CN116606248A - 一种尼可刹米的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种尼可刹米的制备方法，其包括：(1)将烟酸和甲苯混匀，氮气保护下降温至‑30～‑20℃，加DMF；滴加氯化亚砜，60～65℃下保温反应2～5hr，在35～55℃减压浓缩至无明显液滴；烟酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.2～2.5；(2)加甲苯，降温至0～5℃，滴加二乙胺混合溶液，60～65℃下保温反应1～3hr至反应完全；烟酸和二乙胺混合溶液中的二乙胺的摩尔比为1:1.5～4.0；具有提高反应活性的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种尼可刹米的制备方法。
背景技术
尼可刹米学名为烟酰乙胺,是呼吸中枢兴奋药，可供注射，也可口服，用于呼吸和循环衰竭。尼可刹米生产主要采用易得的烟酸和二乙胺为原料进行制备，但从化学上二者直接反应的活性较差，因此需要提高反应活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种尼可刹米的制备方法，具有提高反应活性的优点。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种尼可刹米的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入烟酸和甲苯，混合均匀，在氮气保护下将反应体系降温至-30～-20℃，加入N,N-二甲基甲酰氨；向反应体系中滴加氯化亚砜，在60～65℃下保温反应2～5hr至反应完全，反应结束后在35～55℃减压浓缩至无明显液滴；
烟酸、甲苯、N,N-二甲基甲酰氨的质量比1:1.5～4.0:0.07～0.09；
烟酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.2～2.5；
(2)向反应体系中加入甲苯，降温至0～5℃，滴加二乙胺混合溶液，在60～65℃下保温反应1～3hr至反应完全；
烟酸和甲苯的质量比为1:6～8；
二乙胺混合溶液包括质量比为1:2～3的二乙胺和甲苯；
烟酸和二乙胺混合溶液中的二乙胺的摩尔比为1:1.5～4.0。
优选的，还包括以下步骤：
(3)向反应体系中加入15～25wt％的碳酸氢钠水溶液，降温至25～35℃下搅拌，静置10～60min，分液，得到下层水相和上层有机相I；向下层水相中加入甲苯萃取，取有机相II；合并有机相I和有机相II，加入饱和氯化钠水溶液洗涤至下层水相pH至7～12，静置10～60min，分液取上层有机相，在40～60℃下减压浓缩至无明显液滴；再加入甲苯继续在40～60℃下减压浓缩至无明显液滴；
烟酸、碳酸氢钠水溶液、向下层水相中加入的甲苯、再次加入进行浓缩的甲苯的质量比为1:0.8～1.5:1.8～3.0:1.8～3.0。
优选的，还包括以下步骤：
(4)避光条件下，向反应体系中加入甲苯和高锰酸钾·氯化钠溶液，于25～35℃下搅拌洗涤，静置10～60min，分液，得到下层水相和上层有机相III；向下层水相中加入甲苯和活性炭萃取，取有机相IV；合并有机相III和有机相IV，避光条件下在40～60℃下减压浓缩至无明显液滴；
烟酸、初始加入的甲苯、高锰酸钾·氯化钠溶液、向下层水相中加入的甲苯、活性炭的质量比为1:1.8～3.0:1.3～1.5:1.8～3.0:0.08～0.12；
高锰酸钾·氯化钠溶液包括质量比为1:75～80:200～220的高锰酸钾、氯化钠和水。
优选的，还包括以下步骤：
(5)将反应体系转移至分子蒸馏中，抽真空至-0.098MPa以上，110～120℃下避光减压蒸馏，收集70～74℃馏分，充氮密封避光保存。
本发明技术效果主要体现在以下方面：
首先，采用烟酸和二乙胺为原料制备尼可刹米，但从化学上二者直接反应的活性较差，本申请以氯化亚砜为活化试剂，在反应过程中将烟酸在体系中变为活泼的中间体而与二乙胺进一步反应，大大提高反应活性；
其次，采用本申请的提纯方法，可有效除去副产物，提高产品含量。
具体实施方式
实施例1：一种尼可刹米的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入400kg甲苯和191.2kg烟酸(即反应式的IN01)，搅拌混合均匀；在氮气保护下将反应体系降温至-25℃，加入15.7kg的N,N-二甲基甲酰氨(即DMF)，再滴加300kg氯化亚砜(即SOCl2)，在60℃下保温反应3hr至反应完全，反应结束后在50℃下减压浓缩至无明显液滴；
(2)向反应体系中加入1340kg甲苯，降温至2℃，滴加150kg二乙胺和382kg甲苯的混合溶液，在60℃下保温反应2hr至反应完全；
(3)向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液(19.2kg碳酸氢钠和172kg水)，降温至30℃下搅拌，静置30min，分液，得到下层水相和上层有机相I；向下层水相中加入382kg甲苯萃取，取有机相II；合并有机相I和有机相II，加入饱和氯化钠水溶液(24.8kg氯化钠和67kg水)洗涤至下层水相pH至7～12，若pH不合格则补加污水碳酸氢钠至合格；水洗合格后静置30min，分液取上层有机相，在50℃下减压浓缩至无明显液滴；再加入382kg甲苯继续在50℃下减压浓缩至无明显液滴；
(4)避光条件下，向反应体系中加入高锰酸钾·氯化钠溶液(避光制备和保存，205kg水、1kg高锰酸钾和76.4kg氯化钠)和382kg甲苯，于30℃下搅拌洗涤，静置30min，分液，得到下层水相和上层有机相III；向下层水相中加入382kg甲苯和19kg活性炭萃取，取有机相IV；合并有机相III和有机相IV，避光条件下在50℃下减压浓缩至无明显液滴；
(5)将反应体系转移至分子蒸馏中，抽真空至-0.10MPa，115℃下避光减压蒸馏，收集70～74℃馏分，收率75％，HPLC测试含量为99.5％，充氮密封避光保存。
当然，以上只是本发明的典型实例，除此之外，本发明还可以有其它多种具体实施方式，凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (4)
1.一种尼可刹米的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入烟酸和甲苯，混合均匀，在氮气保护下将反应体系降温至-30～-20℃，加入N,N-二甲基甲酰氨；向反应体系中滴加氯化亚砜，在60～65℃下保温反应2～5hr至反应完全，反应结束后在35～55℃减压浓缩至无明显液滴；
烟酸、甲苯、N,N-二甲基甲酰氨的质量比1:1.5～4.0:0.07～0.09；
烟酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.2～2.5；
(2)向反应体系中加入甲苯，降温至0～5℃，滴加二乙胺混合溶液，在60～65℃下保温反应1～3hr至反应完全；
烟酸和甲苯的质量比为1:6～8；
二乙胺混合溶液包括质量比为1:2～3的二乙胺和甲苯；
烟酸和二乙胺混合溶液中的二乙胺的摩尔比为1:1.5～4.0。
2.根据权利要求1所述的一种尼可刹米的制备方法，其特征是，还包括以下步骤：
(3)向反应体系中加入15～25wt％的碳酸氢钠水溶液，降温至25～35℃下搅拌，静置10～60min，分液，得到下层水相和上层有机相I；向下层水相中加入甲苯萃取，取有机相II；合并有机相I和有机相II，加入饱和氯化钠水溶液洗涤至下层水相pH至7～12，静置10～60min，分液取上层有机相，在40～60℃下减压浓缩至无明显液滴；再加入甲苯继续在40～60℃下减压浓缩至无明显液滴；
烟酸、碳酸氢钠水溶液、向下层水相中加入的甲苯、再次加入进行浓缩的甲苯的质量比为1:0.8～1.5:1.8～3.0:1.8～3.0。
3.根据权利要求2所述的一种尼可刹米的制备方法，其特征是，还包括以下步骤：
(4)避光条件下，向反应体系中加入甲苯和高锰酸钾·氯化钠溶液，于25～35℃下搅拌洗涤，静置10～60min，分液，得到下层水相和上层有机相III；向下层水相中加入甲苯和活性炭萃取，取有机相IV；合并有机相III和有机相IV，避光条件下在40～60℃下减压浓缩至无明显液滴；
烟酸、初始加入的甲苯、高锰酸钾·氯化钠溶液、向下层水相中加入的甲苯、活性炭的质量比为1:1.8～3.0:1.3～1.5:1.8～3.0:0.08～0.12；
高锰酸钾·氯化钠溶液包括质量比为1:75～80:200～220的高锰酸钾、氯化钠和水。
4.根据权利要求3所述的一种尼可刹米的制备方法，其特征是，还包括以下步骤：
(5)将反应体系转移至分子蒸馏中，抽真空至-0.098MPa以上，110～120℃下避光减压蒸馏，收集70～74℃馏分，充氮密封避光保存。
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