KR20180061426A - 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템 - Google Patents

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아자이 푸로히트
페드로 베니테스
에드워드 에이치. 치스먼
조엘 레이즈왓스키
버라니커 리
리처드 알. 3세 세사티
리처드 루비
하이케 에스. 라데케
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Abstract

본 발명은 일반적으로 의료 영상화에 유용한 신규한 합성 방법, 시스템, 키트, 염, 및 전구체에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 합성 방법을 사용하여 형성될 수 있는 영상화제 전구체를 포함하는 조성물을 제공한다. 영상화제는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 영상화제로 전환될 수 있다. 일부 경우에, 영상화제는 18F가 풍부하다. 일부 경우에, 염 형태(예: 아스코르베이트 염)를 포함한 영상화제가 개체의 관심 부위를 영상화하는 데 사용될 수 있으며, 이러한 관심 부위에는 심장, 심혈관계, 심혈관, 뇌, 및 기타 기관이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

Description

영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템{COMPOSITIONS, METHODS AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS}
관련 출원
본 출원은 2010년 5월 11일자로 출원된 발명의 명칭이 "심부전을 영상화하기 위한 조성물, 방법 및 시스템(Compositions, Methods, and Systems For Imaging Heart Failure)"인 미국 가출원 U.S.S.N. 제61/333,618호; 2010년 10월 21일자로 출원된 발명의 명칭이 "심부전을 영상화하기 위한 조성물, 방법 및 시스템"인 미국 가출원 U.S.S.N. 제61/405,524호; 및 2010년 10월 21일자로 출원된 발명의 명칭이 "영상화를 위한 합성 방법, 염 및 조성물(Synthetic Methods, Salts, and Compositions for Imaging)"인 미국 가출원 U.S.S.N. 제61/405,571호에 대하여 35 U.S.C. ㄷ 119(e)에 따라서 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 영상화제 및 이의 전구체를 합성하기 위한 시스템, 조성물, 방법 및 장치에 관한 것이다.
심부전(heart failure; HF)은 심장이 말초 기관에 충분한 혈류를 공급할 수 없게 된 것으로서 정의된다. 이는 아드레날린 항진 상태(hyperadrenergic state)를 특징으로 할 수 있는데, 이 상태에 의해서는 노르에피네프린(NE)의 증가된 전신 수준 및 카테콜아민의 증가된 국소 과잉(local spillover)이 일어난다. 이러한 병태는 매년 점점 더 많은 사람들을 괴롭히고 있으며, 심근 경색, 압력/용적 과부하, 바이러스성 심근염, 독성 심근병증, 판막 부전 및 기타 다른 비정상을 포함한 많은 심장 질환 및 병태의 공통적 말기 단계이다. 그 결과로 생긴 심근 손상은 신경호르몬 및 사이토카인 활성화와 연동하여 HF 발생의 초기 단계인 심강 리모델링(chamber remodeling)을 자극한다. 리모델링 과정은 전체 심근 효율의 감소로 이어지며 최종적으로는 임상적 HF로 진행된다. 지금까지, 이 병태에 대한 치료법이 존재하지 않으며, 따라서 조기 진단이 이의 관리 및 장기 예후에서 핵심 인자이다. 따라서, 조기 HF 상태의 개체를 식별하는 영상화제는 이러한 병태를 가지고 살아가는 환자를 위한 치료 적용 및 라이프 스타일 개선을 가능하게 할 것이다.
따라서, 영상화제(예: 심장 영상화용)의 합성 및 투여를 위해 개선된 방법, 시스템 및 장치가 필요하다. 게다가, PET계 영상화제의 제조에 대해 수많은 합성 방법이 존재하지만, 이들은 일반적으로 다수의 합성(예: 화합물을 영상화 부분(imaging moiety)으로 표지화) 및/또는 정제 단계를 필요로 하고/하거나, 낮은 화학적 충실도(chemical fidelity)를 가지고/갖거나, 낮은 화학적 효율을 갖는다. 따라서, 그러한 화합물을 제조하기 위해 개선된 합성 방법 및 조성물이 필요하다.
본 발명은 넓은 의미로 영상화제 및 이의 전구체의 합성 방법, 영상화제 전구체 또는 영상화제인 화합물(염 형태를 포함함), 및 이의 사용 방법을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 화학식 II를 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
[화학식 II]
Figure pat00001
(상기 화학식 II에서, R1은 알킬, 할로알킬, 알키닐, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 질소 보호기이며; R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; 각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며; n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임)
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 구조 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
[화학식 IV]
Figure pat00002
일부 실시 형태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 III을 포함한다:
[화학식 III]
Figure pat00003
(상기 화학식 III에서, X
Figure pat00004
는 반대 음이온임). 일부 실시 형태에서, X
Figure pat00005
는 할라이드, 포스페이트, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 톨루엔설포네이트, 아세테이트, 포르메이트, 시트릭, 아스코르베이트, 메실레이트(메탄설포네이트) 또는 벤조에이트이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
Figure pat00006
일부 실시 형태에서, 전술된 조성물 중 임의의 것에 대하여, 적어도 하나의 R2는 수소가 아니다.
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00007
,
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00010
일부 실시 형태에서, m은 3이다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, R3은 Br이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6 알킬, 할로알킬 또는 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 CF3이다. 일부 실시 형태에서, R1은 임의로 치환되는 페닐(Ph)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 4-CH3Ph, 2,4,6-(CH3)3C6H2 또는 C6H4X이며, 여기서, X는 할라이드이다. 일부 실시 형태에서, m은 1 내지 10의 정수(종점 포함); 또는 1 내지 8의 정수(종점 포함); 또는 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시 형태에서, R4, R5 및 R6은 수소이고; R3은 할라이드(예: Br)이다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 화학식 II의 화합물의 염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R2는 t-부틸옥시카보닐이다.
일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pat00011
(상기 화학식에서, m은 2 내지 12의 정수(종점 포함)임). 임의의 실시 형태에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)이다. 일 실시 형태에서, m은 3이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pat00012
일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다:
Figure pat00013
(상기 화학식에서, m은 2 내지 12의 정수(종점 포함)임). 임의의 실시 형태에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)이다. 일 실시 형태에서, m은 3이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 유리 염기, 염 또는 조합을 제공한다.
Figure pat00014
일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다:
Figure pat00015
(상기 화학식에서, 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 질소 보호기이며; m은 2 내지 12의 정수(종점 포함)임). 임의의 실시 형태에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)이다. 일 실시 형태에서, m은 3이다.
임의의 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물을 제공한다.
Figure pat00016
임의의 실시 형태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pat00017
(상기 화학식에서, R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 질소 보호기임)
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pat00018
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pat00019
일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물
Figure pat00020
(상기 화학식에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임), 또는 이의 염을 하기 화학식을 포함하는 화합물,
Figure pat00021
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 환원제를 사용하여 환원시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 실시 형태에서, m은 3이다. 일 실시 형태에서, 환원제는 BH3이다.
일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물
Figure pat00022
(상기 화학식에서, m은 2 내지 12의 정수(종점 포함)임), 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 하기 화학식을 포함하는 화합물
Figure pat00023
(상기 화학식에서, 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 질소 보호기이며; m은 2 내지 12의 정수(종점 포함)임), 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 임의의 실시 형태에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)이다. 일 실시 형태에서, m은 3이다. 일 실시 형태에서, 반응 단계는 하기 화학식을 포함하는 화합물을
Figure pat00024
하기 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure pat00025
일 실시 형태에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물은
Figure pat00026
하기 화학식의 화합물이다.
Figure pat00027
일 실시 형태에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물은
Figure pat00028
하기 화학식의 화합물이다.
Figure pat00029
다른 태양에서, 본 발명은 상기 화합물 중 임의의 것(이의 유리 염기, 이의 염, 및 이의 조합을 포함함)의 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물의 형성 방법을 제공한다. 제1 실시 형태에서, 방법은 화학식 II를 포함하는 화합물,
[화학식 II]
Figure pat00030
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 화학식 IV를 포함하는 화합물,
[화학식 IV]
Figure pat00031
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함한다(상기 화학식 II 및 화학식 IV에서, R1은 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 할로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 질소 보호기이되, 단 적어도 하나의 R2는 수소가 아니며; R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; 각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며; n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임).
다른 실시 형태에서, 방법은 화학식 II를 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을
[화학식 II]
Figure pat00032
화학식 I을 포함하는 화합물,
[화학식 I]
Figure pat00033
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함한다(상기 화학식 II 및 화학식 I에서, R1은 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 질소 보호기이며; R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; 각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되고; 각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이고; n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임).
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 화학식 I을 포함하는 화합물
[화학식 I]
Figure pat00034
(단, 적어도 하나의 R2는 H가 아님), 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 화학식 V를 포함하는 화합물,
[화학식 V]
Figure pat00035
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 방법은 화학식 IV를 포함하는 화합물,
[화학식 IV]
Figure pat00036
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 화학식 V를 포함하는 화합물,
[화학식 V]
Figure pat00037
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함한다(상기 화학식 IV 및 화학식 V에서, R1은 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; 각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며; n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임).
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
[화학식 IV]
Figure pat00038
일부 실시 형태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 III을 포함한다:
[화학식 III]
Figure pat00039
(상기 화학식 III에서, X
Figure pat00040
는 반대 음이온임). 일부 실시 형태에서, X
Figure pat00041
는 할라이드, 포스페이트, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 톨루엔설포네이트, 아세테이트, 포르메이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 메실레이트(메탄설포네이트), 또는 벤조에이트이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00042
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R2는 수소가 아니며, 임의로 적어도 하나의 R2는 t-부틸옥시카보닐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00043
,
Figure pat00044
, 또는
Figure pat00045
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00046
일부 실시 형태에서, m은 3이다. 일부 실시 형태에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시 형태에서, R3은 할라이드이고; R4 내지 R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R3은 Br이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6 알킬, 할로알킬 또는 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 CF3이다. 일부 실시 형태에서, R1은 임의로 치환되는 페닐(Ph)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 4-CH3C6H4, 2,4,6-(CH3)3C6H2 또는 C6H4X이며, 여기서 X는 할라이드이다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, m은 1 내지 10의 정수(종점 포함), 또는 1 내지 8의 정수(종점 포함), 또는 1 내지 6의 정수(종점 포함)이다. 일부 실시 형태에서, F는 18F가 동위원소적으로 풍부하다.
일 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
Figure pat00047
일 태양에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
Figure pat00048
일 태양에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
Figure pat00049
일 태양에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
Figure pat00050
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
또는
Figure pat00054
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 IV를 포함하는 화합물은 용매 중의 용액으로서 제공된다.
일부 실시 형태에서, 탈보호에 적합한 조건은 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물을 산 또는 산성 환경에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 산은 염산, 포름산, 황산, 벤조산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 인산, 또는 메탄설폰산이다. 산성 환경은, 예를 들어 pH가 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 적합한 조건은 실온 이상에서 반응시키는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 및/또는 플루오르화에 적합한 조건은, 약 100℃의 온도를 포함하여, 약 100℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 적합한 조건은 약 50℃, 또는 약 60℃, 또는 약 70℃, 또는 약 80℃, 또는 약 90℃, 또는 약 100℃, 또는 약 110℃, 또는 약 120℃, 또는 약 150℃, 또는 약 170℃, 또는 약 200℃, 또는 약 225℃, 또는 약 250℃의 온도에서 약 5분 이하, 또는 약 10분 이하, 또는 약 20분 이하, 또는 약 30분 이하의 기간 동안 반응시키는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 적합한 조건은 약 13 이하, 또는 약 12 이하, 또는 약 11 이하의 용액 pH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 적합한 조건은 약 8 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 10, 또는 약 7 내지 약 8의 용액 pH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 플루오르화에 적합한 조건은 약 8 내지 13, 약 9 내지 13, 약 10 내지 13, 또는 약 10 내지 12 범위의 pH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용매는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디에틸 에테르, 글리콜, 헥산, 펜탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 물, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 V를 포함하는 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 단리된다.
일부 실시 형태에서, 반응 단계는 화학식 IV를 포함하는 화합물을 플루오라이드의 공급원에 노출시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 플루오라이드의 공급원은 18F가 동위원소적으로 풍부하다. 일부 실시 형태에서, 플루오라이드의 공급원은 NaF 또는 KF이다.
일부 실시 형태에서, 적합한 조건은 화학식 II 또는 화학식 IV를 포함하는 화합물을 암모늄 염 또는 바이카보네이트 염의 존재 하에 플루오라이드의 공급원에 노출시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암모늄 염 또는 바이카보네이트 염 대 화학식 IV의 화합물의 몰비가 약 10:1 이하, 또는 약 9:1 이하, 또는 약 8:1 이하, 또는 약 7:1 이하, 또는 약 6:1 이하, 또는 약 5:1 이하, 또는 약 4:1 이하, 또는 약 3:1 이하, 또는 약 2:1 이하, 또는 약 1:1 이하이다. 일부 실시 형태에서, 암모늄 염은 중탄산암모늄 염, 수산화암모늄 염, 아세트산암모늄 염, 락트산암모늄 염, 트리플루오로아세트산암모늄 염, 메탄설폰산암모늄 염, p-톨루엔설폰산암모늄 염, 질산암모늄 염, 요오드화암모늄 염, 또는 중황산암모늄 염이다. 일부 실시 형태에서, 바이카보네이트 염은 중탄산테트라알킬암모늄이다. 일부 실시 형태에서, 암모늄 염 또는 바이카보네이트 염은 하기 화학식을 포함한다:
R4NHCO3
(상기 화학식에서, R4는 알킬임). 일부 실시 형태에서, 반응은 크립탠드(cryptand)의 존재 하에 수행된다.
실시 형태에서, 방법은 화학식 XI을 포함하는 화합물,
[화학식 XI]
Figure pat00055
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 화학식 II를 포함하는 화합물,
[화학식 II]
Figure pat00056
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함한다(상기 화학식 XI 또는 화학식 II에서, R1은 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 할로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 질소 보호기이되, 단 적어도 하나의 R2는 수소가 아니며; R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; 각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며; n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임).
또 다른 태양에서, 본 발명은 영상화제 및/또는 이의 전구체의 특정 염을 제공한다. 일 실시 형태에서, 염은 화학식 VI을 포함한다.
[화학식 VI]
Figure pat00057
(상기 화학식 VI에서, X
Figure pat00058
는 포르메이트임)
다른 실시 형태에서, 염은 화학식 VII을 포함한다.
[화학식 VII]
Figure pat00059
(상기 화학식 VII에서, X
Figure pat00060
는 아스코르베이트임)
일부 실시 형태에서, 염은 화학식 VI 또는 화학식 VII의 양이온을 포함하는 시트레이트 염 또는 트리플루오로아세테이트 염이다.
일부 실시 형태에서, 염의 불소는 18F가 동위원소적으로 풍부하다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 염 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 염 또는 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.
다른 태양에서, 영상화 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, 개체를 영상화하는 방법은 본 명세서에 기재된 영상화제(이의 염을 포함함)(여기서, 불소는 18F가 동위원소적으로 풍부함), 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 일정 선량을 개체에게 투여하는 단계; 및 개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 영상화제의 최대 선량은 대략 15mCi 이하, 14mCi 이하, 13mCi 이하, 12mCi 이하, 11mCi 이하 또는 10mCi 이하이다.
일 태양에서, 본 발명은 개체의 일부분을 영상화하는 데 있어서 본 명세서에 기재된 염의 용도를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 개체를 영상화하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 유리 염기, 약제학적으로 허용되는 염 또는 조합의 일정 선량을 개체에게 투여하며,
Figure pat00061
상기 개체에게 투여되는 화합물의 최대 선량은 대략 15mCi 이하인 단계; 및 개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 개체의 일부분에서 노르에피네프린 수송체(norepinephrine transporter; NET)를 검출하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 유리 염기, 약제학적으로 허용되는 염 또는 조합의 일정 선량을 개체에게 투여하며, 상기 개체에게 투여되는 화합물의 최대 선량은 대략 14mCi 미만인 단계; 및
Figure pat00062
개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하며, 상기 영상은 개체에서 NET를 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 개체에게 투여되는 화합물의 최대 선량은 대략 13mCi 이하이거나, 대략 10mCi 내지 대략 13mCi이거나, 대략 8mCi 내지 대략 10mCi이다.
일부 실시 형태에서, 획득 단계는 양전자 방출 단층촬영을 이용한다. 일부 실시 형태에서, 영상화되는 개체의 일부분은 심혈관계의 적어도 일부분, 심장이거나, 심장의 적어도 일부분이다.
일부 실시 형태에서, 방법은 개체에서 심혈관 질환 또는 병태의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 대략 1% 내지 대략 10%의 에탄올 및 대략 25mg/mL 내지 대략 75mg/mL의 아스코르브산을 포함하는 용액 상태로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 방법은 화합물의 제2 선량을 제1 선량 투여 이후의 시간에 상기 개체에게 투여하는 단계; 및 화합물의 제2 선량의 투여 후에 개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 제1 선량 투여 후에 획득된 적어도 하나의 영상과 제2 선량 투여 후에 획득된 적어도 하나의 영상을 비교하는 단계; 및 개체에게 화합물의 제1 선량과 제2 선량의 투여시에 심장 교감신경 신경지배(cardiac sympathetic innervation) 사이의 차이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, NET의 존재는 병태의 존재를 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 병태는 종양이다.
일부 실시 형태에서, 검출 단계는 개체의 일부분에서 NET의 수준, 밀도, 국재화 및/또는 기능을 측정하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 방법은 개체에서 심장 교감신경 신경지배를 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 측정 단계는 개체의 일부분에서 NET의 수준, 밀도, 국재화 또는 기능을 측정하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 동적 영상으로부터의 영상 데이터가 국소(local) 또는 전역(global) 혈류의 변화를 국소 또는 전역 NET 기능 또는 분포의 변화와 구별하는 데 사용된다.
일부 실시 형태에서, 방법은 다른 영상화제를 사용하여 영상 데이터를 제공하는 단계, 및 영상 데이터에 기초하여 혈류를 측정하여 국소 또는 전역 혈류를 NET 기능 또는 분포의 국소 또는 전역 변화와 구별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 방법은 개체에서 심장 교감신경 신경지배를 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물의 적어도 일부는 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 포르메이트 염 또는 아스코르베이트 염이다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 시트레이트 염 또는 트리플루오로아세테이트 염이다.
도 1은 본 발명의 영상화제를 형성하기 위해 영상화제 전구체와 플루오라이드의 공급원을 사용한 친핵성 [18F]-플루오르화 반응의 예를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 영상화제를 합성하기 위한 예시적인 방법을 보여주는 흐름도를 나타낸다.
도 3 및 도 4는 변형된 GE TRACERLab-MX 화학 모듈을 사용하여 본 발명의 영상화제를 합성하기 위한 관련 컬럼 및 시약을 갖는 예시적인 카세트의 개략도이다.
도 5는 변형된 Explora GN 화학 모듈을 사용하여 본 발명의 영상화제를 합성하기 위한 시스템의 개략도이다.
도 6은 본 발명의 영상화제 전구체의 예시적인 합성을 나타낸다.
도 7은 영상화제 전구체-1의 황산 염 및 영상화제 전구체-1의 트리플루오로아세트산 염에 대한 중량% 대 시간의 그래프를 나타낸다.
도 8은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 합성된 화합물에 대한 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 9a는 카보네이트 화학량론의 함수로서의 생성물 분포의 변화를 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 9b는 영상화제 전구체-1로부터 영상화제-1을 합성하는 과정 중에 형성될 수 있는 다양한 부산물을 나타낸다.
도 9c는 Et4NHCO3 화학량론의 함수로서 영상화제-1의 생성물 분포의 변화를 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 10은 종양 함유 마우스에서 영상화제-1의 조직 분포를 보여주는 그래프를 나타낸다.
본 발명의 기타 태양, 실시 형태 및 특징은 첨부된 도면과 함께 고려될 때 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 첨부된 도면은 개략적인 것으로서 일정 비율로 축소하여 도시하고자 한 것은 아니다. 명확함을 목적으로, 당업자가 본 발명을 이해하게 하는 데 있어서 도시할 필요가 없는 경우에는 모든 구성요소가 모든 도면에 표지되어 있지는 않거나, 본 발명의 각각의 실시 형태의 모든 구성요소가 나타내어져 있지는 않다. 본 명세서에 참고로 포함된 모든 특허 출원 및 특허는 전체가 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명은 일반적으로 영상화제 및 이의 전구체의 합성 및/또는 사용을 위한 화합물, 이의 조성물, 그러한 화합물을 포함하는 시스템, 시약, 카세트, 방법, 키트 및 장치에 관한 것이다. 일부 태양에서, 본 발명은 일반적으로 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 합성된 본 발명의 영상화제(즉, 화학식 V의 영상화제를 포함한 화학식 I의 영상화제, 예를 들어 영상화제-1)에 관한 것이다. 본 발명의 영상화제는 개체에서 관심 부위를 영상화하는 데 사용될 수 있으며, 이러한 관심 부위에는 심장, 심장의 일부분, 심혈관계, 심혈관, 뇌 및 기타 다른 기관이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 영상화 부분(또는 이의 공급원)과 반응하여 영상화제를 형성할 수 있는 본 발명의 영상화제 전구체의 합성 방법을 제공한다. 영상화제 전구체 및/또는 영상화제의 제조시에 상대적으로 적은 수의 합성, 정제 및/또는 제형 사건 및 고수율 반응을 수반하는 방법을 이용하는 것이 유리하다. 따라서, 영상화제 전구체 및/또는 영상화제를 합성하기 위해 본 명세서에서 제공되는 방법 중 다수는 더 큰 합성 용이성 및/또는 더 높은 수율을 갖고서 이전에 보고된 것보다 더 적은 수의 단계로 화합물을 생성한다. 임의의 실시 형태에서, 설포네이트 이탈기를 포함하는 영상화제 전구체의 플루오르화는 전구체의 완전히 탈보호된 형태로 수행되어 후속 탈보호 단계에 대한 필요성을 없앤다. 따라서, 마지막 합성 단계는 플루오르화 반응이며, 이는 후속 단계에서의 동위원소로 표지된 물질의 손실을 없앤다.
본 개시 내용의 방법 및 조성물은 당업계에 공지된 방법, 화합물 및 조성물에 비하여 다양한 이점을 제공한다. 다른 예로서, 본 명세서에 제공되는 화합물 중 일부는 반대 음이온과 회합된 염이며, 여기서 반대 음이온은 예기치 않게 화합물의 용해도, 수율, 안정성 및/또는 정제 용이성을 개선함이 밝혀졌다. 예를 들어, 일부 경우에 반대 음이온은 영상화제, 또는 이의 전구체, 또는 이의 조성물의 제조의 수많은 측면에 영향을 주는데, 이러한 측면에는 (1) 영상화제 전구체 및/또는 영상화제의 용해도, (2) 영상화제 전구체 및/또는 영상화제의 순도, 및 (3) 영상화제 전구체 및/또는 영상화제의 안정성이 포함된다.
영상화제
일부 태양에서, 개체의 관심 부위를 영상화하기 위한 영상화제가 제공된다. 임의의 실시 형태에서, 영상화제는 18F로 표지되며 PET 영상화에서 유용하다. 일부 실시 형태에서, 영상화제는 화학식 I을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합이다.
[화학식 I]
Figure pat00063
(상기 화학식 I에서,
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2, 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 질소 보호기이고;
각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH, 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며;
n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임)
임의의 실시 형태에서, 영상화제는 화학식 V를 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합이다.
[화학식 V]
Figure pat00064
(상기 화학식 V에서, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
임의의 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식을 포함한다:
Figure pat00065
(상기 화학식에서, 적어도 하나의 R2는 질소 보호기임). 임의의 실시 형태에서, 질소 보호기는 Boc 보호기이다. 임의의 실시 형태에서, 1개, 2개 또는 3개의 R2 기는 질소 보호기(예: Boc 보호기)이고, 나머지 다른 R2 기는 수소이다. 임의의 실시 형태에서, 화합물의 불소는 18F가 동위원소적으로 풍부하다. 18F가 동위원소적으로 풍부한 화학식 I을 포함하는 화합물의 완전히 보호된, 부분적으로 보호된, 그리고 완전히 비보호된 형태가 영상화제로서 유용할 수 있다.
영상화제의 비제한적 예(본 명세서에서는 영상화제-1이라 함)는 하기 화학식을 포함한다.
Figure pat00066
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "영상화제-1"은 또한 상기 화합물의 염 및/또는 유리 염기, 또는 이들의 조합, 예를 들어 본 명세서에 기재된 포르메이트 염(화학식 VI), 아스코르베이트 염(화학식 VII), 시트레이트 염(화학식 IX), 또는 트리플루오로아세트산 염(화학식 X)을 지칭할 수 있다.
편의 및 간략함을 위하여, 본 발명의 다양한 태양 및 실시 형태가 영상화제-1의 관점에서 설명된다. 그러나, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 이들 다양한 태양 및 실시 형태에서 영상화제-1 이외의 영상화제의 합성 및 용도를 고려함이 이해되어야 한다. 그러한 영상화제는 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 V의 화합물일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "영상화제"는 영상화 부분을 포함하는 임의의 화학적 화합물을 말한다. "영상화 부분"은 그 자체로, 또는 에너지의 외부 공급원(예: 전자기 방사선, 초음파 등)에 노출시에 검출가능한 신호를 생성할 수 있는 원자 또는 원자단을 말한다. 핵의학 영상화제는 영상화 부분으로서 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 핵의학 영상화제에는 영상화 부분으로서 11C, 13N, 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga 및 68Ga가 포함될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 영상화 부분은 18F이다. 18F를 포함하는 영상화제는 저산소증 및 암을 영상화하는 데 사용되어 왔다(문헌[Drugs of the Future 2002, 27, 655-667]).
영상화제는 병태, 병리학적 장애 및/또는 질환의 존재 및/또는 진행의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 가능하게 한다. 통상적으로, 영상화제는 개체(예: 사람)의 적어도 일부분에 관한 정보를 제공하기 위해 개체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 영상화제는 개체의 특정 부위를 강조하여 기관, 혈관, 조직 및/또는 기타 다른 부분을 더욱 검출가능하게 그리고 더욱 명확하게 영상화되도록 하기 위해 사용될 수 있다. 연구되는 부위의 검출능 및/또는 영상 품질을 증가시킴으로써, 질환 및/또는 손상의 존재 및 범위가 결정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 방사성 동위원소와 같은 동위원소를 포함하는 영상화제는 "동위원소적으로 풍부한"이라 할 수 있다. "동위원소적으로 풍부한" 조성물은 원소의 하나 이상의 동위원소의 백분율이 천연적으로 발생하는 (그러한 동위원소의) 백분율보다 더 높은 조성물을 말한다. 한 예로서, 플루오라이드 종이 동위원소적으로 풍부한 조성물은 불소-18(18F)이 "동위원소적으로 풍부할" 수 있다. 따라서, 복수의 화합물에 관하여, 특정 원자 위치가 18F로서 지정될 때, (복수개에서의) 그 위치에서 18F의 존재비(abundance)(또는 빈도)가 18F의 자연 존재비(또는 빈도)(이는 본질적으로 0임)보다 더 큼(실질적으로 더 큼을 포함함)이 이해되어야 한다. 일부 실시 형태에서, 18F로서 지정된 불소는 약 0.001%(즉, 105개의 불소종 중 약 1개가 18F임), 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 이상의 최소 동위원소 농축 인자(enrichment factor)를 가질 수 있다. 일부 경우에, 최소 동위원소 농축 인자는 약 0.001% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물의 동위원소 농축은 질량 분석 및 HPLC를 포함한 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용의 방법 및 시스템은 제한없이 영상화제-1을 포함하여 화학식 I 또는 화학식 V의 화합물을 사용하거나 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 개체에서 영상화하는 방법을 포함한 영상화 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 영상화제(예: 화학식 I 또는 화학식 V를 포함하는 영상화제, 예를 들어 영상화제-1)를 포함하는 조성물 또는 제형을 주사, 주입 또는 임의의 기타 다른 공지된 방법에 의해 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 관심 부위를 영상화하는 단계를 포함한다. 관심 부위에는 심장, 심장의 일부분, 심혈관계, 심혈관, 췌장, 부신, 타액선, 흉선, 또는 높은 교감신경 신경지배 또는 높은 영상화제 흡수를 갖는 기타 다른 기관이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 관심 부위에는 또한 종양이 포함될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 영상화제는 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 기타 다른 영상화 기술을 사용하여 생체내의 심장 신경 말단을 매핑하기 위한 방사성 트레이서로서 사용된다. 관심 사건이 영상화 및 검출될 수 있고/있거나 본 개시 내용의 방법 및/또는 시스템을 사용하여 다른 정보가 결정될 수 있다.
영상화제-1을 포함한 본 발명의 영상화제는 NET를 표적으로 하거나 결합시키는 노르에피네프린 수송체 리간드로서 작용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 방법은 개체에서 MET를 검출하는 단계(NET 수준을 측정하는 단계를 포함함)를 포함하며, 상기 측정 단계는 개체에서 NET의 수준, 밀도, 기능 및/또는 국재화를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 특정 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 영상화제는 노르에피네프린 수송체(NET)에 결합하여 심장 교감신경 신경지배 또는 활동의 영상화를 가능하게 한다. 따라서, 일부 태양에서, 심장 교감신경 신경지배 및/또는 심근 교감신경 기능을 평가하는 방법이 제공된다.
영상화제 전구체
다른 태양에서, 본 발명의 영상화제의 제조시에 유용한 영상화제 전구체가 제공된다. 영상화제 전구체 1의 예시적인 합성이 도 6에 나타내어져 있다. 임의의 실시 형태에서, 본 발명의 영상화제 전구체는 치환 반응에서 친핵체로 치환될 수 있는 이탈기(예: 설포네이트)를 포함한다. 영상화제 전구체는 또한 임의로 보호되는 다양한 작용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 영상화제의 합성에서 보다 초기의 전구체 또한 본 발명에 의해 포함된다.
임의의 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 II를 포함하는 화합물(예: 영상화제 전구체), 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pat00067
(상기 화학식 II에서,
R1은 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 질소 보호기이고;
각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며;
n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임)
일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 영상화제 전구체이다.
임의의 실시 형태에서, 영상화제 전구체는 화학식 IV를 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합이다.
[화학식 IV]
Figure pat00068
(상기 화학식 IV에서, R1, R3 내지 R6, m 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음)
영상화제 전구체의 비제한적 예(본 명세서에서는 영상화제 전구체-1이라 함)는 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00069
영상화제 전구체의 다른 비제한적 예(본 명세서에서는 영상화제 전구체-2라 함)는 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00070
영상화제 전구체의 다른 비제한적 예는 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00071
영상화제 전구체의 다른 비제한적 예는 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00072
영상화제 전구체의 다른 비제한적 예는 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00073
영상화제 전구체의 다른 비제한적 예는 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00074
영상화제 전구체의 다른 비제한적 예는 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00075
영상화제 전구체의 다른 비제한적 예는 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00076
편의 및 간략함을 위하여, 본 발명의 다양한 태양 및 실시 형태가 영상화제 전구체-1 및/또는 영상화제 전구체-2의 관점에서 설명된다. 그러나, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 이들 다양한 태양 및 실시 형태에서 영상화제 전구체-1 및 영상화제 전구체-2 이외의 영상화제 전구체의 합성 및 용도를 고려함이 이해되어야 한다. 그러한 영상화제 전구체는 본 명세서에 기재된 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 IV의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물일 수 있다.
임의의 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물의 염이 제공된다. 즉, 화학식 II의 화합물은 하전될 수 있으며, 반대이온과 회합될 수 있다. 일부 경우에, 화학식 II의 화합물은 양으로 하전된다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물의 구아니딘 작용기가 양성자화되고, 따라서 양으로 하전되어 화학식 II의 화합물의 염이 화학식 III을 포함되게 한다:
[화학식 III]
Figure pat00077
(상기 화학식 III에서, X
Figure pat00078
는 반대 음이온임). 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 화합물이 화학식 II의 화합물, 또는 이의 변형을 포함하는 본 명세서에 기재된 실시 형태에서, 화합물은 적어도 일부가 염 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 중성 및/또는 비양성자화된 구아니딘 작용기를 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물이 또한 (예를 들어, 반대 음이온과 회합된) 양성자화된 구아니딘 작용기로서 존재할 수 있다.
당업자는 적합한 반대 음이온을 알고 있을 것이다. 게다가, 당업자는 반대 음이온 X
Figure pat00079
가 (-1) 초과(예: (-2), (-3))의 전하를 가질 수 있으며, 그러한 실시 형태에서, 각각의 반대 음이온 X
Figure pat00080
는 본 발명의 화합물의 하나 초과의 분자와 회합될 수 있음을 알고 있을 것이다. 적합한 반대 음이온의 비제한적 예에는 무기산의 공액 염기(예: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트) 또는 유기산의 공액 염기(예: 카복실레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 타르트레이트, 아디페이트, 락테이트, 포르메이트, 말레에이트, 글루타메이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 석시네이트, 파모에이트, 살리실레이트, 이세티오네이트, 석시나메이트, 모노-디글리콜레이트, 디-이소부티레이트, 글루코헵토네이트)가 포함된다. 염의 또 다른 비제한적 예에는 아디페이트, 알기네이트, 아미노살리실레이트, 무수 메틸렌시트레이트, 아레콜린, 아스파르테이트, 바이설페이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 디하이드로브로마이드, 디석시네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 플루오라이드, 메틸렌비스(살리실레이트), 나파디실레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐에틸바르비투레이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에덴테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에덴테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 및 트리에티오다이드(문헌[Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1), 1977, 1-19] 참조)가 포함된다. 임의의 실시 형태에서, 염은 화학식 II의 화합물의 메실레이트(즉, 메탄설포네이트), 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트 또는 토실레이트 염이다. 임의의 실시 형태에서, 염은 화학식 II의 화합물의 메실레이트(즉, 메탄설포네이트), 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트 또는 토실레이트 염이다.
일부 실시 형태에서, R1은 알킬, 할로알킬 또는 아릴이다. 일부 경우에, R1은 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실)이다. 일부 경우에, R1은 할로알킬(예: -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF3)이다. 일부 경우에, R1은 임의로 치환되는 아릴이다. 임의의 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 임의의 실시 형태에서, R1은 비치환된 페닐이다. 일부 경우에, R1은 치환된 페닐(예: 4-CH3Ph, 2,4,6-(CH3)3C6H2, C6H4X(여기서, X는 할라이드임; 예: 4-BrC6H4))이다.
일부 실시 형태에서 n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)이거나, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시 형태에서, m은 1 내지 12의 정수(종점 포함); 또는 1 내지 10의 정수(종점 포함); 또는 1 내지 8의 정수(종점 포함); 또는 1 내지 6의 정수(종점 포함)이거나; 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시 형태에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)이다.
전술된 바와 같이, R2는 질소 보호기일 수 있다. 질소 보호기는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 이에는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들이 포함되고, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, 질소 보호기에는, 몇 가지 예만 들면, 카바메이트(몇 가지 예만 들면, 메틸, 에틸 및 치환된 에틸 카바메이트(예: Troc)를 포함함), 아미드, 사이클릭 이미드 유도체, N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체 및 엔아민 유도체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 질소 보호기는 카보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카보닐(MeOZ), t-부틸옥시카보닐(Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 또는 p-톨루엔설포닐옥시(Ts)이다. 임의의 실시 형태에서, 적어도 하나의 R2는 t-부틸옥시카보닐 (Boc)이다.
아미드 기와 같은 질소 보호기에는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나마이드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
카바메이트 기와 같은 질소 보호기에는 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N -디사이클로헥실카복스아미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(BOC), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신나밀 카바메이트(Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N -디메틸카복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N -디메틸카복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
설폰아미드 기와 같은 질소 보호기에는 p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드 및 페나실설폰아미드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
기타 다른 질소 보호기에는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아석신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가 생성물(STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N '-소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크롬- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R4, R5 및 R6은 수소이고; R3은 C1-C6 알킬, 헤테로-C1-C6 알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환된다. 일부 경우에, R3은 할로(예: F, Cl, Br, I)이다. 임의의 실시 형태에서, R3은 브로모이다. 특정 실시 형태에서, R4, R5 및 R6은 수소이고; R3은 브로모이어서, 예를 들어 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 포함하게 된다.
Figure pat00081
일부 실시 형태에서, 각각의 R2는 수소이어서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조식을 포함하게 된다.
Figure pat00082
특정 실시 형태에서, R4, R5 및 R6은 수소이고; R3은 브로모이며; 각각의 R2 는 수소이어서, 예를 들어 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖게 된다.
Figure pat00083
기타 다른 실시 형태에서, 적어도 하나의 R2는 수소가 아니다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 중 하나일 수 있다.
Figure pat00084
본 명세서에 기재된 바와 같이, 이들 화합물은 이의 염, 유리 염기 또는 조합으로 존재할 수 있다.
일부 실시 형태에서, m은 3이고, n은 1이며, R3은 Br(또는 다른 할로겐)이고, R4, R5 및 R6은 모두 H이어서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 포함하게 된다:
Figure pat00085
(상기 화학식에서, 각각의 R1 및 R2는 단독으로 및 조합된 상태 둘 모두에 대해 상기 정의되고 본 명세서의 실시 형태에서 기재된 바와 같음). 또한, 일부 경우에, 각각의 R2는 H이어서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 포함하게 된다.
Figure pat00086
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의되고 본 명세서의 실시 형태에서 기재된 바와 같음)
임의의 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00087
,
Figure pat00088
,
Figure pat00089
또는
Figure pat00090
임의의 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 합성시에 유용한 화합물을 제공한다. 임의의 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다:
Figure pat00091
(상기 화학식에서, 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 질소 보호기이고; m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임). 일 실시 형태에서, m은 3이다.
임의의 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다.
Figure pat00092
임의의 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다.
Figure pat00093
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다.
Figure pat00094
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다.
Figure pat00095
임의의 실시 형태에서, m은 3 내지 10의 정수(종점 포함); 3 내지 6의 정수(종점 포함); 또는 3 내지 5의 정수(종점 포함)이다. 임의의 실시 형태에서, m은 3, 4, 5 또는 6이다. 임의의 실시 형태에서, m은 3이다.
일부 실시 형태에서, 모든 R2는 수소이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 하나의 R2는 질소 보호기(예: 본 명세서에 기재된 질소 보호기)이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 2개의 R2는 질소 보호기(예: 본 명세서에 기재된 질소 보호기)이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 3개의 R2는 질소 보호기(예: 본 명세서에 기재된 질소 보호기)이다. 일부 실시 형태에서, 질소 보호기는 카보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카보닐(MeOZ), t-부틸옥시카보닐(Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP) 또는 p-톨루엔설포닐옥시(Ts)이다. 임의의 실시 형태에서, 적어도 하나의 R2는 t-부틸옥시카보닐(Boc)이다. 임의의 실시 형태에서, 적어도 2개의 R2는 t-부틸옥시카보닐(Boc)이다.
다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 제공한다:
Figure pat00096
(상기 화학식에서, m 은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임). 임의의 실시 형태에서, m은 3 내지 10의 정수(종점 포함); 3 내지 6의 정수(종점 포함); 또는 3 내지 5의 정수(종점 포함)이다. 임의의 실시 형태에서, m은 3, 4, 5 또는 6이다. 임의의 실시 형태에서, m은 3이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 유리 염기, 염 또는 조합을 제공한다.
Figure pat00097
일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pat00098
(상기 화학식에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임). 임의의 실시 형태에서, m은 3 내지 10의 정수(종점 포함); 3 내지 6의 정수(종점 포함); 또는 3 내지 5의 정수(종점 포함)이다. 임의의 실시 형태에서, m은 3, 4, 5 또는 6이다. 임의의 실시 형태에서, m은 3이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물을 제공한다.
Figure pat00099
영상화제 전구체의 합성 방법
다른 태양에서, 본 발명의 영상화제 전구체 및 본 발명의 영상화제의 합성 방법이 제공된다. 임의의 실시 형태에서, 이탈기(예: 설포네이트)를 갖는 영상화제 전구체가 치환 반응에서 친핵체와 반응하여 본 발명의 영상화제, 또는 이의 보호된 형태를 생성한다. 본 발명의 영상화제의 합성에서 보다 초기의 전구체를 제조하기 위한 합성 방법, 예를 들어 도 6에 예시적인 단계를 나타낸 합성 방법이 또한 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 영상화제 전구체의 합성 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 다양한 영상화제 전구체를 합성하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 영상화제 전구체는 영상화 부분, 예를 들어 18F 종으로 대체되는 이탈기를 포함한다.
본 발명의 영상화제 전구체(예: 화학식 II의 화합물)는 다양한 상이한 방법으로 제조될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 화학식 XI, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 포함하는 알코올의 유리 하이드록실 기가 적합한 이탈기(예: 설포네이트 이탈기)로 전환되어 화학식 II를 포함하는 화합물을 생성한다.
[화학식 XI]
Figure pat00100
(상기 화학식 XI에서,
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 질소 보호기이고;
각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH, 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며;
n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임)
각각의 R2 내지 R8, m 및 n은 달리 언급되지 않는 한 단독으로 및 조합된 상태 둘 모두에 대해 상기 정의되고 본 명세서의 실시 형태에서 기재된 바와 같다. 설포네이트 이탈기 방법은 문헌[Netscher, Recent Res. Dev . Org . Chem . 7:71-83, 2003]에 개관되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 임의의 실시 형태에서, 유리 하이드록실 기는 토실 할라이드(예: 토실 클로라이드)를 사용하여 토실레이트(4-메틸벤젠설포네이트)로 전환된다. 임의의 실시 형태에서, 유리 하이드록실 기는 베실레이트 할라이드(예: 베실레이트 클로라이드)를 사용하여 베실레이트(벤젠설포네이트)로 전환된다. 임의의 실시 형태에서, 유리 하이드록실 기는 노실레이트 할라이드(예: 노실레이트 클로라이드)를 사용하여 노실레이트(4-니트로벤젠설포네이트)로 전환된다. 다른 실시 형태에서, 유리 하이드록실 기는 브로모벤젠설포네이트 할라이드(예: 브로모벤젠설포네이트 클로라이드)를 사용하여 브로모벤젠설포네이트로 전환된다. 다른 실시 형태에서, 유리 하이드록실 기는 메실 할라이드(예: 메실 클로라이드)를 사용하여 메실레이트(메탄설포네이트)로 전환된다. 다른 실시 형태에서, 유리 하이드록실 기는 트리플릭 무수물 또는 트리플릭 할라이드를 사용하여 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트)로 전환된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 기타 다른 설포네이트가 본 발명의 영상화제 전구체에 사용될 수 있다. 통상적으로, 화학식 II를 포함하는 설포네이트의 제조는 DMAP 및/또는 트리알킬아민과 같은 염기의 존재 하에 실온에서 또는 대략 실온에서 비양성자성 용매(예: 디클로로메탄, THF) 중에서 수행된다.
화학식 XI을 포함하는 알코올은
[화학식 XI]
Figure pat00101
PCT 공개 WO 제2008/083056호에 개시된 합성 방법에 기초하여 제조될 수 있으며, 이 공개는 본 명세서에 참고로 포함된다.
더욱이, 다양한 화학식 II의 영상화제 전구체(이의 염 형태를 포함함)의 예시적인 합성이 실시예 1 내지 실시예 13 및 도 6에 제공되어 있다.
임의의 실시 형태에서, 화학식 XI을 포함하는 알코올은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 이의 염, 유리 염기 또는 조합을
Figure pat00102
하기 화학식의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
Figure pat00103
(상기 화학식에서, LG는 적합한 이탈기임). 일 실시 형태에서, m은 3이다.
임의의 실시 형태에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물은
Figure pat00104
하기 화학식의 화합물이다.
Figure pat00105
일 실시 형태에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물은
Figure pat00106
하기 화학식의 화합물이다.
Figure pat00107
일 실시 형태에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물은
Figure pat00108
하기 화학식의 화합물이다.
Figure pat00109
다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염을
Figure pat00110
(상기 화학식에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임)
하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 이전 반응을 위한 출발 물질을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pat00111
일 실시 형태에서, m은 3이다. 니트릴 기(-CN)를 1차 아미노 기(-CH2NH2)로 환원시키는 데 유용한 예시적인 제제에는 LiAlH4(LAH); 금속 촉매(예: Pd, Pt, Ni)의 존재 하의 수소 가스(H2); NaBH4와 동일계내에서 금속 붕산염을 형성하기 위한 전이 금속 염(예: 동일계내에서 붕산니켈(NiBH4)을 형성하기 위한 NiCl2; 동일계내에서 붕산아연(ZnBH4)을 형성하기 위한 ZnCl2); NaBH4와 I2; NaBH4와 H2SO4; NiBH4; ZnBH4; LiBH4; 및 보란(예: BH3/THF, BH3/DCM)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 환원제는 보란(예: BH3/THF)이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 II를 포함하는 화합물의 구아니딘 작용기를 탈보호하는 방법을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pat00112
예를 들어, 일부 실시 형태에서, 방법은 화학식 II를 포함하는 화합물,
[화학식 II]
Figure pat00113
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합의 구아니딘 작용기를 화학식 IV를 포함하는 화합물,
[화학식 IV]
Figure pat00114
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 탈보호하는 단계를 포함한다(상기 화학식 II 및 화학식 IV에서,
R1은 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 할로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 질소 보호기이고;
각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며;
n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임).
각각의 R1 내지 R8, m 및 n은 달리 언급되지 않는 한 단독으로 및 조합된 상태 둘 모두에 대해 상기 정의되고 본 명세서의 실시 형태에 기재된 바와 같다.
구아니딘 작용기의 탈보호를 위한 적합한 조건이 본 명세서에 기재되어 있다. 그러한 조건은 산성 환경(예: 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 pH)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 임의의 실시 형태에서, R2 중 하나 이상은 t-부틸옥시카보닐이고, 탈보호 단계는 화학식 II의 화합물을 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리하는 단계를 포함한다. 탈보호를 위한 그러한 조건은 추가적으로 또는 대안적으로 100℃ 내지 150℃의 온도 범위를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법은 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있는데, 이러한 용매에는 비할로겐화 탄화수소 용매(예: 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 할로겐화 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠), 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 벤젠, 자일렌), 에스테르 용매(예: 에틸 아세테이트), 에테르 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄), 및 알코올 용매(예: 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert -부탄올)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 임의의 실시 형태에서, 양성자성 용매가 사용된다. 다른 실시 형태에서, 비양성자성 용매가 사용된다. 유용한 용매의 비제한적 예에는 아세톤, 아세트산, 포름산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, p-크레졸, 글리콜, 석유 에테르, 사염화탄소, 헥사메틸-포스포릭 트리아미드, 트리에틸아민, 피콜린 및 피리딘이 포함된다.
상기 방법은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, 방법은 대략 실온(예: 약 20℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 약 25℃ 등)에서 수행된다. 그러나 일부 경우에, 방법은 실온 미만 또는 초과의 온도, 예를 들어 약 -78℃, 약 -70℃, 약 -50℃, 약 -30℃, 약 -10℃, 약 -0℃, 약 10℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 120℃, 약 140℃ 등에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 방법은 실온 초과의 온도, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 120℃, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃, 또는 약 40℃ 내지 약 120℃, 또는 약 80℃ 내지 약 120℃에서 수행된다. 온도는 용액의 환류에 의해 유지될 수 있다. 일부 경우에, 방법은 약 -78℃ 내지 약 25℃, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
본 명세서에 기재된 방법은 임의의 적합한 pH에서, 예를 들어 약 13 이하, 약 12 이하, 약 11 이하, 약 10 이하, 약 9 이하, 약 8 이하, 약 7 이하, 또는 약 6 이하의 pH에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, pH는 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 또는 8 이상일 수 있다. 일부 경우에, pH는 약 2 내지 약 12, 또는 약 3 내지 약 11, 또는 약 4 내지 약 10, 또는 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 내지 약 8, 또는 약 7일 수 있다.
생성물의 %수율은 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 92% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다.
영상화제의 합성 방법
다른 태양에서, 영상화제의 합성 방법이 제공된다. 본 명세서에 기재된 방법은 본 발명의 영상화제 전구체로부터 본 발명의 다양한 영상화제를 합성하는 데 사용될 수 있다.
플루오르화
일부 경우에, 영상화제는 영상화제 전구체(예: 화학식 II 내지 화학식 IV를 포함하는 화합물)를 영상화 부분과 반응시킴으로써 형성된다. 영상화제 전구체는 친핵성 영상화 부분, 예를 들어 18F 플루오라이드 종에 의해 대체되기 쉬운 적어도 하나의 이탈기를 포함할 수 있다. 따라서, 임의의 실시 형태에서, 방법은 이탈기를 포함하는 영상화제 전구체를 영상화 부분의 공급원(예: 플루오라이드 종)과 반응시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 반응 동안, 영상화 부분은 치환 반응, 예를 들어 SN2 또는 SN1 반응을 통해 이탈기를 대체하고, 그럼으로써 영상화제를 생성한다. 임의의 실시 형태에서, 플루오르화 반응은 후속 탈보호 단계를 필요로 하지 않는 1단계 절차이다. 즉, 플루오르화 단계는 완전히 탈보호된 영상화제 전구체 상에서 수행된다. 영상화제를 제조하기 위한 합성 방법의 비제한적 예가 도 1에 나타내어져 있는데, 여기서는 영상화제 전구체-1이 영상화제-1로 전환된다. 일부 실시 형태에서, 다중 치환 반응이 영상화제 전구체로부터 영상화제의 합성 과정 중에 다중 이탈기를 통해 일어날 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 개선된 수율을 나타내며, 방사성 동위원소(예: 18F)를 포함하는 영상화제를 포함한 영상화제의 합성을 가능하게 할 수 있다. 영상화제는 센서, 진단 도구 등으로서 유용할 수 있다. 영상화제를 제조하기 위한 합성 방법은 또한 자동화 합성 시스템을 사용하여 방사성 동위원소를 포함하는 영상화제를 제조하고 정제하도록 설계되었다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 일부 경우에, 본 발명의 영상화제의 합성 방법은 화학 반응(예: 치환 반응)을 용이하게 할 수 있는 하나 이상의 시약(예: 염)의 사용을 포함할 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 염 형태의 선택은 비보호된 영상화제 전구체의 플루오르화를 가능하게 할 수 있다. 특정 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 반대 음이온은 구아니딘 작용기와 상호작용하여 이것이 플루오르화 반응을 방해하는 것을 방지하고/방지하거나 부반응을 방지할 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 염은 화학식 II의 화합물의 메실레이트(즉, 메탄설포네이트), 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트 또는 토실레이트 염이다. 임의의 실시 형태에서, 염은 화학식 II의 화합물의 메실레이트(즉, 메탄설포네이트), 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트 또는 토실레이트 염이다.
일부 실시 형태에서, 영상화제의 합성 방법은 본 발명의 영상화제 전구체(예: 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV를 포함하는 화합물)를 플루오라이드 종과 접촉시켜 플루오라이드 종이 전구체의 이탈기를 대체하게 되어 불소 종을 포함하는 영상화제(예: 화학식 I을 포함하는 화합물)를 생성하는 단계를 포함한다.
임의의 실시 형태에서, 방법은 친핵성 플루오르화 반응을 포함한다. 즉, 이탈기를 포함하는 영상화제 전구체가 플루오라이드 종의 존재 하에 반응하여, 이에 의해 플루오라이드 종에 의한 이탈기의 SN2 또는 SN1 대체가 영상화제를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 플루오라이드 종은 18F가 동위원소적으로 풍부하다.
당업자는 화합물(예: 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물)을 플루오르화하기에 적합한 조건을 알 것이다. 예를 들어, 2011년 2월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2011/024109호(Cesati)를 참조하며, 이 출원은 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 경우에, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합이, 임의로 불소의 동위원소가 풍부한(예: 18F가 풍부한) 불소의 공급원에 노출된다. 일부 경우에, 불소의 공급원은 플루오라이드 염(예: KF, NaF, 불화테트라알킬암모늄)이다.
불소 공급원은 다른 시약을 포함하거나 이와 회합되거나 이와 함께 사용될 수 있다. 이러한 시약은 불소 종의 반응성을 향상시키거나 아니면 전구체의 영상화제로의 전환을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 일 세트의 실시 형태에서, 시약은 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 다자리 리간드, 예를 들어 크라운 에테르 또는 크립탠드와 조합하여 사용될 수 있다. 다자리 리간드는, 예를 들어 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산(즉, Kryptofix® 222)일 수 있다. 불소 공급원이 KF일 때, 칼륨에 대해 고친화성을 갖는 크립탠드가, 이것이 칼륨을 킬레이트화하고 그럼으로써 플루오라이드 이온의 반응성을 증가시키기 때문에 유용하다. 일부 실시 형태에서, 칼륨에 대한 친화성이 Kryptofix® 222와 가까운(예: 칼륨에 대한 Kryptofix® 222의 친화성의 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상인) 크립탠드가 사용된다. 반응 조건은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 플루오르화는 단독으로 또는 t-BuOH와 조합하여 용매로서의 MeCN(아세토니트릴) 중에서 K2CO3 및 Kryptofix® 222(또는 관심 개체의 양이온(예를 들어, 칼륨을 포함함)에 대해 친화성이 Kryptofix® 222와 가까운 임의의 다른 크립탠드)의 존재 하에 일어난다. K2CO3 대 영상화제 전구체(예를 들어, 영상화제 전구체-1 또는 영상화제 전구체-2이지만 이로 한정되지 않음)의 몰비는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 더 바람직하게는 0.5:1 내지 1:1의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 몰비는 약 0.66:1이다.
일부 실시 형태에서, 플루오르화는 용매로서의 MeCN 중에서 탄산테트라알킬암모늄 또는 중탄산테트라알킬암모늄의 존재 하에 일어난다. 일부 실시 형태에서, 탄산테트라알킬암모늄 또는 중탄산테트라알킬암모늄 대 영상화제 전구체(예를 들어, 영상화제 전구체-1 또는 영상화제 전구체-2)의 몰비는 5:1이다. 일부 실시 형태에서, 몰비는 약 7:1 내지 약 3:1, 또는 약 6:1 내지 약 4:1, 또는 약 5.5:1 내지 약 4.5:1의 범위일 수 있다. 테트라알킬암모늄 양이온은 테트라에틸암모늄 또는 테트라부틸암모늄일 수 있지만, 이는 그렇게 한정되지 않는다.
화학식 V를 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합이 국제 PCT 공개 WO 제2008/083056호(Purohit et al.)에 기재된 것과 같은 2단계 또는 3단계 공정을 사용하여 전구체로부터 생성될 수 있으며, 이 공개는 본 명세서에 참고로 포함된다.
[화학식 V]
Figure pat00115
(상기 화학식 V에서, 각각의 R3 내지 R6, m 및 n은 단독으로 및 조합된 상태 둘 모두에 대해 상기 정의되고 본 명세서의 실시 형태에서 기재된 바와 같음)
대조적으로, 본 명세서에 제공된 합성 방법은 본 발명의 영상화제(예: 화학식 V의 화합물, 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합)의 단일 단계 제조를 포함할 수 있다. 단일 단계 방법은 MeCN 단독이나 또는 MeCN 혼합물(예를 들어, MeCN과 t-BuOH의 혼합물) 중에서, 예를 들어 K2CO3/Kryptofix® 222(또는 Kryptofix® 222의 기타 다른 적합한 대체물) 또는 탄산테트라알킬암모늄 또는 중탄산테트라알킬암모늄의 존재 하에 완전히 또는 부분적으로 탈보호된 전구체의 플루오르화를 최소한으로 포함한다. 이들 방법은 본 발명의 영상화제 전구체의 특정 염 형태가 사용될 때 특히 적합하다. 그러한 염에는 할라이드, 아세테이트, 포르메이트, 시트릭, 아스코르베이트, 트리플루오로아세테이트, 톨루엔설포네이트, 벤조에이트, 아세테이트, 포스페이트, 설페이트, 토실레이트 및 메실레이트가 포함된다.
일부 경우에, 방법은 추가로 화학식 V의 화합물의 염의 생성시에 중요한 반대 음이온을 식별한다. 일부 경우에, 반대 음이온은 (1) 전구체의 용해도, (2) 활성 약제학적 중간체의 순도, 및 (3) 약물 생성물의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 일부 경우에, 트리플루오로아세테이트 음이온이 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 임의의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 영상화제 전구체 및/또는 영상화제는 염 형태로 존재하는데, 이러한 염 형태는 탈보호 및/또는 플루오르화 반응 동안 및/또는 후에 반응 생성물 및/또는 반응물의 반응성 및/또는 안정성에 도움을 준다.
일부 경우에, 영상화제 전구체는 구아니딘 작용기를 포함하는데, 이 작용기는 플루오르화 전에, 또는 일부 경우에는 후에 탈보호되거나 그렇지 않을 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물의 구아니딘 작용기는 플루오르화 전에 탈보호되거나 그렇지 않을 수 있다. 즉, 일부 경우에, 보호된 구아니딘 작용기를 포함하는 영상화제 전구체가 플루오르화되고, 이후에 임의로 탈보호가 행해진다. 대안적으로, 영상화제 전구체의 구아니딘 작용기가 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라) 탈보호된 후, 플루오르화가 행해진다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 임의의 실시 형태에서, 불소 공급원은 18F가 동위원소적으로 풍부하다.
임의의 실시 형태에서, 화학식 II를 포함하는 화합물이 먼저 플루오르화되고, 그러고 나서 탈보호된다. 임의의 실시 형태에서, 방법은 화학식 II를 포함하는 화합물,
[화학식 II]
Figure pat00116
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 화학식 I을 포함하는 화합물,
[화학식 I]
Figure pat00117
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 플루오르화하는 단계를 포함한다(상기 화학식 II 및 화학식 I에서,
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 질소 보호기이고;
각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이고;
n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임).
각각의 R1 내지 R8, m 및 n은 달리 아니면 단독으로 및 조합된 상태 둘 모두에 대해 상기 정의되고 본 명세서의 실시 형태에 기재된 바와 같다.
화합물을 플루오르화하기에 적합한 조건이 본 명세서에 기재되어 있다.
일부 경우에, 화학식 II를 포함하는 화합물을 플루오르화하여 화학식 I을 포함하는 화합물을 형성한 후에, 화학식 I을 포함하는 화합물은 완전히 또는 부분적으로 탈보호된다. 임의의 실시 형태에서, 방법은 화학식 I을 포함하는 화합물
[화학식 I]
Figure pat00118
(단, 적어도 하나의 R2는 H가 아님), 또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 화학식 V를 포함하는 화합물,
[화학식 V]
Figure pat00119
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 탈보호하는 단계를 포함한다. 탈보호는, 예를 들어 산성 조건(예: 4 이하의 pH) 하에서, 그리고 임의로 승온(예: 약 100℃ 내지 150℃의 범위)에서 일어날 수 있다.
그러나 일부 경우에, 탈보호된 구아니딘 작용기를 포함하는 영상화제 전구체가 플루오르화된다. 예를 들어, 임의의 실시 형태에서, 방법은 화학식 IV를 포함하는 화합물,
[화학식 IV]
Figure pat00120
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 화학식 V의 화합물,
[화학식 V]
Figure pat00121
또는 이의 염, 유리 염기 또는 조합을 형성하기에 적합한 조건 하에서 플루오르화하는 단계를 포함한다(상기 화학식 IV 및 상기 화학식 V에서,
R1은 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 할로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 할라이드, -OR7, -SR7, -N(R7)2 또는 -C(=O)R8이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
각각의 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
각각의 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OH, 알콕시, -NH2, 알킬아미노, -SH 또는 알킬티올이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이고;
n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)임).
각각의 R1, R3 내지 R8, m 및 n은 달리 언급되지 않는 한 단독으로 및 조합된 상태 둘 모두에 대해 상기 정의되고 본 명세서의 실시 형태에 기재된 바와 같다.
일부 경우에, 플루오르화 상대물(fluorinated counterpart)에 대한 전구체 설폰산 에스테르의 안정성, 용해도 및/또는 반응성이 유도된 구아니디늄 염 형태에 좌우됨이 밝혀졌다. 예를 들어, 일련의 광산 염(예: 클로라이드, 포스페이트 및 설페이트 염)의 조사는 장기간 저장 능력 및 제조와 관련된 가변적인 물리적 특성을 입증하였다. 염 형태의 개발은, 예를 들어 MeCN, t-BuOH, 및 이의 혼합물을 포함한 현대 플루오르화 화학과 관련된 다중 용매 시스템에서의 용해도 차이를 밝혔다. 일부 경우에, 영상화제 전구체 용해도는 전체 플루오르화 효율과 상관 관계가 있었는데, 이는 분해에 대해 우선적인 속도의 플루오르화를 달성하기 위해 최소한의 영상화제 전구체 농도 역치를 필요로 하였기 때문이다. 게다가 일부 경우에, 반응 속도는 또한 등가의 용액 몰 농도에서도 반대 음이온의 선택에 따라 가변적이었다.
일부 실시 형태에서, 플루오르화 화합물의 합성 방법은 (i) 할라이드 또는 설포네이트 함유 기로 치환된 치환체를 포함하는 플루오르화 화합물의 전구체 및 (ii) 플루오라이드 종 및 약하게 배위하는 양이온을 포함하는 염을, 시약(예: 카보네이트 또는 바이카보네이트 이온)의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "이탈기"는 합성 유기 화학 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 친핵체로 대체될 수 있는 원자 또는 기를 말한다. 적합한 이탈기의 예에는 할라이드(예: 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드), 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬-카보닐옥시(예: 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노, 픽실 및 할로포르메이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 경우에, 이탈기는 설폰산 에스테르, 예를 들어 톨루엔설포네이트(토실레이트, Ts), 메탄설포네이트(메실레이트, Ms), p-브로모벤젠설포닐(브로실레이트, Bs), 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트, Tf)이다. 일부 경우에, 이탈기는 브로실레이트, 예를 들어 p-브로모벤젠설포닐일 수 있다. 일부 경우에, 이탈기는 노실레이트, 예를 들어 2-니트로벤젠설포닐일 수 있다. 이탈기는 또한 포스핀옥사이드(예를 들어, 미츠노부 반응 도중에 형성됨) 또는 내부 이탈기, 예를 들어 에폭사이드 또는 사이클릭 설페이트일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이탈기는 설포네이트 함유 기이다. 일부 실시 형태에서, 이탈기는 토실레이트 기이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 시약이 영상화제 전구체 및 플루오라이드 종을 포함하는 반응 혼합물에 사용된다. "시약"("첨가제"라고도 함)은 반응 혼합물에 첨가되는 임의의 화학적 화합물이다. 시약은 반응 동안 소비되거나 소비되지 않을 수 있다. 시약은 화학량론적 또는 촉매적 시약일 수 있다. 예시적인 시약에는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 촉매, 염, 산화제, 환원제, 킬레이트화제, 염기, 산, 금속, 상전이 시약, 및 기타가 포함된다.
시약은 일부 경우에 영상화제 전구체와 플루오라이드 종 사이의 반응을 용이하게 할 수 있고/있거나 생성된 영상화제를 안정화하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 플루오라이드 종은 상대적으로 낮은 반응성(예: 친핵성)을 가질 수 있고, 특정 시약의 첨가가 플루오라이드 종의 반응성을 향상시킬 수 있다. 예시적인 실시 형태로서, 불소 종은 음으로 하전된 플루오라이드 이온(예: 동위원소적으로 풍부한 18F 이온)일 수 있고, 시약은 반응 혼합물 내에 존재하는 임의의 양으로 하전된 반대이온에 결합시키고, 그럼으로써 플루오라이드 이온의 반응성을 향상시키는 데 사용될 수 있다. 그러한 시약의 한 예가 크립탠드로, 예를 들어 Kryptofix(예: Kryptofix® 222)이지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 시약은 후술되는 바와 같이 원하지 않는 부반응의 속도를 감소시킨다.
일부 경우에, 시약은 이것을 영상화제 전구체와 접촉시키기 전에 플루오라이드 종과 배합될 수 있다. 예를 들어, 임의의 실시 형태에서, 플루오라이드 종 및 시약을 포함하는 용액이 제조되고, 이 용액이 영상화제 전구체에 첨가된다. 다른 실시 형태에서, 플루오라이드 종 및 시약을 포함하는 고체가 제조되고, 이 고체가 용액 중의 영상화제 전구체와 접촉된다. 임의의 실시 형태에서, 플루오라이드 종이 고체 지지체(예: 음이온 교환 컬럼) 상에 흡착되고, 시약을 포함하는 용액이 고체 지지체로부터 플루오라이드 종을 용리시키는 데 사용된다. 그러고 나서, 용리된 용액을 영상화제 전구체와 접촉시키거나, 또는 이것을 농축시켜 고체를 생성하고 나서 이 고체를 용액 중의 영상화제 전구체와 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서, 시약은 바이카보네이트 염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "바이카보네이트 염"은 바이카보네이트 또는 탄산수소 이온(HCO3 - 이온)을 포함하는 염을 말한다. 바이카보네이트 염은 금속 중탄산염, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼슘, 중탄산칼륨, 및 중탄산마그네슘일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 바이카보네이트 염은 중탄산칼륨(KHCO3)이다. 일부 실시 형태에서, 바이카보네이트 염은 비금속 반대이온, 예를 들어 암모늄 바이카보네이트를 포함한다. 예를 들어, 바이카보네이트 염은 화학식 R4NHCO3(여기서, R4는 알킬임)을 갖는 중탄산테트라알킬암모늄 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R은 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 암모늄 염은 Et4NHCO3이다. 다른 실시 형태에서, 염은 Me4NHCO3, i-Pr4NHCO3, n-Pr4NHCO3, n-Bu4NHCO3, i-Bu4NHCO3 또는 t-Bu4NHCO3이다.
일부 실시 형태에서, 시약은 카보네이트 염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "카보네이트 염"은 카보네이트 이온(CO3- 2 이온)을 포함하는 염을 말한다. 카보네이트 염은 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 및 탄산마그네슘일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 카보네이트 염은 탄산칼륨(K2CO3)이다. 일부 실시 형태에서, 카보네이트 염은 비금속 반대이온, 예를 들어 암모늄 카보네이트를 포함한다. 예를 들어, 카보네이트 염은 화학식 (R4N)2CO3(여기서, R은 알킬임)을 갖는 탄산테트라알킬암모늄 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R은 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 암모늄 염은 (Et4N)2CO3이다. 다른 실시 형태에서, 염은 (Me4N)2CO3, (i-Pr4N)2CO3, (n-Pr4N)2CO3, (n-Bu4N)2CO3, (i-Bu4N)2CO3, 또는 (t-Bu4N)2CO3이다.
임의의 특정 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 바이카보네이트, 카보네이트 및/또는 암모늄 염의 사용은 영상화제 전구체의 친핵성 플루오르화 동안 가수분해와 같은 경쟁 반응의 속도를 감소시키는 데 도움이 될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 시약은 플루오라이드 종과 약하게 배위하는 염을 형성하는 양이온을 포함하는 염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "플루오라이드 종과 약하게 배위하는 염을 형성하는 양이온"은 플루오라이드 종이 플루오르화 반응 내에서 반응성이 되게 하는 양이온을 말한다. 예를 들어, 양이온은 플루오라이드 종에 강하게 결합되지 않을 수 있으며, 이는 친핵성 플루오르화 반응 동안 플루오라이드 종이 친핵체로서 작용할 수 있게 한다. 당업자는 플루오라이드 종에 대해 약하게 배위하는 반대이온으로서 적합할 적절한 양이온을 선택할 수 있을 것이다. 예를 들어, 양이온은 상대적으로 큰 원자 반경을 가질 수 있고/있거나 약한 루이스 염기일 수 있다. 일부 경우에, 양이온은 친유성인 것으로 선택될 수 있다. 일부 경우에, 양이온은 하나 이상의 알킬 기를 포함할 수 있다. 약하게 배위하는 양이온의 예에는 세슘 이온, 암모늄 이온, 헥사메틸피페리디늄의 약하게 배위하는 염, S(NMe2)3, P(NMe2)4, 테트라알킬포스포늄 염, 테트라아릴포스포늄 염(예: 테트라페닐포스포늄), 헥사키스(디메틸아미노)디포스파제늄, 및 트리스(디메틸아미노)설포늄이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 시약은 암모늄 염, 즉 치환 또는 비치환된 암모늄 이온을 포함하는 염이다. 일부 경우에, 암모늄 이온은 약하게 배위하는 양이온이다. 일부 경우에, 암모늄 염은 화학식 R4NX를 가지며, 여기서 각각의 R은 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고 이들 각각은 임의로 치환되며, X는 음으로 하전된 반대이온이다. 일부 경우에, R은 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환된다. 암모늄 염은 할라이드, 카보네이트 및 바이카보네이트를 포함한 다양한 음으로 하전된 반대이온을 포함할 수 있다. 암모늄 염의 예에는 중탄산암모늄 염, 수산화암모늄 염, 아세트산암모늄 염, 락트산암모늄 염, 트리플루오로아세트산암모늄 염, 메탄설폰산암모늄 염, p-톨루엔설폰산암모늄 염, 질산암모늄 염, 할로겐화암모늄 염(예: 요오드화암모늄 염), 및 중황산암모늄 염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일 세트의 실시 형태에서, 암모늄 염은 테트라알킬암모늄 염, 예를 들어 중탄산테트라알킬암모늄 염이다. 예를 들어, 암모늄 염은 화학식 R4NHCO3를 가질 수 있으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬이다. 일부 경우에, R은 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 저급 C1-C6 알킬 기이다. 일부 실시 형태에서, 테트라알킬암모늄 염은 염기성 테트라알킬암모늄 염이다.
이러한 염(예: 바이카보네이트 염 및/또는 암모늄 염)은 염 대 영상화제 전구체의 몰비가 약 10:1 이하, 또는 약 9:1 이하, 또는 약 8:1 이하, 또는 약 7:1 이하, 또는 약 6:1 이하, 또는 약 5:1 이하, 또는 약 4:1 이하, 또는 약 3:1 이하, 또는 약 2:1 이하, 또는 약 1:1 이하가 되도록 해서 반응에 이용될 수 있다. 일부 경우에, 염 대 영상화제 전구체의 몰비는 약 3:1 내지 약 8:1, 또는 약 4:1 내지 약 7:1, 또는 약 5:1 내지 약 7:1, 또는 약 5:1 내지 약 8:1이다.
일부 실시 형태에서, 시약은 플루오라이드 종의 반응성을 향상시키거나 아니면 영상화제 전구체의 영상화제로의 전환을 용이하게 할 수 있는 종과 조합하여 사용된다. 예를 들어, 이러한 종은 반응 혼합물 내에 존재할 수 있는 하나 이상의 이온(예: 금속 이온)을 킬레이트화할 수 있는 화합물일 수 있다. 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 이러한 종은 플루오라이드 종에 대한 반대이온, 예를 들어 칼륨 이온을 킬레이트화하고, 그럼으로써 플루오라이드 종의 반응성(예: 친핵성)을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 시약은 다자리 리간드, 예를 들어 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 크라운 에테르 또는 크립탠드와 조합하여 사용된다. 다자리 리간드(예: 크립탠드)는 킬레이트화될 금속 이온에 기초하여 선택될 수 있다. 이러한 다자리 리간드는, 예를 들어 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산(예: Kryptofix® 222)일 수 있다. 기타 다른 크립탠드가 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
일부 실시 형태는 카보네이트 염을 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산과 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 탄산칼륨이 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산과 조합하여 사용된다.
다른 세트의 실시 형태에서, 크립탠드의 부재하에 본 명세서에 기재된 방법을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 용어 "크립탠드"는 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 양이온을 위한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 다자리 리간드를 말한다. 예를 들어, 방법은 크립탠드(예: 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산)의 부재하에 암모늄 염을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 경우에, 크립탠드는 반응 용액의 pH를 증가시킬 수 있는데, 이는 다른 시약(예: 카보네이트 염)의 존재 하에 플루오르화 반응의 수율 및/또는 순도에 악영향을 줄 수 있다. 따라서, 크립탠드의 부재하에, 그리고 임의로 다른 시약(예: 암모늄 및/또는 바이카보네이트 염)의 존재 하에 플루오르화 반응을 수행하는 것이 본 명세서에 기재된 바와 같이 반응의 수율 및/또는 순도를 증가시킬 수 있다.
다른 세트의 실시 형태에서, 방법은 카보네이트 염의 부재하에 수행된다.
일부 실시 형태에서, 반응에서의 염의 사용은 본질적으로 동일한 조건 하에서이지만 염의 부재하에 반응을 수행하는 것에 대해 수율을 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500%, 또는 그 이상으로 증가시킨다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 플루오르화 동안, 임의의 회합된 음이온 종(예를 들어, 출발 물질이 염인 경우)이 교환될 수 있다. 즉, 출발 물질이 제1 염(예: 트리플루오로아세테이트, 클로라이드)으로서 제공될 수 있고, 단리된 생성물(예: 플루오르화 생성물)이 제2의 상이한 염(예: 포르메이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 또는 트리플루오로아세테이트)으로서 단리될 수 있다. 일부 경우에, 염의 형성 후, 반대 음이온은 추가 반응 단계에서 교환될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 HCl 염을 적합한 시약(예: AgOAc 또는 AgOBz)에 노출시켜서 이 화합물이 시약의 상응하는 염(예: 각각 아세테이트 염 또는 벤조에이트 염)을 형성하도록 할 수 있다. 다른 예로서, 화합물의 TFA 염을 적합한 시약(예: 인산 또는 메탄설폰산)에 노출시켜서 이 화합물이 시약의 상응하는 염(예: 각각 포스페이트 염 또는 메탄설포네이트 염)을 형성하도록 할 수 있다. 중간체 염(예: 상기 예에서의 트리플루오로아세테이트 염 또는 클로라이드 염)은 시약에 노출하기 전에 단리되거나 그렇지 않을 수 있다.
당업자는 특정 응용에 사용하기에 적합한 반응 조건(예: 농도, 온도, 압력, 반응 시간, 용매)의 적절한 세트를 선택 및/또는 결정할 수 있을 것이다. 영상화제는 하나 이상의 정제 기술을 사용하여 추가로 가공될 수 있으며, 임의로 추가 성분들, 예를 들어 안정화제와 조합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 영상화제는 염(예: 약제학적으로 허용되는 염)으로서 형성된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 VI을 포함하는 포르메이트 염이 제공된다.
[화학식 VI]
Figure pat00122
(상기 화학식 VI에서, X
Figure pat00123
는 포르메이트임)
다른 실시 형태에서, 화학식 VII을 포함하는 아스코르베이트 염이 제공된다.
[화학식 VII]
Figure pat00124
(상기 화학식 VII에서, X
Figure pat00125
는 아스코르베이트임)
다른 실시 형태에서, 화학식 IX를 포함하는 시트레이트 염이 제공된다.
[화학식 IX]
Figure pat00126
(상기 화학식 IX에서, X
Figure pat00127
는 시트레이트임)
다른 실시 형태에서, 화학식 X을 포함하는 트리플루오로아세테이트 염이 제공된다.
[화학식 X]
Figure pat00128
(상기 화학식 X에서, X
Figure pat00129
는 트리플루오로아세테이트임)
임의의 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 염 내의 불소는 18F가 동위원소적으로 풍부하다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다.
임의의 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학식 VI을 포함하는 염:
[화학식 VI]
Figure pat00130
(상기 화학식 VI에서, X
Figure pat00131
는 포르메이트암), 또는 화학식 VII을 포함하는 염:
[화학식 VII]
Figure pat00132
(상기 화학식 VII에서, X
Figure pat00133
는 아스코르베이트임), 또는 이들의 조합, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 기타 다른 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학식 IX의 시트레이트 염 또는 화학식 X의 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부형제 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 태양이 본 명세서에 기재되어 있다.
포르메이트 염 및 아스코르베이트 염은 화학식 VIII을 포함하는 화합물의 기타 다른 염 형태와 비교하여 개선된 순도 및/또는 안정성을 포함한 예기치 않은 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
[화학식 VIII]
Figure pat00134
(상기 화학식 VIII에서, X
Figure pat00135
는 반대 음이온임)
게다가, 일부 경우에, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물의 전구체의 염 형태가 (예를 들어, 영상화제로서의 사용을 위한) 약제학적으로 허용되는 조성물 내의 최종 생성물의 순도에 영향을 줄 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 포르메이트 염(즉, 화학식 VI의 화합물)에 관하여, 이 염 형태는 정제에 관하여 예기치 않은 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다(예를 들어, 기타 다른 염 형태와 비교하여 더 큰 용이성으로 및/또는 더 높은 수율로 화합물이 단리될 수 있다). 이는 이 염의 용해도 특성에 기인할 수 있다. 게다가, 이 염 형태는 안정성에 관하여 예기치 않은 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시 형태에서, 18F가 동위원소적으로 풍부한 영상화제의 아스코르베이트 염은 기타 다른 염 형태와 비교하여 실질적으로 더 안정적이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물에 사용하기에 적합한 화합물로의 화학식 VIII의 화합물의 전환은 3단계, 즉 (1) 정제(예를 들어, HPLC에 의함), (2) 용매 교환, 및 (3) 제형화를 포함한다. 일부 경우에, 화학식 VIII의 화합물은 HPLC에 의해 정제되며, 화합물의 정제, 체류(retention) 및/또는 분해(resolution)는 이동상의 완충 능력 및/또는 pH에 민감하다. 화합물을 효과적으로 정제하기 위해, 아세트산, 시트르산 및/또는 포름산 개질제를 포함한 다양한 시약이 이동상 중에 함유될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이동상 중의 포름산의 존재가 특히 효과적이다. 게다가, 이 첨가제는 (예를 들어, C-18 Sep-Pak®을 통한) 화합물의 용리가 이동상의 조성에 따라 좌우될 수 있기 때문에, 용매 교환에 영향을 주는 것으로 또한 확인되었다. 일부 경우에, 염의 제형화는 용액의 pH 및 염 형태의 정체(identity) 둘 모두에 의해 영향을 받을 수 있다. pH는 용매 교환 동안 격심한 방사선 분해적 분해(radiolytic decomposition)를 다루도록 조정될 수 있으며, 한편 반대 음이온의 선택은 장기간 산화방지 능력에 기초할 수 있다.
당업자는 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 플루오라이드 종의 공급원을 선택할 수 있을 것이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "플루오라이드 종"은 플루오라이드 원자 또는 적어도 하나의 플루오라이드 원자를 포함하는 원자단을 말하며, 여기서 플루오라이드 원자는 다른 화합물(예: 영상화제 전구체)과 반응할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 동위원소적으로 풍부한 18F 종이 사이클로트론 내에서의 [18O]H2O의 양성자 충격(proton bombardment)으로부터의 핵 반응 18O(p,n)18F에 의해 생성될 수 있다. 이 방법은 18F 종의 용액을 처리하여 임의의 불순물, 예를 들어 미반응된 [18O]H2O를 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 18F 종의 용액이 음이온 교환 컬럼을 통해 여과될 수 있는데, 여기서 18F 종은 양이온성 수지 매트릭스 상에 보유되고, 한편 [18O]H2O는 용리된다. 그러고 나서, 용매의 다양한 혼합물 및 임의로 시약(예: 염)을 사용하여 음이온 교환 컬럼을 세척함으로써 18F 종을 제거하여 18F 함유 용액을 형성한다. 일부 경우에, 음이온 교환 컬럼은 염, 예를 들어 K2CO3 또는 Et4NHCO3의 수용액으로 세척된다. 다른 경우에, 이 컬럼은 (예를 들어, 수성 K2CO3로) 세척되고, 생성된 용액이 (예를 들어, MeCN으로) 희석되고/희석되거나 (예를 들어, 승온 및/또는 감압을 사용하여 건조시켜) 농축된다. 무수 [18F]KF 및/또는 [18F]Et4NF가 얻어지고 화합물 또는 이의 염과 반응할 수 있다.
일부 경우에, 18F 함유 용액은 영상화제 전구체와의 반응 전에 추가 성분들과 배합된다. 예를 들어, 18F 함유 용액을 원하는 농도로 희석하기 위해 하나 이상의 용매가 첨가될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 18F 함유 용액은 아세토니트릴(MeCN)로 희석된다. 임의의 실시 형태에서, 18F 함유 용액은 아세토니트릴(MeCN) 및 t-BuOH로 희석된다.
일부 경우에, 18F 함유 용액은 승온 및/또는 감압에 대한 노출에 의해 농축 건조되어 무수 18F 함유 고체를 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 18F 함유 고체는 하나 이상의 시약(예: 염)을 추가로 포함할 수 있다. 18F 함유 고체의 화학적 조성은 18F 함유 용액의 제조시에 사용되는 시약의 수 및 종류에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 음이온 교환 컬럼으로부터 18F 종을 용리하는 데 탄산칼륨의 용액이 사용될 수 있는데, 그럼으로써 [18F]-KF를 포함하는 18F 함유 고체가 생성된다. 다른 예에서, 음이온 교환 컬럼으로부터 18F 종을 용리하는 데 중탄산 테트라에틸암모늄의 용액이 사용되는데, 그럼으로써 [18F]-Et4NF를 포함하는 18F 함유 고체가 생성된다.
일부 경우에, 18F 종을 포함하는 용액은 실온 내지 약 200℃ 범위의 온도로 가열된다. 예를 들어, 용매의 증발을 촉진시키기 위해 [18F]-플루오라이드를 포함하는 용액이 승온으로 (예를 들어, 약 110℃로) 가열될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 90℃ 내지 120℃ 또는 약 100℃ 내지 150℃ 범위의 온도로 가열된다. 일부 경우에, 용액은 약 75℃, 약 85℃, 약 95℃, 약 105℃, 약 115℃, 약 125℃, 또는 그 이상으로 가열된다. 일부 경우에, 용액은 약 100mmHg, 약 125mmHg, 약 150mmHg, 약 175mmHg, 약 200mmHg, 약 225mmHg, 약 250mmHg, 약 275mmHg, 약 300mmHg, 약 325mmHg, 약 350mmHg, 약 375mmHg, 약 400mmHg, 또는 그 이상의 감압 하에 놓여진다. 일부 경우에, 용액은 약 100mbar, 약 125mbar, 약 150mbar, 약 175mbar, 약 200mbar, 약 225mbar, 약 250mbar, 약 275mbar, 약 280mbar, 약 300mbar, 약 325mbar, 약 350mbar, 약 375mbar, 약 400mbar, 약 450mbar, 약 500mbar, 또는 그 이상의 감압 하에 놓여진다. 당업자는 특정 공정에 적합한 조건을 선택 및/또는 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 150mmHg 및 약 115℃에서 농축 건조된다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 375mmHg 및 약 115℃에서 농축 건조된다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 400mbar 및 약 110℃ 내지 150℃에서 농축 건조된다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 280mbar 및 약 95℃ 내지 115℃에서 농축 건조된다.
그러고 나서, 플루오라이드 종 및/또는, 존재한다면 시약은 친핵성 플루오르화를 통한 영상화제 생성물로의 영상화제 전구체의 전환을 가져오는 조건 하에서 영상화제 전구체와 접촉된다. 당업자는 특정 반응에 사용하기에 적합한 조건을 선택할 수 있을 것이다. 예를 들어, 플루오라이드 종 대 영상화제 전구체의 비는 약 1:10,000 이상, 약 1:5000 이상, 약 1:3000 이상, 약 1:2000 이상, 약 1:1000 이상, 약 1:500 이상, 약 1:100 이상, 약 1:50 이상, 약 1:10 이상, 약 1:5 이상, 또는 일부 경우에, 약 1:1 이상이 되도록 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 플루오라이드 종은 영상화제 전구체의 양에 대해 약 10몰%, 또는 약 5몰%, 또는 약 3몰%, 또는 약 2몰%, 또는 약 1몰% 또는 약 0.5몰%, 또는 약 0.1몰%, 또는 약 0.05몰%, 또는 약 0.01몰%로 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 플루오라이드 종은 18F가 동위원소적으로 풍부하다. 예를 들어, 18F 종 대 영상화제 전구체의 비는 약 1:1,000,000 이상, 또는 약 1:500,000 이상, 또는 약 1:250,000 이상, 또는 약 1:100,000 이상, 또는 약 1:50,000 이상, 또는 약 1:25,000 이상, 또는 약 1:10,000 이상, 약 1:5000 이상, 약 1:3000 이상, 약 1:2000 이상, 약 1:1000 이상, 약 1:500 이상, 약 1:100 이상, 약 1:50 이상, 약 1:10 이상, 약 1:5 이상, 또는 일부 경우에, 약 1:1 이상이 되도록 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 친핵성 플루오르화 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어 유기 용매, 비유기 용매(예: 수성 용매), 또는 이들의 조합의 존재 하에 수행된다. 일부 경우에, 용매는 극성 용매 또는 비극성 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 수성 용액, 예를 들어 물이다. 용매는 약 0.001% 이상의 물, 약 0.01% 이상의 물, 약 0.1% 이상의 물, 약 1% 이상의 물, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상의 물, 약 30% 이상의 물, 약 40% 이상의 물, 약 50% 이상의 물, 또는 그 이상을 포함한다. 일부 경우에, 용매는 약 0.1% 내지 약 100%의 물, 약 1% 내지 약 90%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 50%의 물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 용매는 약 10% 이하의 물, 약 5%의 물, 약 4%의 물, 약 3%의 물, 약 2%의 물, 약 1%의 물, 또는 약 0.5%의 물을 포함한다. 일부 경우에, 용매는 약 0.01%의 물 내지 약 5%의 물, 또는 약 0.01%의 물 내지 약 2%의 물, 또는 약 0.1%의 물 내지 약 0.2%의 물을 포함한다.
상기 방법에 유용한 용매의 기타 다른 비제한적 예에는 비할로겐화 탄화수소 용매(예: 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 할로겐화 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠), 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 벤젠, 자일렌), 에스테르 용매(예: 에틸 아세테이트), 에테르 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄), 및 알코올 용매(예: 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 용매의 기타 다른 비제한적 예에는 아세톤, 아세트산, 포름산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, p-크레졸, 글리콜, 석유 에테르, 사염화탄소, 헥사메틸-포스포릭 트리아미드, 트리에틸아민, 피콜린 및 피리딘이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 반응은 극성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 수행된다. 일부 경우에, 용매는 부산물의 형성을 감소 및/또는 최소화하도록 선택될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서의 MeCN 중에서 수행된다. 임의의 실시 형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서의 t-BuOH 중에서 수행된다. 임의의 실시 형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서의 MeCN과 t-BuOH의 혼합물 중에서 수행된다. 임의의 실시 형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서의 DMF 중에서 수행된다. 임의의 실시 형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서의 DMSO 중에서 수행된다. 임의의 실시 형태에서, 플루오르화 반응은 용매로서의 THF 중에서 수행된다.
임의의 실시 형태에서, 임의로 시약을 포함하는 무수 18F 함유 고체가 영상화제 전구체(예: 토실레이트 전구체)의 용액과 접촉될 수 있으며, 생성된 용액이 선택된 기간 동안 승온으로 가열된다. 이 용액은, 예를 들어 아세토니트릴 용액일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 18F 종 및 존재한다면 시약의 용액이 고체 영상화제 전구체 또는 그 영상화제 전구체의 용액과 접촉된다.
일부 실시 형태는 영상화제 전구체를 pH가 약 13 미만, 약 12 미만, 또는 약 11 미만인 용액 중에서 플루오라이드 종과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 용액은 pH가 약 8 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 10, 또는 약 7 내지 약 8이다. 임의의 실시 형태에서, 플루오르화 반응을 위한 pH 범위는 약 6 초과, 또는 약 7 초과, 또는 7 내지 13(종점 포함), 6 내지 12(종점 포함), 7 내지 12(종점 포함), 8 내지 12(종점 포함), 9 내지 12(종점 포함), 및 10 내지 12(종점 포함)이다.
일부 경우에, 18F 종, 영상화제 전구체, 및 임의로 시약을 포함하는 용액은 일정 기간 동안 승온으로 가열된다. 예를 들어, 용액은 약 5분 이하, 약 10분 이하, 약 20분 이하, 약 30분 이하의 기간 동안 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 120℃, 약 150℃, 약 170℃, 약 200℃, 약 225℃, 약 250℃, 또는 그 이상으로 가열될 수 있다. 다른 온도 및 반응 시간이 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 반응의 완료시, 반응 혼합물이 (예를 들어, 실온으로) 냉각되고, 임의로 용매, 예를 들어 물, 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 물/아세토니트릴로 희석된다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 용매의 증발을 촉진시키기 위해 승온으로 (예를 들어, 약 95℃로) 가열된다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 55℃ 내지 125℃ 범위의 온도로 가열된다. 일부 경우에, 용액은 약 65℃, 약 75℃, 약 85℃, 약 95℃, 약 105℃, 약 115℃, 또는 그 이상으로 가열된다. 일부 경우에, 용액은 약 100mmHg, 약 125mmHg, 약 150mmHg, 약 175mmHg, 약 200mmHg, 약 225mmHg, 약 250mmHg, 약 275mmHg, 약 300mmHg, 약 325mmHg, 약 350mmHg, 약 375mmHg, 약 400mmHg, 또는 그 이상의 감압 하에 놓여진다. 일부 경우에, 용액은 약 100mbar, 약 125mbar, 약 150mbar, 약 175mbar, 약 200mbar, 약 225mbar, 약 250mbar, 약 275mbar, 약 280mbar, 약 300mbar, 약 325mbar, 약 350mbar, 약 375mbar, 약 400mbar, 약 450mbar, 약 500mbar, 또는 그 이상의 감압 하에 놓여진다. 당업자는 특정 공정에 적합한 조건을 선택 및/또는 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시 형태에서, 용액은 약 95℃에서 불활성 가스의 유동 하에서 농축 건조된다.
플루오르화 반응의 완료시, 생성된 영상화제는 임의로 하나 이상의 정제 단계에 처해진다. 일부 경우에, 영상화제는 (예를 들어, HPLC와 같은 크로마토그래피에 의한) 정제 전에 용매 중에서 재구성될 수 있다. 일부 경우에, 영상화제는 물, 아세토니트릴, 또는 이들의 조합 중에 용해된다. 일부 실시 형태에서, 영상화제 및 용매를 포함하는 용액의 형성 후 그리고 (예를 들어, HPLC에 의한) 정제 전에, 용액이 가열된다. 특정 실시 형태에서, 영상화제는 물/아세토니트릴 혼합물 중에서 재구성되고, 약 1분, 약 3분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 또는 그 이상 동안 (예를 들어, 약 90℃ 내지 100℃의 온도로) 가열된다. 혼합물의 가열 후, 용액은 정제 전에 임의로 냉각될 수 있다.
탈보호
당업자는 구아니딘 작용기를 탈보호하기에 적합한 조건을 알 것이다. 하기에 논의되는 바와 같이, 보호기는 플루오르화 전이나 후에 제거될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 적합한 조건은 보호된 구아니딘 작용기를 포함하는 화합물을 산에 노출시키는 단계를 포함한다. 산은 순수한 상태로 첨가되거나, (예를 들어, 산이 약 0.1M, 약 0.2M, 약 0.3M, 약 0.4M, 약 0.5M, 약 0.75M 또는 약 1.0M의 농도가 되도록 한) 용액 상태로 첨가될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 질소 보호기는 t-부틸옥시카보닐이고, 그 탈보호 단계에 사용되는 산은 트리플루오로아세트산이다. 임의의 실시 형태에서, 탈보호 후, 화합물은 염(예: 트리플루오로아세테이트 염)이다.
일부 경우에, 탈보호에 적합한 조건은 산성 조건을 포함한다. 산은 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 또는 약 1:4의 화합물:산의 비로 제공될 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물과 같은 영상화제 전구체(또는 대안적으로 본 발명의 보호된 플루오르화 영상화제)의 탈보호를 위한 pH 범위는 약 4 이하일 수 있으며, 약 3 이하, 약 2 이하, 및 약 1 이하를 포함한다.
상기 조건은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 용매의 비제한적 예가 본 명세서에 제공되어 있다. 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있으며, 임의의 실시 형태에서, 탈보호 반응은 실온 이상에서 수행된다. 생성물은 당업자에게 공지된 기술(예: 컬럼 크로마토그래피, HPLC, NMR, MS, IR, UV/Vis)을 사용하여 분석, 단리 및/또는 정제될 수 있다. 일부 경우에, 생성물은 (예를 들어, 여과, 결정화를 통해) 염으로서 단리된다. 임의의 실시 형태에서, 염은 아스코르베이트 염이다. 임의의 실시 형태에서, 염은 포르메이트 염이다. 다른 실시 형태에서, 염은 시트레이트 염 또는 트리플루오로아세테이트 염이다.
정제 및 제형화
일부 경우에, 영상화제(예: 화학식 I 또는 화학식 V를 포함하는 화합물)의 합성, 정제 및/또는 제형화는 임의로 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 사용하여 수행되는데, 여기서 카세트는 합성 모듈 및/또는 정제 모듈 및/또는 제형화 모듈을 포함한다. 자동화 반응 시스템 및 카세트가 본 명세서에 기재되어 있다.
정제 및 단리는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있는데, 이러한 방법에는 크로마토그래피와 같은 분리 기술, 또는 당업계에 공지된 다양한 분리 기술(예: 추출, 증류 및 결정화)의 조합이 포함된다. 일 실시 형태에서, 생성물을 회수하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 용리액으로서 용매, 또는 용매의 혼합물과 함께 사용된다. 일부 경우에, 용리액은 물과 아세토니트릴의 혼합물, 예를 들어 20:80 물:아세토니트릴 혼합물을 포함한다. 용리액 중의 물의 함량은, 예를 들어 약 1%부터 약 30%까지 변할 수 있다. 일부 경우에, HPLC 정제는 C18 컬럼을 사용하여 수행될 수 있다. 생성물은 (예를 들어, HPLC에 의해) 분석하여 수율(예: 방사화학적 수율) 및/또는 방사화학적 순도를 결정할 수 있다. 방사화학적 순도는 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다. 생성물의 %수율은 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 92% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 방사화학적 수율은 15% 내지 50%의 범위이다.
생성물은 추가 정제 기술, 예를 들어 여과를 사용하여 추가로 가공될 수 있다. 일부 경우에, 영상화제는 HPLC를 사용하여 정제되어 HPLC 이동상 및 영상화제의 용액을 생성한다. HPLC 이동상은 이후에 C-18 수지(예: C18 Sep-Pak® 카트리지)를 통한 여과에 의해 아스코르브산 또는 이의 염의 용액, 및 에탄올 용액으로 교환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HPLC 이동상 및 영상화제의 용액은 C-18 수지를 통해 여과되는데, 여기서 영상화제는 수지 상에 남게 되고, 나머지 다른 성분들, 예를 들어 아세토니트릴 및/또는 기타 다른 용매 또는 성분들은 용리를 통해 제거된다. C-18 수지는 아스코르브산 또는 이의 염의 용액으로 추가로 세척되고, 여과액은 폐기될 수 있다. 정제된 영상화제를 회수하기 위하여, C-18 수지가 용매, 예를 들어 에탄올로 세척되고, 생성된 용액은 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의로 아스코르브산 용액 또는 이의 염으로 추가로 희석된다.
임의로, 회수된 생성물은 하나 이상의 안정화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 이의 염과 배합된다. 예를 들어, 정제된 영상화제를 포함하는 용액은 아스코르브산 또는 이의 염의 용액으로 추가로 희석될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 제형은 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 통해 제조될 수 있다.
일부 경우에, 영상화제 생성물을 포함하는 용액은 (예를 들어, 13mm 직경, Millipore, Millex PVDF 0.22μm 멸균 필터를 사용하여) 멸균 생성물 바이알 내로 멸균 여과될 수 있다. 멸균 생성물 바이알은 생산 공정 과정 중에 개봉되지 않은 구매가능한 사전 멸균된 유닛일 수 있는데, 이는 임의의 영상화제(또는 다른 성분들)가 사용 전에 격막(septum)을 통해 무균으로 삽입될 수 있기 때문이다. 당업자는 적합한 바이알 및 제조 구성요소(0.22μm 기공 크기 멤브레인 벤팅 필터 및 품질 제어 샘플링 시린지를 포함하는 구매가능한 사전 멸균된 유닛을 포함함)를 선택할 수 있을 것이다.
무균 여과 후, 개별 용량이 시린지 내에 충전되고, 표지되며, 임상 현장으로 수송될 수 있다. 투약 투여 기술, 키트, 카세트, 영상화제의 합성을 위한 방법 및 시스템(예: 자동화 반응 시스템), 및 시험 절차가 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, 생성물은 3mL 또는 5mL 시린지 내로 분주되고 배포를 위해 표지된다. 라벨은 방사성 의약품 조제실(radiopharmacy)에서 제조되고 시린지 차폐물(shield) 및 선적 컨테이너에 적용될 수 있다. 추가 라벨이 임상 현장 기록 내의 포함을 위한 선적 컨테이너 내에 제공될 수 있다.
영상화제의 사용
다른 태양에서, 본 발명은 개체를 영상화하는 방법을 포함한 영상화 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 영상화제(즉, 화학식 V의 화합물을 포함한 화학식 I의 화합물, 예를 들어 영상화제-1이지만 이로 한정되지 않음)를 포함하는 조성물 또는 제형을 주사, 주입, 또는 임의의 기타 다른 투여 방법에 의해 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 관심 부위를 영상화하는 단계를 포함한다. 관심 부위에는 심장, 심장의 일부분, 심혈관계, 심혈관, 혈관(예: 동맥 및/또는 정맥), 뇌, 췌장, 부신, 기타 다른 기관 및 종양이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 영상화제-1은 하기 화학식, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유리 염기 또는 조합을 포함한다.
Figure pat00136
일부 실시 형태에서, 영상화제-1의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식을 포함한다:
Figure pat00137
,
(상기 화학식에서, X
Figure pat00138
는 반대 음이온임). 임의의 실시 형태에서, X
Figure pat00139
는 포르메이트 또는 아스코르베이트이다. 일부 실시 형태에서, X
Figure pat00140
는 시트레이트 또는 트리플루오로아세테이트이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용의 방법은 (a) 영상화제-1을 포함하지만 이로 한정되지 않는 본 발명의 영상화제를 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계, 및 (b) 개체의 적어도 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 획득 단계는 개체의 적어도 일부분에서의 영상화제의 분포를 가시화하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET)을 이용한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시 내용의 방법을 사용하는 영상화는 개체의 전역 영상화, 또는 개체의 관심 있는 특정 신체 부위, 기관 또는 조직의 영상화를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개체가 심근 허혈을 갖는 것으로 알려져 있거나 이것을 갖는 것으로 의심된다면, 본 개시 내용의 방법은 개체의 심장을 영상화하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 영상화는 심장에 한정될 수 있거나 심장 및 이의 관련 맥관 구조를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 영상화제-1을 포함하지만 이로 한정되지 않는 본 발명의 영상화제는 교감 신경계(SNS)의 특정 측면을 모니터링 및/또는 평가하는 데 사용된다. SNS는 정상 심장 조절 및/또는 심부전 발생 및/또는 진행의 병인에서 역할을 한다. 일반적으로, 심근 공격(myocardial insult)(예: 심근 경색, 판막 역류, 고혈압) 후에는, 충분한 심박출량을 유지하는 것을 돕도록 SNS의 보상성 활성화(compensatory activation)가 유도된다. 심장 SNS의 지속된 상승은 상승된 심장 노르에피네프린(NE) 방출, 베타1 아드레날린 수용체의 하향 조절 및/또는 NE 수송체(NET)의 하향 조절을 일으킬 수 있으며, 이는 NE의 과잉을 초래할 수 있다. NE의 상승된 수준은 심장 근세포 비대, 섬유모세포 활성화, 콜라겐 침착 및/또는 심근 아폽토시스에 기인될 수 있으며, 이는 심실 리모델링 및/또는 부정맥에 대한 감수성을 초래할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 개체에서의 신경전달물질의 변화 및/또는 존재, 및 신경전달물질에 관한 특정 파라미터의 평가는 심장 사건에 관한 피드백을 제공한다. 예를 들어, 심장 사건 및/또는 NE에 대한 심장 노출에 관한 피드백을 제공하기 위해 개체에서의 NET의 평가가 사용될 수 있다. 일부 경우에, 신경전달물질은 NE 이외의 모노아민이다.
일부 실시 형태에서, 신경전달물질은 NE이다. NET를 표적으로 하는 영상화제의 이용은 NET의 위치, 농도, 밀도 및/또는 분포의 영상화를 가능하게 하고, 또한 예를 들어 개체 또는 개체의 부위에서 제1 NET 영상을 획득하고; 개체 또는 개체의 부위의 후속 NET 영상을 얻으며 제1 영상과 후속 영상을 비교함으로써 시간 경과에 따른 NET의 변화를 검출하는 데 사용될 수 있다. 이들 영상 사이의 차이는 개체 또는 개체의 부위에서의 NET 상태의 변화에 대한 정보를 제공할 수 있다. 시간 경과에 따른 NET 파라미터(예: 위치, 밀도, 농도 및/또는 분포)의 변화가 평가되고, 이는 질환 개시, 진행 및/또는 퇴행과 상관 관계가 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 방법은 약제학적으로 허용되는 조성물(예: 영상화제-1)의 일정 선량을 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함하며, 상기 영상은 개체에서의 NET의 평가 및/또는 검출을 가능하게 한다. 일부 경우에, 검출은 NET의 수준(예: 농도)의 검출, NET의 밀도의 검출, NET 기능의 검출 및/또는 NET의 국재화의 검출을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환 및/또는 장애의 존재 및/또는 부재를 평가하기 위해 NET의 변화(예: 밀도, 국재화, 농도, 기능)가 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 개체에서 심장 교감신경 신경지배 및/또는 심근 교감신경 기능을 평가하기 위해 NET의 변화가 사용될 수 있다. 예를 들어, 개체의 일부분(예: 심장)에서의 NET 농도의 증가 또는 감소는 개체의 그 부분에서의 심장 교감신경 신경지배를 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 손상된 NET 기능을 가진 개체는 심부전 및/또는 급속 심근 재조직화와 상관 관계가 있다.
일부 실시 형태에서, 조직에 대한 국재화된 혈류를 관찰, 평가 및/또는 정량화하기 위해 NET를 표적으로 하는 영상화제가 또한 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는, 심근에서 관찰되는 영상화제(또는 방사능)의 수준이 정상에 비하여 감소되거나 역치 미만인 경우가 있을 수 있다. 이러한 감소된 신호의 다양한 원인이 있을 수 있는데, 이 중 하나가 심근으로의 그리고 이를 통하는 감소된 혈류일 수 있다. 이 원인을 결정하기 위하여, 개체는 혈류를 검출하기에 적합한 상이한 영상화제 및/또는 상이한 영상화 방식을 사용하여 영상화될 수 있다. 상이한 방법을 사용하여 얻어진 영상의 비교는 NET를 표적으로 하는 영상화제로부터의 신호의 감소 또는 부재가 NET 수준, 활성 등의 차이라기보다는 혈류에 기인하는지의 여부를 밝힐 수 있다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 심근은 영상화제의 심장 내로의 이동을 관찰하기 위하여, 예를 들어 영상화제의 투여 직후에 연속해서 영상화될 수 있다. 그러한 연속된 영상은 심장을 통한 혈류에 대한 정보를 산출할 것이다. 나중의 영상을 또한 획득하는데, 이는 이들이 심장 안과 밖으로의 혈류의 더 정상인(steady) 상태뿐만 아니라 심장에서의 혈액 체류도 밝혀내기 때문이다. 이런 식으로, 전역, 국소 또는 국부(regional) 혈류의 변경이 전술된 바와 같이 NET 밀도, 국재화, 농도 및 기능의 국소 또는 국부 변화와 구별될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치료제 및/또는 치료가 NET를 조절하는 능력을 평가하기 위해 NET를 표적으로 하는 영상화제가 사용된다. 예를 들어, 치료학적 치료 전에 전에 영상화제-1을 포함하지만 이로 한정되지 않는 영상화제가 투여된 개체로부터 획득된 영상을, 동일한 개체의 치료학적 치료 후에 그 개체로부터 획득된 영상과 비교하여, 그 치료가 개체에 대해 NET의 위치, 농도 및/또는 밀도에 영향을 주는지를 결정할 수 있다. 유사하게, 상이한 시간 및/또는 치료 전과 후에서의 영상이 시간 경과 및/또는 치료에 따른 개체에서의 NET의 변화를 검출하는 데 사용될 수 있다.
일부 태양에서 NET를 표적으로 하는 영상화제의 투여 후에 전역 영상(예: 전역 NET 영상)이 획득되고, 본 발명의 다른 태양에서는 국부 영상(예: 국부 NET 영상)이 얻어지는데, 여기서 전역 영상은 기관(예: 심장, 신장, 췌장)의 전부 또는 실질적으로 전부의 영상이고, 국부 영상은 기관의 단지 일부분의 영상이다. 영상은 PET 시스템, SPECT 시스템, 또는 임의의 다른 적합한 영상화 시스템과 같은 영상 수집 시스템을 사용하여 획득될 수 있다.
일부 실시 형태에서 영상은 단일 시간 간격에 걸쳐 획득될 수 있고, 다른 실시 형태에서 이는 투여시에 또는 나중에 시작되는 동일하거나 상이한 획득 지속기간의 일련의 영상으로서 획득될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태를 진단하거나 진단을 도와주거나, 질환 또는 병태의 치료의 효능을 평가하거나, 또는 교감신경 신경지배를 변화시키는 기지의 또는 의심되는 심혈관 질환 또는 병태를 가진 개체를 영상화하는 방법이 제공된다. 심혈관 질환은 심장, 또는 혈관계에 의해 발생되는 기타 기관 또는 조직의 임의의 질환일 수 있다. 혈관계는 관상 동맥, 및 말초 혈관계 및 뇌에 공급하는 모든 말초 동맥뿐만 아니라, 정맥, 소동맥, 소정맥 및 모세혈관도 포함한다. 경우에 따라, 심장 신경지배가 조사될 수 있는데, 이는 심장 신경지배의 비정상이 돌연심장사, 울혈성 심부전, 당뇨병성 자율성 신경병증, 심근 허혈 및 심장 부정맥을 포함한 많은 심장 질환의 병태생리학에 연루되었기 때문이다. 심장의 심혈관 질환의 다른 비제한적 예에는 관상 동맥 질환, 심근 경색, 심근 허혈, 협심증, 울혈성 심부전, 심근병증(선천적 또는 후천적), 부정맥 또는 판막 심장 질환과 같은 질환이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 심장 신경지배를 모니터링 및 측정하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법은 심장 신경지배의 존재 또는 부재를 결정할 수 있다. 심장의 상태에는 질환에 의해 초래되지 않고 상해(예: 외상적 상해, 외과적 상해)로부터 발생되는 손상이 포함될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은, 일부 실시 형태에서 심장 교감신경 신경지배의 전역 또는 국부 변화를 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 경우에, 본 발명의 영상화제가 투여될 수 있는 개체는 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 병태를 시사하는 징후 또는 증상을 가질 수 있다. 일부 경우에, 영상화제의 용도가 개체가 질환의 증가된 위험에 있음을 나타내는 초기 또는 질환전(pre-disease) 상태를 진단하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 영상화 방법은 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 병태를 갖는 것으로서 이미 진단받은 개체에서, 또는 그러한 질환 또는 병태의 병력 또는 진단을 갖지 않은 개체에서 심장 신경지배를 검출하는 데 사용될 수 있다. 다른 경우에, 이 방법은 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 상태의 진단을 제공하거나 이들의 진단을 제공하는 데 도움이 되는 측정치를 얻는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에 개체가 이미 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 병태를 위한 약물 치료를 받고 있을 수 있으며, 다른 경우에 개체는 심장 신경지배의 비정상과 관련된 질환 또는 병태를 위한 현재의 치료가 없을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이 방법은 질환 또는 병태를 위한 치료의 효능을 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 심장은 개체의 심장을 침범한 병태의 치료 전에, 도중에 및/또는 후에 본 명세서에 기재된 조영제/영상화제를 사용하여 가시화될 수 있다. 그러한 가시화는 질환 또는 병태를 평가하는 데 사용되고, 개체를 위한 치료 계획, 예를 들어 요법, 수술, 약제의 선택에 도움이 될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 개체에서 종양의 존재 또는 부재를 결정하는 데 이용된다. 일부 실시 형태에서, 종양은 NET-발현 종양이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 영상화제는 개체에서 종양의 치료에 대한 반응을 결정하는 데 이용된다. 개체에서 종양의 존재를 결정하고/결정하거나 종양의 치료에 대한 반응을 결정하는 방법은 개체를 영상화하는 방법에 대해 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법을 따를 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)는 양전자 방출 단층촬영(PET)과 조합하거나, 또는 단일 양전자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화를 포함하지만 이로 한정되지 않는 기타 다른 영상화 방법과 함께 영상화제로서 사용된다. 일부 경우에, PET 영상화는 영상화제-1을 개체에게 투여한 후에 개체에서 심장 교감신경 신경세포를 영상화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 영상화제-1은 개체에게 투여되고 PET를 사용하여 개체에서 영상화될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, PET는 연속된 영상 및 측정치가 일정 기간에 걸쳐 단일 개체에서 얻어질 수 있게 하는 비침습적 기술이다. 사용된 PET 영상화는 공지된 시스템, 방법 및/또는 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, PET 영상화는 심장 영상화 시스템을 사용하여 수행된다. 심장 영상화 시스템은 PET 영상화 기능성; 및 영상화 기능성을 구동하여 영상화제-1을 개체에게 투여하기 전에, 도중에 및/또는 후에 관심 개체의 일부분에 대해 PET 영상화 절차를 수행하도록 구성된 제어 유닛을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제어 유닛은 영상화 기능성을 구동하여 PET 영상화 절차를 수행하도록 구성된다. 제어 유닛은 컴퓨터 시스템 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 그런 경우에, 컴퓨터 시스템은 영상을 획득 및/또는 분석하는 데 필요한 방법을 실행하도록 프로그래밍되거나 구성될 수 있다. 또한, 이 시스템은 기계에 의해 판독할 수 있는 데이터 저장 장치를 포함할 수 있는데, 이 기계에 의해 실행가능한 한 세트의 명령어를 포함하여 영상을 획득 및/또는 분석하는 데 필요한 방법을 수행한다.
영상화 시스템(예: 심장 영상화 시스템) 및 이의 구성요소는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 많은 영상화 시스템 및 구성요소(예: 카메라, 영상 분석용 소프트웨어)는 공지되어 있으며 구매가능한데, 예를 들어 Siemens Biograph-64 스캐너 또는 영상화하기에 적합한 기타 다른 스캐너이다. 일부 실시 형태에서, 영상 데이터는 리스트 모드로 획득되고, 그러한 리스트 데이터는 정적, 동적 또는 게이팅된(gated) 영상을 생성하는 데 사용될 수 있다. 영상을 획득하기에 적절한 기간은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 심장 영상화 시스템, 영상화제(예: 투여량, 영상화제의 조성, 개체 파라미터, 관심 부위)에 따라 변할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "영상을 획득하는 기간" 또는 "영상 획득 기간"은 단일의 연속된 영상을 얻기 위한 일정 기간일 수 있고/있거나, 하나 이상의 각개의 이산된 영상이 얻어지는 동안의 기간일 수 있다. 따라서, 영상 획득의 기간은 개체의 하나 이상의 부위의 하나 이상의 영상이 획득되는 동안의 기간일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "리스트 모드"는 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어진다. PET에 관하여, 리스트 모드는 PET 영상을 생성하는 데 사용되는 데이터가 초기에 수집될 수 있는 형태이다. 리스트 모드에서, 동시발생 사건들의 각각 또는 일부(즉, 검출된 양전자 쌍들의 각각 또는 일부)는 사건들의 리스트에서 엔트리를 발생시킨다. 각각의 엔트리는 어느 검출기가 포함되어 있는지, 검출된 양전자의 에너지, 검출 시간 및/또는 심장 게이팅 마크가 있는지의 여부를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 정보를 포함한다. 이러한 정보는 리비닝(rebinning) 및/또는 히스토그래밍(histogramming)의 과정에 의해 하나 이상의 영상으로 전환될 수 있는데, 여기서는 각각의 검출기 쌍에 대한 사건들의 전부 또는 일부가 합해지고, 이어서 그 결과, (예를 들어, 각각의 슬라이스에 대해, 시노그램 내의 각각의 수평선이 주어진 각도에서의 동시발생에 대한 프로젝션을 나타내는 시노그램의 형태로) 한 세트의 프로젝션이 생성된다. 리스트 모드는 가중(summation)이 획득 과정 중에 완성되어 단지 미가공 데이터가 시노그램이 되는 "히스토그램 모드"와 대비될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 히스토그램 모드가 이용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 영상화제-1을 개체에게 투여한 후의 영상 획득 기간은 약 0초 내지 약 60분, 약 1분 내지 약 30분, 약 5분 내지 약 20분, 또는 약 1분 이상, 약 3분 이상, 약 5분 이상, 약 6분 이상, 약 7분 이상, 약 8분 이상, 약 9분 이상, 약 10분 이상, 약 15분 이상, 약 20분 이상, 약 30분 이상, 약 45분 이상, 약 60분 이상, 약 90분 이상, 약 2시간 이상, 약 3시간 이상, 약 4시간 이상, 약 5시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 영상 획득 기간은 영상화제-1을 개체에게 투여하기 전에 시작될 수 있다. 예를 들어, 영상 획득 기간은 영상화제-1을 개체에게 투여하기 약 10분, 약 5분, 약 4분, 약 3분, 약 2분, 약 1분, 약 0분 초과 전에 시작될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 영상화는 영상화 기간에 걸쳐 연속될 수 있거나, 영상은 주기적 또는 게이팅된 영상화에서와 같은 간격으로 획득될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)는 에탄올/아스코르브산 중에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)는 에탄올, 아스코르브산(예를 들어, 아스코르브산나트륨으로서), 및 물을 포함하는 조성물로서 제공된다. 일부 경우에, 조성물은 약 20중량% 미만의 에탄올, 약 15중량% 미만의 에탄올, 약 10중량% 미만의 에탄올, 약 8중량% 미만의 에탄올, 약 6중량% 미만의 에탄올, 약 5중량% 미만의 에탄올, 약 4중량% 미만의 에탄올, 약 3중량% 미만의 에탄올, 또는 그 이하의 에탄올을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 물 중에 약 100mg/mL 미만, 약 75mg/mL 미만, 약 60mg/mL 미만, 약 50mg/mL 미만, 약 40mg/mL 미만, 약 30mg/mL 미만, 약 20mg/mL 미만, 약 10mg/mL 미만, 또는 그 이하의 아스코르브산(예: 아스코르브산나트륨)을 포함한다. 영상화제-1의 비제한적인 예시적인 제형은 약 5중량%의 에탄올 및 약 50mg/ml의 아스코르브산을 포함한다. 특정 비제한적 실시 형태에서, 화학식 VI 또는 화학식 VII을 포함하는 화합물이 물 중에 약 5중량% 미만의 에탄올 및 약 50mg/mL 미만의 아스코르브산나트륨을 포함하는 수용액으로서 제공된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 아스코르브산의 존재 하에 영상화제-1의 적어도 일부는 영상화제-1이 하기 화학식을 갖는 아스코르베이트 염으로서 존재할 수 있다.
Figure pat00141
(상기 화학식에서, X
Figure pat00142
는 아스코르베이트임)
본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)를 포함하는 조성물의 추가 성분들은 개체에의 투여 방식에 따라 선택될 수 있다. 원하는 조직, 세포, 기관 또는 체액에 본 발명의 약리학적 제제를 효과적으로 전달하는 다양한 투여 방식이 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 정맥내 투여된다(예: 정맥내 볼루스 주사). 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "개체에게 투여되는" 선량은 개체의 체내에 들어가는 영상화제, 예를 들어 영상화제-1의 양을 의미한다.
일부 실시 형태에서, 투여되는 영상화제의 부피는 0mL 내지 약 3mL, 약 3mL 내지 약 5mL, 또는 약 5mL 내지 약 10mL일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 영상화제를 개체에게 투여하는 데 사용되는 시린지, 튜브, 바늘 또는 기타 다른 장비 내의 영상화제, 예를 들어 영상화제-1의 부분 체류와 같은 인자로 인해, 투여를 위해 준비된 시린지 또는 기타 다른 장비 내에 존재할 것으로 측정 또는 결정되는 영상화제, 예를 들어 영상화제-1의 양은 개체에게 투여되는 선량의 양을 초과할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 영상화제의 주사 후에는 영상화제의 투여에 사용된 것과 동일한 튜브, 바늘, 포트 등을 사용하여 개체 내로의 생리 식염수의 플러싱(flushing) 주사가 행해진다.
플러싱은 영상화제-1의 투여 직후에, 또는 투여하고 나서 최대 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 5분, 또는 그 이상 후에 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 플러싱은 0초 내지 10초, 10초 내지 25초, 또는 25초 내지 60초 수행될 수 있다.
플러싱을 위한 식염수 또는 기타 다른 제제의 부피는 최대 약 5ml, 약 6ml, 약 7ml, 약 8ml, 약 9ml, 약 10ml, 약 15ml, 약 20ml, 또는 그 이상일 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 영상화제-1이 시린지 또는 기타 용기를 사용하여 투여되는 실시 형태에서, 개체에 투여되는 영상화제-1의 참량(true amount)은 용기 내에 남아 있는 임의의 영상화제-1에 대해 보정될 수 있다. 예를 들어, 영상화제를 용기로부터 그리고 개체 내로 운반하는 용기, 및 튜브 및 바늘 또는 전달 기기 내에 남아 있는 방사능의 양은 영상화제가 개체에게 투여된 후에 결정될 수 있으며, 방사능의 출발량과 투여 후에 남아 있는 양 사이의 차이가 개체 내로 전달된 양을 나타낸다. 일부 경우에, 용기 또는 주사 장치(예: 카테터, 시린지)는 영상화제-1의 투여 후에 용액(예: 식염수 용액)으로 헹구어질 수 있다.
주사를 위한 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)의 조성물은 주사기 내에 준비될 수 있다. 영상화제는 방사성 약품 조제실(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법을 사용함) 및/또는 PET 제조 센터에 의해 제조되고, 투여에 대한 의료 전문가에게 제공될 수 있다. 영상화제-1의 선량은, 필요하다면 실제상의 선량 부피를 얻기 위해 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이) 식염수로 희석될 수 있다. 예를 들어, 개체에의 적절한 선량을 위해 단지 약 0.1mL만이 필요할 정도로 영상화제-1의 방사능 농도가 높다면, 용액은 예를 들어 멸균 식염수로 희석되어, 시린지가 투여를 위한 약 0.5ml 내지 약 6ml 또는 그 이상의ml의 영상화제-1 용액을 포함하도록 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 영상화제-1에 대한 주사 부피는 약 0.5ml 내지 약 5ml, 약 1ml 내지 약 4ml, 약 2ml 내지 약 3ml, 약 0.5ml, 약 1ml, 약 2ml, 약 3ml, 약 4ml, 약 5ml, 약 6ml, 약 7ml, 약 8ml, 약 9ml, 약 10ml 이상, 또는 그 이상이다. 당업자는 영상화제-1을 희석하여 투여하기에 충분한 선량 부피를 생성하는 방법을 인식할 것이다. 일부 태양에서, 영상화제-1은 바이알, 병 또는 시린지와 같은 용기 내에 제공되거나, 필요에 따라 투여용 시린지와 같은 적합한 용기 내로 옮겨질 수 있다.
본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)를 포함하는 조성물의 성분들은 개체에 대한 투여 방식에 따라 선택될 수 있다. 본 발명의 영상화제를 원하는 조직, 세포, 기관, 또는 체액으로 효과적으로 전달하는 다양한 투여 방식이 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 일부 실시 형태에서, 영상화제는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 정맥내 투여된다(예: 정맥내 볼루스 주사).
투여될 영상화제의 유용한 투여량 및 특정 투여 방식은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 그리고 당업자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 연령, 체중, 및 영상화될 특정 부위뿐만 아니라 사용되는 특정 영상화제, 고려되는 진단 용도, 및 제형의 형태, 예를 들어 현탁액, 에멀젼, 미소구체, 리포솜 등과 같은 인자에 따라 변할 것이다.
일 실시 형태에서, 영상화제-1은 약 0.1mCi 내지 약 20mCi의 선량(및 투여량 범위 및 그 범위 내의 특정 용량의 모든 조합 및 하위조합, 및 하기에 기재된 바와 같음), 또는 약 0.5mCi 내지 약 14mCi 의 선량으로 통상 식염수 용액으로 정맥내 주사에 의해 투여된다. 영상화는 당업자에게 익히 공지되고/공지되거나 본 명세서에 기재된 기술을 사용하여 수행된다.
투약 연구에 기초하여, 개체에게 투여되는 바람직한 최대 선량은 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)의 양의 결정에 기초할 수 있는데, 이 양은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 방사선 선량을 임상 기관(예: 방광)에 대해 약 5렘(rem)으로 및/또는 약 1렘의 유효 선량(ED) 이하로 제한한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 투여되는 영상화제-1의 최대 바람직한 선량 또는 총량은 약 8mCi 내지 약 13mCi이다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 투여되는 영상화제-1의 최대 바람직한 선량 또는 총량은 약 10mCi 내지 약 13mCi이다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 투여되는 영상화제-1의 최대 바람직한 선량 또는 총량은 약 8mCi 내지 약 10mCi이다. 일부 실시 형태에서, 바람직한 선량은 최대 약 10분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 또는 약 48시간의 일정 기간에 걸쳐 약 15mCi 이하, 약 14mCi 이하, 약 13mCi 이하, 약 12mCi 이하, 약 11mCi 이하, 또는 약 10mCi 이하일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개체에게 투여되는 영상화제-1의 최대 선량은 하루당 약 50kg 체중에 대해 약 14μg 미만일 수 있다. 즉, 본 발명의 일부 실시 형태에서, 개체에게 투여되는 영상화제-1을 포함하는 조성물의 최대 선량은 하루당 체중 kg에 대해 영상화제-1의 약 0.28μg 미만일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 개체에게 투여되는 영상화제-1의 총량은 약 0.1mCi 내지 약 30mCi, 또는 약 0.5mCi 내지 약 20mCi이다. 일부 실시 형태에서, 개체에게 투여되는 영상화제-1의 총량은 약 50mCi 이하, 약 40mCi 이하, 약 30mCi 이하, 약 20mCi 이하, 약 18mCi 이하, 약 16mCi 이하, 약 15mCi 이하, 약 14mCi 이하, 약 13mCi 이하, 약 12mCi 이하, 약 10mCi 이하, 약 8mCi 이하, 약 6mCi 이하, 약 4mCi 이하, 약 2mCi 이하, 약 1mCi 이하, 또는 약 0.5mCi 이하이다. 투여되는 총량은 최대 또는 적어도 약 30초, 약 1분, 약 10분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 또는 약 1주의 기간 내에 개체에게 투여되는 단회 선량 또한 다회 선량에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명의 일부 태양에서, 약 10mCi 내지 약 13mCi, 또는 약 8mCi 내지 약 10mCi의 영상화제-1이 개체에게 투여되고, 영상 획득의 제1 기간은 투여(예: 주사)시에 시작되거나 영상화제-1을 투여하기 약 0분, 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 약 5분 초과 전에 시작된다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 제1 영상화는 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분 이상, 또는 그 이상 동안 계속된다. 영상화의 제1 기간 후에, 개체는 영상화제-1의 투여 후 최대 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 또는 그 이상의 시간 동안 하나 이상의 추가 영상 획득 기간을 거칠 수 있다. 하나 이상의 추가 영상 획득 기간은 약 3분 내지 약 40분, 약 5분 내지 약 30분, 약 7분 내지 약 20분, 약 9분 내지 약 15분의 지속시간을 가질 수 있으며, 이는 약 10분 동안일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개체는 영상화제-1의 제1 주사 후의 추가 영상화를 위해 1회, 2회 또는 3회 또는 그 이상의 횟수로 복귀할 수 있으며, 여기서 영상화제-1의 제2, 제3, 또는 그 이상의 주사가 투여될 수 있다. 개체에 대한 영상화제-1에 대한 투여 및 영상 획득 방법의 비제한적 예는 개체에 대한 약 10mCi 내지 약 13mCi, 또는 약 8mCi 내지 약 10mCi의 영상화제-1의 주사를 포함하며, 이때 영상 획득은 주사하기 약 10분 미만 전에 시작하여 약 60분 동안 계속된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 영상화제-1의 주사 후, 약 1시간째, 또는 약 2시간째, 또는 약 3시간째, 또는 약 4시간째, 또는 약 5시간째, 또는 약 6시간째, 또는 약 7시간째, 또는 약 8시간째에, 약 10분 동안, 또는 약 20분 동안, 또는 약 30분 동안, 또는 약 40분 동안, 또는 약 50분 동안, 또는 약 60분 동안, 추가 영상 획득을 거친다.
일부 실시 형태에서, 본 기술분야에 정통한 자들에게 공지된 방법을 사용하여 조직 혈류용으로 특수화된 제제를 사용하여 연구가 또한 수행될 수 있다. 그러고 나서, 이러한 연구로부터의 영상은 NET의 변화로 인한, 예를 들어 제제-1로부터의 영상에서 관찰된 비정상을 전역, 국부 또는 국소 혈류의 변경으로 인한 것과 구별하는 데 사용될 수 있다.
예시적인 카세트 및 반응 시스템
일부 실시 형태에서, 시스템, 방법, 키트 및 카세트가 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)의 합성을 위해 제공된다. 일부 실시 형태에서, 영상화제는 일회용 또는 단일 사용 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 사용하여 제조될 수 있다. 카세트는 주어진 배치(batch)의 영상화제의 제조를 수행하는 데 필요한 모든 비방사능 시약, 용매, 튜브, 밸브, 반응 용기, 및 기타 장치 및/또는 구성요소를 포함할 수 있다. 카세트는 이를 간단히 변화시킴으로써 교차-오염(cross-contamination)의 최소한의 위험을 갖고서 반응 시스템이 다양한 상이한 영상화제를 제조하도록 유연성을 가질 수 있게 한다. 용어 "카세트"는 자동화 반응 시스템의 가동 부품의 기계적 운동이 카세트 외부로부터, 즉 외부적으로 카세트의 동작을 제어하는 방식으로, 자동화 반응 시스템 상에 탈착가능하게 그리고 상호교환가능하게 장착되도록 설계된 장치의 한 부분을 의미한다. 임의의 실시 형태에서, 카세트는 밸브의 선형 배치를 포함하는데, 이들 밸브 각각은 다양한 시약, 카트리지, 시린지 및/또는 바이알이 격막 밀봉된 바이알의 니들 구멍에 의해, 또는 기밀 결합 조인트에 의해 부착될 수 있는 포트에 연결된다. 각각의 밸브는 자동화 합성기의 상응하는 가동 암(arm)과 접속되는 수-암(male-female) 조인트를 가질 수 있다. 암의 외회전은 카세트가 자동화 반응 시스템에 부착될 때 밸브의 개방 또는 폐쇄를 제어할 수 있다. 자동화 반응 시스템의 추가 가동 부품이, 시린지 플런저 팁 상에 클립으로 고정되고 따라서 시린지 배럴을 상승 또는 하강시키도록 설계된다. 자동화 반응 시스템은 제어기 및 제어기와 전기 연통(electrical communication)하는 하나 이상의 제어가능한 밸브를 추가로 포함할 수 있다. 자동화 반응 시스템은 또한 제어기와 전기 연통하는 추가 용기, 밸브, 센서, 히터, 가압 요소 등을 포함할 수 있다. 자동화 반응 시스템은 밸브 개방 및 폐쇄, 가열, 냉각, 압력 수준, 유체 이동, 유량 등의 제어를 위한 적합한 소프트웨어를 사용하여 제어기에 의해 작동될 수 있다. 자동화 반응 시스템은 임의로 컴퓨터 운영 시스템, 소프트웨어, 제어부(control) 등이나 기타 다른 구성요소를 포함할 수 있다. 게다가, 자동화 반응 시스템은 카세트를 위한 마운트(mount)를 포함할 수 있다.
자동화 반응 시스템(예: 친핵성 반응 시스템)의 예에는 Explora GN 또는 RN 합성 시스템(Siemens Medical Solutions USA, Inc.), GE-Tracerlab-MX 합성 시스템(GE Healthcare), Eckert & Zeigler Modular-Lab 합성 시스템 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 PET 제조 설비에서 구매가능하다.
자동화 반응 시스템은 도 2에 개략적으로 나타낸 바와 같이 다수의 단계를 수행할 수 있는데, 이러한 단계에는 18F 플루오라이드 종, 및 임의로 용액 중의 영상화제 전구체(예: 본 명세서에 기재된 바와 같이, 예를 들어 아세토니트릴 중의 영상화제 전구체-1)를 제공하는 단계, 임의로 합성 모듈 내에서의 방사성 표지화 반응(예: 영상화제를 형성하기 위한 18F 종과 영상화제 전구체의 반응), 정제(예: 분취용 HPLC의함), 용매 교환(예: SepPak에 의함), 무균 여과, 및 용기 내로의 방출이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 자동화 반응 시스템은 정제 모듈 및/또는 제형화 모듈과 유체 접속된 반응 모듈을 포함하는 카세트를 사용할 수 있다. 도 3 및 도 4는 반응 모듈, 정제 모듈 및/또는 제형화 모듈을 포함하는 영상화제를 합성하기 위한 예시적인 반응 시스템과 접속된 카세트의 개략도를 나타낸다. 도 5는 반응 모듈을 포함하는 영상화제를 합성하기 위한 예시적인 반응 시스템의 개략도를 나타낸다. 예를 들어, 반응 모듈은 영상화제 전구체의 영상화제로의 전환이 수행되는 반응 챔버를 포함할 수 있다. 반응 모듈은 플루오라이드 종의 공급원(예: 18F), 영상화제 전구체의 공급원, 시약의 공급원(예: 염), 및 추가 성분들의 기타 공급원, 예를 들어 용매를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 임의로 반응 챔버에 유체 접속될 수 있다. 반응 모듈은 또한 반응 챔버 내로의 도입 전에 플루오라이드 종의 정제를 위한 음이온 교환 컬럼을 포함할 수 있다.
반응시, 생성된 영상화제 생성물이 반응 모듈로부터 추가의 가공, 처리 및/또는 정제를 위한 정제 모듈로 이송된다. 정제 모듈은, 예를 들어 용리액으로서 사용될 하나 이상의 용매 공급원에 유체 접속된 컬럼(예: HPLC 컬럼)을 포함할 수 있다. 정제 모듈은 안정화제의 공급원(예: 아스코르브산 또는 이의 염)을 추가로 포함할 수 있는데, 이는 (예를 들어, HPLC에 의한) 정제시에 영상화제에 첨가될 수 있다. 그러고 나서, 정제된 영상화제는 제형화 모듈로 이송되며, 여기서 추가 정제 및 제형화가 수행될 수 있다. 제형화 모듈은 용매 교환을 위한 C-18 컬럼 및/또는 무균 여과를 위한 필터를 포함할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 카세트는 반응 모듈 및 제형화 모듈을 포함한다. 본 발명의 반응 모듈은 18F의 공급원, 미반응된 [18O]H2O를 제거하기 위한 음이온 교환, 암모늄 염의 공급원, 18F를 위한 희석제의 공급원, 영상화제 전구체의 공급원(예: 도 1에 나타낸 영상화제 전구체-1, 또는 기타 다른 영상화제 전구체), 반응 혼합물을 위한 MeCN/H2O 희석제의 공급원, 18F와 영상화제 전구체를 반응시키기 위한 반응 용기, 반응 용기와 유체 연통된 고상 추출 컬럼(예: C18 컬럼, 또는 기타 다른 적합한 컬럼)을 포함할 수 있다. 음이온 교환 컬럼은 18F를 흡착하기 위해 고체 수착제를 포함한다. 미반응된 [18O]H2O 및 잔류 반응 불순물은 수착제 상에 흡착되지 않고서 양이온성 수지 매트릭스를 통과한다. 반응 모듈은 또한 18F를 수착제로부터 용리하도록 세척 용액을 제공하기 위한, 음이온 교환 컬럼과 유체 연통된 세척 용액의 공급원을 포함하며, 영상화제 생성물을 수착제로부터 용리하기 위한, 음이온 교환 컬럼과 유체 연통된 용리액의 공급원(예: H2O/MeCN, 또는 염을 포함하는 기타 다른 적합한 용리액으로서임)을 포함한다. 반응 모듈은 또한 용리된 18F를 위한 희석제의 공급원을 포함할 수 있다.
본 발명의 장치의 제형화 모듈은 반응 모듈과 유체 연통되고, 희석된 영상화제를 흡착하기 위해 고체 수착제(예: C-18, 또는 기타 다른 적합한 수착제)를 포함하는 고상 추출 카트리지, 수착제 상의 임의의 남아 있는 불순물을 씻어내도록 세척 용액을 제공하기 위한, 고상 추출 카트리지와 유체 연통된 세척 용액의 공급원(예: 아스코르브산, 이의 염, 또는 기타 다른 적합한 세척 용액을 포함함), 및 영상화제 생성물을 수착제로부터 용리하기 위한, 고상 추출 카트리지와 유체 연통된 용리 유체의 공급원(예: 에탄올/H2O, 또는 기타 다른 적합한 용리 유체)을 포함할 수 있다. 제형화 모듈은 또한 용리된 영상화제를 희석하기 위한 희석제의 공급원(예: 아스코르브산, 이의 염, 또는 기타 다른 적합한 희석제를 포함함)을 포함할 수 있다. 제형화 모듈은 또한 멸균 필터(예: Millipore Millex GV PVDF 멸균 필터, 또는 기타 다른 적합한 멸균 필터)와 유체 연통될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 자동화 합성 모듈을 사용하여 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)를 합성하기 위한 일반적 절차는 하기와 같다. (예를 들어, 수용액 중의) [18F]-플루오라이드 종이 합성 모듈에 제공된다. 일부 경우에, (예를 들어, 수용액 중의) 플루오라이드 종은 음이온 교환 컬럼을 통해 여과되어 미반응된 [18O]H2O를 제거하며, 여기서 [18F]-플루오라이드 종은 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유된다. 컬럼은 용액(예: 수성 염기)으로 세척되어 [18F]-플루오라이드 종을 반응 용기 내로 용리한다. 생성된 용액은 (예를 들어, MeCN으로) 희석되고 나서 (예를 들어, 승온 및 감압을 사용하여) 농축 건조된다. 생성된 물질은, 임의로 하나 이상의 시약(예: 활성화제)의 존재 하에, 영상화제 전구체(예: 영상화제 전구체-1)의 용액에 노출된다. 이 용액은 임의로 일정 기간 동안 가열되고(예를 들어, 90℃ 내지 110℃로 그리고 5분 내지 15분 유지됨), 이어서 냉각된다. 용액은 (예를 들어, 승온 및/또는 감압을 사용하여) 증발 건조되고 나서, 재구성 용액(예: H2O/MeCN) 중에서 재구성된 후, 선택된 용리액(예: H2O/MeCN 중 NH4HCO2의 용액)을 사용하여 (예를 들어, Agilent BONUS-RP 컬럼 상에서의 HPLC에 의해) 정제된다. 생성물은 수집되고, 임의로 (예를 들어, 아스코르브산 용액으로) 희석된 후, 제형화 모듈로 이송된다.
특정 실시 형태에서, 카세트가 자동화 합성 모듈, 예를 들어 GE TRACERlab MX 합성 모듈과 함께 사용하도록 제공된다. 일 실시 형태에서, 카세트는 자동화 합성 모듈(예: GE TRACERlab MX 합성 모듈)과 함께 사용하기 위해 특수 설계된 성형 스톱콕 매니폴드의 일회용 멸균 조립체를 포함한다. 각개의 매니폴드는 영상화제(예: 영상화제-1)의 제조시에 사용되는 시약의 유동 경로를 나타내는 지향성 어레이(directional array)를 형성하도록 선형 또는 비선형으로 접속된다. 일부 실시 형태에서, 카세트의 본체는 복수의 매니폴드 위치부(position)(예: 스톱콕)를 포함하는 적어도 하나의 매니폴드를 포함한다. 예를 들어, 본체는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 매니폴드를 포함할 수 있다. 카세트는 1개 내지 20개의 매니폴드 위치부, 1개 내지 15개의 매니폴드 위치부, 5개 내지 20개의 매니폴드 위치부, 5개 내지 15개의 매니폴드 위치부를 포함할 수 있다. 각각의 매니폴드는 대칭일 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 일 실시 형태에서, 카세트의 본체는 3개의 플라스틱 매니폴드를 포함하며, 이들 각각에는 5개의 표준 성형 스톱콕이 장착되어 있어서 총 15개의 매니폴드 위치부를 갖게 된다. 각개의 스톱콕은 용매, 시약, 시린지, 기체 및 액체 취급에 필요한 튜브 등을 수용하도록 루어 접속부품(luer fitting)으로 구성되어 있다. 스톱콕은 용매 및 시약에 적합하게 되어 있고 플라스틱 스파이크가 장착될 수 있는데, 이 위에는 도립된 펀치 바이알이 위치하며, 한편 튜브 및 시린지를 특징으로 하는 것에는 기능에 따라 수 루어 접속부(male luer connection)가 장착된다. 일부 실시 형태에서, 카세트는 가스 입구, 음이온 교환 카트리지, C-18 카트리지, 시린지, 용매 저장소, 반응 용기, HPLC 시스템, 수집 용기, 아스코르브산 또는 이의 염의 용액의 저장소, 및 배기 출구로 이루어진 군으로부터 선택된 구성요소 중 하나 이상과 접속된 복수의 스톱콕 매니폴드의 선형 배치를 포함한다. 일부 경우에, 카세트는 튜브를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 카세트는 영상화제 합성 모듈을 추가로 포함하며, 이 장치는 카세트에 유체 접속된다. 일부 경우에, 이 장치는 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제의 합성 방법(예: 영상화제-1의 합성 방법)을 수행할 수 있다.
영상화제-1의 제조에 사용될 수 있는 카세트 구성의 비제한적 예가 도 3에 도시되어 있다. 하기는 15개의 매니폴드 위치부 각각에 부착되는 것에 대한 설명을 제공한다: 1) 루어 접속부 - 가스 유입 및 [18O]H2O 회수; 2) 음이온 교환 카트리지 - QMA Light; 3) 스파이크 접속부 - SWFI; 4) 시린지 - H2O 및/또는 MeCN을 수용함; 5) 루어 접속부 - 영상화제 전구체-1; 6) 루어 접속부 - 반응 용기; 7) HPLC 입구; 8) 루어 접속부 - 에탄올; 9) 루어 접속부 - 아스코르브산; 10) 루어 접속부 - 수집 용기; 11) 루어 접속부 - 최종 생성물 바이알; 12) 루어 접속부 - tC18 light Sep Pak 컬럼 입구; 13) 루어 접속부 - tC18 light Sep Pak 컬럼 출구; 14) 시린지 - 아스코르브산을 수용함; 15) 루어 접속부 - 반응 용기 및 배기. 짧은 길이의 규소 튜브가 장착된 2개의 수 루어 접속부를 사용하여 매니폴드 1(스톱콕 1 내지 5)은 매니폴드 2(스톱콕 6 내지 10)에 연결되고, 매니폴드 2는 매니폴드 3(스톱콕 11 내지 15)에 접속된다. 각개의 매니폴드 접속부, 루어 접속부품 및 모든 규소 튜브는 상업적 공급업체로부터 용이하게 입수가능하다.
영상화제-1의 제조에 사용될 수 있는 카세트 구성의 다른 비제한적 예가 도 4에 도시되어 있다. 하기는 15개의 매니폴드 위치부 각각에 부착되는 것에 대한 설명을 제공한다: 1) 루어 접속부 - 가스 유입 및 [18O]H2O 회수; 2) 음이온 교환 카트리지 - QMA Light; 3) 스파이크 접속부 - MeCN; 4) 시린지 - 비어 있음; 5) 스파이크 접속부 - 영상화제 전구체-1(예: MeCN 중에 존재함); 6) 루어 접속부 - 반응 용기; 7) HPLC 입구; 8) 스파이크 접속부 - 아스코르브산; 9) 루어 접속부 - 수집 용기; 10) 시린지 - 에탄올 및/또는 SFWI를 수용함; 11) 루어 접속부 - 최종 생성물 바이알; 12) 스파이크 접속부 - H2O 및/또는 MeCN; 13) 스파이크 접속부 - 아스코르브산; 14) 시린지 - 비어 있음; 15) 루어 접속부 - 반응 용기 및 배기. 짧은 길이의 규소 튜브가 장착된 2개의 수 루어 접속부를 사용하여 매니폴드 1(스톱콕 1 내지 5)이 매니폴드 2(스톱콕 6 내지 10)에 연결된다. 매니폴드 2는 tC-18 Sep-Pak® 및 적절한 루어 어댑터를 사용하여 매니폴드 3(스톱콕 11 내지 15)에 접속된다. 각개의 매니폴드 접속부, 루어 접속부품 및 모든 규소 튜브는 상업적 공급업체로부터 용이하게 입수가능하다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 이의 염, 유리 염기, 및/또는 약제학적으로 허용되는 조제물, 또는 조합을 포함하는 영상화제의 제조를 위한 카세트를 제공한다.
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약제학적 조성물
일단 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물)이 제조되거나 얻어졌다면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합되어 사람을 포함한 개체에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부형제는, 예를 들어 후술되는 투여 경로, 전달되는 영상화제, 제제의 전달의 시간적 경과(time course), 및/또는 개체의 건강/병태에 기초하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 유형의 비독성인 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화유, 세사미유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 세제, 예를 들어 Tween 80; 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열성 물질 제거수(pyrogenfree water); 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 및 인산염 완충 용액뿐만 아니라, 기타 다른 비독성 상용성 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘이며, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부형제에는 원하는 특정 투여 형태에 적합한, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 에멀젼화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등이 포함된다. 약제학적 조성물 제제의 제형화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)] 및 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 제조 방법은 본 발명의 화합물("활성 성분")을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합되게 하는 단계, 및 그러고 나서, 필요하다면 및/또는 바람직하다면, 생성물을 원하는 단회 용량 또는 다회 용량 단위로 형상화 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물은 대량으로(in bulk), 단회 단위 용량으로서, 및/또는 복수의 단회 단위 용량으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 이산량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 개체에 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 그러한 투여량의 편의상의 분율, 예를 들어 그러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같다.
본 발명의 약제학적 조성물 내의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은 치료되는 개체의 정체, 크기 및/또는 병태에 따라, 그리고 추가로 조성물이 투여될 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 약제학적 조성물의 제조시에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제에는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 에멀젼화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일이 포함된다. 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 부형제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제에는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨, 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분당(powdered sugar), 및 이들의 조합이 포함된다.
예시적인 방부제에는 산화방지제, 킬레이트화제, 항미생물성 방부제, 항진균성 방부제, 알코올 방부제, 산성 방부제, 및 기타 방부제가 포함된다.
예시적인 산화방지제에는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 요오드화나트륨, 메타중아황산나트륨, 아질산나트륨, 아황산나트륨 및 티오황산나트륨이 포함된다.
예시적인 킬레이트화제에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염 및 수화물(예: 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산칼슘이나트륨, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 이의 염 및 수화물(예: 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 이의 염 및 수화물, 말산 및 이의 염 및 수화물, 인산 및 이의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 이의 염 및 수화물이 포함된다. 예시적인 항미생물성 방부제에는 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살이 포함된다.
예시적인 항진균성 방부제에는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르브산이 포함된다.
예시적인 알코올 방부제에는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올이 포함된다.
예시적인 산성 방부제에는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산이 포함된다.
기타 다른 방부제에는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트(deteroxime mesylate), 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, Glydant Plus, Phenonip, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon 및 Euxyl이 포함된다. 임의의 실시 형태에서, 방부제는 산화방지제이다. 다른 실시 형태에서, 방부제는 킬레이트화제이다.
예시적인 완충제에는 시트르산염 완충 용액, 아세트산염 완충 용액, 인산염 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비온산칼슘, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 제2인산칼슘, 인산, 제3인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 제2인산칼륨, 제1인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열성 물질 제거수, 등장 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올 등, 및 이들의 조합이 포함된다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixir)가 포함된다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제(예: 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예: 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 세사미유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 어쥬번트를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 임의의 실시 형태에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 Cremophor, 알코올, 오일, 개질 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 중합체, 및 이들의 조합과 같은 가용화제와 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성이며 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 이용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제의 제조시에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균되거나, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 명세서에 기재된 진피내 약제학적 조성물을 전달하는 데 사용하기에 적합한 장치는 미국 특허 제4,886,499호; 제5,190,521호; 제5,328,483호; 제5,527,288호; 제4,270,537호; 제5,015,235호; 제5,141,496호; 및 제5,417,662호에 기재된 것들과 같은 짧은 바늘 장치를 포함한다. 진피내 조성물은 PCT 공개 WO 제99/34850호에 기재된 것들 및 이들의 기능적 등가물과 같은, 피부 내로의 바늘의 유효 침투 길이를 제한하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 액체 제트식 주사기에 의해 및/또는 각질층을 뚫고 제트를 생성하여 진피에 도달하는 바늘에 의해 진피에 액체 백신을 전달하는 제트식 주사 장치가 적합하다. 제트식 주사 장치는, 예를 들어 미국 특허 제5,480,381호; 제5,599,302호; 제5,334,144호; 제5,993,412호; 제5,649,912호; 제5,569,189호; 제5,704,911호; 제5,383,851호; 제5,893,397호; 제5,466,220호; 제5,339,163호; 제5,312,335호; 제5,503,627호; 제5,064,413호; 제5,520,639호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제4,940,460호; 및 PCT 공개 WO 제97/37705호 및 WO 제97/13537호에 기재되어 있다. 압축 가스를 사용하여 피부의 외층을 통해 진피로의 분말 형태의 백신을 가속시키는 탄도식(ballistic) 분말/입자 전달 장치가 적합하다. 대안적으로 또는 추가적으로, 통상적인 시린지가 진피내 투여의 고전적 망토(mantoux) 방법에 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 설명이 주로 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이기는 하지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합함이 당업자에 의해 이해될 것이다. 조성물을 다양한 동물에게 투여하기에 적합한 상태로 하기 위해, 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 개질이 잘 이해되며, 통상의 숙련된 수의과 약리학자는 통상의 실험을 이용하여 그러한 개질을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및/또는 동물에게 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 주사에 의해) 비경구 투여될 수 있다. 투여 방식은 당업계에 익히 공지된 바와 같이 의도한 용도에 따라 변할 것이다.
키트
본 명세서에 기재된 영상화제 또는 영상화제 전구체 또는 이의 조성물을 포함하고/포함하거나 영상화제(예: 영상화제-1)를 제조하기 위한 시스템, 방법, 키트 및/또는 카세트가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 영상화제(예: 영상화제-1)를 투여하기 위한 키트가 제공된다. 일부 경우에, 키트가 제공된 조성물은 장애 또는 병태를 검출, 영상화 및/또는 모니터링하기 위한 영상화제에 사용되거나 이의 제조시에 사용될 수 있다. 본 발명의 키트는, 예를 들어 영상화제 또는 영상화제 전구체를 포함하는 용기 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 소정량의 영상화제 또는 영상화제 전구체 및 임의로 기타 다른 성분들을 포함하는 멸균 무발열성 제형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 영상화제(예: 영상화제-1)를 개체에게 전달 및/또는 투여하기 위해 영상화제와 함께 사용될 수 있는 용기는 시린지, 병, 바이알 또는 튜브일 수 있다. 본 발명의 키트 내의 설명서는 영상화제 또는 영상화제 전구체의 합성 방법, 영상화제 또는 영상화제 전구체의 희석 방법, 진단 영상화를 위해 영상화제를 개체에게 투여하는 방법, 또는 사용에 관한 기타 다른 지시사항에 관한 것일 수 있다. 영상화제 또는 영상화제 전구체가 키트 내에 제공될 수 있고, 사용 전 추가 제조시에 임의로 영상화제 또는 영상화제 전구체를 유용한 농도로 희석하는 것이 포함될 수 있다.
일부 경우에, 키트는 또한 개체(예: 사람)에게 투여하기 위한 영상화제(예: 영상화제-1) 조성물을 제조하기 위한 희석제를 수용하는 하나 이상의 바이알을 포함할 수 있다. 희석제 바이알은 영상화제-1을 희석하기 위한 생리 식염수 또는 물과 같은 희석제를 수용할 수 있다. 예를 들어, 영상화제-1은 즉시 주사가능한 제형(ready-to-inject formulation)으로 키트 내에 패키징될 수 있거나, 주사 또는 주입을 위한 최종 조성물/제형이 제조되도록 약간의 재구성 또는 희석을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 키트 내의 설명서는 또한 개체에 대한 영상화제의 투여에 대한 지시사항을 포함할 수 있으며, 투약, 시기, 스트레스 유도 등에 대한 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 본 명세서에 기재된 영상화제 또는 영상화제 전구체 및 이와 함께, 의도한 용도 및 개체에 대한 제제의 적절한 투여를 기술하는 설명서를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "설명서"는 지시 및/또는 판촉의 일부를 규정할 수 있으며, 통상적으로 본 발명의 패키징 상에 또는 이와 관련하여 서면 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 또한, 사용자가 그 설명서가 키트와 관련된 것임을 명백히 인식하도록 할 임의의 방법으로 제공되는 임의의 구수(oral instruction) 또는 전자 설명서, 예를 들어 시청각 장치(예: 비디오테이프, DVD), 인터넷 및/또는 웹 기반 커뮤니케이션을 포함할 수 있다. 서면 설명서는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관에 의해 규정된 형태일 수 있으며, 이 설명서는 또한 사람 투여를 위한 제조, 사용, 또는 판매에 관한 그 기관에 의한 승인을 반영할 수 있다. 일부 경우에, 설명서는 특정량의 희석제와 특정량의 농축된 영상화제 용액 또는 영상화제의 고체 제제의 혼합에 대한 지시사항을 포함할 수 있는데, 이에 의해 주사 또는 주입을 위한 최종 제형이, 예를 들어 생성된 용액이 개체에게 투여하기에 적합한 농도(예: 본 명세서에 기재된 바와 같은 농도)가 되도록 제조된다. 키트는 본 발명의 화합물의 전체 치료 계획을 포함할 수 있다.
키트는 하나 이상의 용기 내에 본 명세서에 기재된 중 성분들 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 한 예로서, 일 실시 형태에서, 키트는 그 키트의 하나 이상의 성분의 혼합 및/또는 샘플의 단리 및 혼합 및 개체에의 적용에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 제제(예: 영상화제 전구체 또는 영상화제)를 수용하는 용기를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 액체, 겔, 또는 고체(예: 분말)의 형태일 수 있다. 제제는 멸균 제조되고, 시린지 내에 패키징되고, 동결된 상태로 수송될 수 있다. 대안적으로, 이것은 바이알 또는 기타 다른 보관용 용기 내에 수용될 수 있다. 제2 용기가 멸균 제조된 기타 다른 제제를 가질 수 있다. 대안적으로, 키트는 시린지, 바이알, 튜브, 또는 기타 용기 내에서 사전혼합 및 수송되는 제제를 포함할 수 있다. 키트는 제제를 개체에게 투여하는 데 필요한 구성요소(예: 시린지 또는 i.v. 바늘, 튜브, 및 백) 중 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다.
또한, 용기가 병, 바이알(예: 격막을 갖는 것), 앰풀, 주입백 등 어느 것이든지 본 발명의 키트의 성분들을 수용하는 용기는, 제조물이 오토클레이브되거나 아니면 멸균되었을 때 변색되는 통상적인 마킹과 같은 추가 표지(indicia)를 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 키트는 기타 다른 구성요소, 예를 들어 시린지, 라벨, 바이알, 튜브, 카테터, 바늘, 포트 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 태양에서, 키트는 투여하기에 충분한 본 발명의 영상화제(예: 영상화제-1)를 수용하는 단일 시린지를 포함할 수 있으며, 본 발명의 일부 태양에서, 키트는 하나 초과의 시린지를 포함할 수 있다.
영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 완충제에는, 예를 들어 인산염, 시트르산염, 설포살리실산염 및 아세트산염 완충제가 포함된다. 더 완전한 목록은 미국 약전에서 찾을 수 있다. 영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 건조동결 보조제에는, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 덱스트란, FICOLL® 중합체, 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)이 포함된다. 영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 안정화 보조제에는, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 겐티스산 및 이노시톨이 포함된다. 영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 안정화 보조제에는, 예를 들어 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체(예: Pluronics®) 및 레시틴이 포함된다. 임의의 실시 형태에서, 가용화 보조제는 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린 및 Pluronics이다. 영상화제 및 키트의 제조시에 유용한 정균제(bacteriostat)에는, 예를 들어 벤질 알코올, 염화벤즈알코늄, 클로르부탄올, 및 메틸, 프로필, 또는 부틸 파라벤이 포함된다.
정의
편의상, 상세한 설명, 실시예, 및 첨부된 특허청구범위에 이용된 특정 용어를 여기에 열거한다.
특정 작용기 및 화학 용어의 정의를 하기에서 보다 상세히 설명한다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics(75th Ed)]의 커버 안쪽에 있는 원소 주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS 버전)에 따라 확인되며, 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원칙뿐만 아니라, 특정 작용성 부분(functional moiety) 및 반응성이 문헌["Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 임의의 화합물은 특정 기하 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성체, R- 및 S-거울상 이성체, 부분입체 이성체, (d)-이성체, (l)-이성체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 다른 혼합물을 포함한 모든 그러한 화합물을 본 발명의 범주 내에 들어오는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환체 내에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함시키고자 한다.
다양한 이성체 비 중 임의의 비를 함유하는 이성체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 단지 2개의 이성체가 조합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 100:0의 이성체 비를 함유하는 혼합물이 모두 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 유사한 비가 더 복잡한 이성체 혼합물에 대해 고려됨을 용이하게 이해할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성체가 요구된다면, 이것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있는데, 여기서는 생성된 부분입체 이성체 혼합물이 분리되고 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용하여 부분입체 이성체 염을 형성한 후, 이렇게 형성된 부분입체 이성체를 당업계에 익히 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분해하고, 이어서 순수한 거울상 이성체를 회수한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(알리사이클릭) 기, 알킬 치환 사이클로알킬 기 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함한 포화 지방족 기의 라디칼을 말한다. 일부 경우에, 알킬 기는 저급 알킬 기, 즉 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격 내에 30개 이하의 탄소 원자, 그리고 일부 경우에는 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격 내에 12개 이하의 탄소 원자(예: 직쇄의 경우 C1-C12, 분지쇄의 경우 C3-C12), 6개 이하, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬은 이의 환 구조 내에 3개 내지 10개의 탄소 원자, 또는 환 구조 내에 5개, 6개 또는 7개의 탄소를 가질 수 있다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로부틸, 헥실 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 전술된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 말한다.
임의의 실시 형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 임의의 실시 형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기에는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, n-헥실, sec-헥실 부분 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 다시 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 알케닐 기에는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-l-일 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 대표적인 알키닐 기에는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 구체적으로 3개 내지 10개, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 말한다. 적합한 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 기타 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로사이클릭 부분의 경우에서와 같이, 치환체로 임의로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 고리형 또는 비고리형일 수 있고, 상기 및 본 명세서에 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 실시예에 나타낸 특정 실시 형태에 의해 예시된다.
용어 "헤테로알킬"은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬 기 내의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체된 것을 말한다. 적합한 헤테로원자에는 산소, 황, 질소, 인 등이 포함된다. 헤테로알킬 기의 예에는 알콕시, 아미노, 티오에스테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 알킬-치환된 아미노가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 전술된 헤테로알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 말한다.
본 발명의 화합물의 전술된 지방족(및 기타 다른) 부분의 치환체의 일부 예에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CHF2; -CH2F; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 고리형 또는 비고리형일 수 있으며, 상기 및 본 명세서에 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 실시예에 나타낸 특정 실시 형태에 의해 예시된다.
용어 "아릴"은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 단일 환(예: 페닐), 다중 환(예: 바이페닐), 또는 환의 적어도 하나가 방향족인 다중 융합 환(예: 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)을 갖는 임의로 치환된 방향족 카보사이클릭 기를 말한다. 즉, 적어도 하나의 환은 컨쥬게이트된 파이 전자계를 가질 수 있으며, 기타 다른 인접한 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다. 일부 경우에, 아릴 기는 바람직하게 3개 내지 14개의 탄소 원자를 가지며 이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있는, 안정적인 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 불포화 부분이다. "카보사이클릭 아릴 기"는 방향족 환 상의 환 원자가 탄소 원자인 아릴 기를 말한다. 카보사이클릭 아릴 기에는 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 기 및 폴리사이클릭 또는 융합 화합물(예: 2개 이상의 인접한 환 원자가 2개의 인접한 환에 공통됨), 예를 들어 나프틸 기가 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 환 원자로서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 말한다. "헤테로아릴"은, 바람직하게는 3개 내지 14개의 탄소 원자를 가지며 이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있는, 안정적인 헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 불포화 부분이다. 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다. 일부 경우에, 헤테로아릴은 5개 내지 10개의 환 원자를 가지며 이들 중 하나의 환 원자는 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0개, 1개, 또는 2개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가 헤테로원자이며; 나머지 환 원자가 탄소인 사이클릭 방향족 라디칼로, 이 라디칼은 환 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 연결되고, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이다.
또한, 본 명세서에 정의된 아릴 및 헤테로아릴 부분은 알킬 또는 헤테로알킬 부분을 통해 부착되고 따라서 또한 -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 및 -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "아릴 또는 헤테로아릴 부분" 및 "아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 및 -(헤테로알킬)헤테로아릴"은 호환가능하다. . 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다.
아릴 및 헤테로아릴 기(바이사이클릭 아릴 기를 포함함)는 비치환 또는 치환될 수 있음이 이해될 것인데, 여기서 치환은 그 위의 수소 원자 중 하나 이상을 하기의 부분 중 임의의 하나 이상으로 독립적으로 대체하는 것을 포함한다: 지방족; 알리사이클릭; 헤테로지방족; 헤테로사이클릭; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2F; -CHF2; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않음. 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴이 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화될 수 있으며, 상기 및 본 명세서에 기재된 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 추가적으로, 임의의 2개의 인접한 기는 함께 결합하여 4원, 5원, 6원 또는 7원 치환 또는 비치환된 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분을 나타낼 수 있음이 이해될 것이다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 특정 실시 형태에 의해 예시된다.
용어 "헤테로사이클"은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 환 원자로서 적어도 하나의 헤테로원자, 일부 경우에는 환 원자로서 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 환 원자의 나머지는 탄소 원자인 사이클릭 기를 말한다. 적합한 헤테로원자에는 산소, 황, 질소, 인 등이 포함된다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 3원 내지 10원 환 구조 또는 3원 내지 7원 환일 수 있으며, 이들의 환 구조는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 헤테로아릴 기, 포화 헤테로사이클(예: 사이클로헤테로알킬) 기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 포화 분자일 수 있거나, 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 질소 헤테로사이클인데, 여기서는 적어도 하나의 환이 적어도 하나의 질소 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 기타 다른 환에 융합되어 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 헤테로사이클은 또한 스피로사이클릭 기에 융합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 환 내의 질소 또는 탄소 원자를 통해 화합물에 부착될 수 있다.
헤테로사이클에는, 예를 들어 티오펜, 벤조티오펜, 티안트렌, 푸란, 테트라하이드로푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 잔텐, 페녹사티인, 피롤, 디하이드로피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 옥솔란, 티올란, 옥사진, 피페리딘, 호모피페리딘(헥사메틸렌이민), 피페라진(예: N-메틸 피페라진), 모르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 설톤, 이들의 기타 다른 포화 및/또는 불포화 유도체 등이 포함된다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 위치에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 헤테로원자 환 원자(예: 질소)를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 탄소 환 원자를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 피리딘, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아크리딘, 아크리딘-9-아민, 바이피리딘, 나프티리딘, 퀴놀린, 벤조퀴놀린, 벤조이소퀴놀린, 페난트리딘-1,9-디아민 등이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 원자를 말한다.
용어 "할로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자가 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내며, 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 1차(-NH2), 2차(-NHRx), 3차(-NRxRy), 또는 4차(-N+RxRyRz) 아민을 말하며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 본 명세서에 정의된 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분이다. 아미노 기의 예에는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 이소-프로필아미노, 피레리디노, 트리메틸아미노 및 프로필아미노가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "알킨"은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기를 말한다. 알킨의 비제한적 예에는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴 등이 포함된다. 알킨 기는 치환될 수 있고/있거나 하이드록실, 할로겐, 알콕시 및/또는 아릴 기와 같은 작용기로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시"(또는 "알킬옥시") 또는 "티오알킬"은 산소 원자 또는 황 원자를 통해 부모 분자 부분에 부착된 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 말한다. 임의의 실시 형태에서, 알킬 기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 임의의 실시 형태에서, 알킬 기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 명세서에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시 형태에서, 알킬 기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시 형태에서, 알킬 기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 티오알킬의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 말한다. 용어 "아실옥시"는 -O-아실 기를 말한다.
용어 "알콕시알킬"은 적어도 하나의 알콕시 기(예: 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 알콕시 기)로 치환된 알킬 기를 말한다. 예를 들어, 알콕시알킬 기는 임의로 치환된 -(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)일 수 있다. 일부 경우에, 알콕시알킬 기는 임의로 치환된 다른 알킬옥시알킬 기(예: -(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 기재된 상기 기 및/또는 화합물은 임의의 개수의 치환체 또는 작용성 부분으로 임의로 치환될 수 있음이 이해될 것이다. 즉, 상기 기 중 임의의 것이 임의로 치환될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려되며, 이때 "허용가능한"은 당업자에게 공지된 원자가의 화학적 규칙의 맥락 내에 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"(용어 "임의로"가 선행되든 그렇지 않든 간에), 및 본 발명의 화학식 내에 포함된 치환체는 주어진 구조 내의 수소 라디칼의 특정 치환체의 라디칼로의 대체를 말한다. 임의의 주어진 구조 내의 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 그 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. "치환된"은 또한 그 치환이, 예를 들어 전위(rearrangement), 환화(cyclization), 제거(elimination) 등과 같은 것에 의한 변환을 자발적으로 거치지 않는 안정적인 화합물을 가져온다는 것을 포함함이 이해될 것이다. 일부 경우에, "치환된"은 일반적으로 수소의 본 명세서에 기재된 치환체로의 대체라고 할 수 있다. 그러나, 본 명세서에 사용되는 "치환된"은, 예를 들어 "치환된" 작용기가 치환을 통해 상이한 작용기가 되도록 하는 핵심 작용기(이에 의해 분자가 확인됨)의 대체 및/또는 변경을 포함하지 않는다. 예를 들어, "치환된 페닐 기"는 여전히 페닐 부분을 포함해야 하며, 이 정의 내에서는 치환에 의해, 예를 들어 피리딘 환이 되도록 개질될 수 없다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환체에는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체가 포함된다. 예시적인 치환체에는, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들이 포함된다. 허용가능한 치환체는 하나 이상이며, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 더욱이, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 의해 어떠한 식으로든 제한되고자 하지 않는다. 본 발명에 의해 상정되는 치환체 및 변수의 조합은 바람직하게 영상화제 또는 영상화제 전구체를 형성하기에 유용한 안정적인 화합물의 형성을 가져오는 것들이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "안정적인"은 바람직하게 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 가지며, 검출되기에 충분한 기간 동안, 그리고 바람직하게는 본 명세서에 상술된 목적에 유용하기에 충분한 기간 동안 화합물의 완전성(integrity)을 유지하는 화합물을 말한다.
치환체의 예에는 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, -CF3, -CN, 아릴, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아랄콕시, 아지도, 아미노, 할라이드, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카복시 에스테르, 카복스아미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 알킬설포닐, 카복스아미도알킬아릴, 카복스아미도아릴, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카복시, 아미노카복스아미도알킬, 시아노, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 아릴알킬옥시알킬 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "결정하는"은 일반적으로, 예를 들어 정량적으로 또는 정성적으로의 종 또는 신호의 분석 및/또는 종 또는 신호의 존재 또는 부재의 검출을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "진단 영상화"는 영상화제를 검출하는 데 사용되는 절차를 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "진단"은 병태, 질환 및/또는 장애의 식별, 확인 및/또는 특성화를 포함한다.
"진단 키트" 또는 "키트"는 진단 방사성 의약품을 합성하기 위해 임상 또는 조제실 환경에서 활동하고 있는 최종 사용자에 의해 사용되는 하나 이상의 바이알 내의 성분들의 수집물(제형이라 함)을 포함한다. 예를 들어, 키트는 진단 방사성 의약품을 합성 및/또는 사용하기 위해 임상 또는 조제실 환경에서 활동하고 있는 최종 사용자에 의해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 키트는 활동하고 있는 최종 사용자가 통상적으로 이용가능한 것들, 예를 들어 주사를 위한 물 또는 식염수를 제외하고는 진단 의약품을 합성 및 사용하는 데 모든 필요한 성분들 및/또는 방사성 동위원소(예: 18F), 방사성 의약품의 합성 및 조작 과정 중에 키트를 처리하기 위한 장비, 필요하다면, 방사성 의약품을 개체에게 투여하는 데 필요한 장비, 예를 들어 시린지, 차폐물, 영상화 장비 등을 제공할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 영상화제는 동결건조된 고체 또는 수용액으로서 통상적으로 하나의 바이알 또는 시린지 내에 수용된 제형으로의 최종 형태로 최종 사용자에게 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "개체의 일부분"은 개체의 특정 부위, 즉 개체의 국소위치(location)를 말한다. 예를 들어, 개체의 일부분은 개체의 뇌, 심장, 맥관 구조, 심혈관 등일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 시험의 "세션"은 개체가 거치는 단일 시험 프로토콜일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "개체"는 사람 또는 사람이 아닌 포유류 또는 동물을 말한다. 사람이 아닌 포유류에는 가축 동물, 반려 동물, 실험 동물, 및 사람이 아닌 영장류가 포함된다. 사람이 아닌 개체에는 또한 구체적으로 말, 소, 돼지, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그, 저빌, 햄스터, 밍크 및 토끼가 제한 없이 포함된다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 개체는 "환자"로 지칭된다. 일부 실시 형태에서, 환자 또는 개체는 의사 및 기타 다른 의료 종사자의 관리 하에 있을 수 있으며, 이에는 의사 또는 기타 다른 의료 종사자와 상담해 왔거나, 이들로부터 충고를 받아 왔거나, 또는 이들로부터 처방 또는 다른 권고사항을 받아 온 자가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 임의의 화합물은 다양한 형태일 수 있으며, 예를 들어 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성체 및 이성체이지만 이로 한정되지 않는다.
임의의 실시 형태에서, 영상화제는 그 영상화제의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 올바른 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비에 부합되는 염을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, Berge et al.은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산을 사용하거나, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나 또는 당업계에서 사용되는 기타 다른 방법, 예를 들어 이온 교환을 사용함으로써 형성되는 아미노 기의 염이다. 기타 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1- 4알킬)4 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온이 포함된다.
임의의 실시 형태에서, 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "수화물"은 물의 하나 이상의 분자와 비공유 회합된 화합물을 말한다. 마찬가지로, 용어 "용매화물"은 유기 용매의 하나 이상의 분자와 비공유 회합된 화합물을 말한다.
임의의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "호변 이성체"는 수소 원자의 적어도 하나의 형식적 이동(formal migration) 및 원자가의 적어도 하나의 변화(예: 단일 결합이 이중 결합으로, 삼중 결합이 단일 결합으로, 또는 그 반대로)로부터 생성되는 2개 이상의 상호전환가능한 화합물을 포함한다. 호변 이성체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 인자에 따라 좌우된다. 호변 이성체화(즉, 호변 이성체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변 이성체화에는 케토-에놀; 아미드-이미드; 락탐-락팀; 엔아민-이민; 및 엔아민-(상이한) 엔아민 호변 이성체화가 포함된다.
임의의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "이성체"는 임의의 및 모든 기하 이성체 및 입체 이성체(예: 거울상 이성체, 부분입체 이성체 등)를 포함한다. 예를 들어, "이성체"에는 본 발명의 범주 내에 들어오는 것으로서 시스- 및 트랜스-이성체, E- 및 Z- 이성체, R- 및 S-거울상 이성체, 부분입체 이성체, (d)-이성체, (l)-이성체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 이성체/거울상 이성체는 상응하는 거울상 이성체가 실질적으로 없는 상태로 제공될 수 있으며, "광학적으로 풍부한" 것으로서 지칭될 수도 있다. 본 명세서에 사용되는 "광학적으로 풍부한"은 화합물이 한 거울상 이성체가 상당히 더 큰 비율로 구성됨을 의미한다. 임의의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 90 중량% 이상의 바람직한 거울상 이성체로 구성된다. 다른 실시 형태에서, 화합물은 약 95중량%, 98중량%, 또는 99중량% 이상의 바람직한 거울상 이성체로 구성된다. 바람직한 거울상 이성체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
본 발명의 이들 및 다른 태양은 하기의 실시예의 고려시에 더욱 이해될 것이고, 이들 실시예는 본 발명의 임의의 특정 실시 형태를 예시하고자 하며 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다.
실시예
실시예 1
3-(4-((1,2-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)메틸)-2-브로모페녹시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pat00144
실시예 1A
1,2-비스(tert -부톡시카보닐)-1-[3-브로모-4-(3-하이드록시프로폭시)벤질]- 구아니딘의 합성
Figure pat00145
무수 DMF(45mL) 중에 용해된 1,2-비스(tert -부톡시카보닐)-1-[3-브로모-4-하이드록시벤질]-구아니딘(합성에 대해서는, 예를 들어 Purohit et al.의 국제 PCT 특허 공개 WO 제2008/083056호를 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함됨)(2.0g, 4.51mmol)의 용액에 K2CO3(1.12g, 8.13mmol), 및 3-브로모프로판올(816mg, 5.87mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 유조(oil bath)를 사용하여 50℃로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, 수성층을 분리하고 나서 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하여 고체로 농축시켰다. 조(crude) 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 내지 3:2 헥산:EtOAc)를 사용하여 정제하여 백색 고체 생성물을 수득하였다(2.00g, 88% 수율). 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 9.42 (brs, 1H), 9.27 (brs, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.19 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 163.8, 160.8, 155.0, 154.3, 144.8, 133.1, 132.6, 127.9, 113.0, 111.7, 84.7, 79.2, 67.8, 60.6, 46.7, 31.9, 28.5, 28.3.
실시예 1B
3-(4-((1,2-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)메틸)-2-브로모페녹시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pat00146
무수 CH2Cl2(6.76mL) 중에 용해된 실시예 1A의 생성물(339mg, 0.676mmol)의 용액에 TsCl(155mg, 0.812mmol), DMAP(99mg, 0.812mmol) 및 Et3N(0.141mL, 1.01mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 나서 황색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 헥산:EtOAc)를 사용하여 직접 정제하여 무색 오일을 수득하였다(384.3mg, 87% 수율). 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.30 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 160.6, 154.9, 154.0, 145.0, 133.0, 132.9, 132.7, 130.0, 128.0, 112.9, 111.9, 84.7, 79.0, 67.0, 64.1, 46.4, 29.0, 28.5, 28.2, 21.8.
실시예 2
3-(4-((1,2-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)메틸)-2-브로모페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트의 합성
Figure pat00147
무수 CH2Cl2(6.0mL) 중에 용해된 실시예 1A의 생성물(300mg, 0.598mmol)의 용액에 BsCl(183.3mg, 0.718mmol), DMAP(87.7mg, 0.718mmol) 및 Et3N(0.125mL, 0.897mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 나서 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 헥산:EtOAc)를 사용하여 직접 정제하여 무색 오일을 수득하였다(395.6mg, 92% 수율). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.40 (brs, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.24 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9 Hz, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.35 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (4:1,CDCl3:DMSO-d 6 , 150 MHz): δ 160.7, 160.5, 157.1, 153.5, 134.0, 132.0, 131.6, 130.3, 130.2, 128.6, 128.3, 127.2, 127.2, 112.4, 111.3, 84.5, 79.0, 66.8, 63.4, 42.3, 27.4.
실시예 3
3-(4-((1,2-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)메틸)-2-브로모페녹시)프로필 메탄설포네이트의 합성
Figure pat00148
무수 CH2Cl2(6.0mL) 중에 용해된 실시예 1A의 생성물(300mg, 0.598mmol)의 용액에 MsCl(55.8μL, 0.718mmol), DMAP(87.7mg, 0.718mmol) 및 Et3N(0.125mL, 0.897mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고 나서 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 헥산:EtOAc)를 사용하여 직접 정제하여 무색 오일을 수득하였다(245.6mg, 71% 수율). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.35 (brs, 2H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H). 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.09 (brs, 2H), 4.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); 13C (CDCl3, 150 MHz): δ 160.7, 154.9, 154.1, 133.3, 133.1, 128.0, 132.2, 113.2, 110.7, 128.3, 84.7, 80.5, 66.9, 64.6, 46.7, 29.9, 28.5, 28.2.
실시예 4
3-(4-((1,2-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)메틸)-2-브로모페녹시)프로필 트리플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure pat00149
무수 CH2Cl2(6.0mL) 중에 용해된 실시예 1A의 생성물(300mg, 0.598mmol)의 용액에 Tf2O(203mg, 0.718mmol), DMAP(87.7mg, 0.718mmol) 및 Et3N(0.125mL, 0.897mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 나서 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 내지 1:1 헥산:EtOAc)를 사용하여 직접 정제하여 무색 오일을 수득하였다(312mg, 82% 수율). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.39 (brs, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 160.7, 154.9, 154.3, 133.2, 132.8, 128.1, 113.2, 112.0, 84.7, 79.3, 65.8, 46.7, 40.7, 32.4, 28.5, 28.2; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ -75.5 (s).
실시예 5
하기의 실시예는 영상화제 전구체-1을 포함하지만 이로 한정되지 않는 화학식 II의 화합물의 합성을 기재한다. 이 실시예는 더 구체적으로 도 6에 나타낸 반응도식에 따른 영상화제 전구체-1의 트리플루오로아세트산 염의 합성을 제공한다.
실시예 5A
3-브로모-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조니트릴(화합물 1)의 합성
Figure pat00150
3-브로모-4-하이드록시 벤조니트릴(10.0g, 50.5mmol)을 아세톤 중에 용해시키고, 주위 온도에서 1-브로모-3-프로판올(19.0g, 138mmol) 및 K2CO3(20.9g, 151mmol)로 연속해서 처리하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온하고 3일 유지하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 철저하게 아세톤으로 처리하고, 여과액을 농축시켰다. SiO2 상에서의 크로마토그래피(A: 헥산; B: EtOAc; 35.4분에 걸쳐 0% 내지 100% B; 200mL/분; 330g 컬럼)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. -20℃(12시간)에서 냉각시켜 침전을 유도하면서 고온의 MTBE(131mL) 및 펜탄(130mL)으로부터 재결정화함으로써 추가로 정제하여 고체를 수득하였다(7.2g, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J=9 Hz, 1H), 6.94 (d, J=6 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6 Hz, 2H), 3.88 (t, J=6 Hz, 2H), 2.08 (m, J=6 Hz, 2H).
실시예 5A-1
하기의 실시예는 실시예 5A에 대한 대안적인 합성 방법을 이용한 화합물 1의 합성을 기재한다. 3-브로모-4-하이드록시벤조니트릴(0.100kg, 0.505몰)을 반응 용기에 첨가한 후, 2-부타논(1.00L), 3-클로로-l-프로판올(50mL, 0.598몰), Na2CO3(80.6g, 0.760몰), 및 NaI(15.0g, 0.100몰)를 첨가하였다. 그러고 나서, 반응 혼합물을 알루미늄 포일을 사용하여 광으로부터 차폐하고, 가열 환류하고, 밤새 교반하였다. 23시간 후, 미반응된 출발 물질이 남아 있었다. 그러고 나서, 추가 3-클로로-l-프로판올(8.7mL, 0.10몰)을 첨가하고, 혼합물을 환류로 복귀시켰다. 34시간의 총 환류 시간 후, 가열을 제거하고, 용기를 19시간에 걸쳐 서서히 22.8℃로 냉각시킨 후, MTBE(1.00L)를 첨가하였다. 생성된 용액을 44분 교반하고 나서, 5cm 셀라이트 베드가 들어 있는 등급 C 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 반응 용기 및 셀라이트 베드를 MTBE의 여러 작은 분액으로 헹구고, 합한 여과액을 진공 중에서 농축시켰다.
조 고체를 환류하는 MTBE(410mL) 중에 용해시키고 나서, 14분에 걸쳐 헵탄(410mL)으로 처리하여 오일을 형성하였다. 첨가의 완료시, 가열 맨틀을 치우고, 2상(biphase)을 29.9℃로 냉각시켰다. 1시간 후, 생성된 현탁액을 헵탄(1.18L)으로 희석하고, 66분 교반하고 나서, 등급 C 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 9:1 헵탄:MTBE(398mL)로 세척하고 나서, 건조 팬으로 옮기고 진공 오븐 내에 넣었다. 35 ± 5℃에서 36시간 동안 건조시킨 후, 118.4g의 고체를 수득하였다(0.462몰; 91.5%).
실시예 5B
3-브로모-4-(3-하이드록시프로폭시) 벤질아민 하이드로클로라이드(화합물 2)의 합성
Figure pat00151
화합물 1(5.0g, 19.5mmol)을 THF 중에 현탁시키고 나서, 완전한 용해가 관찰될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 그러고 나서, BH3ㅇTHF(42.9mmol; THF 중 1.0M 용액 42.9mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 가열 환류하였다. 5시간 후, 혼합물을 4℃로 냉각시키고 나서, MeOH(50mL)로 조심스럽게 처리하였다. 30분 동안 그 용액을 통해 HCl(g)을 버블링하고 나서, 모든 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 이렇게 해서 수득된 백색 고체를 MeOH(17.8mL) 중에 용해시키고 나서, MTBE(36mL) 및 헥산(40mL)으로 연속해서 처리하였다. 생성된 현탁액을 30분 교반하고, 백색 고체를 수집하고 나서, 일정 중량으로 건조시켰다(4.7g, 81%). 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 5B-1
하기의 실시예는 실시예 5B에 대한 대안적인 합성 방법을 이용한 화합물 2의 합성을 기재한다. 화합물 1(118.4g, 0.462몰)을 무수 THF(1.16L)와 함께, 질소 하에서 반응 용기로 옮겼다. 완전한 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 교반하고 나서, 20분에 걸쳐 BH3ㅇTHF(1.02몰; THF 중 1.0M 용액 1.02L)로 서서히 처리하였다. 완전한 첨가 후, 반응 용기를 가열 환류하고 밤새 유지하였다. 그러고 나서, 생성된 현탁액을 29.9℃로 냉각시킨 후, 빙수조를 적용하여 내부 온도를 4.9℃로 추가로 감소시켰다. 그러고 나서, 염산(1.25몰; MeOH 중 1.25M 용액 1.00L)을 94분에 걸쳐 적가하였으며; pH 3의 측정값은 중간체 보로네이트 종의 완전한 가수분해를 확인시켜 주었다. 그러고 나서, 생성된 혼합물을 (35℃ 미만에서) 진공 중에서 농축 건조시켜 고체를 수득하였다(172.1g).
조 생성물을 MeOH(279mL)와 함께 새것의 깨끗한 반응 용기로 옮겼다. 20분 교반 후, 생성된 현탁액을 MTBE(550mL)로 처리하고, 16분 교반하고 나서, 헵탄(1.10L)으로 희석하였다. 2.5시간 후, 고체를 등급 C 소결 유리 깔때기를 통한 여과에 의해 단리하고 나서, 1:1 헵탄:MTBE(410mL)으로 세척한 후, 진공 오븐으로 옮겼다. 35 ± 5℃에서 10시간 동안 건조시킨 후, 119.2g의 고체 물질을 수득하였다.
실시예 5C
1,3-비스(tert -부톡시카보닐)-[3-브로모-4-(3-하이드록시프로폭시)벤질]-구아니딘(화합물 3)의 합성
Figure pat00152
화합물 2(0.438g, 1.48mmol)를 MeOH(7.00mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 N,N'-비스-tert -부톡시카보닐-1H-피라졸 카복스아미딘(0.412g, 1.33mmol) 및 i-Pr2NEt(0.380g, 2.95mmol)로 연속해서 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 교반하고 나서, 농축시키고, SiO2 상에서의 크로마토그래피(A: 헥산; B: EtOAc; 19.2분에 걸쳐 0% 내지 100% B; 40mL/분; 40g 컬럼)에 의해 정제하여 백색 포말로서 생성물을 수득하였다(0.61g, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.5 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.47s (s, 9H).
실시예 5C-1
하기의 실시예는 실시예 5C에 대한 대안적인 합성 방법을 이용한 화합물 3의 합성을 기재한다. 화합물 2(119.1g, 0.401몰)를 MeOH(1.13L), N,N'-비스-tert -부톡시카보닐-1H-피라졸 카복스아미딘(126.4g, 0.408몰), 및 i-Pr2NEt(82.0ml, 0.461몰)를 갖는 반응 용기에 옮겼다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 13시간 동안 교반하고 나서, EtOAc(150mL)로 처리하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다(305.7g). 이렇게 수득된 조 오일을 1.31L의 EtOAc를 사용하는 분별 깔때기로 옮기고 나서, 탈이온수(417mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(600mL)로 추가로 세척하고, 합한 유기층을 307mL의 0.5M NaHSO4ㅇH2O, 300mL의 탈이온수 및 300mL의 0.5M NaHCO3로 연속해서 세척하고 나서, 과잉의 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 등급 C 소결 유리 깔때기를 통한 여과에 의해 제거하고 나서, EtOAc(190mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 진공 중에서 농축시켜 밝은 갈색의 점성 오일을 수득하였다(213g).
실시예 5D
3-(4-((2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)메틸)-2-브로모페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트(화합물 4)의 합성
Figure pat00153
화합물 3(0.2g, 0.4mmol)을 주위 온도에서 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(173mg, 0.677mmol), Et3N(80.62mg, 0.796mmol), DMAP(4.86mg, 3.98μmol) 및 CH2Cl2(8mL)로 연속해서 처리하였다. 생성된 용액을 24시간 교반하고 나서, 모든 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc(10mL; 9:1 v/v)와 함께 분쇄하여 백색 고체를 수득하였으며, 이것을 여과에 의해 수집하였다. SiO2 상에서의 크로마토그래피(A: 헥산; B: EtOAc; 15.4분에 걸쳐 0% 내지 100% B; 35ml/분; 24g 컬럼)에 의해 정제하여 끈적끈적한 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(174mg, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J=5 Hz, 2H), 4.33 (t, J=6 Hz, 2H), 3.93 (t, J=6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
실시예 5D-1
하기의 실시예는 실시예 5D에 대한 대안적인 합성 방법을 이용한 화합물 4의 합성을 기재한다. 화합물 3(212.9g, 0.424)을 무수 CH2Cl2(2.00L)를 사용하여, 질소 하에서 반응 용기에 옮기고 나서, 완전한 용해가 일어날 때까지 15분 교반하였다. 생성된 용액을 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(125.5g, 0.491몰), Et3N (80.0mL, 0.573몰) 및 DMAP(2.06g, 0.017몰)로 연속해서 처리하고 나서, 주위 온도에서 16시간 격렬하게 교반하였다. 주: 이 공정은 DMAP의 첨가 후 내부 온도가 33.9℃에 도달했기 때문에 상대적으로 발열반응이었다. 그러고 나서, 추가 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(10.5g, 0.041몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 19시간 교반하였다. 추가 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(20.9g, 0.082몰) 및 Et3N(11.3mL, 0.081몰)을 사용하여 이 공정을 다시 한번 반복한 후, 주위 온도에서 8시간의 격렬한 교반을 행하였다. 그러고 나서, 생성된 용액을 분별 깔때기로 옮겨서 탈이온수(600mL)로 처리하였다. 그러고 나서, 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(290mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 5% 수성 NaHCO3(380mL)로 추가로 세척하고, 과잉의 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 10% 내지 20% EtOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(약 20g SiO2/g 조 생성물)에 의해 부분적으로 정제하였으며; 유사한 분획을 합하고 진공 중에서 고체로 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 물질을 MTBE(804mL) 및 헵탄(1580mL)으로부터의 분쇄를 통해 추가로 정제하고 나서, 등급 C 소결 유리 깔때기를 통한 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 9:1 헵탄/MTBE(467mL)로 세척하고 나서, 진공 오븐으로 옮기고, 주위 온도에서 15시간 건조시켰다(149.4g, 0.207몰; 48.9%).
실시예 5E
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, 트리플루오로아세테이트 염(영상화제 전구체-1의 TFA 염)의 합성
Figure pat00154
25mL 둥근바닥 플라스크를 화합물 4(3.00g, 4.15mmol)에 이어 CH2Cl2(6mL)로 충전시키고, 완전한 용해가 관찰될 때까지 생성된 현탁액을 교반하였다. 그러고 나서, 트리플루오로아세트산(6mL, 78.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 4시간 교반하였다. 그러고 나서, 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 백색 고체가 침전되었다. 고체를 중간 다공도의 소결 유리 깔때기 상에 수집하고 나서, EtOAc(20mL)로 철저하게 세척하고, 일정 중량(2.5g, 95%)으로 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 (m, 4H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
실시예 5E-1
하기의 실시예는 실시예 5E에 대한 대안적인 합성 방법을 이용한 영상화제 전구체-1의 TFA 염의 합성을 기재한다. 화합물 4(149.4g, 0.207몰)를 CH2Cl2 (1.20L) 중에 용해시키고 나서, 주위 온도에서 1 분액의 TFA(300mL)로 처리하였다. 14시간 후, 모든 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 조 오일을 EtOAc(1.32L)로 직접 처리하였다. 3시간 후, 생성된 현탁액을 등급 C 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc(2 x 140mL)로 세척하였다. 그러고 나서, 여과 케이크를 유리 건조 팬에 옮기고, 주위 온도에서 12시간 동안 진공 오븐 내에 넣어두었다.
실시예 6
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, 염산 염의 합성
Figure pat00155
25mL 둥근바닥 플라스크를 화합물 4(2.00g, 2.77mmol)에 이어 HCl(28.0mmol; 디옥산 중 4.0M 용액 7.00mL)로 충전시키고, 생성된 용액을 4시간 교반하였다. 이렇게 수득된 백색 고체를 수집하고, MTBE(20mL)로 철저하게 세척하고 나서, 일정 중량으로 건조시켰다(1.4g, 2.51mmol; 90.6%). 1H NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d 6 ) δ 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.15 (t, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.5 (s, 1H).
실시예 7
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, p-톨루엔설폰산 염의 합성
Figure pat00156
25mL 둥근바닥 플라스크를 화합물 4(0.50g, 0.69mmol), p-톨루엔설폰산 수화물(1.32g, 6.93mmol) 및 THF(6mL)로 충전시켰다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에서 가열 환류하고, 6시간 유지하고 나서, 밤새 주위 온도로 서서히 냉각시켰다. 이렇게 수득된 백색 고체 침전물을 수집하고, Et2O로 철저하게 세척하고, 일정 중량으로 건조시켰다(0.328g, 0.473mmol; 68.3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (dd, J=3 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, J=9 Hz, 1H), 4.25 (m, J=6 Hz, 3H), 3.97 (t, J=6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
실시예 8
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, 아세트산 염의 합성
Figure pat00157
실시예 6의 생성물(200mg, 0.359mmol)을 THF/H2O(2mL; 1:1 v/v) 중에 용해시키고 나서, AgOAc(1:4 MeCN/H2O 중 22mg/mL 용액 3mL)로 처리하였으며; 즉각적인 침전을 관찰하였다. 슬러리를 20분 교반하고 나서, 0.45μm PVDF 필터 디스크를 통해 여과하고, 여과액을 동결건조시켰다. 이렇게 해서 수득된 무정형 염을 CH2Cl2(1mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 2시간 교반하고 나서, 5℃로 냉각시키고, 3시간 유지하였다. 생성된 백색 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고 나서 공기 건조시켰다(0.100g, 0.172mmol; 48.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.6 (brs, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
실시예 9
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, 벤조산 염의 합성
Figure pat00158
실시예 6의 생성물(415mg, 0.744mmol)을 THF/H2O(4.2mL; 1:1 v/v) 중에 용해시키고 나서, AgOBz(1:4 MeCN/H2O 중 16mg/mL 용액 10mL)로 처리하였으며; 즉각적인 침전을 관찰하였다. 슬러리를 20분 교반하고 나서, 0.45μm PVDF 필터 디스크를 통해 여과하고, 여과액을 동결건조시켰다. 이렇게 해서 수득된 무정형 염을 EtOAc(10mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 2시간 교반하고 나서, 5℃로 냉각시키고, 3시간 유지하였다. 생성된 백색 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc(1mL)로 세척하고 나서 공기 건조시켰다(0.090g, 0.140mmol; 18.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (brs, 1H), 7.88 (brs, 3H), 7.76 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.0 (d, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
실시예 10
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, 인산 염의 합성
Figure pat00159
화합물 4(0.200g, 0.277mmol)를 CH2Cl2/TFA(2mL, 4:1 v/v) 중에 용해시키고 나서, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그러고 나서, 모든 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 진공 오븐 내에서 추가로 건조시켰다(25℃ 및 5mbar에서 2시간). 그러고 나서, EtOAc(2mL) 및 인산(0.30mmol; THF 중 5M 용액 62μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3분 내지 5분 환류하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, MTBE(1mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 공기 건조시키고 나서, 진공 오븐 내에 넣어두었다(25℃ 및 5mbar에서 48시간; 0.164g, 2.65mmol; 96.2%). 1H NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d 6 ) δ 7.92 (q, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.03 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.25 (s, 1.5H).
실시예 11
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, 메탄설폰산 염의 합성
Figure pat00160
화합물 4(1.00g, 1.38mmol)를 CH2Cl2(8mL) 중에 용해시키고 나서, 주위 온도에서 증류 TFA(2mL)로 적하 처리하고, 밤새 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 연속하여 EtOAc(10mL) 및 MsOH(1.52mmol; THF 중 10M 용액 153μL)로 처리하였다. 생성된 용액을 가열 환류하고, 3분 내지 5분 유지하고 나서, 유조 내에서 주위 온도로 서서히 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 공기 건조시키고 나서, 진공 오븐 내에 넣어두었다(25℃ 및 5mbar에서 48시간; 0.838g, 1.36mmol; 98.6%). 1H NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d 6 ) δ 7.75 (d, 4H), 7.5 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.31 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (m, 2H).
실시예 12
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, 황산 염의 합성
Figure pat00161
화합물 4(0.100g, 0.157mmol)를 디옥산(0.5mL) 중에 현탁시키고 나서, 주위 온도에서 황산(0.158mmol; THF 중 1M 용액 158μL)으로 처리하였으며; 추가 디옥산(400μL)이 완전한 용해를 위해 필요하였다. 생성된 용액을 수 분 진탕하고 나서, 진공 중에서 농축시켰다(25℃ 및 5mbar에서 밤새). 조 고체 덩어리를 고온의 EtOAc와 함께 분쇄하고, 잠시 초음파 처리하고 냉각시킨 후, 여과하였다. 생성된 고체 물질을 추가로 진공 중에서 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d 6 ) δ 9.8 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.75 (q, 4H), 7.5 (d, 1H), 7.25 (brs 및 m, 4H), 7.0 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 2.0 (m, 2H).
실시예 13
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트, 트리플루오로아세테이트 염(영상화제 전구체-2의 TFA 염)의 합성
Figure pat00162
실시예 13A
3-(4-((2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)메틸)-2-브로모페녹시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pat00163
둥근바닥 플라스크를 주위 온도에서 화합물 3(2.00g, 3.98mmol), 4-톨루엔설포닐 클로라이드(0.987g, 5.17mmol), Et3N(0.604g, 5.97mmol), DMAP(0.139g, 1.19mmol), 및 CH2Cl2(16mL)로 연속해서 충전시켰다. 5시간 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기 내로 붓고, 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 나서 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 포말로 농축시켰다. 고체를 CH2Cl2(4mL) 중에 재용해시키고 나서, 40g 실리카 컬럼(Redisep Rf) 상에 로딩하고, Teledyne ISCO Combiflash 기기(A: 헥산; B: EtOAc; 19.2분에 걸쳐 0% 내지 100% B; 40mL/분)를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(1.89g, 72.3%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.54 (s, 1H), 8.56 (brt, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.22 (m, 3H), 6.75 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
실시예 13B
3-(2-브로모-4-(구아니디노메틸)페녹시)프로필 4-브로모벤젠설포네이트, 트리플루오로아세테이트 염(영상화제 전구체-2의 TFA 염)의 합성
Figure pat00164
둥근바닥 플라스크를 실시예 13A의 생성물(1.50g, 2.28mmol)로 충전시키고 나서, 주위 온도에서 CH2Cl2 중의 TFA의 용액(52mmol: 1:1 v/v, 8mL)으로 처리하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 걸쪽한 오일로 농축시키고 나서, 아세톤(2mL)으로 처리하고, 다시 한번 농축시켰다. 아세톤 증발 공정을 추가 2회 반복하고, 이렇게 수득된 잔류물을 CH2Cl2(4mL) 중에 용해시켰다. CH2Cl2를 다시 진공 중에서 제거하였으며, 이 공정을 추가 2회 반복하여 담황색 고체로서 조 생성물을 수득하였다. 고체를 마지막으로 MTBE(2 x 10mL) 및 EtOAc(5mL)로 세척하여 자유 유동 백색 분말로서 영상화제 전구체-2의 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.51(d, 1H, J = 3 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 3, 9 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.22( t, 2H, J = 6 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.07 (m, 2H).
실시예 14
염 안정성 연구
영상화제 전구체-1의 다양한 염 형태의 장기 화학적 완전성을 제어된 보관 조건, 즉 40℃와 70℃, 및 60% 상대 습도 하에서 에이징된 고체 샘플의 중량% 순도를 모니터링함으로써 평가하였다. 도 7에 나타내어져 있고 표 1에 나타낸 데이터는 관찰된 차이 중 일부를 상세히 설명한다.
실시예 15
선택된 염 형태의 물리적 특성
확립된 특성화 방법을 사용하여 측정된 실시예 5 및 6과 8 내지 12의 염의 선택된 물리적 특성이 하기에 표로 작성되어 있다(표 1).
염 형태의 물리적 특성의 요약
하이드로클로라이드 메실레이트 포스페이트 설페이트 아세테이트 벤조에이트
결정질 결정질 결정질 결정질 결정질 결정질
1당량 1당량 1당량 1당량 1당량 1당량
수화물 형성을 나타냄 약간 흡습성 약간 흡습성 흡습성 -NA- -NA-
안정됨 안정됨 안정됨 상(phase)의 혼합물 -NA- -NA-
117℃에서 최초의 사건 152℃에서 최초의 사건 155℃에서 최초의 사건 103℃에서 최초의 사건 -NA -NA
-NA- 1.28 0.3 -NA- 0.4 1.5
하기의 실시예(16 내지 20)는 영상화제-1을 제조하는 데 사용된 단계의 조합의 전개를 상세히 설명한다. 전체적인 공정의 흐름도가 도 2에 나타내어져 있다.실시예 16
[18F]플루오라이드의 제조
[18F]플루오라이드를 사이클로트론 내에서의 [18O]H2O의 양전자 충격에 의해 생성하였는데; 그 핵화학적 변환이 하기에 나타나 있고 18O(p,n)18F로서 요약될 수 있다. 충격의 목적을 위하여, 18O의 화학적 형태는 H2 18O이다. 생성되는 18F의 화학적 형태는 플루오라이드 이온이다.
18O + 양전자 → 18F + 중성자
확립된 산업 절차에 따라, Havar® 포일을 사용하여 탄탈 표적체(target body) 내에 수용된 [18O]H2O(2mL 내지 3mL)를 11MeV 양전자(공칭 에너지)와 충돌시켰으며; 여기서, 이 반응에 대한 양전자 역치 에너지는 2.57MeV이고, 최대 단면의 에너지는 5MeV이다. 표적 부피, 충격 시간 및 양전자 에너지 각각은 생성되는 [18F]플루오라이드의 양에 대응하도록 조정될 수 있다.
실시예 17
1-{3-브로모-4-[3-[18F]플루오로프로폭시]벤질}구아니딘(영상화제-1)의 합성
Figure pat00165
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고, 그러고 나서 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 수성 K2CO3로 세척하였다. 생성된 용액을 MeCN으로 희석하고 나서, 승온 및 감압을 사용하여 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 무수 [18F]KF를 개별적으로 실시예 5E, 7 또는 11의 생성물 및 Kryptofix® 222의 MeCN 용액으로 처리하고 나서, 110℃로 가온하고, 15분 유지하였다.
실시예 17A
1-{3-브로모-4-[3-[18F]플루오로프로폭시]벤질}구아니딘, 포름산 염(영상화제-1의 포름산 염)의 합성
Figure pat00166
실시예 17B
분취용 HPLC 정제 방법의 전개
실시예 17의 생성물의 정제에 적합한 파라미터의 선택을 영상화제 전구체-1의 다양한 염의 생성물의 크로마토그래피 거동의 상세한 연구를 통해 달성하였다. 1.00mL/분으로 0.1% HCO2H 및 10% H2O를 함유하는 MeCN의 5%로부터 95%까지 9.5%/분 구배를 사용하여 초기 컬럼 스크리닝을 수행하였는데, 이는 Agilent Zorbax BONUS-RP(4.6 x 150mm) 컬럼을 사용할 때 기지의 불순물에 대하여 개선된 특이성을 밝혀냈으며; 선택된 크로마토그램이 도 8에 제공되어 있다.
컬럼 선택 후, 최적 용매 개질제의 상세한 연구를 수행하였는데, 여기서는 반대이온, 농도 및 이온 강도를, 화합물 분해(resolution)와 체류(retention)가 균형을 이루도록 조정하였다. 평가된 실험 파라미터의 요약이 하기에 표로 작성되어 있다(표 2).
HPLC 정제의 요약 - Agilent Zorbax BONUS-RP를 이용한 영상화제 전구체-1의 TFA 염
개질제 농도 ( mM ) pH 이온 강도 체류 (분) 꼬리끌림 인자(Tailing Factor)
HCO2H 22 2.81 -- 6.88 0.91
HCO2NH4 10 3.13 0.001 6.74 0.89
HCO2NH4 10 3.97 0.006 7.45 1.08
HCO2NH4 10 4.5 0.008 7.71 1.14
HCO2NH4 5 4.5 0.004 7.76 1.18
HCO2NH4 15 4.5 0.012 7.91 1.24
MeCO2NH4 10 4.03 0.001 6.77 0.82
MeCO2NH4 10 4.46 0.003 7.34 1.04
MeCO2NH4 10 5.48 0.008 8.01 1.32
실시예 17C1-{3-브로모-4-[3-[18F]플루오로프로폭시]벤질}구아니딘, 포름산 염의 합성
Figure pat00167
실시예 17의 생성물을 주위 온도로 냉각시키고, 용액을 농축시켰다. 조 생성물을 H2O/MeCN(1mL, 4:1 v/v)으로 희석하고 나서, H2O/MeCN 중의 NH4HCO2의 용액을 사용하는 Agilent Zorbax BONUS-RP 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 주 생성물 피크를 수집하고 나서 검정하여 방사화학적 수율 및 순도를 결정하였다.
다양한 전구체 염 형태로부터의 방사화학적 수율 및 순도의 요약
영상화제 전구체-1 실시예 7 실시예 11
방사화학적 수율 60% 35% 15%
방사화학적 순도 99% 100% 99%
실시예 18영상화제-1의 일반적 제조
하기의 실시예는 자동화 합성 모듈을 사용하여 영상화제-1을 합성하기 위한 일반적 절차를 기재한다. 실시예 16에서 제조된 바와 같은 수성 [18F]플루오라이드를 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고, 그러고 나서 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 수성 염기로 세척하였다. 생성된 용액을 임의로 MeCN으로 희석하고 나서, 승온 및 감압을 사용하여 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 무수 [18F]플루오라이드 및 염기의 혼합물을 영상화제 전구체-1(또는 이의 염)의 용액, 임의로 활성화제로 처리하고 나서, 90℃ 내지 110℃로 가온하고 5분 내지 15분 유지하였다. 냉각시킨 후, 용액을 승온 및 감압을 사용하여 증발 건조시키고 나서, H2O/MeCN 중에 재구성시키고, H2O/MeCN 중의 NH4HCO2의 용액을 사용하는 Agilent BONUS-RP 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다.
실시예 18A-1
Eckert & Ziegler Modular-Lab 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 15의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 K2CO3(11.5μmol; H2O 중 23.0mM 용액 0.500mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 MeCN(0.500mL)으로 희석하고 나서, 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 5분 동안 135℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 10분 동안 100℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]KF 및 K2CO3의 혼합물을 t-BuOH:MeCN(4:1 v/v; 1.5mL) 중의 영상화제 전구체-1의 TFA 염(5.00mg, 7.87μmol) 및 Kryptofix® 222(22.5mg, 59.7μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 110℃로 가온하고 15분 유지하였다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 5분 동안 농축시켰다. 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 1.00mL)으로 처리하고, 5분 동안 100℃로 가온하였다. 60초 동안 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 12분 내지 14분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(50% 붕괴 보정된 방사화학적 수율).
실시예 18A-2
Eckert & Ziegler Modular-Lab 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 K2CO3(2.01μmol; H2O 중 4.02mM 용액 0.500mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 MeCN(0.500mL)으로 희석하고 나서, 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 3분 동안 135℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 9분 동안 100℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]KF 및 K2CO3의 혼합물을 t-BuOH:MeCN(4:1 v/v; 1.5mL) 중의 실시예 7의 생성물(1.00mg, 1.44μmol) 및 Kryptofix® 222(4.11mg, 11.0μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 110℃로 가온하고 15분 유지하였다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 5분 동안 농축시켰다. 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 1.00mL)으로 처리하고, 5분 동안 100℃로 가온하였다. 60초 동안 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 12분 내지 14분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(33% 붕괴 보정된 방사화학적 수율).
실시예 18A-3
Eckert & Ziegler Modular-Lab 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 K2CO3(2.01μmol; H2O 중 4.02mM 용액 0.500mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 MeCN(0.500mL)으로 희석하고 나서, 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 3분 동안 135℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 9분 동안 100℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]KF 및 K2CO3의 혼합물을 t-BuOH:MeCN(4:1 v/v; 1.5mL) 중의 실시예 11의 생성물(0.88mg, 1.44μmol) 및 Kryptofix® 222(4.11mg, 11.0μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 15분 동안 110℃로 가온하였다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 5분 동안 농축시켰다. 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 1.00mL)으로 처리하고, 5분 동안 100℃로 가온하였다. 60초 동안 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 12분 내지 14분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(15% 붕괴 보정된 방사화학적 수율).
실시예 18A-4
Eckert & Ziegler Modular-Lab 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 Et4NHCO3(39.4μmol; H2O 중 78.8mM 용액 0.500mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 MeCN(0.500mL)으로 희석하고 나서, 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 5분 동안 135℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 10분 동안 100℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]Et4NF 및 Et4NHCO3의 혼합물을 t-BuOH:MeCN(4:1 v/v; 1.0mL) 중의 영상화제 전구체-1(5.00mg, 7.87μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 15분 동안 110℃로 가온하였다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 5분 동안 농축시켰다. 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 1.00mL)으로 처리하고, 5분 동안 100℃로 가온하였다. 60초 동안 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 12분 내지 14분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(46% 붕괴 보정된 방사화학적 수율).
실시예 18A-5
Eckert & Ziegler Modular-Lab 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 Et4NHCO3(31.5μmol; H2O 중 63.0mM 용액 0.500mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 MeCN(0.500mL)으로 희석하고 나서, 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 5분 동안 135℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 10분 동안 100℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]Et4NF 및 Et4NHCO3의 혼합물을 MeCN(1.0mL) 중의 영상화제 전구체-1의 TFA 염(4.00mg, 6.30μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 15분 동안 110℃로 가온하였다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 5분 동안 농축시켰다. 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 1.00mL)으로 처리하고, 5분 동안 100℃로 가온하였다. 60초 동안 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 12분 내지 14분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(42% 붕괴 보정된 방사화학적 수율).
실시예 18A-6
Eckert & Ziegler Modular-Lab 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 Et4NHCO3(39.5μmol; H2O 중 79.0mM 용액 0.500mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 MeCN(0.500mL)으로 희석하고 나서, 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 5분 동안 135℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동(500mL/분) 하에서 10분 동안 100℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]Et4NF 및 Et4NHCO3의 혼합물을 MeCN(1.0mL) 중의 영상화제 전구체-2의 TFA 염(4.50mg, 7.87μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 110℃로 가온하고 15분 유지하였다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 5분 동안 농축시켰다. 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 1.00mL)으로 처리하고, 100℃로 가온하고 5분 유지하였다. 60초 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 12분 내지 14분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(46% 붕괴 보정된 방사화학적 수율).
실시예 18B-1
GE TRACERLab MX 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 K2CO3(11.5μmol; H2O 중 14.4mM 용액 0.800mL)로 세척하였다. 그러고 나서, 생성된 용액을 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 질소 유동 하에서 3분 동안 95℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동 하에서 7분 동안 115℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]KF 및 K2CO3의 혼합물을 t-BuOH:MeCN(4:1 v/v; 1.5mL) 중의 영상화제 전구체-1의 TFA 염(5.00mg, 7.87μmol) 및 Kryptofix® 222(22.5mg, 59.7μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 15분 동안 110℃로 가온하였다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 7분 동안 농축시켰다. 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 5.00mL)으로 처리하고, 그러고 나서 5분 동안 95℃로 가온하였다. 50℃로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 10분 내지 12분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(20% 붕괴 보정된 방사화학적 수율). 상기 개략적으로 설명된 공정에 대한 흐름도가 도 3에 제공되어 있다.
실시예 18B-2
GE TRACERLab MX 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유한다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 Et4NHCO3(39.5μmol; H2O 중 79.0mM 용액 0.500mL)로 세척한다. 그러고 나서, 생성된 용액을 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시키는데; 진공 및 질소 유동 하에서 3분 동안 95℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동 하에서 7분 동안 115℃에서 가열한다. 이렇게 수득된 무수 [18F]Et4NF 및 Et4NHCO3의 혼합물을 MeCN(1.0mL) 중의 영상화제 전구체-2의 TFA 염(4.50mg, 7.87μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 90℃로 가온하고 10분 유지한다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 7분 동안 농축시킨다. 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 2.00mL)으로 처리하고, 90℃로 가온하고 5분 유지한다. 50℃로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제한다. 10분 내지 12분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮긴다. 상기 개략적으로 설명된 공정에 대한 흐름도가 도 4에 제공되어 있다.
실시예 18C
GE TRACERLab FX 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 K2CO3(11.5μmol; H2O 중 14.4mM 용액 0.800mL)로 세척하였다. 그러고 나서, 생성된 용액을 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 헬륨 유동 하에서 3분 동안 68℃로 가열하고 나서, 진공 및 헬륨 유동 하에서 4분 동안 95℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]KF 및 K2CO3의 혼합물을 t-BuOH:MeCN(4:1 v/v; 1.5mL) 중의 영상화제 전구체-1의 TFA 염(5.00mg, 7.87μmol) 및 Kryptofix® 222(22.5mg, 59.7μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 95℃로 가온하고 15분 유지하였다. 생성된 용액을 55℃로 냉각시키고 나서, 헬륨의 유동 하에서 7분 동안 농축시켰다. 혼합물을 H2O(0.1mL)로 추가로 처리하고, 2분 유지하고 나서, 40℃로 냉각시키고, H2O/MeCN(4:1 v/v; 3.00mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 9분 내지 11분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(40% 붕괴 보정된 방사화학적 수율).
실시예 18D
Siemens Explora RN 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하였으며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 K2CO3(11.5μmol; H2O 중 14.4mM 용액 0.800mL)로 세척하였다. 그러고 나서, 생성된 용액을 2단계 절차를 사용하여 농축 건조시켰는데; 진공 및 질소 유동 하에서 2분 동안 95℃로 가열하고 나서, 진공 및 질소 유동 하에서 5분 동안 115℃에서 가열하였다. 이렇게 수득된 무수 [18F]KF 및 K2CO3의 혼합물을 MeCN(1.00mL) 중의 영상화제 전구체-1의 TFA 염(4.00mg, 6.30μmol) 및 또한 MeCN(0.50mL) 중의 Kryptofix® 222(18.0mg, 47.8μmol)의 용액으로 연속해서 처리하고 나서, 110℃로 가온하고 15분 유지하였다. 생성된 용액을 95℃로 냉각시키고 나서, 질소의 유동 하에서 5분 동안 농축시켰다. 그러고 나서, 혼합물을 55℃로 냉각시키고, H2O/MeCN(4:1 v/v; 1.00mL)으로 처리하고, 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 12분 내지 14분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮겼다(32% 붕괴 보정된 방사화학적 수율).
실시예 18E
Explora GN 합성 모듈을 이용한 영상화제-1의 포름산 염의 제조
실시예 16의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮기고 나서, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응된 [18O]H2O를 제거하며; [18F]플루오라이드는 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 그러고 나서, 컬럼을 반응 용기로 옮겨서 Et4NHCO3(39.5μmol; H2O 중 39.5mM 용액 1.00mL)로 세척한다. 그러고 나서, 생성된 용액을 MeCN(1.00mL)으로 희석하고 나서, 농축 건조시킨다(110℃ 내지 115℃). 그러고 나서, 추가 MeCN(1.50mL)을 첨가하고, 용액을 다시 한번 농축 건조시킨다. 이렇게 수득된 무수 [18F]Et4NF 및 Et4NHCO3의 혼합물을 MeCN(1.0mL) 중의 영상화제 전구체-2의 TFA 염(4.50mg, 7.87μmol)의 용액으로 처리하고 나서, 90℃로 가온하고 10분 유지한다. 생성된 용액을 60℃로 냉각시키고 나서, 농축 건조시킨다(95℃). 그러고 나서, 혼합물을 H2O/MeCN(4:1 v/v; 2.00mL)으로 처리하고, 100℃로 가온하고 5분 유지한다. 60℃로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 5mL/분의 유량으로 NH4HCO2(pH 3.8)를 함유하는 82:18 H2O/MeCN 용리액을 사용하는 Agilent BONUS-RP(10μm; 9.4 x 250mm) 컬럼 상에서의 HPLC에 의해 직접 정제한다. 12분 내지 14분에 용리되는 주 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 희석하고 나서, 제형화 모듈로 옮긴다. 상기 개략적으로 설명된 공정에 대한 흐름도가 도 5에 제공되어 있다.
실시예 19
용매 교환
영상화제-1을 정제로부터 제형화 모듈로 옮기고 나서, tC18 Sep-Pak® 카트리지를 통해 여과하여 MeCN을 제거하고(영상화제-1은 C18 매트릭스 상에 보유되었다), 여과액을 폐기하였다. 카트리지를 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 10mL; pH 4)으로 연속해서 세척하고, 여과액을 폐기하고, 그러고 나서 EtOH/H2O (1.00mL; 1:1 v/v)로 세척하고, 여과액을 수집하였다. 이렇게 수득된 에탄올 농축물을 최종 무균 여과를 위한 준비로 아스코르브산(H2O 중 0.28M 용액 9.0mL; pH 5.8)으로 추가로 희석하였다.
실시예 20
무균 여과 공정
최종 생성물 바이알 어셈블리를 하기의 사전-멸균된 구성요소로부터 구성하였다: 1개의 30mL 생성물 바이알, 1개의 Millipore Millex GV4 벤팅 필터(0.22μm x 4mm), 1개의 투베르쿨린 시린지(1mL) 및 1개의 인슐린 시린지(0.5mL). 그러고 나서, 실시예 19의 생성물을 제형화로부터 Millipore Millex GV PVDF 멸균 필터(0.22μm x 13mm)를 통해 최종 생성물 바이알 어셈블리로 옮겼다. 그러고 나서, 시린지 어셈블리를 사용하여 품질 제어 샘플을 제거하여 모든 생성물 방출 요건을 완료시킨다.
실시예 21
K2CO3/ Kryptofix® 222 시약 조합을 이용한 영상화제 전구체-1의 친핵성 플루오르화에서의 몇몇 실험 파라미터의 평가는, 전체 반응 복잡도(overall reaction complexity)가 첨가된 K2CO3와 함께 증가하지만, 0.66몰당량 초과에서는 플루오르화 효율이 변하지 않은 채로 남아 있음을 초기에 밝혀냈다(도 9a). 상승된 염기(예: 카보네이트) 수준은, 1차 분해 경로로서 유도된 알코올로의 가수분해와 함께, 출발 물질(예: 영상화제 전구체-1)의 비생산적 소비(unproductive consumption)와 주로 상관 관계가 있었다. 칼륨 반대이온의 개질 및 유기 아민 염기의 치환을 포함한 몇몇 대안적인 염기 조합(표 4)은 플루오르화 반응의 촉진제로서 덜 효과적인 것으로 판명되었다(10% 미만의 전환율).
염기 정체 및 플루오르화 수율의 비교.
염기 %수율
K2CO3 45 내지 60
KHSO4 <10
K2HPO4 <10
KH2PO4 <10
i-Pr2NEt <10
테트라메틸구아니딘 <10
피리딘 <10
더 낮은 플루오르화 수율은 또한 K2CO3 화학량론에 관계없이 Kryptofix® 222의 부재하에서도 관찰되었다. 그러나, Kryptofix® 222의 존재는 용액 pH를 현저히 증가시켰다(pH 10 내지 12).플루오르화 반응은 또한 MeCN, t-BuOH, 및 이들의 혼합물; DMF, DMSO, 및 THF 단독을 포함한 몇몇 용매 시스템에서 평가하였다. MeCN 및 t-BuOH:MeCN 조합이 가장 효과적인 것으로 판명되었다. 각각의 용매 조합으로부터의 조 반응 혼합물의 분석은 영상화제 전구체-1의 비생산적 소비로부터 기인되는 특정 불순물 프로파일을 밝혀냈다(도 9b). MeCN 단독이 플루오르화 효율 및 전체 불순물 프로파일의 최상의 조합을 제공하였다.
일련의 후속 연구는 음이온 교환 컬럼으로부터의 18F의 방출 및 플루오르화 효율 둘 모두가 사이클로트론으로부터 반응 용기로 18F를 전달하는 동안 이용된 염기성 용액의 정체, 농도, 및 조성에 의해 현저히 영향을 받음을 밝혀냈다. 구체적으로, 본 발명자들은 양이온 정체(예: 칼륨 또는 테트라알킬암모늄, 예를 들어 테트라에틸암모늄 또는 테트라부틸암모늄)에 관계없이, 음이온성 용액 성분(HO-, HCO3-, MsO-, TsO-, I-)의 역치 농도(이 농도 미만에서는 18F 방출의 감소된 효율이 일어났다)가 존재함을 알아차렸다. 그러나 현저히, 18F의 효과적인 방출은 효율적인 플루오르화와 반드시 관련된 것은 아니었다. 테트라부틸암모늄 시리즈 단독(표 5) 내에서, 본 발명자들은 바이카보네이트 음이온이 다른 음이온보다 더 우수하였지만, 반응 효율은 전술된 K2CO3/Kryptofix® 222의 조합(예: 표 4 및 표 5)에 의한 것보다 더 적은 것으로 결정하였다. 바이카보네이트 농도의 증가는 전체 플루오르화 효율을 개선하였다. 도 9c는 음이온 교환에 이용된 중탄산테트라알킬암모늄의 농도가 플루오르화 효율에 미치는 영향을 보여준다. 5몰당량의 Et4NHCO3 및 영상화제 전구체-1 또는 영상화제 전구체-2의 조합은 원래의 K2CO3/Kryptofix® 222시스템과 비교하여 플루오르화 효율뿐만 아니라 개선된 전체 불순물 프로파일이 동일한 것으로 판명되었다.
테트라부틸암모늄 염 형태 및 플루오르화 수율의 비교.
염 형태 %수율
메실레이트 <2
하이드록사이드 <5
토실레이트 <10
요오다이드 18.7
바이카보네이트 (8.8mM) 28.0
바이카보네이트 (34.7mM) 60.0
상기 개략적으로 설명된 비방사성 실험은 Siemens Explora RN 및 Eckert & Ziegler ModularLab 원격 합성 모듈 둘 모두에서의 영상화제-1의 제조에 맞추었다. 따라서, 개별 모듈에 대한 다변수 스크리닝 연구(염기, 시간 및 온도)는 별개의 기기에 걸쳐 화학적 충실도를 유지하는 데 필요한 단위-특정 파라미터를 제공하였으며; 특정 파라미터는 실시예 18에 기재되어 있다.
실시예 22
영상화제-1의 국부 심근 방사능 농도의 정상 패턴의 정량화를 결정하는 사람 연구를 수행하였다.
방법: 정상 개체(n = 6)에 약 220MBq의 영상화제-1을 정맥내 주사하였으며, 환자의 움직임이 없는 상태로 80분에 걸쳐 동적 PET 영상을 획득하였다. 감쇠 보정된 영상을 표준 심장 특정 축 내로 재배향시키고, WLCQ 소프트웨어를 사용하여 섹터별로 최대 국부 심근 흡수를 정량화하였다. 심장을 3개의 단축 슬라이스(기저(Base)-B; 중간(Mid)-M; 정점(Apical)-A) 및 4개의 반경방향 섹터(전방(Anterior)-A; 중격(Septal)-S; 하측(Inferior)-I; 외측(Lateral)-L)로 나누었으며, 각각의 섹터에 대한 평균 국부 흡수를 계산하였다. 방사능은 Bq/ml로 표현하였다.
결과: 방사성 트레이서가 혈액으로부터 신속히 제거되었으며 이는 조기 심장 영상화에 대한 유리한 생체내 분포(biodistribution)를 입증하였다. 국부 및 전역 심근 방사능은 처음 10분 이내에 피크였으며, 주사 후 약 60분째에 평탄역(plateau)에 도달하였다. 심장 둘레 주위에서 이 시간에 국부 심근 흡수(A: 11592 ± 2474Bq/ml; S: 11647 ± 2829Bq/ml; I: 11818 ± 1991Bq/ml; L: 11424 ± 2439Bq/ml)의 유의한 변동은 없었다(p= 0.69, ANOVA). 또한, 심근 흡수(B: 11284 ± 2844Bq/ml; M: 11898 ± 2047Bq/ml; A: 11678 ± 2148Bq/ml)에서 유의한 기저-대-정점 구배가 없었다(p= 0.08, ANOVA).
영상화제-1의 심근 방사능 농도는 정상 지원자의 심장 전체에 걸쳐 균일하였다. 이 연구는 정량적 국부 심근 방사능 농도의 정상 패턴을 확립하였다. 이러한 유형의 국부 심근 분석은 심장 질환을 갖는 환자의 향후 연구에서 심장-대-종격 비의 평가에 비하여 이점을 제공한다.
실시예 23
사람이 아닌 영장류에서 영상화제-1의 선량측정을 조사하였다. 영상화제-1(이는 18F로 표지됨)은 신규한 노르에피네프린 수송체(NET) 리간드이며, 양전자 방출 단층촬영을 사용하여 생체내에서 심장 신경 말단을 매핑하기에 유용한 방사성 트레이서였다. 연구는 4마리의 사람이 아닌 영장류에서 실행하여 인간 방사선 선량을 측정하였다.
방법: 이 연구에서, 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)를, 영상화제-1의 4mCi 내지 5mCi(0.65μg 내지 1.6μg) 단일 정맥내 주사 후, Concord Focus 220 MicroPET 스캐너를 사용하여 전신 18F 분포에 대해 영상화하였다. 이소플루란 마취 하에서, 머리부터 하복부까지의 동물의 영상을 주사 후 4시간 30분에 걸쳐 5개의 세그먼트로 획득하였다. 확인가능한 기관 및 몸의 나머지에서의 방사능을 관심 부위 분석을 사용하여 시간의 함수로서 측정하였다. 주사된 방사능을 정규화하고 시간에 걸쳐 적분하여 방사능 대 시간에 대한 데이터에 의해 단위 주사 용량당 붕괴(disintegration)의 총수를 측정하였다. OLINDA/EXM 소프트웨어(Organ Level Internal Dose Assessment/EXponential Modeling Software, Vanderbilt University에 의해 공개됨)를 사용하여, 각각의 기관에 대한 18F 붕괴의 정규화 수를 각각의 붕괴에 의한 방출 에너지와 조합하였으며, MIRD 도식(schema)을 사용하여, 각각의 공급원 기관 내에 보유된 총 방출 에너지의 분율 및 성인 사람에 대한 주위 표적 기관 내에 침적된 에너지에 대한 각각의 공급원 기관으로부터의 기여에 대한 개산을 행하였다. 각각의 기관 내에 침적된 총 부분 에너지(total fractional energy)를 상응하는 기관 질량으로 나누어서 단위(mCi 또는 MBq) 주사 용량당 그 기관에 대한 방사선 선량을 산출하였다.
결과: 방사선 선량 개산치로부터, 최고 선량을 받았을 사람 기관이 평균 0.41 ± 0.089렘/mCi인 방광벽임을 예측하였다. 그 다음 5개의 최고 선량 기관 및 이들 각각의 평균 선량 개산치는 신장(0.15 ± 0.088렘/mCi), 부신(0.14 ± 0.027렘/mCi), 심장벽(0.085 ± 0.014렘/mCi), 골원성 세포(0.084 ± 0.0048렘/mCi), 및 적골수(0.083 ± 0.0099렘/mCi)였다. 평균 전신 선량 개산치는 0.044 ± 0.00031렘/mCi였으며, ICRP 60에 정의된 평균 유효 선량은 0.070 ± 0.0059렘/mCi였다. 유효 선량의 더 많은 정보에 대해서는 하기 실시예 25를 참조한다.
평균값을 기준으로, 50mSv(5렘)를 초과하지 않고서 사람의 방광에 투여될 수 있는 영상화제-1의 최대 용량은 12mCi인 것으로 개산되었다. 유사하게, 10mSv 유효 선량을 초과하지 않는 최대 투여 용량은 14mCi인 것으로 개산되었다.
실시예 24
하기의 실시예는 영상화제-1에 대한 기관 생체내 분포 및 선량측정을 기재한다.
18F-표지된 영상화제-1에 대한 전기관 생체내 분포 및 선량측정을 12명의 건강한 개체로부터의 PET 영상 데이터에 기초하여 측정하였다. 영상 정량화, 체류 시간을 결정하기 위한 동력학적 모델링, 및 선량측정 분석을 수행하였다.
12명의 건강한 개체에 대한 머리 내지 대퇴중간(mid-thigh) PET 영상 데이터를 18F 표지된 영상화제-1을 사용하여, 주사 후 대략 17분, 31분, 45분, 117분, 190분 및 225분째에 획득하였다. 추가적으로, 주사 후 대략 66분 및 274분째에 다리 영상을 또한 획득하였다. 영상 데이터는 영상화 부위에서 감쇠 보정하였으며, 의료 내부 방사선 선량측정(Medical Internal Radiation Dosimetry; MIRD) 16 방법에 기초하여 정량화하여 방사능의 유의한 흡수를 보여주는 모든 기관에서의 동력학적 데이터를 결정하였다. 선량측정 개산치는 체류 시간을 결정하기 위한 정량화된 영상 데이터의 동력학적 모델링 및 유사한 방법을 이용하는 표준 MIRD 방법을 통해 생성하였다. 동력학적 데이터, 체류 시간, 및 선량측정 개산치를 각각의 개체에 대해 그리고 요약 통계(summary statistics)로서 보고하였다.
결과
영상화제-1로 인한 유해 사건은 관찰되지 않았다. 주사 선량(ID)의 대략 1.6%가 초기에 심근 내에서 보여졌으며, 주사 후 4시간을 통해 (붕괴 보정된) ID가 1.5%를 초과한 상태로 남아 있었다. 심근 방사능 대 간 방사능의 비는 초기에는 대략 1이었으며, 4시간째에 2를 초과하여 증가하였다. 혈중 방사능은 신속히 제거되었으며, 폐 방사능은 본 연구 전체에 걸쳐 낮았다. 평균적으로, 최대 피크 흡수를 보여준 기관은 방광으로, 이는 주사된 방사능의 대략 18.3%였다. 그 다음 최대 피크 흡수는 간 내에서 일어났는데, 이는 주사된 방사능의 대략 15.5%였다.
선량측정 개산치: 평균적으로, 최대 흡수 선량을 받은 기관은 0.38렘/mCi(0.10mSv/MBq)인 방광벽이었으며, 이에 이어서 0.31렘/mCi(0.083mSv/MBq)인 신장이 뒤따랐다. 평균 ED(유효 선량)는 0.096렘/mCi(0.026mSv/MBq)였다. 표 9는 모든 개체에 대한 흡수 선량 요약 통계(단위: 렘/mCi )를 나타낸다. 표 10은 모든 개체에 대한 흡수 선량 요약 통계(단위: mGy/MBq)를 나타낸다.
용어: 하기의 용어가 이 실시예와 관련하여 사용된다.
유효 선량(ED): 직업적 방사선 보호를 위해 ICRP에 의해 개발된 ED는 균일한 외부 선량과 불균일한 내부 선량으로부터의 방사선 손상(detriment)의 비교를 가능하게 한다. 불균일한 내부 선량에 대해 결정된 1렘 ED에 대한 위험은 1렘의 균일한 외부 노출(전신 선량)로부터의 위험과 동일하다. ICRP 간행물 60[ICRP-60 1991]에 정의된 바와 같다.
유효 선량 당량(Effective Dose Equivalent; EDE): 직업적 방사선 보호를 위해 ICRP(International Commission on Radiological Protection; 국제방사선보호위원회)에 의해 개발된 EDE는 균일한 외부 선량과 불균일한 내부 선량으로부터의 방사선 손상의 비교를 가능하게 한다. 불균일한 내부 선량에 대해 결정된 1렘 EDE에 대한 위험은 1렘의 균일한 외부 노출(전신 선량)로부터의 위험과 동일하다. ICRP 간행물 30[ICRP-30 1981]에 정의된 바와 같다.
모든 개체 - 흡수 선량 개산치(렘/mCi), n= 12
평균 표준 편차 최소 최대
부신 0.051 0.003 0.045 0.056
뇌 0.019 0.003 0.017 0.026
가슴 0.024 0.002 0.022 0.029
담낭벽 0.059 0.005 0.050 0.069
LLI 벽 0.047 0.003 0.041 0.051
소장 0.170 0.029 0.121 0.215
위벽 0.114 0.028 0.088 0.193
ULI 벽 0.059 0.005 0.051 0.066
심장벽 0.105 0.016 0.083 0.146
신장 0.309 0.052 0.225 0.387
간 0.141 0.039 0.092 0.229
폐 0.108 0.019 0.075 0.146
근육 0.030 0.002 0.028 0.035
난소 0.053 0.003 0.046 0.057
췌장 0.050 0.003 0.044 0.057
적골수 0.072 0.009 0.056 0.090
골원성 세포 0.060 0.005 0.049 0.069
타액선 0.127 0.053 0.075 0.280
피부 0.020 0.002 0.019 0.025
비장 0.111 0.029 0.072 0.165
고환 0.027 0.002 0.025 0.031
흉선 0.029 0.003 0.027 0.036
갑상선 0.243 0.039 0.172 0.294
방광벽 0.376 0.073 0.179 0.463
자궁 0.062 0.003 0.057 0.068
전신 0.038 0.002 0.036 0.043
EDE 0.115 0.006 0.103 0.121
ED 0.096 0.005 0.090 0.107
모든 개체 - 흡수 선량 개산치(mSv/MBq), n= 12
평균 표준 편차 최소 최대
부신 0.0138 0.0009 0.0121 0.0152
뇌 0.0052 0.0007 0.0046 0.0069
가슴 0.0065 0.0006 0.0060 0.0079
담낭벽 0.0159 0.0014 0.0136 0.0187
LLI 벽 0.0128 0.0007 0.0112 0.0137
소장 0.0460 0.0079 0.0327 0.0581
위벽 0.0308 0.0077 0.0238 0.0520
ULI 벽 0.0159 0.0013 0.0136 0.0178
심장벽 0.0285 0.0043 0.0223 0.0395
신장 0.0834 0.0141 0.0608 0.1046
간 0.0382 0.0104 0.0249 0.0619
폐 0.0291 0.0053 0.0201 0.0395
근육 0.0081 0.0005 0.0077 0.0095
난소 0.0143 0.0009 0.0123 0.0155
췌장 0.0136 0.0009 0.0120 0.0155
적골수 0.0196 0.0023 0.0150 0.0242
골원성 세포 0.0163 0.0015 0.0133 0.0187
타액선 0.0343 0.0144 0.0204 0.0758
피부 0.0055 0.0005 0.0051 0.0068
비장 0.0300 0.0080 0.0195 0.0446
고환 0.0074 0.0005 0.0067 0.0085
흉선 0.0080 0.0007 0.0074 0.0098
갑상선 0.0657 0.0106 0.0465 0.0795
방광벽 0.1015 0.0197 0.0484 0.1251
자궁 0.0169 0.0009 0.0155 0.0183
전신 0.0104 0.0004 0.0098 0.0115
EDE 0.0309 0.0015 0.0278 0.0327
ED 0.0260 0.0012 0.0244 0.0288
이들 데이터는 영상화제-1이 양호한 내성을 나타내고 다른 통상 사용되는 PET 방사성 의약품과 비교할 만한 방사선 선량을 산출했음을 보여주었다. 심근 흡수 및 인접 기관 방사능은 허용가능한 환자 방사선 선량을 갖는 우수한 영상을 획득하는 것이 가능했음을 보여주었다.실시예 25
영상화제-1은 노르에피네프린 수송체(NET)를 위한 기질로서 심장 교감 신경계를 영상화하도록 고안되었다. 사람 NET를 과발현시키는 세포막을 이용한 경쟁 실험은 Ki 값이 5.16 ± 0.93μM임을 나타내었다. 사람 신경모세포종 세포주(SH-SY5Y)에서, 영상화제-1의 흡수는 선택적 NET 억제제인 데시프라민에 의해 억제되었으며, 흡수 동력학은 Km 및 Vmax 값이 각각 6.78 ± 1.94μM 및 5.18 ± 1.23pM/분/백만 세포수인 것으로 결정되었다. 이들 값은 MIBG의 값(2.12 ± 0.26μM 및 4.76 ± 0.78pM/분/백만 세포수)과 유사하였다. 동물에서, 투여 후 15분 및 60분째에 조직을 샘플링함으로써 영상화제-1의 조직 생체내 분포를 평가하였다. 심장 흡수는 래트에서 조직 1g당 2.36 ± 0.16 및 2.17 ± 0.12% 주사 용량(%ID/g)이고, 토끼에서 0.25 ± 0.03 및 0.28 ± 0.03%ID/g였다. 토끼에서, 데시프라민(1mg/kg)은 투약 후 1시간째에 영상화제-1의 심장 흡수를 68%, 그리고 123I-MIBG 흡수를 55% 억제하였다. 더욱이, 6-하이드록시도파민(6-OHDA, i.v.)에 의한 교감신경 탈신경(sympathetic denervation)이 또한 심장에서의 영상화제-1 흡수를 79%로 현저하게 감소시켰다. 영상화제-1에 의한 심장 영상화는 래트, 토끼, 및 사람이 아닌 영장류(NHP)의 혈액, 폐, 또는 간으로부터의 최소한의 배경 간섭을 갖는 깨끗한 심근을 일관성 있게 보여주었다. 생체내 분포 연구와 일치되게, 토끼에서의 영상화 연구에서 데시프라민에 의한 전처리는 용량 의존적 방식으로 심장 내의 방사능의 감소된 수준을 입증하였다. 유사하게, 6-OHDA 유도 교감신경 탈신경은, 영상화제-1에 의해서는 낮은 심장 영상 강도로 이어졌지만, PET 관류제(perfusion agent)인 (2-tert -부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-1에 의해서는 정상 관류 영상을 생성하였다(2005년 9월 1일자로 공개된 국제 PCT 공개 WO 제2005/079391호를 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함됨). 데시프라민(0.5mg/kg)으로 전처리된 NHP에서의 영상화제-1에 의한 심장 영상화는 심장에서 68% 감소된 방사능을 보여주었다. 총체적으로, 시험관내 및 생체내 결과는 영상화제-1이 NET를 통해 심장 내로 수송되는 심장 PET 영상화제로서 사용될 수 있고 심장 신경 기능의 평가에 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 26
심부전(HF)의 래트 모델인 달 염분 감수성(Dahl Salt Sensitive; DSS) 래트에서 영상화제-1의 예후값을 평가하고, 123I-메타-요오도벤질구아니딘(123I-MIBG)과 비교하였다. DSS 래트에게 5주 또는 9주 동안 저염 식이(대조군으로서 0.1%) 또는 고염 식이(8%)를 공급하였다. 이들 래트에서의 HF의 진행을 결정하기 위해, 혈장 노르에피네프린 수준, 및 심장 및 폐 중량을 측정하였다. 저염 식이군에 비하여, 5주 동안 고염 식이가 공급된 DSS 래트는 노르에피네프린 수준(258 ± 28pg/mL 대 1242 ± 184pg/mL) 및 심장 대 체중 비(3.3 ± 0.1mg/g 대 4.5 ± 0.3mg/g)에서 현저한 증가를 가졌다. 9주까지, 노르에피네프린 수준(656 ± 219pg/mL 대 1508 ± 165pg/mL) 및 심장 대 체중 비(3.2 ± 0.1mg/g 대 6.1 ± 0.3mg/g)는 추가로 증가하였으며, 폐 대 체중 비는 상승되었다(3.9 ± 0.1mg/g 대 14.0 ± 1.4mg/g). 고염 식이가 공급된 이들 래트는 심근 비대를 갖는 초기 단계 HF(5주)로부터 더 심각한 폐 울혈을 갖는 말기 단계 HF(9주)까지 HF를 발생시키는 것으로 입증되었다. 영상화제-1 및 MIBG의 심장 흡수를 초기 및 말기 단계 HF 래트에서 정맥내 투여 후에 조직 샘플링함으로써 조사하였다. 그 흡수를 감마 계수기를 사용하여 측정하고 차분 흡수비(differential absorption ratio; DAR)로 표현하였다. 영상화제-1의 심장 흡수는 초기 단계 HF부터 말기 단계 HF까지의 HF의 진행을 따라 감소되었다(저염군 대 고염군: 5주 및 9주에서 각각 6.9 ± 0.6 DAR 대 5.1 ± 0.6 DAR 및 8.1 ± 0.2 대 3.1 ± 0.2 DAR). 이들 결과는 이들 래트에서의 123I-MIBG의 심장 흡수(각각 7.3 ± 0.1 DAR 대 3.8 ± 0.5 DAR 및 7.9 ± 0.5 DAR 대 2.3 ± 0.3 DAR)와 비교할 만하였다. 저염 식이가 공급된 DSS 래트에서의 영상화제-1에 의한 심장 PET 영상화는 혈액, 폐, 및 간으로부터의 최소한의 배경 간섭을 갖는 깨끗한 심근을 보여주었다. 조직 샘플링에서의 결과와 일치되게, 고염 식이가 공급된 DSS 래트에서의 영상화는 이들 래트의 심장에서 5주부터 9주까지 점진적으로 감소된 방사능을 보여주었다. 이들 결과는 영상화제-1의 프로파일이 123I-MIBG와 유사하며, 영상화제-1에 의한 심장 영상화가 DSS 래트에서 HF의 진행을 검출하는 데 사용될 수 있음을 제시한다.
실시예 27
123I-메타-요오도벤질구아니딘(MIBG)에 의한 영상화는 심부전 진행을 예측하는 것으로 밝혀져 있지만, 영상 품질이 불량하다. MIBG와 마찬가지로, 영상화제-1은 노르에피네프린 수송체(NET)에 대한 기질로서 고안되었지만, PET 기술을 이용하기 위해 18F로 표지되었다. 이 연구는 영상화제-1의 심장 영상 품질 및 NET에 대한 이의 친화도 및 선택도 및 흡수 동력학을 노르에피네프린(NE)과 비교하여 평가하였다.
방법: 영상화제-1의 콜드 유사체(cold analog)인 19F-영상화제-1, 또는 NE를, 사람 NET를 과발현시키는 세포막 내에서 3H-데스메틸이미프라민과 항온처리함으로써 경쟁 결합 검정에서 친화도(Ki)를 측정하였다. SK-N-SH(사람 신경모세포종) 및 PC-12(래트 크롬친화세포종) 세포에서, 선택적 NET 억제제인 데시프라민으로 전처리한 상태 및 그렇지 않은 상태로 영상화제-1 또는 3H-NE 세포 흡수를 측정함으로써 흡수 선택도를 평가하였다. SK-NSH 세포에서, 흡수 동력학(Km 및 Vmax)은 다양한 농도의 영상화제-1 또는 NE의 NET 매개 흡수를 측정함으로써 평가하였다. 영상화제-1의 심장 영상 품질은 데시프라민(1mg/kg)의 존재 및 부재하에 토끼에서의 PET 영상화(약 1.5mCi, i.v.)에 의해 평가하였다.
결과: 경쟁 결합 검정에서, 영상화제-1 및 NE에 대한 Ki 값은 유사하였다(5.2 ± 1.1μM 및 3.4 ± 1.3μM). 세포 연구에서, NET의 차단은 영상화제-1 및 NE의 흡수를, PC-12 세포에서는 66 ± 7% 및 93 ± 1%, 그리고 SK-N-SH 세포에서는 91 ± 1% 및 97 ± 1% 억제하였다. SK-N-SH 세포에서, 영상화제-1에 대한 Km 및 Vmax 값은 1.4 ± 0.3μM 및 6.0 ± 1.3pM/백만 세포수/분으로, 이는 NE의 Km 및 Vmax 값(2.0 ± 0.4μM 및 6.2 ± 0.7pM/백만 세포수/분)과 유사하였다. 더욱이, 영상화제-1의 세포 흡수는 영상화제-1 또는 NE에 의해 농도 의존적으로 억제되었다. 영상화제-1에 의한 토끼에서의 영상화는 낮은 간 방사능과 함께 깨끗한 심근 흡수를 보여주었다. 심근 흡수는 데시프라민에 의해 억제될 수 있었다.
영상화제-1의 세포 흡수 프로파일은 고선택도를 가지면서 NE와 유사하였다. 영상화제-1의 심장 영상은 깨끗하였으며, 심장 흡수는 NET에 의해 매개되었다.
실시예 28
123I-메타요오도벤질구아니딘(MIBG) 영상화에 의해 평가된 심장 교감신경 탈신경(CSD)은 심부전 환자에서의 부정맥 및 사망을 포함한 심장 사건을 예측하는 것으로 제시되어 있다(ADMIRE-HF 시험). 이 연구는 영상화제-1에 의한 영상화를 평가하여 CSD를 확인하였다.
방법: 국부 및 전신 CSD의 토끼 모델을 사용하였다. 국부 CSD를 발생시키기 위해, 흉골정중절개를 수행하고 좌심실의 전방 및 후방 벽에 페놀(액체 중 89%)을 가하였다. 전신 탈신경을 발생시키기 위해, 신경독소인 6-하이드록시도파민(1일, 2일, 7일 및 8일째에 25mg/kg)을 정맥내 투여하였다. 이러한 절차 후 2주째에, 30분 동안 MicroPET 카메라를 사용하여 영상화제-1(약 1.5mCi, i.v.)로 토끼를 영상화하였다. 탈신경 절차가 관류 변화를 초래하지 않았음을 확실히 하기 위해, 토끼를 또한 18F 관류 영상화제(2-tert -부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-1)로 영상화하였다.
결과: 가짜-탈신경된(sham-denervated) 토끼에서, 영상화제-1의 심장 영상은 균일한 방사능 분포와 함께 깨끗한 심근을 보여주었다. 방사능은 폐 및 간에서 낮았으며, 혈액 중에서 신속히 제거되었다. 전신 탈신경을 가진 토끼에서, 영상에 기반한 정량화는 영상화제-1의 심장 흡수에서 대조 동물에 대비하여 약 80%의 전역 감소를 나타냈다. 유사하게, 국부 탈신경은 처리된 부위에서의 영상화제-1의 현저한 감소로 이어졌다. 대조적으로, (2-tert -부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-1에 의한 심장 영상화는 잘 관류된 심근을 보여주었으며, 대조군과 탈신경된 토끼 사이에 차이가 관찰되지 않았다.
CSD 토끼에서의 감소된 영상화제-1의 심장 흡수는 관류에서의 변경 때문이 아니라 손상된 신경지배 때문인 것으로 밝혀졌다. 영상화제-1에 의한 심장 PET 영상화를 123I-MIBG와 마찬가지로 CSD의 검출에 사용하였지만, 그러나 이는 개선된 영상 품질 및 정량화를 가졌다.
실시예 29
하기의 실시예는 래트, 토끼, 및 사람이 아닌 영장류에서의 영상화제-1의 평가에서 심장 노르에피네프린 흡수물질(uptake) 1 및 2의 역할을 기재한다.
목적: 심장 교감 신경으로부터 방출된 노르에피네프린(NE)은, 토끼, 사람이 아닌 영장류, 및 사람에서는 신경세포 흡수물질 1(NE 수송체)에 의해, 그리고 래트에서는 흡수물질 1 및 2에 의해 실질적으로 제거된다. 영상화제-1은 NE 및 123I-메타-요오도벤질구아니딘(MIBG)과 마찬가지로 흡수물질 1에 대한 기질로서 일부 고안된다. 이 연구는 영상화제-1의 심장 흡수에 대한 심장 흡수물질 1 및 2 와 관련된 종 차이를 조사하였다.
방법: 선택적 흡수물질 1의 억제제인 데시프라민을 래트(10mg/kg, ip), 토끼(1mg/kg, iv), 및 NHP(0.5mg/kg, iv)에서 사용하여 심장 흡수물질 1을 차단하였다. 신경독소인 6-하이드록시도파민을 래트(7일 동안 100mg/kg, ip) 및 토끼(1일, 2일, 7일, 및 8일째에 25mg/kg, iv)에 주사하여 교감신경 탈신경을 유도하였다. 영상화제 주사 후 60분째에 조직 샘플링함으로써, MIBG와 비교하여 영상화제-1의 심장 흡수를 평가하였다. (2-tert -부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-1에 의한 영상화를 또한 수행하였다.
결과: 래트에서, 흡수물질 1의 차단은 대조군에 대비하여 영상화제-1의 심장 흡수를 변경시키지 않았다(조직 1g당 1.41 ± 0.07% 대 1.47 ± 0.22% 주사 용량(%ID/g)). 대조적으로, 영상화제-1의 심장 흡수는 흡수물질 1이 차단된 토끼에서 68% 감소되었다. 교감신경 탈신경된 래트에서, 영상화제-1의 심장 흡수는 대조군과 비교할 만하였다(2.18 ± 0.39%ID/g 대 2.58 ± 0.76%ID/g). 그러나, 이 흡수는 교감신경 탈신경된 토끼에서 현저하게 감소되었다(79%). 유사한 결과가 흡수물질 1 차단 및 교감신경 탈신경을 가진 래트 및 토끼에서의 MIBG의 심장 흡수에서도 밝혀졌다. 일관성 있게, (2-tert -부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-1 심장 영상화는, 교감신경 탈신경된 래트에서는 대조군과 비교할 만한 심근 방사능을 보여주었지만, 탈신경된 토끼 및 흡수물질 1이 차단된 토끼 및 NHP에서는 현저한 방사능 감소를 보여주었다.
결론: 사람과 유사하게 주요 심장 NE 수송체로서 흡수물질 1을 갖는 토끼 및 사람이 아닌 영장류에서, 영상화제-1은 신경세포 흡수물질 1에 대해 높은 선택성을 보여주었으며, 심장 교감신경 탈신경의 평가시에 사용될 수 있다. 흡수물질 2의 높은 심장 발현으로 인해, 일부 실시 형태에서, 래트에서의 흡수물질 1 기질 기반 신경세포 영상화제의 평가는 신중하게 행해져야 한다.
실시예 30
하기의 실시예는 영상화제-1의 심장 흡수에 대한 심부전 약제의 평가를 기재한다.
목적: 이 연구는 통상 사용되는 HF 약제가 NET 매개된 영상화제-1 흡수에 영향을 주는지를 조사하였다.
방법: 영상화제-1의 NET 매개된 흡수를 SK-N-SH 세포(NET를 발현하는 것으로 알려진 사람 신경모세포종)에서 1백만개의 세포를 선택적 NET 억제제인 데시프라민(1μM)의 존재 또는 부재하에 60분 동안 이 리간드와 항온처리함으로써 검출하였다. 영상화제-1의 흡수에 대한 약물 영향을 평가하기 위하여, 영상화제-1(1μCi)의 첨가 전에, 세포를 비히클 또는 다양한 농도(0.001μM 내지 1000μM)의 프로프라놀롤(수용체 차단제), 카프토프릴(ACE 억제제), 로사르탄(안기오텐신 II 수용체 억제제), 또는 베라파밀(칼슘 채널 차단제)와 사전-항온처리하였다(15분).
결과: 영상화제-1의 세포 흡수는 SK-N-SH 세포에서 26 ± 2%였으며, 대부분(88%)은 데시프라민에 의해 억제되었다. 영상화제-1의 흡수의 실질적인 감소는 단지 1μM 초과 농도의 프로프라놀롤 및 10μM 초과 농도의 베라파밀과의 사전-항온처리에 의해서만 관찰되었다. 로사르탄 및 카프토프릴은 심지어 최고 시험 농도(1000μM)에서도 영상화제-1의 흡수에 영향을 주지 않았다. 영상화제-1의 흡수의 억제를 가져오는 이들 HF 약제의 농도는, 임상적으로 사용될 때 이들 약물에 대해 달성된 정상 상태 수준을 실질적으로 초과하였다.
결론: 이들 시험관내 연구에 기초하여, 몇몇 통상 사용되는 HF 약제는 임상적으로 관련된 농도에서 NET 매개된 영상화제-1 흡수를 억제하지 않았다.
실시예 31
하기의 실시예는 영상화제-1을 이용한, 심장 탈신경, 재신경지배(re-innervation), 및 부정맥에 대한 관련 감수성의 평가를 기재한다.
목적: 국부 심장 교감신경 탈신경(RCSD)은 심부전 환자에서 심장 부정맥과 관련될 수 있다. 이 연구는 영상화제-1의 영상화가 RCSD, 후속 재신경지배 및 부정맥 감수성과의 잠재적 관련을 측정하는 데 사용될 수 있는지의 여부를 평가하였다.
방법: 페놀을 흉골절개 도중에 좌심실벽의 표면에 직접 적용함으로써 RCSD의 토끼 모델을 발생시켰다. 이 절차 후 2주 및 12주째에, 영상화제-1의 심장 PET 영상화(약 1.5mCi, iv)를 이들 토끼에서 수행하였다. 방사능이 최대 50% 이상인 심근 영역을 비교를 위한 신경지배된 부위로서 정량화하였다. 토끼에서의 부정맥의 감수성을 평가하기 위하여, 심박수(HR)를 포함한 ECG, (프리데리시아(Fridericia) 방법에 의해 보정된) QTc 간격, 및 부정맥의 빈도수를 측정함으로써 도페틸리드(10 및 40μg/kg iv, 지연형 IKr 억제제) 유도된 변화를 평가하였다.
결과: 심장 영상은 수술 후 2주째에, 가짜로 탈신경된 토끼에서는 영상화제-1의 깨끗한 균질한 심근 흡수를 보여주었으며, 페놀 RCSD 유도된 토끼에서는 감소된 수준을 보여주었다(각각 20702 ± 2190 복셀수 대 12245 ± 905 복셀수). 탈신경된 부위는 12주까지 감소되었는데(16812 ±03 복셀수), 이는 재신경지배를 나타낸다. PER 관류 영상화제인 (2-tert -부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-1에 의한 영상화는 RCSD 부위를 갖는 토끼를 포함한 모든 토끼에서 균질한 심근 분포를 보여주었는데, 이는 탈신경이 혈류를 변경시키지 않았음을 나타낸다. 도페틸리드 유도된 QTc 연장, 조기 심실 수축의 빈도수, 및 심실성 부정맥(torsades de pointes)은 대조군에서보다 RCSD 군에서 더 현저하였다. (누락: However, ~ two groups.)
결론: 영상화제-1의 심장 영상화는 RCSD 및 재신경지배를 검출하였다. RCSD는 약물 유도된 QTc 연장 및 부정맥의 감수성을 증가시켰다.
실시예 32
하기의 실시예는 종양 함유 마우스에서의 영상화제-1의 평가를 기재한다.
실시예 32A
종양 함유 마우스 모델의 준비
이종이식 모델: 생후 4주 내지 6주된 암컷 누드 마우스를 마취시켜서, 멸균 세포 배양 배지 내에서 1.0 x 106/0.1mL 내지 1.0 x 108/0.1mL 범위 세포수의 피하 접종을 위해 이들을 움직이지 못하게 하고 나서, 회복시키기 위해 이들의 우리로 되돌려 보냈다. 종양 발생을 촉진시키기 위해 구매가능한 성장 매트릭스(50/50 v/v)(Matrigel®-BD Bioscience)를 세포주에 동시주사하였다. 사람 세포주는 PC12(크롬친화세포종), SH-SY-5Y 및 SK-N-SH(신경모세포종)를 포함하였다.
온코마우스(Oncomouse) 모델: 자사 번식 프로그램(in-house breeding program)을 통해 얻었다.
실시예 32B
조직 생체내 분포
종양 함유 마우스(100mm3 내지 1500mm3의 종양 크기)를, 투약 및 조직 샘플링 전에 0.1mL의 케타민/아세프로마진(1.8mL의 염수, 1.0mL의 케타민, 및 0.2mL의 아세프로마진)으로 근육내 마취시켰다. 그러고 나서, 개개의 마우스에 꼬리 정맥을 통해 영상화제-1(0.1mL 중 0.5mCi/kg 내지 2.0mCi/kg)을 주사하였다. 주사 후 1시간째에 마우스를 안락사시키고 생체내 분포를 수행하였다. 선택된 조직을 꺼내고, 중량을 측정하고, 감마 계수기에서 계수하였다. 결과를 조직 1g당 백분율 주사 용량으로서 표현한다(%ID/g; 도 10). c-neu Oncomouse®는 유선에서 종양을 자발적으로 발생시키기 때문에, 대부분의 마우스는 하나 초과의 종양을 가졌다. 각각의 종양을 샘플링하고 개별적으로 계수하였으며, 종양에 대한 방사능 흡수를 평균하여 종양 흡수의 전체 도표를 얻었다. 이종이식 마우스는 단지 하나의 종양이 이식되었으며, 이 종양은 조직 분포 분석시에 수거되었다.
용어 및 등가물
본 발명의 몇몇 실시 형태가 본 명세서에 기재되고 예시되었지만, 당업자는 본 명세서에 기재된 기능을 수행하고/수행하거나 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 상정할 수 있을 것이며, 각각의 그러한 변형 및/또는 변경은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 보다 일반적으로, 당업자는 본 명세서에 기재된 모든 파라미터, 치수, 재료, 및 구성이 예시적인 것으로 여겨지고, 실제의 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성이 본 발명의 교시내용이 사용되는 특정 응용 또는 응용들에 따라 좌우될 것임을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 단지 일상 실험을 사용하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 실시 형태의 많은 등가물을 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 따라서, 상술한 실시 형태는 단지 예로서 제시되며, 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재되고 청구된 바와 다르게 실시될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명은 본 발명에 기재된 각각의 개별적인 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 게다가, 둘 이상의 그러한 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 그러한 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는다면, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 부정관사("a" 및 "an")는 명확히 반대로 나타내지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 어구 "및/또는"은 그렇게 결합된 요소(즉, 일부 경우에는 접속하여(conjunctively) 존재하는 요소 및 다른 경우에는 이접하여(disjunctively) 존재하는 요소) 중 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 명확히 반대로 나타내지 않는 한, 구체적으로 확인된 요소에 관련되든 관련되지 않든 간에, "및/또는" 어절에 의해 구체적으로 확인된 요소 이외에 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급이 "포함하는"과 같은 개방형(open-ended) 언어와 함께 사용될 때, 일 실시 형태에서는 B 없이 A(임의로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 실시 형태에서는 A 없이 B(임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시 형태에서는 A 및 B 둘 모두(임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭한다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로서, 즉 다수의 또는 한 목록의 요소 중 적어도 하나(그러나 또한, 하나 초과도 포함함), 및 임의로 열거되지 않은 추가 항목의 포함인 것으로서 해석되어야 할 것이다. "~ 중 단지 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나", 또는 특허청구범위에서 사용될 때, "~로 이루어진"과 같은 명백히 반대로 나타낸 용어만이 다수의 또는 한 목록의 요소 중 정확히 하나의 요소의 포함을 의미할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 사용되는 용어 "또는"은 단지 "어느 하나", "~ 중 하나", "~중 오직 하나", 또는 "~ 중 정확히 하나"와 같은 배타성 용어가 선행될 때 배타적인 대체표현(즉, "하나 또는 나머지 다른 하나이지만 둘 모두는 아님)을 나타내는 것으로서 해석될 것이다. 특허청구범위에서 사용될 때 "~로 본질적으로 이루어진"은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 이의 통상적 의미를 가질 것이다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록 내의 요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 모든 요소의 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록 내의 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이 정의는 또한, 구체적으로 확인된 요소에 관련되든 관련되지 않든 간에, 어구 "적어도 하나"가 언급된 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외에 요소가 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 등가적으로 "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 등가적으로 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시 형태에서는 B는 존재하지 않고 적어도 하나(임의로 하나 초과를 포함함)의 A (및 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 실시 형태에서는 A는 존재하지 않고 적어도 하나(임의로 하나 초과를 포함함)의 B (및 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시 형태에서는 적어도 하나(임의로 하나 초과를 포함함)의 A, 및 적어도 하나(임의로 하나 초과를 포함함)의 B (및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
상기 상세한 설명에서뿐만 아니라 특허청구범위에서, "포함하는", "구비하는", "담지하는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는" 등과 같은 모든 이행구는 개방형인 것으로, 즉 '~을 포함하지만 이로 한정되지 않는 것'을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단지 이행구 "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진"만이 특허 심사 절차의 미국 특허청 매뉴얼(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures), 섹션 2111.03에 기재된 바와 같이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 이행구일 것이다.

Claims (24)

  1. 화학식 VI(a)을 포함하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로서,
    [화학식 VI(a)]
    Figure pat00168

    위 조성물의 일정 선량을 개체에게 투여하며, 상기 개체에게 투여되는 조성물의 최대 선량은 15mCi 이하이고;
    개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 것인,
    개체를 영상화하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 VI을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염인 조성물.
    [화학식 VI]
    Figure pat00169

    상기 식에서, X
    Figure pat00170
    는 포르메이트 또는 아스코르베이트임)
  3. 화학식 VI(a)을 포함하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로서,
    [화학식 VI(a)]
    Figure pat00171

    위 조성물의 일정 선량을 개체에게 투여하며, 상기 개체에게 투여되는 조성물의 최대 선량은 14mCi 미만이고;
    개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하며, 상기 영상은 개체에서 노르에피네프린 수송체(norepinephrine transporter; NET)를 검출하고, 검출은 개체의 상기 부분에서의 NET의 수준, 밀도, 국재화 또는 기능 중 하나 이상을 측정하는 것을 포함하는 것인,
    개체의 일부분에서 노르에피네프린 수송체(NET)를 검출하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 화합물이 화학식 VI을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염인 것인, 약제학적으로 허용되는 조성물.
    [화학식 VI]
    Figure pat00172

    (화학식 VI에서, X
    Figure pat00173
    는 포르메이트 또는 아스코르베이트임)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 투여되는 조성물의 최대 선량은 13mCi 이하이거나, 10mCi 내지 13mCi이거나, 8mCi 내지 10mCi인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 영상화되는 개체의 부분이 심혈관계의 적어도 일부분이거나, 종양의 적어도 일부분이거나, 심장의 적어도 일부분인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 심혈관 질환 또는 병태의 존재 또는 부재를 결정하는 것인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물의 제2 선량을 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 선량 투여 이후의 시간에 상기 개체에게 투여하고;
    조성물의 제2 선량의 투여 후에 개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 것인, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    제1 선량 투여 후에 획득된 적어도 하나의 영상과 제2 선량 투여 후에 획득된 적어도 하나의 영상을 비교하고;
    개체에게 조성물의 제1 선량과 제2 선량의 투여시에 심장 교감신경 신경지배(cardiac sympathetic innervation) 사이의 차이의 존재 또는 부재를 결정하는 것인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 개체에서 심장 교감신경 신경지배를 평가하는 것인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  11. 제3항에 있어서, 동적 영상으로부터의 영상 데이터가 국소(local) 또는 전역(global) 혈류의 변화를 국소 또는 전역 NET 기능 또는 분포의 변화와 구별하는 데 사용되는 것인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  12. 화학식 XI을 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합을 염기의 존재 하에 R1S(=O)2-할라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 II를 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합의 제조 방법.
    [화학식 XI]
    Figure pat00174

    [화학식 II]
    Figure pat00175

    (상기 식에서,
    R1은 알킬, 할로알킬, 또는 아릴이고, 이들 각각은 할라이드 또는 알킬로 치환될 수 있으며;
    각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 질소 보호기이되, 단 적어도 하나의 R2는 수소가 아니며;
    R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 개별적으로 수소 또는 할라이드이거나 또는 할라이드 또는 알킬로 치환될 수 있는 알킬이고;
    m은 1 내지 12의 정수(종점 포함)이며;
    n은 1 내지 4의 정수(종점 포함)이고;
    각각의 상기 알킬은 C1-6 알킬이며;
    각각의 상기 아릴은 C6-10 아릴임)
  13. 화학식 A을 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합; 또는 화학식 B를 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합; 또는 화학식 C를 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합.
    [화학식 A]
    Figure pat00176

    (화학식 A에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임),
    [화학식 B]
    Figure pat00177

    (화학식 B에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임)
    [화학식 C]
    Figure pat00178

    (화학식 C에서,
    각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 질소 보호기이고;
    m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임)
  14. 화학식 A를 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합을 환원제를 사용하여 용매 중에서 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 B를 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합의 제조 방법으로서,
    [화학식 A]
    Figure pat00179

    (화학식 A에서, m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임)
    [화학식 B]
    Figure pat00180

    여기서 환원제가 LiAlH4, 금속 촉매의 존재 하의 수소 가스, 금속 붕산염, NaBH4와 I2, NaBH4와 H2SO4, Ni(BH4)2, Zn(BH4)2, LiBH4 및 BH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, m이 3인 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서, 환원제가 BH3인 제조 방법.
  17. 화학식 B를 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합을, 화학식 D를 포함하는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 C를 포함하는 화합물, 이의 염 또는 이의 조합의 제조 방법.
    [화학식 B]
    Figure pat00181

    [화학식 D]
    Figure pat00182

    [화학식 C]
    Figure pat00183

    (상기 식에서,
    각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 질소 보호기이고;
    m은 3 내지 12의 정수(종점 포함)임)
  18. 화학식 VI을 포함하는 염.
    [화학식 VI]
    Figure pat00184

    (화학식 VI에서, X
    Figure pat00185
    는 포르메이트 또는 아스코르베이트임)
  19. 제18항에 있어서, 불소는 18F가 동위원소적으로 풍부한 것인 염.
  20. 제19항에 있어서, X
    Figure pat00186
    는 포르메이트인 것인 염.
  21. 제19항에 있어서, X
    Figure pat00187
    는 아스코르베이트인 것인 염.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 일부분을 영상화하기 위한 것인 염.
  23. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 개체의 일부분을 영상화하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 개체에게 조성물의 일정 선량을 투여하고 개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 것인, 개체를 영상화하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물.
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