CN115894513A - 一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用，本发明通过提供了一种新的合成路线，以6‑氯‑4‑羟基‑2‑甲基‑2H‑噻吩[2,3‑e]‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酸甲酯‑1,1‑二氧化物为原料，经过氯代、酯胺交换两步即可得到氯诺昔康杂质，即6,7‑二氯‑4‑羟基‑2‑甲基‑3‑（吡啶氨基甲酰基）‑2H‑噻吩并[2,3‑e]‑1,2‑噻嗪‑1,1‑二氧化物；本发明制备方法原料易得，步骤少，产率高，成本低廉，填补了氯诺昔康杂质制备的技术空白，可为氯诺昔康质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对氯诺昔康安全用药有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用。
背景技术
氯诺昔康英文名为Lornoxicam，化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物，CAS：70374-39-9，是黄色结晶性粉末，溶于二甲基甲酰胺、二氯甲烷等，难溶于水。氯诺昔康是一种新型的昔康类（oxicam）非甾体抗炎镇痛药，因其生物半衰期短、不良反应少、耐受性好，故常见用于治疗骨性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，同时也适用各种疼痛治疗。于1997年首次获批在丹麦上市，2002年在我国上市。
本发明目标化合物6,7-二氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物，即“氯诺昔康杂质”，是氯诺昔康的一种重要杂质，目前未有该化合物合成制备的相关文献报道，无法为氯诺昔康的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用，解决了现有技术中6,7-二氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物制备技术空白，以及无法为氯诺昔康的质量控制提供基础研究的问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种氯诺昔康杂质的制备方法，包括以下步骤：
（1）将式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃中，低温下加入有机锂试剂，保温反应一定时间后，再加入六氯乙烷，将温度升至室温，并搅拌反应一定时间，得到式II所示结构化合物；
（2）将2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，加入式II所示结构化合物，室温下搅拌反应，得到式III所示结构化合物，即为氯诺昔康杂质；
式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下所示：
进一步，氯诺昔康杂质的制备方法，包括以下步骤：
（1）在反应容器中将式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃，低温搅拌下滴加有机锂试剂，滴毕，保温反应一定时间后，配置六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液滴加到式I所示结构化合物/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式II所示结构化合物；
（2）在反应容器中将2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，配置式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液滴加到2-氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式III所示结构化合物。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升。
优选的，在步骤（1）中，式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.20~0.25摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂为二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的2.0~4.0当量。
优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂为双三甲基硅基胺基锂，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的2.5~3.0当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂加入时的温度以及保温反应温度均为-80℃~-75℃，六氯乙烷加入时的温度为-80℃~-75℃。
优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂加入时的温度以及保温反应温度均为-78℃，六氯乙烷加入时的温度为-78℃。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂加入后保温反应时间为45~120min，六氯乙烷加入后室温下反应时间为5~16h。
优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂加入后保温反应时间为90~120min，六氯乙烷加入后室温下反应时间为12~15h。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，六氯乙烷的使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的1.0~1.5当量。
优选的，在步骤（1）中，六氯乙烷的使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的1.0~1.2当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，配置的六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液浓度为0.5~1.0摩尔/升。
优选的，在步骤（1）中，配置的六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液浓度为0.80~1.0摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升。
优选的，在步骤（2）中，2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.20~0.25摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，强碱加入时的温度以及保温反应温度均为-78℃~0℃，式II所示结构化合物加入时的温度为-45℃~0℃。
优选的，在步骤（2）中，强碱加入时的温度以及保温反应温度均为-15℃~0℃，式II所示结构化合物加入时的温度为-15℃~0℃。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，强碱加入后保温反应时间为15~60min，式II所示结构化合物加入后室温下反应时间为6~16h。
优选的，在步骤（2）中，强碱加入后保温反应时间为10~30min，式II所示结构化合物加入后室温下反应时间为10~12h。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，式II所示结构化合物的使用量为2-氨基吡啶摩尔量的0.5~1.0当量。
优选的，在步骤（2）中，式II所示结构化合物的使用量为2-氨基吡啶摩尔量的0.5~0.7当量。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，配置的式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液浓度为0.5~0.8摩尔/升。
优选的，在步骤（2）中，配置的式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液浓度为0.6~0.8摩尔/升。
在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，强碱为乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂、正丁基锂、异丙基镁氯化锂络合物、双三甲基硅基胺基锂中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的2.0~4.0当量。
优选的，在步骤（2）中，强碱为双三甲基硅基胺基锂，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的2.0~2.5当量。
第二方面，本发明提供了由上述的制备方法得到的氯诺昔康杂质在制备氯诺昔康杂质对照品中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用，具备以下有益效果：
本发明提供了一种新的合成路线，以6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物为原料，经过氯代、酯胺交换两步即可得到氯诺昔康杂质，即6,7-二氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物；本发明制备方法原料易得，步骤少，产率高，成本低廉，填补了氯诺昔康杂质制备的技术空白，可为氯诺昔康质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对氯诺昔康安全用药有重要意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1合成的产物一维核磁氢谱；
图2为本发明实施例3合成的产物质谱图；
图3为本发明实施例3合成的产物高效液相图谱；
图4为本发明实施例4合成的产物一维核磁氢谱；
图5为本发明实施例7合成的产物质谱图；
图6为本发明实施例7合成的产物高效液相图谱。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种了氯诺昔康杂质的制备方法，本发明是以式I所示结构化合物为起始原料经过氯代合成中间产物式II所示结构化合物，再经酯胺交换合成式III所示结构化合物。如未明确指出，本发明所使用的试剂均为购自市场的常用试剂，所涉及操作温度，如无说明，均为室温25~28℃条件下进行。
其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下：
式I所示结构化合物为6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物，为商业途径可获得原料；
其他原料包括双三甲基硅基胺基锂、六氯乙烷以及2-氨基吡啶均可通过商业途径获得；
式II所示结构化合物，其化学名为6,7-二氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物，由发明人自主合成，式II所示结构化合物的合成路线如下所示：
式III所示结构化合物，为氯诺昔康杂质，其化学名为6,7-二氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物。
本发明的合成反应过程如下所示：
下面通过详细的实施例并结合附图对本发明作进一步详细描述。
实施例1
本实施例提供了式II所示结构化合物的制备，具体过程如下：
在一个干燥的反应容器，将式I所示结构化合物(1.54g，5.0mmol, 1.0eq.）溶于无水四氢呋喃（20.0ml, c=0.25M）。-78℃下，逐滴滴加2.0摩尔每毫升二异丙基胺基锂溶液(6.3ml, 12.5mmol, 2.5eq.），滴毕，保持在该温度下反应90分钟。取六氯乙烷(1.52g,6.5mmol, 1.3eq.）于反应容器中，配置其无水四氢呋喃溶液（8.1ml, c=0.8M）。-78℃下，取该溶液滴加到式I所示结构化合物/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应12小时，TLC监测反应完成后，加入10ml饱和氯化铵溶液终止反应，取反应液减压浓缩，再用乙酸乙酯萃取（15 ml*3），合并有机相，加入饱和氯化钠萃取（15 ml*2），取有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，得到黄色固体粗产品。该粗品使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析分离纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到式II所示结构化合物，黄色固体1.48g，收率43%，纯度84.3%。
如图1所示，示出了其一维核磁氢谱，核磁共振氢谱：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ3.85 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
实施例2
本实施例提供了式II所示结构化合物的制备，具体过程如下：
在一个干燥的反应容器，将式I所示结构化合物(1.54g，5.0mmol, 1.0eq.）溶于无水四氢呋喃（20.0ml, c=0.25M）。-78℃下，逐滴滴加1.0摩尔每毫升双三甲基硅基胺基锂溶液(15.0ml, 15.0mmol, 3.0eq.），滴毕，保持在该温度下反应120分钟。取六氯乙烷(1.40g,6.0mmol, 1.2eq.）于反应容器中，配置其无水四氢呋喃溶液（7.5ml, c=0.8M）。-78℃下，取该溶液滴加到式I所示结构化合物/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应15小时，TLC监测反应完成后，加入10ml饱和氯化铵溶液终止反应，取反应液减压浓缩，再用乙酸乙酯萃取（15ml*3），合并有机相，加入饱和氯化钠萃取（15ml*2），取有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，得到黄色固体粗产品。该粗品使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析分离纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到式II所示结构化合物，黄色固体1.29g，收率75%，纯度90.0%。
实施例3
本实施例提供了式II所示结构化合物的制备，具体过程如下：
在一个干燥的反应容器，将式I所示结构化合物(6.18g，20.0mmol, 1.0eq.）溶于无水四氢呋喃（80.0ml, c=0.25M）。-78℃下，逐滴滴加1.0摩尔每毫升双三甲基硅基胺基锂溶液(50.0ml, 50.0mmol, 2.50eq.），滴毕，保持在该温度下反应120分钟。取六氯乙烷(4.73g, 20.0mmol, 1.0eq.）于反应容器中，配置其无水四氢呋喃溶液（25.0ml, c=0.8M）。-78℃下，取该溶液滴加到式I所示结构化合物/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应20小时，TLC监测反应完成后，加入40ml饱和氯化铵溶液终止反应，取反应液减压浓缩，再用乙酸乙酯萃取（60ml*3），合并有机相，加入饱和氯化钠萃取（60ml*2），取有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，，得到黄色固体粗产品。该粗品使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析分离纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1，得到式II所示结构化合物，黄色固体5.37g，收率78%，纯度98.4%。
图2示出了其产物质谱图（2个峰值分别为342.0和343.9），图3示出了其产物高效液相图谱。
实施例4
本实施例提供了式III所示结构化合物的制备，具体过程如下：
在一个干燥的反应容器，将2-氨基吡啶(0.47g，5.0mmol, 1.0eq.）溶于无水四氢呋喃（25.0ml, c=0.20M）。0℃下，加入叔丁醇钾(2.24g, 20.0mmol, 4.0eq.），保持在该温度下反应15分钟。取实施例3所得式II所示结构化合物(1.38g, 4.0mmol, 0.8eq.）于反应容器中，配置其无水四氢呋喃溶液（8.0ml, c=0.5M）。0℃下，取该溶液滴加到2-氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应8小时，TLC监测反应完成后，加入20ml饱和氯化铵溶液终止反应，取反应液减压浓缩，再用乙酸乙酯萃取（30ml*3），合并有机相，加入饱和氯化钠萃取（30ml*2），取有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，得到黄色固体粗产品。该粗品使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析分离纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2，得到式III所示结构化合物，亮黄色固体0.63g，收率39%，纯度85.0%。
图4示出了其产物一维核磁氢谱，核磁共振氢谱：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.97 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H)。
实施例5
本实施例提供了式III所示结构化合物的制备，具体过程如下：
在一个干燥的反应容器，将2-氨基吡啶(0.47g，5.0mmol, 1.0eq.）溶于无水四氢呋喃（25.0ml, c=0.20M）。0℃下，加入1.3mol/ml异丙基镁氯化锂络合物溶液(7.7ml,10.0mmol, 2.0eq.），保持在该温度下反应30分钟。取实施例3所得式II所示结构化合物(1.38g, 4.0mmol, 0.8eq.）于反应容器中，配置其无水四氢呋喃溶液（8.0ml, c=0.5M）。0℃下，取该溶液滴加到2-氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应10小时，TLC监测反应完成后，加入20ml饱和氯化铵溶液终止反应，取反应液减压浓缩，再用乙酸乙酯萃取（30ml*3），合并有机相，加入饱和氯化钠萃取（30ml*2），取有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，得到黄色固体粗产品。该粗品使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析分离纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2，得到式III所示结构化合物，亮黄色固体0.68g，收率42%，纯度86.1%。
实施例6
本实施例提供了式III所示结构化合物的制备，具体过程如下：
在一个干燥的反应容器，将2-氨基吡啶(0.47g，5.0mmol, 1.0eq.）溶于无水四氢呋喃（20.0ml, c=0.25M）。-78℃下，加入1.0摩尔每毫升双三甲基硅基胺基锂溶液(12.5ml,12.5mmol, 2.5eq.），保持在该温度下反应30分钟。取实施例3所得式II所示结构化合物(1.20g, 3.5mmol, 0.7eq.）于反应容器中，配置其无水四氢呋喃溶液（8.0ml, c=0.5M）。0℃下，取该溶液滴加到2-氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应10小时，TLC监测反应完成后，加入20ml饱和氯化铵溶液终止反应，取反应液减压浓缩，再用乙酸乙酯萃取（30ml*3），合并有机相，加入饱和氯化钠萃取（30ml*2），取有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，得到黄色固体粗产品。该粗品使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析分离纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2，得到式III所示结构化合物，亮黄色固体1.01g，收率71%，纯度91.1%。
实施例7
本实施例提供了式III所示结构化合物的制备，具体过程如下：
在一个干燥的反应容器，将2-氨基吡啶(1.41g，15.0mmol, 1.0eq.）溶于无水四氢呋喃（60.0ml, c=0.25M）。-78℃下，加入1.0摩尔每毫升双三甲基硅基胺基锂溶液(34.5ml,34.5mmol, 2.3eq.），保持在该温度下反应15分钟。取实施例3所得式II所示结构化合物(3.61g, 10.5mmol, 0.7eq.）于反应容器中，配置其无水四氢呋喃溶液（13.1ml, c=0.8M）。0℃下，取该溶液滴加到2-氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应12小时，TLC监测反应完成后，加入60ml饱和氯化铵溶液终止反应，取反应液减压浓缩，再用乙酸乙酯萃取（90ml*3），合并有机相，加入饱和氯化钠萃取（90ml*2），取有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，得到黄色固体粗产品。该粗品使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析分离纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2，得到式III所示结构化合物，亮黄色固体2.94g，收率69%，纯度98.0%。
图5示出了其产物质谱图（峰值从左向右依次为406.1、407.1、408.1、410.1、428.1），图6示出了其产物高效液相图谱。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃中，低温下加入有机锂试剂，保温反应一定时间后，再加入六氯乙烷，将温度升至室温，并搅拌反应一定时间，得到式II所示结构化合物；
（2）将2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，加入式II所示结构化合物，室温下搅拌反应，得到式III所示结构化合物，即为氯诺昔康杂质；
式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在反应容器中将式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃，低温搅拌下滴加有机锂试剂，滴毕，保温反应一定时间后，配置六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液滴加到式I所示结构化合物/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式II所示结构化合物；
（2）在反应容器中将2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，配置式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液滴加到2-氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式III所示结构化合物。
3.根据权利要求1或2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升；在步骤（2）中，2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升。
4.根据权利要求1或2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，有机锂试剂为二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的2.0~4.0当量。
5.根据权利要求1或2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，有机锂试剂加入时的温度以及保温反应温度均为-80℃~-75℃，六氯乙烷加入时的温度为-80℃~-75℃；在步骤（2）中，强碱加入时的温度以及保温反应温度均为-78℃~0℃，式II所示结构化合物加入时的温度为-45℃~0℃。
6.根据权利要求1或2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，有机锂试剂加入后保温反应时间为45~120min，六氯乙烷加入后室温下反应时间为5~16h；在步骤（2）中，强碱加入后保温反应时间为15~60min，式II所示结构化合物加入后室温下反应时间为6~16h。
7.根据权利要求1或2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，六氯乙烷的使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的1.0~1.5当量；在步骤（2）中，式II所示结构化合物的使用量为2-氨基吡啶摩尔量的0.5~1.0当量。
8.根据权利要求2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，配置的六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液浓度为0.5~1.0摩尔/升；在步骤（2）中，配置的式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液浓度为0.5~0.8摩尔/升。
9.根据权利要求1或2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，强碱为乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂、正丁基锂、异丙基镁氯化锂络合物、双三甲基硅基胺基锂中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的2.0~4.0当量。
10.根据权利要求1~9中任一项所述的制备方法得到的氯诺昔康杂质在制备氯诺昔康杂质对照品中的应用。
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