CN101475615B - 氨基酸糖类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨基酸糖类化合物及其用途。所说的氨基酸糖类化合物的设计是基于：PTP-1B双结合位点，由小分子单糖修饰而得。经体外生物活性测试，显示其具有良好的抑制PTP-1B的活性和抗肿瘤活性。因此，本发明设计并合成的氨基酸糖类化合物具有治疗糖尿病和抗肿瘤新药的开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基酸糖类化合物及其用途；此外，还涉及一种制备所说的氨基酸糖类化合物的中间体。
背景技术
多个遗传学证据都表明：蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(Protein Tyrosine Phosphatase 1B，缩写：PTP-1B)是一个新颖的治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点。实验证明：通过抑制体内PTP-1B表达活性，不仅可增强了胰岛素的敏感性、改善其糖代谢，而且可以避免因高脂喂养导致的肥胖症。因此，研制新型高效的PTP-1B的抑制剂备受科学家们的关注。
糖所修饰的先导药物不仅能延长药物作用时间，还能靶向释药，降低毒副作用，增加药物活性，因而更具临床应用价值。同时，基于PTP-1B双结合位点，化学高效合成多系列多样化单糖小分子PTP-1B抑制剂的系统研究尚未见国内外文献报道。
发明内容
本发明的发明人基于PTP-1B双结合位点，设计并合成了小分子单糖修饰的氨基酸糖类化合物，体外PTP-1B抑制活性实验表明：本发明所合成氨基酸糖类化合物具有良好的抑制PTP-1B的活性。
本发明所说的氨基酸糖类化合物，其具有式(1)所示结构：
式(1)中，R1，R3，R4和R5分别独立选自-OH、式(2)所示基团或式(3)所示基团中一种，且R1，R3，R4和R5中至少有一个为式(2)或式(3)所示基团；R2为甲氧基或萘醌基；式(1)的曲线表示为“a键”或“e键”(即成α构型或β构型)；
式(2)和式(3)中的曲线表示取代位置。
在本发明一个优选技术方案中，所说的萘醌基如式(4)所示：
式(4)中的曲线表示取代位置。
在本发明另一个优选技术方案中，R1为式(2)或式(3)所示基团，R3、R4和R5均为-OH。
在本发明又一个优选技术方案中，R1和R3分别独立选自式(2)或式(3)所示基团中一种，R4和R5均为-OH；更优选的技术方案是：R1和R3分别独立选自式(2)或式(3)所示基团中一种、且R1和R3相同，R4和R5均为均为-OH。
在本发明又一个优选技术方案中，R4和R5分别独立选自式(2)或式(3)所示基团中一种，R1和R3均为-OH；更优选的技术方案是：R4和R5分别独立选自式(2)或式(3)所示基团中一种、且R4和R5相同，R1和R3均为-OH。
一种用于制备式(1)所示化合物、且R2为式(4)所示基团的中间体，其具有式(5)所示结构：
式(5)中，R1，R3，R4和R5及曲线的含义与式(1)中相同。
一种制备本发明所说的氨基酸糖化合物的方法，其主要步骤是：以式(6)所示化合物起始原料，首先脱除式(6)所示化合物中的乙酰基(Ac)；然后分别用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)和溴化苄(BnBr，Bn为苄基)对羟基进行保护，在此过程中：可根据分子设计的要求，通过调节TBDMSCl和BnBr的用量，得到由TBDMS和Bn同时保护、但TBDMS和Bn所保护数目不同的产物；最后，脱除所得的由TBDMS和Bn同时保护、但TBDMS和Bn所保护数目不同的产物中TBDMS基团、所得产物再依次与3-溴丙炔、苯丙氨酸叠氮配体或/和酪氨酸叠氮配体反应，所得产物再依次离去苄基和甲基即得目标物之一(条件：R2为甲氧基)、或将经再次离去苄基和甲基的产物氧化得目标物之二(条件：R2为萘醌基)。
式(6)中，Ac表示乙酰基(CH3CO)，R2的含义与前文所述相同。式(6)所示化合物的制备参见(Li Lin，Xiao-Peng He，Qing Xu，Guo-Rong Chen and Juan Xie.Synthesis ofb-C-glycopyranosyl-1，4-naphthoquinone derivatives and their cytotoxic activity.[J].CarbohydrateResearch，2008，343：773-779.)
具体实施方式
术语说明：本文中所说的室温是指20℃～25℃。
以制备式(1)所示化合物[其中R1为式(2)或式(3)所示基团、R2为式(4)所示基团、R3，R4和R5均为-OH]为例，进一步阐述本发明所说的氨基酸糖化合物的制备方法。所说化合物的合成路线如下所示：
其中：R2-1为式(4)所示基团。
所说制备方法包括如下步骤：
A、将式(a)所示化合物溶于适量的干燥CH3OH中，滴加催化量的0.1N CH3ONa/CH3OH溶液，搅拌，薄层层析(TLC)跟踪检测反应，当检测显示初始物消失时，加入适量H+型阳离子交换树脂，再搅拌1小时，过滤，滤液减压除去溶剂后得式(b)所示化合物。
B、将式(b)所示化合物溶于适量的干燥吡啶中，冷却至0℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，混合液自然升至室温搅拌过夜。当TLC跟踪检测显示初始物消失时，用CH2Cl2稀释，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得中间体；
将上述所得中间体溶于适量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴的条件下加入NaH和BnBr，TLC跟踪检测反应，当TLC检测显示原料点消失时，蒸除溶剂(DMF)，残余物用CH2Cl2稀释，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得式(c)所示化合物。
C、将式(c)所示化合物溶于适量的干燥CH3OH中，冰浴下滴加催化量的氯乙酰氯(AcCl)，在室温条件下反应，TLC跟踪检测反应，当TLC检测显示原料点消失时，再加入适量的CH2Cl2，混合液用适量的饱和NaHCO3溶液中和，水洗，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得式(d)所示化合物。
D、将式(d)所示化合物溶于适量干燥的DMF中，冰浴冷却下将适量的NaH与3-溴丙炔，混合液缓慢升至室温搅拌反应，TLC跟踪检测反应，当TLC显示原料点消失时，得式(e)所示化合物。
E、将式(e)所示化合物溶于适量的CH2Cl2与H2O的混合液中(CH2Cl2与H2O的体积比为1∶1)，随后加入苯丙氨酸叠氮配体，再依次加入抗坏血酸钠与CuSO4·5H2O，反应，TLC跟踪检测反应TLC跟踪检测反应，当TLC检测显示原料点消失时，反应液以CH2Cl2萃取，水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯得式(f)所示化合物；
类似地，式(e)所示化合物与酪氨酸叠氮配体反应(除了将上述步骤中的苯丙氨酸叠氮配体换为酪氨酸叠氮配体外，其它条件均相同)得式(g)所示化合物。
F、将式(f)所示化合物至于反应器中，依次加入Pd/C和CH3OH，通入氢气。搅拌反应，TLC跟踪检测反应，当TLC检测显示原料点消失时，抽滤、旋干、柱层析分离得中间体，将该中间体溶于适量的由甲醇、四氢呋喃与水组成的混合液中(甲醇、四氢呋喃与水的体积比为1∶1∶1)，随后再加入LiOH·H2O搅拌反应，TLC跟踪检测反应，当TLC显示原料点消失时，用CH2Cl2萃取反应液，所得萃取液经水洗、无水MgSO4干燥、过滤，所得滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯得式(f-1)所示化合物；
同样地，将式(g)所示化合物采用与上述相同的方法依次脱出苄基和甲基后得式(g-1)所示化合物。
G、将式(g-1)所示化合物用适量的重蒸CH3CN溶解，硝酸铈铵(CAN)用去离子水溶解加入反应体系中，搅拌反应，TLC跟踪检测反应，当TLC检测显示原料点消失时，用CH2Cl2萃取所得混合液，所得萃取液依次经饱和NaCl洗涤、无水MgSO4干燥、过滤，所得滤液经减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯得目标物之三；
同样地，将式(f-1)所示化合物采用上述同样的氧化方法氧化后可得目标物之四。
在上述制备方法的教导下，本领域的普通技术人员无需创造性劳动便能制备式(1)中所包含的其它目标物。
本发明设计及合成的氨基酸糖类化合物与天然或化学合成的生物活性糖苷有较好的化学和结构相似性，糖基为天然存在的无毒副作用的葡萄糖。经体外生物活性测试，显示其具有良好的抑制PTP-1B的活性和抗肿瘤活性，因此有望作为先导物进行进一步结构优化，由此得到新型的高效低毒的生物活性化合物，具有抗糖尿病、抗肿瘤新药开发前景。
以下将通过实施例对本发明作进一步的阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)6-O-叔丁基二甲基硅烷基-α-D-甲基葡萄糖(B)的合成
将1.94g(10mmol)化合物(A)溶解于10mL pyridine，随后0℃依次加入2.27g(15mmol)的TDSMSCl以及242mg(2mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，室温反应16小时，反应液减压旋蒸除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2与水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶1)得到浆状化合物(B)(245mg，85％)。TLC：Rf＝0.27(EtOAc∶cyclohexane＝1∶1).。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.02(s，6H，Si(CH3)2)，0.86(s，9H，C(CH3)3)，3.00(m，1H，H-4)，3.16(m，1H，H-2)，3.25(s，3H，CH3)，3.34(m，2H，H-3，H-5)，3.60(dd，1H，J＝7.2，11.2Hz，H-6a)，3.82(d，1H，J＝11.2Hz，H-6b)，4.50(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，4.65(d，1H，J＝7.2Hz，OH-2)，4.72(d，1H，J＝5.2Hz，OH-3)，4.83(d，1H，J＝6.0Hz，OH-4).；
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ-5.3，17.9，25.7，54.0，62.9，70.1，71.9，72.5，73.4，99.6。
(2)2，3，4-三-苄基-6-O-叔丁基二甲基硅烷基-α-D-甲基葡萄糖(C)的合成
将308mg(1mmol)化合物(B)溶解于5mL DMF，0℃加入NaH 200mg(5mmol)，搅拌45min，随后加入BnBr 598μL(5mmol)，反应16小时，加入10mL CH3OH终止反应，减压旋蒸除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2与水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶4)得到浆状化合物(C)(497mg，86％)。TLC∶Rf＝0.42(EtOAc∶cyclohexane＝1∶3)。
(3)2，3，4-三-苄基-α-D-甲基葡萄糖(D)的合成
将578mg(1mmol)化合物(C)溶于10mL CH3OH，随后加入AcCl 40μL(0.15mmol)，反应18小时，减压旋蒸除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2与水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶5)得到白色固体化合物(D)(399mg，86％)。TLC：Rf＝0.27(EtOAc∶cyclohexane＝1∶5)；m.p.：64-66℃(EtOAc/Pet，lit 66-67).
(4)2，3，4-三-苄基-6-氧-(3′-丙炔基)-α-D-甲基葡萄糖(E)的合成
将32374mg(1mmol)化合物(D)溶于10mL THF，随后加入NaH 80mg(2mmol)，搅拌45min，随后加入溴丙炔215μL(2mmol)，反应18小时，加入CH3OH 10mL终止反应，反应液减压旋蒸除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2与水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶5)得到浆状化合物(E)(417mg，83％)。TLC：Rf＝0.72(EtOAc∶cyclohexane＝1∶3)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.37(s，1H，C≡CH)，3.38(s，3H，OMe)，3.52-3.69(m，3H，H-5，H-6a，6b)，3.76(m，1H，H-4)，3.84(dd，1H，J＝3.3Hz and 7.0Hz，H-2)，3.97(t，1H，J＝9.2Hz，H-3)，4.15(m，2H，OCH2C≡)，4.59(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，4.63-5.00(m，6H，3×CH2Ph)，7.26-7.35(m，15H，PhH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ55.1，58.4，67.9，69.7，73.3，74.8，74.8，74.9，75.6，79.3，79.6，81.9，98.2，127.4-128.3(15C)，138.0，138.3，138.7。
(5)2，3，4-三-苄基-6-氧-亚甲基-(2，3，4-三氮唑-酪氨酸乙酯)-α-D-甲基葡萄糖(F)的合成
将50mg(0.1mmol)化合物(E)溶于CH2Cl2/H2O(2mL/2mL)，随后加入24mg(0.1mmol)化合物i，5min后，再依次加入抗坏血酸钠(Na L-ascorbic acid，L-Vc Na)79.2mg(0.4mmol)，CuSO4·5H2O 50mg(0.2mmol)，反应36小时，反应液以CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶1)得到化合物(F)(58mg，79％)。TLC：Rf＝0.22(EtOAc∶cyclohexane＝1∶1)，
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，3.37(m，2H，OHPhCH2)，3.38(s，3H，OMe)，3.57-3.78(m，5H，H-2，H-4，H-5，OCH2CH3)，4.04(t，1H，J＝9.6Hz，H-3)，4.26(m，2H，OCH2C)，4.54-5.04(m，9H，3×CH2Ph，H-1，H-6a，6b)，5.56(t，1H，J＝6.2Hz，COCH)，6.69(d，2H，J＝7.4Hz，2×OHPhH)，6.81(d，2H，J＝7.4Hz，2×OHPhH)，7.27-7.48(m，15H，3×PhH)，7.56(s，1H，NC＝CH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.9，37.9，55.1，62.2，64.0，64.9，68.8，69.9，73.3，74.8，76.0，77.3，79.7，82.1，98.0，115.6，122.8，125.69，127.6，127.86，128.1，128.3-128.4，130.1，138.0，138.1，138.2，144.6，155.6，168.0；HRESIMS：理论值(calcd for)[C42H47N3O9+Na]+：760.3210实验值(found)760.3229.
(5)2，3，4-三-苄基-6-氧-亚甲基-(2′，3′，4′-三氮唑-酪氨酸)-α-D-甲基葡萄糖(G)的合成
将113mg(0.15mmol)化合物(F)溶解于THF∶MeOH∶H2O＝2mL∶2mL∶2mL，随后加入9mg(0.23mmol)的LiOH·H2O，反应8小时，加入IR 120+阳离子交换树脂[上海绿宝阳离子交换树脂型号：001*7(732)]，过滤，减压旋蒸除去溶剂，即得(G)(87mg，82％)。TLC：Rf＝0.32(EtOAc∶MeOH＝8∶1)；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.25(s，3H，OMe)，3.45-3.67(m，8H，H-6a，6b，H-5，H-4，H-2，OHPhCH2，CHCOOH)，3，86(t，1H，J＝9.3Hz，H-3)，4.60-4.96(m，9H，3×CH2Ph，H-1，OCH2)，5.55(s，1H，PhOH)，6.61(d，2H，2×OHPhH)，6.83(d，2H，2×OHPhH)，7.23-7.36(m，15H，PhH)，7.87(s，1H，NC＝CH)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ30.8，55.2，62.2，64.1，64.7，68.8，69.9，75.7，76.0，77.3，79.7，82.1，98.0，115.6，127.7-239.8，130.1，138.0，138.1，138.2，144.6，155.4，166.2；HRESIMS：calcd for[C40H43N3O9+H]+：710.3078 found：710.3062。
实施例2
(1)3，4-二-氧-苄基-2，6-二-氧-叔丁基二甲基硅烷基-α-D-甲基葡萄糖(I)的合成
422mg(1mmol)化合物(H)溶解于5mL DMF，0℃，每隔5分钟，加入NaH 40mg(1mmol)，以及BnBr 120μL(1mmol)，共加5次，随后室温反应16小时，加入10mL CH3OH终止反应，减压旋蒸除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2与水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶6)得到化合物(I)(600mg，86％)。TLC：Rf＝0.41(EtOAc∶cyclohexane＝1∶5)；[α]D＝+45.36(c 0.28CH2Cl2)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.39(m，12H，2×Si(CH3)2)，0.89(m，18H，2×C(CH3)3)，3.25(s，3H，OMe)，3.26-3.30(m，2H，H-6a，6b)，3.55(m，1H，H-5)，3.69-3.74(m，2H，H-2，H-4)，4.01(t，1H，J＝9.2Hz，H-3)，4.42(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，4.50-4.87(m，4H，2×CH2Ph)，7.25-7.33(m，10H，PhH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ-5.5--3.9，18.0-18.2，25.8-26.0，54.6，62.3，71.3，73.4，73.9，74.6，79.2，80.4，97.8，172.3-128.2，138.3，138.5。
(2)3，4-二-氧-苄基-α-D-甲基葡萄糖(J)的合成
将602mg(1mmol)化合物(I)溶解于10mL MeOH，随后加入10μL(0.15mmol)AcCl，反应24小时，反应液以EtOAc萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶cyclohexane＝1∶4)得到化合物(J)(236mg，63％)。TLC：Rf＝0.21(EtOAc∶cyclohexane＝1∶3)；[α]D＝+61.95(c 0.20CH2Cl2)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.32(s，3H，OMe)，3.33-3.37(m，2H，H-6a，6b)，3.61-3.77(m，3H，H-2，H-4，H-5)，4.10(t，1H，J＝9.2Hz，H-3)，4.59(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，4.68-4.93(m，4H，2×PhCH2)，7.25-7.38(m，10H，PhH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ55.1，61.9，70.1，73.0，73.3，74.4，77.1，79.5，97.4，127.8-128.5，137.8，138.2。
(3)2，6-二-氧-(3′-丙炔基-)3，4-二-氧-苄基-α-D-甲基葡萄糖(H)的合成
将374mg(1mmol)化合物(J)溶解于10mL THF，0℃，加入NaH(60％)120mg(3mmol)，45min后，再加入溴丙炔(80％)29μL(3mmol)，反应24小时，加入MeOH 10mL终止反应，应液以CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶cyclohexane＝1∶5)得到化合物(K)(423mg，94％)。TLC：Rf＝0.81(EtOAc∶cyclohexane＝1∶3)；[α]D＝+44.08(c 3.5CH2Cl2)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.37，2.38(2t，2H，J＝2.6Hz，2×C≡H)，3.34(s，3H，OMe)，3.47-3.59(m，2H，H-6a，6b)，3.63-3.74(m，2H，H-5，H-4)，3.81-3.91(m，2H，H-2，H-3)，4.14-4.18(m，2H，OCH2)，4.44-4.97(m，7H，OCH2，2×PhCH2，H-1)，7.28-7.37(m，10H，PhH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ30.82，55.0，58.4，60.3，67.8，69.6，73.2，74.0，74.8，75.0，79.3，79.4，80.2，81.6，98.0，127.6-128.3(10C)，137.9，138.2。
(4)2，6-二-氧-(2′，3′，4′-三氮唑-酪氨酸乙酯)-3，4-二-氧-苄基-α-D-甲基葡萄糖(L)的合成
将450mg(1mmol)化合物(K)溶于CH2Cl2/H2O(2mL/2mL)，随后加入470mg(2mmol)化合物ii，5min后，再依次加入抗坏血酸钠1.6g(8mmol)，1.0g(4mmol)CuSO4·5H2O，反应36小时，反应液以CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶1)得到浆状化合物(L)(478mg，52％)。TLC：Rf＝0.44(EtOAc∶cyclohexane＝2∶1)；[α]D＝+1.82(c 0.17CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(m，6H，2×OCH2CH3)，3.11-3.21(m，1H，H-6a)，3.32(s，3H，OMe)，3.38-3.50(m，2H，H-5，H-6b)，3.63-3.80(m，4H，2×OCH2C)，3.94(t，1H，J＝9.2Hz，H-3)，4.10-4.18(m，4H，2×OCH2CH3)，4.22-5.13(m，11H，2×PhCH2，2×OHPhCH2，H-1，H-2，H-4)，5.52-5.54(m，2H，2×COCH)，6.56-6.70(m，8H，OHPhH)，7.24-7.36(m，10H，PhH)，7.51，7.69(2s，2H，2×NC＝CH)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ13.9，13.9，38.0，38.1，55.1，60.3，62.3，62.4，63.7，64.1，64.7，65.4，68.9，69.7，73.1，74.6，79.7，81.7，98.1，115.5，115.8，122.7，122.9，124.7，125.2，127.5-129.8，138.0，144.7，144.0，155.8，156.3，168.0，168.3；HRESIMS：calcd for[C49H56N6O12+Na]+：943.3854found：943.3861。
(5)2，6-二-氧-(2′，3′，4′-三氮唑-酪氨酸)-3，4-二-氧-苄基-α-D-甲基葡萄糖(M)的合成
将92mg(0.1mmol)化合物(L)溶解于THF∶MeOH∶H2O＝2∶2∶2(体积比)，随后加入6mg(0.15mmol)的LiOH·H2O，反应8小时，加入IR 120+阳离子交换树脂[上海绿宝阳离子交换树脂型号：001*7(732)]，过滤，减压旋蒸除去溶剂，即得化合物(M)(74mg，86％)；TLC：Rf＝0.34(EtOAc∶MeOH＝6∶1)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.11-3.21(m，1H，H-6a)，3.27(s，3H，OMe)，3.31-3.48(m，2H，H-5，H-6b)，3.58-3.77(m，4H，2×OCH2C)，3.90(t，1H，J＝9.2Hz，H-3)，4.12-5.07(m，11H，2×PhCH2，2×OHPhCH2，H-1，H-2，H-4)，5.44-5.51(m，2H，2×COCH)，6.51-6.69(m，8H，OHPhH)，7.20-7.27(m，10H，PhH)，7.44，7.57(2s，2H，2×NC＝CH)；
HRESIMS：calcd for[C45H48N6O12+H]+：865.3408 found：865.3420。
实施例3
(1)2，6-二-氧-叔丁基二甲基硅-烷基-α-D-甲基葡萄糖(N)的合成
将970mg(5mmol)化合物(M)溶于10mL pyridine，随后在0℃加入2.1g(14mmol)TBDMSCl以及120mg(1mmol)DMAP，反应18小时，反应液减压旋蒸除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2与水，CH2Cl2萃取(3×20mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶1)得到浆状化合物(N)(1.16g，55％)。TLC：Rf＝0.57(EtOAc∶cyclohexane＝1∶5)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.08(2s，12H，2×Si(CH3)2)，0.88(2s，18H，2×C(CH3)3)，2.71(s，1H，OH)，3.01(s，1H，OH)，3.36(s，3H，OMe)，3.43-3.60(m，3H，H-5，H-6a，6b)，3.75-3.83(m，3H，H-2，H-3，H-4)，4.59(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ0.04-0.16，18.0，18.2，25.6-25.8，55.0，63.8，70.7，71.5，73.3，73.8，99.8。
(2)3，4-二-氧-(3′-丙炔基)-2，6-二-氧-叔丁基二甲基硅-烷基-α-D-甲基葡萄糖(O)的合成
将422mg(1mmol)化合物(M)溶解于10mL THF，保持0℃，加入四丁基碘化铵(TBAI)20mg，随后每隔10min加入NaH 50mg(1.25mmol)和溴丙炔12μL(1.25mmol)，共4次加完，升至室温，反应20小时，加入MeOH 10mL中止反应，反应液减压旋蒸除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2与水，CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶10)得到浆状化合物(O)(368mg，74％)。TLC：Rf＝0.71(EtOAc∶cyclohexane＝1∶10)；[α]D＝+64.93(c 3.5CH2Cl2)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.06(m，12H，2×Si(CH3)2)，0.85(m，18H，2×C(CH3)3)，2.44(m，2H，2×C≡H)，3.22(t，1H，J＝9.3Hz，H-3)，3.36(s，3H，OMe)，3.38(m，1H，H-6a)，3.52(m，2H，H-5，H-6b)，3.79-3.95(m，2H，H-2，H-4)，4.16-4.42(m，4H，2×OCH2)，4.91(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ0.05-0.21，17.9，18.2，25.7-25.9，54.5，58.3，59.9，62.4，70.8，73.5，74.0，74.5，78.6，79.8，79.9，80.1，97.4。
(3)3，4-二-氧-(2′，3′，4′-三氮唑-酪氨酸乙酯基)-2，6-二-氧-叔丁基二甲基硅烷基-α-D-甲基葡萄糖(P)的合成
将50mg(0.1mmol)化合物(O)溶于CH2Cl2/H2O(2mL/2mL)，随后加入48mg(0.2mmol)化合物ii，5min后，再依次加入抗坏血酸钠160mg(0.8mmol)，CuSO4 5H2O 100mg(0.4mmol)，反应36小时，反应液以CH2Cl2萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc∶Pet＝1∶1)得到浆状化合物(P)(48mg，50％)。TLC：Rf＝0.77(EtOAc∶cyclohexane＝1∶2)；[α]D＝-21.08(c 0.19CH2Cl2)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.10(m，12H，2×Si(CH3)2)，0.95(m，18H，2×C(CH3)3)，1.25(m，6H，2×CH2CH3，)，3.03-3.09(m，2H，H-2，H-4)，3.18(s，3H，OMe)，3.29-3.49(m，10H，H-6a，6b，2×CO2CH2，2×OCH2)，3.81(m，2H，H-1，H-5)，3.92(t，1H，J＝9.2Hz，H-3)，4.08-4.28(m，4H，2×PhCH2)，5.41(m，2H，2×CH)，6.65-6.87(m，8H，2×OHPhH)，7.37(s，1H，NC＝CH)，7.52(s，1H，NC＝CH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ0.08-0.19，13.8-26.0，37.5，38.1，54.5，60.3，62.3，62.4，63.2，64.1，64.3，64.7，65.1，71.1，73.8，77.9，79.0，97.4，115.7，116.4，123.1，123.7，125，6，125.8，129.6，129.9，144.1，144.5，155.7，156.0，155.7，156.0，167.8，167.9，168.1，170.1，171.2；HRESIMS：calcd for[C47H72N6O12Si2+H]+：969.4825 found：969.4835。
(4)3，4-二-氧-(2′，3′，4′-三氮唑-酪氨酸乙酯基)-α-D-甲基葡萄糖(Q)的合成
将97mg(0.1mmol)化合物(P)溶解于5mL MeOH，随后加入AcCl 1μL(0.015mmol)，反应24小时，反应液以EtOAc萃取(3×10mL)，水洗，MgSO4干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，残余物柱层析分离提纯(EtOAc)得到化合物45(49mg，67％)。TLC：Rf＝0.25(EtOAc)；[α]D＝-1.72(c 0.29EtOAc)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.32(m，6H，2×OCH2CH3)，2.82(t，1H，J＝9.9Hz，H-3)，3.07(dd，1H，J＝3.7and 9.2Hz，H-2)，3.32(m，2H，H-6a，6b)，3.37(s，3H，OMe)，3.47-3.79(m，10H，H-5，H-4，2×OCH2，2×CH2CH3)，4.30-5.06(m，4H，2×CH2Ph)，4.79(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，5.48，5.69(2dd，2H，J＝4.8and 4.0Hz，2×COCH)，6.56-6.68(m，8H，PhH)，7.66(s，1H，NC＝CH)，7.80(s，1H，NC＝CH)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.96.13.98，30.81.30.82，37.05，38.13，55.07，60.38，61.50，62.58，62.6，63.1，63.3，64.4，69.7，72.1，73.1，96.4，115.6，115.9，124.0，124.3，124.7，129.33-129.36，144.0，144.3，156.2，156.2，168.0，168.1。
(5)3，4-二-氧-(2′，3′，4′-三氮唑-酪氨酸)-α-D-甲基葡萄糖(R)的合成
将74mg(0.1mmol)化合物(Q)溶解于THF∶MeOH∶H2O＝2∶2∶2(体积比)，随后加入7mg(0.15mmol)LiOH·H2O，反应8小时，加入IR 120+阳离子交换树脂(商品名、牌号及供应商)，过滤，减压旋蒸除去溶剂，即得化合物(R)46(54mg，79％)。TLC：Rf＝0.41(EtOAc∶MeOH＝6∶1)；HRESIMS：calcd for[C31H36N6O12+H]+：685.2469found：685.2471。
实施例4
按与实施例1、2和3相类似的方法，可制得表1中所列的化合物(详见表1)：
表1
实施例5
用于筛选的蛋白质酪氨酸磷酸酯酶PTP1B是从大肠杆菌中表达并纯化的GST融合蛋白。采用紫外底物pNPP，观察不同化合物对重组酶的活性抑制，以初步评价化合物的药用效果。PTP-1B水解底物pNPP的磷酯得到的产物在410nm处有很强的光吸收。因此可以直接监测410nm处光吸收的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。
根据此方法测得化合物(R)的抑制率：(详见表2)
表2
Claims (4)
1.一种氨基酸糖类化合物，其具有式(1)所示结构：
式(1)中，R1，R3，R4和R5分别独立选自-OH、式(2)所示基团或式(3)所示基团中一种，且R1，R3，R4和R5中至少有一个为式(2)或式(3)所示基团；R2为甲氧基；
式(1)中的曲线表示为“a键”或“e键”；
式(2)和式(3)中的曲线表示取代位置。
2.如权利要求1所述的氨基酸糖类化合物，其特征在于，其中R4和R5分别独立选自式(2)或式(3)所示基团中一种，R1和R3均为-OH。
3.如权利要求2所述的氨基酸糖类化合物，其特征在于，其中R4和R5分别独立选自式(2)或式(3)所示基团中一种、且R4和R5相同。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的氨基酸糖类化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制剂中的应用。
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