NO147837B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt 3-(4-(2`-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt 3-(4-(2`-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan Download PDFInfo
- Publication number
- NO147837B NO147837B NO780635A NO780635A NO147837B NO 147837 B NO147837 B NO 147837B NO 780635 A NO780635 A NO 780635A NO 780635 A NO780635 A NO 780635A NO 147837 B NO147837 B NO 147837B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridyl
- trimethoxy
- piperazin
- benzoyloxy
- propane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KACHFMOHOPLTNX-UHFFFAOYSA-N Methyl EudesMate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 KACHFMOHOPLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- -1 benzoic acid ester Chemical class 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAUMHWMXSOPCJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCCCCl)=CC(OC)=C1OC LCAUMHWMXSOPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktiv 3-f4-(2<1->pyridyl)-piperazin-1-yl]-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propan med struktur-
formelen
og dets syreaddisjonssalter.
I US patentskrift 2 958 694 er 1-(trimethoxy-benzoyl-lavere-alkylen)-4-(2'-pyridyl)-piperaziner beskrevet. Disse forbindelser som kan betraktes som aromatiske ketonderivater virker dempende på det sentrale nervesystem.
Overfor disse forbindelser er det nye 3-[4-(2<1->pyridyl) -piperazin-l-yl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan et benzoesyreesterderivat og har ganske andre farmakologiske egen-skaper. Denne forbindelse virker hemmende på hjerterytme-forstyrrelser og overgår i denne henseende de tidligere kjente lignende virkende forbindelser.
Graden av denne antiarytmiske aktivitet ble bestemt
etter den metode som er beskrevet av L.Szekeres und J. Papp [British J. Pharmacol., 17, 167 (1967)] på følgende måte: på grupper av hver 6 narkotiserte, men ellers ubehandlede katter ble først terskelverdien av den elektriske hjertefibrillasjon målt, deretter ble de 6 dyr i en gruppe hver gitt 1 mg/kg i.v.
av den nye forbindelse og 6 dyr av en andre gruppe på hver 1 mg/kg i.v. av det som sammenligningsforbindelse anvendte chinidin, og tilslutt ble den prosentuelle økning av terskelverdien for fibrilleringen (beregnet fra den målte verdi før behandling) bestemt. Mens den gjennomsnittlige økning av terskelverdien for det som antiarytmisk middel anerkjente chinidin bare utgjorde 20,6, var økningen med den nye forbin-
delse vesentlig høyere, gjennomsnittlig 36,4 %.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) 3- Jj4- (2 '-pyridyl) -piperazin-l-ylj-1-hydroxy-propan omsettes med 3,4,5-trimethoxy-benzosyre eller med et for acylering
egnet derivat derav, eller
b) 4-(2'-pyridyl)-piperazin omsettes med 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-3-halogen-propan,
og om ønsket at det erholdte produkt overføres til et fysiologisk anvendbart syreaddisjonssalt.
Ifølge en fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåtealternativ a) omsettes 3-[4-(2'-pyridyl)-piperazin-l-yl]-1-hydroxy-propan med fri 3,4,5-trimethoxy-benzoesyre. Denne reaksjon utføres i nærvær av en aktivator for carboxylgruppen og/eller et vannbindende middel. Som aktivatorer kan i første rekke anvendes halogenerte fenoler eller nitrohalogenfenoler,
i særdeleshet pentaklorfenol, og ennvidere N,N<1->dicyclohexyl-carbodiimid, eller en kombinasjon av de begge sistnevnte forbindelser .
Ifølge en annen fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåtealternativ a) omsettes 3-[4-(2'-pyridyl)-piperazin-l-yl] -hydroxy-propan med et for acylering egnet derivat av 3,4,5-trimethoxy-benzoesyre. Som slike derivater kommer i særdeleshet syreanhydridet, syrehalogenidet eller en ester dannet av denne syre og alkoholer med 1-5 carbontomer, i betraktning.
Hvis det som acyleringsmiddel anvendes et halogenid,
i særdeleshet kloridet av 3,4,5-trimethoxy-benzoesyre, kan dette acyleringsmiddel anvendes i en ekvimolar mengde med pyridyl-piperazinderivatet eller i lite, ca. 10 %-ig overskudd.
Reaksjonen utføres i dette tilfelle i nærvær av vannfritt inert løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, xylen, aceton, methyl-isobutylketon eller i ren lavere alifatisk alkohol med 1-5 carbonatomer. Reaksjonstemperaturen kan svinge mellom vide grenser, fortrinnsvis arbeider man imidlertid slik at acyleringsmidlet tilsettes utgangsforbindelsen under avkjøling, fortrinnsvis ved 0 - 30° C hvoretter reaksjonen ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, gjennomføres. Det som reaksjonsprodukt erholdte syreaddisjonssalt av 3-[4-(2'-pyridyl)-piperazin-l-yl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan kan umiddelbart utfelles og for eksempel fjernes ved filtrering.
Hvis man derimot anvender som acyleringsmiddel en ester av 3,4,5-trimethoxy-benzoesyre og alifatiske alkoholer med 1-5 carbonatomer, gjennomføres acyleringen fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av alkalimetallalkoholater, fortrinnsvis av natrium- eller kalium-methoxyd eller -ethoxyd. Acyleringsmidlet anvendes i slike tilfeller i svakt overskudd. Reaksjonen gjennom-føres i nærvær av ett av de ovenfor angitte løsningsmidler eller i fravær av løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan variere innen vide grenser, mellom ca. 35 og 150° C. Fortrinnsvis ar-beides det ved reaksjonsblandingens koketemperatur, hvorved den under reaksjonen dannede alkohol fjernes ved destillasjon. Reaksjonsproduktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen for eksempel ved ekstraksjon med et egnet løsningsmiddel.
Ifølge fremgangsmåtealternativ b) omsettes 4-(2'-pyridyl)-piperazin med 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-3-halogen-propan. Som halogenderivat kan i første rekke anvendes 3-klor-eller 3-bromforbindelsen.
Denne reaksjon gjennomføres i et løsningsmiddel, fortrinnsvis i et alifatisk keton eller alkohol med 1-5 carbonatomer eller i et hydrocarbon eller fra benzenrekken, f.eks.
i benzen, toluen eller xylen, ved forhøyet temperatur,.fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Det erholdte produkt kan for eksempel isoleres ved ekstraksjon fra reaksjons-balndingen. Produktet kan på kjent måte renses, men kan even-tuelt også umiddelbart i reaksjonsblandingen overføres til et syreaddisjonssalt og isoleres i denne form.
Det som fri base erholdte reaksjonsprodukt kan ved omsetning med en syre overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt. For dette formål anvendes i særdeleshet fysiologisk akseptable salter fra uorganiske eller organiske syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, slik som saltsyre, hydrogenbromid, eller hydrogenjodid, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre og lignende.
I terapien administreres den nye forbindelse og dens syreaddisjonssalter i første linje oralt eller intravenøst. Dagsdosen utgjør mellom 1 og 10 mg/kg, i særdeleshet 3-8 mg/kg kroppsvekt. Som oral eller intravenøs enhetsdose kan avhengig av pasientens tilstand administreres 1,0 til 3,0 mg/kg aktivt stoff.
Fremstillingen av den nye forbindelse illustreres i etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
3-[4-(2<1->pyridyl)-piperazin-l-yl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan-hydroklorid
a) En blanding av 25 g (0,153 mol) 4-(2<1->pyridyl)-piperazin, 15,5 g (0,164 mol) 3-klor-l-hydroxy-propan og 23 g
vannfritt kaliumcarbonat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 120 ml ethanol i 20 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen av-kjølt til romtemperatur og det utskilte uorganiske salt ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet og residuet løst i 80 ml vandig 20 %-ig saltsyre. Den sure løsning ble vasket med 30 ml benzen, og ble deretter med vandig 30 %-ig natronlut innstilt til pH = 9. Den således alkaliske løsning ble ekstrahert med 100 ml benzen, benzenfasen ble fraskilt, tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Fordampnings-resten ble løst i diethylether og avkjølt, hvorved produktet utskiltes i krystallinsk form. Krystallene ble fjernet ved filtrering og tørket. Det ble således erholdt 27 g 3-[4-(2'-pyridyl)-piperazin-l-yl]-1-hydroxy-propan (80 % av teoretisk), sm.p. 80 - 81° C.
Analyse for C^2H]_9N30:
b) 2,2 g (0,1 mol) av den ovenfor erholdte forbindelse ble løst i 15 ml aceton og denne løsning ble dråpevis tilsatt
til en løsning av 2,4 g (0,010 5 mol) 3,4,5-trimethoxy-benzoyl-klorid i 20 ml aceton. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-
kjøling i 15 minutter og etter avkjøling ble den mettet med klorhydrogengass. Ved henstand ved 0 - 5° C utskiltes det krystal-linske produkt. Krystallene ble filtrert fra og tørket. Det således erholdte urene produkt kan om ønskes omkrystalliseres fra en blanding av vann og ethanol. Det ble erholdt 3,5 g 3-[4-(2<1->pyridyl)-piperazin-l-yl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan-dihydroklorid (72 % av teoretisk), sm.p. 200 - 201° C.
Analyse for C22H2'LC12N305:
Eksempel 2
0,3 g natriummetall ble løst i 10 ml vannfri ethanol og denne løsning ble tilsatt 5,5 g (0,024 mol) av det ifølge eksempel la) fremstilte 3-[4-(2'-pyridyl)-piperazin-l-yl]-1-hydroxy-propan og 6,2g
(0,028 mol) 3,4,5-trimethoxy-benzoesyre-methylester. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer til 14 0° C, hvorved den under reaksjonen dannede methanol kontinuerlig ble avdestillert. Det erholdte residuum ble løst i 30 ml 20 %-ig saltsyre og den sure løsning ble ekstrahert med 30 ml benzen.
Fasene ble fraskilt, og til den vandige fase ble tilsatt en vandig 30 %-ig natriumhydroxydløsning til pH = 8 og deretter ble den alkaliske løsning ekstrahert med 100 ml benzen. Den fraskilte benzenfase ble tørket med vannfritt natriumsulfat og filtrert fra. Filtratet ble under avkjøling mettet med klorhydrogengass. Det utfelte sure addisjonssalt ble fjernet ved filtrering, tørket og om nødvendig omkrystallisert. Det ble på denne måte erholdt 7 g 3- [4-(21-pyridyl)-piperazin-l-yl]-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan-dihydroklorid (59 % av teoretisk).
Eksempel 3
3,3 g (0,02 mol) 4-(2'-pyridyl)-piperazin, 6,4 g (0,022 mol) 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-3-klorpropan og 3,1 g vannfritt kaliuracarbonat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 ml xylen under omrøring og i løpet av 20 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, tilsatt 30 ml
benzen og vasket med vann. Etter adskilling av fasene ble den organiske fase tørket, filtrert og filtratet ble under avkjøling mettet med klorhydrogengass. Det erholdte bunnfall ble filtrert fra, tørket og omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann. Det ble erholdt 5,0 g 3-[4-(2'-pyridyl)-piperazin-l-yl]-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan-dihydroklorid (51 % av teoretisk) .
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 3 - £4-(21-pyridyl)-piperazin-l-yl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan med strukturformelenog dets syreaddisjonssalter,karakterisert ved at a) 3-£4-(2'-pyridyl)-piperazin-l-y]J-1-hydroxy-propan omsettes med 3,4,5-trimethoxy-benzosyre eller med et for acylering egnet derivat derav, eller b) 4-(2'-pyridyl)-piperazin omsettes med 1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyloxy) -3-halogen-propan, og om ønsket at det erholdte produkt overføres til et fysiologisk anvendbart syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77RI617A HU173380B (hu) | 1977-02-25 | 1977-02-25 | Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780635L NO780635L (no) | 1978-08-28 |
| NO147837B true NO147837B (no) | 1983-03-14 |
| NO147837C NO147837C (no) | 1983-06-22 |
Family
ID=11001019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780635A NO147837C (no) | 1977-02-25 | 1978-02-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt 3-(4-(2`-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4196206A (no) |
| JP (1) | JPS53105486A (no) |
| AR (1) | AR215290A1 (no) |
| AT (1) | AT361488B (no) |
| AU (1) | AU514106B2 (no) |
| BE (1) | BE864296A (no) |
| CA (1) | CA1098129A (no) |
| CH (1) | CH635337A5 (no) |
| DE (1) | DE2807169A1 (no) |
| ES (1) | ES467224A1 (no) |
| FI (1) | FI66350C (no) |
| FR (1) | FR2381760A1 (no) |
| GB (1) | GB1569084A (no) |
| GR (1) | GR64159B (no) |
| HU (1) | HU173380B (no) |
| IL (1) | IL54038A (no) |
| IN (1) | IN149333B (no) |
| NL (1) | NL7802031A (no) |
| NO (1) | NO147837C (no) |
| PT (1) | PT67703B (no) |
| SE (1) | SE429863B (no) |
| SU (2) | SU718010A3 (no) |
| YU (1) | YU40506B (no) |
| ZA (1) | ZA781018B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| JPS59192887U (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | カシオ計算機株式会社 | プリント基板の取付構造 |
| IT1191845B (it) * | 1986-01-20 | 1988-03-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Alchiloli derivati farmacologicamente attivi |
| JPH03104641U (no) * | 1990-01-30 | 1991-10-30 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
| DE1670360A1 (de) * | 1966-07-02 | 1970-10-29 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Piperazins |
| JPS5210877B2 (no) * | 1972-11-08 | 1977-03-26 | ||
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
-
1977
- 1977-02-25 HU HU77RI617A patent/HU173380B/hu unknown
-
1978
- 1978-02-13 IL IL54038A patent/IL54038A/xx unknown
- 1978-02-17 IN IN181/CAL/78A patent/IN149333B/en unknown
- 1978-02-20 DE DE19782807169 patent/DE2807169A1/de not_active Ceased
- 1978-02-20 SE SE7801949A patent/SE429863B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 ZA ZA00781018A patent/ZA781018B/xx unknown
- 1978-02-21 GR GR55507A patent/GR64159B/el unknown
- 1978-02-22 SU SU782581802A patent/SU718010A3/ru active
- 1978-02-22 AT AT127878A patent/AT361488B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-22 ES ES467224A patent/ES467224A1/es not_active Expired
- 1978-02-22 YU YU402/78A patent/YU40506B/xx unknown
- 1978-02-23 AU AU33551/78A patent/AU514106B2/en not_active Expired
- 1978-02-23 FR FR7805255A patent/FR2381760A1/fr active Granted
- 1978-02-23 JP JP1916578A patent/JPS53105486A/ja active Granted
- 1978-02-23 NL NL7802031A patent/NL7802031A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-23 US US05/880,364 patent/US4196206A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-23 CH CH198678A patent/CH635337A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 PT PT67703A patent/PT67703B/pt unknown
- 1978-02-24 BE BE185458A patent/BE864296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 GB GB7521/78A patent/GB1569084A/en not_active Expired
- 1978-02-24 CA CA297,729A patent/CA1098129A/en not_active Expired
- 1978-02-24 FI FI780624A patent/FI66350C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 AR AR271220A patent/AR215290A1/es active
- 1978-02-24 NO NO780635A patent/NO147837C/no unknown
-
1979
- 1979-02-05 SU SU792719250A patent/SU862825A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU173380B (hu) | 1979-04-28 |
| ES467224A1 (es) | 1978-11-16 |
| FR2381760A1 (fr) | 1978-09-22 |
| CA1098129A (en) | 1981-03-24 |
| CH635337A5 (de) | 1983-03-31 |
| IL54038A (en) | 1981-06-29 |
| NO780635L (no) | 1978-08-28 |
| NO147837C (no) | 1983-06-22 |
| AU514106B2 (en) | 1981-01-22 |
| ATA127878A (de) | 1980-08-15 |
| GB1569084A (en) | 1980-06-11 |
| AT361488B (de) | 1981-03-10 |
| SU718010A3 (ru) | 1980-02-25 |
| YU40506B (en) | 1986-02-28 |
| PT67703B (en) | 1979-09-20 |
| FI66350C (fi) | 1984-10-10 |
| ZA781018B (en) | 1979-01-31 |
| JPS53105486A (en) | 1978-09-13 |
| JPS5527907B2 (no) | 1980-07-24 |
| FI780624A (fi) | 1978-08-26 |
| GR64159B (en) | 1980-02-05 |
| AU3355178A (en) | 1979-08-30 |
| US4196206A (en) | 1980-04-01 |
| PT67703A (en) | 1978-03-01 |
| NL7802031A (nl) | 1978-08-29 |
| YU40278A (en) | 1982-10-31 |
| AR215290A1 (es) | 1979-09-28 |
| FI66350B (fi) | 1984-06-29 |
| IN149333B (no) | 1981-10-24 |
| BE864296A (fr) | 1978-06-16 |
| FR2381760B1 (no) | 1982-09-17 |
| DE2807169A1 (de) | 1978-09-14 |
| SE7801949L (sv) | 1978-08-26 |
| SE429863B (sv) | 1983-10-03 |
| SU862825A3 (ru) | 1981-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2461861A1 (de) | 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO764299L (no) | ||
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| DK159420B (da) | N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater | |
| US2899436A (en) | chjch | |
| HU186024B (en) | Process for preparing new carboxylic acid amides | |
| NO147837B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt 3-(4-(2`-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| DD229126A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetronsaeure | |
| NO149037B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| US2997474A (en) | 1-aryl-omega-(4-arylpiperazine) alkanols | |
| EA021810B1 (ru) | Комплексы вилдаглиптина с неорганической солью | |
| PL69663B1 (no) | ||
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| US3332949A (en) | 1-phenyl-4-[2-(2-pyridyl)-ethyl] piperazines | |
| EP0168003A1 (en) | Oxindol compounds, compositions containing same and processes for preparing same | |
| US3075986A (en) | (1-piperdidylalkyl) derivatives of 3-indole | |
| DK158463B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af glycerol-1,2-bis-aminoalkylethere | |
| NO773427L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av hydroxymethylpyridinestere | |
| US4792553A (en) | Diene derivatives and vasodilators containing the same | |
| NO150555B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolderivater | |
| Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine | |
| NO800660L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater | |
| DE3876338T2 (de) | 1-substituierte alkyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalinderivate. |