JP2002522445A - チオ−オリゴサッカリドの固相合成 - Google Patents

チオ−オリゴサッカリドの固相合成

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JP2002522445A
JP2002522445A JP2000563671A JP2000563671A JP2002522445A JP 2002522445 A JP2002522445 A JP 2002522445A JP 2000563671 A JP2000563671 A JP 2000563671A JP 2000563671 A JP2000563671 A JP 2000563671A JP 2002522445 A JP2002522445 A JP 2002522445A
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oligosaccharide
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オウル ヒンドスガウル，
ゲルト フメル，
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シンソーブ バイオテック， インコーポレイテッド
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

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Abstract

(57)【要約】 硫黄連結ジサッカリドおよびオリゴサッカリドを形成する固相合成法を記載し、ここで、アノマー炭素に保護チオール基を有するサッカリドまたはオリゴサッカリドは、還元糖のアノマー炭素以外の任意の位置で、固体支持体上で固定化される。得られる固定化したチオールまたはその誘導体は、求核サッカリド付加を受け、ジサッカリドまたはオリゴサッカリドを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の背景） （発明の分野） 本発明は、硫黄連結ジサッカリドおよびオリゴサッカリドを形成するための固
相合成法に関する。これらの方法において、保護チオール基を有するサッカリド
またはオリゴサッカリドは、保護チオール基以外の任意の位置にて固体支持体上
に固定化される。次いで、チオール保護基は除かれ、必要に応じてそのチオラー
ト塩に変換される。得られるチオール／チオラートは、求核的サッカリド付加を
受け、固相に結合したジまたはオリゴサッカリドを提供し得る。
【０００２】 好ましい実施態様において、求核的サッカリド付加反応は、チオール／チオラ
ートによって置換され、スルフィド連結を形成する脱離基の導入によって、連結
の所望の点において活性化されているサッカリドまたはオリゴサッカリドを含む
。
【０００３】 別の好ましい実施態様において、サッカリドまたはオリゴサッカリドの保護チ
オール基は、還元サッカリド基のアノマー炭素原子に位置する。
【０００４】 （参考文献） 以下の刊行物、特許、および特許出願は、上付き数字として本出願に引用され
る：1 Ｈｉｎｄｓｇａｕｌ、１−Ｔｉｏｇａｌａｃｔｏｓｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖ
ｅｓ、国際特許出願公報第ＷＯ９８／２１２２１号、１９９８年５月２２日に公
開された。2 Ｗｉｔｃｚａｋら、Ｔｈｉｏｓｕｇａｒｓ ＩＩ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔ
ｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３０１：１６７−１７５（１９９７）。3 Ｌ．Ｘ．Ｗａｎｄ、Ｎ．ＳａｋａｒｉおよびＨ．Ｋｕｚｕｈａｒａ、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１：１６７７−１６８２（１９
９９０）。4 Ｌ．Ａ．ＲｅｅｄおよびＬ．Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ
．，９４：９１−９９（１９８１）。5 Ｓ．Ｍｅｈｔａ、Ｊ．Ｓ．Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｂ．Ｄ．Ｊｏｎｓｔｏｎおよび
Ｂ．Ｍ．Ｐｉｎｔｏ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６：１５６９−１５
７０（１９９４）。6 Ｈｉｎｄｓｇａｕｌ、Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ、国際特許出願公報第Ｗ
Ｏ９８／２２４８７、１９９８年５月２８日に公開された。7 Ｆ．Ｓｈａｆｉｚａｄｅｈ、Ｒ．Ｈ．ＦｕｒｎｅａｕｘおよびＴ．Ｔ．Ｓｔ
ｅｖｅｎｓｏｎ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，７１（１９７９）１６９−１
９１。8 Ｍ．Ｇ．Ｅｓｓｉｇ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１５６（１９８６）
２２５−２３１。9 Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ
、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１。10 Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，５２５，７３４号、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆ
ｏｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、１９９６年６月１１日
に発行された。
【０００５】 （技術の状況） チオ糖、または１−チオグリコシドは、従来、種々の用途に対して開示されて
いる。例えば、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌ1,6は、特定のチオガラクトース誘導体がト
キシン（例えば、易熱性エンテロトキシンまたはコレラトキシン）の、インビボ
またはインビボのいずれかでのそれらのレセプターへの結合をブロックすること
に有用である。同様に、Ｗｉｔｃｚａｋら2,7は、酵素阻害研究におけるプロー
ブと同様に有用なチオ糖（αおよびβ連結チオジサッカリド）を開示し、糖抗生
物質の成分として開示している。
【０００６】 このようなチオ連結を有する化合物の合成は、一般的に、対応するエーテル連
結よりも困難である。例えば、チオール基のイオウ原子は、アルコールの酸素原
子よりも電気陰性ではなく、従って、プロトンに対して親和性が低い。このため
、チオール基は、典型的に、アルキル化の前に、対応するチオラート基（例えば
−Ｓ-）に脱プロントン化される。
【０００７】 いずれにしても、チオール連結ジサッカリドの液相合成は、いくつかの方法（
例えば、チオラートアニオンとグリコシルハライド間のＳN２型反応3、１−チオ
グリコピラノースによる脱離基の置換4、ベンジル化１、６−アンヒドロ−グル
コピラノースと保護化４−チオグルコピラノシドの縮合5）によって達成されて
いる。これらの従来の方法は、一般的に種々の収率の所望の生成物を生成する多
工程の方法である。糖チオールのレボルグルコセノン（ｌｅｖｏｌｇｌｕｃｏｓ
ｅｎｏｎｅ）へのマイケル付加によりチオジサッカリドを生成する他の方法も公
知である7,8。
【０００８】 しかし、チオジ−またはオリゴサッカリドを形成する上記従来の手段は、溶液
中でチオジ−またはオリゴサッカリドの形成を必要とする。これは、所望の最終
生成物に影響することなく、あるいは精製の間に収率を減少することなく、所望
でない副生成物および過剰の試薬を除去することを困難にする。
【０００９】 チオ連結サッカリド化合物の形成のための固相反応は、特に所望である。なぜ
なら、これは、全収率を減少することなく、最終生成物、ならびに合成の間に精
製される全ての中間体の容易な精製を可能にするからである。しかし、明らかに
、固体支持体上でのチオジ−またはオリゴサッカリドを形成する方法は報告され
ていない。
【００１０】 （発明の要旨） 本発明は、ジサッカリドを形成するための従来の公知の溶液相求核置換反応も
、固体支持体上に結合されたサッカリドまたはオリゴサッカリドで行われ得ると
いう予期されない、新規の発見に関する。固体支持体上のジ−およびオリゴサッ
カリドの合成は、反応のコンフォメーションの制御、得られる精製物の高められ
た純度、および改善された全収率において特に利点を提供する。
【００１１】 従って、この方法の局面の１つにおいて、本発明は、固体支持体上のイオウ連
結ジサッカリドまたはオリゴサッカリドを形成するための方法に関し、この方法
は以下： ｉ）固体支持体上で第１サッカリドまたはオリゴサッカリドを固定化する工程
であって、この第１サッカリドまたはオリゴサッカリドは、還元サッカリドユニ
ットのアノマー炭素原子に、式−ＳＲの保護したチオール基を含み、Ｒはチオー
ル基保護剤である、工程； ｉｉ）このチオール基を脱保護し、そして脱保護したチオール基を対応するチ
オラートに任意に転換する工程； ｉｉｉ）金属錯化剤を任意に添加する工程；ならびに ｉｖ）上記のｉｉ）またはｉｉｉ）で形成される固定化したサッカリドまたは
オリゴサッカリド基を、置換可能な求核基を含む第２サッカリドまたはオリゴサ
ッカリドと、チオール基またはチオラート基が、この置換可能な求核基を置換す
る条件下で、接触させ、これにより第１サッカリド／オリゴサッカリドと第２サ
ッカリド／オリゴサッカリドとの間にスルフィド連結を形成する工程を含む。
【００１２】 １つの好ましい実施態様において、固体支持体上に固定化されたサッカリドま
たはオリゴサッカリドは、保護されていないサッカリドまたはオリゴサッカリド
基であるが、ヒドロキシ／アミノ保護サッカリドまたはオリゴサッカリドが使用
され得る（ただし、この固定支持体への接続のために利用できる１つの官能基に
おいて）。特に好ましい実施態様において、サッカリドまたはオリゴサッカリド
の固体支持体上への固定化または接続の点は、１級アミンと優先的に反応する官
能基を含む固体支持体の使用によって方向付けられる。
【００１３】 別の好ましい実施態様において、チオールブロック基Ｒは、アシル、アルキル
、置換アルキル、アリール、へテロアリール基、チオアルキル、チオ置換アルキ
ル、チオシクロアルキル、チオアリールおよびチオへテロアリールなどからなる
群から選択される。
【００１４】 なお別の好ましい実施態様において、固体支持体に接続されるオリゴサッカリ
ドは、切断可能な連結アームを介して接続される。この実施態様の好ましい局面
いおいて、上記プロセスは、さらに、上記ｉ）に記載されるサッカリドまたはオ
リゴサッカリドを切断可能なリンカーを介して固体支持体に固定化する工程、お
よび上記ｉｖ）に続いて、固体支持体からｉｖ）において形成される生成物を除
去する工程を包含する。
【００１５】 別の好ましい実施態様において、上記工程ｉｖ）において使用される第２サッ
カリドまたはオリゴサッカリドは、還元サッカリドユニットのアノマー炭素にお
いて式−ＳＲの保護されたチオール基を含み、ここで、Ｒは、チオール基保護剤
であり、工程ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｉｖ）は、所望なだけしばしば繰り返され
る。
【００１６】 本発明の方法に使用される好ましいサッカリドには、例として、Ｄ−ガラクト
ース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコン酸（例
えば、Ｄ−グルコロン酸）、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−
Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、Ｌ−フコース、ケト−デオキシオクツロールソ
ン酸（ｋｅｔｏ−ｄｅｏｘｙｏｃｔｕｌｏｌｓｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＫＤＯ）
などが挙げられる。この用語の定義には、このようなサッカリドのデオキシ、デ
オキシハロ、デオキシアミノ、アシル化、ホスホリル化および硫酸化誘導体が挙
げられる。また、この定義には、イノシトールのようなシクリトールが挙げられ
る。
【００１７】 本明細書に使用されるように、時々、糖（サッカリド）は、従来の３つの文字
の命名法を使用して参照される。全ての糖は、他に記載がない限り、Ｌ形である
フコースを除いて、Ｄ形であると想定される。さらに、全ての糖は、ピラノース
形である。
【００１８】 本明細書中に記載される方法に使用されるか、または本明細書中に記載される
方法によって作製される好ましいオリゴサッカリドは、上に列挙された２以上の
、好ましくは２〜１０個のサッカリドユニットを有するものが挙げられ、ここで
、各サッカリドユニットは、オリゴサッカリドの他のサッカリドユニットに対し
て独立して選択される。
【００１９】 本明細書において使用するための好ましい固体支持体は、シリカ、合成シリカ
、生物由来のシリカ、多孔質ガラス（ｐｏｒｏｕｓ ｇｌａｓｓ）、ヒドロゲル
、シリケート含有鉱物、合成ポリマー、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリア
クリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、およびこれらの
コポリマー（ポリスチレン／ポリエチレングリコールおよびポリアクリルアミド
／ポリエチレングリコールのコポリマーを含む）からなる群から選択される。
【００２０】 （発明の詳細な説明） 上に記載したように、本発明は、固体支持体上で硫黄連結オリゴサッカリドを
形成する方法に関する。しかし、本発明をさらに詳細に説明する前に、以下の用
語が最初に規定される。
【００２１】 （定義） 用語「チオール保護基」は、チオールの硫黄に結合される場合、得られる保護
されたチオール基（−ＳＲ）を化合物の他の部分で行われる反応条件に対して不
活性にし、適切な時にチオール基を再生するように反応され得る、周知の官能基
を示す。Ｒチオール保護基の性質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、重要ではなく、チオ
ールサッカリドまたはオリゴサッカリドおよびそこで行われる化学反応、ならび
にチオール上にこの保護基を形成する化合物の合成の相対的な容易さ、および引
き続くこの保護基の除去の相対的な容易さと適合性であるように選択される。好
ましくは、Ｒは、アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、へテロアリール
基、チオールアルキル、チオ置換アルキル、チオシクロアルキル、チオアリール
およびチオへテロアリールなどからなる群から選択される。
【００２２】 用語「金属錯化剤」は、チオラートアニオンに対して対イオンを形成するカチ
オンと錯化する周知の錯化剤を示す。好ましくは、カチオンは、リチウムイオン
、ナトリウムイオン、カリウムイオン、またはテトラアルキルアンモニウムイオ
ンを含むアンモニウムイオンのようなアルカリイオンである。カチオンの錯化は
、チオラートアニオンの求核性を高める。適切な金属錯化剤の例には、１８−ク
ラウン−６、１５−クラウン−５、クリプトフィックスなどが挙げられる。特定
の金属錯化剤の選択は、錯化されるカチオンに関して行われ、このような選択は
、当該分野で周知である。
【００２３】 用語「求核置換可能基」は、求核剤によって置換され、それによって脱離基の
除去とともにそれらの間で共有結合を形成する、従来の脱離基を示す。例えば、
求核剤がチオラート基であり、脱離基が炭素原子に結合したブロモ基（−Ｂｒ−
Ｃ＜）である場合、チオラート基（−Ｓ-）によるブロモ脱離基の置換は、硫黄
−炭素共有結合の形成を生じる。適切な脱離基の選択は重要ではなく、任意の種
々の周知の脱離基が公知であり得る。このような脱離基の例には、種々のスルホ
ン酸エステル基（例えば、トシラート、メシラート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙ
ｌａｔｅ）、ノシラート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）基）およびフッ素化スルホン酸エ
ステル基（例えば、トリフラート、ノナフラート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）および
トレシラート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）基）などが挙げられる。
【００２４】 「アルキル」は、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは１
〜６個の炭素原子を有する１価のアルキル基を示す。この用語は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−へキ
シルなどのような基によって例示される。
【００２５】 「置換アルキル」は、以下からなる群から選択される１〜３個の置換基を有す
る１〜８個の炭素原子の、分枝鎖または直鎖のアルキル基を示す：ヒドロキシ、
アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキ
シ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、グアニジノ、
ハロ、へテロアリール、複素環式、ニトロ、チオール、チオアルキル、チオ（置
換アルキル）、チオアリール、チオへテロアリールなど。好ましい置換基には、
ヒドロキシおよびアミノが挙げられる。
【００２６】 「アシル」は、アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ
（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、およびへテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を示し
、ここで、アルカリール、アルキル、アリール、およびへテロアリールは、本明
細書中に規定される通りである。
【００２７】 「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して
水素またはアルキルである。
【００２８】 「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここで
アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義され
る通りである。
【００２９】 「アルカリール」とは、−アルキレン−アリール基をいい、ここでアルキレン
およびアリールは本明細書中で定義される通りである。このようなアルカリール
基は、ベンジル、フェネチルなどによって例示される。
【００３０】 「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基をいう。このようなアルコキシ基には
、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキ
ソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３１】 「置換アルコキシ」とは、（置換アルキル）−Ｏ−基をいい、ここで置換アル
キルは、本明細書中で定義される通りである。
【００３２】 「アルケニル」とは、好ましくは、２〜８個の炭素原子、より好ましくは、２
〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニ
ル不飽和部位を有する、アルケニル基をいい、これらの基は、以下からなる群か
ら選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される：ヒドロキシ、アシル
、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、ア
ミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、カ
ルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリー
ル、複素環式、ニトロ、チオール、チオアルキル、チオ（置換アルキル）、チオ
アリール、チオへテロアリールなど。このようなアルケニル基には、エテニル（
−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（すなわち、アリル）（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2
）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００３３】 「アルキレン」または「アルキルジイル」とは、好ましくは、１〜８個の炭素
原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する２価のアルキレン基をいう。
この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレ
ン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）など
によって例示される。
【００３４】 「アルキニル」とは、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６
個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルキニル不
飽和部位を有する、アルキニル基をいい、これらの基は以下からなる群から選択
される１〜３個の置換基によって、必要に応じて置換される：ヒドロキシ、アシ
ル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、
アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、
カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリ
ール、複素環式、ニトロ、チオール、チオアルキル、チオ（置換アルキル）、チ
オアリール、チオへテロアリールなど。このようなアルキニル基には、エチニル
（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００３５】 「アミノ」とは、−ＮＨ2基をいう。
【００３６】 「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｒ）2基をいい、ここで各Ｒは、水素、アルキル
、置換アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複
素環式からなる群から独立して選択され、そしてここで、両方のＲ基はそれらが
結合している窒素と一緒に結合して複素環式基を形成する。両方のＲ基が水素の
場合、−Ｎ（Ｒ）2は、上記の定義通りのアミノ基である。置換アミノ基の例に
は、例として、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ（置換アルキル）ア
ミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノ
およびジ複素環式アミノ、ならびにアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ
アリールおよび複素環式から選択される、異なる置換基を有する非対称二置換ア
ミノなどが挙げられる。
【００３７】 「アミノアシル」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここで各は独立して、水
素またはアルキルである。
【００３８】 「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、または多縮合環（例えば、ナ
フチルまたはアンスリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素
環式基をいう。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３９】 アリール置換基についての定義によって他の限定がなされない限り、このよう
なアリール基は、以下からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じ
て置換され得る：ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル
、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノアシル、アリール、ア
リールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテ
ロアリール、トリハロメチルなど。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ
、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが
挙げられる。
【００４０】 「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基をいい、ここでアリール基は本明
細書中で定義される通りであり、これは必要に応じて置換されるアリール基（こ
れもまた本明細書中で定義される通りである）を含む。
【００４１】 「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨ基をいう。
【００４２】 「カルボキシアルキル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基をいい、ここでアル
キルは本明細書中で定義されるとおりである。
【００４３】 「シクロアルキル」とは、単環または多縮合環を有する３〜８個の炭素原子の
環式アルキル基または環式アルキル環をいい、これは、以下からなる群から選択
される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る：ヒドロキシ、アシル、ア
シルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、
カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、トリハロメチル
など。好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、カルボキシ、シアノ
、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。このようなシク
ロアルキル基には、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチル
シクロペンチル、２−メチルしクロオクチルなど）、または多環構造（例えば、
アダマンタニルなど）、ならびにスピロ化合物が挙げられる。適切なシクロアル
キル環の例には、単環構造（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘプタン、シクロオクタンなど）、または多環構造（例えば、ビシクロ［２．２
．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンなど）が挙げられる。好まし
いシクロアルキル環には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンお
よびビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００４４】 「シクロアルケニル」とは、単環式環および少なくとも１つの内部不飽和点を
有する、４〜８個の炭素原子の環式アルケニル基または環式アルケニル環をいい
、これは以下からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換さ
れ得る：ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキ
レン、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノアシル、アリール
、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、
ヘテロアリール、トリハロメチルなど。好ましい置換基には、アルキル、アルコ
キシ、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキ
シが挙げられる。適切なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロブトー２
−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げら
れる。このようなシクロアルケニル環には、例として、シクロペンテン、シクロ
ヘキセンなどが挙げられる。
【００４５】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
いい、そして好ましくは、クロロまたはブロモのいずれかである。
【００４６】 「ヘテロアリール」とは、環内に、酸素、窒素およびイオウから選択される１
〜４個のヘテロ原子を有する２〜８個の炭素原子の１価の芳香族炭素環式基をい
う。
【００４７】 ヘテロアリール置換基についての定義によって他の限定がなされない限り、こ
のようなヘテロアリール基は、以下からなる群から選択される１〜３個の置換基
で必要に応じて置換され得る：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール
、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリ
ールオキシなど。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまた
はフリル）、あるいは多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル
）を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリル
が挙げられる。
【００４８】 「複素環」または「複素環式」とは、その環内に、単環または多縮合環、１〜
８個の炭素原子、および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ
原子を有する、１価の飽和または不飽和基をいう。本願の目的のため、用語「複
素環」または「複素環式」は、炭水化物環（すなわち、モノサッカリドまたは多
サッカリド）を含まない。
【００４９】 複素環式置換基についての定義によって他の限定がなされない限り、このよう
な複素環式基は、以下からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じ
て置換され得る：アルキル、置換アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール
、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリ
ルオキシなど。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピロリジニル、
ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロフラニル）、あるいは多縮合環
（例えば、インドリニル）を有し得る。
【００５０】 窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソイン
ドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノ
リン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン
、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フ
ェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジ
ン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン
、インドリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】 「チオール」とは、−ＳＨ基をいう。
【００５２】 「チオアルキル」とは、−Ｓ−アルキル基をいい、ここでアルキル基は本明細
書中で定義される通りである。
【００５３】 「チオ（置換アルキル）」とは、−Ｓ−（置換アルキル）基をいい、ここで置
換アルキルは本明細書中で定義される通りである。
【００５４】 「チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−シクロアルキル基をいい、ここでシクロ
アルキル基は本明細書中で定義される通りである。
【００５５】 「チオアリール」とは、アリール−Ｓ−基をいい、ここでアリール基は本明細
書中で定義される通りであり、必要に応じて置換されるアリール基（これもまた
本明細書中で定義されるとおりである）を含む。
【００５６】 「チオへテロアリール」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基をいい、ここでヘテロ
アリール基は本明細書中で定義されるとおりであり、必要に応じて置換されるヘ
テロアリール基（これもまた本明細書中で定義されるとおりである）を含む。
【００５７】 「チオ糖」とは、任意の公知の糖、特に５〜６員環、例えば、哺乳動物の糖（
例えば、グルコース、フルクトース、スクロールおよびマンノース）およびそれ
らの誘導体、細菌の糖（例えば、ＫＤＯおよびジデオキシ糖）およびそれらの誘
導体、ならびにシクリトール（例えば、イノシトールおよびアルジトール（例え
ば、ソルビトール、マンニトール、グルシトールなど））およびそれらの誘導体
をいい、ここで本明細書中で定義される糖は、シクリトール以外、芳香族炭素に
置換硫黄基を有し、ここで任意のヒドロキシル置換基はチオール置換基に変換さ
れ得る。
【００５８】 「チオサッカリド」とは、本明細書中に記載されるチオ糖をいい、ここでチオ
糖はイオウ結合によって連結された１つより多くの糖単位を含み得る。複数の糖
単位は同一であるかまたは異なり得る。
【００５９】 本発明において、チオサッカリド誘導体は、個体支持体に共有結合される。こ
のようなチオサッカリド誘導体を含む個体支持体は、好ましくは、この個体支持
体をチオサッカリド誘導体に結合する結合原子を含有する。この結合原子は望ま
しくは、切断可能である。
【００６０】 「オリゴサッカリド」とは、２〜１０個の糖単位を含有する化合物をいい、こ
の糖単位の各々は、オリゴサッカリド中の他の糖に対して独立して選択される。
【００６１】 用語「個体支持体」とは、剛性または半剛性の表面を有する材料をいい、これ
は、第１糖またはオリゴサッカリドをその表面に共有結合する特定の反応性官能
基を含むか、または特定の反応性官能基に誘導体化され得る。このような材料は
当該分野で周知であり、例として、シリカ、合成シリケート、生体シリケート、
多孔性ガラス、ヒドロゲル、シリケート含有無機物、合成ポリマー、ポリスチレ
ン、ポリプロピレン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアク
リルアミド、ならびにポリスチレン／ポリエチレングリコールおよびポリアクリ
ルアミド／ポリエチレングリコールのコポリマーなどを含む、それらのコポリマ
ーが挙げられる。
【００６２】 「切断可能な結合アーム」とは、結合アームであり、これはチオ糖またはその
誘導体を支持体に必要に応じて共有結合する化学基または共有結合である。化合
物を固体支持体に結合する、結合アームの少なくとも１つの共有結合は、特定の
化学反応によって容易に切断され得、これにより固体支持体から離れたジサッカ
リドおよび多サッカリドを提供する。この結合アームの共有結合を切断するため
に用いられる化学反応は、結合の切断に対して特異的であるように選択され、こ
れによってこの化合物上の他の部位で意図しない反応が起こるのが防止される。
この切断可能な結合基は、固体支持体上で形成されるべきオリゴサッカリドの合
成に関連して、支持体上での合成の間、オリゴサッカリドの時期尚早の固体支持
体からの切断を防止し、かつ用いられるいずれの手順も妨害しないように、選択
される。適切な切断可能な結合アームは当該分野に周知であり、Ｅｌｌｍａｎの
テトラヒドロピラニルリンカー、シリコンリンカーなどのような基が挙げられ得
る。切断可能な結合アームの例はまた、Ｇａｌｌｏｐら10により記載される。
【００６３】 （方法論） 本発明の方法は、上記の定義および添付の図１〜４を参照して、ここで詳細に
記述される。
【００６４】 本発明の可逆的に保護したヒドロキシル／チオール化合物を、当該分野で容易
に利用可能であるか、または以下の一般的な方法および手順を使用する本明細書
で記載されるかのいずれかの出発物質から調製する。典型的な、または好ましい
プロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）
が与えられる場合、他のプロセス条件がまた、他の記載がなければ、使用され得
ることが、理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒
で変化し得るが、このような条件は、所定の最適化手順により、当業者により決
定され得る。
【００６５】 さらに、当業者に明らかであるように、本明細書に記載される保護基に加えて
、従来の保護基がまた、特定の官能基が所望でない反応を受けることを防止する
ために必要とされ得る。種々の官能基のための適切な保護基ならびに特定の官能
基を保護および脱保護するための適切な条件は、当業者に周知である。例えば、
多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第
２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１に記載されており、そして参照
がその中で引用される9。
【００６６】 上記のように、本発明は、以下の工程を含む硫黄連結ジサッカリドまたはオリ
ゴサッカリドを形成するための方法を含む：第１サッカリドまたはオリゴサッカ
リドを固体支持体につなぐ工程（ここで、このサッカリドまたはオリゴサッカリ
ドは、還元サッカリドユニットのアノマ−炭素原子に保護したチオール基を含む
）、第２サッカリドまたはオリゴサッカリドを、第１サッカリドまたはオリゴサ
ッカリドに、硫黄連結を介して連結する工程、ならびに支持体からチオ−ジサッ
カリドを必要に応じて放出する工程。
【００６７】 該固体支持体上で固定化されたサッカリドまたはオリゴサッカリドは、還元糖
ユニットのアノマー炭素にチオール置換基を有する。好ましくは、固体支持体に
連結されるか、またはつながれるべきサッカリドまたはオリゴサッカリドは、そ
のヒドロキシル基で保護されない。連結は、還元糖のアノマー炭素で、チオール
基以外のサッカリドまたはオリゴサッカリドの任意の置換基間で起こり得る。好
ましくは、サッカリドの連結部位は、固体支持体上でのカップリング官能基の使
用により方向付けられ、好ましくは、サッカリドの第１級ＯＨ基（例えば、６−
ヒドロキシル基）と反応する。適切な官能基は、図１に例示されるようなトリチ
ルクロリド基を含む。
【００６８】 任意の事象において、他の切断可能なリンカーまたは実際には切断不可能なリ
ンカーを使用し得、第１サッカリドまたはオリゴサッカリドを固体支持体に固定
化する。切断可能なリンカーならびに切断不可能なリンカーは、当該分野で公知
である（例えば、Ｅｌｌｍａｎｓのテトラヒドロピラニルリンカー、シリコンリ
ンカーなど）。他の切断可能な連結基には、例として、Ｇａｌｌｏｐら、米国特
許第５，５２５，７３４号（これらはまた、このような切断可能な連結アームを
介して化合物を固体支持体につなぐための方法を記載する）に例示される連結基
を含む。
【００６９】 固体支持体はまた、古典的なポリスチレン樹脂、誘導体化シリケートまたはガ
ラス、ＰＥＧ樹脂、ポリアクリルアミド樹脂、ハイブリッド樹脂などであり得る
。好ましくは、この固体支持体は、図１に示されるように、主にサッカリドの第
１級ＯＨ基を介する固定化が得られる、トリチルクロリド誘導体化固体支持体で
ある。
【００７０】 第１サッカリドまたはオリゴサッカリド基は、還元サッカリドユニットのアノ
マ−炭素原子にチオール基を有する、任意の種々のサッカリドまたはオリゴサッ
カリド基を含む。このようなサッカリドまたはオリゴサッカリドを調製するため
の例は、当該分野において周知であり、そして例えば、Ｉｐｐｏｌｉｔｏら、国
際特許公開ＷＯ９３／２４５０６；およびＩｐｐｏｌｉｔｏら、米国特許第５，
５８０，８５８号（１９９６年１２月３日に発行された）に記載され、この両方
は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【００７１】 好ましくは、第１サッカリドまたはオリゴサッカリドのアノマーのチオール置
換基は、糖の固体支持体への連結の間、保護される。アノマーのチオールの好ま
しい保護基は、非対称性のジスルフィド（例えば、Ｒは、チオメチル、チオエチ
ルなどである）である。
【００７２】 固体支持体への第１サッカリドまたはオリゴサッカリドの連結は、任意の大多
数の公知のカップリング技術によって達成される。いくつかの場合において、固
体支持体への第１サッカリドまたはオリゴサッカリドの連結は、サッカリドまた
はオリゴサッカリドでの適切な脱離基の使用により容易となる。このような脱離
基の例には、例示として、種々のスルホン酸エステル基（例えば、トシラート、
メシレート、ブロシエート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシレート（ｎｏｓｙｌａ
ｔｅ）基）、ならびにフッ素化スルホン酸基（例えば、トリフレート、ノナフレ
ート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）、およびトレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）基）
などが挙げられる。
【００７３】 相補的な反応性官能基は、固体支持体上に存在するか、またはその上に導入さ
れ、反応性官能基を脱離基と反応させ、サッカリドと固体支持体との間で共有結
合を形成する。上記のように、この連結は、切断可能または切断不可能な連結の
いずれかであり得る。
【００７４】 脱離基が、第１サッカリドまたはオリゴサッカリドで使用される場合、好まし
くは、単一のヒドロキシル基を選択的に曝すために、サッカリドまたはオリゴサ
ッカリドのいくつかのヒドロキシル基を特異的に保護し、次いで当該分野で周知
の化学によって、このヒドロキシル基を脱離基に転換することによって、これら
の脱離基は導入される。
【００７５】 適切なヒドロキシルまたはチオール保護基の選択に関連する重要な問題は、こ
れらの保護基の除去を果たすために必要な反応条件が、固相化学と分子の残基と
が融和性でなければならないことである。
【００７６】 例えば、ヒドロキシル保護基として周知のベンジル基は、除去が行われるべき
である場合（例えば炭素上のパラジウムの存在下での水素添加により一般的に実
施される）でも、スルフィド含有化合物および／または不飽和の化合物との使用
には不適合性である。このような不適合性は、このような硫黄基がこれらの触媒
に悪影響を与え、スルフィド基をチオール基に還元し、そして化合物の任意の不
飽和がまた、この還元が所望されるか否かに関係なくこれらの除去の条件によっ
て還元される、という十分に確立された事実に起因する。この不適合性のために
、チオール官能基および／または不飽和を含む化合物に、このような保護基を使
用しないようにする。さらに、固体支持体上のベンジル基の存在は、炭素上のパ
ラジウムのような固相触媒を使用する場合、固相脱保護手順に対して非効率的な
固相を必要とする。
【００７７】 従って、本明細書中に記載される方法において、ヒドロキシル、アミノ、およ
びチオール官能基に使用されるブロック基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）は
、好ましくは、溶液相の薬剤により除去可能である。このようなブロック基の１
つのクラスは、オルトおよび／またはパラ置換ベンジル基であり、これは、代理
人整理番号０２６５７９−２１２として本明細書と同時に出願され、そして「Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｎ Ｏｒｔｈｏ ｏｒ Ｐａｒａ
−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｅｎｚｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ
Ｆｏｒ ａｔ Ｌｅａｓｔ Ｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ ａｎｄ／ｏｒ Ｔｈ
ｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ」と題された米国特許出願番号第６０／ ， に記
載され、このテキストは、本明細書中でその全体が参考として引用される。この
出願に記載される保護基には、例えば、ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジルなどが挙げられる。固相条件下で除去可能な他の適切な保護基には、例
えば、アセテート、クロロアセテート、ベンゾエート、または他のエステル、ウ
レタンまたはカーボネート；シリル基（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリルなどを含む）、Ｏ−アリル、ベンジリデン、アセトニド（ａｃｅｔｏｎｉ
ｄｅ）、他のアセタールおよびケタールなどが挙げられる。光化学的に除去可能
なニトロベンジル基がまた、使用され得る。あるいはさほど好ましくはないが、
第１サッカリドまたはオリゴサッカリドのチオールおよびこのサッカリドまたは
オリゴサッカリドはまた、通常の方法によって保護され得るアミノ基を含み得る
。例えば、固相上の保護基の除去は、化合物７で生じる（図２）。
【００７８】 本発明で使用される糖は、任意のチオール含有のサッカリドまたはオリゴサッ
カリドであり、ここで、チオール置換基は、好ましくは、アノマー炭素である。
サッカリドを、適切な置換基を導入するために化学的に修飾するための方法は、
当該分野で周知でありる。例えば、Ｒａｔｃｌｉｆｆｅら、米国特許第５，０７
９，３５３号およびＪ．Ｄｅｆａｙｅら、「Ｔｈｉｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒ
ｉｄｅｓ：Ｔｈｅｉｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗ
ｉｔｈ Ｅｎｚｙｍｅｓ」、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８巻、３１５〜３５７頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）を参照のこと。例えば
、１−チオサッカリドは、サッカリドをアシル化剤と反応させ、全てのヒドロキ
シル基をアシル基に転換することによって調製され得る。次いで、１−アシル基
を選択的に、過剰のチオール酢酸と反応させることによって１−チオールアセチ
ル基に転換する。次いで、加水分解により１−チオサッカリドを提供する。
【００７９】 あるいは、サッカリドのヒドロキシル基の選択的な保護により、当該分野で周
知の化学によって適切な脱離基（例えば、メシルまたはハロ基）に転換され得る
１以上の遊離ヒドロキシル基が提供される。次いで、このような脱離基は、対応
するチオール基を与えるために置換され得る。例えば、国際特許出願番号ＰＣＴ
／ＣＡ９２／００２４２を参照のこと。詳細には、メシル基は、選択的に、ヒド
ロキシル基のうちの１個に導入され、次いでチオアセチル基（例えばチオ酢酸カ
リウム）と反応させ、対応するチオ酢酸誘導体を提供する。この化合物を弱い（
ｍｉｌｄ）塩基で処置することにより、対応するチオール基を提供する。
【００８０】 固体支持体に連結した後、チオサッカリド上の遊離チオールは、固定化したサ
ッカリド（化合物２、図１）をＤＴＴ（ジチオスレイトール）（しかし、当該分
野で公知の多くの他の還元剤が使用される）のような還元剤と反応させることに
よって生じ得る。次いで、遊離チオール（化合物３、図１）を、求核性を増大さ
せるために、当業者に公知であるような任意の適切な塩基によって、脱プロトン
化し得る。好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド（これは、糖のナトリウムチ
オラートを生じさせる）であるが、任意の適切な塩基が使用され得る。このチオ
ールの求核性により、さらに金属錯化剤（例えば、１８−クラウン−６，１５−
クラウン−５または当該分野で公知の他の任意の金属錯化種（例えば、クリプト
フィックス（ｃｒｙｐｔｏｆｉｘ））の添加によって高められ得る。他の対イオ
ン（例えば、Ｌｉ、Ｋ（配位種（ｃｏ−ｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ ｓｐｅｘｉｅｓ
）を有するか、または有さない）およびアンモニウムまたはアルキルアンモニウ
ムイオン）がまた、使用され得る。得られる固定化した種（化合物４、図１）は
、非常に反応性に富む。
【００８１】 固定化したナトリウムチオラート（化合物４、図１および２）を、ＳN２反応
で活性である脱離基を有するサッカリド（例えば、化合物５、図２）またはオリ
ゴサッカリド誘導体と反応させる。正味の結果は、ジサッカリドまたはオリゴサ
ッカリド（例えば、化合物６（図２））を生成するようなチオラートのアルキル
化（サッカリドの付加）である。サッカリドまたはオリゴサッカリド（例えば、
化合物５）上の好ましい脱離基は、トリフルオロメチルスルホネート（トリフレ
ート、Ｔｆ）基である。使用され得る他の脱離基は、メタンスルホネート、ｐ−
トルエンスルホネート、イミダゾリルスルホネートおよび当該分野で公知の他の
スルホネート誘導体、ならびにヨード、ブロモ、およびクロロ基のようなハロ基
含むが、これらに限定されない。脱離基はまた、インサイチュで付加した糖で生
じ得る（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応またはＰＰｈ3／ＣＣｌ4によりホスホ
ニウム脱離基に導く）。固定化した糖チオラートをアルキル化し得るさらに他の
糖の誘導体は、糖エポキシドを含み、ここでエポキシドは、糖環またはアシル（
ａｃｙｌｃｌｉｃ）側鎖に存在する。環式スルホジエステルまたはスルホエステ
ルアミドがまた、使用され得る。サッカリドまたはオリゴサッカリドに対して有
用ないくつかの脱離基を寄せ集めたものを、図３に示す。
【００８２】 好ましい実施態様において、固定化した糖チオールは、ヒドロキシル保護基を
有さず、そして脱離基を有する糖は、いったん固体支持体上の固定化した糖に結
合すると除去可能な基で保護される。この保護基は、上記で引用した溶液相試薬
を介して除去され得る保護基を含む。あるいは、好ましくはないが、固定化した
糖は、これらの同じ保護基を有し得る。固定化したチオ糖および添加した糖の両
方はまた、標準的な保護基によって保護されるか、または保護されないかのいず
れかであり得るアミノ基を含み得る。固体支持体上のこれらの保護基の除去は、
図２の化合物７で起こる。
【００８３】 保護基は、硫黄連結糖が固体支持体に結合されている間、除去する必要がない
。しかし、この段階での保護基の除去により、最終生成物の収量においてほとん
どロスがないか、または全くロスがない状態で高い等級の純度を達成するのを可
能にする。
【００８４】 最終の糖連結ジサッカリドおよびオリゴサッカリド（例えば、化合物８）は、
切断可能なリンカーが使用される場合、固体支持体から切断することで得られる
。切断条件は、切断可能なリンカーに対応して選択され、そしてこのような条件
は、当該分野で周知である。例えば、トリチル結合ジサッカリドの切断は、標準
的な酸性条件下（例えば、ＴＦＡ、図２）で達成される。切断されたジサッカリ
ドまたはオリゴサッカリドは、精製なし、またはクロマトグラフィー（Ｃ−１８
シリカまたはイオン交換などを通過させる）による簡単な精製の後に、生物学的
研究のために直接使用され得る。
【００８５】 本発明の方法は、単一のサッカリドまたはオリゴサッカリドの付加反応に限定
されないが、適切な第２サッカリドまたはオリゴサッカリドの選択によって、図
４に例示されるような多数の付加反応が得られ得る。詳細には、固定化したサッ
カリドまたはオリゴサッカリド自体に添加したサッカリドが、保護チオール（例
えば、化合物９、図４）を含む場合、この反応は繰り返され、より長いオリゴサ
ッカリド（例えば、トリサッカリド）（化合物１０、図４）を生成し得る。
【００８６】 さらに、最終的なオリゴサッカリドを、固体支持体から切断する前に、オリゴ
サッカリドおよびチオオリゴサッカリド（１１）に有用性を与えるために、一般
的に使用される基で標識化し得る（例えば、蛍光性タグ（ダンシル、ローダミン
など）、ビオチン、放射標識種、ミセル形成のための脂質、細胞取り込みを向上
させる構造など）。これは特に、得られた生成物が、酵素阻害研究、細胞結合研
究、標識化研究などに使用することを意図している場合、有用である。
【００８７】 以下の実施例は、本発明の典型的な反応スキームを示し、そしていかなる点に
おいても本発明の範囲を制限しないと解釈される。当業者は、本発明の目的が達
成され得る、適切な代替の物質および条件を理解する。他に記載されない限り、
温度は全て摂氏温度である。
【００８８】 （実施例） 以下の実施例において、以下の略号は以下の意味を有する。略号が定義されて
いない場合、その略号は、その一般に許容される意味を有する。
【００８９】 Å ＝オングストローム ｂｄ ＝ブロード二重線 ｂｓ ＝ブロード一重線 ｄ ＝二重線 ｄｄ ＝二重線の二重線 ｄｄｄ ＝二重線の二重線の二重線 ＤＭＡＰ ＝ジメチルアミノピリジン ＤＴＴ ＝ジチオトレイトール ＤＶＢ ＝ジビニルベンゼン ｇ ＝グラム ｈ ＝時間 Ｌ ＝リットル ｍ ＝多重線 Ｍ ＝モル濃度 ｍｇ ＝ミリグラム ｍｉｎ ＝分 ｍＬ ＝ミリリットル ｍｍｏｌ ＝ミリモル ｑ ＝四重線 ｓ ＝一重線 ｔ ＝三重線 ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン μＬ ＝マイクロリットル μｍｏｌ ＝マイクロモル （チオ−オリゴサッカリドの固相合成） 以下の一連の反応は、硫黄連結糖の段階的な形成（出発反応物の形成を含む）
を示す。これらの反応は４つの別個の化合物について例示される。当業者は、こ
れらの実施例を使用し、そして選択された試薬および目的の所望の生成物に適す
るように反応条件を改変することで他の化合物を形成することが可能である。
【００９０】 （１．非対称ジスルフィドとしてのフリーチオールの保護） 以下の化合物の形成を以下に例示する： エチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−ジチオ−β−Ｄ−ガラク
トピラノシド（Ａ−１）； エチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−ジチオ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド（Ａ−２）； エチル２−アセタミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１
−ジチオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ａ−３）；および メチル５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ
デオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネート−ジ
チオエチル（Ａ−４）；
【００９１】
【化１】 Ａ．化合物Ａ−１の調製： ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオＳ−アセチル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド（Ｂ．Ｒａｊａｎｉｋａｎｔｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，２８：２０、２２９５〜２２９６頁（１９８７））（５５７ｍｇ、
１．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）
の混合物中に溶解した。−４０℃まで冷却した後、メタノール性ナトリウムメト
キシド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃で１時間後、イオ
ン交換樹脂［ＩＲ−１２０（Ｈ+型）］を添加し、そして反応混合物を室温まで
加温した。濾過後、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（
１４ｍＬ）に溶解し、そしてジエチル−Ｎ−エチル−スルフェニルヒドラゾジカ
ルボキシレート（３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。１
０分後、この溶液を濃縮して残渣を得、その残渣をカラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル ２：１）により精製し、無色非結晶塊として
化合物Ａ−１を得た（５８０ｍｇ、１００％）。 ＲＦ＝０．２７（ヘキサン／酢酸エチル ２：１）。
【００９２】
【数１】 Ｂ．化合物Ａ−２の調製： 化合物Ａ−２を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−Ｓ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｊ．Ｄｅｆａｙｅら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．
Ｒｅｓ．，１３０：３１７−３２１（１９８４））から、化合物Ａ−１の調製に
用いられる方法に従って調製した。
【００９３】
【数２】 Ｃ．化合物Ａ−３の調製： 化合物Ａ−３を２−アセタミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオ
キシ−１−チオ−Ｓ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｄ．Ｚａｎｉｎｉ
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６：４１，７３８３〜７３８６頁
（１９９５））から化合物Ａ−１の調製に使用される方法に従って調製した。
【００９４】
【数３】 Ｄ．化合物Ａ−４の調製： 化合物Ａ−４をメチル５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｓ−アセチル−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガ
ラクト−２−ノヌロピラノシロネート（Ａ．Ｈａｓｅｇａｗａら、Ｊ．Ｃａｒｂ
ｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，５：１１−１９（１９８６））から、化合物Ａ−１の
調製に用いられる方法に従って調製した。
【００９５】
【数４】 （２．Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４の脱アセチル化） 以下の化合物の形成を以下に例示する： エチル１−ジチオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１ａ）； エチル１−ジチオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１ｂ）； エチル２−アセタミド−２−デオキシ−１−ジチオ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ド（１ｃ）；および メチル−５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラ
クト−２−ノヌロピラノシロネート−ジチオエチル（１ｄ）。
【００９６】
【化２】 Ａ．化合物１ａの調製： 化合物Ａ−１（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１０ｍＬ
）に溶解し、そしてメタノール性ナトリウムメトキシド（１Ｍ、１５０μＬ）で
処理した。４時間後、溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１２０（Ｈ+）樹脂で中
和し、濾過し、そして濃縮した。化合物１ａを無色非結晶塊として得た（３００
ｍｇ、１００％）。
【００９７】 Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン／メタノール ５：１）
【００９８】
【数５】 Ｂ．化合物１ｂの調製： 化合物１ｂを化合物１ａの調製法に従って調製した。
【００９９】
【数６】 Ｃ．化合物１ｃの調製： 化合物１ｃを化合物１ａの調製法に従って調製した。
【０１００】
【数７】 Ｄ．化合物１ｄの調製： 化合物１ｄを化合物１ａの調製法に従って調製した。
【０１０１】
【数８】 （３．１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄの固体支持体（例−トリチルクロリド樹脂）へ
のカップリング） 以下の化合の形成を以下に例示する： エチル１−ジチオ−６−トリチル−ポリマー−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（
２ａ）； エチル１−ジチオ−６−トリチル−ポリマー−β−Ｄ−グルコピラノシド（２
ｂ）； エチル２−アセタミド−２−デオキシ−１−ジチオ−６−トリチル−ポリマー
−β−Ｄ−グルコピラノシド（２ｃ）；および メチル５−アセタミド−２−ジチオ−３，５−ジデオキシ−６−トリチル−ポ
リマーＤ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネート（２ｄ）
。
【０１０２】
【化３】 Ａ．化合物２ａの調製： 化合物１ａ（２００ｍｇ、７８０μｍｏｌ）を乾燥ピリジン（８ｍＬ）に溶解
した。トリチルクロリド−樹脂（１ｇ、９５０ｍｍｏｌのトリチルクロリド樹脂
（活性クロリドの充填（ｌｏａｄｉｎｇ）は０．９５ｍｍｏｌ／ｇ）、ポリマー
マトリクス：コポリスチレン、１％ＤＶＢ、２００−４００メッシュ、Ｎｏｖａ
ｂｉｏｃｈｅｍ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を添加し、そして混合物を２４時間
６０℃で加熱した。室温まで冷却した後、メタノール（５００μＬ）を添加し、
そして１時間後、樹脂を濾別し、連続的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタ
ノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各１０ｍＬ、全サイクルを
２回繰り返した）で洗浄し、そして高減圧下で乾燥した。糖の樹脂への充填を元
素分析（硫黄含量）によって測定し、これは０．４３ｍｍｏｌ／ｇであった。
【０１０３】 Ｂ−Ｄ．化合物２ｂ、２ｃ、２ｄの調製： 化合物２ｂ〜２ｄを化合物２の調製法に従って調製した。
【０１０４】 （４．樹脂上でのフリーチオールの生成） 以下の化合の形成を以下に例示する： １−チオ−６−トリチル−ポリマー−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３ａ）； １−チオ−６−トリチル−ポリマー−β−Ｄ−グルコピラノシド（３ｂ）； ２−アセタミド−２−デオキシ−１−チオ−６−トリチル−ポリマー−β−Ｄ
−グルコピラノシド（３ｃ）；および メチル５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−６−トリチル−ポリ
マー−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネート（３ｄ）
。
【０１０５】
【化４】 Ａ．化合物３ａの調製： 樹脂２ａ（５０ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で膨潤させた。
乾燥メタノール（３００μＬ）、ジチオトレイトール（７４ｍｇ）およびトリエ
チルアミン（１８０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１０時間、室温で振盪
した。樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２ｍＬ、全サイクルを２回繰
り返した）で洗浄し、そして高減圧下で乾燥した。
【０１０６】 ＩＲ（ビーズのＩＲ）：ＳＨ伸縮：２５６５ｃｍ-1。
【０１０７】 Ｂ〜Ｄ．化合物３ｂ、３ｃ、３ｄの調製： 化合物３ｂ〜３ｄを化合物３ａの調整法に従って調製した。
【０１０８】 （５．樹脂上でのナトリウムチオレートの生成） 以下の化合の形成を以下に例示する： １−ナトリウムチオレート−６−トリチル−ポリマー−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシド（４ａ）； １−ナトリウムチオレート−６−トリチル−ポリマー−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（４ｂ）； １−ナトリウムメチオレート−６−トリチル−ポリマー−２−アセタミド−２
−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４ｃ）；および メチル５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−２−ナトリウムチオレート−９
−トリチル−ポリマー−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシ
ロネート（４ｄ）。
【０１０９】
【化５】 Ａ．化合物４ａの調製： 樹脂３ａ（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で１０分間膨潤した
。メタノール性ナトリウムメトキシド（１Ｍ、１５０μＬ）を添加し、そして樹
脂を室温で振盪した。２時間後、樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２
ｍＬ、全サイクルを２回繰り返した）で洗浄し、そして高減圧下で乾燥した。
【０１１０】 Ｂ〜Ｄ．化合物４ｂ、４ｃ、４ｄの調製： 化合物４ａ〜４ｄを化合物４ａの調整法に従って調製した。
【０１１１】 （６．固定した糖ナトリウムチオレートと脱離基を有する誘導体との反応） Ａ．１，２，３，４−ジ−イソプロピリデン−６−Ｏ−トリフルオロメタンス
ルホノ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドを用いる例 以下の化合物の形成を以下に例示する： イソプロピルＯ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−２，３，４−ト
リ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（５−Ｂ−Ｃ−１）； イソプロピルＯ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−２，３，４−ト
リ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（５−Ｂ−Ｃ−２）； イソプロピルＯ−β−Ｄ−２−アセタミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル−（１→６）−２，３，４−トリ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド（５−Ｂ−Ｃ−３）；および イソプロピルＯ−（５−アセタミド−３，５−ジデオキシ-Ｄ−グリセロ−α
−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネート−（２→６）−２，３，４−トリ
−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（５−Ｂ−Ｃ−４）。
【０１１２】
【化６】 ａ．化合物５−Ｂ−Ｃ−１の調製： 樹脂４ａ（５０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で１０分間膨潤した。クラウンエ
ーテル１５−クラウン−５（３滴）および１，２，３，４−ジ−イソプロピリデ
ン−６−Ｏ−トリフルオロメタンスルホノ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０
ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１０時間振盪した。樹脂を濾別し、そし
て連続的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランお
よびジクロロメタン（各２ｍＬ、全サイクルを２回繰り返した）で洗浄た。樹脂
をジクロロメタン中２％のＴＦＡで１０分間処理した。濾過後、トルエンを添加
し、濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に２回エバポレートした。カラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール ９：１）の後、化合物
５−Ｂ−Ｃ−１を得た。
【０１１３】
【数９】 ｂ．化合物５−Ｂ−Ｃ−２の調製： 化合物５−Ｂ−Ｃ−２を化合物５−Ｂ−Ｃ−１の調製法に従って調製した。
【０１１４】
【数１０】 ｃ．化合物５−Ｂ−Ｃ−３の調製： 化合物５−Ｂ−Ｃ−３を化合物５−Ｂ−Ｃ−１の調製法に従って調製した。
【０１１５】
【数１１】 ｄ．化合物５−Ｂ−Ｃ−４の調製： 化合物５−Ｂ−Ｃ−４を化合物５−Ｂ−Ｃ−１の調製法に従って調製した。
【０１１６】
【数１２】 Ｂ．ｎ−オクチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−トリフルオロ
メタンスルホノ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いる例 以下の化合物の形成を以下に例示する： オクチルＯ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシド（８−Ｃ−１）； オクチルＯ−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシド（８−Ｃ−２）； オクチルＯ−β−Ｄ−２−アセタミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（８−Ｃ−３）；および オクチルＯ−メチル−５−アセタミド−３，５−ジデオキシ-Ｄ−グリセロ−
α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネート−（２→４）−β−Ｄ−ガラク
トピラノシド（８−Ｃ−４）。
【０１１７】
【化７】 ａ．化合物８−Ｃ−１の調製： 樹脂４ａ（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で１０分間膨潤した
。クラウンエーテル１５−クラウン−５（３滴）およびｎ−オクチル−２，３，
６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−トリフルオロメタンスルホノ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド（５０ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１０時間振盪した
。
【０１１８】 樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、
テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２ｍＬ、全サイクルを２回繰り返
した）で洗浄た。樹脂をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で１０分間膨潤し、メ
タノール性ナトリウムメトキシド（１Ｍ、３００μＬ）を添加し、そして樹脂を
室温で振盪した。１２時間後、樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２ｍ
Ｌ、全サイクルを２回繰り返した）で洗浄した。
【０１１９】 樹脂をジクロロメタン中２％ＴＦＡを用いて１０時間処理した。濾過後、トル
エンを添加し、濾液を濃縮し、そしてトルエン／メタノールと共に２回エバポレ
ートした。
【０１２０】
【数１３】 ｂ．化合物８−Ｃ−２の調製： 化合物８−Ｃ−２を化合物８−Ｃ−１の調製法に従って調製した。
【０１２１】
【数１４】 ｃ．化合物８−Ｃ−３の調製： 化合物８−Ｃ−３を化合物８−Ｃ−１の調製法に従って調製した。
【０１２２】
【数１５】 ｄ．化合物８−Ｃ−４の調製： 化合物８−Ｃ−４を化合物８−Ｃ−１の調製法に従って調製した。
【０１２３】
【数１６】 （７．８−メトキシカルボニルオクチルＯ−β−ｄ−ガラクトピラノシル−（
１→４）−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド（６−Ａ−Ｃ）の調製）
【０１２４】
【化８】 樹脂４ａ（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で１０分間膨潤した
。クラウンエーテル１５−クラウン−５（３滴）および８−メトキシカルボニル
オクチルｎ−オクチル−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンゾイル−４−
Ｏ−トリフルオロメタンスルホノ−β−Ｄ−グルコピラノシド５−Ａ（５０ｍｇ
）を添加し、そして混合物を室温で１０時間振盪した。
【０１２５】 樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、
テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２ｍＬ、全サイクルを２回繰り返
した）で洗浄た。樹脂をジクロロメタン中２％のＴＦＡで１０分間処理した。濾
過後、トルエンを添加し、濾液を濃縮し、そしてトルエン／メタノールと共に２
回エバポレートした。残渣をＳｉＯ2［ジクロロメタン／メタノール（１５：１
→１２：１）］で精製し、表題化合物６−Ａ−Ｃを得た。
【０１２６】
【数１７】 （８．エチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−１−ジチオ−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシド９ａの調製）
【０１２７】
【化９】 化合物１ａ（１．４５６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５０
ｍＬ）に懸濁した。ベンズアルデヒドジメチルアセタール（１．３ｍＬ、８．６
６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍＬ）を添加した。１時間後
、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの透明溶液を減圧下でエ
バポレートした。残渣をＳｉＯ2［トルエン／酢酸エチル（１：１→１：２）］
で精製し、表題化合物９ａを無色非結晶塊として得、これを酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶した（１．８２ｇ、９３％）。
【０１２８】
【数１８】 （９．エチル２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−１−
ジチオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド９ｂの調製）
【０１２９】
【化１０】 化合物９ａ（１．１７５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０
ｍＬ）および乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却した後、ベンゾ
イルクロリド（１．６ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応
混合物をジクロロメタンで希釈し、そして氷水に注いだ。有機相を分離し、そし
て水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で
エバポレートした。残渣をＳｉＯ2［ヘキサン／酢酸エチル（４：１→５：２）
］で精製し、表題化合物９ｂを無色非結晶塊として得、これを酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶した（１．７２ｇ、９１％）。
【０１３０】
【数１９】 （１０．エチル２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−ジチオ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシド９ｃの調製）
【０１３１】
【化１１】 化合物９ｂ（１．５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ
）に溶解した。エタンチオール（１．５ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸（３０ｍｇ）を添加した。１時間室温で攪拌した後、トリエチ
ルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を減圧下でエバポレー
トした。残渣をＳｉＯ2［トルエン／酢酸エチル（３：１→２：１）］で精製し
た。化合物９ｃを無色非結晶塊として得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶した（１．１３ｇ、９０％）。
【０１３２】
【数２０】 （１１．エチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−ジチオ−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド９ｄの調製）
【０１３３】
【化１２】 化合物９ｃ（８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍ
Ｌ）および乾燥ピリジン（１．８ｍＬ）に溶解した。−４０℃まで冷却した後、
ベンゾイルクロリド（２２０μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃で
２時間後、メタノール（２００μＬ）を添加し、そして反応混合物をジクロロメ
タンで希釈し、そして氷水に注いだ。有機相を分離し、そして水で洗浄した。そ
の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし
た。残渣をＳｉＯ2［ヘキサン／酢酸エチル（４：１→３：１）］で精製し、表
題化合物９ｄを無色非結晶塊として得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
した（８７１ｇ、８９％）。
【０１３４】
【数２１】 （１２．エチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−ジチオ−４−Ｏ−トリ
フルオロメタンスルホノ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド９ｅの調製）
【０１３５】
【化１３】 化合物９ｄ（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍ
Ｌ）および乾燥ピリジン（２．３ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却した後、無水
トリフルオロメタンスルホン酸（１．６ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。
０℃で３０分、室温で１時間後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希
釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（２回、１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を
分離し、そして水で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、そして減圧下でエバポレートした。固体残渣をさらに精製することなく直接使
用した。 （１３．エチル１−ジチオ−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−
グルコピラノシド９Ａ−２−Ｃの調製）
【０１３６】
【化１４】 樹脂４ｂ（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で１０分間膨潤した
。クラウンエーテル１５−クラウン−５（３滴）およびエチル２，３，６−トリ
−Ｏ−ベンゾイル−１−ジチオ−Ｏ−トリフルオロメタンスルホノ−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド（９）（５０ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１０時間
振盪した。
【０１３７】 樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、
テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２ｍＬ、全サイクルを２回繰り返
した）で洗浄た。樹脂をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中で１０分間膨潤し、メ
タノール性ナトリウムメトキシド（１Ｍ、３００μＬ）を添加し、そして樹脂を
室温で振盪した。１２時間後、樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２ｍ
Ｌ、全サイクルを２回繰り返した）で洗浄した。
【０１３８】 樹脂をジクロロメタン（１ｍｌ）中２％ＴＦＡで１０分間処理した。濾過後、
樹脂をメタノールおよびジクロロメタン（各２ｍＬ）で洗浄し、次いで、再度２
％ＴＦＡで処理し、そして上記のように洗浄した。トルエン（２ｍＬ）を添加し
、濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に２回エバポレートした。残渣をメタノー
ル（２ｍＬ）に溶解し、そして０．２２μｍのフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ ｆｉｌｔｅｒ）を通した。濾液を濃縮し、そして再び２ｍＬの水に溶
解した。凍結乾燥によって、表題化合物９Ａ−２−Ｃを無色非結晶粉末として得
た。
【０１３９】
【数２２】 （１４．エチル１−ジチオ−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−
グルコピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド１０−Ｂの調製）
【０１４０】
【化１５】 樹脂９Ａ−４（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で１０分間膨潤
した。クラウンエーテル１５−クラウン−５（３滴）およびエチル２，３，６−
トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−ジチオ−Ｏ−トリフルオロメタンスルホノ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド（９）（５０ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１０
時間振盪した。
【０１４１】 樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、
テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２ｍＬ、全サイクルを２回繰り返
した）で洗浄た。樹脂をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中で１０分間膨潤し、メ
タノール性ナトリウムメトキシド（１Ｍ、３００μＬ）を添加し、そして樹脂を
室温で振盪した。１２時間後、樹脂を濾別し、そして連続的にＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各２ｍ
Ｌ、全サイクルを２回繰り返した）で洗浄した。樹脂をジクロロメタン（１ｍｌ
）中２％ＴＦＡで１０分間処理した。濾過後、樹脂をメタノールおよびジクロロ
メタン（各２ｍＬ）で洗浄し、次いで、再度２％ＴＦＡで処理し、そして上記の
ように洗浄した。トルエン（２ｍＬ）を添加し、濾液を濃縮し、そしてトルエン
と共に２回エバポレートした。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、そして０
．２２μｍのフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｆｉｌｔｅｒ）を通し
た。濾液を濃縮し、そして再び２ｍＬの水に溶解した。凍結乾燥によって、表題
化合物１０−Ｂを無色非結晶粉末として得た。
【０１４２】
【数２３】 上記の記載から、この組成物および方法における種々の改変および変更が当業
者に想到される。添付の特許請求の範囲内となるこれらすべての改変は、その中
に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、アノマー炭素原子にて、保護されたチオール基を有する固定化された
サッカリド基の形成のための反応スキームを示す。この図において示されるサッ
カリド基では、ヒドロキシル基が保護されていない（この図においてＰＳは、ポ
リスチレンを示す）。
【図２】 図２は、固相に結合されたジサッカリドを提供するための求核的サッカリド付
加反応を示し、ここで、サッカリドユニットがスルフィド連結によってともに連
結される（この図においてＰＳは、ポリスチレンを示す）。
【図３】 図３は、図２に示される求核的サッカリド付加反応に有用な種々のサッカリド
を示す。図３のサッカリドのそれぞれが、求核置換可能基を含み、これは、固相
結合サッカリドまたはオリゴサッカリドのチオール／チオラートによって適切な
反応条件下で置換される。
【図４】 図４は、固定化サッカリド基の形成のための第２の反応スキームを示し、第２
サッカリドは、その上に求核置換可能な基を有する。この図において示される結
合サッカリド基では、ヒドロキシル基は、保護されておらず、非結合サッカリド
では、２、３、および６位のヒドロキシル基のヒドロキシル基が保護され、この
サッカリドは、さらにそのアノマー炭素原子において、保護されたチオール基を
含む（この図のＰＳはポリスチレンを示す）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 201， 1204 Ｋｅｎｓｉｎｇｔｏｎ Ｒ ｏａｄ Ｎ．Ｗ．， Ｃａｌｇａｒｙ， Ａｌｂｅｒｔａ， Ｃａｎａｄａ Ｔ２Ｎ ３Ｐ５ (72)発明者 フメル， ゲルト ドイツ国 78467， バーテン−ビュルテ ンベルク， コンスタンツ， レーヴェン ヴェック ２ Ｆターム(参考） 4C057 AA03 BB01 BB03 BB04 CC01 CC05

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 固体支持体上で硫黄連結ジサッカリドまたはオリゴサッカリ
    ドを形成する方法であって、該方法は、以下の工程： ｉ）固体支持体上で第１サッカリドまたはオリゴサッカリドを固定化する工程
    であって、該第１サッカリドまたはオリゴサッカリドは、還元サッカリドユニッ
    トのアノマー炭素原子に、式−ＳＲの保護したチオール基を含み、Ｒはチオール
    基保護剤である、工程； ｉｉ）該チオール基を脱保護し、そして該脱保護したチオール基を対応するチ
    オラートに必要に応じて転換する工程； ｉｉｉ）金属錯化剤を必要に応じて添加する工程；ならびに ｉｖ）上記のｉｉ）またはｉｉｉ）で形成される該固定化したサッカリドまた
    はオリゴサッカリド基を、置換可能な求核基を含む第２サッカリドまたはオリゴ
    サッカリドと、該チオール基またはチオラート基が、該置換可能な求核基を置換
    する条件下で、接触させ、これにより該第１サッカリド／オリゴサッカリドと第
    ２サッカリド／オリゴサッカリドとの間に硫黄連結を形成する工程、 を含む、方法。
  2. 【請求項２】 前記第２サッカリドまたはオリゴサッカリドのヒドロキシル
    基／アミノ基の各々が、除去可能な保護基で保護される、請求項１に記載の方法
    。
  3. 【請求項３】 前記第２サッカリドまたはオリゴサッカリドが、さらに、前
    記還元サッカリドユニットのアノマー炭素原子に、前記式−ＳＲの保護したチオ
    ール基を含み、Ｒはチオール基保護剤である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記固体支持体上で固定化された前記第１サッカリドまたは
    オリゴサッカリドが、その任意のヒドロキシル基／アミノ基で保護されないサッ
    カリドまたはオリゴサッカリドである、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記固体支持体が、シリカ、合成シリケート、生体シリケー
    ト、多孔性ガラス、ヒドロゲル、シリケート含有鉱物、合成ポリマー、ポリスチ
    レン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミドおよびそ
    れらのコポリマーからなる群から選択され、ポリスチレンとポリエチレングリコ
    ールとのコポリマー、およびポリアクリルアミドとポリエチレングリコールとの
    コポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記反応性チオール基を有するチオール置換オリゴサッカリ
    ドが、アノマー炭素に反応性チオール基置換基を有するオリゴサッカリドを含む
    、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 固体支持体上で硫黄連結ジサッカリドまたはオリゴサッカリ
    ドを形成する方法であって、該方法は、以下の工程： ｉ）切断可能な連結アームを介して固体支持体上で第１サッカリドまたはオリ
    ゴサッカリドを固定化する工程であって、該第１サッカリドまたはオリゴサッカ
    リドは、還元サッカリドユニットのアノマー炭素原子に、式−ＳＲの保護したチ
    オール基を含み、Ｒはチオール基保護剤である、工程； ｉｉ）該チオール基を脱保護し、そして該脱保護したチオール基を対応するチ
    オラートに必要に応じて転換する工程； ｉｉｉ）金属錯化剤を必要に応じて添加する工程； ｉｖ）上記のｉｉ）またはｉｉｉ）で形成される該固定化したサッカリドまた
    はオリゴサッカリド基を、置換可能な求核基を含む第２サッカリドまたはオリゴ
    サッカリドと、該チオール基またはチオラート基が、該置換可能な求核基を置換
    する条件下で、接触させ、これにより該第１サッカリド／オリゴサッカリドと第
    ２サッカリド／オリゴサッカリドとの間に硫黄連結を形成する工程；ならびに ｖ）該ｉｖ）で生成される生成物を、該切断可能な連結アームを切断すること
    によって該固体支持体から除去する工程、 を含む、方法。
  8. 【請求項８】 前記第２サッカリドまたはオリゴサッカリドのヒドロキシル
    基／アミノ基の各々が、除去可能な保護基で保護される、請求項７に記載の方法
    。
  9. 【請求項９】 前記第２サッカリドまたはオリゴサッカリドが、さらに、前
    記還元サッカリドユニットのアノマー炭素原子に、前記式−ＳＲの保護したチオ
    ール基を含み、Ｒはチオール基保護剤である、請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 工程ｉｖ）の後に、前記第２サッカリドまたはオリゴサッ
    カリドのチオール保護基を除去し、そして工程ｉｉｉ）およびｉｖ）を繰り返す
    、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記固体支持体が、シリカ、合成シリケート、生体シリケ
    ート、多孔性ガラス、ヒドロゲル、シリケート含有鉱物、合成ポリマー、ポリス
    チレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミドおよび
    それらのコポリマーからなる群から選択され、ポリスチレンとポリエチレングリ
    コールとのコポリマー、およびポリアクリルアミドとポリエチレングリコールと
    のコポリマーを含む、請求項７に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記オリゴサッカリドのサッカリドまたはサッカリドユニ
    ットが、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノー
    ス、Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−
    アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアリン酸、イズロン酸、Ｌ−フコース、イノ
    シトール、ならびにそれらのデオキシ、デオキシハロ、デオキシアミノ、アシル
    化、リン酸化、および硫酸化誘導体からなる群から選択される、請求項７に記載
    の方法。
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