KR20070103075A - １，２―트랜스글리코시드 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
(a) 푸라노오스 화합물 또는 피라노오스 화합물과 (b) 알코올 화합물로부터 글리코시드 화합물을 얻는 방법에 있어서, 2번 위치 수산기가 기 A로 보호된 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸라노오스 화합물 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노오스 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는, 2번 위치 수산기에 대해 선택적으로 트랜스 배치의 글리코시드 화합물을 제조하는 방법.
[R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3가 서로 결합하여 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기를 나타낸다(상기 알킬렌기는 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환되어도 되고, 페닐렌기를 매개로 하고 있어도 된다). m 및 n은 0 또는 1의 정수를 나타낸다.]
Description
본 발명은 1,2-트랜스 배치의 글리코시드 화합물을 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
당사슬은 핵산이나 단백질에 이은 제3의 생체내 고분자로서 최근 크게 주목을 모으고 있다. 세포 표면에 존재하는 당사슬은 세포간의 정보전달이나 바이러스 등의 외부 매트릭스와의 상호작용 등, 다양한 기능을 갖는 것이 명확해져, 당사슬의 구조-활성 상관의 해명은 급선무 과제이다. 그러나, 당사슬 화합물은 구조·결합위치·길이가 상이한 불균일한 혼합물로서 세포 표면에 존재하고 있기 때문에, 생체 샘플로부터 화학적으로 순수한 당사슬 화합물을 분리, 정제하는 것은 매우 곤란하다. 이러한 사실로부터, 화학합성에 의한 구조가 명확하고 화학적으로 순수한 당사슬 화합물의 공급이 강하게 요망되고 있다.
1,2-트랜스글리코시드 결합은 당사슬에 많이 보이는 대표적인 글리코시드 결합이다. 지금까지 이 결합의 입체 선택적인 합성법은, 2번 위치 수산기의 보호기로서 아실기를 사용하고, 이 분자내 관여에 기인하는 입체 배향성 효과를 이용해 왔다. 그러나, 이 방법에서는 오르토에스테르체의 부생(副生)이 항상 문제가 되어 있 었다.
본 발명자는 티오글리코시드 만을 사용하여 동일한 반응을 반복함으로써 올리고당을 합성하는 연속적인 글리코실화 반응을 개발하였다(비특허문헌 1). 이 방법은 글루코사민과 같은 2번 위치에 아미노기를 갖는 당 유도체에 대해서는 매우 유효하였지만, 글루코오스, 갈락토오스 등의 2번 위치에 수산기를 갖는 당 유도체를 사용한 경우에는, 오르토에스테르체 만이 선택적으로 생성되는 동시에, 그 O-글리코시드로의 이성화(異性化)는 매우 곤란하였다.
[Ph는 페닐기를 나타낸다. Bn은 벤질기를 나타낸다.]
[비특허문헌 1] Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2145
본 발명의 목적은 2번 위치에 수산기를 갖는 당 유도체에 있어서, 오르토에스테르체의 부생을 억제하고, 선택적으로 1,2-트랜스글리코시드 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
발명의 개시
본 발명은 이하의 1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법 및 그의 제조방법에 사용되는, 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물에 관한 것이다.
1. (a) 푸라노오스 화합물 또는 피라노오스 화합물과 (b) 알코올 화합물로부터 글리코시드 화합물을 얻는 방법에 있어서, 2번 위치 수산기가 기 A로 보호된 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸라노오스 화합물 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노오스 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는, 2번 위치 수산기에 대해 선택적으로 트랜스 배치의 글리코시드 화합물을 제조하는 방법.
[R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3가 서로 결합하여 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기를 나타낸다(상기 알킬렌기는 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환되어도 되고, 페닐렌기를 매개로 하고 있어도 된다). m 및 n은 0 또는 1의 정수를 나타낸다.]
2. 제1에 있어서, 푸라노오스 화합물이 아라보푸라노오스, 에리트로푸라노오스, 글루코푸라노오스, 리보푸라노오스, 트레오푸라노오스 또는 크실로푸라노오스이고, 피라노오스 화합물이 아라보피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 갈락토피라노오스, 글로피라노오스, 만노피라노오스, 리보피라노오스, 크실로피라노오스 또는 글루코피라누론산이며, 알코올 화합물이 탄소수 1 내지 4의 지방족 알코올류, 탄소수 5 내지 8의 지환식 알코올류, 방향족 알코올류, 푸라노오스류, 피라노오스류, 아미노피라노오스류, 무수당류, 다당류, N-아세틸피라노오스류 또는 글리세롤류인 트랜스 배치의 글리코시드 화합물을 제조하는 방법.
3. 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물에 화학식 2로 표시되는 알코올 화합물을 작용시키는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법.
[화학식 중, Z는 기-S-R1, 기-SO-R1, 기-Se-R1, 기-O-C(=NH)CX3, 할로겐원자, 알콕시기, 알케닐옥시기, 기-P(OR1)3, 기-PO(OR1)3를 나타낸다. 여기에서 R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 헤테로 방향족기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다. R4, R5, R6는 동일 또는 상이하고, 당 수산기의 보호기를 나타낸다. E는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다. A는 상기와 동일.]
[화학식 중, Q2는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 임의의 위치에 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬기 또는 하기의 기를 나타낸다.
L1은 기-OA1, -OG, -N(J1)(J2)이다.
A1은 이하에 나타내는 기, G는 당 수산기의 보호기, J1 및 J2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.
여기에서 R2' 및 R3'는 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기를 나타내거나, 또는 R2' 및 R3'가 서로 결합하여 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기를 나타내고(상기 알킬렌기는 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환되어도 되고, 페닐렌기를 매개로 하고 있어도 된다), m' 및 n'는 0 또는 1의 정수를 나타낸다. Z1은 기-S-R1', 기-SO-R1', 기-Se-R1', 기-O-C(=NH)CX'3, 할로겐원자, 알콕시기, 알케닐옥시기, 기-P(OR1')3, 기-PO(OR1')3기, -OG1을 나타낸다. 여기에서 R1'는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 헤테로 방향족기를 나타내고, X'는 할로겐원자를 나타내며, G1은 당 수산기의 보호기를 나타낸다. R7, R8, R9은 동일 또는 상이하고, 당 수산기의 보호기를 나타낸다. E1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다.]
[화학식 중, Q2, A, R4, R5, R6는 상기와 동일.]
4. 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물에 화학식 2a로 표시되는 알코올 화합물을 작용시키는 것을 특징으로 하는 화학식 3a로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법.
[화학식 중, Q2a는 하기의 기를 나타낸다. A1, R7, R8, R9, E1은 상기와 동일. Z2는 기-S-R1', 기-SO-R1', 기-Se-R1', 기-O-C(=NH)CX'3, 할로겐원자, 알콕시기, 알케닐옥시기, 기-P(OR1')3, 기-PO(OR1')3기를 나타낸다. R1', X'는 상기와 동일.]
[화학식 중, Q1a 및 Q2a는 상기와 동일.]
5. 화학식 3a로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물에 적어도 1회 이상 알코올 화합물을 작용시키는 공정을 반복하는 것을 특징으로 하는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법.
6. 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물에 염기를 작용시키는 것을 특징으로 하는 화학식 4로 표시되는 1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법.
[화학식 중, R4, R5, R6, E는 상기와 동일. Q4는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 임의의 위치에 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬기 또는 하기의 기를 나타낸다.
L2는 기-OH, -OG, -N(J1)(J2)이다. Z1, R7, R8, R9, E1, G, J1, J2는 상기와 동일.]
7. 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물.
8. 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물.
9. 화학식 3a로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물.
본 발명에 있어서는, 푸라노오스 화합물 또는 피라노오스 화합물의 2번 위치 수산기가 특정의 인산에스테르로 보호된 2-포스포노일푸라노오스 화합물 또는 2-포스포노일피라노오스 화합물을 사용함으로써, 선택적으로 1,2-트랜스형의 입체 배치를 갖는 글리코시드 화합물을 제조할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에 있어서, 각 치환기는 아래와 같다.
탄소수 1 내지 4의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
아릴기로서는 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있고, 임의의 위치에 치환기를 가지고 있어도 된다. 치환기로서는 예를 들면 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 등을 들 수 있다. 할로겐원자로서는 구체적으로는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 이들 치환기는 동일 또는 상이하고 1에서 치환 가능한 수까지 치환되어 있어도 된다.
탄소수 2 내지 4의 알킬렌기로서는 디메틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기를 들 수 있고, 임의의 위치에 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 페닐렌기를 매개로 하고 있어도 된다. 구체적으로는, 기-(CH2)2-, 기-(CH2)3-, 기-(CH2)4-, 기-C(CH3)2C(CH3)2-, 기-CH2CH(CH3)CH2-, 기-CH(CH3)CH2CH(CH3)-, 기-C(CH3)2CH2CH2-, 기-CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2-C6H4-CH2- 등을 예시할 수 있다.
알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등의 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 들 수 있다.
알케닐옥시기로서는 비닐옥시기, 프로페닐옥시기, 부테닐옥시기 등의 탄소수 2 내지 4의 알케닐옥시기를 들 수 있다.
당 수산기의 보호기로서는 당 화합물의 수산기의 보호기로서 사용되는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 벤질기, 메톡시메틸기, tert-부틸디메틸실 릴기, 트리이소프로필실릴기, 벤조일기, 아세틸기, 피발로일기, 레불릴기 등을 들 수 있으며, 인접하는 2개의 수산기에 대해 메틸렌기, 에틸렌기, 이소프로필리덴기, 벤질리덴기로 고리를 형성해도 된다.
탄소수 5 내지 8의 시클로알킬기로서는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있고, 임의의 위치에 치환기를 가지고 있어도 된다. 치환기로서는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 4,5-디메틸펜틸, 4-메틸헥실, 3,5-디메틸헥실, 4-tert-부틸헥실, 2,4,6-트리메틸헥실 등을 예시할 수 있다.
본 발명에 있어서는 2번 위치 수산기가 기 A로 보호된, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸라노오스 화합물 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노오스 화합물과 알코올 화합물을 사용하여, 1,2-트랜스글루코시드 화합물을 제조한다.
[R2, R3, m, n은 상기와 동일.]
푸라노오스 화합물로서는, 수산기를 2번 위치에 갖는 푸라노오스 화합물이라면 특별히 제한되지 않고 사용할 수 있으며, 예를 들면 아라보푸라노오스, 에리트로푸라노오스, 글루코푸라노오스, 리보푸라노오스, 트레오푸라노오스 또는 크실로푸라노오스를 들 수 있다. 이들 푸라노오스 화합물은 치환기를 가지고 있어도 되고, 치환기로서는 당 수산기의 보호기, 당 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되 는 단당류 또는 다당류로 되는 기를 예시할 수 있다.
피라노오스 화합물로서는 수산기를 2번 위치에 갖는 피라노오스 화합물이라면 특별히 제한되지 않고 사용할 수 있으며, 예를 들면 아라보피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 갈락토피라노오스, 글로피라노오스, 만노피라노오스, 리보피라노오스, 크실로피라노오스, 글루코피라누론산 등을 들 수 있다. 이들 피라노오스 화합물은 치환기를 가지고 있어도 되고, 치환기로서는 예를 들면 당 수산기의 보호기, 당 수산기의 보호기로 보호되어 있어도 되는 단당류 또는 다당류로 되는 기를 예시할 수 있다.
기 A로서는 구체적으로는 아래에 나타내는 것을 들 수 있다.
이들 인산에스테르기 중에서도, 기(A-3) 및 (A-5)가 특히 바람직하게 사용된다.
이하, 설명을 간략화하기 위해 피라노오스 화합물 만을 사용하여 발명의 실시에 대해서 설명하는데, 푸라노오스 화합물에 대해서도 동일하게 실시할 수 있다.
2번 위치 수산기가 기 A로 보호된 피라노오스 화합물은, 피라노오스 화합물 에 화학식 5로 표시되는 인산할라이드 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 중, A는 상기와 동일. X3는 할로겐원자를 나타낸다.]
예를 들면, 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스피라노오스 화합물은, 이하의 반응식 1에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 중, A, R4, R5, R6, Z, X3는 상기와 동일.]
반응식 1에 따르면 화학식 6-1, 6-2, 6-3으로 표시되는 피라노오스 화합물에 화학식 5로 표시되는 인산할라이드를 작용시킴으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물 에 상당하는 화학식 1-Q1-1, 1-Q1-2, 1-Q1-3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스피라노오스 화합물을 제조할 수 있다.
본 반응은 통상 용매 중에서 행해지고, 화학식 6-1, 6-2, 6-3으로 표시되는 피라노오스 화합물에 염기를 작용시킨 후, 화학식 5로 표시되는 인산할라이드를 작용시킨다. 사용하는 용매로서는 반응에 불활성인 용매라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 헥산, 헵탄, 펜탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 사염화탄소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 등의 에테레류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸이미다졸리디논 등의 아미드류, 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 특히 에테르류, 아미드류, 설폭시드류가 바람직하다.
이들 용매의 사용량은 화학식 6-1, 6-2, 6-3으로 표시되는 피라노오스 화합물 1 ㎏당 1~100 리터 정도, 바람직하게는 5~20 리터 정도로 하면 된다.
사용하는 염기로서는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 수소화나트륨 등의 알칼리금속 수소화물, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등의 유기 염기, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등의 리튬염을 들 수 있다.
이들 염기는 1종 또는 2종 이상을 병용할 수 있고, 그 사용량은 화학식 6-1, 6-2, 6-3으로 표시되는 피라노오스 화합물에 대해서 1~10 당량, 바람직하게는 1~5 당량으로 하는 것이 좋다.
화학식 6-1, 6-2, 6-3으로 표시되는 피라노오스 화합물과 화학식 5로 표시되는 인산할라이드와의 사용비율은 임의의 비율로 사용할 수 있지만, 전자 1 몰에 대해 후자를 바람직하게는 1.0~2.0 몰 당량 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 -20~100℃의 범위에서 임의로 설정할 수 있고, 통상 0~30℃가 바람직하며, 반응시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 30분~3시간 정도로 하면 된다.
이상과 같이 하여 얻어진, 2번 위치 수산기가 인산에스테르로 보호된 2-포스포노일피라노오스 화합물(1)은 문헌 미기재의 신규 화합물이다.
화학식 6-1, 6-2, 6-3으로 표시되는 피라노오스 화합물은 예를 들면 하기와 같이 종래 공지의 방법을 구사하여 제조할 수 있다.
화학식 6-1의 화합물 글루코오스
참고문헌:
화학식 6-2의 화합물 갈락토오스
화학식 6-3의 화합물 만노오스
알코올 화합물로서는 피라노오스의 1번 위치와 글리코시드 결합을 형성하는 것이라면 특별히 제한되지 않고 사용할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 4의 지방족 알코올류, 시클로헥산올, 시클로펜탄올, 시클로옥탄올 등의 탄소수 5 내지 8의 지환식 알코올류, 페놀, 크레졸, 나프톨 등의 방향족 알코올류, 아라보푸라노오스, 에리트로푸라노오스, 글루코푸라노오스, 갈락토푸라노오스, 프룩토푸라노오스, 리보푸라노오스, 데옥시리보푸라노오스, 트레오푸라노오스, 크실로푸라노오스 등의 푸라노오스류, 아라보피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 갈락토피라노오스, 글로피라노오스, 만노피라노오스, 리보피라노오스, 크실로피라노오스, 글루코피라누론산 등의 피라노오스류, 2-아미노-2-데옥시갈락토피라노오스, 2-아미 노-2-데옥시글루코피라노오스 등의 아미노피라노오스류, 글루코산 등의 무수당류, 겐티오비오스, 수크로오스, 셀로비오스, 락토오스, 알로락토오스, 말토오스, 트레할로오스, N-아세틸락토사민, 카나마이신, 카스가마이신 등의 다당류, 2-아세트아미도-2-데옥시갈락토피라노오스, 2-아세트아미도-2-데옥시글루코피라노오스, 2-아세트아미도-2-데옥시만노피라노오스, 아스파르틸글리코실라민 등의 N-아세틸피라노오스류, 글리세롤류 등을 들 수 있고, 반응에 악영향을 미치지 않는 치환기가 치환되어 있어도 된다.
2번 위치 수산기가 기 A로 보호된 피라노오스 화합물에 알코올 화합물을 작용시켜 트랜스 배치의 글리코시드 화합물을 얻을 수 있고, 상기 반응은 피라노오스 화합물의 1번 위치 탄소를 활성화하여, 알코올 화합물을 작용시키는 종래 공지의 방법을 적용할 수 있다. 상기 반응은 예를 들면 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.
[반응식 중, Q1, Q1a, Q2는 상기와 동일. Z는 기-S-R1, 기-SO-R1, 기-Se-R1, 기-O-C(=NH)CX3, 할로겐원자, 알콕시기, 알케닐옥시기, 기-P(OR1)3, 기-PO(OR1)3를 나타낸다. 여기에서 R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 헤테로 방향족기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.]
탄소수 1 내지 20의 알킬기로서는 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 에이코실기 등을 들 수 있다. 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기는 상기와 동일하다. 헤테로 방향족기로서는 예를 들면 피리딜기 등을 들 수 있다.
2번 위치 수산기가 기 A로 보호된 피라노오스 화합물로서 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물을 활성화한 후, 알코올 화합물로서 화학식 2로 표시되는 알코올 화합물을 작용시켜서, 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물에 있어서, Z가 기-S-R1이나 기-SO-R1인 경우, 예를 들면 J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 9015나 "Carbohydrates in Chemistry and Biology", Wiley-VCH, 2000, Vol. 1, Chap 4(pp 93-134)에 준하여, 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물을 활성화한 후, 화학식 2로 표시되는 알코올 화합물을 반응시킬 수 있다.
본 반응은 용매 중에서 행해지고, 사용되는 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소를 들 수 있지만, 디클로로메탄이나 테트라클로로에탄이 바람직하고, 반응에 영향을 주지 않을 정도로 무수(無水)로 해야만 한다. 용매의 사용량으로서는 화합물(1) 1 ㎏ 당, 1~100 리터, 바람직하게는 5~50 리터 정도로 하면 된다.
화합물(1)의 활성화는 2,6-tert-부틸-4-메틸피리딘(DTBMP), 벤젠설피닐피페리딘(BSP), 무수 트리플루오로메탄설폰산(Tf2O) 등을 작용시킴으로써 행해진다.
화합물(1) 1 몰에 대해, DTBMP의 사용량은 1~5 몰 당량 정도, BSP의 사용량은 1~2 당량 정도, Tf2O의 사용량은 1~2 당량 정도로 하면 된다.
본 반응은 무수계에서 행하는 것이 바람직하고, 분자체(molecular sieve 4A) 등의 탈수제의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다.
본 반응은 중간에 생기는 활성종의 열안정성이 낮기 때문에, -40℃ 이하의 저온에서 행하는 것이 바람직하다.
이상과 같이 하여, 화합물(1)을 활성화한 후, 알코올 화합물(2)을 첨가함으로써, 2-포스포노일-1,2-글리코시드 화합물(3)을 제조할 수 있다.
알코올 화합물(2)의 사용량은 화합물(1) 1 몰에 대해 0.8~3 몰 당량, 바람직하게는 1.0~2.0 몰 당량으로 하면 된다.
반응온도는 -80~-40℃의 범위에서 임의로 설정할 수 있고, 통상 -70~-45℃가 바람직하며, 반응시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1분~1시간 정도로 하면 된다.
화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물은, 예를 들면 이하의 문헌의 기재에 준하여 활성화할 수 있다.
본 제조방법에 의하면, 종래부터 1,2-트랜스형의 피라노오스 화합물의 글리코실화 반응에 있어서 부생하는 오르토에스테르 화합물의 생성을 억제할 수 있어, 매우 높은 선택성으로 1,2-트랜스글리코시드 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 효과를 다음의 도-1에 간략화하여 나타내었다.
도-1
[식 중, A, Q2, Z는 상기와 동일.]
도-1에 있어서, 본 발명은 특정 인산에스테르 화합물을 보호기로 하고, 상기 보호기(A)로 피라노오스 화합물의 2번 위치 수산기를 보호한 2-포스포노일피라노오스 화합물(I 또는 III)을 사용함으로써, 화학식 2로 표시되는 알코올 화합물을 작용시켜서 생성하는 O-글리코시드 화합물(II 또는 IV)의 피라노오스 고리 상 1번 위치의 O-글리코시드 결합과 2번 위치의 보호 수산기와의 입체 배치를 높은 선택성으로 트랜스 배치로 할 수 있다. 또한, 작용시키는 알코올 화합물의 종류에 크게 영향을 받지 않아 본 입체 선택성을 유지할 수 있다.
본 제조방법에 의해 제조된 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물 중, 화학식 3a로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물을 사용하여, 알코올 화합물을 작용시킴으로써 새롭게 글리코시드 결합을 형 성시킬 수 있다. 작용시키는 알코올 화합물을 예를 들면 화학식 2a로 표시되는 알코올 화합물로 하면, 또한 글리코시드 결합을 형성시키는 것이 가능해지고, 반복 횟수에 따라 임의로 당사슬을 신장시킬 수 있다.
[화학식 3a]
[화학식 중, Q1a 및 Q2a는 상기와 동일.]
[화학식 2a]
[화학식 중, Q2a는 상기와 동일.]
상기에 있어서 얻어진 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물, 및 화학식 3a로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물은 문헌 미기재의 신규 화합물이다.
다음으로 얻어진 각종 글리코시드 화합물로부터 2번 위치 수산기의 보호기 A를 용이하게 제거할 수 있다.
예를 들면, 하기 반응식 3과 같이, 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물에 염기를 작용시킴으로써, 기 A가 제거된 화학식 4로 표시되는 1,2-트랜스글리코시드 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 중, Q1a, Q2, Q3, Q4는 상기와 동일.]
사용되는 염기로서는, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물을 들 수 있다.
이들 염기는 1종 또는 2종 이상을 병용할 수 있고, 그 사용량은 화합물(3)에 대해 1~10 당량, 바람직하게는 2.0~5.0 당량으로 하는 것이 좋다.
본 반응은 용매 중에서 행해지고, 사용되는 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 물 또는 이들의 혼합용매, 또는 물이나 알코올과 테트라히드로푸란이나 디옥산 등의 혼합용매 등을 들 수 있다.
이들 용매의 사용량은 화합물(3) 1 ㎏ 당 1~100 리터 정도, 바람직하게는 5~20 리터 정도로 하면 된다.
반응온도는 0℃부터 용매 비점의 범위에서 임의로 설정할 수 있고, 통상 실온부터 60℃ 정도가 바람직하다. 반응시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5~10시간 정도로 충분하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이 들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기에 있어서 특별히 언급하지 않는 한, 부는 중량부를 의미한다. 표 중, SPh는 티오페닐기, Bn은 벤질기, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기, c-Hex는 시클로헥실기, Ph는 페닐기, TCPN은 테트라클로로프탈로일기를 나타낸다.
참고예 1 인산할라이드 A-X3의 합성(A=A-2, X3=Cl)
옥시염화인(3.7 g, 24.0 mmol)과 트리에틸아민(4.9 g, 48.0 mmol)용액에 2,3-디메틸-2,3-부탄디올(2,3-dimethyl-2,3-butanediol)(2.4 g, 20.0 mmol)의 디클로로메탄용액(40.0 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 그대로의 온도에서 2시간 교반한다. 얻어진 반응물을 감압하에서 농축하면 조(粗)생성물이 얻어진다. 승화정제에 의해 80%의 수율로 상기 목적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 1
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(1,1,2,2-테트라메틸디메틸렌 포스포노일)-β-D-티오글루코피라노시드
60-72% 수소화나트륨(80.0 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 실온하에서 3,4,6-트리-O-벤질-β-D-티오글루코피라노시드(3,4,6-tri-O-benzyl-β-D-thioglucopyranoside)(542.7 ㎎, 1.0 mmol)를 THF 2.0 ㎖에 용해시켜서 첨가한다. 30분 후 반응액에 2,3-디메틸-2,3-부틸렌 포스포로클로리데이트(2,3-dimethyl-2,3-butylene phosphorochloridate) (297.9 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가한다. 3.5시간 후에 포화중조수로 반응을 멈춘다. 유기층을 분리하고, 수층부를 초산에틸로 추출하여, 추출 유기층은 모두 합하여 포화식염수로 세정한다. 그 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 처리하여 여액을 감압하 로터리 에바포레이터(rotary evaporator)로 유기 용매를 증류 제거하여, 조생성물을 얻는다.
플래시 크로마토(Silica gel 37 g; elution with 40% ethyl acetate in hexane)에 의해, 표기 화합물(456.5 ㎎)을 얻었다.
수율: 65%
성상: 비결정질 분체
이하 동일하게 하여, 실시예 2~10을 행하였다.
실시예 2
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(디페녹시 포스포노일)-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 57%
성상: 백색 분말
실시예 3
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(트리메틸렌 포스포노일)-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 52%
성상: 비결정질 분체
실시예 4
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(2-메틸트리메틸렌 포스포노일)-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 55%(디아스테레오머율 79:21)
성상: 백색 분체
실시예 5
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-[(1R, 3R)-1,3-디메틸트리메틸렌 포스포노일]-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 51%
성상: 비결정질 분체
실시예 6
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-[(1S, 3S)-1,3-디메틸트리메틸렌 포스포노일]-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 48%
성상: 비결정질 분체
실시예 7
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(1,1-디메틸트리메틸렌 포스포노일)-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 54%(diastereo ratio 69:31)
성상: 비결정질 분체
실시예 8
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(1,1,3,3-테트라메틸트리메틸렌 포스포노일)-β-D-티오-글루코피라노시드.
수율: 91%
성상: 비결정질 분말
실시예 9
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(2,2-디메틸트리메틸렌 포스포노일)-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 94%
성상: 비결정질 분말
실시예 10
페닐 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(벤질리덴 포스포로노일)-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 84%
성상: 백색 분체
실시예 11
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(1,1,2,2-테트라메틸디메틸렌 포스포르노일)-β-D-글루코피라노시드.
실시예 1에서 제조한 2-포스포노일티오페닐글루코시드 화합물(63.9 ㎎, 0.09 mmol)과 BSP(20.9 ㎎, 0.10 mmol)와 DTBMP(39.0 ㎎, 0.18 mmol)와, 약 90 ㎎의 분 자체(molecular sieves) 4A를 넣은 디클로로메탄 0.9 ㎖의 혼합용액에 Tf2O(33.9 ㎎, 0.12 mmol)를 60℃에서 첨가한다. 30분 후 시클로헥사놀(13.0 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가한다. 또한 30분 후에 Et3N(0.09 ㎖)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 반응혼합물을 실온으로 데워서 포화중조수로 중화한다. 유기층을 나눠, 수층부를 초산에틸로 3회 추출하고, 추출 유기층은 모두 합하여 포화식염수로 세정한다. 그 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 여액을 감압하에서 유기 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피하여 표기 화합물을 얻었다.
수율: 87%
성상: 백색 비결정질 분말
이성체비 α체:β체=<1:99
이하 동일하게 하여, 실시예 12~22를 행하였다.
실시예 12
메틸 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(디페녹시 포스포노일)-β-D-글루코피라노시드.
수율: 88%
성상: 백색 비결정질 분말
이성체비 α체:β체=<1:99
실시예 13
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(트리메틸렌 포스포노일)-β-D-글루코피라노시드.
수율: 84%
성상: 백색 비결정질 분말
이성체비 α체:β체=<1:99
실시예 14
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(2-메틸트리메틸렌 포스포노일)-β-D-글루코피라노시드.
수율: 82%(diastereo ratio 80:20)
성상: 백색 비결정질 분말
이성체비 α체:β체=<1:99
실시예 15
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-[(1R, 3R)-1,3-디메틸트리메틸렌 포스포르노일]-β-D-글루코피라노시드.
수율: 65%
성상: 백색 비결정질 분체
이성체비 α체:β체=0:100
실시예 16
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-[(1S, 3S)-1,3-디메틸트리메틸렌 포스포르노일]-β-D-글루코피라노시드.
수율: 81%
성상: 백색 비결정질 분체
이성체비 α체:β체=<1:99
실시예 17
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(1,1-디메틸트리메틸렌 포스포노일)-β-D-글루코피라노시드.
수율: 40%(diastereo ratio 67:33)
성상: 백색 비결정질 분체
이성체비 α체:β체=<1:99
실시예 18
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(1,1,3,3-테트라메틸트리메틸렌 포스포노일)-β-D-글루코피라노시드.
수율: 34%
성상: 백색 비결정질 분말
이성체비 α체:β체=<1:99
실시예 19
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(2,2-디메틸트리메틸렌 포스포노일)-β-D-글루코피라노시드.
수율: 77%
성상: 백색 비결정질 분체
이성체비 α체:β체=0:100
실시예 20
시클로헥실 3,4,6-트리-O-벤질-2-O-(벤질리덴 포스포로노일)-β-D-글루코피라노시 드.
수율: 87%
성상: 백색 비결정질 분체
이성체비 α체:β체=<1:99
실시예 21
2,3,6-티르-O-벤질-4-O-[3',4',6'-트리-O-벤질-2'-O-(1,1,2,2-테트라메틸디메틸렌 포스포노일)-β-D-글루코피라노실]-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 56%
성상: 백색 비결정질 분체
이성체비 α체:β체=9:91
실시예 22
6-O-[6'-O-tert-부틸디메틸실릴-2'-O-(2,2-디메틸트리메틸렌 포스포노일)-3',4'-O-프로피리덴-β-D-글루코피라노실]-2-O-(2,2-디메틸트리메틸렌 포스포노일)-3,4-O-프로피리덴-β-D-티오글루코피라노시드.
수율: 67%(α:β=9:91)
성상: 백색 비결정질 분말
이성체비 α체:β체=9:91
실시예 23(보호기의 이탈)
2,3,6-티르-0-벤질-4-0-[2'-O-아세틸-3',4',6'-트리-O-벤질-β-D-글루코피라노실]-β-D-티오글루코피라노시드의 탈보호.
실시예 21에서 제조한 2-포스포노일-1,2-글리코시드 화합물(20.5 ㎎, 0.018 mmol)에 1,4-디옥산(0.50 ㎖)의 나트륨(7.6 ㎎, 0.331 mmol)용액을 실온에서 첨가하고, 2시간 후, 반응혼합물을 포화 염화암모늄수용액으로 중화하였다. 유기층을 분리하고, 수조를 초산에틸로 3회 추출하였다. 추출액을 유기층과 합하고, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하여 잔사(20.5 ㎎)를 얻었다. 상기 잔사는 2번 위치의 포스포노일기가 제거된 알코올체이다.
상기 잔사(14.9 ㎎)를 염화메틸렌(0.5 ㎖)에 용해하고, 무수 초산(8.0 ㎎, 0.078 mmol), 트리에틸아민(8.0 ㎎, 0.079 mmol) 및 DMAP(1.0 ㎎, 0.0082 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 중화하고, 유기층을 분리하여, 수조를 초산에틸로 3회 추출하였다. 추출액을 유기층과 합하고, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피(silica gel 1.0 g; elution with 30% ethyl acetate in hexane)로 정제하여, 2-아세톡시글리코시드 화합물을 얻었다.
수율: 90%
성상: 백색 비결정질 분말
본 발명에 따르면, 푸라노오스 화합물 또는 피라노오스 화합물의 2번 위치 수산기의 보호기로서 어느 특정의 인산 에스테르(포스포노일기)를 글리코실화 반응에 있어서의 당공여체로서 사용함으로써, 선택적으로 1,2-트랜스형의 글리코시드 결합 형성을 행할 수 있고, 오르토에스테르에 상당하는 부생성물의 생성을 억제할 수 있다. 또한, 임의로 당사슬의 신장을 행하는 것을 가능하게 하였다.
Claims (9)
- (a) 푸라노오스 화합물 또는 피라노오스 화합물과 (b) 알코올 화합물로부터 글리코시드 화합물을 얻는 방법에 있어서, 2번 위치 수산기가 기 A로 보호된 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸라노오스 화합물 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노오스 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는, 2번 위치 수산기에 대해 선택적으로 트랜스 배치의 글리코시드 화합물을 제조하는 방법.
[R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3가 서로 결합하여 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기를 나타낸다(상기 알킬렌기는 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환되어도 되고, 페닐렌기를 매개로 하고 있어도 된다). m 및 n은 0 또는 1의 정수를 나타낸다.] - 제1항에 있어서, 푸라노오스 화합물이 아라보푸라노오스, 에리트로푸라노오스, 글루코푸라노오스, 리보푸라노오스, 트레오푸라노오스 또는 크실로푸라노오스이고, 피라노오스 화합물이 아라보피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 갈락토피라노오스, 글로피라노오스, 만노피라노오스, 리보피라노오스, 크실로피라노오스 또는 글루코피라누론산이며, 알코올 화합물이 탄소수 1 내지 4의 지방 족 알코올류, 탄소수 5 내지 8의 지환식 알코올류, 방향족 알코올류, 푸라노오스류, 피라노오스류, 아미노피라노오스류, 무수당류, 다당류, N-아세틸피라노오스류 또는 글리세롤류인 트랜스 배치의 글리코시드 화합물을 제조하는 방법.
- 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물에 화학식 2로 표시되는 알코올 화합물을 작용시키는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법.[화학식 1]
[화학식 중, Z는 기-S-R1, 기-SO-R1, 기-Se-R1, 기-O-C(=NH)CX3, 할로겐원자, 알콕시기, 알케닐옥시기, 기-P(OR1)3, 기-PO(OR1)3를 나타낸다. 여기에서 R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 헤테로 방향족기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다. R4, R5, R6는 동일 또는 상이하고, 당 수산기의 보호기를 나타낸다. E는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다. A는 상기와 동일.][화학식 2]
[화학식 중, Q2는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 임의의 위치에 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬기 또는 하기의 기를 나타낸다.
L1은 기-OA1, -OG, -N(J1)(J2)이다.A1은 이하에 나타내는 기, G는 당 수산기의 보호기, J1 및 J2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.
여기에서 R2' 및 R3'는 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 치환 기를 갖거나 갖지 않는 아릴기를 나타내거나, 또는 R2' 및 R3'가 서로 결합하여 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기를 나타내고(상기 알킬렌기는 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환되어도 되고, 페닐렌기를 매개로 하고 있어도 된다), m' 및 n'는 0 또는 1의 정수를 나타낸다. Z1은 기-S-R1', 기-SO-R1', 기-Se-R1', 기-O-C(=NH)CX'3, 할로겐원자, 알콕시기, 알케닐옥시기, 기-P(OR1')3, 기-PO(OR1')3기, -OG1을 나타낸다. 여기에서 R1'는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 헤테로 방향족기를 나타내고, X'는 할로겐원자를 나타내며, G1은 당 수산기의 보호기를 나타낸다. R7, R8, R9은 동일 또는 상이하고, 당 수산기의 보호기를 나타낸다. E1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타낸다.][화학식 3]
[화학식 중, Q2, A, R4, R5, R6는 상기와 동일.] - 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물에 화학식 2a로 표시되는 알코올 화합물을 작용시키는 것을 특징으로 하는 화학식 3a로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법.[화학식 2a]
[화학식 중, Q2a는 하기의 기를 나타낸다. A1, R7, R8, R9, E1은 상기와 동일. Z2는 기-S-R1', 기-SO-R1', 기-Se-R1', 기-O-C(=NH)CX'3, 할로겐원자, 알콕시기, 알케닐옥시기, 기-P(OR1')3, 기-PO(OR1')3기를 나타낸다. R1', X'는 상기와 동일.]
[화학식 3a]
[화학식 중, Q1a 및 Q2a는 상기와 동일.] - 화학식 3a로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물에 적어도 1회 이상 알코올 화합물을 작용시키는 공정을 반복하는 것을 특징으로 하는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법.
- 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물에 염기를 작용시키는 것을 특징으로 하는 화학식 4로 표시되는 1,2-트랜스글리코시드 화합물의 제조방법.[화학식 4]
[화학식 중, R4, R5, R6, E는 상기와 동일. Q4는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 임의의 위치에 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬기 또는 하기의 기를 나타낸다.
L2는 기-OH, -OG, -N(J1)(J2)이다.Z1, R7, R8, R9, E1, G, J1, J2는 상기와 동일.] - 화학식 1로 표시되는 2-포스포노일피라노오스 화합물.
- 화학식 3으로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물.
- 화학식 3a로 표시되는 2-포스포노일-1,2-트랜스글리코시드 화합물.
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