CN115650987A - 一种制备西他列汀中间体取代吡嗪盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备西他列汀中间体取代吡嗪盐酸盐的方法，属于医药制备技术领域。本发明从三氟乙酰肼出发，经历一个尚未报道过的新中间体III(N′‑acetyl‑2，2，2‑trifluoroacetohydrazide)，然后高效制备化合物V(2‑methyl‑5‑(trifluoromethyl)‑1，3，4‑o×adiazole)，进而高效制备中间体I。与已知的方法相比，本方法无论是中间体和最终成品的纯度，还是收率，都有明显提升。更为主要的是，中间体非常稳定，适合工业化稳定生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种糖尿病药物西他列汀中间体取代吡嗪盐酸盐的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
西他列汀，是由美国默克公司研发的一种新型抗2型糖尿病药物，是第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。西他列汀可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。磷酸西他列汀由默克公司开发研制，于2006年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病，目前磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。西他列汀能提高血浆中的GLP-1、GIP的活性，轻度增加其含量并能减弱GLP-1代谢物的拮抗作用，同时，西他列汀刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低传统口服降糖药低血糖副作用的发生率。西他列汀作用机制不同于以往的口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少。
3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅰ)是西他列汀的关键中间体，目前文献上主要有以下几种合成路线：
路线一：
路线一的代表文献主要有Organic Letters,2005,7(6),1039–1042；CN112358484；CN108101911；US2018/230151；CN112979564。目前工业上主要由该路线进行生产。该路线的优点是起始物料廉价易得，缺点是中间体混肼IV存在羰基α位置的活泼氯，可以发生多种水解和亲核性反应，稳定性差，稍不注意就会引起副反应，导致产品收率低。另外噁二唑中间体VI存在活泼亚甲基氯，在和三氯氧磷反应以及后处理过程中，VI容易焦化且不耐受酸碱，在高温和酸碱条件下，均容易水解和发生亲核取代反应，导致产品品质不稳定和收率降低。这也是该产品生产过程中品质不稳定的主要原因。
路线二：
路线二的代表文献主要有Phosphorus,Sulfur and Silicon and the RelatedElements,2019,194,9,922–932；Organic Process Research and Development,2005,9,5,634–639；Journal ofHeterocyclic Chemistry,2019,56,2,434–442；本方法需要选择性氢化一个芳香环，不仅需要用到大量贵金属催化剂，而且收率很低，杂质的控制也比较难，目前尚未有大规模工业生产，仅限于学术研究。
路线三：
路线三的代表文献主要有CN105017260；CN113527312；本路线起始原料昂贵，成本甚至超过产物本身的价值。该路线的改进方法为利用五硫化二磷活羰基，虽然收率能有一定的提高，但是副产物为恶臭有毒的硫化氢，故不适宜工业化生产。
从以上的对比文献可以知道，尽管该中间体具有重要的工业应用价值，但目前的合成方法有不可避免的缺陷。为了优化该中间体的合成，降低生产成本，提高批次的稳定性，开发新的合成方法，具有重要的经济效益和社会效益。
发明内容
为了解决上述问题，本申请公开了一种制备西他列汀中间体取代吡嗪盐酸盐的新方法。本发明方法从三氟乙酰肼出发，经历一个尚未报道过的新中间体III，高效制备化合物V，进而高效制备中间体I。
本发明通过以下技术方案实现：
一种制备西他列汀中间体取代吡嗪盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤一，由三氟乙酰腈出发，和乙酰氯反应得到中间体III；步骤二，III和三氯氧磷脱水合环得到中间体V，步骤三，V经氯化反应得到中间体VI，步骤四，VI与乙二胺反应得到中间体VII，步骤五，VII在甲醇中和氯化氢反应得到关键中间体I。
进一步地，所述步骤一中，制备化合物N'-乙酰基-2,2,2-三氟乙酰肼所用的溶剂为乙腈，甲苯，甲基叔丁基醚，二氯甲烷的一种或任意比例混合。
进一步地，所述步骤一中，制备化合物N'-乙酰基-2,2,2-三氟乙酰肼所用的缚酸剂为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙基胺的一种。
进一步地，所述步骤二中，N'-乙酰基-2,2,2-三氟乙酰肼和三氯氧磷脱水合环得到中间体2-甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑，所用的溶剂为乙腈，甲苯，甲基叔丁基醚的一种或者无溶剂反应。
进一步地，所述步骤三中，V和N-氯代丁二酰亚胺反应生成2-氯甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑，所用溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷的一种或者任意比例混合物。
进一步地，所述步骤四中，2-氯甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑和乙二胺反应生成(Z)-2,2,2-三氟甲基-N'-(哌嗪-2-亚基)乙酰肼，所用催化剂为四丁基溴化铵。
进一步地，所述步骤五中，(Z)-2,2,2-三氟甲基-N'-(哌嗪-2-亚基)乙酰肼和氯化氢反应得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，所用溶剂为甲醇，乙醇或者任意比例混合物。
进一步地，所述步骤一中，三氟乙酰肼/氯乙酰氯/缚酸剂的摩尔比例为1:1.005-1.015:1.015-1.025，优选为1：1.01：1.02。
进一步地，所述步骤二中，III/三氯氧磷的摩尔比例为1:1.8-2，优选为1：1.96。
进一步地，所述步骤四中，V/N-氯代丁二酰亚胺/AIBN的摩尔比例为1:1.05-1.15:1.1-1.2，优选为1：1.1：0.05。
进一步地，所述步骤五中，VI/乙二胺/四丁基溴化铵的摩尔比例为1:2.3-2.8:0.0002-0.0004，优选为1：2.5：0.0003。
进一步地，所述步骤六中，VII/氯化氢的摩尔比例为1:1-1.1，优选为1：1.05。
本发明方法将官能化的氯乙酰氯替换为更廉价易得的乙酰氯，得到中间体III。与文献的中间体IV相比，该中间体非常稳定，且为固体，非常适合工业化稳定生产。另外，从中间体III制备得到的中间体V，表现出非常高的稳定性和超乎意料的高产率。目前仅有一篇文献报道过中间体V的制备方法，(Reaction of 5-Substituted Tetrazoles withTrifluoroacetic Anhydride Russian Journal of Organic Chemistry,2007,Vol.43,No.11,pp.1710–1714)，该文献中，合成V的方式与本申请不同，克级别收率只有52％，且表征过程中发现，本申请制备中间体V核磁碳谱的耦合常数与文献报道有一定不同。本工艺公开的中间体V具有芳香性，且无活泼基团，可以耐受强酸强碱和高温，适合精馏，且纯度高。中间体V通过常规氯化方法可以高收率得到中间体VI。目前工业生产上得到的中间体VI含量一般在60％-80％，通过本方法得到的中间体VI，纯度可以达到95％以上。利用高纯度的中间体VI，可以得到高品质中间体I，其纯度大于99.5％，所有单一杂质含量均低于0.1％，具有非常大的市场竞争优势。
本发明公开的技术方法，具有反应条件温和，中间体稳定性高，纯度高等技术特点。与现有技术相比，中间体的质量稳定性和化学稳定性明显提高，得到的最终产品品质明显提高，总产率可达75％以上(以三氟乙酰肼计)，易于工业化放大，具有明显的经济效益和社会效益。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明上述的内容作进一步的详细说明，但本发明不局限于实施例。
实施例1
在300L反应釜中，加入12.8Kg三氟乙酰肼，4.1Kg氢氧化钠，100L乙腈。降温至0-5℃，缓慢滴加7.9Kg乙酰氯，维持温度不超过5℃。滴加完毕后，升温至20-30℃反应，中控三氟乙酰肼小于0.5％，停止反应。加入100L水和50L甲基叔丁基醚萃取，分出有机相后水相继续用50L甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，浓缩溶剂，得到中间体III 17Kg，纯度96％，折纯收率96％。
1H NMR(d6-DMSO,600MHz):1.92(s,3H),10.18(s,1H),11.33(bs,1H)
13C NMR(d6-DMSO,150MHz):20.8,116.3(q,J＝286.5Hz),156.0(q,J＝36.0Hz),168.5
实施例2
在200L反应釜中，加入34Kg中间体III，加入50L乙腈，降温至0-5℃，缓慢滴加60Kg三氯氧磷，维持内温不超过40℃，滴加完毕后继续维持温度搅拌1小时。升温至80-85℃回流反应，直至中控中间体III含量小于0.5％。反应结束后，真空减压蒸馏掉大部分低沸点溶剂和未反应的三氯氧磷，得到粗产物。另外一个500L反应釜中，加入200L冰水混合物，将浓缩的粗产物缓慢滴加到冰水混合物中，滴加完毕后，加入150L二氯甲烷萃取，水相用50L二氯甲烷萃取，合并有机相。真空脱溶并对产物进行蒸馏，得产品29.5Kg,纯度99％，折纯收率96％。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz):2.65(s,3H)
13C NMR(d6-DMSO,133.3MHz):11.0,116.7(q,J＝118.5Hz),154.6(q,J＝43.5Hz),167.3
实施例3
在200L反应釜中，加入15.2Kg中间体V，加入100L二氯甲烷，0.8Kg偶氮二异丁基腈，搅拌溶解。20-25℃下分批次加入N-氯代丁二酰亚胺14.7Kg。全部加入后回流反应，直至中间体V的含量小于0.5％。反应结束后，加入100L水萃取，水相用50L二氯甲烷萃取。合并有机相，减压蒸馏。回收溶剂后切换接受罐收集产品，得产品17.1Kg,纯度97％。折纯收率89％。
实施例4
向200L的反应釜中加入甲醇100L，开动机械搅拌，一次性加入乙二胺24.0Kg，四丁基溴化铵100g,降温至-20—25℃，缓慢滴加18.6Kg中间体VI，温度控制-20—-25℃，滴完该温度下搅拌1小时。HPLC中控直至中间体V的含量小于0.5％。反应完毕后，温度控制-40—-35℃，并于该温度下析晶2小时。反应液进离心机离心，用50L*2的-20℃的乙醇淋洗，出料，40℃下烘真空干，得到产品19.5Kg,含量99.7％，其中乙二胺含量小于0.1％，折纯收率92.5％。值得一提的是，与文献中不添加四丁基溴化铵相比，只能得到72％的收率和最高99.5％纯度。
实施例5
向300L的反应釜中加入甲醇500L，21.0Kg中间体VII，开动机械搅拌，升温至50-60℃，缓慢通入氯化氢气体3.8Kg，通完后温度控制50-60℃反应1小时，HPLC中控直至中间体VII含量低于0.5％。反应液冷却至0-5℃析出晶体，继续搅拌1小时，进离心机离心，滤饼用20Kg甲基叔丁基醚淋洗。40℃下真空烘干，得到3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸(I)21.9Kg，纯度99.7％且任意单一杂质均小于0.1％，折纯收率94.8％。与对比文献应用盐酸相比，(Org.Lett.,Vol.7,No.6,2005，WO2004080958)，无论是最高纯度(99.5％)，还是最高产率(92％)，均有明显提高。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种制备西他列汀中间体取代吡嗪盐酸盐的方法，反应路线为：
所述方法包括以下步骤：步骤一，从三氟乙酰肼(II)出发，和乙酰氯反应制备N′-乙酰基-2，2，2-三氟乙酰肼(III)；步骤二，III和三氯氧磷反应生成2-甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑(V)；步骤三，V和N-氯代丁二酰亚胺反应生成2-氯甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑(VI)；步骤四，VI和乙二胺反应生成(Z)-2，2，2-三氟甲基-N′-(哌嗪-2-亚基)乙酰肼(VII)：步骤五，VII和氯化氢反应得到I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤一中，制备化合物N′-乙酰基-2，2，2-三氟乙酰肼所用的溶剂为乙腈，甲苯，甲基叔丁基醚，二氯甲烷的一种或任意比例混合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤一中，制备化合物N′-乙酰基-2，2，2-三氟乙酰肼所用的缚酸剂为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙基胺的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤二中，N′-乙酰基-2，2，2-三氟乙酰肼和三氯氧磷脱水合环得到中间体2-甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑，所用的溶剂为乙腈，甲苯，甲基叔丁基醚的一种或者无溶剂反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤三中，V和N-氯代丁二酰亚胺反应生成2-氯甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑，所用溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷的一种或者任意比例混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤四中，2-氯甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑和乙二胺反应生成(Z)-2，2，2-三氟甲基-N′-(哌嗪-2-亚基)乙酰肼，所用催化剂为四丁基溴化铵。
7.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤五中，(Z)-2，2，2-三氟甲基-N′-(哌嗪-2-亚基)乙酰肼和氯化氢反应得到3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐，所用溶剂为甲醇，乙醇或者任意比例混合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤一中，三氟乙酰肼/氯乙酰氯/缚酸剂的摩尔比例为1∶1.005-1.015∶1.015-1.025，优选为1∶1.01∶1.02。
9.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤二中，III/三氯氧磷的摩尔比例为1∶1.8-2，优选为1∶1.96。
10.一种化合物，化学名为N′-乙酰基-2，2，2-三氟乙酰肼。
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