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Die Erfindung betrifft einVerfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkancarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin A gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkylmercapto, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, alkylsubstituiertes Amino, Aryloxy oder alkoxysubstituiertesAryloxy substituiertes Aryl, Aralkyl oder Arylvinyl, Aryloxyalkyl oder Arylthioalkyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes, heterocyclisches Ringsystem aus der Reihe Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl,
Pyrazinyl, Chromanyl, Chinolyl, Indolyl, Benzoxazolyl oder gegebenenfalls partiell hydriertes Benzofuranyl, weiters Y gegebenenfalls verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 8 C-Atomen,
wobei zwischen dem Benzolring und der Carboxylgruppe mindestens 2 C-Atome stehen müssen, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und Z Hydroxy, Alkoxy oder durch eine Carboxylgruppe substituiertes Phenyl- oder Alkylamin, wobei letzteres 1 bis 5 C-Atome aufweist und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Unter"Alkyl-"und"Alkoxy-"sind in allen Fällen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise finden bei dem geradkettigen Alkylrest die Methylgruppe, bei dem verzweigten Alkylrest der tert. Butylgruppe und bei dem Alkylmercaptorest die Methylmercaptogruppierung Verwendung. Alkylsubstituiertes Amino soll insbesondere Dimethylamino sein. Unter dem Alkenyloxyrest versteht man einen Rest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vor allem den Allyloxyrest, unter Aryloxyrest vorzugsweise die Phenoxygruppe und unter Alkoxyalkoxyrest einen Rest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxyäthoxygruppierung. UnterArylrest versteht man Aromaten mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Naphthyl- und Phenylrest.
Aralkyl soll vor allem den a-Phenyläthyl-, den durch tert. Butyl und/oder Hydroxygruppen substituierten jS-Phenyläthyl-sowie denFluorenyl- (9)-methylrest, Arylvinyl eine gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkoxy substituierte Styrylgruppe bedeuten. Als Aryloxyalkyl- bzw. Arylthioallylrest finden vorzugsweise der Phenoxy- bzw. Phenylthiomethylrest Verwendung. Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor und Brom.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze besitzen überraschend ausgeprägte hypoglykämische und/oder hypolipidämische Wirksamkeit.
Zur Herstellung der neuenverbindungen der allgemeinen Formel (1) wird erfindungsgemäss so verfahren, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin A, R und Y die vorher angeführte Bedeutung haben und Z'Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, und X' geradkettiges oder verzweigtes, durch eine Gruppe-C (OH) H- substituiertes Alkylen mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet, reduziert, wobei man gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (1) zu den freien Säuren verseift oder gewUnschtenfalls die erhaltenen freien Säuren der allgemeinen Formel (1) in die entsprechenden Ester oder in physiologisch unbedenkliche Salze oder nötigenfalls mit durch eine Carboxylgruppe substituierten Phenyl- oder Alkylaminen,
wobei letztere 1 bis 5 C-Atome aufweisen und durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, in die entsprechenden Amide überführt.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich z. B. durchReduktion der entsprechenden Ketoderivate herstellen.
Die Reduktion kann katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen, wie z. B. Palladium oder Platin, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittelfinden insbesondere auch komplexe Metallhydride Verwendung. Vorzugweise wirdNatriumborhydrid eingesetzt. In diesem Fall kann die Umsetzung in einem Alkohol, insbesondere Methanol, oder auch in wässerig alkalischem Medium durchgeführt werden. Aus den Hydroxyverbindungen lassen sich die Halogenderivate nach allgemein bekannten Methoden darstellen.
DieEeduktion zuverbindungen der allgemeinen Formel (1) erfolgt katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen, wie z. B. Palladium oder Platin. Das bevorzugte Lösungsmittel ist in diesem Fall ein niederer Alkohol. Es kann auch in Eisessig, dem eine Spur Schwefel- oder Perchlorsäure oder molare Mengen Salzsäure
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beigefügt wurden, gearbeitet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei 20 bis 60 C, der Druck liegt zwi- schen 1 und 10 bar Wasserstoff.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Zwischenprodukte auftretenden Ester können isoliert oder gegebenenfalls direkt zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden. Umgekehrt können die erhaltenen
Carbonsäuren wieder nach an sich bekannten Methoden zu den gewünschten Estern umgesetzt werden.
Verseifungen der Ester werden vorteilhafterweise in alkalischem Medium durchgeführt.
Für eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich prinzipiellalle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, sowie mehrwertige Alkohole, z. B.
Glykol.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Amide der allgemeinen Formel (1) können nach an sich bekannten Me- thoden aus den Carbonsäuren oder ihren reaktiven Derivaten durch Umsetzung mit Aminosäuren hergestellt werden. Als Aminkomponente kommen Aminosäuren, wie p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Phenyl- alanin und ss-Alanin in Frage.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguaniden, in Frage.
Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
Als blutzucker senkende und/oder antihyperlipidämische Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikatibnsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupe, Lösungen,
Suspensionen, Tropfen, Suppositorien u. dgl. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschliessend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z. B.
Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette, feste hochmolekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zube- reitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-und Süssstoffe enthalten.
Als Injektionsmedium kommt vor- zugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungs- mittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Acetat-und Tartrat-Puf- fer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure undderen nichttoxische Salze), hochmole- kulare Polymeren (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung.
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l : y- {4- [ 2- (5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl] -phenyl}-buttersäure- äthyl-phenyl}-buttersäure (Fp. : 140 bis 143 C) mit Natriumboranat in 2N Natronlauge) werden in 50 ml Eisessig/0, 2 ml Perchlorsäure unter Zusatz von 0,5 g Palladium/Bariumsulfat bei 1 bar Wasserstoff und Raumtemperatur hydriert.
Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat mit 160 ml Wasser versetzt. Der langsam ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und erst aus Isopropanol/Wasser, dann aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute : 2,63 g 35%
Fp. : 107 bis 1090C
Beispiel2 :ss-{4-[2-(4-methylindol-2-carboxamindo)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
3, 78 g ss-{4-[2-(4-Methylindol-2-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester (Fp.: 138 bis 1400C) erhitzt man 1 h mit 20 ml Äthanol/20 ml 1N Natronlauge auf dem Wasserbad, zieht dann das Äthanol ab, extrahiert die wässerige Phase mit Methylenchlorid und säuert mit 2N Salzsäure an. Den Niederschlag kristallisiert man aus Methanol um.
Ausbeute : 2,83 g 81% Fp. : 168 bis 1700C
Beispiel3 :ss-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäuremethylester
3, 62 g der ss- {4- [2- (5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure löst man in 30 ml Methanol, leitet Salzsäure ein und lässt 10 h unter Rückfluss kochen. Dann wird eingeengt, der Rückstand mit 2N Natronlauge versetzt, mit Äther extrahiert und die ätherische Phase nach dem Trocknen eingeengt.
Ausbeute : 2,2 g 58% Fp. : 58 bis 610c
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bei dieser Temperatur eine Lösung von 3,7 g p-Aminobenzoesäureäthylester in 40 ml Methylenchlorid zu, erhitzt 5 h auf 40 C, extrahiert dann mit 2N Salzsäure, 2N Natronlauge und Wasser, trocknet die organische Phase und engt ein. Der so ausgefallene Äthylester (Fp. : 158 bis 1620C) wird mit 50 ml Äthanol/50 ml 1N Na-
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tronlauge 30 min auf dem Wasserbad erhitzt, das Äthanol wird abgezogen und die wässerige Lösung wird nach Extraktion mit Methylenchlorid angesäuert. Den saugt man ab ihn aus Iso- propanol um.
Ausbeute : 3,5 g (40% d. Th.) Fp. : 216 bis 2200C
Auf analoge Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden : ss- {4- [ 2- (6-Chlorchroman-2-carboxamido) - äthyl] -phenyl} -propionsäure,
Fp. : 128 bis 1300C aus Isopropanol
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{4- [ 2- (4-Chlorbenzamido)-äthylJ-phenyl}-propionsäure,Fp. : 168 bis 1700C aus Methanol ; ss- {4-[2-(5-Brom-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure.
Fp. : 120 bis 1210C aus Isopropanol ;
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ss- [4-(2-Benzamidoäthyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. : 164 bis 165 C aus Isopropanol ;
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{4- [ 2- (5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenyl}-buttersäure,Fp. : 152 bis 1530C aus Toluol ; ss- [4- (5-Chlor-2-methoxybenzamido-methyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. : 152 bis 153 C aus Isopropanol; α,α-Dimethyl-ss-{4-[2-(5-choro-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 138 bis 1410C aus Essigester ;
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{4- [ 2- (5-Chlor-2-methoxybenza. mido)-äthyl]-phenyl}-hexa. nsäure,Fp. : 125 bis 1270C ; ss- {4-(2-Pehnylmercapto-acetamido-äthyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. : 119 bis 1220C aus Isopropanol ;
ss- [4- (2-Phenoxy-acetamido-äthyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. : 140 bis 141 C aus Isopropanol ; ss- {4-[2-(6-Chorochinnlin-8-carboxamido)[äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 210 bis 2120C nach Umfällen ;
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{4- [2- (5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, mitFp. : 206 bis 2080C aus Äthanol ; ss- {4[2-(5-Methylpyrazin-2-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 164 bis 1650C aus Isopropanol ; ss- {4- [ 2- (Fluorenyl- (9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 218 bis 2190C aus Essigester ; ss- {4-[2-(6-Bromchinolin-8-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 212 bis 2140C aus Äthanol/Äthylenchlorid;
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ss- {4-[2-(2-Methylchinolin-8-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 140 bis 141 C aus Isopropanol ;
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umsalz), Fp. : 265 bis 2680C ; ss- {4-[2-(5-Methylpyrazol-3-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 202 bis 2050C aus Äthanol ;
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[ ss- {4- [2- (5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl] -phenyl}-propionyll)-p-amino-benzoesäure,Fp. : 127 bis 1300C aus Isopropanol ; ss- [4-{-[5-Chlor-2-(ss-methoxyäthoxy)-benzamido]-äthyl}-phenyl]]-propionsäure, Fp. : 99 bis 101 C aus Isopropanol ; ss- {4-[2-(2-Methoxynaphthalin-1-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 124 bis 125 C aus Isopropanol ;
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{4- [ 2- (5-Chlorindol-2-carboxamldo)-äthyl]-phenyl}-propionsäure,ss- {4- [2- (Chinolin-2-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. : 135 bis 1370C (umgefällt) ;
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I4- {2- [5-Chlor-2- (4-methoxyphenoxy)-benzamido]-äthyl}-phenyH)-propionsäure,Fp. : 58 bis 61 C.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkancarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin A gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkylmercapto, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, alkylsubstituiertes Amino, Aryloxy oder alkoxysubstituiertes Aryloxy substituiertes Aryl, Aralkyl oder Arylvinyl, Aryloxyalkyl oder Arylthioalkyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes, heterocyclisches Ringsystem aus der Reihe Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Chromanyl, Chinolyl, Indolyl, Benzoxazolyl oder gegebenenfalls partiell hydriertes Benzofuranyl, weiters Y gegebenenfalls verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei zwischen dem Benzolring und der Carboxylgruppe mindestens 2 C-Atome stehen müssen,
R Wasserstoff oder niederes Alkyl und Z Hydroxy, Alkoxy oder durch eine Carboxylgruppe substituiertes Phenyl- oder Alkylamin, wobei letzteres 1 bis 5 C-Atome aufweist und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, da du r c h gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin A, R und Y die vorher angeführte Bedeutung haben und Z'Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, und X' geradkettiges oder verzweigtes, durch eine Gruppe-C (OH) H- substituiertes Alkylen mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet, reduziert, wonach man gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (1) zu den freien Säuren verseift oder gewünschtenfalls die erhaltenen freien Säuren der allgemeinen Formel (1)
in die entsprechenden Ester oder in physiologisch unbedenkliche Salze oder nötigenfalls mit durch eine Carboxylgruppe substituierten Phenyl-oder Alkylaminen, wobei letztere 1 bis 5 C-Atome aufweisen und durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, in die entsprechenden Amide überführt.