benzolring und der Carboxylgruppe mindestens 2 C-Atome stehen müssen,

   R Wasserstoff oder niederes Alkyl und Z Hydroxy, Alkoxy oder durch eine Carboxylgruppe substituiertes Phenyl- oder Alkylamin, wobei letzteres 1 bis 5 C-Atome aufweist und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.2 worin A, R und Y die vorher angeführte Bedeutung haben, Z'Hydroxy oder Alkoxy bedeutet und X'geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2 bis 8 C-Atomen oder geradkettiges oder verzweigtes, durch eine Gruppe-CO-substituiertes Alkylen mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert, wonach man gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (1)

   zu den freien Säuren verseift oder gewünschtenfalls die erhaltenen freien Säuren der allgemeinen Formel (1) in die entsprechenden Ester oder in physiologisch unbedenkliche Salze oder allenfalls mit durch eine Carboxylgruppe substituierten Phenyl- oder Alkylaminen, wobei letztere 1 bis 5 C-Atome aufweisen und durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, in die entsprechenden Amide überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Phenylalkancarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI7.3 worin A'gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkylmercapto, Alkoxy, Alkenyloxy, Alk- EMI7.4 oder gegebenen-falls partiell hydriertes Benzofuranyl, à geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen, wobei zwischen dem Benzolring und der Carboxylgruppe wenigstens 2 C-Atome stehen müssen, und Z'Hydroxy oder Alkoxy bedeuten, weiters Y und R die im Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, sowie von de- EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> gemeinen Formel EMI8.1 worin A', R, Y und Z ' die vorher angeführte Bedeutung haben und G geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert,

   wonach man gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (la) zu den freien Säuren verseift oder gewünschtenfalls die erhaltenen freien Säuren der allgemeinen Formel (Ia) in die entsprechenden Ester oder in physiologisch unbedenkliche Salze überführt.