DE3209158A1 - Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung - Google Patents

Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung

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DE3209158A1 DE19823209158 DE3209158A DE3209158A1 DE 3209158 A1 DE3209158 A1 DE 3209158A1 DE 19823209158 DE19823209158 DE 19823209158 DE 3209158 A DE3209158 A DE 3209158A DE 3209158 A1 DE3209158 A1 DE 3209158A1
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Josef Dr.Med.Vet. 6706 Wachenheim Gries
Horst Prof. Dipl.-Chem. Dr. 6700 Ludwigshafen Koenig
Hans Dieter Dr.med.vet. 6945 Hirschberg Lehmann
Dieter Prof. Dr. 6700 Ludwigshafen Lenke
Phillip A. Dipl.-Chem. Dr. Rossy
Marco Dipl.-Chem. Dr. 6700 Ludwigshafen Thyes
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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Description

  • Neue 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu
  • ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel und deren Verwendung Pharmakologisch aktive 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone sind bereits mehrfach beschrieben: In der DE-OS 16 70 158 werden 6-(Acylamino)phenyl-Li,5-dihydro-5(2H)-pyridazinone genannt, die in den Stellungen 4 und 5 unsubstituiert sind und auch im Acylrest keinen Substituenten tragen. Als Acylreste werden aliphatische und aromatische Reste ein- oder mehrwertiger Carbonsäuren angegeben. Acrylsäure, Methacrylsäure und Acetylencarbonsäure werden in Form ihrer Säurereste als Substituenten beschrieben. Filr diese Verbindungen werden blutdrucksenkende und entzündungshemmende Eigenschaften angegeben.
  • 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die in 4-Stellung eine Alkylgruppe tragen und im Phenylrest in p-Stellung durch eine Gruppe der Formel -NHR3 substituiert sind, wobei R3 etwa für einen unsubstituierten bzw. durch Halogen substituierten Alkanoylrest oder einen Ethoxyearbonylrest steht, sollen nach der DE-OS 23 04 977 cardiovasculär und antiphlogistisch wirken.
  • In der DE-OS 21 50 436 und den US-PSen 3 824 271 und 3 888 901 werden blutdrucksenkende 5-Alkyl-6-phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-nyridazinone, die im Phenylring einen unsubstituierten Alkanoylaminorest tragen, beschrieben.
  • In der DE-OS 21 23 246 werden blutdrucksenkend, coronarerweiternd und antiinflammatorisch wirkende 6-(p-Alkanoylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die im Alkanoylrest eine substituierte Aminogruppe tragen und in den Stellungen 4 und 5 unsubstituiert sind, beschrieben.
  • Für 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die im Phenylrest in p-Stellung durch eine Grupoe der Formel -MHCONR1R2, in der die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sind und beispielsweise für Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe stehen, substituiert sind, werden in der DE-OS 21 57 453 cardiovasculäre und antiinflammatorische Eigenschaften angegeben.
  • In der japanischen Patentanmeldung 53 124-279 werden antiallergisch, membranstabilisierend und thrombozytenaggregationshemmend wirkende 6-Ep- (Alkoxycarbonylaminoalkyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone beschrieben.
  • Aus der DE-OS 30 22 176 gehen 6-Ep-(Cycloalkylcarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone hervor. Diese kennen im Cycloalkylrest durch Halogenatome und/oder Alkylreste substituiert sein und besitzen thrombozytenaggregationshemmende und blutdrucksenkende Eigenschaften.
  • Aus den DE-OSen 27 27 481 und 28 54 191 sind 6-(p-Alkanoylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die in der Alkanoylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, als Arzneimittel mit thrombozytenaggregationshemmenden und blutdrucksenkenden Eigenschaften bekannt.
  • In der DE-OS 28 54 475 werden 2-(Alkanoylamino)phenyl-3,4--diaza-bicgcloC4.1.0-hepten-(2)-one-(5) zur Behandlung von thrombo-embolischen Erkrankungen und zu hohen Blutdrucks vorgeschlagen. Der Alkanoylrest dieser Verbindungen kann ggf. durch Halogenatome substituiert -sein.
  • Ferner werden in der DE-OS 30 22 177 und der nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung P 3 033 702.1 thrombozytenaggregationshemnend und blutdr;cksenkend wirkende 6-Phenvl-4,5-dihydro-3(2H)-nyridazinone genannt, deren Phenylrest durch eine Carbamat- oder Thiocarbamat--Grupoe substituiert ist.
  • Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß man 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone schon sehr ausführlich untersucht hat.
  • Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder den Methyl-, Ethyl-oder Propylrest und R2, falls R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten Alkylenrest mit 3 bis 8 C-Atomen, ausgenommen den 1-Methylvinylrest, oder, falls R1 die Methyl-, Ethyl-oder Propylgruppe bedeutet, einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten Alkenylrest mit 2 bis 8 C-Atomen bedeutet, thrombozytenaggregationshemmende und blutdrucksenkende Wirkung besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel I können mindestens auf 2 verschiedenen Wegen hergestellt werden. Entweder geht man aus von einer Verbindung der Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und setzt diese mit einem Acylierungsmittel der Formel III R2-COY (III) um. Y bedeutet dabei vorzugsweise Chlor oder Brom oder den Acyloxyrest OCOR2 und R2 die Alkenylgruppe oben angegebener Art. Y kann auch ein Rest eines Esters der ole£inisch ungesättigten Carbonsäure mit einem z.B. bis zu 10 C-Atome aufweisenden ein- oder mehrwertigen Alkohol sein.
  • Gemäß den für Y angegebenen Bedeutungen sind zweckmäßige Acylierungsmittel die entsprechenden Carbonsäurehalogenide, insbesondere Chloride und Bromide, Carbonsäureester, insbesondere Methyl- und Ethylester, und Carbonsäureanhydride.
  • Diese Acylierung wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt: In der Regel setzt man eine wenigstens äquimolare Menge des Säurehaloqenids, Anhydrids oder Esters, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, gegebenenfalls eines säurebindenden Mittels, bei einer ausreichenden Temperatur unterhalb von 1000C, bevorzugt unterhalb von 700C, gegebenenfalls bei den.Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck mit dem Amin (II) um.
  • Als Lösungsmittel kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Toluol oder Xylol, cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid oder Chlorbenzol, Ketone, wie Aceton, Diethylketon oder alethylethylketon,~oder Dialkylformamide, wie Dimethylfonamid, in Betracht. Säurebindende Mittel sind z.B. anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder tertiäre organische Amine, wie Triethylamin.
  • Die 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone können wie das folgende Formelschema veranschaulicht, auch auf einem anderen Wege erhalten werden.
  • Bei diesem anderen Verfahren werden die Verbindungen der formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, in der R 1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Acylierungsmittel der Formel III, in der R2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert und die erhaltene 4cylaminoverbindung V mit Hydrazin cyclisiert.
  • Die Bedingungen der Ringschlußreaktion können entsprechend den Angaben in der DE-OS 16 70 158 gewählt werden.
  • Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen (II) bzw. IV und deren Herstellungsverfahren sind aus den DE-OSen 1 670 158 und 2 150 436 und den USPSen 3 824 271 und 3 888 901 bekannt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, die nach den genannten Verfahren erhalten werden, sind beispielsweise 6-Phenyl-4,5--dihydro-3 (2H)-pyridazinone und 6-Phenyl-4,5-diherdro-5--methyl-3t2H)-nyridazinone, deren Phenylgruppe in p-Stellung einen der foigenden Substituenten aufweist: But-2-enoylamino-, 3-Methylbut--2-enoylamino-5 2-Methylbut--2-enoylamino-, But-3-enoylamino-, 3-rtethylbut-2-enoylamino-, 2-Methylbut-3-enoylamino-, 2, 3-Dimethylbut-2-enoylamino-, 2-Ethylbut-2-enoylamino-, Pent-2-enoylamino-, Pent- 3-enoylamino-, 3-Methylpent- 2-enoylamino-, 4-Methylpent-2-enoylamino-, 2-Methylpent-3-enoylamino--, 3-Methylpent-3-enoylamino-, Hex-2-enoylamino-, Hex- 3-enoylamino-, Hex-4-enoylamino-, Hex-5-enoylamino-, Ethylpent-2-enoylamino-, 3-Ethylpent-2-enoylamino-, 2, 4-Dimethylpent-2--enoylamino-, 3-Methylhex-2-enoylamino-, Methylhex-2-enoylamino-, 5-Methylhex-4-enoylamino-, Hept-4-enoylamino-, Hept-6-enoylamino-, 3-Ethyl-2-methylpent-2-enoylamino-, 2,5-Dimethylhex-4-enoylamino-, Oct-2-enoylamino-, Oct-7--enoylamino-, Non-2-enoylamino-, Non-8-enoylamino-, 2-Chlorprop-2-enoylamino-, Chlorprop-2-enoylamino-, 3-Chlor-2-methylprop-2-enoylamino-, 2-Chlorbut-2-enoylamino-, 3-Chlorbut-2-enoylamino-, 4-Chlorbut-2-enoylamino-, 2-Chlorbut- 3-enoylamino-, 2-Chlorpent-3-enoylamino-, 2-Chlorhex-2-enoylamino-, 2, 3-Dichlorprop-2-enoylamino-, 2,3-Dichlorbut-2-enoylamino-, 2-Bromprop-2-enoylamino-, 3-Brompron-2-enoylamino-, 3-Brom-2-methylprop-2-enoylamino-, 2-Brombut-2-enoylamino-, 3-Brombut-2-enoylamino-, 4-Brombut-2-enoylamino-, 2-Brombut-3-enoylamino-, 2-Brompent-3-enoylamino-, 2-Bromhex- 2-enoylamino-, 2 3-Dibromprop-2-enoylamino-, 2,3-Dibrombut-2-enoylamino-, 2-Fluor--2-enoylamino-, 3-Fluorprop-2-enoylamino-, 3-Fluor-2--methylprop-2-enoylamino-, 2-Fluorbut- 2-enoylamino-, 3-Fluorbut-2-enoylamino-, 4-Fluorbut-2-enoylamino-, 2-Fluorbut-3-enoylamino-, 2-Fluorpent-3-enoylamino-, 2-Fluorhex-2-enoylamino-, 2, 3-Difluorprop-2-enoylamino-, 2 ,3-Difluorbut-2-enoylamino-.
  • Die Verbindungen (I), in denen R1 einen Alkylrest bedeutet, weisen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 5-Stellung auf und fallen als Racemate an, wenn man von racemischen Verbindungen IV bzw. II ausgegangen ist. Die Erfindung schließt die Enantiomeren mit ein. ist eine Trennung erwünscht, so kann diese ökonomischerweise auch schon dadurch verwirklicht werden, daß man eine der Vorstufen IV bzw. II bzw. V in üblicher Weise in die optischen Antipoden aufspaltet und diese stereospezifisch umsetzt. Bei einem geeigneten Rest F<2, zum Beispiel Prop-l-enyl, bilden die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem cis-trans--Isomere. Die Erfindung umfaßt auch die cis- und trans--Isomeren und deren Gemische. Die reinen cis- oder trans--Verbindungen werden erhalten, wenn man reine Ausgangsverbindungen verwendet, oder die erhaltenen Gemische von cis- und trans-Verbindungen durch Ausnutzung der physikalischen Unterschiede, insbesondere der Löslichkeit, also beispielsweise durch Kristallisation trennt.
  • Die erfindungsgemäßen Dihydropyridazinone der Formel I zeichnen sich durch thrombozytenaggregationshemmende und blutdrucksenkende Eizenschaften aus. Sie sind als Antihypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thrombo--embolischer Erkrankungen geeignet.
  • Die vorteilhafte thrombozytenaggregationshemmende Wirkung kann im Vergleich zu Acetylsalicylsäure z.B. an der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten des Menschen festgestellt werden. Zum Nachweis der blutdrucksenkenden Wirkung werden z.B. Ratten in Urethan-Narkose verwendet. Als Referenzsubstanz kann z.B. Dihydralazin verwendet werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben pharmazeutisch üblichen TrEger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zu therapeutischen Zwecken bei der Behandlung von hohem Blutdruck oder thrombo-embolischer Erkrankungen.
  • Die therapeutischen Mittel oder Zubereitungen werden mit den pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch--technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Dabei kommen beim Menschen Dosen von 0.5 bis 100 mg, bevorzugt 1 bis 50 mg, in Betracht, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
  • Darreichungsformen, die zur oralen Applikation geeignet sind, sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Depotformen.
  • Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen mrEzerstoffen verarbeitet. Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch nlischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes wie Carboxymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.- Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus'mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Beisniel 1 6-(p-Prooenoylaminonhenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)--nyridazinon Fu 5,0 g (2q,5 mmol) 5-(s-Aminonhenyl)-4,5-dihydro-5--methwJl-3(2H)-pyridazinon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,5 g (38,7 mmol) Acrylsäurechlorid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird noch 10 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Man saugt bei 100C ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid asser um. Ausbeute: 3,1 g (41 % d.Th.) 6-(p--Propenoylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-nyridazinon, Schmelzpunkt 238 bis 240°C.
  • Analyse für C14H15N302 (257,3): ber. C 65,4 H 5,9 N 16,3 % gef. C 64,8 H 5,9 N 16,1 % Beispiel 2 6-(p-But-2-enoylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)--oyridazinon Zu 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihyaro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 4,5 g (38,7 mmol) 90%iges Crotonsäurechlorid. Nach beendeter Zugabe wird zuerst 6 h bei Raumtemperatur und dann noch 5 h bei Rückflußtemperatur nachgerührt. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um. Ausbeute: 5,2- g (64 « d.Th.) 6-(p-But-2-enoylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H) -pyridazinon-viertelhydrat, Schmelzpunkt 221 bis 222°C.
  • Analyse für C15C17N302 0,25 H20 (275,8): ber. C 65,3 H 6,4 N 15,2 % gef. C 65,0 H 6,2 N 15,4 % Beispiel 3 6-[p-(2-Methylpropenoylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl--3 (2H)-pyridazinon 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon werden in 50 ml Methacrylsäureanhydrid unter Rühren 10 h bei Rückflußtemperatur gehalten. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um.
  • Man isoliert 3,5 g (44 % d.Th.) 6-[p-(2-Methylpropenoylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyradazinon, Schmelzpunkt 242 bis 2430C.
  • Analyse für C15H17N3O2 (271,3): ber. C 66,4 H 5,3 N 15,5 % gene. C 66,7 H 6,4 N 15,6 Beispiel 4 6-Ep-(3-Methylbut-2-enoylaminó)phenyl]--4,5-dihydro-5-methyl--3 (2H) -pyridazinon 20,3 g (0,1 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon werden mit'11,8 g (0,1 Mol) Dimethylacrylsäurechlorid und 400 ml absolutem Aceton 19 Std. bei Raumtemperatur gerührt.Man saugt b-ei 100C ab, wAscht mit kaltem Aceton und trocknet im Vakuum bei 100°C. Man erhält 23,6 g (82,8 % d.Th.) 6-[p-(3-Methylbut-2-enoylaminophenyl)]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, gelbliche Kristalle, Fp. 206 - 2080C (Ethanol) Analyse für C16H19N3°2 (285): ber. C 67,4 H 6,6 N 14,7 % gef. C 67,2 H 6,7 N 14,7 % Beispiel 5 6-Ep-(But-3-enoylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)--nyridazinon 20,3 g (0.1 Mol) 6-p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon werden mit 10,4 g (0,1 Mol) Vinylessigsäurechlorid und 400 ml absolutem Aceton 10 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt bei 1OOC ab, wäscht mit kaltem Aceton und trocknet im Vakuum bei 1000C. Man erhält 20 g (74 % d.Th.) 6-Ep-(But-3-enoylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon.
  • Weiße Kristalle, Fp. 238 - 240°C (DMF/Wasser) Analyse für C15H17N302 (271): ber. C 66,4 H 6,2 N 15,5 % gef. C 65,8 H 6,2 N 15,5 % Beispiel 6 6-Ep-(2-Chlorpropenoylamino)phenyl]-45-dihydro-5-methyl--3 ( 2H) -pyridazinon 20,3 g (0,1 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon werden mit 12,5 g (0,1 ttol) d,-Chloracrylsäurechlorid und 400 ml absolutem Aceton 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt bei 100C ab, wäscht mit kaltem Aceton und trocknet im Vakuum bei 1000C. Man erhält 26 g (89 % d.Th.) 6-5p-(2-Chlorpropenoylamino)phenyl]-4,5--dihydro- 5-methyl- 3 (2H ) -pyridazinon, weiße Kristalle, Fp. 208 - 2100C (DMF/Wasser).
  • Analyse für C14H14ClN302 (291,5): ber. C 57,0 H 4,9 N 14,3 gef. C 57,6 H 4,8 N 14,4 Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden: 1. Tabletten Wirkstoff 10 mg Polyvinylpyrrolidon (mittl. M.G. 25 000) 170 mg Polyethylenglykol (mittl. t.G. 4 000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 240 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyethylenglykol (mittl. M.B. 4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 240 mg verpreßt.
  • 2. Beispiel für Dragees: Wirkstoff 10 mg Lactose 90 mg Maisstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg 167 mg Die mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und laisstMrke wird mit einer eigen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50 getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm getrieben. naS so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
  • Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.

Claims (2)

  1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder den Methyl-, Ethyl- oder Propylrest und R23 falls R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten Alkenylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, ausgenommen den 1-^4ethylvinylrest, oder, falls R die Methyl- Ethyl- oder Propylgruppe bedeutet, einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten Alkenylrest mit 2 bis 8 C-Atomen bedeutet.
  2. 2. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
DE19823209158 1982-03-13 1982-03-13 Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung Withdrawn DE3209158A1 (de)

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