CN112358484A - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的产物收率低和环保性差的问题，提供一种西他列汀中间体的合成方法，该方法包括在醇溶剂中将2‑哌嗪酮与水合肼进行反应生成哌嗪腙；在乙腈或醚类溶剂中，将哌嗪腙与三氟乙酸乙酯进行反应得到相应的中间体N‑[(2Z)‑哌嗪‑2‑亚基]三氟乙酰肼；在醇溶剂中，在盐酸的作用下使N‑[(2Z)‑哌嗪‑2‑亚基]三氟乙酰肼进行成环成盐反应，得到相应的西他列汀中间体3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑[4,3‑a]吡嗪盐酸盐，本发明能够使反应具有高选择性和产物收率高的效果。

Description

一种西他列汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)是西他列汀合成中用到的关键中间体,其结构式如下所示：
Figure BDA0002770690140000011
关于该中间体的合成在现有文献中有利用2-氯吡嗪先和水合肼、三氟乙酸酐反应，再经过磷酸脱水成环、钯碳催化加氢还原，盐酸成盐制备式Ⅱ化合物，总收率为25％，该合成工艺的路线如下所示：
Figure BDA0002770690140000012
该方法中2-氯吡嗪、三氟乙酸酐、过磷酸、钯碳催化剂价格较高，产品收率低，不利于成本控制；同时使用三氟乙酸酐、过磷酸产生大量酸性废水，较难处理，不利于环保；钯碳加氢压力高，操作隐患大，不利于安全和工业化生产。
又如现有的也有报道利用水合肼和三氟乙酸乙酯、氯乙酰氯反应生成N′-三氟乙酰基氯乙酰肼，再经三氯氧磷缩合成环制备2-氯甲基-5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑，再与乙二胺反应得到N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼，最后经浓盐酸成环成盐制备式Ⅱ化合物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐，总收率为54％左右。
该方法中在采用三氟乙酸乙酯和水合肼反应时，水合肼的两个氨基均易和活性较强的三氟乙酸乙酯反应，反应选择性差，产生大量的副产物N,N′-二(三氟乙酰)肼，使产物收率较差，且使用三氯氧磷产生大量含磷废水，环保性差。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种西他列汀中间体的制备方法，解决的问题是如何实现减少副产物产生，且提高产物收率和环保性好的路线。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种西他列汀中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：
A、在醇溶剂中将2-哌嗪酮与水合肼进行反应生成哌嗪腙；
B、在乙腈或醚类溶剂中，将哌嗪腙与三氟乙酸乙酯进行反应得到相应的中间体N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼；
C、在醇溶剂中，在盐酸的作用下使N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼进行成环成盐反应，得到相应的西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐。
通过采用水合肼与2-哌嗪酮进行反应，能够使反应具有高选择性，使与哌嗪酮中的羰基进行反应，减少了其它副产物的产生，且具有反应效率高和产物收率高的效果；且反应在醇溶剂中进行使具有易处理，且毒性小，有利于环保；形成哌嗪腙后，也能够更好的与三氟乙酸乙酯形成键合，由于水合肼先与哌嗪酮形成腙基，避免了水合肼的两端均与三氟乙酸乙酯反应而产生副产物，提高了产物的效率和收率，且避免副产物的产生也提高了产物的纯度含量要求；最后，也只需在醇溶剂中采用盐酸进行成环成盐反应，也更有利于操作，且得到的最终产物收率也相对较高，且纯度也较高的优点。同时，本发明的反应短线相对较短，更易于操作，且反应过程中基本采用醇溶剂为主，采用的溶剂相对单一，易于操作，也更有利于减少对环境的污染，实现绿色环保生产的要求。上述的西他列汀中间体式Ⅱ化合物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐的结构式如下所示：
Figure BDA0002770690140000031
在上述西他列汀中间体的合成方法中，作为优选，步骤A中所述2-哌嗪酮与水合肼的摩尔比为1：1.0～1.5。目的是为了更好的提高原料的利用率，减少原材料的浪费，且也能更好的保证该步产物的收率和纯度质量要求。作为更进一步的优选，所述2-哌嗪酮与水合肼的摩尔比为1：1.1～1.3。
在上述西他列汀中间体的合成方法中，作为优选，步骤A中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇溶剂。能够使反应温和进行，且毒性相对较低，更利于安全生产，且醇溶剂使反应更充分。作为更进一步的优选，步骤A中所述反应在回流状态下进行。使反应在回流下进行，能够使更充分的反应，提高反应效率。
在上述西他列汀中间体的合成方法中，作为优选，步骤B中所述醚类溶剂选自四氢呋喃或叔丁基醚。进一步的最好使步骤B中所述反应的温度为20～30℃的条件下进行，具有反应条件温和易于操作的优点。
在上述西他列汀中间体的合成方法中，作为优选，步骤B中所述哌嗪腙与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：1～1.3。
在上述西他列汀中间体的合成方法中，作为优选，步骤C中所述成环成盐反应的温度为50～60℃。在相对较低的温度即可实现充分反应，且在该温度范围内能更好的避免杂质的产生，且温度相对较低，也易于操作。
在上述西他列汀中间体的合成方法中，作为优选，步骤A中所述2-哌嗪酮通过以下方法合成得到：
在醇钠存在的条件下，在醇溶剂中使1，2-乙二胺与氯乙酸乙酯进行反应，得到相应的2-哌嗪酮。以氯乙酸乙酯和乙二胺为原料，具有原料更易于得到的优点，且通过在醇钠的作用下，能够使反应过程中形成的小分子被有效除去，提高反应的转化效率，更有利于反应向正方向进行，且产物收率也较高。作为进一步的优选，所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。更好的保证反应的进行，进一步的，使所述1，2-乙二胺与氯乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2，这里的醇溶剂可采用甲醇或乙醇等醇溶剂，且使该步的反应温度最好控制在0～5℃进行反应。
本发明的上述西他列汀中间体的合成方法的化学反应方程式如下所示：
Figure BDA0002770690140000051
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
通过采用水合肼与2-哌嗪酮进行反应，能够使反应具有高选择性，使与哌嗪酮中的羰基进行反应，减少了其它副产物的产生，且具有反应效率高和产物收率高的效果；且只需在醇溶剂中采用盐酸进行成环成盐反应，也更有利于操作，且得到的最终产物收率较高和纯度也较高的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
取1，2-乙二胺30.05g(0.50mol)溶于150ml乙醇中，搅拌均匀，降温至0～5℃，控制温度缓慢滴加氯乙酸乙酯61.28g(0.50mol)，控温在0～5℃，滴毕，搅拌5h，再缓慢滴加含量20％的乙醇钠的乙醇溶液(含乙醇钠34.03g，0.50mol)，控温≤25℃，滴毕于室温下搅拌至充分反应，反应结束后，过滤，收集滤液进行减压蒸馏脱除溶溶剂，再向浓缩物中加入丙酮进行重结晶处理，得到相应的产物湿品，烘干，得到2-哌嗪酮42.55g(0.425mol)，收率为85.0％，纯度≥98.0％。
实施例2
取2-哌嗪酮50.06g(0.50mol)溶于乙醇500ml，加入含量80％的水合肼31.29g(相当于水合肼为0.50mol)，升温至回流反应保温过夜，再向反应液中加入无水硫酸镁10g进行干燥搅拌30分钟，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶，得到中间产物哌嗪腙的油状物54.22g(相当于0.475mol)，收率为95.0％，纯度≥97.0％。
(N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼的合成
取上述得到的哌嗪腙油状物54.22g(0.475mol)溶于乙腈480ml，降温至0-5℃，再缓慢滴加三氟乙酸乙酯67.49g(0.475mol)，滴加完毕后，缓慢升温至25℃，进行保温反应过夜，再加入硫酸钠10g进行干燥后，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶至无溶剂流出，再加入乙醇300ml进行打浆处理30分钟，然后降温至0-5℃进行充分析晶后，抽滤，得中间产物湿品，烘干后得中间产物N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼96.15g(0.457mol)，收率约96.2％，纯度≥98.0％。
取上述得到的中间体N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼52.54g(0.25mol)，加入乙醇420ml，搅拌至均匀，滴入36％盐酸25.35g(0.25mol)，升温至50-55℃，保温反应2h进行成环成盐，反应结束后，缓慢降温至0-5℃充分析晶，抽滤，得湿品烘干后，得目标产物西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐51.44g(0.225mol)，收率90.0％，纯度≥99.0％，含量≥98.0％。
实施例3
取2-哌嗪酮50.06g(0.50mol)溶于乙醇400ml，加入含量80％的水合肼45.9g(相当于水合肼为0.75mol)，升温至回流反应保温过夜，再向反应液中加入无水硫酸镁15g进行干燥搅拌45分钟，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶，得到中间产物哌嗪腙的油状物54.56g，收率为95.3％，纯度≥97.8％。
(N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼的合成
取上述得到的哌嗪腙油状物54.56g(0.478mol)溶于乙腈500ml，降温至0-5℃，再缓慢滴加三氟乙酸乙酯88.29g(0.621mol)，滴加完毕后，缓慢升温至23℃，进行保温反应过夜，再加入硫酸钠15g进行干燥后，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶至无溶剂流出，再加入乙醇300ml进行打浆处理30分钟，然后降温至0-5℃进行充分析晶后，抽滤，得中间产物湿品，烘干后得中间产物N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼96.97g(0.462mol)，收率约96.6％，纯度≥98.0％。
取上述得到的中间体N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼52.54g(0.25mol)，加入乙醇450ml，搅拌至均匀，滴入36％盐酸30.42g(0.3mol)，升温至50-55℃，保温反应3h进行成环成盐，反应结束后，缓慢降温至0-5℃充分析晶，抽滤，得湿品烘干后，得目标产物西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐52.18g，收率91.3％，纯度≥99.3％，含量≥98.2％。
实施例4
取2-哌嗪酮50.06g(0.50mol)溶于丙醇400ml，加入含量80％的水合肼36.8g(相当于水合肼为0.6mol)，升温至回流反应保温过夜，再向反应液中加入无水硫酸镁15g进行干燥搅拌60分钟，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶，得到中间产物哌嗪腙的油状物55.1g，收率为95.9％，纯度≥97.9％。
(N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼的合成
取上述得到的哌嗪腙油状物54.56g(0.478mol)溶于乙腈500ml，降温至0-5℃，再缓慢滴加三氟乙酸乙酯81.45g(0.574mol)，滴加完毕后，缓慢升温至20℃，进行保温反应过夜，再加入硫酸钠15g进行干燥后，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶至无溶剂流出，再加入乙醇250ml进行打浆处理30分钟，然后降温至0-5℃进行充分析晶后，抽滤，得中间产物湿品，烘干后得中间产物N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼96.57g(0.462mol)，收率约96.2％，纯度≥98.3％。
取上述得到的中间体N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼52.54g(0.25mol)，加入乙醇450ml，搅拌至均匀，滴入36％盐酸32.95g(0.33mol)，升温至55-60℃，保温反应2h进行成环成盐，反应结束后，缓慢降温至0-5℃充分析晶，抽滤，得湿品烘干后，得目标产物西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐52.75g，收率92.3％，纯度≥99.4％，含量≥98.5％。
实施例5
取2-哌嗪酮50.06g(0.50mol)溶于丙醇400ml，加入含量80％的水合肼33.69g(相当于水合肼为0.55mol)，升温至回流反应保温过夜，再向反应液中加入无水硫酸镁15g进行干燥搅拌50分钟，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶，得到中间产物哌嗪腙的油状物54.8g，收率为95.4％，纯度为98.6％。
(N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼的合成
取上述得到的哌嗪腙油状物54.56g(0.478mol)溶于乙腈400ml，降温至0-5℃，再缓慢滴加三氟乙酸乙酯95g(0.67mol)，滴加完毕后，缓慢升温至23℃，进行保温反应过夜，再加入硫酸钠15g进行干燥后，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶至无溶剂流出，再加入乙醇250ml进行打浆处理30分钟，然后降温至0-5℃进行充分析晶后，抽滤，得中间产物湿品，烘干后得中间产物N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼96.77g(0.46mol)，收率约96.4％，纯度≥98.8％。
取上述得到的中间体N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼52.54g(0.25mol)，加入乙醇600ml，搅拌至均匀，滴入36％盐酸27.88g(0.28mol)，升温至50-54℃，保温反应3.5h进行成环成盐，反应结束后，缓慢降温至0-5℃充分析晶，抽滤，得湿品烘干后，得目标产物西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐52.92g，收率92.6％，纯度≥99.4％，含量≥98.7％。
实施例6
取2-哌嗪酮50.06g(0.50mol)溶于乙醇400ml，加入含量80％的水合肼40.67g(相当于水合肼为0.65mol)，升温至回流反应保温12小时，再向反应液中加入无水硫酸镁18g进行干燥搅拌40分钟，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶，得到中间产物哌嗪腙的油状物54.6g，收率为95.4％，纯度为98.5％。
以下步骤中的(N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐基本同实施例2一致，这里不再赘述。
实施例7
取1，2-乙二胺30.05g(0.50mol)溶于150ml甲醇中，搅拌均匀，降温至0～5℃，控制温度缓慢滴加氯乙酸乙酯73.54g(0.60mol)，控温在0～5℃，滴毕，搅拌4h，再缓慢滴加含量20％的甲醇钠的甲醇溶液(含甲醇钠32.4g，0.60mol)，控温≤25℃，滴毕于室温下搅拌至充分反应，反应结束后，过滤，收集滤液进行减压蒸馏脱除溶溶剂，再向浓缩物中加入丙酮进行重结晶处理，得到相应的产物湿品，烘干，得到2-哌嗪酮42.75g(0.512mol)，收率为85.4％，纯度≥98.0％。
取采用上述方法得到的2-哌嗪酮50.06g(0.50mol)溶于甲醇400ml，加入含量80％的水合肼40.67g(相当于水合肼为0.65mol)，升温至回流反应保温12小时，再向反应液中加入无水硫酸镁20g进行干燥搅拌40分钟，抽滤，收集滤液进行减压蒸馏脱溶，得到中间产物哌嗪腙的油状物54.4g，收率为95.1％，纯度为98.6％。
以下步骤中的(N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐基本同实施例2一致，这里不再赘述。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在醇溶剂中将2-哌嗪酮与水合肼进行反应生成哌嗪腙；
B、在乙腈或醚类溶剂中，将哌嗪腙与三氟乙酸乙酯进行反应得到相应的中间体N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼；
C、在醇溶剂中，在盐酸的作用下使N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼进行成环成盐反应，得到相应的西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐。
2.根据权利要求1所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述2-哌嗪酮与水合肼的摩尔比为1：1.0～1.5。
3.根据权利要求1所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇溶剂。
4.根据权利要求3所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应在回流状态下进行。
5.根据权利要求1所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述醚类溶剂选自四氢呋喃或叔丁基醚。
6.根据权利要求5所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述哌嗪腙与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：1～1.3。
7.根据权利要求1-6任意一项所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤C中所述成环成盐反应的温度为50～60℃。
8.根据权利要求1-6任意一项所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述2-哌嗪酮通过以下方法合成得到：
在醇钠存在的条件下，在醇溶剂中使1，2-乙二胺与氯乙酸乙酯进行反应，得到相应的2-哌嗪酮。
9.根据权利要求8所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
10.根据权利要求9所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述1，2-乙二胺与氯乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2。
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