JP2019515929A - アルキル化の方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの合成に有用な放射性化学物質の合成方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、化学合成の分野に属する。より詳細には、本発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの合成において有用な新規の方法、および前記方法において有用な新規の中間体に関する。

国際公開第２００４／００７４４０号および同第２００６／１３６８４６号には、放射性標識されたグアニジン誘導体および中枢神経系（ＣＮＳ）の受容体を画像化するためのそれらの使用が記載されており、また、前駆化合物からのこれらの放射性標識された誘導体の合成が教示されている。例えば、国際公開第２００６／１３６８４６号には、式（Ａ）：

（式中、
Ｒ^１は水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ独立して、Ｃ_１〜４アルキル、［^１１Ｃ］−Ｃ_１〜４アルキル、および［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキルから選択され、ただし、Ｒ^２およびＲ^４のうちの少なくとも１つは、［^１１Ｃ］−Ｃ_１〜４アルキルまたは［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキルであり、かつ
Ｒ^３はハロである）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が教示されている。

国際公開第２００６／１３６８４６号には、上記式（Ａ）の化合物が、^１１Ｃまたは^１８Ｆの好適な供給源を式（Ｂ）：

（式中、Ｒ^２またはＲ^４の一方は水素であり、かつ他方は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはベンジルなどのチオール保護基であり、Ｒ^１は水素またはＣ_１〜４アルキルであり、かつＲ^３はハロである）の前駆化合物と反応させることによって合成されることが教示されている。

国際公開第２００６／１３６８４６号には、Ｒ^２が水素である上記式（Ｂ）の前駆化合物を得る方法は、式（Ｃ）：

（式中、Ｒ^３はハロであり、かつＰ^１はチオール保護基である）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を式（Ｄ）：

（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１〜４アルキルであり、かつＲ^４は式（Ｂ）の所望の化合物について定義される通りである）の化合物と反応させるＨｕ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７；４０（２６）：４２８１〜９）によって開示された方法に基づくことも教示されている。

この方法は最近、以下の^１８Ｆ標識されたＳ−フルオロアルキルジアリールグアニジン：

の取得に成功するための方法として、Ｒｏｂｉｎｓ ｅｔ ａｌ（２０１０ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；２０：１７４９〜５１）によっても報告されている。

国際公開第２０１１／１４１５６８号では、以下の構造：

の二量体前駆化合物を使用することによって、上記の方法をさらに発展させた。

上記のジスルフィド前駆体は、上記の放射性標識されたグアニジン誘導体を得るために、放射性標識されたアルキル化剤との反応前にチオールへと還元される。

特に自動化を目的として、放射性標識されたグアニジン誘導体の合成を改良する余地がある。

国際公開第２０１１／１４１５６８号

一態様では、本発明は、式Ｉ：

（Ｉ）
（式中、
Ｘ^１は、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロから選択されるＸ基であり、
Ｙ^１は、水素またはＣ_１〜４アルキルから選択されるＹ基であり、
Ｚ^１は、Ｃ_１〜４アルキルであるＺ基であり、かつ
Ｑは、［^１１Ｃ］Ｃ_１〜４アルキル−または［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−である）の化合物を得るための方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：

（ＩＩ）
（式中、
Ｘ^１１およびＸ^１２は同一であり、かつその両方がＸ^１について定義したＸ基であり、
Ｙ^１１およびＹ^１２は同一であり、かつその両方がＹ^１について定義したＹ基であり、かつ
Ｚ^１１およびＺ^１２は同一であり、かつその両方がＺ^１について定義したＺ基である）の化合物を還元するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物に塩基を加えて、［^１１Ｃ］Ｃ_１〜４アルキル−ＬＧ^１または［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−ＬＧ^２（式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は、独立してハロまたは−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^１基であり、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_６〜１０アリール、置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４フルオロアルキルを表す）のいずれかと反応させるステップと
を含み、
ステップ（ｉｉ）において加えられる塩基：チオールのモル比が約０．２〜１．０の範囲内である、
方法に関する。

本発明の方法は自動化のために特に好適である。さらには、本発明の方法の使用は、以前の方法と比べて向上した収率およびより低い不純物レベルで、式Ｉの化合物を提供する。

図１は、反応溶液のｐＨを増加させるために３．５％の水と共にエタノール中のＮａＢＨ_４のみを使用した時の粗［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９のトレースを示す。 図２Ａは、最適化の前および後の［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９の粗反応物のＨＰＬＣトレースである。 図２Ｂは、最適化の前および後の［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９の粗反応物のＨＰＬＣトレースである。 図３Ａは、粗［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９の精製の前および後のＨＰＬＣトレースである。 図３Ｂは、粗［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９の精製の前および後のＨＰＬＣトレースである。

特許請求される本発明の主題をさらに明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される特定の用語には、以下の定義が与えられる。本明細書における特定の用語の例示は、非限定的な例として考慮されるべきである。

用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤または組成物が列挙された本質的な特徴または構成要素を有さなければならないが、他の特徴または構成要素がさらに存在してもよいことを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、好ましいサブセットとして、他の特徴または構成要素が存在しない、列挙された構成要素を組成物が有することを意味する「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含む。

「アルキル」という用語は、単独でまたは組合せで、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、およびイソプロピルが挙げられる。

「フルオロアルキル」は、上記で定義された通りのアルキル基であって、１または複数のフッ素原子で置換されているものである。一実施形態では、前記１または複数のフッ素原子は、好適には^１８Ｆ原子である。本発明の一実施形態では、フッ素は基の末端において水素を置換しており、すなわち−アルキレン−フルオロである。

「ハロゲン」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される置換基を意味する。

「塩基」という用語は、プロトン受容基という化学的意味で、本明細書中で使用される。

ハロゲン化アルキルと反応させる本発明の方法のステップは好適な溶媒中で実行される。好適な溶媒としては、塩基の存在下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルが挙げられる。一実施形態では、このステップのための好適な溶媒はエタノールである。ある特定の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、水酸化カリウム、もしくは水素化ナトリウムなどの無機塩基、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはジメチルアミノピリジン）などの有機塩基である。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。式Ｉ中のＱが［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−である一実施形態では、塩基は、^１８Ｆ−フッ化物を調製するための方法においてＱＭＡカラムから^１８Ｆ−フッ化物を溶出するために使用したものと同じ試薬である。塩基：チオールの特定のモル比が、以前の方法と比べて高い収率かつ相対的に不純物無しで放射性標識された粗生成物を得るのに特に有利であることを本発明者らは見出した。

［^１１Ｃ］Ｃ_１〜４アルキル−ＬＧ^１は、放射化学の技術分野において周知の方法を使用して調製することができる。例えば、［^１１Ｃ］ヨウ化メチルは、水素化アルミニウムリチウムを用いて［^１１Ｃ］二酸化炭素を還元した後、ヨウ化水素酸と反応させることによって調製することができる。［^１１Ｃ］二酸化炭素は、通常、微量の酸素を含有する窒素ガスからの^１４Ｎ（ρ，α）^１１Ｃ反応によって製造される。［^１１Ｃ］メチルトリフレートは、［^１１Ｃ］ヨウ化メチルから、または［^１１Ｃ］メタンから調製される［^１１Ｃ］臭化メチルの気相反応によって調製することができる。全てのこれらの方法は、「Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ^１１Ｃ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｃｈａｐｔｅｒ ３ ｏｆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２００３ Ｗｅｌｃｈ＆Ｒｅｄｖａｎｌｙ ｅｄｓ．ｐｐ １４１−１９４）において、より詳細に記載されている。好ましい［^１１Ｃ］Ｃ_１〜４アルキル−ＬＧ^１は、［^１１Ｃ］メチル−ＬＧ^１または［^１１Ｃ］エチル−ＬＧ^１から選択され、かつＬＧ^１は好ましくはヨウ素である。

［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−ＬＧ^２は、［^１８Ｆ］フッ化物を使用してジハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルを放射性標識することによって調製することができる。［^１８Ｆ］フッ化物は、通常、［^１８Ｏ］水標的の照射の産物である水溶液として得られる。求核性の放射性標識反応において使用するために好適となるように［^１８Ｆ］フッ化物を反応性の求核性試薬に変換するために、様々なステップを実行することが広く行われている。これらのステップには、［^１８Ｆ］−フッ化物イオンからの水の除去および好適な対イオンの提供が含まれる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００３ Ｗｅｌｃｈ＆Ｒｅｄｖａｎｌｙ ｅｄｓ．ｃｈ．６ ｐｐ １９５〜２２７）。好適な対イオンとしては、ルビジウムまたはセシウムなどの大きいがソフトな金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）などのカリウムと錯体形成したクリプタンド、またはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。好ましい［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−ＬＧ^２は、［^１８Ｆ］−フルオロエチル−ＬＧ^２であり、ここでＬＧ^２は、好ましくはスルホネート、最も好ましくはトシレートである。

二量体前駆体は、国際公開第２０１１／１４１５６８号に記載の方法によって得ることができる。要約すると、Ｈｕ ｅｔ ａｌ（１９９７ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ；４０：４２８１〜４２８９）に記載の方法にしたがって、ジエチルエーテル中の第一級アミンとの臭化シアンの反応、またはテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムまたはハロゲン化アルキルとのアリールシアナミドのアルキル化によって、シアナミド出発材料を調製する。ニトロベンゼンスルホニルクロリド出発材料は市販されている。第１のステップでは、ニトロベンゼンスルホニルクロリド出発材料を還元してアミノベンゼンチオール中間体を形成する。ジスルフィドは、アミノベンゼンチオール中間体のヨウ素酸化によって本発明の方法において得られる。

本発明の方法の一実施形態では、前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ：

（ＩＩａ）
（式中、
Ｘ^１１およびＸ^１２は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるＸ基であり、
Ｙ^１１およびＹ^１２は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるＹ基であり、かつ
Ｚ^１１およびＺ^１２は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるＺ基である）の化合物である。

本発明の方法の一実施形態では、前記Ｘ基はハロである。

本発明の方法の一実施形態では、前記Ｙ基はＣ_１〜４アルキルである。

本発明の方法の一実施形態では、前記Ｚ基はメチルである。

本発明の方法の一実施形態では、前記Ｘ基はクロロであり、前記Ｙ基はメチルであり、かつ前記Ｚ基はメチルである。

本発明の方法の一実施形態では、前記還元するステップ（ｉ）は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、遊離ホスフィン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、塩酸中の亜鉛、酢酸中の亜鉛、塩酸中のマグネシウム、エタノール中のテルル化水素ナトリウム（ＮａＴｅＨ）、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）、塩化アンモニウム中のインジウム、および水素化ナトリウム（ＮａＨ）から選択される還元剤またはトリフェニルホスホンもしくはホスフィンなどの固体に結合した還元剤を使用して実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記還元するステップ（ｉ）は、ＮａＢＨ_４を使用して実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）で、チオール生成物を［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−ＬＧ^２と反応させる。

本発明の方法の一実施形態では、前記式Ｉの化合物は、

である。

上記式Ｉの化合物は、本明細書中で［^１８Ｆ］−ＧＥ１７９とも称され、すなわちＮ−（２−クロロ−５−（２−［^１８Ｆ］−フルオロ−エチルチオ））−フェニル−Ｎ’−（３−メチルチオ）−フェニル−Ｎ’−メチルグアニジンである。

本発明の方法の一実施形態では、前記式ＩＩの化合物は、

である。

本発明の方法の一実施形態では、前記還元するステップ（ｉ）および前記反応させるステップ（ｉｉ）は、同一の容器中で実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップは、エタノール溶液中で実行される。

本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．２〜１．０である。

本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．２〜０．５である。

本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．５〜１．０である。

本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．５〜０．７５である。

本発明の方法の一実施形態では、塩基：チオールの前記比は約０．７〜０．７５である。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応ステップ（ｉｉ）は約５〜１５分間実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応ステップ（ｉｉ）は約５〜１０分間実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応ステップ（ｉｉ）は約４．５〜５．５分間実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応ステップ（ｉｉ）は約５．５分間実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０２〜０．０４ｍｍｏｌのチオールを含む。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０２〜０．０３５ｍｍｏｌのチオールを含む。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０３〜０．０３５ｍｍｏｌのチオールを含む。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．００５〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０１〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約０．０２〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約８０〜１２０℃の温度で実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約１００〜１２０℃の温度で実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約１０５〜１１０℃の温度で実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記反応させるステップ（ｉｉ）は約１１０℃の温度で実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記式Ｉの化合物は、

であり、
前記式ＩＩの化合物は、

であり、
塩基：チオールの前記比は約０．２〜０．７５であり、かつ
前記反応させるステップ（ｉｉ）は約１１０℃で約５．５分間実行される。

一実施形態では、本発明の方法は、固相抽出（ＳＰＥ）を使用してステップ（ｉｉ）において得られた反応混合物を精製するステップ（ｉｉｉ）をさらに含む。

本発明の方法の一実施形態では、前記ＳＰＥは、１または複数の逆相ＳＰＥカートリッジを使用して実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記ＳＰＥは、１または複数のｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジを使用して実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記ＳＰＥは、２つのｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジを使用して実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記ＳＰＥは、２つのエンバイロメンタルｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジを使用して実行される。

本発明の方法の一実施形態では、前記化学的不純物は、塩基性アセトニトリル水溶液を使用して前記ｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジから除去され、かつ前記精製された式Ｉの化合物は、エタノール溶液を用いて前記ｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジから溶出される。一実施形態では、前記エタノール溶液は酸性化エタノール溶液である。

本発明の方法の一実施形態では、前記方法は自動化されている。

ＰＥＴトレーサー、特に［^１８Ｆ］−トレーサーは、現在、自動化放射性物質合成装置において簡便に調製されることが多い。Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（商標）およびＦａｓｔｌａｂ（商標）（両方とも、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｔｄより）などの、そのような装置について市販されているいくつかの例がある。そのような装置は、一般に「カセット」を含み、これは使い捨てできることが多く、この中で、放射性物質合成を行うために装置に適合した放射化学が行われる。カセットは、流体経路、反応容器、および試薬バイアルを受け入れるためのポート、ならびに放射性物質合成後のクリーンアップステップにおいて使用される任意の固相抽出カートリッジを通常含む。

本明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、およびどのような当業者も、任意のデバイスまたはシステムの作製および使用ならびに任意の組み込まれた方法の実行を含む本発明の実践を可能にするために、実施例を使用している。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の実施例を含むことができる。このような他の実施例は、請求項の文言と異ならない構造要素を有する場合、または、請求項の文言と実質的な差のない等価の構造要素を含む場合に、請求項の範囲内にあることが意図されている。本文に述べられた全ての特許および特許出願は、それらが個別に組み込まれたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例の簡単な説明
実施例１は、［^１８Ｆ］フルオロエチルトシレートの合成を記載する。

実施例２は、１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成を記載する。

実施例３は、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）での［^１８Ｆ］フルオロエチルトシレートを用いた二量体前駆体のアルキル化を記載する。

実施例４は、精製のために使用したＳＰＥ処理を記載する。

実施例で使用される頭字語および略語のリスト
ｃｈｅｍ．ｉｍｐ． 化学的不純物
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ 当量
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ（ＯＴｓ）_２ エチルジトシレート
ＦＥｔＯＴｓ フルオロエチルトシレート
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎ 分
ＯＴｓ トシレート
ＱＭＡ 第四級メチルアンモニウム
ＲＣＹ 放射性化学物質の収率
ＲＶ 反応容器
ＳＰＥ 固相抽出
ｔｅｍｐ． 温度
実施例
実施例１：［ ^１８ Ｆ］フルオロエチルトシレートの合成

^１８Ｏ濃縮水中の［^１８Ｆ］フッ化物水溶液（約４．５ｍＬ、２００ＭＢｑ −１．５ＧＢｑ）を、テフロン線を通して合成装置へと送った。放射能（ａｃｔｉｖｉｔｙ）をＱＭＡ ＳＰＥカートリッジ上にトラップし、［^１８Ｏ］Ｈ_２Ｏを別個のバイアル中に捕捉して後の回収を可能とした。炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（０．７〜３ｍｇ、５．１〜２１．７μｍｏｌ）および４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋ_２２２）（３．７〜１２ｍｇ、９．８〜３１．９μｍｏｌ）を含有するエタノール水溶液を用いて放射能（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）を反応容器中に溶出した。炭酸塩およびＫ_２２２を溶解するためならびにＱＭＡカートリッジを溶出するために使用したＨ_２ＯおよびＥｔＯＨの体積を変化させた（Ｈ_２Ｏ（０．３３ｍＬ）中の１５ｍｇ／ｍＬのＫ_２ＣＯ_３およびＥｔＯＨ（１．３２ｍＬ）中の１５ｍｇ／ｍＬのＫ_２２２を含有する１ｍＬの溶液；または１４．２ｍｇ Ｋ_２ＣＯ_３／０．２ｍＬ Ｈ_２Ｏおよび７９ｍｇ Ｋ_２２２／１．３ｍＬ ＥｔＯＨを含有する９０μＬの溶液；または１４．２ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および７９ｍｇのＫ_２２２を有する２００μＬのＨ_２Ｏおよび１．３ｍＬのＥｔＯＨのいずれか）。ＱＭＡカートリッジから反応容器への［^１８Ｆ］フッ化物の溶出を確実にするために、高濃縮の塩基／Ｋ_２２２溶液（９０μＬ、９μＬのＨ_２Ｏおよび６１μＬのＥｔＯＨ）を２００μＬの水で希釈した。

蒸発ステップは共沸法であり、溶出液（約９０μＬ）をシリンジ１中に引き、その後に水（約１２０μＬ）、そしてアセトニトリル（約４００μＬ）と続けた。これにより、トラップされた^１８ＦをＱＭＡカートリッジから反応容器中に溶出させ、以下の条件：
ａ）１００℃／１分
ｂ）１２０℃／１０分
ｃ）１０５℃／１．２分
を使用して乾燥させ、無水［^１８Ｆ］Ｆ⁻／Ｋ_２２２／Ｋ^＋複合体を得た。

乾燥時間は合計で約１２分であった。乾燥ステップの約５．７分において、１×５００ｕｌのＭｅＣＮをＲＶに加えて、残っているあらゆる水を共沸的に除去した。乾燥をさらに６．３分間続けた。

^１８Ｆ−フッ化物の乾燥後、無水ＭｅＣＮまたはＤＭＳＯ中のエチレンジトシレート（Ｅｔ（ＯＴｓ）_２、２．７〜１８．５ｍｇ、７．４〜１９．２μｍｏｌ）を反応容器中に加えた。標識反応を２．５〜１５分間、８６〜１０５℃で行った。

下記の表は、［^１８Ｆ］ＦＥｔＯＴｓ放射性標識の反応条件および放射性化学物質の達成された収率（ＲＣＹ）を示す。

＊単離されていない収率
高い［^１８Ｆ］ＦＥｔＯＴｓのＲＣＹを達成するために３．５ｍｇ（９．５μｍｏｌ）のＥｔ（ＯＴｓ）_２で十分であった。ＭｅＣＮは反応溶媒として最良の選択肢であった。ＭｅＣＮを用いることで［^１８Ｆ］ＦＥｔＯＴｓの高い放射性化学物質の収率が得られ、ＭｅＣＮはアルキル化ステップの前に蒸発によって反応混合物からより容易に除去される。

８０℃または１０５℃のいずれかのＮ_２気流下でＭｅＣＮを蒸発して飛ばし、ＥｔＯＨで残留物を溶解することによって、反応溶媒はＭｅＣＮからＥｔＯＨに変化した。

実施例２：１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成
５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドの合成

塩化スズ（ＩＩ）（３３．３２ｇ、１７５．７４ｍｍｏｌ）を３０％の塩酸（９９．７ｍＬ）中に溶解し、１２５℃に予備加熱した油浴中にフラスコを沈める前に４−クロロ−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．００ｇ、１９．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、全ての固体材料は溶解し、反応混合物を室温へと冷却させて自発的結晶化を引き起こした。

結晶（スズの夾雑を伴う）を濾過し、水（２５０ｍＬ）中に溶解し、かつ、全ての２−クロロ−５−メルカプトベンゼンアミニウムクロリドが５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドへと変換されたことがＨＰＬＣ分析により確認されるまで、ヨウ素溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）の部分を加えた。溶液を濾過し、水（４００ｍＬ）を濾液に加えた後、攪拌し、ＮａＯＨ溶液（約１ｍＬ、１０％）を使用して中和した。ジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）を用いて溶液を抽出し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過した。エーテル溶液にＨＣｌ（乾燥、ジエチルエーテル中１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、溶液を濾過し、濾液を真空下で乾燥することにより、５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドをオフホワイトの粉末（２１，４７ｇ、６３％）として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ ６．８６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、δ ６．７８３（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ ４．０８０（ブロード ｓ、４Ｈ）
１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成

５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリド（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）シアナミド（１．８３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃に加熱した。この半固体の緩速攪拌融解物を１７時間そのままにした後（１時間後のＨＰＬＣ収量 約８０％）、室温に冷却した。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、水（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。水相をＮａＨＣＯ_３で中和し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム（約５ｇ）で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥状態まで濃縮することにより、１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）（１．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、６７％、ＨＰＬＣ純度 ９４．８％）をオフホワイトの粉末として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３００（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、δ ７．２９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ ７．１７５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、δ ７．１２２（ｄｄｄ、Ｊ_１＝１．０、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ、Ｊ_３＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、δ ７．１０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ ７．０５４（ｄｄｄ、Ｊ_１＝１．０、Ｊ_２＝２．２Ｈｚ、Ｊ_３＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、δ ７．０４９（ｄｄ、Ｊ_１＝２．３、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ ３．８９３（ブロードｓ、４Ｈ）、δ ３．３３８（ｓ、６Ｈ）、δ ２．４９４（ｓ、６Ｈ）．
実施例３：ＦＡＳＴｌａｂ（商標）上での［ ^１８ Ｆ］フルオロエチルトシレートを用いた二量体前駆体のアルキル化

水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を用いて二量体前駆体を単量体チオールに還元した。還元剤と二量体前駆体とを混合する異なる方法を研究した。異なる量のＮａＢＨ_４を試験した（１〜１０ｍｇ、２６〜２６０ｕｍｏｌ、二量体のモル量に対して１．６〜１６当量）。研究したＮａＢＨ_４の最低量は２６μｍｏｌ、１．６当量であり、二量体前駆体を効果的かつ迅速にチオールに還元するのに十分であることが観察された。

遊離チオールへの二量体前駆体の還元を［^１８Ｆ］フルオロエチルトシレート標識反応と並行してＦＡＳＴｌａｂ試薬バイアル中で行った。室温でＮａＢＨ_４のエタノール溶液を使用して９５％を超える還元が５分で達成された。

図１は、反応溶液のｐＨを増加させるために３．５％の水と共にエタノール中のＮａＢＨ_４のみを使用した時の粗［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９のトレースを示す。［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９の単離されなかった放射性化学物質の収率は５３％であった。収率は粗トレースおよび単離された粗放射能（ｃｒｕｄｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）から算出した。

計量化学を使用するアルキル化条件の最適化：
・研究したパラメーター：前駆体の量、時間、および温度
・化学的不純物レベルおよび放射性化学物質の収率の最適化
・下記表に詳述する計１２の実験

下記の表は、最高のＲＣＹおよび最少の不純物量のための最良の反応条件をまとめたものである：

［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９用の分析方法：
０〜１分 ４０％（Ｂ）
１〜２５分 ４０〜９５％（Ｂ）
２５〜３０分 ９５％（Ｂ）
３０〜３１分 ９５〜４０％（Ｂ）
３１〜３３分 ４０％（Ｂ）
カラム
Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、５ｕ、１５０×４．６ｍｍ
移動相
移動相Ａ（ポンプＡ）：アセトニトリル（ポンプＢ）
ループサイズ ２０μＬ
ポンプ速度 １ｍＬ／分
ＵＶ感度 ０．２ＡＵＦ
波長 ２５４ｎｍ
移動相Ａ：０．８％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）［ＴＥＡ（８ｍＬ）および精製水（９９０ｍＬ）］。８５％のＨ_３ＰＯ_４（約２．２ｍＬ）でｐＨを約７〜７．５に調整し、校正したｐＨ計を使用してｐＨを測定する。

図２は、最適化の前および後の［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９の粗反応物のＨＰＬＣトレースである。１つ目のトレースは最適化前、２つ目は後の粗液である。不純物のレベルが顕著に減少したことが分かる。

実施例４：固相抽出精製
ＦＡＳＴｌａｂ（商標）上で粗［^１８Ｆ］ＧＥ−１７９を精製するための固相抽出方法を以下の通りに開発した：
溶出液Ａ：０．８％ＴＥＡ［ＴＥＡ（８ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（９００ｍｌ）］、８５％のＨ_３ＰＯ_４（約２．４ｍｌ）でｐＨを約７に調整。水１０（ｍｌ）を水（１０００μｌ）から取り出し、ＴＥＡ（８ｍｌ）を加え、リン酸でｐＨを７に調整した。

ＦＡＳＴｌａｂ（商標）Ｗａｓｈ Ｅｌｕｅｎｔ（５０ｍＬ）：５０ｍＬのメスシリンダーを使用して測定した洗浄溶出液（Ａ）（３０ｍＬ）を５０ｍｌの瓶に注ぐ。洗浄溶出液を含有する、５０ｍＬのメスシリンダーを使用して測定したアセトニトリル（Ｂ）（２０ｍＬ）を５０ｍｌの瓶に注ぎ、混合する。

１）カセットに２つの大きいエンバイロメンタルｔＣ１８カートリッジを装着する。処理の間、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）上でエタノール（５ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を用いてコンディショニングする。

２）粗反応物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．１Ｍ、４ｍＬ）を含有する外部バイアルに加えた。１つ目のコンディショニングされた大きいｔＣ１８に装着。（２つのシリンジの装着）
３）１回目の洗浄：１つ目のＳＰＥのみ、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）洗浄溶出液（２×５ｍＬ）での洗浄
４）２回目の洗浄：１つ目および２つ目のＳＰＥ、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）洗浄溶出液（３×５ｍＬ）での洗浄
５）３回目の洗浄：２つ目のＳＰＥのみ、水（２×７ｍＬ）での洗浄
６）酸性化エタノール（エタノール（５０ｍｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ）（３００μＬ）：１×２ｍＬでの溶出
７）調合体積：３０ｍＬ（１０ｍＭ ＰＢＳ溶液（２８ｍｌ）および酸性化エタノール（２ｍｌ））
上記洗浄溶出液を溶出液Ａ（３０ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２０ｍｌ）から作った（４０％のＭｅＣＮ：６０％の溶出液Ａ）。溶出液Ａ：０．８％のＴＥＡ（ＴＥＡ（８ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（９００ｍｌ））、８５％のＨ_３ＰＯ_４（約２．４ｍｌ）を用いてｐＨを約７〜７．５に調整。

図３は、ＳＰＥの精製の前および後の粗調製物を示す。

該方法は、約１０．０００μｇの前駆体の出発量から約５０μｇ（１．７μｇ／ｍｌ）の全化学物質含有量に化学物質含有量を低下させることができた一方、調合された単離された非崩壊矯正収率１４〜１９％を与えた。粗ＲＣＰは約６０％であり、かつ処方されたＲＣＰは９９％より高かった。

Claims (36)

1. 式Ｉ：
   （Ｉ）
   （式中、
   Ｘ^１は、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロから選択されるＸ基であり、
   Ｙ^１は、水素またはＣ_１〜４アルキルから選択されるＹ基であり、
   Ｚ^１は、Ｃ_１〜４アルキルであるＺ基であり、かつ
   Ｑは、［^１１Ｃ］Ｃ_１〜４アルキル−または［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−である）の化合物を得るための方法であって、
   （ｉ）式ＩＩ：
   （ＩＩ）
   （式中、
   Ｘ^１１およびＸ^１２は同一であり、かつその両方がＸ^１について定義したＸ基であり、
   Ｙ^１１およびＹ^１２は同一であり、かつその両方がＹ^１について定義したＹ基であり、かつ
   Ｚ^１１およびＺ^１２は同一であり、かつその両方がＺ^１について定義したＺ基である）の化合物を還元するステップと、
   （ｉｉ）前記ステップ（ｉ）の生成物に塩基を加えて、［^１１Ｃ］Ｃ_１〜４アルキル−ＬＧ^１または［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−ＬＧ^２（式中、ＬＧ^１およびＬＧ^２は、独立してハロまたは−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^１基であり、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_６〜１０のアリール、置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４フルオロアルキルを表す）のいずれかと反応させるステップと
   を含み、
   ステップ（ｉｉ）において加えられる塩基：チオールのモル比が約０．２〜１．０の範囲内である、
   方法。
2. 前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ：
   （ＩＩａ）
   （式中、
   Ｘ^１１およびＸ^１２が同一であり、かつその両方が請求項１に定義されるＸ基であり、
   Ｙ^１１およびＹ^１２が同一であり、かつその両方が請求項１に定義されるＹ基であり、かつ
   Ｚ^１１およびＺ^１２が同一であり、かつその両方が請求項１に定義されるＺ基である）の化合物である、請求項１に記載の方法。
3. 前記Ｘ基がハロである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の方法。
4. 前記Ｙ基がＣ_１〜４アルキルである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記Ｚ基がメチルである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記Ｘ基がクロロであり、前記Ｙ基がメチルであり、かつ前記Ｚ基がメチルである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
7. 還元するステップ（ｉ）が、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、遊離ホスフィン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、塩酸中の亜鉛、酢酸中の亜鉛、塩酸中のマグネシウム、エタノール中のテルル化水素ナトリウム（ＮａＴｅＨ）、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）、塩化アンモニウム中のインジウム、および水素化ナトリウム（ＮａＨ）から選択される還元剤またはトリフェニルホスホンもしくはホスフィンなどの固体に結合した還元剤を使用して実行される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
8. 還元するステップ（ｉ）が、ＮａＢＨ_４を使用して実行される、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記反応させるステップ（ｉｉ）において、前記チオール生成物を［^１８Ｆ］−Ｃ_１〜４フルオロアルキル−ＬＧ^２と反応させる、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記式Ｉの化合物が、
    である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記式ＩＩの化合物が、
    である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記還元するステップ（ｉ）および前記反応させるステップ（ｉｉ）が、同一の容器中で実行される、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が、エタノール溶液中で実行される、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 塩基：チオールの前記比が約０．２〜１．０である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 塩基：チオールの前記比が約０．５〜１．０である、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記前記反応ステップ（ｉｉ）が約５〜１５分間実行される、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記前記反応ステップ（ｉｉ）が約５〜１０分間実行される、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記前記反応ステップ（ｉｉ）が約５分間実行される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０２〜０．０４ｍｍｏｌのチオールを含む、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０２〜０．０３５ｍｍｏｌのチオールを含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０３〜０．０３５ｍｍｏｌのチオールを含む、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．００５〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０１〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約０．０２〜０．０２５ｍｍｏｌの塩基を含む、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約８０〜１２０℃の温度で実行される、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約１００〜１２０℃の温度で実行される、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約１０５〜１１０℃の温度で実行される、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記反応させるステップ（ｉｉ）が約１１０℃の温度で実行される、請求項１乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記式Ｉの化合物が、
    であり、
    前記式ＩＩの化合物が、
    であり、
    塩基：チオールの前記比が約０．７〜０．７５であり、かつ
    前記反応させるステップ（ｉｉ）が約１１０℃で約５分間実行される、
    請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 固相抽出（ＳＰＥ）を使用して、ステップ（ｉｉ）で得られた反応混合物を精製するステップ（ｉｉｉ）をさらに含む、請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記ＳＰＥが、１または複数の逆相ＳＰＥカートリッジを使用して実行される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記ＳＰＥが、１または複数のエンバイロメンタルｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジを使用して実行される、請求項３０に記載の方法。
33. 前記ＳＰＥが、２つのｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジを使用して実行される、請求項３２に記載の方法。
34. 塩基性アセトニトリル水溶液を使用して前記ｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジから化学的不純物が除去され、かつ前記式Ｉの精製された化合物が、エタノール溶液を用いて前記ｔＣ１８ ＳＰＥカートリッジから溶出される、請求項３３に記載の方法。
35. 前記エタノール溶液が酸性化エタノール溶液である、請求項３４に記載の方法。
36. 前記方法が自動化されている、請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の方法。