MX2007015437A - Alquiltiofenil guanidinas 18f- u 11c-marcadas para la formacion de imagenes. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona un compuesto de la formula (I); o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 es hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; R2 y R4 cada uno se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono [11C), y fluoroalquilo de 1 a 4 atomos de carbono [18F], siempre que por lo menos uno de R2 y R4 sea alquilo de 1 a 4 atomos de carbono [11C] o fluoroalquilo de 1 a 4 atomos de carbono [18F]; y R3 es halogeno. Dichos compuestos teniendo uso para la formacion de imagenes de receptores del sistema nervioso central.

Description

ALQUILTIOFENIL GUANIDINAS 18F- U 11C-MARCADAS PARA LA FORMACIÓN DE IMÁGENES Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo de generación de imágenes médicas, en particular a tomografía de emisión de positrones (PET) y proporciona compuestos y métodos para generar imágenes de receptores del sistema nervioso central (CNS). Antecedentes de la Invención El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) es uno de los subtipos principales de receptores glutamatérgicos y es ampliamente aceptado que juega un papel importante en depresión a largo plazo, potenciación a largo y desarrollo de plasticidad neuronal. La excitotoxicidad inducida por NMDA que se debe al menos parcialmente a la activación o estimulación prolongada de los receptores NMDA, se ha encontrado en muchas enfermedades CNS, tal como ataques, traumas cerebrales o de columna vertebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Huntington. Se ha investigado un número de compuestos como radioligandos potenciales para estudiar el sitio de canales de iones del receptor NMDA in vivo utilizando PET. Sin embargo, la mayoría de estos compuestos han padecido de las desventajas de una deficiente penetración de la barrera sanguínea del cerebro o enlace no específico de alto nivel. La Publicación 94/27591 describe ciertas guanidinas sustituidas y su uso para terapia. La Publicación WO 2004/007440 describe derivados de guanidina radioetiquetados y su uso para generar imágenes de receptores del sistema nervioso central (CNS). Estos derivados han probado requerir una purificación de cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) complicada después de la síntesis y únicamente proporcionan rendimientos de bajos a moderados con tiempos de preparación relativamente largos de aproximadamente 45 minutos. Por consiguiente, existe la necesidad de una química de etiquetación mejorada con respecto a los rendimientos, tiempos de preparación y simplicidad de purificación generales. Además, para permitir un tiempo de exploración más largo e incrementar la disponibilidad de dichos trazadores, existe la necesidad de radioligandos adicionales del receptor NMDA. Breve Descripción de la Invención Por consiguiente, en un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 es hidrógeno o C?- alquilo; R2 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de C1. alquilo, [ 1C]-C1- alquilo, y [18F]-d-4 fluoroalquilo siempre que al menos uno de R2 y R4 sea [11C]-C-.-4 alquilo o [18C]-C1- fluoroalquilo; y R3 es halo. R1 es preferentemente hidrógeno o metilo, más preferentemente metilo. Uno de R2 o R4 es preferentemente -11CH3, -11CH2CH3, ó -11CH2CH2CH3, -CH218F, -CH2CH218F, ó -CH2CH2CH218F y es más preferentemente -11CH3 ó -CH218F; y el otro grupo R2 o R4 es preferentemente metilo. R3 se adhiere preferentemente al anillo fenilo en la para-posición relativa al grupo -SR2, y en un aspecto preferido, R3 es cloro. El grupo -SR4 se adhiere preferentemente al anillo fenilo y la meta-posición relativa al puente de guanidina. Por lo tanto, en un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la): o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3, y R4 son como se definieron para los compuestos de la fórmula (I).

Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) incluyen: N-(2-cloro-5-[18F]f luorometi ltio)-fen il-N '-(3-metiltio)-fen il-N '-metilguanidina; N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoroetiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[18F]fluorometiltio)-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-(2-[18F]fluoroetiltio))-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-[11C]metiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[11C] meti ltio)-f en il-N '-metilguanidina; N-(2-cloro-5-[11C]etiltio)-fenil-N,-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina; y N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[11C]etiltio)-fenil-N,-metilguanidina, o una sal o solvato de cualquiera de ellos. Las sales adecuadas de acuerdo con la presente invención, incluyen sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables tal como las derivadas de ácidos minerales, por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, y sulfúrico, y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo, tartárico, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico, metanosulfónico, y para-toluenosulfónico. Tal como se demostrará más adelante, los compuestos de la fórmula (I) y (la) tienen uso como radioligandos para el receptor NMDA. Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (la) tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato del mismo, para utilizarse en un método de diagnóstico o generación de imágenes in vivo tal como PET. En forma adecuada, un compuesto de la fórmula (I) o (la) tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato del mismo se puede utilizar para generar imágenes del receptor NMDA en un voluntarios humanos saludables. En forma adecuada, los compuestos de la fórmula (I) o (la) o una sal o solvato del mismo son útiles para generación de imágenes in vivo de receptores NMDA y por lo tanto tienen utilidad en el diagnóstico de enfermedades transmitidas por NMDA, tal como ataques, traumas cerebrales o de columna vertebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, o enfermedad de Huntington. Por consiguiente, se proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula (I) o (la), o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un radiofarmacéutico para el diagnóstico in vivo o generación de imágenes de una enfermedad transmitida por NMDA. En la alternativa, se proporciona un método para el diagnóstico o generación de imágenes in vivo de una enfermedad transmitida por NMDA en un sujeto, preferentemente un humano, en donde el método comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) o (la), o una sal o solvato del mismo. El método es especialmente preferido para el diagnóstico o generación de imágenes in vivo de ataques, traumas cerebrales o de columna vertebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, o enfermedad de Huntington. Un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal del mismo, se administra preferentemente en una formulación radiofarmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una "formulación radiofarmacéutica" se define en la presente invención como una formulación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal del mismo en una forma adecuada para administración a humanos. La administración se lleva a cabo preferentemente mediante inyección de la formulación como una solución acuosa. Dicha formulación puede contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como reguladores; solubilizadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, ciclodextrinas o tensoactivos tales como Pluronic, Tween o fosfolípidos); estabilizadores o antioxidantes farmacéuticamente aceptables (tales como ácido ascórbico, ácido gentísico, o ácido para-aminobenzoico). La dosis de un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal del mismo, variará dependiendo del compuesto exacto que será administrado, el peso del paciente, y otras variables que puede apreciar un experto en la técnica. De manera general, la dosis puede estar dentro del rango de 0.1 nmol/kg a 50 nmol/kg, preferentemente de 1 nmol/kg a 5 nmol/kg. Un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal o solvato del mismo se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (lll): en donde uno de R2 o R4 es hidrógeno o un grupo de protección tiol tal como bencilo, y el otro es hidrógeno, C?- alquilo, o un grupo de protección tiol tal como bencilo; R1 es hidrógeno o Ci-4 alquilo, y R3 es halo; mediante (i) la eliminación de cualesquiera grupos de protección tiol, (ii) reacción con el [11C]d-4 alquilo-X o [18F]-C1.4 fluoroalquilo-Y de alquilhaluro adecuado, en donde X e Y son independientemente halo, preferentemente cloro, yodo, o bromo, u otro grupo de partida adecuado tal como sulfonato de arilo o alquilo, por ejemplo tosilato, triflato, o mesilato. Esta reacción con el alquilhaluro se lleva a cabo preferentemente en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida (DMF), acetona, diclorometano, cloroformo, dimetiisulfóxido, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, o acetonitrilo, y en la presencia de una base, en forma adecuada una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de potasio o hidruro de sodio, o una base orgánica tal como trialquilamina, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, o dimetilaminopiridina. Los compuestos de la fórmula (II), son intermediarios útiles para la preparación de trazadores PET de la fórmula (I), y por lo tanto, forman un aspecto adicional de la presente invención. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo, en donde: R es hidrógeno o C?- alquilo; R2 y R4 son cada uno seleccionado independientemente de d-4 alquilo, [11C]-C?- alquilo, y [18F]-C?-4 fluoroalquilo, siempre que al menos uno de R2 y R4 sea [11C]-C?-4 alquilo o [18F]-C?-4 fluoroalquilo; y R3 es halo; en donde la reacción comprende un compuesto de la fórmula (II): en donde uno de R2 y R4 es hidrógeno o un grupo de protección tiol, tal como bencilo, y el otro es hidrógeno, d-4 alquilo, o un grupo de protección tiol tal como bencilo; R1 es hidrógeno o C1-4 alquilo, y R3 es halo; mediante (i) la eliminación de cualesquiera de los grupos de protección tiol, (ii) la reacción con el [11C]-C?-4 alquilo-X ó [18F]-d- fluoroalquilo-Y de alquilhaluro adecuado, en donde X e Y son independientemente halo, preferentemente cloro, yodo o bromo, u otro grupo de partida adecuado tal como sulfonato de arilo o alquilo, por ejemplo, tosilato, triflato, o mesilato; en un solvente adecuado y en la presencia de una base. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo para la preparación de una formulación radiofarmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II), tal como se definió anteriormente. En el uso del equipo, el compuesto de la fórmula (I) puede convertirse al compuesto correspondiente de la fórmula (I) utilizando el proceso descrito anteriormente. Los compuestos de la fórmula (II), en los cuales R2 es hidrógeno o un grupo de protección tiol puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (lll) o una sal del mismo: en donde R3 es halo y P1 es un grupo de protección tiol tal como se describirá más adelante; mediante la reacción con un compuesto de la fórmula (IV): en donde R1 es hidrógeno o C?- alquilo, y R4 es como se define para el compuesto deseado de la fórmula (II). El acoplamiento de la fórmula (lll) con un compuesto de la fórmula (IV) se puede llevar a cabo sin solvente, o en la presencia de un solvente no prótico de ebullición de alto nivel tal como clorobenceno, tolueno, o xileno. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada, por ejemplo de 50 a 200°C, en forma adecuada a una temperatura alrededor de 160°C. Después de la reacción, el grupo de protección P1 puede ser eliminado tal como se describirá más adelante. Las metodologías adecuadas de protección y desprotección del grupo tiol pueden encontrarse, por ejemplo, en la Publicación de Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, publicada por John Wiley & Sons, Inc. Los grupos de protección tiol adecuados incluyen grupos arilalquilo tal como bencilo o para-metoxibencilo, que pueden eliminarse antes de llevar a cabo el paso de radioetiquetación, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido de Lewis, tal como AICI3. La síntesis de un compuesto de la fórmula (II) a partir de un compuesto de la fórmula (lll) y (IV) se ilustra en el esquema 1. Esquema 1 HCl R1X R26 R4 = Bn uotro R26 R4 = H grupo de protección Los compuestos de la fórmula (lll) y (IV) se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando métodos de acuerdo con o análogos a los descritos en el esquema 1 y en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula (II) en los cuales R4 es hidrógeno o un grupo de protección tiol pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (V): en donde R1 es hidrógeno o C1-4 alquilo, y P2 es un grupo de protección tiol tal como se describió anteriormente; mediante la reacción con un compuesto de la fórmula (VI): en donde R3 es halo y R2 es tal como se define para el compuesto deseado de la fórmula (II). El acoplamiento de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) se puede llevar a cabo a través de métodos análogos a los descritos para el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (lll) con un compuesto de la fórmula (IV). Después de la reacción, el grupo de protección P2 puede ser eliminado tal como se describió anteriormente.

Esta síntesis de un compuesto de la fórmula (II), a partir de los compuestos de la fórmula (V) y (VI) se ilustra en el esquema 2. Esquema 2 Los compuestos de la fórmula (V) y (VI) se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando métodos de acuerdo con o análogos a los descritos en el esquema 2 y en los ejemplos. A continuación se describirá la presente invención por medio de los ejemplos en los cuales se utilizan las siguientes abreviaturas: HPLC: Cromatografía líquida de alto desempeño. UV: Ultravioleta. TLC: Cromatografía de capa delgada. EtOAc: Acetato de etilo.

IR: Infrarrojo. min(s): Minuto(s). Eiemplo 1:Síntesis de N-(2-cloro-5-fluorometiltio)-fen¡l-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilquanidina Eiemplo 1(i): Síntesis de tiol de 3-amino-4-clorobenceno A una solución enfriada (0°C) de cloruro de estaño(ll) (11.260 g, 59.40 mmol) en 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, se le agregó lentamente en porciones cloruro de 4-cloro-3-nitro-bencenosulfonilo (1.690 g, 6.60 mmol). La suspensión resultante se mantuvo fría y se agitó durante 15 minutos antes de que la mezcla se calentara a temperatura de reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se neutralizó cuidadosamente utilizando NaHCO3. La fase acuosa se extractó con cloroformo (4 x 50 ml) y la fase orgánica se separó y secó sobre Na2SO4.La eliminación del solvente bajo vacío produjo un sólido color amarillo brillante. La cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/hexano 1:1 como la fase móvil, produjo tiol de 3-amino-4-clorobenceno en la forma de un sólido color blanco (0.632 g, 60%). 1H RMN d (CDCI3) 7.08 (d, 1H, | j| = 8.5 Hz, arilo H), 6.67 (d, 1H, | J| = 2.0 Hz, arilo H), 6.59 (dd, 1H, | j| = 8.5 y 2.0 Hz, arilo H), 4.03 (br s, 2H, NH2), 3.37 (s, 1H, SH). Eiemplo 1(ii) Síntesis de sal HCl de (5-benciltio-2-cloro)-anilina v (5-benciltio-2-cloro)-anilina A una solución enfriada (0°C) de tiol de 3-amino-4-clorobenceno (0.630 g, 3.92 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (15 ml) se le agregó n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 2.45 ml, 3.92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó rápidamente. A esta mezcla se le agregó lentamente bencilbromuro (0.47 ml, 3.92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó rápidamente, templando a temperatura ambiente mediante circa 1 hora. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 1:1 diclorometano/hexano como la fase móvil. Se aisló (5-benciltio-2-cloro)-anilina en la forma de un sólido color blanco brillante (0.805 g, 82%). 1H RMN d (CDCI3) 7.26 (m, 3H, fenilo H), 7.22 (br m, 2H, fenilo H), 7.09 (d, 1H, | J| = 8.3 Hz), 6.66 (d, 1H, | j| = 1.9 Hz), 6.61 (dd, 1H, | J| = 8.3 y 1.9 Hz), 4.04 (s, 2H, CH2), 4.03 (br s, 2H, NH2). A una solución enfriada (0°C) de (5-benciltio-2-cloro)- anilina (0.805 g, 3.21 mmol) en dietiléter anhidro (10 ml), se le agregó lentamente ácido clorhídrico en dietiléter (1M, 5.0 ml, 5 mmol). El precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con dietiléter (2 x 5 ml) y se secó bajo vacío. Se aisló sal HCl de (5-benciltio-2-cloro)-anilina en un rendimiento casi cuantitativo en la forma de un sólido color blanco (0.865 g, 94%). Eiemplo 1(iii) Síntesis de metil-(3-metiltio-fenil)-cianamída A una solución enfriada (0°C) de 3-metiltio-anilina (1.850 g, 13.30 mmol) en dietiléter anhidro (10 ml) se le agregó una solución (10 ml) de bromuro de cianógeno (0.704g, 6.65 mmol). PRECAUCIÓN: el bromuro de cianógeno es altamente tóxico. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se filtró para eliminar el precipitado y el filtrado de dietiléter se lavó con 1M HCl (20 ml) y salmuera (20 ml) antes de que el solvente se eliminara bajo vacío para producir un residuo amarillo aceitoso. La purificación del producto crudo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 95:5 diclorometano/acetato de etilo produjo (3-metiltio-fenil)-cianamida en la forma de un aceite casi incoloro el cual se cristalizó al momento de asentarse (0.570 g, 52%).

Se cargó un frasco Schlenk secado con flama bajo una atmósfera de nitrógeno con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.14 g, 3.5 mmol), 3-metilsulfanil-fenil-cianamida (0.493 g, 3.00 mmol) y THF anhidro (5 ml). La mezcla se agitó rápidamente y se calentó a una temperatura de 70°C durante circa 0.5 horas. Al enfriarse a temperatura ambiente, se agregó en forma de gotas yodometano (0.37 ml, 6.00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución incolora, clara resultante se concentró bajo vacío antes de que se agregara agua (30 ml) y dietiléter (40 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y el solvente de dietiléter se eliminó bajo vacío para producir un residuo crudo. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano como la fase móvil, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (0.388 g, 73%). 1H RMN d (CDCI3) 7.26 (m, 1H, arilo H), 6.96 (m, 2H, arilo H), 6.81 (m, 1H, arilo H), 3.31 (s, 3H, NCH3), 2.48 (s, 3H, SCH3). Eiemplo 1(iv) Síntesis de sal HCl de N-(5-benciltio-2-cloro)-feni l-N'-(3-metiltio)-fen i l-N '-metilguanidina A un frasco de fondo redondo de 10 ml secado con flama equipado con una barra de agitación magnética, se le agregó metil-(3-metiltio-fenil)-cianamida (0.185 g, 1.04 mmol) y (5-benciltio-2-cloro)-anilina (0.297 g, 1.04 mmol). El frasco se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces antes de que el frasco se sellara bajo nitrógeno y se calentó a una temperatura de 160°C durante 3 horas. Al enfriarse a temperatura ambiente, se tomó el residuo color naranja pálido en un volumen mínimo de diclorometano (0.5-1 ml) y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente 0-10% de metanol en diclorometano. La eliminación del solvente bajo alto vacío produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco glaseado (0.357 g, 74%). 1H RMN d (d6-DMSO) 9.70 (br s, 1H, NH), 8.01 (br s, 1H, NH), 7.39-7.08 (m, 11 H, arilo H), 7.09 (m, 1H, arilo H), 4.24 (s, 2H, CH2), 3.39 (s, 3H, N-CH3), 2.45 (s, 3H, S-CH3). Eiemplo Kv): Síntesis de sal HCl de N-(2-cloro-5-mercapto)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilquanidina Un frasco Schlenk secado con flama bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con cloruro de aluminio (0.293 g, 2.20 mmol) y tolueno anhidro (5 ml). A la suspensión agitada resultante se le agregó una solución de tolueno de sal HCl de N-(5-benciltio-2-cloro)-fen il-N '-(3-metiltio)-fen il-N '-metilguanidina (0.250 g, 0.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (5 ml) lo cual dio como resultado una solución homogénea, incolora. La eliminación de solventes bajo vacío produjo un residuo incoloro el cual se tomó en diclorometano (3 ml), se filtró y el filtrado se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando un gradiente 0-10% de metanol en diclorometano. El compuesto del título se aisló en la forma de un sólido color blanco glaseado (0.130 g, 64%). Se preparó una muestra de la base libre calentando la sal HCl en la presencia de K2CO3 en acetona, seguido de aislamiento mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente 0-10% de metanol en diclorometano. 1H RMN d (CDCI3) 7.29 (br s, 1H, arilo H), 7.28 (m, 1H, arilo H), 7.13 (m, 2H, arilo H), 7.11 8d, m, 1H, arilo H), 7.06 (dd, 1H, arilo H), 7.01 (d m, 1H, arilo H), 3.48 (br s, 1H, SH), 3.36 (s, 3H, NCH3), 2.49 (s, 3H, SCH3). Eiemplo 1(v¡) Síntesis de N-(2-cloro-5-fluorometiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilquanidina Un frasco Schlenk secado con flama bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con sal HCl de N-(2-cloro-5-mercapto)- fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina (0.0'37 g, 0.10 mmol), trietilamina (0.020 g, 0.20 mmol) y diclorometano anhidro (2-3 ml) y se enfrió en un baño de hielo a una temperatura de 0°C. Se sometió a burbujeo gas fluorobromometano a través de la mezcla de reacción incolora oscura durante 30 segundos antes de que la reacción se dejara templar lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución color amarillo pálido resultante se concentró bajo vacío para producir un residuo crudo el cual se volvió a disolver en diclorometano (1 ml) y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente 0-10% de metanol en diclorometano. La eliminación del solvente bajo alto vacío produjo el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (0.024 g, 68%). 1H RMN d (CDCI3) 7.32 (m, 2H, arilo H), 7.20 (m, 1H, arilo H), 7.17 (m, 1H, arilo H), 7.16-7.06 (m, 2H, arilo H), 7.04 (m, 1H, arilo H), 5.71 (d, 2H, | J| = 52.8 Hz, CH2F), 3.41 (s, 3H, N-CH3), 2.50 (s, 3H, S-CH3). Eiemplo 2: N-(2-cloro-5-r18Flf luorometi Itio?-fen il-N '-(3-metiltio fenil-N'-metilauanidina Se preparó el compuesto del título utilizando métodos análogos a los del ejemplo 1 (vi ) , pero utilizando [18F]fluorobromometano como el agente de haloalquilación, acetonitrilo anhidro como el solvente y carbonato de cesio como la base. La identidad del producto se continuó mediante co- elución mediante HPLC de N-(2-cloro-5-[ 8F]fluorometiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina como una muestra auténtica preparada en el ejemplo 1 (vi ). Método HPLC Con las condiciones analíticas HPLC probadas, se descubrió que la separación cromatográfica más eficiente entre el precursor N-(2-cloro-5-tio)-fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina y el estándar de referencia N-(2-cloro-5-fluorometiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina fue como se indica a continuación: columna 5µ-Luna C-18(2) (250 x 4.6 mm), MP 55/45 acetonitrilo/0.01 M (NH4)2HPO4, rango de reflujo en 1 ml/min, UV 254 nm. El tiempo de retención para el precursor N-(2-cloro-5-tio)-fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina fue de 20.0 minutos, en tanto que la N-(2-cloro-5-fluorometiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina tuvo un tiempo de retención de 9.70 minutos. Eiemplo 3:Síntesis de N-(2-cloro-5-(2-fluoro-etiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilquanidina A un frasco Schlenk secado con flama adaptado con un condensador de reflujo se le cargó sal HCl de N-(2-cloro-5-mercapto)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina (0.030 g, 0.08 mmol), carbonato de potasio (0.022 g, 0.16 mmol), y acetona anhidra (2 ml). A la mezcla se le agregó una solución de 2-fluoroetiltosilato (0.017 g, 0.080 mmol) en acetona (1 ml) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (1 ml). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente 0-10% de metanol en diclorometano, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (0.021 g, 68%). 1H RMN (CDCI3) 7.30 (m, 2H, arilo H), 7.19 (br m, 1H, arilo H), 7.13 (br m, 3H, arilo H), 6.94 (m, 1H, arilo H), 4.53 (dt, 2H, | j| = 6.6 y 47.0 Hz, CH2F), 3.41 (s, 3H, N-CH3), 3.12 (dt, 2H, | j| = 6.6 y 20.5 Hz), 2.51 (s, 3H, S-CH3). Eiemplo 4:Síntesis de N-(2-cloro-5-(2-f18Flfluoro-etiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los del ejemplo 3, aunque utilizando 2-[18F]fluoroetiltosilato como el agente de haloalquilación, una mezcla 1:2 de acetonitrilo anhidro/etanol como el solvente y carbonato de cesio como la base. La identidad del producto se continuó mediante co-elución HPLC de N-(2-cloro-5-[18F]fluoroetiltio)-fen i l-N'-(3-metiltio)-fen il-N '-metilguanidina con una muestra auténtica preparada en el ejemplo 3.

Método HPLC Con las condiciones analíticas HPLC probadas, se descubrió que la separación cromatográfica más eficiente entre el precursor N-(2-cloro-5-tio)-fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina y el estándar de referencia N-(2-cloro-5-(2-fluoro-etiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina fue como se indica a continuación: columna 5µ-Luna C-18(2) (250 x 4.6 mm), MP 55/45 acetonitrilo/0.01 M (NH4)2HPO4, rango de reflujo en 1 ml/min, UV 254 nm. El tiempo de retención del precursor de N-(2-cloro-5-tio)-fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina fue de 20.0 minutos, en tanto que la N-(2-cloro-5-fluoroetiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina tuvo un tiempo de retención de 9.40 minutos. Eiemplo 5:Síntesis de N-(2-cloro-5-(2-f 11Cletiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina Se preparó el compuesto del título utilizando métodos análogos a los del ejemplo 6, pero utilizando 2-[11C]yodoetano como el agente de haloalquilación. Eiemplo 6:Síntesis de N-(2-cloro-5-metiltio)-feníl-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina A un frasco de fondo redondo equipado con un agitador magnético se le agregó metóxido de sodio (1.4 mg, 26.6 µmol), sal HCl de N-(2-cloro-5-mercapto)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina (5.0 mg, 13.3 µmol) y metanol anhidro (1 ml). La mezcla de reacción se agitó rápidamente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos antes de que la mezcla se tratara en forma adicional con yodometano (1.8 µl, 30 µmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, el solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se presentó para análisis mediante HPLC. Eiemplo 7:Síntesis de N-(2-cloro-5-f11Clmetiltiol-fen¡l-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los del ejemplo 6, pero utilizando [11C]yodometano como el agente de metilación. Eiemplo 8:Síntesis de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-metilt¡o)-fenil-N'-metilguanidina Eiemplo 8(i) Síntesis de clorhidrato de 2-cloro-5-(metiltio)anilina A una solución agitada de ácido 2-cloro-5-(metiltio)-benzoico (5 g, 24.67 mmol) en t-butanol (20 ml) se le agregó trietilamina (5.25 ml, 37.8 mmol). Después de agitar brevemente, se agregó en forma de gotas azida de difenilfosforilo (6 ml, 27.60 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a reflujo durante 6 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y la mezcla de reacción cruda se disolvió en tetrahidrofurano (12.5 ml), seguido de la adición de 12.5 ml de ácido trifluoroacético (1:1). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 6 horas y el solvente se evaporó después de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con NaOH (25%) para llevar el pH a 12, manteniendo al mismo tiempo el enfriamiento en un baño de agua. El producto se extractó en forma repetida en acetato de etilo (4 x 25 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, y se concentraron in vacuo para producir un aceite color amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, gradiente de hexanos/EtOAc) y las muestras recolectadas se disolvieron en éter y se trataron con HCI/éter (10 ml, 1M) para proporcionar cristales color blanco. El producto del título fue un sólido color blanco (3.73 g, 87% rendimiento): p. f.: 180-181°C; TLC: hexanos/EtOAc (9:1) Rf = 0.51; MS (Cl) m/e 174 (M + 1 para C7H8CINS) y m/e 191 (M + NH3), 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) 7.2-6.7 (m, 3H, Ar-H), 2.5 (s, 3H, S-CH3). Eiemplo 8(ii) Síntesis de 3-(bencilt¡o)-anilina A una solución agitada de hidróxido de sodio (2.1 g, 52.5 mmol) en agua (4 ml) enfriada en un baño de hielo, se le agregó en forma de gotas una solución de 3-aminotiofenol (4.8 g, 38.4 mmol) en etanol (20 ml), seguido de la adición de una solución de cloruro de bencilo (5 g, 39.5 mmol) en etanol (5 ml).

Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se volvió una solución color café con un precipitado color blanco. Después de filtrar el precipitado, el filtrado se concentró y el residuo se tomó mediante diclorometano (40 ml). La solución de diclorometano se lavó tres veces (0.5 M, 3 x 40 ml) con una solución acuosa de hidróxido de sodio acuoso y una vez con agua (40 ml). Después de secarse sobre MgSO4 y filtrarse, se concentró posteriormente la solución de diclorometano in vacuo para producir un aceite grueso color amarillo en la forma de un producto crudo. Se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (SiO2, hexanos/CH2CI2, 0-100%) para producir 3-(benciltio)anilina (6.77 g, 82%) en la forma de un aceite color amarillo pálido, el cual se solidificó en el sólido color blanco después de permanecer a temperatura ambiente. Cromatografía de capa delgada: diclorometano, Rf = 0.37; 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) 6.6-7.4 (m, 9H, Ar-H), 4.15 (s, 2H, S- CH2). Ejemplo 8(iii) Síntesis de 3-(benciltio)fen¡lcianam¡da Una solución de bromuro de cianógeno (1.42 g, 13.4 mmol) en éter dietílico anhidro (10 ml) se agregó lentamente a una solución agitada de 3-(benciltio)anilina (4.6 g, 21.4 mmol) en éter dietílico anhidro (25 ml) a una temperatura de 0-4°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se convirtió en una solución color café con un precipitado color blanco. El precipitado se filtró y el filtrado se lavó con HCl acuoso (1M, 3 40 ml) seguido de salmuera (40 ml). La solución de éter se secó sobre MgSO , se filtró y concentró in vacuo para producir un aceite color amarillo en la forma del producto crudo. Se purificó en forma adicional mediante cromatografía instantánea (SiO2, CH2CI2/EtOAc, 0-20%) para producir 3-(benciltio)-fenilcianamida (2.82 g, 55% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco: TLC: diclorometano/EtOAc (93:7), Rf = 0.64; 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) 7.2-6.7 (m, 9H, Ar-H), 4.12 (s, 2H, S-CH2). IR(KBr): 3178 crtT1 (N-H secundario), 3023-3085 cm"1 (tensión aromática C-H), 2227 cm"1 (CN). Eiemplo 8(iv) Síntesis de 3-(benciltio)fenil-N-metilcianamida A una solución de 3-(benciltio)-fenilcianamida (0.80 g, 3.33 mmol) disuelta en acetonitrilo (8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0.65 g, 5.0 mmol), seguido de la adición de yoduro de metilo (0.94 g, 6.66 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo a una temperatura de 80-85°C durante 3 horas. Después de la eliminación de los solventes el residuo se tomó mediante diclorometano (40 ml) y la solución orgánica se lavó mediante agua (40 ml). Después de secarse sobre MgSO y filtrarse, se concentró la solución de diclorometano in vacuo para producir un aceite color amarillo en la forma de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna (SiO2, hexano/CH2CI2, 50% a 100%) produjo 3- (benciltio)fenil-N-metilcianamida en la forma de un aceite color amarillo pálido (0.67, 80% rendimiento): CH2CI2 Rf = 0.45; 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) 7.3-6.8 (m, 9H, Ar-H), 4.06 (s, S-CH2, 2H), 3.57 (s, 3H, N-CH3). Eiemplo 8(v) Síntesis de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-(benciltio)-fenil-N'-metilguanid¡na A un frasco de 25 ml seco ensamblado con un condensador de agua, se le agregó 3-(benciltio)-fenil-N-metilcianamida (0.65 g, 2.56 mmol), clorhidrato de 2-cloro-5-(metiltio)anilina (0.54 g, 2.56 mmol) y 1 ml de clorobenceno. Posteriormente el frasco se enjuagó con gas nitrógeno y posteriormente se calentó a una temperatura de 150°C durante 3 horas, mientras se mantuvo en agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después de la eliminación de clorobenceno in vacuo, se dejó un aceite glaseado grueso como el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea (SiO2, CH2CI2/MeOH, 0-20%) produjo el clorhidrato de guanidina (0.9 g, 85% rendimiento) en la forma de un sólido: cromatografía de capa delgada: CH2CI2/MeOH (9:1), Rf = 0.34; 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) 6.8-7.3 (m, 12H, Ar-H), 4.06 (s, S-CH2, 2H), 3.57 (s, 3H, N-CH3), 2.35 (s, 3H, S-CH3). Eiemplo 8(v¡) Síntesis de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-tiofenil-N'-metilquanidina A un frasco de 25 ml seco, se le agregó tricloruro de aluminio (125 mg, 0.94 mmol) bajo protección de nitrógeno, seguido de la adición en forma de gotas de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-(benciltio)-fenil-N'-metilguanidina (100 mg, 0.23 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante el uso de ácido acético (0.5 ml) y posteriormente se concentró in vacuo para producir un aceite grueso en la forma de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea (SiO2, CH2CI2/MeOH, 0-20%) produjo el compuesto del título (70 mg, 96% rendimiento) en la forma de un sólido glaseado. TLC: CH2CI2/MeOH (9:1), Rf = 0.14; 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) 6.8-7.3 (m, 7H, Ar-H), 3.35 (s, 3H, N-CH3), 2.4 (s, 3H, S-CH3). Eiemplo 8(vii) Síntesis de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguan¡dina Método HPLC Con las condiciones analíticas HPLC probadas, se descubrió que la separación cromatográfica más eficiente entre los precursores N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-tiofenil-N'-metilguanidina, N-^-clsro-S-tiol-fenil-N'-S'-fm?tiltioM?nil-N'-metilguanidina y el estándar de referencia N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina fue como se indica a continuación: columna µ-Bondapak C-18 (300 x 7.8 mm), MP 60/40 acetonitrilo/0.05M (NH4)2HPO4, rango de flujo en 2 ml/min, UV 254 nm. Los tiempos de retención de los precursores 3'-desmetiltio- y 5-desmetiltio fueron de 6.65 minutos y 6.01 minutos, respectivamente, en tanto que la N-(2-cloro-5-metiltio)fenil-N'-(3-metiltio)fenil-N' -metilguanidina tuvo un tiempo de retención de 11.81 minutos. Se agregó yoduro de metilo (0.3-0.6 mg, equivalencia 1-2 a precursor) en la solución que contiene N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3-tiofenil-N'-metilguanidina (0.5-0.8 mg), butóxido de potasio (0.5-1. Omg, equivalencia 2-4 a precursor) ya sea en N,N-dimetilformamida o en etanol anhidro (250-350 µl). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y posteriormente se extinguió a través de la adición de 100ul de fase móvil HPLC (0.05M (NH4)2HPO4). Una alícuota de la mezcla de reacción se tomó e inyectó en la columna HPLC para análisis. Con base en los resultados procedentes del análisis HPLC, se mostró que el producto del título se produjo con un rendimiento mayor a 75%, ya sea con N,N-dimetilformamida o etanol utilizados como solventes en todos los experimentos de prueba, la química trabajó bien en un forma consistente y la separación entre el producto del título y su precursor de desmetiltio fue lo suficientemente eficiente para un separación de semi-preparación en la química caliente. Eiemplo 9: Síntesis de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3- [ C1metilt¡o)-fenil-N'-metilguanid¡na Se atrapó yoduro de metilo [11C], el cual se produjo mediante la reducción de [11C]CO2 utilizando hidruro de aluminio de litio, seguido de yodinación utilizando ácido yodhídrico y destilación en un frasco que contiene N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3-tiofenil-N'-metilguanidina (0.5 mg), butóxido de potasio (0.8 mg) en N,N-dimetilformamida (300 µl). La química de etiquetación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 5 minutos y la mezcla de reacción se extinguió a través de la adición de 100 µl de fase móvil HPLC (0.05 M, (NH )2HPO4). Se tomó una muestra de alícuota de la mezcla de reacción y se inyectó en un sistema HPLC radioactivo. El análisis se llevó a cabo en las mismas condiciones cromatográficas que se utilizaron en el ejemplo 8. El pico radioactivo, el cual se eluyó con un tiempo de retención de 11.81 minutos, se confirmó como el producto del título mediante la elución conjunta con el estándar de referencia frío en la misma condición analítica. El rendimiento radioquímico corregido por disminución del producto del título, con base en yoduro [11C]metilo, se encontró mayor al 90%. El tiempo total de la radiosíntesis, comenzando a partir de [11C]CO2, está en 20 minutos después del término de bombardeo de ciclotrones. Ejemplos Biológicos Datos de biodistribución de N-(2-cloro-5-(2-r18Flfluoro-etiltio)-fen i l-N'-(3-metiltio)-fen il-N '-metilguanidina Materiales y métodos Se preparó N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina de acuerdo con el ejemplo 4 (formulación de síntesis ~3% etanol en 0.9% p/v de solución salina) con una pureza radioquímica de -99% y en el tiempo de inyección, la actividad específica fluctuó de 4-16 GBq/nmol"1. Los datos de biodistribución y de sangre fueron procedentes de 11 ratas Sprague-Dawley macho adultas (rango de peso corporal de 269 a 329 g; promedio + S.E. = 300 + 18 g). Se inyectó N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina directamente en la vena de la cola de cada rata, mientras se estaba en anestesia de isofluorano. Posteriormente cada animal se dejó recuperar de la anestesia. En los tiempos designados después de la inyección, las ratas se sacrificaron mediante dislocación cervical bajo anestesia y se muestrearon rápidamente tejidos de cerebro y cuerpo. Biodistribución Los datos se adquirieron utilizando dos síntesis. A las ratas se les administró un promedio de ~86 MBq (85.3 MBq durante el primer día del experimento y 87.3 MBq durante el segundo día del experimento), en un volumen de 0.20 ml (formilación de síntesis -3% de alcohol) a través de inyección intravenosa directa en la vena de la cola. La masa de N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina inyectada en conjunto fluctuó de 0.7-2.9 nmol.kg" 1. Los detalles de la metodología, junto con procesamiento y conteo de las muestras se pueden encontrar en la publicación de Hume y Asociados, Nucí. Med. Biol. (1991) 18:339-351. Los datos fueron normalizados para radioactividad inyectada y peso corporal, produciendo: "Unidades de captación" = (cpm.g"1 peso de tejido húmedo). (cpm. g'1 inyectado peso corporal)'1. Resultados Los datos de la concentración de radioactividad se recolectan de manera adicional en las tablas 1 (tejido periférico) y 2 (cerebro). Ya que no se llevaron a cabo estudios de metabolitos, la proporción de la radioactividad total que refleja la etiqueta asociada con la N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina no es conocida. Nota: las muestras de sangre y plasma se recolectaron post-mortem del ventrículo del corazón. Distribución corporal Los datos se resumen en la tabla 1. De los tejidos muestreados, el músculo esqueletal, piel y testículos mostraron un bajo contenido inicial de unidades de captación -0.4, las cuales se detuvieron durante el curso del experimento. Los huesos mostraron una alta captación inicial de 1.4, la cual disminuyó a -0.8 en 90 minutos del experimento, lo que sugiere que no hay evidencia de desfluorinación. Se observó una alta captación inicial en los pulmones (-30 unidades de captación) que se redujeron rápidamente a 2 unidades de captación en 90 minutos. Se observaron perfiles similares en riñon y corazón. Se observó un rango más lento de pérdida de radioactividad en el hígado, bazo, e intestino. Tablal Distribución de radioactividad en órganos periféricos de rata y fluidos corporales como una función de tiempo después de la inyección intravenosa de N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina. No se hizo corrección del volumen sanguíneo. Los datos están en "unidades de captación. La clave para los tejidos es la siguiente: 1 huesos, 2 músculo esqueletal, 3 piel, 4 orina, 5 grasa, 6 testículos, 7 intestino delgado, 8 contenido del intestino delgado, 9 intestino grueso, 10 contenido del intestino grueso, 11 bazo, 12 hígado, 13 riñon, 14 estómago, 15 pulmón, 16 corazón (ventrículo). También se muestran por comparación, los datos de plasma (17) en los tiempos de la muestra equivalentes.

Tejido Tiempo minutos (n = número de puntos de datos).

Distribución en el cerebro Los datos se resumen en la tabla 2. Todos los tejidos tuvieron una captación inicial relativamente alta de -4 unidades de captación en 2 minutos después de inyección IV del radioligando. Esto estuvo seguido de una disminución gradual en la actividad alcanzando -0.4 unidades de captación en 90 minutos después de inyección de radioligando. Se obtuvo una pequeña señal relativa al cerebelo en el hipocampo y corteza con incremento de -0.8 a 1.3 durante los primeros 40 minutos, y una caída posterior a 1 en 90 minutos. El despeje periférico de N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina fue vía riñon a orina y vía el intestino. El cerebro de la rata mostró una captación superior de radioactividad en el tiempo de muestra anterior (2 minutos) después de inyección IV de N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fen i l-N'-(3-metiltio)-fen il-N '-metilguanidina. La heterogeneidad diferencial fue difícil de detectar debido al estado "cerrado" o en descanso fisiológico de los receptores. Tal como lo muestra el cerebelo, la retención más baja después de -60 minutos, se observó una pequeña señal en el hipocampo (un área de densidad de receptor NMDA de alto nivel conocida; Bowery y Asociados, (1988) Br. J. Pharmacol. 93:944-954) cuando los datos se expresaron en forma relativa a la radioactividad del cerebelo. Tabla 2 Distribución de radioactividad en tejido de cerebro de rata como una función de tiempo después de la inyección intravenosa de N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina. Los datos están en "unidades de captación". Los asteriscos indican valores promedio de 2 a 3 ratas por punto de tiempo. Cuando n = 3; se muestran valores promedio ± SD. Todos los otros valores son de una rata por punto de tiempo. La clave para estos tejidos es como se indica: 1 tubérculos olfativos, 2 corteza entorrinal, 3 hipotálamo, 4 tálamo, 5 corteza pre-frontal, 6 estreata, 7 corteza somatosensorial, 8 hipocampo, 9 corteza occipital, 10 colículo inferior, 11 colículo superior, 12 piezas delgadas con médula, y 13 cerebelo. Nuevamente, se muestran los datos de plasma (17) para comparación con los datos de sangre (18).

Tejido Tiempo minutos (n = número de puntos de datos).

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 es hidrógeno o C1. alquilo; R2 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de C?- alquilo, [11C]-C?_4 alquilo, y [18F]-C?- fluoroalquilo siempre que al menos uno de R2 y R4 sea [11C]-d-4 alquilo o [18C]-C?-4 fluoroalquilo; y R3 es halo.
2. 2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 de la fórmula (la): o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3, y R4 son tal como se define en la reivindicación 1.
3. 3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, seleccionados de: N-(2-cloro-5-[18F]fluorometiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoroetiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[18F]f luorometi ltio)-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-(2-[18F]fluoroetiltio))-fenil- N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-[11C]metiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fen il-N '-(3-[11C] meti ltio)-f en il-N '-metilguanidina; N-(2-cloro-5-[11C]etiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina; y N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[11C]etiltio)-fenil-N'-metilguanidina, o una sal o solvato de cualquiera de los anteriores.
4. 4. Un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 para el uso en un método de diagnóstico o generación de imágenes in vivo tal como PET.
5. 5. El uso de un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en la fabricación de un radiofarmacéutico para el diagnóstico o generación de imágenes in vivo de una enfermedad transmitida por NMDA.
6. 6. Un radiofarmacéutico que comprende el compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. 7. Un método para el diagnóstico o generación de imágenes in vivo de una enfermedad transmitida por NMDA en un sujeto, preferentemente un humano, en donde el método comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3.
8. 8. Un compuesto de la fórmula (II): o una sal del mismo, en donde uno de R2 o R4 es hidrógeno o un grupo de protección tiol tal como bencilo, y el otro es hidrógeno, C?-4 alquilo, o un grupo de protección tiol tal como bencilo; R1 es hidrógeno o d-4 alquilo, y R3 es halo.
9. 9. Un compuesto de la fórmula (II) tal como se describe en la reivindicación 8, seleccionado de: N-(5-benciltio-2-cloro)-fen il-N '-(3-metiltio)-fen il-N '-metilguanidina; N-(2-cloro-5-mercapto)-fen il-N '-(3-metiltio)-fen il-N '-metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-(benciltio)-fenil-N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fen i I- N '-3 '-tiofen il-N '-metilguanidina; o una sal del mismo.
10. 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 es hidrógeno o C?- alquilo; R2 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de C?_4 alquilo, [1 C]-C?- alquilo, y [18F]-C1-4 fluoroalquilo siempre que al menos uno de R2 y R4 sea [11C]-C?-4 alquilo o [18C]-d- fluoroalquilo; y R3 es halo; en donde la reacción comprende un compuesto de la fórmula (II): en donde uno de R2 o R4 es hidrógeno o un grupo de protección tiol tal como bencilo y el otro es hidrógeno, C?-alquilo, o un grupo de protección tal como bencilo; R1 es hidrógeno o C?- alquilo, y R3 es halo; a través de (i) la eliminación de cualesquiera de los grupos de protección tiol, e (ii) reacción con el [11C]C1-4alquilo- X ó [18F]-C1- fluoroalquilo-Y de alquilhaluro, en donde X y Y son independientemente halo, preferentemente cloro, yodo o bromo, u otro grupo de partida adecuado tal como un sulfonato de arilo o alquilo, por ejemplo, tosilato, triflato, o mesilato; en un solvente adecuado y en la presencia de una base.
11. 11. Un equipo para la preparación de una formulación radiofarmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 8 ó 9.