CN101111507A - 1,2-反式糖苷化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种相对于2位羟基选择性地制造反式构型的糖苷化合物的方法，其由(a)呋喃糖化合物或吡喃糖化合物和(b)醇化合物得到糖苷化合物，其特征在于，使用2位羟基用基团A保护的、可以具有取代基的呋喃糖化合物或可以具有取代基的吡喃糖化合物，(A)[R2及R3表示相同或不同的碳数1～4的烷基、具有取代基的芳基，或者R2及R3相互键合表示碳数2～4的亚烷基(该亚烷基可以用碳数1～4的烷基取代，也可以夹有亚苯基)。m及n表示0或1的整数]。

Description

1，2-反式糖苷化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种选择性地制造1，2-反式构型的糖苷化合物的方法。
背景技术
近年来，糖链作为仅次于核酸及蛋白质的第3生物体内高分子备受瞩目。已知存在于细胞表面的糖链具有细胞间的信息传递及与病毒等外部基体的相互作用等多种功能，弄清糖链的结构与活性的相互关系是当务之急的课题。但是，由于糖链化合物作为结构·键合位置·长度不同的不均匀的混合物存在于细胞表面，因此，从生物体样本中分离、精制化学意义上的纯粹的糖链化合物是非常困难的。从这种情况来考虑，强烈期望供给利用化学合成形成的结构明确的化学意义上的纯粹的糖链化合物。
1，2-反式糖苷键是糖链中常见的代表性的糖苷键。迄今为止，该键的立体选择性合成法使用酰基作为2位羟基的保护基，利用基于该分子内干预的立体定向性效果。但是，在该方法中，常常发生副生原酸酯体的问题。
本发明人通过仅使用硫糖苷反复进行相同反应，开发了合成低聚糖的连续的葡糖化反应(非专利文献1)。该方法相对于在葡糖胺那样的2位上具有氨基的糖衍生物是非常有效的，在使用葡萄糖、半乳糖等2位上具有羟基的糖衍生物时，仅选择性地生成原酸酯体，同时，向其O-糖苷的异构化非常困难。
Figure A20068000375400071
[Ph表示苯基。Bn表示苄基。]
[非专利文献1]Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2145
本发明的目的在于，提供一种在2位上具有羟基的糖衍生物中抑制副生原酸酯体、选择性地制造1，2-反式糖苷化合物的方法。
发明内容
本发明涉及下面的1，2-反式糖苷化合物的制造方法及用于该制造方法的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物。
1.一种相对于2位羟基选择性地制造反式构型的糖苷化合物的方法，其是由(a)呋喃糖化合物或吡喃糖化合物和(b)醇化合物得到糖苷化合物的方法，其特征在于，使用2位羟基用基团A保护的、可以具有取代基的呋喃糖化合物或可以具有取代基的吡喃糖化合物。
Figure A20068000375400072
[其中，R2及R3表示相同或不同的碳数1～4的烷基、可以具有取代基的芳基，或者表示R2及R3相互键合碳数2～4的亚烷基(该亚烷基可以用碳数1～4的烷基取代，也可以夹有亚苯基)。m及n表示0或1的整数。]。
2.如1所述的制造反式构型的糖苷化合物的方法，其中，呋喃糖化合物为阿拉伯呋喃糖、赤藓呋喃糖、呋喃葡糖、呋喃核糖、呋喃苏阿糖(threofuranose)或呋喃木糖；吡喃糖化合物为阿拉伯吡喃糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡糖、吡喃半乳糖、グロピラノ一ス、吡喃甘露糖、吡喃核糖、吡喃木糖或吡喃葡萄糖醛酸；醇化合物为碳数1～4的脂肪族醇类、碳数5～8的脂环式醇类、芳香族醇类、呋喃糖类、吡喃糖类、氨基吡喃糖类、脱水糖类、多糖类、N-乙酰吡喃糖类或甘油类。
3.一种式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)表示的醇化合物作用于式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物。
Q1-Z                  (1)
Figure A20068000375400081
[式中，Z表示基团-S-R1、基团-SO-R1、基团-Se-R1、基团-O-C(＝NH)CX3、卤原子、烷氧基、链烯氧基、基团-P(OR1)3、基团-PO(OR1)3。在此，R1表示碳数1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、杂芳香族基团，X表示卤原子。R4、R5、R6相同或不同，表示糖羟基的保护基。E表示亚甲基或羰基。A与前述相同。]
Q2-OH                 (2)
[式中，Q2表示碳数1～4的烷基、在任意位置可以具有取代基的碳数5～8的环烷基或下述基团。
Figure A20068000375400082
L1是基团-OA1、-OG、-N(J1)(J2)。
A1表示下面所示的基团，G表示糖羟基的保护基，J1及J2表示氢原子或氨基的保护基，
Figure A20068000375400091
在此，R2′及R3′表示相同或不同的碳数1～4的烷基、可以具有取代基的芳基，或者R2′及R3′相互键合表示碳数2～4的亚烷基(该亚烷基可以用碳数1～4的烷基取代，也可以夹有亚苯基)，m′及n′表示0或1的整数。Z1表示基团-S-R1′、基团-SO-R1′、基团-Se-R1′、基团-O-C(＝NH)CX′3、卤原子、烷氧基、链烯氧基、基团-P(OR1′)3、基团-PO(OR1′)3、-OG1。在此，R1′表示碳数1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、杂芳香族基团，X′表示卤原子，G1表示糖羟基的保护基。R7、R8、R9相同或不同，表示糖羟基的保护基。E1表示亚甲基或羰基。]
Q1a-O-Q2              (3)
Figure A20068000375400092
[式中，Q2、A、R4、R5、R6与前述相同。]。
4.一种式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(2a)表示的醇化合物作用于式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物。
Q2a-OH                (2a)
[式中，Q2a表示下述的基团。A1、R7、R8、R9、E1与前述相同。Z2表示基团-S-R1′、基团-SO-R1′、基团-Se-R1′、基团-O-C(＝NH)CX′3、卤原子、烷氧基、链烯氧基、基团-P(OR1′)3、基团-PO(OR1′)3。R1′、X′与前述相同。]
Figure A20068000375400101
Q1a-O-Q2a               (3a)
[式中，Q1a及Q2a与前述相同。]
5.一种2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，其反复进行至少1次以上使醇化合物作用于式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的工序。
6.一种式(4)表示的1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使碱作用于式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物。
Q3-O-Q4                 (4)
Figure A20068000375400102
[式中，R4、R5、R6、E与前述相同。Q4表示碳数1～4的烷基、在任意位置可以具有取代基的碳数5～8的环烷基或下述的基团。
Figure A20068000375400111
L2是基团-OH、-OG、-N(J1)(J2)。Z1、R7、R8、R9、E1、G、J1、J2与前述相同。]
7.式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物。
8.式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物。
9.式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物。
在本发明中发现，通过使用呋喃糖化合物或吡喃糖化物的2位羟基用特定的磷酸酯保护的2-膦酰基呋喃糖化合物或2-膦酰基吡喃糖化合物，可以选择性地制造具有1，2-反式型的立体构型的糖苷化合物，完成了本发明。
在本说明书中，各取代基如下所述。
碳数1～4的烷基可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
芳基可以列举例如苯基、萘基等，可以在任意位置具有取代基。取代基可以列举例如卤原子、碳数1～4的烷基等。卤原子具体可以列举：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。这些取代基相同或不同，可以用从1个到可以取代的数取代。
碳数2～4的亚烷基可以列举：二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基，可以在任意位置用碳数1～4的烷基取代，也可以夹有亚苯基。具体可以例示：基团-(CH2)2-、基团-(CH2)3-、基团-(CH2)4-、基团-C(CH3)2C(CH3)2-、基团-CH2CH(CH3)CH2-、基团-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、基团-C(CH3)2CH2CH2-、基团-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2-C6H4-CH2-等。
烷氧基可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳数1～4的烷氧基。
链烯氧基可以列举：乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基等碳数2～4的链烯氧基。
作为糖羟基的保护基，只要是作为糖化合物的羟基的保护基使用的保护基，就没有特别限制，例如，可以列举：苄基、甲氧甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、戊酰(レブリル)基等，相对于相邻的2个羟基，可以用亚甲基、亚乙基、异亚丙基、亚苄基形成环。
碳数5～8的环烷基可以列举：环戊基、环己基、环庚基、环辛基，可以在任意位置具有取代基。取代基可以列举碳数1～4的烷基，具体可以例示4，5-二甲基戊基、4-甲基己基、3，5-二甲基己基、4-叔丁基己基、2，4，6-三甲基己基等。
在本发明中，使用2位羟基用基团A保护的、可以具有取代基的呋喃糖化合物或可以具有取代基的吡喃糖化合物和醇化合物来制造1，2-反式糖苷化合物。
Figure A20068000375400121
[R2、R3、m、n与前述相同。]
作为呋喃糖化合物，只要是在2位上具有羟基的呋喃糖化合物，就可以没有特别限制地使用，可以列举例如阿拉伯呋喃糖、赤藓呋喃糖、呋喃葡糖、呋喃核糖、呋喃苏阿糖(threofuranose)或呋喃木糖。这些呋喃糖化合物可以具有取代基，取代基可以例示：糖羟基的保护基、可以用糖羟基的保护基保护的包含单糖类或多糖类的基团。
作为吡喃糖化合物，只要是在2位上具有羟基的吡喃糖化合物，就可以没有特别限制地使用，可以列举例如阿拉伯吡喃糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡糖、吡喃半乳糖、グロピラノ一ス(glopyranose)、吡喃甘露糖、吡喃核糖、吡喃木糖、吡喃葡萄糖醛酸等。这些吡喃糖化合物可以具有取代基，取代基可以例示例如：糖羟基的保护基、可以用糖羟基的保护基保护的包含单糖类或多糖类的基团。
基团A具体可以列举下面所示的基团。
Figure A20068000375400131
在这些磷酸酯基中，特别优选使用基团(A-3)及(A-5)。
下面，为了简化说明，仅使用吡喃糖化合物对发明的实施情况进行说明，对呋喃糖化合物也可以同样地实施。
2位羟基用基团A保护的吡喃糖化合物可以通过在吡喃糖化合物中使式(5)表示的磷酸卤化物化合物反应来制造。
A-X3                  (5)
[式中，A与前述相同。X3表示卤原子。]
例如，式(1)表示的2-膦酰基-1，2-反式吡喃糖化合物可以按照下面的反应式-1来制造。
反应式-1
Figure A20068000375400132
[式中，A、R4、R5、R6、Z、X3与前述相同。]
根据反应式-1，使式(5)表示的磷酸卤化物作用于式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物，由此可以制造相当于式(1)表示的化合物的式(1-Q1-1)、(1-Q1-2)、(1-Q1-3)表示的2-膦酰基-1，2-反式吡喃糖化合物。
本反应可以在普通溶剂中进行，使碱作用于式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物后，使式(5)表示的磷酸卤化物发生作用。作为使用的溶剂，只要是对反应惰性的溶剂就没有特别限制，例如，可以列举：己烷、庚烷、戊烷等脂肪族烃类；环己烷等脂环式烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、二氯苯等卤化烃类；二乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二烷、单甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基咪唑啉酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类或它们的混合溶剂等。其中，特别优选醚类、酰胺类、亚砜类。
相对式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物每1kg，这些溶剂的使用量为1～100升左右、优选为5～20升左右即可。
使用的碱例如有：碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、氢化钠等碱金属氢化物、三乙胺、吡啶、DBU等有机碱、丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅烷基氨基锂等锂盐。
这些碱可以同时使用一种或两种以上，相对于式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物，其使用量设定为1～10当量、优选1～5当量即可。
对式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物和式(5)表示的磷酸卤化物的使用比例而言，可以以任意的比例使用，但相对于前者1摩尔，优选使用后者1.0～2.0摩尔当量即可。
反应温度可以在-20℃～100℃的范围内任意设定，通常优选0～30℃，反应时间没有特别限定，通常设定为30分钟～3小时左右即可。
如上所述得到的2位羟基用磷酸酯保护的2-膦酰基吡喃糖化合物
(1)是文献未记载的新型化合物。
对式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物而言，例如，可以运用如下所述现有公知的方法来制造。
式(6-1)的化合物  葡萄糖
Figure A20068000375400151
(市售品)
参考文献：
Carbohydr.Res.1992，236，73
Can.J.Chem.1965，43，2199.
Org.Lett.2004，3797.
式(6-2)的化合物  半乳糖
(市售品)
TL：Tetrahedron Lett.1989，30，2537.
NAP：2-萘甲基
式(6-3)的化合物  甘露糖
Figure A20068000375400161
(市售品)
作为醇化合物，只要是与吡喃糖的1位形成糖苷键的醇化合物，就可以没有特别限制地使用。例如，可以列举：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等直链或支链的碳数1～4的脂肪族醇类；环己醇、环戊醇、环辛醇等碳数5～8的脂环式醇类；苯酚、甲酚、萘酚等芳香族醇类；阿拉伯呋喃糖、赤藓呋喃糖、呋喃葡糖、呋喃半乳糖、呋喃果糖、呋喃核糖、脱氧呋喃核糖、呋喃苏阿糖(threofuranose)、呋喃木糖等呋喃糖类；阿拉伯吡喃糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡糖、吡喃半乳糖、グロピラノ一ス(glopyranose)、吡喃甘露糖、吡喃核糖、吡喃木糖或吡喃葡萄糖醛酸等吡喃糖类；2-氨基-2-脱氧吡喃半乳糖、2-氨基-2-脱氧吡喃葡糖等氨基吡喃糖类；葡聚糖等脱水糖类；龙胆双糖、蔗糖、纤维二糖、乳糖、别乳糖、麦芽糖、海藻糖、N-乙酰氨基乳糖、卡那霉素、春雷霉素等多糖类；2-乙酰胺-2-脱氧吡喃半乳糖、2-乙酰胺-2-脱氧吡喃葡糖、2-乙酰胺-2-脱氧吡喃甘露糖、天冬氨酰葡基胺(glycosylamine)等N-乙酰吡喃糖类、甘油类等，对反应没有不良影响的取代基也可以被取代。
使醇化合物作用于2位羟基用基团A保护的吡喃糖化合物，可以得到反式构型的糖苷化合物，该反应可以应用将吡喃糖化合物的1位碳活性化，使醇化合物作用的现有公知的方法。该反应可以用例如下述反应式-2表示。
反应式-2
Figure A20068000375400171
[式中，Q1、Q1a、Q2与前述相同。Z表示基团-S-R1、基团-SO-R1、基团-Se-R1、基团-O-C(＝NH)CX3、卤原子、烷氧基、链烯氧基、基团-P(OR1)3、基团-PO(OR1)3。在此，R1表示碳数1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、杂芳香族基团，X表示卤原子。]
碳数1～20的烷基例如有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等。可以具有取代基的芳基与前述相同。杂芳香族基团例如有：吡啶基等。
将作为2位羟基用基团A保护的吡喃糖化合物的式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物活化后，使作为醇化合物的式(2)表示的醇化合物作用，可以制造式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物。
在式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物中，Z为基团-S-R1及基团-SO-R1时，可以根据例如J.Am.Chem.Soc.，2001，123，9015及“Carbohydrates in Chemistry and Biology”Wiley-VCH，2000，Vol.1，Chap 4(pp93-134)，将式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物活性化后，使式(2)表示的醇化合物反应。
本反应在溶剂中进行，使用的溶剂可以列举二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷等卤系烃、甲苯等芳香族烃，优选二氯甲烷及四氯乙烷，在对反应不产生影响的程度应该为无水。相对化合物(1)每1kg，溶剂的使用量设定为1～100升、优选为5～50升左右即可。
通过使2，6-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)、苯亚磺酰哌啶(BSP)、三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)等作用来进行化合物(1)的活化。
相对于化合物(1)1摩尔，DTBMP的使用量设定为1～5摩尔当量左右、BSP的使用量设定为1～2当量左右、Tf2O的使用量设定为1～2当量左右即可。
本反应优选在无水体系下进行，优选在分子筛(分子筛4A)等脱水剂的存在下进行。
由于本反应中间产生的活性种类的热稳定性低，故优选在-40℃以下的低温下进行。
如上所述，将化合物(1)活化后添加醇化合物(2)，由此可以制造2-膦酰基-1，2-糖苷化合物(3)。
相对于化合物(1)1摩尔，醇化合物(2)的使用量设定为0.8～3摩尔当量、优选1.0～2.0摩尔当量即可。
反应温度可以在-80～-40℃的范围内任意设定，通常优选-70～-45℃，反应时间没有特别限定，通常设定为1分钟～1小时左右即可。
式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物可以根据例如下面的文献记载进行活化。
(a)Z为基团-O-C(＝NH)CX1 3的情况：“Preparative CarbohydrateChemistry”，Marcel Dekker，Inc.，1997，Chap 12(pp283-312)及“Carbohydrates in Chemistry and Biology”，Wiley-VCH，2000，Vol.1，Chap 2(pp5-59)
(b)Z为氯原子或溴原子的情况：Angew.Chem Int.Ed.1982，21，155-224
(c)Z为氟原子的情况：“Preparative Carbohydrate Chemistry”，Marcel Dekker，Inc.，1997，Chap 13(pp313-338)
(d)Z为链烯氧基的情况：“Preparative CarbohydrateChemistry”，Marcel Dekker，Inc.，1997，Chap 14(pp339-356)及“Carbohydrates in Chemistry and Biology”，Wiley-VCH，2000，Vol.1，Chap 6(pp135-154)
(e)Z为基团-P(OR1)3的情况：“Carbohydrates in Chemistry andBiology”，Wiley-VCH，2000，Vol.1，Chap 5(pp117-134)
(f)Z为基团-PO(OR1)3的情况：J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1989，685及J.Am.Chem.Soc.2001，123，9545
根据本制造方法，与以前相比，可以抑制在1，2-反式型的吡喃糖化合物的葡糖化反应中副生的原酸酯化合物的生成，可以以非常高的选择性制造1，2-反式糖苷化合物。
将本发明的制造方法的效果简化为下面的图-1表示。
图-1
[式中，A、Q2、Z与前述相同。]
在图-1中，本发明通过以特定的磷酸酯化合物为保护基，使用用该保护基(A)保护吡喃糖化合物的2位羟基而成的2-膦酰基吡喃糖化合物(I或III)，可以以高选择性将使式(2)表示的醇化合物作用生成的O-糖苷化合物(II或IV)的吡喃糖环上1位的O-糖苷键和2位的保护羟基的立体构型设定为反式构型。而且，可以在使其作用的醇化合物的种类没有太大影响的情况下维持本立体选择性。
在利用本制造方法制造成的式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物中，通过使用式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物使醇化合物作用，可以重新形成糖苷键。只要将使其作用的醇化合物设定为例如式(2a)表示的醇化合物，就可以进一步形成糖苷键，可以根据重复次数任意延长糖链。
Q1a-O-Q2a             (3a)
[式中，Q1a及Q2a与所述相同。]
Q2a-OH                (2a)
[式中，Q2a与所述相同。]
上述得到的式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物及式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物是文献未记载的新型化合物。
然后，可以从得到的各种糖苷化合物中容易地除去2位羟基的保护基A。
例如，如下述反应式-3那样，通过使碱作用于式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物，可以制造除去基团A的式(4)表示的1，2-反式糖苷化合物。
反应式-3
Q1a-O-Q2→Q3-O-Q4
(3)            (4)
[式中，Q1a、Q2、Q3、Q4与前述相同。]
作为使用的碱，可以列举例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。
这些碱可以同时使用一种或两种以上，其使用量相对于化合物(3)设定为1～10当量、优选为2.0～5.0当量即可。
本反应可以在溶剂中进行，作为使用的溶剂，可以列举例如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、水或它们的混合溶剂、或者水或醇和四氢呋喃或二烷等的混合溶剂等。
这些溶剂的使用量，相对化合物(3)每1kg设定为1～100升左右、优选5～20升左右即可。
反应温度可以在0℃～溶剂的沸点的范围内任意设定，通常优选室温～60℃左右。反应时间没有特别限定，通常为0.5～10小时左右足够。
具体实施方式
下面，列举实施例，更具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。另外，在下述中，只要没有特别说明，份是指重量份。表中，SPh表示苯硫基，Bn表示苄基，TBS表示叔丁基二甲基硅烷基，c-Hex表示环己基，Ph表示苯基，TCPN表示四氯邻苯二甲酰基。
参考例1磷酸卤化物A-X3的合成(A＝A-2、X3＝C1)
Figure A20068000375400211
在磷酰氯(3.7g，24.0mmol)和三乙胺(4.9g，48.0mmol)溶液中，在室温下加入2，3-二甲基-2，3-丁二醇(2.4g，20.0mmol)的二氯甲烷溶液(40.0ml)，在该温度下搅拌2小时。当在减压下将得到的反应物浓缩时，得到粗生成物。利用升华精制以80％的收率得到上述目的化合物的白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.51(s，6H)，1.53(s，6H).
实施例1
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(1，1，2，2-四甲基二亚甲基膦酰基)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
在60-72％氢化钠(80.0mg，2.0mmol)的溶液中，在室温下加入使3，4，6-三-O-苄基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷(542.7mg，1.0mmol)溶解于THF 2.0ml而成的溶液。30分钟后，在反应液中加入2，3-二甲基-2，3-丁烯氯膦酸酯(297.9mg，1.5mmol)。3.5小时后用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。将有机层进行分离，将水层部用醋酸乙酯萃取，萃取有机层全部合并用饱和食盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥后，进行过滤处理，将滤液在减压下用旋转蒸发器蒸馏除去有机溶剂，得到粗生成物。
利用闪蒸色谱法(硅胶37g；用40％醋酸乙酯-正己烷洗脱)得到标记化合物(456.5mg)。
收率：65％
性质：非晶质粉体
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.42(s，3H)，1.49(s，3H)，3.50-3.57(m，1H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.65-3.73(m，2H)，3.77(dd，J＝11.0，1.4Hz，1H)，4.42-4.52(m，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.53(d，J＝12.8Hz，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.66(d，J＝10.0Hz，1H)，4.76(d，J＝10.8Hz，2H)，4.96(d，J＝10.8Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22-7.35(m，14H)，7.38-7.43(m，2H)，7.60-7.66(m，2H).
13C NMR (100MHz，CDCl3)：23.67(CH3，JCP＝4.6Hz)，23.72(CH3，JCP＝5.4Hz)，24.02(CH3，JCP＝5.3Hz)，24.15(CH3，JCP＝5.4Hz)，68.89(CH2)，73.42(CH2)，74.92(CH2)，75.39(CH2)，77.55(CH)，77.95(CH，JCP＝6.9Hz)，79.37(CH)，84.94(CH，JCP＝3.1Hz)，86.82(CH，JCP＝3.8Hz)，88.20(C)，88.38(C)，127.51(CH)，127.54(CH)，127.62(CH，2C)，127.75(CH，2C)，127.84(CH，2C)，128.11(CH，2C)，128.17(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.36(CH，2C)，128.74(CH，2C)，132.86(CH，2C)，133.09(C)，137.92(C)，138.07(C)，138.18(C).
下面，同样操作进行实施例2～10。
实施例2
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(二苯氧基膦酰基)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400221
收率：57％
性质：白色粉末
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.53-3.60(m，1H)，3.66-3.85(m，4H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.55(d，J＝11.6Hz，1H)，4.58(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54-4.66(m，1H)，4.73(d，J＝8.8Hz，1H)，4.73(d，J＝9.6Hz，1H)，4.83(d，J＝10.4Hz，1H)，4.90(d，J＝10.4Hz，1H)，7.00-7.53(m，30H).
实施例3
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(三亚甲基膦酰基)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400231
收率：52％
性质：非晶质粉体
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.73-1.87(m，1H)，1.96-2.11(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.66(dd，J＝9.8，8.6Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.76-3.83(m，1H)，3.86(t，J＝8.6Hz，1H)，4.32-4.23(m，5H)，4.54(d，J＝12.4Hz，1H)，4.57(d，J＝11.2Hz，1H)，4.59(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝11.2Hz，1H)，4.79(d，J＝10.0Hz，1H)，4.82(d，J＝10.4Hz，1H)，4.96(d，J＝10.4Hz，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.22-7.39(m，14H)，7.40-7.45(m，2H)，7.61-7.67(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：25.86(CH2，JCP＝6.9Hz)，68.41(CH2，JCP＝8.4Hz)，68.48(CH2，JCP＝6.8Hz)，68.82(CH2)，73.39(CH2)，74.87(CH2)，75.34(CH2)，77.65(CH，JCP＝3.8Hz)，77.66(CH)，79.31(CH)，84.63(CH，JCP＝1.5Hz)，85.94(CH，JCP＝4.6Hz)，127.53(CH)，127.58(CH，2C)，127.60(CH)，127.78(CH)，127.83(CH，2C)，127.94(CH)，128.07(CH，2C)，128.27(CH，2C)，128.31(CH，2C)，128.38(CH，2C)，128.85(CH，2C)，132.19(C)，132.91(CH，2C)，137.83(C)，137.97(C)，138.15(C).
HRMS(FAB)m/z：理论值C36H40O8PS(M+H)+，663.2182；实测值663.2194.
实施例4
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(2-甲基三亚甲基膦酰基)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400241
收率：55％(非对映异构物率79：21)
性质：白色粉体
HRMS(FAB)m/z：理论值C37H42O8PS(M+H)+，677.2338；实测值677.2346.
实施例5
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-[(1R，3R)-1，3-二甲基三亚甲基膦酰基]-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400251
收率：51％
性质：非晶质粉体
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.31(dd，J＝6.4，1.6Hz，3H)，1.45(dd，J＝6.6，1.0Hz，1H)，1.80-1.88(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，3.52-3.60(m，1H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.8，1.6Hz，1H)，3.84(t，J＝8.6Hz，1H)，4.38-4.50(m，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.53(d，J＝11.2Hz，1H)，4.57(d，J＝11.6Hz，1H)，4.67-4.77(m，1H)，4.74(d，J＝10.4Hz，2H)，4.79(d，J＝10.4Hz，1H)，4.78-4.90(m，1H)，4.94(d，J＝10.8Hz，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.22-7.34(m，16H)，7.38-7.43(m，2H)，7.59-7.64(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：21.26(CH3，JCP＝3.8Hz)，21.72(CH3，JCP＝6.9Hz)，37.71(CH2，JCP＝6.1Hz)，68.89(CH2)，72.83(CH，JCP＝6.9Hz)，73.39(CH2)，74.01(CH，JCP＝6.1Hz)，74.90(CH2)，75.24(CH2)，77.62(CH)，78.02(CH，JCP＝6.9Hz)，79.24(CH)，84.79(CH，JCP＝2.3Hz)，86.36(CH，JCP＝3.8Hz)，127.52(CH，2C)，127.60(CH，2C)，127.76(CH，2C)，127.86(CH，4C)，128.20(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.36(CH，2C)，128.80(CH，2C)，132.72(CH，2C)，132.82(C)，137.88(C)，138.13(C)，138.19(C).
HRMS(FAB)m/z：理论值C38H44O8PS(M+H)+，691.2495；实测值691.2491.
实施例6
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-[(1S，3S)-1，3-二甲基三亚甲基膦酰基]-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400261
收率：48％
性质：非晶质粉体
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.37(dd，J＝6.4，0.8Hz，3H)，1.45(dd，J＝6.4，2.0Hz，3H)，1.80-1.88(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，3.52-3.64(m，2H)，3.67(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.73(t，J＝8.4Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，4.43(ddd，J＝11.4，9.4，9.0Hz，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.69(d，J＝9.6Hz，1H)，4.75(d，J＝10.8Hz，2H)，4.71-4.84(m，2H)，4.99(d，i＝10.8Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.21-7.36(m，14H)，7.39-7.44(m，2H)，7.58-7.64(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：21.30(CH3，JCP＝5.4Hz)，21.86(CH3，JCP＝7.6Hz)，37.79(CH2，JCP＝6.9Hz)，68.93(CH2)，72.54(CH，JCP＝6.1Hz)，73.39(CH2)，74.04(CH，JCP＝6.9Hz)，74.93(CH2)，75.46(CH2)，77.44(CH)，77.56(CH，JCP＝6.8Hz)，79.36(CH)，85.11(CH，JCP＝2.3Hz)，86.11(CH，JCP＝4.6Hz)，127.52(CH)，127.54(CH)，127.58(CH，2C)，127.76(CH)，127.83(CH)，127.88(CH，2C)，128.12(CH，2C)，128.22(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.36(CH，2C)，128.83(CH，2C)，132.47(C)，132.79(CH，2C)，137.89(C)，138.08(C)，138.18(C).
HRMS(FAB)m/z：理论值C38H44O8PS(M+H)+，691.2495；实测值691.2515.
实施例7
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(1，1-二甲基三亚甲基膦酰基)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400271
收率：54％(非对映异构物率69∶31)
性质：非晶质粉体
HRMS(FAB)m/z：理论值C38H44O8PS(M+H)+，691.2495；实测值691.2483.
实施例8
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(1，1，3，3-四甲基三亚甲基膦酰基)-β-D-硫代-吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400281
收率：91％
性质：非晶质粉末
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.36(s，3H)，1.48(s，3H)，1.49(s，3H)，1.57(s，3H)，1.97(dd，J＝14.8，0.8Hz，1H)，2.04(dd，J＝14.8，1.2Hz，1H)，3.55(ddd，J＝9.7，4.9，1.7Hz，1H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.64-3.76(m，3H)，4.45-4.50(m，1H)，4.52(d，J＝10.4Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.68(d，J＝10.0Hz，1H)，4.74(d，J＝11.2Hz，1H)，4.77(d，J＝10.0Hz，1H)，5.01(d，J＝10.4Hz，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.23-7.33(m，14H)，7.42-7.44(m，2H)，7.61-7.63(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：30.53(d，JCP＝3.8Hz，CH3)，30.56(d，JCP＝3.8Hz，CH3)，30.69(d，JCP＝5.3Hz，CH3)，31.10(d，JCP＝5.4Hz，CH3)，47.30(d，JCP＝6.8Hz，CH2)，68.97(CH2)，73.38(CH2)，74.86(CH2)，75.11(CH2)，77.56(CH)，77.73(d，JCP＝6.8Hz，CH)，79.25(CH)，82.13(d，JCP＝6.1Hz，C)，82.19(d，JCP＝6.1Hz，C)，85.11(d，JCP＝2.3Hz，CH)，86.70(d，JCP＝54.6Hz，CH)，127.36(CH)，127.48(CH)，127.60(CH，3C)，127.72(CH，2C)，127.79(CH，2C)，127.88(CH，2C)，128.10(CH，2C)，128.28(CH，2C)，128.33(CH，2C)，128.73(CH，2C)，132.56(CH，2C)，133.26(C)，137.91(C)，138.20(C)，138.31(C).
HRMS(FAB)m/z：理论值C40H48O8PS(M+H)+，719.2808；实测值719.2810.
实施例9
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(2，2-二甲基三亚甲基膦酰基)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400291
收率：94％
性质：非晶质粉末
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.90(s，3H)，1.24(s，3H)，3.53-3.60(m，1H)，3.62(t，J＝9.2Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，3.83(t，J＝8.8Hz，1H)，3.86-4.02(m，2H)，4.12(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝11.2，4.8Hz，1H)，4.40(dt，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54(d，J＝12.8Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.75(d，J＝12.8Hz，1H)，4.75(d，J＝9.6Hz，1H)，4.78(d，J＝10.0Hz，1H)，4.92(d，J＝10.4Hz，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.22-7.36(m，14H)，7.36-7.41(m，2H)，7.58-7.63(m，2H).
实施例10
苯基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(亚苄基膦酰基)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率：84％
性质：白色粉体
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.55(ddd，J＝9.6，4.6，1.8Hz，1H)，3.64(t，J＝9.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.73-3.82(m，2H)，4.44-4.54(m，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54(d，J＝11.6Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72(d，J＝9.6Hz，1H)，4.75(d，J＝10.6Hz，1H)，4.82(d，J＝10.6Hz，1H)，4.92-5.05(m，2H)，5.19-5.36(m，3H)，7.13-7.20(m，2H)，7.20-7.37(m，18H)，7.38-7.43(m，2H)，7.60-7.65(m，2H).
实施例11
环己基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(1，1，2，2-四甲基二亚甲基膦酰基)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
在加入有由实施例1制造好的2-膦酰基苯硫基糖苷化合物(63.9mg，0.09mmol)、BSP(20.9mg，0.10mmol)、DTBMP(39.0mg，0.18mmol)和约90mg的分子筛4A的二氯甲烷0.9ml的混合溶液中，在60℃下加入Tf2O(33.9mg，0.12mmol)。30分钟后加入环己醇(13.0mg，0.14mmol)。30分钟后进一步加入Et3N(0.09ml)，将反应骤冷，将反应混合物温热至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。将有机层分离，将水层部用醋酸乙酯萃取3次，萃取有机层全部合并用饱和食盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液在减压下蒸馏除去有机溶剂。将残渣进行闪蒸色谱分析，得到标记化合物。
收率：87％
性质：白色非晶质粉末
异构体比  α体∶β体＝＜1∶99
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.17-1.30(m，2H)，1.37(s，3H)，1.38(s，3H)，1.44(s，3H)，1.45(s，3H)，1.44-1.58(m，4H)，1.72-1.82(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，3.47(ddd，J＝9.7，5.3，1.9Hz 1H)，3.57(t，J＝9.2hz，1H)，3.60-3.71(m，2H)，3.69(t，J＝9.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，4.40(ddd，J＝10.7，9.1，7.9Hz 1H)，4.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(d，J＝11.2Hz，1H)，4.55(d，J＝12.0Hz，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，1H)，4.73(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝10.8Hz，1H)，4.94(d，J＝10.4Hz，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.23-7.35(m，11H)，7.38-7.43(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：23.70(CH3，JCP＝3.1Hz)，23.76(CH3，JCP＝3.0Hz)，23.81(CH2)，23.91(CH2)，24.09(CH3，JCP＝2.2Hz)，24.15(CH3，JCP＝3.1Hz)，25.64(CH2)，31.48(CH2)，33.37(CH2)，68.96(CH2)，73.36(CH2)，74.89(CH2)，75.04(CH2)，75.07(CH)，77.75(CH)，78.03(CH)，79.55(CH，JCP＝6.8Hz)，83.56(CH，JCP＝4.6Hz)，87.88(C，JCP＝9.2Hz，2C)，99.68(CH，JCP＝3.1Hz)，127.48(CH)，127.53(CH)，127.62(CH，2C)，127.69(CH)，127.91(CH，2C)，128.20(CH，2C)，128.28(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.33(CH，2C)，137.99(C)，138.21(C)，138.24(C).
下面，同样操作进行实施例12～22。
实施例12
甲基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(二苯氧基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400321
收率：88％
性质：白色非晶质粉末
异构体比α体∶β体＝＜1∶99
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.35(s，3H)，3.50(ddd，J＝9.6.，4.4，2.0Hz，1H)，3.65-3.80(m，4H)，4.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48-4.57(m，3H)，4.61(d，J＝12.4Hz，1H)，4.75(d，J＝10.8Hz，1H)，4.75(d，J＝12.4Hz，1H)，4.83(d，J＝10.8Hz，1H)，7.05-7.35(m，15H).
实施例13
环己基  3，4，6-三-O-苄基-2-O-(三亚甲基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400331
收率：84％
性质：白色非晶质粉末
异构体比  α体∶β体＝＜1∶99
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.12-1.59(m，6H)，1.70-1.82(m，3H)，1.91-2.04(m，2H)，2.12-2.26(m，1H)，3.51(ddd，J＝9.7，5.1，1.9Hz 1H)，3.58-3.72(m，3H)，3.73(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，3.80(t，J＝9.0Hz，1H)，4.27(ddd，J＝11.8，9.2，7.8Hz，1H)，4.30-4.46(m，4H)，4.54(d，J＝11.2Hz，1H)，4.54(d，J＝12.4Hz，1H)，4.60(d，J＝12.4Hz，1H)，4.62(d，J＝7.6Hz，1H)，4.79(d，J＝10.0Hz，2H)，4.96(d，J＝10.4Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23-7.36(m，11H)，7.38-7.43(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：24.03(CH2)，24.13(CH2)，25.55(CH2)，25.91(CH2，JCP＝6.9Hz)，31.74(CH2)，33.64(CH2)，68.18(CH2，JCP＝6.9Hz)，68.28(CH2，JCP＝7.7Hz)，68.79(CH2)，73.34(CH2)，74.86(CH2)，74.89(CH)，74.25(CH2)，77.89(CH)，78.01(CH)，79.49(CH，JCP＝6.8Hz)，83.50(CH，JCP＝3.0Hz)，99.28(CH，JCP＝3.1Hz)，127.52(CH)，127.59(CH，3C)，127.75(CH)，127.85(CH，2C)，128.17(CH，2C)，128.24(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.36(CH，2C)，137.87(C)，138.12(C)，138.14(C).
HRMS(FAB)m/z：理论值C36H46O9P(M+H)+，653.2879；实测值653.2886.
实施例14
环己基  3，4，6-三-O-苄基-2-O-(2-甲基三亚甲基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率：82％(非对映异构物率80∶20)
性质：白色非晶质粉体
α体∶β体＝＜1∶99
实施例15
环己基3，4，6-三-O-苄基-2-O-[(1R，3R)-1，3-二甲基三亚甲基膦酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400342
收率：65％
性质：白色非晶质粉体
异构体比  α体∶β体＝0∶100
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.14-1.34(m，3H)，1.34-1.56(m，9H)，1.70-2.02(m，6H)，3.49(ddd，J＝9.9，5.1，1.9Hz 1H)，3.59(t，J＝9.2Hz，1H)，3.61-3.72(m，2H)，3.73(dd，J＝10.8，2.0hz，1H)，3.76(t，J＝8.8Hz，1H)，4.29(ddd，J＝12.0，9.2，8.0Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.54(d，J＝12.0Hz，1H)，4.57(d，J＝10.0Hz，1H)，4.60(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62-4.73(m，1H)，4.73-4.84(m，1H)，4.76(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝11.2Hz，1H)，4.95(d，J＝10.4Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.23-7.35(m，11H)，7.39-7.44(m，2H).
实施例16
环己基3，4，6-三-O-苄基-2-O-[(1S，3S)-1，3-二甲基三亚甲基膦酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400351
收率：81％
性质：白色非晶质粉体
异构体比  α体∶β体＝＜1∶99
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.13-1.34(m，3H)，1.34-1.58(m，9H)，1.72-2.03(m，6H)，3.49(ddd，J＝9.8，5.0，2.0Hz，1H)，3.59(t，J＝9.4Hz，1H)，3.62-3.71(m，2H)，3.73(dd，J＝11.2，2.0Hz，1H)，3.73(t，J＝8.8Hz，1H)，4.29(ddd，J＝11.4，9.2，7.8Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.54(d，J＝12.0Hz，1H)，4.56(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59(d，J＝12.OHz，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.72-4.84(m，1H)，4.75(d，J＝10.4Hz，1H)，4.79(d，J＝10.8Hz，1H)，4.98(d，J＝10.8Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22-7.36(m，11H)，7.39-7.45(m，2H).
13C NMR (100MHz，CDCl3)：21.35(CH3，JCP＝5.3Hz)，21.75(CH3，JCP＝6.8Hz)，23.92(CH2)，24.05(CH2)，25.59(CH2)，31.68(CH2)，33.52(CH2)，37.83(CH2，JCP＝6.8Hz)，68.87(CH2)，72.61(CH，JCP＝6.8Hz)，73.24(CH，JCP＝6.1Hz)，73.31(CH2)，74.86(CH2)，74.92(CH)，75.28(CH2)，77.77(CH，2C)，79.45(CH，JCP＝7.7Hz)，83.80(CH，JCP＝3.8Hz)，99.45(CH，JCP＝3.8Hz)，127.46(CH)，127.50(CH)，127.57(CH，2C)，127.69(CH)，127.85(CH，2C)，128.17(CH，4C)，128.25(CH，2C)，128.31(CH，2C)，137.91(C)，138.15(C)，138.18(C).
实施例17
环己基3，4，6乙三-O-苄基-2-O-(1，1-二甲基三亚甲基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。
Figure A20068000375400371
收率：40％(非对映异构物率67∶33)
性质：白色非晶质粉体
异构体比  α体∶β体＝＜1∶99
实施例18
环己基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(1，1，3，3-四甲基三亚甲基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷.
Figure A20068000375400372
收率：34％
性质：白色非晶质粉末
异构体比  α体∶β体＝＜1∶99
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.16-2.12(m，24H)，3.49(ddd，J＝9.8，5.2，1.8Hz，1H)，3.57(t，J＝7.4Hz，1H)，3.58-3.77(m，4H)，4.34(ddd，J＝11.8.9.0，7.8Hz，1H)，4.48-4.62(m，4H)，4.75(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝11.2Hz，1H)，4.99(d，J＝10.4Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22-7.35(m，11H)，7.40-7.45(m，2H).
实施例19
环己基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(2，2-二甲基三亚甲基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率：77％
性质：白色非晶质粉体
异构体比  α体∶β体＝0∶100
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.87(s，3H)，1.12-1.58(m，8H)，1.70-1.82(m，3H)，1.90-2.04(m，2H)，3.50(ddd，J＝9.6，5.0，1.8Hz，1H)，3.61(t，J＝9.4Hz，1H)，3.62-3.71(m，2H)，3.73(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，3.80(t，J＝9.0Hz，1H)，3.83-4.16(m，4H)，4.22-4.32(m，1H)，4.51-4.64(m，4H)，4.78(d，J＝10.4Hz，1H)，4.79(d，J＝11.2Hz，1H)，4.95(d，J＝10.4Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.24-7.36(m，11H)，7.37-7.44(m，2H).
实施例20
环己基3，4，6-三-O-苄基-2-O-(亚苄基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400382
收率：87％
性质：白色非晶质粉体
异构体比  α体∶β体＝＜1∶99
1H NMR(400MHz，CDCl3) 1.17-1.68(m，5H)，1.71-1.84(m，3H)，1.90-2.02(m，2H)，3.49(ddd，J＝9.7，5.1，1.9Hz 1H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.8，5.2Hz，1H)，3.64-3.74(m，1H)，3.73(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，3.75(t，J＝9.0Hz，1H)，4.39(dt，J＝9.6，7.9Hz 1H)，4.50-4.62(m，4H)，4.78(d，J＝10.4Hz，2H)，4.97(d，J＝10.8Hz，1H)，5.04-5.32(m，4H)，7.14-7.68(m，19H).
实施例21
2，3，6-三-O-苄基-4-O-[3′，4′，6′-三-O-苄基-2′-O-(1，1，2，2-四甲基二亚甲基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400391
收率：56％
性质：白色非晶质粉体
异构体比  α体∶β体＝9∶91
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，3.34(br dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，3.42(t，J＝9.4Hz，1H)，3.47-3.56(m，3H)，3.60-3.80(m，4H)，3.95(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，4.08(t，J＝9.4Hz，1H)，4.33(d，J＝12.0Hz，1H)，4.37(d，J＝12.0Hz，1H)，4.37-4.49(m，1H)，4.50(d，J＝9.6Hz，1H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63(d，J＝10.0Hz，1H)，4.68-4.76(m，6H)，4.87(d，J＝10.8Hz，1H)，5.13(d，J＝11.2Hz，1H)，7.10-7.16(m，4H)，7.18-7.35(m，27H)，7.36-7.40(m，2H)，7.54-7.60(m，2H).
13C NMR (100MHz，CDCl3)：23.69(CH3，JCP＝6.9Hz)，23.87(CH3，JCP＝6.9Hz)，24.11(CH3，JCP＝3.0Hz)，24.43(CH3，JCP＝3.8Hz)，68.27(CH2)，68.77(CH2)，73.27(CH2)，73.47(CH2)，74.74(CH2)，75.13(CH2)，75.21(CH2)，75.30(CH)，75.68(CH2)，76.04(CH)，77.88(CH)，78.83(CH)，79.67(CH，JCP＝6.9Hz)，79.79(CH)，83.24(CH，JCP＝3.8Hz)，84.85(CH)，87.09(CH)，87.92(C)，88.33(C)，99.99(CH，JCP＝3.9Hz)，126.94(CH)，127.21(CH)，127.28(CH)，127.34(CH，2C)，127.39(CH)，127.42(CH)，127.52(CH)，127.55(CH，3C)，127.60(CH，2C)，127.85(CH，2C)，127.88(CH，6H)，128.06(CH，2C)，128.09(CH，4C)，128.18(CH，2C)，128.33(CH，2C)，128.67(CH，2C)，132.10(CH，2C)，133.34(C)，137.88(C)，137.97(C)，138.05(C)，138.13(C).138.14(C)，138.99(C).
HRMS(FAB)m/z：理论值C66H74O13PS(M+H)+，1137.4588；实测值1137.4596.
实施例22
6-O-[6′-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2′-O-(2，2-二甲基三亚甲基膦酰基)-3′，4′-O-亚丙基(propyridene)-β-D-吡喃葡萄糖基]-2-O-(2，2-二甲基三亚甲基膦酰基)-3，4-O-亚丙基(propyridene)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
Figure A20068000375400411
收率：67％(α∶β＝9∶91)
性质：白色非晶质粉末
异构体比  α体∶β体＝9∶91
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.07(s，6H)，0.77(s，3H)，0.89(s，3H)，0.89(s，9H)，1.19(s，3H)，1.25(s，3H)，1.34(s，3H)，1.35(s，3H)，1.51(s，3H)，1.56(s，3H)，3.70-4.28(m，17H)，4.32-4.49(m，3H)，4.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.36(m，3H)，7.52-7.58(m，2H).
实施例23(保护基的脱离)
2，3，6-三-O-苄基-4-O-[2′-O-乙酰基-3′，4′，6′-三-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷的脱保护
Figure A20068000375400412
在由实施例21制造的2-膦酰基-1，2-糖苷化合物(20.5mg，0.018mmol)中，在室温下加入1，4-二烷(0.50ml)的钠(7.6mg，0.331mmol)溶液，2小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和。将有机层分离，将水层用醋酸乙酯萃取3次。将萃取液与有机层合并用饱和食盐水冲洗，用硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩，得到残渣(20.5mg)。该残渣是除去2位膦酰基后的醇体。
使该残渣(14.9mg)溶解于二氯甲烷(0.5ml)，在室温下加入醋酸酐(8.0mg，0.078mmol)、采集乙胺(8.0mg，0.079mmol)及DMAP(1.0mg，0.0082mmol)。2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，将有机层分离，将水层用醋酸乙酯萃取3次。将萃取液与有机层合并用饱和食盐水冲洗，用硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩，将得到的残渣用闪蒸色谱法(硅胶1.0g；用30％醋酸乙酯-正己烷洗脱)进行精制，得到2-乙酰氧基糖苷化合物。
收率：90％
性质：白色非晶质粉末
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.82(s，3H)，3.20-3.27(m，1H)，3.30(dt，J＝9.9，2.7Hz，1H)，3.35(t，J＝9.2Hz，1H)，3.39-3.48(m，2H)，3.32-3.72(m，5H)，3.87(t，J＝9.6Hz，1H)，4.22-4.32(m，2H)，4.44(d，J＝12.0Hz，2H)，4.47-4.73(m，9H)，4.88(dd，J＝9.0，8.2Hz，1H)，5.03(d，J＝11.6Hz，1H)，7.04-7.28(m，33H)，7.43-7.49(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：21.08(CH3)，68.07(CH2)，68.60(CH2)，73.23(CH2)，73.52(CH2)，73.65(CH)，74.87(CH2)，75.07(CH2)，75.16(CH)，75.30(CH2)，75.39(CH2)，76.62(CH)，77.98(CH)，78.98(CH)，80.23(CH)，83.01(CH)，84.75(CH)，87.40(CH)，100.28(CH)，127.00(CH)，127.30(CH，2C)，127.39(CH，2C)，127.44(CH，2C)，127.57(CH，4C)，127.60(CH)，127.65(CH，2C)，127.68(CH)，127.79(CH，2C)，127.96(CH，2C)，128.04(CH，2C)，128.13(CH，4C)，128.26(CH，2C)，128.30(CH，4C)，128.72(CH，2C)，131.85(CH，2C)，133.52(C)，137.73(C)，137.87(C)，137.90(C)，137.96(C)，138.06(C)，138.94(C)，169.09(C＝O).
工业上利用的可能性
根据本发明，通过将作为呋喃糖化合物或吡喃糖化合物的2位羟基的保护基的某特定的磷酸酯(膦酰基)用作糖苷化反应中的糖供给体，可以选择性地形成1，2-反式型的糖苷键，可以抑制相当于原酸酯的副产物的生成。而且，可以任意延长糖链。

Claims (9)

1.一种相对于2位羟基选择性地制造反式构型的糖苷化合物的方法，其是由(a)呋喃糖化合物或吡喃糖化合物和(b)醇化合物得到糖苷化合物的方法，其特征在于，使用2位羟基用基团A保护的、可以具有取代基的呋喃糖化合物或可以具有取代基的吡喃糖化合物，
Figure A2006800037540002C1
其中，R2及R3表示相同或不同的碳数1～4的烷基、可以具有取代基的芳基，或者R2及R3相互键合表示碳数2～4的亚烷基(该亚烷基可以用碳数1～4的烷基取代，也可以夹有亚苯基)，m及n表示0或1的整数。
2.如权利要求1所述的制造反式构型的糖苷化合物的方法，其中，呋喃糖化合物为阿拉伯呋喃糖、赤藓呋喃糖、呋喃葡糖、呋喃核糖、呋喃苏阿糖(threofuranose)或呋喃木糖；吡喃糖化合物为阿拉伯吡喃糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡糖、吡喃半乳糖、ダロピラノ一ス(glopyranose)、吡喃甘露糖、吡喃核糖、吡喃木糖或吡喃葡萄糖醛酸；醇化合物为碳数1～4的脂肪族醇类、碳数5～8的脂环式醇类、芳香族醇类、呋喃糖类、吡喃糖类、氨基吡喃糖类、脱水糖类、多糖类、N-乙酰吡喃糖类或甘油类。
3.一种式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)表示的醇化合物作用于式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物，
Q1-Z    (1)
式中，Z表示基团-S-R1、基团-SO-R1、基团-Se-R1、基团-O-C(＝NH)CX3、卤原子、烷氧基、链烯氧基、基团-P(OR1)3、基团-PO(OR1)3。在此，R1表示碳数1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、杂芳香族基团，X表示卤原子，R4、R5、R6相同或不同，表示糖羟基的保护基，E表示亚甲基或羰基，A与前述相同，
Q2-OH    (2)
式中，Q2表示碳数1～4的烷基、可以在任意位置具有取代基的碳数5～8的环烷基或下述基团，
Figure A2006800037540003C1
L1是基团-OA1、-OG、-N(J1)(J2)，
A1表示下面所示的基团，G表示糖羟基的保护基，J1及J2表示氢原子或氨基的保护基，
Figure A2006800037540003C2
在此，R2′及R3′相同或不同，表示碳数1～4的烷基、可以具有取代基的芳基，或者R2′及R3′相互键合表示碳数2～4的亚烷基(该亚烷基可以用碳数1～4的烷基取代，也可以夹有亚苯基)，m′及n′表示0或1的整数，Z1表示基团-S-R1′、基团-SO-R1′、基团-Se-R1′、基团-O-C(＝NH)CX′3、卤原子、烷氧基、链烯氧基、基团-P(OR1′)3、基团-PO(OR1′)3、-OG1，在此，R1′表示碳数1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、杂芳香族基团，X′表示卤原子，G1表示糖羟基的保护基，R7、R8、R9相同或不同，表示糖羟基的保护基，E1表示亚甲基或羰基，
Q1a-O-Q2    (3)
Figure A2006800037540004C1
式中，Q2、A、R4、R5、R6与前述相同。
4.一种式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(2a)表示的醇化合物作用于式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物，
Q2a-OH    (2a)
式中，Q2a表示下述的基团，A1、R7、R8、R9、E1与前述相同，Z2表示基团-S-R1′、基团-SO-R1′、基团-Se-R1′、基团-O-C(＝NH)CX′3、卤原子、烷氧基、链烯氧基、基团-P(OR1′)3、基团-PO(OR1′)3，R1′、X′与前述相同，
Figure A2006800037540004C3
Q1a-O-Q2a    (3a)
式中，Q1a及Q2a与前述相同。
5.一种2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，其反复进行至少1次以上使醇化合物作用于式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的工序。
6.一种式(4)表示的1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使碱作用于式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物，
Q3-O-Q4    (4)
Figure A2006800037540005C1
Figure A2006800037540005C2
式中，R4、R5、R6、E与前述相同，Q4表示碳数1～4的烷基、可以在任意位置具有取代基的碳数5～8的环烷基或下述的基团，
Figure A2006800037540005C3
L2是基团-OH、-OG、-N(J1)(J2)，
Z1、R7、R8、R9、E1、G、J1、J2与前述相同。
7.式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物。
8.式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物。
9.式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物。
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