JPH0272184A - グリカールのアジド塩素化及びジアジド化 - Google Patents
グリカールのアジド塩素化及びジアジド化Info
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- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 150000008136 β-glycosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Biotechnology (AREA)
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- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はグリカール類のアジド塩素化(azido−c
hortna Lion)またはジアジド化(diaz
idization)のための新規な方法に関する。
hortna Lion)またはジアジド化(diaz
idization)のための新規な方法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕臨床上
重要な多くの抗原は炭化水素決定基を有している。血液
型群プレカーサーThomsen−Friedenre
ich (T F )及びTn −抗原は癌マーカーで
あると考えられている。これらの抗原は細胞内で合成さ
れ、共有結合した炭水化物によって被覆される。両者と
も大抵の初期癌及びそれらの転移巣(ma(as(as
es ) (ヒト癌の90%より大)の外部表面膜上
のマスクされてない免疫反応形態中に見い出される。癌
マーカーとしてTF及びTnはある癌の侵磐の初期免疫
Mi織化学的ネ★出及び予見を可能にする。Sprin
gerらによって、これらの抗原は肉腫、CNSの悪性
腫瘍、良性腫瘍、及び非癌性疾患を有する組織には見い
出されないことが示された( Springer、 e
t al、、 Naturehissen−schaj
ten+ 6土、457−458. 1974)。
重要な多くの抗原は炭化水素決定基を有している。血液
型群プレカーサーThomsen−Friedenre
ich (T F )及びTn −抗原は癌マーカーで
あると考えられている。これらの抗原は細胞内で合成さ
れ、共有結合した炭水化物によって被覆される。両者と
も大抵の初期癌及びそれらの転移巣(ma(as(as
es ) (ヒト癌の90%より大)の外部表面膜上
のマスクされてない免疫反応形態中に見い出される。癌
マーカーとしてTF及びTnはある癌の侵磐の初期免疫
Mi織化学的ネ★出及び予見を可能にする。Sprin
gerらによって、これらの抗原は肉腫、CNSの悪性
腫瘍、良性腫瘍、及び非癌性疾患を有する組織には見い
出されないことが示された( Springer、 e
t al、、 Naturehissen−schaj
ten+ 6土、457−458. 1974)。
このようにハブテンとして使用されるこれらの及び他の
炭水化物決定基を合成的に製造することに大いなる関心
がある。
炭水化物決定基を合成的に製造することに大いなる関心
がある。
グリカール及びより特定的にはガラクタールが適当な試
薬、例えばI Nil 、CI Ni 、T C12、
(SCN)z及びC1−N1+−0−C(0)Rとの付
加反応に関与することができることが知られている(
Brimacombs、 et、 al、、 Chel
Il、 Comm ; l 401(1978) ;
Igarashi et al、、 J、 Org
、 Chelll。
薬、例えばI Nil 、CI Ni 、T C12、
(SCN)z及びC1−N1+−0−C(0)Rとの付
加反応に関与することができることが知られている(
Brimacombs、 et、 al、、 Chel
Il、 Comm ; l 401(1978) ;
Igarashi et al、、 J、 Org
、 Chelll。
32.2521−2530 (1967) ;
Lessardet al、、 Tetrahedro
n Lett、、 56.4887−4890 (1
970) ; Bovin et al、、 Ca
rbohyrRes、、98.25−35 (1981
)参照〕。試薬は炭素1及び2位で付加する(3.5及
び6位の炭素は通常ベンジルまたはアセチル基によって
保護する) e Bovinら(1981)は3. 4
. 6−−トリ−O−アセチルーD−ガラクタール及び
3゜4.6−トリ−O−ベンジル−D−ガラクタールへ
のアジドクロライドの光分解条件下での付加を報告して
いるが、アジドクロライド誘導体を現実に単離すること
はできなかった。しかしながら彼らは粗生成物をはじめ
てアジド酢酸塩誘導体に変換し、ついでアジドブロマイ
ド誘導体に変換し、両者を単離した。
Lessardet al、、 Tetrahedro
n Lett、、 56.4887−4890 (1
970) ; Bovin et al、、 Ca
rbohyrRes、、98.25−35 (1981
)参照〕。試薬は炭素1及び2位で付加する(3.5及
び6位の炭素は通常ベンジルまたはアセチル基によって
保護する) e Bovinら(1981)は3. 4
. 6−−トリ−O−アセチルーD−ガラクタール及び
3゜4.6−トリ−O−ベンジル−D−ガラクタールへ
のアジドクロライドの光分解条件下での付加を報告して
いるが、アジドクロライド誘導体を現実に単離すること
はできなかった。しかしながら彼らは粗生成物をはじめ
てアジド酢酸塩誘導体に変換し、ついでアジドブロマイ
ド誘導体に変換し、両者を単離した。
目的とする2−アジドグリコシルクロライドを製造する
公知の手法は満足すべきものではない。
公知の手法は満足すべきものではない。
Paulsen et al、+ CherR,Ber
、 111.2358−2369 (197B>は6
−0−アセチル−2−アジド−3,4−ジー0−ベンジ
ル−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロラ
イドを合成する10工程操作を記述しているが、この複
雑なアプローチは好評を博さなかった。
、 111.2358−2369 (197B>は6
−0−アセチル−2−アジド−3,4−ジー0−ベンジ
ル−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロラ
イドを合成する10工程操作を記述しているが、この複
雑なアプローチは好評を博さなかった。
Lemieux et al、t Can、 J、 C
hew、 57.1244−1251 (1979
)及びUS特許4308376.4362720及び4
195174は〇−保護グリカールをアジドニトロ化し
、アジドニトレート基をついでクロライド(テトラエチ
ルアンモニウムクロライドから)に置き代える2工程方
法を推奨した。両段階において目的化合物の単離にカラ
ムクロマトグラフィーが必要であった。Lemieux
らによって報告された方法においては−トリ−O=アセ
チルガラクタールのアジドニトロ化によって53%の3
.4.6−)ソー0−アセチル−2−アジド−2−デオ
キシ−β−D−ガラクトピラノシロールニトレート、2
2%の3.4.6−1−ジ−0−アセチル−2−アジド
−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルニトレー
ト、8%のタロ((alo )異性体及び5%のN−ア
セチル−34、6−)ジ−0−アセチル−2−アジド−
2=デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルアミンが得
られた。これらの生成物に加え、加水分解された生成物
も生成すると思われる。最後の2つの誘導体は分離する
必要がある望ましくない副生物である。このようにアジ
ドニトロ化アプローチは液体クロマトグラフィーによる
生成物の広範囲に亘る( extensive )分離
を必要とする・Bovin et al、、 Carb
ohydr、 Res、 98.2535 (198
1)UV照射下での3.4.6−ト1ノー0−アセチル
−D−ガラクタールへのアジドクロライドの付加を教示
した。アジドクロライドは高い爆発性を有している(
Chemical Abstract↓ユ、7248g
;同55.21944i参照)。
hew、 57.1244−1251 (1979
)及びUS特許4308376.4362720及び4
195174は〇−保護グリカールをアジドニトロ化し
、アジドニトレート基をついでクロライド(テトラエチ
ルアンモニウムクロライドから)に置き代える2工程方
法を推奨した。両段階において目的化合物の単離にカラ
ムクロマトグラフィーが必要であった。Lemieux
らによって報告された方法においては−トリ−O=アセ
チルガラクタールのアジドニトロ化によって53%の3
.4.6−)ソー0−アセチル−2−アジド−2−デオ
キシ−β−D−ガラクトピラノシロールニトレート、2
2%の3.4.6−1−ジ−0−アセチル−2−アジド
−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルニトレー
ト、8%のタロ((alo )異性体及び5%のN−ア
セチル−34、6−)ジ−0−アセチル−2−アジド−
2=デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルアミンが得
られた。これらの生成物に加え、加水分解された生成物
も生成すると思われる。最後の2つの誘導体は分離する
必要がある望ましくない副生物である。このようにアジ
ドニトロ化アプローチは液体クロマトグラフィーによる
生成物の広範囲に亘る( extensive )分離
を必要とする・Bovin et al、、 Carb
ohydr、 Res、 98.2535 (198
1)UV照射下での3.4.6−ト1ノー0−アセチル
−D−ガラクタールへのアジドクロライドの付加を教示
した。アジドクロライドは高い爆発性を有している(
Chemical Abstract↓ユ、7248g
;同55.21944i参照)。
Lemieux Can、 J、 Chem、 57
.1124 (197’9 )はフリーラジカル付加を
誘導するためにこの試薬の使用を考えたが、「クロロア
ジドを含み、塩化スルフリルをラジカル開始剤とする反
応によってすさまじい爆発が起きたとき」この試みを放
棄した。さらに、UV照射の使用は化学者が高価な石英
容器(UVを透過させる)を用い、UV装置を備えなけ
ればならなかったことを意味する(UV光がないと反応
は著しく長くなる)。
.1124 (197’9 )はフリーラジカル付加を
誘導するためにこの試薬の使用を考えたが、「クロロア
ジドを含み、塩化スルフリルをラジカル開始剤とする反
応によってすさまじい爆発が起きたとき」この試みを放
棄した。さらに、UV照射の使用は化学者が高価な石英
容器(UVを透過させる)を用い、UV装置を備えなけ
ればならなかったことを意味する(UV光がないと反応
は著しく長くなる)。
Ga1li et al、、 Org、 Prep、
and Proceed、 Int、。
and Proceed、 Int、。
3 (5)、227−230 (1971)はα−ク
ロロ−β−アジドエチルベンゼンをスチレンとFeCj
! * ・6)1zO1NaN、、Fe5Oa ・7H
zO及び(NH4)2S2011 (過酸化二硫酸ア
ンモニウム)との反応によって製造できると報告した。
ロロ−β−アジドエチルベンゼンをスチレンとFeCj
! * ・6)1zO1NaN、、Fe5Oa ・7H
zO及び(NH4)2S2011 (過酸化二硫酸ア
ンモニウム)との反応によって製造できると報告した。
Ga1liの方法は〇−保護D−グリカール等のビニル
エーテルをアジド塩素化するのには用いられなかった。
エーテルをアジド塩素化するのには用いられなかった。
2−アセタミド−2−デオキシヘキソース特に2−アセ
タミド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノースか
ら導かれた単位を有する多くの塘タンパク質が天然で知
られている。これらの単位はそれらの2−アジド類縁体
からアジド基の還元によって製造できる( Pa(ai
、 THE CIIEMrSTRY 0FTHEAZI
DOGROUP 332−338 (1971) )
。
タミド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノースか
ら導かれた単位を有する多くの塘タンパク質が天然で知
られている。これらの単位はそれらの2−アジド類縁体
からアジド基の還元によって製造できる( Pa(ai
、 THE CIIEMrSTRY 0FTHEAZI
DOGROUP 332−338 (1971) )
。
さらに、これらの2−アジド糖のハライド誘導体は2−
アジド置換基が非関与性なので、すなわちα−もしくは
β−グリコシド結合の選択性に影響を与えないのでKo
enigs −Knorr型反応におけるグリコシル化
剤として有用である( Paulsen、 e(al、
+ Angein、 Chem、 Int、 Ed、、
土工、558(1978)i同人ら、Tetrahed
ron Lett、。
アジド置換基が非関与性なので、すなわちα−もしくは
β−グリコシド結合の選択性に影響を与えないのでKo
enigs −Knorr型反応におけるグリコシル化
剤として有用である( Paulsen、 e(al、
+ Angein、 Chem、 Int、 Ed、、
土工、558(1978)i同人ら、Tetrahed
ron Lett、。
2301 (1976);同人ら、Angew、 C
hem。
hem。
Int、 Id、、 (Eng ) 21.155(
1982))。
1982))。
我々は3. 4. 6−保護、2−アジド−2−デオキ
シヘキソシル(hexosyl )クロライド及びそれ
らの誘導体の安全で筒車で〔−容器(one pot
)及び経済的な(1段階の単純なカラムクロマトグラフ
ィー及び結晶化による精製)製造方法を見い出した。我
々の方法は特にその場で生成させたアジドラジカル及び
クロライドイオンの適当なグリカールへの付加による (a+ 3. 4. 6−1−ソー0−アセチル−2
−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル
クロライド、 (bl 3. 4. 6−1−リーO−ベンジルー2
−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル
クロライド、 (c13,4,6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−
2−デオキシ−α、β−D−ガラクトピラノース、及び (d13.6−ジーO−アセチル−4−0−(2゜3.
4.6−テトラ−0−アセチルーβ−Dガラクトピラノ
シル〕−2−アジド−2−デオキシ−・α−D−グルコ
ピラノシルクロライドの製造のために有用である。これ
らのシンソン(5ynthons )はアシアロ−GM
1 (β−D−ガル−(1−3)−β−D−GalN
Ac−OR)及びTn (α−D−GalNAc −
0−L−セリン)等の抗原決定基の製造において有用で
ある。
シヘキソシル(hexosyl )クロライド及びそれ
らの誘導体の安全で筒車で〔−容器(one pot
)及び経済的な(1段階の単純なカラムクロマトグラフ
ィー及び結晶化による精製)製造方法を見い出した。我
々の方法は特にその場で生成させたアジドラジカル及び
クロライドイオンの適当なグリカールへの付加による (a+ 3. 4. 6−1−ソー0−アセチル−2
−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル
クロライド、 (bl 3. 4. 6−1−リーO−ベンジルー2
−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル
クロライド、 (c13,4,6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−
2−デオキシ−α、β−D−ガラクトピラノース、及び (d13.6−ジーO−アセチル−4−0−(2゜3.
4.6−テトラ−0−アセチルーβ−Dガラクトピラノ
シル〕−2−アジド−2−デオキシ−・α−D−グルコ
ピラノシルクロライドの製造のために有用である。これ
らのシンソン(5ynthons )はアシアロ−GM
1 (β−D−ガル−(1−3)−β−D−GalN
Ac−OR)及びTn (α−D−GalNAc −
0−L−セリン)等の抗原決定基の製造において有用で
ある。
我々の方法においては3,4.6−0−アセチル(また
は−〇−ヘンシル)−2−デオキシヘキソースをFeC
j! 3 、NaN3、Pe5o4及び(Nils)z
szoaと反応させる。
は−〇−ヘンシル)−2−デオキシヘキソースをFeC
j! 3 、NaN3、Pe5o4及び(Nils)z
szoaと反応させる。
第一鉄塩は過酸化二硫酸アンモニウムによって第二鉄状
態に酸化させ、一方、硫酸イオンフIJ−ラジカルが放
出される。このフリーラジカルはアジドイオンと反応し
てアジドフリーラジカルを生成させる。これが糖のC−
2炭素と反応する。ついでクロライドイオンがC−1炭
素を攻撃し、アジド塩素化が終了する。
態に酸化させ、一方、硫酸イオンフIJ−ラジカルが放
出される。このフリーラジカルはアジドイオンと反応し
てアジドフリーラジカルを生成させる。これが糖のC−
2炭素と反応する。ついでクロライドイオンがC−1炭
素を攻撃し、アジド塩素化が終了する。
要約すると反応は以下の工程よりなる:(i) Fe
” + N3− − (FeNz)”(ii)
SzO,、”−+Fe”→S04・+(504)”+
Fe”+SO4” (iii) (SO2−)・+ (FeN3)”
−(FeSo4)”+N1・N5 (v) Fe” + C1−→ (FeCJ)”
しかしながら、本発明は特定の機構理論により制限され
るものではない。
” + N3− − (FeNz)”(ii)
SzO,、”−+Fe”→S04・+(504)”+
Fe”+SO4” (iii) (SO2−)・+ (FeN3)”
−(FeSo4)”+N1・N5 (v) Fe” + C1−→ (FeCJ)”
しかしながら、本発明は特定の機構理論により制限され
るものではない。
修飾によって、ジアジド33 導体をアジドクロライド
の代りに生成させることができる。例えば塩化第一鉄を
省くことにより3,4.6−1−ソー0ベンジルー1.
2−ジアジド−1,2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノースを合成することができる。
の代りに生成させることができる。例えば塩化第一鉄を
省くことにより3,4.6−1−ソー0ベンジルー1.
2−ジアジド−1,2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノースを合成することができる。
この技術を用いて単糖類、二糖類、二糖類及びより高度
のオリゴ$J!mのアジドクロライドまたはジアジドを
製造することができる。これらのアジドクロライド誘導
体はついで対応するアジドブロマイド誘導体に変換し、
または他のグリコシル受容体と複合化させる( con
jugated )ことができる。
のオリゴ$J!mのアジドクロライドまたはジアジドを
製造することができる。これらのアジドクロライド誘導
体はついで対応するアジドブロマイド誘導体に変換し、
または他のグリコシル受容体と複合化させる( con
jugated )ことができる。
本発明はまた新規化合物9,12.13及び20 (化
合物表参照)に関する。
合物表参照)に関する。
本発明は第一にグリカール含有炭水化物のアジド塩素化
またはジアジド化に関する。
またはジアジド化に関する。
請求項の目的のために、「グルカール」は他の炭素位置
で置換されていても非置換でもよい1゜2−不飽和グリ
コースである。「炭水化物」は単糖類、二糖類、二糖類
、より高級のオリゴ糖及び多糖類を包含する。炭水化物
は単に1つのグリカールであり得、「グリカール部分J
” glycalelement”はその場合炭水化
物そのものである。
で置換されていても非置換でもよい1゜2−不飽和グリ
コースである。「炭水化物」は単糖類、二糖類、二糖類
、より高級のオリゴ糖及び多糖類を包含する。炭水化物
は単に1つのグリカールであり得、「グリカール部分J
” glycalelement”はその場合炭水化
物そのものである。
または炭水化物の1以上の部分(elements )
がグリカール(glycals )であってもよい。炭
水化物の糖単位は保護基で置換されていてもよいし、ま
た「アグリコン」部分(moiety )とグリコシド
結合していてもよい。
がグリカール(glycals )であってもよい。炭
水化物の糖単位は保護基で置換されていてもよいし、ま
た「アグリコン」部分(moiety )とグリコシド
結合していてもよい。
グリカールは好ましくはヘキソースであり、もっとも好
ましくはガラクトースの誘導体(「ガラクトース」)で
ある。マンノ (manno )立体配置は用いられな
い(not accep(able ) 、 2−デ
オキシグルコースはアジド塩素化できるが、C−4位の
一層 〇が下を向いているので収率はより低い。
ましくはガラクトースの誘導体(「ガラクトース」)で
ある。マンノ (manno )立体配置は用いられな
い(not accep(able ) 、 2−デ
オキシグルコースはアジド塩素化できるが、C−4位の
一層 〇が下を向いているので収率はより低い。
しかしながら、他のグリカールはここに記述する方法に
よるアジド塩素化またはジアジド化に適当であると思わ
れる。フカール(Fucals ) (6−デオキシ
グリカール)は使用可能な(accep(able )
物質であり、4−デオキシまたは3−デオキシグリカー
ルもそうである。ラフタール(Lac(als )は本
発明の範囲に入るグリカール含有二糖の例である。
よるアジド塩素化またはジアジド化に適当であると思わ
れる。フカール(Fucals ) (6−デオキシ
グリカール)は使用可能な(accep(able )
物質であり、4−デオキシまたは3−デオキシグリカー
ルもそうである。ラフタール(Lac(als )は本
発明の範囲に入るグリカール含有二糖の例である。
引キ続いてのグリコシル化のため、グリカールのC−3
、C−4及び/またはC−6位は通常保護する。通常ア
セチルまたはベンジル保護基が好ましく、前者が特に好
ましい。しかしながら、ベンジル及びアセチル基の組合
せ、または他の例としてメチルもしくはp−メトキシベ
ンジル基も使用することができる。他の適当なヒドロ:
トシ保護基の例についてはGreene 、 Prot
ective Groupsin Organic 5
ynthesis、、Chapter 2、” Pro
teinfor the 1lydroxyl Gro
up Including 1 、 2−andl、
3−Diols 14以下(1981)(ここに参
考として加入する)を参照されたい。
、C−4及び/またはC−6位は通常保護する。通常ア
セチルまたはベンジル保護基が好ましく、前者が特に好
ましい。しかしながら、ベンジル及びアセチル基の組合
せ、または他の例としてメチルもしくはp−メトキシベ
ンジル基も使用することができる。他の適当なヒドロ:
トシ保護基の例についてはGreene 、 Prot
ective Groupsin Organic 5
ynthesis、、Chapter 2、” Pro
teinfor the 1lydroxyl Gro
up Including 1 、 2−andl、
3−Diols 14以下(1981)(ここに参
考として加入する)を参照されたい。
アセチル基は電子吸引基(electron−with
drawinggroups )であり、グリカールの
反応性を減する。
drawinggroups )であり、グリカールの
反応性を減する。
FeC1xをレドックス酸化系のために用いるとアジド
クロライド誘導体が生成する。Fe(Sot)3を用い
るとジアジドが得られる。グリカール保護にベンジル(
電子放出基)を用いると、結果が異なる。ついでFeC
l 3を用いるとアジドクロライドとジアジド誘導体が
得られる。再びFe50.単独の使用はジアジドの生成
を招来する。
クロライド誘導体が生成する。Fe(Sot)3を用い
るとジアジドが得られる。グリカール保護にベンジル(
電子放出基)を用いると、結果が異なる。ついでFeC
l 3を用いるとアジドクロライドとジアジド誘導体が
得られる。再びFe50.単独の使用はジアジドの生成
を招来する。
直接臭素化はブロマイドのより低い反応性のため実行で
きず、ジアジドが生成する。しかしながら、アジドブロ
マイドはアジドクロライドの加水分解、及び引き続いて
のジメチルホルムアミド(DMF)中アジド水酸化物の
臭化オキサリル(oxalyl )による処理によって
製造できる。
きず、ジアジドが生成する。しかしながら、アジドブロ
マイドはアジドクロライドの加水分解、及び引き続いて
のジメチルホルムアミド(DMF)中アジド水酸化物の
臭化オキサリル(oxalyl )による処理によって
製造できる。
硫酸第一鉄は容易にイオン化するので好ましい被酸化物
質であるが、他の第一鉄塩、例えば硫酸第一鉄アンモニ
ウム、塩化第一鉄、炭酸第一鉄及びシュウ酸第−鉄に代
替することもできる。水和させた硫酸第一鉄の方が無水
形態より好ましい。
質であるが、他の第一鉄塩、例えば硫酸第一鉄アンモニ
ウム、塩化第一鉄、炭酸第一鉄及びシュウ酸第−鉄に代
替することもできる。水和させた硫酸第一鉄の方が無水
形態より好ましい。
過酸化二硫酸アンモニウムは酸化剤であり、硫酸イオン
フリーラジカル源である(第一鉄イオンからの電子移動
)。他の過酸化二硫酸塩も用い得るが、溶解度特性に合
うよう溶媒系を選ばなければならない。
フリーラジカル源である(第一鉄イオンからの電子移動
)。他の過酸化二硫酸塩も用い得るが、溶解度特性に合
うよう溶媒系を選ばなければならない。
硫酸フリーラジカル(5ulfate free ra
dical )を生成させるため過酸化水素を用いる。
dical )を生成させるため過酸化水素を用いる。
他の開始剤、例えばt−ブチルヒドロペルオキシド及び
SO□CR,を使用することも可能である。しかしなが
ら爆発の危険を減する意味でuzozが好ましい。
SO□CR,を使用することも可能である。しかしなが
ら爆発の危険を減する意味でuzozが好ましい。
アジ化ナトリウムはもっばらアジドイオン源として用い
られ、他のアジ化物塩、例えばアジ化アンモニウムもし
くはカリウムで置き代えてもよい。
られ、他のアジ化物塩、例えばアジ化アンモニウムもし
くはカリウムで置き代えてもよい。
塩化第二鉄はアジ化ナトリウムと反応して(FeNz)
”を生成する。遊離のクロライドイオンが究極的にグリ
カールのC−1炭素を攻撃する。
”を生成する。遊離のクロライドイオンが究極的にグリ
カールのC−1炭素を攻撃する。
塩化リチウムはクロライドイオンの補給源であり、グリ
カールがベンジルまたは同様の基で保護されている場合
にのみ望ましい。アジドフリーラジカルの生成を完結さ
せるため、アジ化ナトリウムに対し過剰(2:1)の過
酸化二硫酸アンモニウム及び過剰(4:1)の塩化第二
鉄を用いる。
カールがベンジルまたは同様の基で保護されている場合
にのみ望ましい。アジドフリーラジカルの生成を完結さ
せるため、アジ化ナトリウムに対し過剰(2:1)の過
酸化二硫酸アンモニウム及び過剰(4:1)の塩化第二
鉄を用いる。
他の比率も用い得るが、収率は低下する。
同じ方法を用いてラフタールから、種々の腫瘍及び血液
型群抗原の製造に重要な試薬である3゜6−ジーO−ア
セチル−4−0−(2,3,4゜6−テトラ−0−アセ
チルーβ−D−ガラクトピラノシル〕−2−アジド−2
〜デオキシ−α−D−グルコピラノシルクロライド(↓
)を合成した。
型群抗原の製造に重要な試薬である3゜6−ジーO−ア
セチル−4−0−(2,3,4゜6−テトラ−0−アセ
チルーβ−D−ガラクトピラノシル〕−2−アジド−2
〜デオキシ−α−D−グルコピラノシルクロライド(↓
)を合成した。
シンソン(5ynthon )3. 4. 6−−トリ
−O−アセチルー2−アジド−2−デオキシ−α−D−
ガラクトピラノシルクロライド(2)は9−デセニル−
2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノシド(2)及び9−デセニル2−アセトアミド−2
−デオキシ−β〜D−ガラクトピラノシド(2)の製造
で例示されるごとくα−及びβ−グリコシドの製造に用
いることができる。このアジドクロライド化合物はまた
アセテート誘導体(1土)に変換でき、このものはさら
にトリメチルシリルトリフレート (triflate
)及びピリジン混合物を用いてα−グリコシドを製造
するのに用いることができるC 5hinkiti K
ot。
−O−アセチルー2−アジド−2−デオキシ−α−D−
ガラクトピラノシルクロライド(2)は9−デセニル−
2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノシド(2)及び9−デセニル2−アセトアミド−2
−デオキシ−β〜D−ガラクトピラノシド(2)の製造
で例示されるごとくα−及びβ−グリコシドの製造に用
いることができる。このアジドクロライド化合物はまた
アセテート誘導体(1土)に変換でき、このものはさら
にトリメチルシリルトリフレート (triflate
)及びピリジン混合物を用いてα−グリコシドを製造
するのに用いることができるC 5hinkiti K
ot。
et al、、 Bull、 Chem、 Soc、
Jpn、 59.411414(1986))。
Jpn、 59.411414(1986))。
最後に3.4.6−−トリ−O−アセチルー2−アジド
−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライ
ド(2)は報告された方法(Paulsen。
−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライ
ド(2)は報告された方法(Paulsen。
Angew、 CheIIl、 Int、 ed、 E
ngl、 21.155−224 (1982)
; Carbohydr、 Res、100.14
3−167 (1982) ; Carbohydr
、 Res。
ngl、 21.155−224 (1982)
; Carbohydr、 Res、100.14
3−167 (1982) ; Carbohydr
、 Res。
135.71−84 (1984) ; Lem
ieux e(al、、 CA特許1083566)で
実証されるごとくアシアロGM、 (β−D−Gal
(1−3)β−D −Ga1N Ac −OR)%
Thomsen−Friedenreich抗原(T
F)(β−D−Gal (1−3) −cr D−G
alNAc −0R) 、Tn (α−D−Ga
lNAc−0−L−セリン)及びForssman
(cx −D −GalNAc (1=3) −β
−D−GalNAc −0R)等の合成抗原決定基を
製造するのに用いることができる。
ieux e(al、、 CA特許1083566)で
実証されるごとくアシアロGM、 (β−D−Gal
(1−3)β−D −Ga1N Ac −OR)%
Thomsen−Friedenreich抗原(T
F)(β−D−Gal (1−3) −cr D−G
alNAc −0R) 、Tn (α−D−Ga
lNAc−0−L−セリン)及びForssman
(cx −D −GalNAc (1=3) −β
−D−GalNAc −0R)等の合成抗原決定基を
製造するのに用いることができる。
本発明はある面でシンソン3,4.6−)す0−アセチ
ル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラ
ノシルクロライドの有用性を示す例としての9−デセニ
ル−2−アセトアミド2−デオキシ−3−0−(β−D
−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド
(12)の合成にも関する。二糖β−D−Gal(1→
3)β−D−GalNAcは多くの糖タンパク質におけ
るO−グルコシド結合した炭水化物鎖の芯(core
)構造の1つを構成する。それはたまたまアシアロ−G
M、の末端二糖であり、また非常に重要な、腫瘍に結合
したマーカー(tumor associatedII
(arker )である。これらの事実の観点から、我
々は癌診断及び治療用モノクローナル抗体を生成させる
目的でこれらの腫瘍に結合した抗原(tumorass
ociated antigens )の合成形態をデ
ザインすることを試みた。人工の炭水化物含有抗原を構
築する原理は癌細胞の表面の天然の炭水化物構成物(a
rchitecture )にそっくりにまねるために
オリゴ糖を巨大分子担体(通常タンパク質、糖タンパク
質または多糖)に共有的に付加することにある。常用さ
れる免疫原担体はヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブ
ミン、キーホールリンペット(keyhole lim
pet ) ヘモシアニン、チログロブリン、ポリーL
−アラニンーリジン、ポリリジン、破傷風トキソイド、
ジフテリアトキソイド及びレトロウィルスペプチド(例
えばVPσ)を包含する。担体のさらなる議論について
はここに参考として加入するS nthetic Va
ccines、 vol、 I、84−92 (Arn
on、 ed、 ; CRCPress : 1987
)のChapter 6、M、 5ela % “
The choice of Carrier参照。炭
水化物とタンパク質分子の間のアグリコンとしてのスペ
ーサーアームを用いて糖分子をタンパク質に付加(at
(ach ) させることができる。
ル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラ
ノシルクロライドの有用性を示す例としての9−デセニ
ル−2−アセトアミド2−デオキシ−3−0−(β−D
−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド
(12)の合成にも関する。二糖β−D−Gal(1→
3)β−D−GalNAcは多くの糖タンパク質におけ
るO−グルコシド結合した炭水化物鎖の芯(core
)構造の1つを構成する。それはたまたまアシアロ−G
M、の末端二糖であり、また非常に重要な、腫瘍に結合
したマーカー(tumor associatedII
(arker )である。これらの事実の観点から、我
々は癌診断及び治療用モノクローナル抗体を生成させる
目的でこれらの腫瘍に結合した抗原(tumorass
ociated antigens )の合成形態をデ
ザインすることを試みた。人工の炭水化物含有抗原を構
築する原理は癌細胞の表面の天然の炭水化物構成物(a
rchitecture )にそっくりにまねるために
オリゴ糖を巨大分子担体(通常タンパク質、糖タンパク
質または多糖)に共有的に付加することにある。常用さ
れる免疫原担体はヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブ
ミン、キーホールリンペット(keyhole lim
pet ) ヘモシアニン、チログロブリン、ポリーL
−アラニンーリジン、ポリリジン、破傷風トキソイド、
ジフテリアトキソイド及びレトロウィルスペプチド(例
えばVPσ)を包含する。担体のさらなる議論について
はここに参考として加入するS nthetic Va
ccines、 vol、 I、84−92 (Arn
on、 ed、 ; CRCPress : 1987
)のChapter 6、M、 5ela % “
The choice of Carrier参照。炭
水化物とタンパク質分子の間のアグリコンとしてのスペ
ーサーアームを用いて糖分子をタンパク質に付加(at
(ach ) させることができる。
炭素鎖3〜8の長さを有するいくつかのスペーサーアー
ムが用いられているが、本発明は特定のスペーサーアー
ムに限定されない。当分野で知られたスペーサーアーム
はLemieuxs U S特許4137401、Fe
1zi % US特許4563445、Dahmen、
EP出願98252、Paulsen XEP出願1
41079及びKoganty、 US Ser、 N
o、 07/ 151145のスペーサーアームを包
含する。Jan Dahmen及び共同研究者(Jan
Dahmen et al、、 Carbohydr
。
ムが用いられているが、本発明は特定のスペーサーアー
ムに限定されない。当分野で知られたスペーサーアーム
はLemieuxs U S特許4137401、Fe
1zi % US特許4563445、Dahmen、
EP出願98252、Paulsen XEP出願1
41079及びKoganty、 US Ser、 N
o、 07/ 151145のスペーサーアームを包
含する。Jan Dahmen及び共同研究者(Jan
Dahmen et al、、 Carbohydr
。
Res、 111、C1−C4(1982))はスペ
ーサーアームとしてブロモメチル基を用いたが、このも
のは後はど、巨大分子との複合化(conjugati
on )を可能にするために目的とする官能基、例えば
−CHo 、−CONff、−Co−00Me、 −8
H等を有するスペーサーアームの長さを延長するのに用
いられた。Lemieux ら(can、 J、8io
chem、 55.507−512 (1977))
はスペーサーアームとして8−メトキシカルボニルオク
チル鎖を大いに用いたが、このアームは後の段階で多工
程化学シーフェンス(5equences )を通して
アシルアジドに変換され、タンパク質に複合化されてい
る( be conjugated )。
ーサーアームとしてブロモメチル基を用いたが、このも
のは後はど、巨大分子との複合化(conjugati
on )を可能にするために目的とする官能基、例えば
−CHo 、−CONff、−Co−00Me、 −8
H等を有するスペーサーアームの長さを延長するのに用
いられた。Lemieux ら(can、 J、8io
chem、 55.507−512 (1977))
はスペーサーアームとして8−メトキシカルボニルオク
チル鎖を大いに用いたが、このアームは後の段階で多工
程化学シーフェンス(5equences )を通して
アシルアジドに変換され、タンパク質に複合化されてい
る( be conjugated )。
Dahmenらによって提案された方法においては、イ
オウ等のへテロ原子を結合アーム構造内にスルフィド結
合の形態で導入して抗体産生に異なった影響を及ぼす可
能性が示されている。これらの問題点の観点から、タン
パク質担体への複合化の早くて(quick )簡単な
方法を可能にするスペーサーアームをデザインした。
オウ等のへテロ原子を結合アーム構造内にスルフィド結
合の形態で導入して抗体産生に異なった影響を及ぼす可
能性が示されている。これらの問題点の観点から、タン
パク質担体への複合化の早くて(quick )簡単な
方法を可能にするスペーサーアームをデザインした。
Bernsteinら(carbohydr、 Res
、 78、Cl−C3(1980))はもし孤立した末
端二重結合(an 1solated double
terminal bond )を有するスペーサーア
ームがデザインされたなら、オゾン分解によって非常に
反応性のアルデヒド基に急速に変換できる鎖を得ること
ができることを示した。生成した化合物はついで温和な
反応条件下にタンパク譬担体に複合化することができる
。これらの点に留意して3,4.6−1−ツー0−アセ
チル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノシルクロライドを通常のKoenigs −Kno
rr条件下9−デセン−1−オールでグリコシル化した
。この反応は9−デセニル−3,4,6−)リー〇−ア
セチルー2−アジド−2−デオキシ−D−ガラクトピラ
ノシド(−galactopyranosides )
のα、β−混合物を与えた。このα、β−異性体は反応
残渣から分離され、メタノール中の触媒量のナトリウム
メトキシドを用いて脱アセチル化して9−デセニル−2
−アジド−2−デオキシ−D−ガラクトピラノシドのα
、β−異性体混合物を得た。この混合物の少量を用いて
α、β−異性体、すなわち9−デセニル−2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシド及び9−デ
セニル−2−アジド−2−デオキシ−β−D−ガラクト
ピラノシドを分離し、これらの異性体をI)l−NMR
で特徴づけた。残りの混合物をHz S還元(Adac
hi et al、、 5ynthesis 45
(1971) )に付し、ついでO−アセチル化及びN
−アセチル化に付して9−デセニル−3,4,6−)リ
ー〇−アセチルー2−アセトアミド−2−デオキシーガ
ラクトピラノシドのα、β−異性体を製造した。
、 78、Cl−C3(1980))はもし孤立した末
端二重結合(an 1solated double
terminal bond )を有するスペーサーア
ームがデザインされたなら、オゾン分解によって非常に
反応性のアルデヒド基に急速に変換できる鎖を得ること
ができることを示した。生成した化合物はついで温和な
反応条件下にタンパク譬担体に複合化することができる
。これらの点に留意して3,4.6−1−ツー0−アセ
チル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノシルクロライドを通常のKoenigs −Kno
rr条件下9−デセン−1−オールでグリコシル化した
。この反応は9−デセニル−3,4,6−)リー〇−ア
セチルー2−アジド−2−デオキシ−D−ガラクトピラ
ノシド(−galactopyranosides )
のα、β−混合物を与えた。このα、β−異性体は反応
残渣から分離され、メタノール中の触媒量のナトリウム
メトキシドを用いて脱アセチル化して9−デセニル−2
−アジド−2−デオキシ−D−ガラクトピラノシドのα
、β−異性体混合物を得た。この混合物の少量を用いて
α、β−異性体、すなわち9−デセニル−2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシド及び9−デ
セニル−2−アジド−2−デオキシ−β−D−ガラクト
ピラノシドを分離し、これらの異性体をI)l−NMR
で特徴づけた。残りの混合物をHz S還元(Adac
hi et al、、 5ynthesis 45
(1971) )に付し、ついでO−アセチル化及びN
−アセチル化に付して9−デセニル−3,4,6−)リ
ー〇−アセチルー2−アセトアミド−2−デオキシーガ
ラクトピラノシドのα、β−異性体を製造した。
これらのα、β−異性体をこの段階でシリカゲルクロマ
トグラフィーにより分離した。β−異性体はNaOMe
/ MeOHを用いて脱アセチル化して9−デセニル
−2−アセトアミド−2−デオキシ−βD−ガラクトピ
ラノシドを得た。このベンジリデン誘導体はKoeni
gs−Knorr条件下での2.3゜4.6−チトラー
O−アセチルーα−D−ガラクトピラノシルブロマイド
によるグリコシド化(glycosidation )
により適当な二糖を与えた。
トグラフィーにより分離した。β−異性体はNaOMe
/ MeOHを用いて脱アセチル化して9−デセニル
−2−アセトアミド−2−デオキシ−βD−ガラクトピ
ラノシドを得た。このベンジリデン誘導体はKoeni
gs−Knorr条件下での2.3゜4.6−チトラー
O−アセチルーα−D−ガラクトピラノシルブロマイド
によるグリコシド化(glycosidation )
により適当な二糖を与えた。
この二糖は脱保護により9−デセニル−3−0−(β−
D−ガラクトピラノシル)−2−アセトアミド−2−デ
オキシ−β−D−ガラクトピラノース(2)の脱ブロツ
ク化形態を与えた。
D−ガラクトピラノシル)−2−アセトアミド−2−デ
オキシ−β−D−ガラクトピラノース(2)の脱ブロツ
ク化形態を与えた。
オゾン分解後の生成物((he production
)の性質の変化を調べるため、9−デセニル−2−ア
セトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシ
ド及び9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
−β−D−ガラクトピラノシドについてオゾン分解反応
を行った。この実験はオゾン分解が糖部分(the s
ugar moiety )に影響を与えないことを示
した。従って我々は担体タンパク質への複合化プロセス
中、糖立体配置の変換は起こらないと信じている。
)の性質の変化を調べるため、9−デセニル−2−ア
セトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシ
ド及び9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
−β−D−ガラクトピラノシドについてオゾン分解反応
を行った。この実験はオゾン分解が糖部分(the s
ugar moiety )に影響を与えないことを示
した。従って我々は担体タンパク質への複合化プロセス
中、糖立体配置の変換は起こらないと信じている。
シンソン(the 5ynthon )3. 4. 6
)り一層−ベンジルー2−アジド−2−デオキシ−
α−D−ガラクトピラノシルクロライドは以下の利点を
有している: 1 保護基としてのベンジル基の存在は化学的方法によ
って生成するN35の付加のための、及びその後の、反
応プロセスにおいて用いられる試薬の1つによって供給
されるクロライドイオンの付加のための適当な立体配置
を与える。
)り一層−ベンジルー2−アジド−2−デオキシ−
α−D−ガラクトピラノシルクロライドは以下の利点を
有している: 1 保護基としてのベンジル基の存在は化学的方法によ
って生成するN35の付加のための、及びその後の、反
応プロセスにおいて用いられる試薬の1つによって供給
されるクロライドイオンの付加のための適当な立体配置
を与える。
2 ベンジル基の存在はアノマー炭素値でアミノ酸を有
するT−α及びTnのような抗原の合成に要する工程の
数を著しく滅する。現実に要する工程は以下の通りであ
る: i)グリコシド化 ii)還元−この1つの反応はベンジル基を保護基とし
て用いる場合3つの目的に役立つ:a’)N34NH,
への還元、b)セリン分子上の保護基の脱保護、C)ベ
ンジル基の除去3 アミノ基のアセチル化 本方法によればこの種の抗原合成において重要な問題で
あるセリン部分でのラセミ化をさけることができる。
するT−α及びTnのような抗原の合成に要する工程の
数を著しく滅する。現実に要する工程は以下の通りであ
る: i)グリコシド化 ii)還元−この1つの反応はベンジル基を保護基とし
て用いる場合3つの目的に役立つ:a’)N34NH,
への還元、b)セリン分子上の保護基の脱保護、C)ベ
ンジル基の除去3 アミノ基のアセチル化 本方法によればこの種の抗原合成において重要な問題で
あるセリン部分でのラセミ化をさけることができる。
去施勇±
3.4.6−−トリ−O−アセチルー2−アジド2−デ
オキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド(1)
の合成 三ツ首フラスコ(2N)に機械的攪拌機(Kyride
sシール)、4001111滴下ロート及び24−ジヨ
イント(joint )栓を装置した。この三ツ首フラ
スコを冷却浴に入れ、酸素非含有窒素ガスを流して置換
した。フラスコにアセトニトリル(無水)700+ll
lを入れ、ついでFeCl 3 ’ 6 H2O170
,6g (0,1579X4moles )を加えた。
オキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド(1)
の合成 三ツ首フラスコ(2N)に機械的攪拌機(Kyride
sシール)、4001111滴下ロート及び24−ジヨ
イント(joint )栓を装置した。この三ツ首フラ
スコを冷却浴に入れ、酸素非含有窒素ガスを流して置換
した。フラスコにアセトニトリル(無水)700+ll
lを入れ、ついでFeCl 3 ’ 6 H2O170
,6g (0,1579X4moles )を加えた。
混合物を均質になるまで攪拌して褐色の混合物を得た。
この混合物を−15〜−20℃の間に冷却した。適当な
冷却後、NaNz l 3 g (0,2mole)
を何回かに分けて(in batches )加えた。
冷却後、NaNz l 3 g (0,2mole)
を何回かに分けて(in batches )加えた。
溶液はクーラー中で暗褐色になった。ついで過酸化二硫
酸アンモニウム91.2g(4当量)を−度に加え、混
合物を激しく攪拌した。3,4..6−1−リー0−ア
セチルーD−ガラクタール(1)(純度80%)(42
,5g)を無水アセトニトリル25012に溶解し、5
00+oj!滴下ロートに入れた。Fe50:+・7
H2O3,6g、アセトニトリル50nl及びHzOz
1 mj!の混合物を調製し、遅滞な(反応系に加え
た。ついでガラクタール溶液を一滴ずつ40分かけて加
えた。この添加中温度は一1O℃に維持した。
酸アンモニウム91.2g(4当量)を−度に加え、混
合物を激しく攪拌した。3,4..6−1−リー0−ア
セチルーD−ガラクタール(1)(純度80%)(42
,5g)を無水アセトニトリル25012に溶解し、5
00+oj!滴下ロートに入れた。Fe50:+・7
H2O3,6g、アセトニトリル50nl及びHzOz
1 mj!の混合物を調製し、遅滞な(反応系に加え
た。ついでガラクタール溶液を一滴ずつ40分かけて加
えた。この添加中温度は一1O℃に維持した。
ガラクタール溶液の添加終了後、別バッチのFeSO4
・7 HzO(固体)8.6g及び8202(30%)
1 mlを加え、反応混合物を一10℃でさらに7時間
攪拌した。ついで別バッチのNaNx(113g)、(
N114) zszOs (2当量)、FeCf1・
6HzO(1当量)及びFe50.・78zO(0,0
3moles )を加えた。添加後、反応混合物を徐々
に室温に達せしめ、さらに17時間攪拌した。ついで反
応混金物を酢酸エチル−ヘキサン(3ニア)溶媒系を用
いるシリカゲル被覆ガラスプレート上での薄層クロマト
グラフィーに付した。計24時間後、攪拌を止め、内容
物を沈降するにまかせた。無機固体を濾過し、濾液を2
1のフラスコに集めた。固体物質はエーテル(5011
11×2)で洗浄した。
・7 HzO(固体)8.6g及び8202(30%)
1 mlを加え、反応混合物を一10℃でさらに7時間
攪拌した。ついで別バッチのNaNx(113g)、(
N114) zszOs (2当量)、FeCf1・
6HzO(1当量)及びFe50.・78zO(0,0
3moles )を加えた。添加後、反応混合物を徐々
に室温に達せしめ、さらに17時間攪拌した。ついで反
応混金物を酢酸エチル−ヘキサン(3ニア)溶媒系を用
いるシリカゲル被覆ガラスプレート上での薄層クロマト
グラフィーに付した。計24時間後、攪拌を止め、内容
物を沈降するにまかせた。無機固体を濾過し、濾液を2
1のフラスコに集めた。固体物質はエーテル(5011
11×2)で洗浄した。
濾液を容量が約3001111になるまでロータリー水
流ポンプ真空下25℃で濃縮した。ついで残渣を21分
液ロートに入れ、エーテル700mj!を加えた。つい
でエーテル溶液を氷水(300mjl!×4)で洗浄し
、無水Na25O,で乾燥し、濾過し、真空下25℃で
濃縮した。
流ポンプ真空下25℃で濃縮した。ついで残渣を21分
液ロートに入れ、エーテル700mj!を加えた。つい
でエーテル溶液を氷水(300mjl!×4)で洗浄し
、無水Na25O,で乾燥し、濾過し、真空下25℃で
濃縮した。
シリカゲルカラムは以下のようにした調製した。
高さ48cm及び直径60口のガラスカラムにフラッジ
:t、 (flash )シリカゲル(230〜400
mesh )のスラリーを中程度の圧力下で35cmの
高さに詰めた。反応残渣をCHzCj2z 50 ll
Nに溶解し、カラムに該溶液を負荷した。ついでヘキサ
ン500m/をポンプによりm!!/minの流速で流
した。この操作につづいて、酢酸エチル:ヘキサン(3
: 7)混合物を1ml/winの流速で加え、101
11ずつの両分を集めた。酢酸エチル:ヘキサン(4:
6)溶媒系でRf値0.59を有する画分を集め、濃
縮し、エーテル−ヘキサン溶媒混合物から結晶化した。
:t、 (flash )シリカゲル(230〜400
mesh )のスラリーを中程度の圧力下で35cmの
高さに詰めた。反応残渣をCHzCj2z 50 ll
Nに溶解し、カラムに該溶液を負荷した。ついでヘキサ
ン500m/をポンプによりm!!/minの流速で流
した。この操作につづいて、酢酸エチル:ヘキサン(3
: 7)混合物を1ml/winの流速で加え、101
11ずつの両分を集めた。酢酸エチル:ヘキサン(4:
6)溶媒系でRf値0.59を有する画分を集め、濃
縮し、エーテル−ヘキサン溶媒混合物から結晶化した。
収量は再結晶生成物12gであった。
化合物2は以下の性質を有していた:
’HNMR(cDC1z ) :δ 6.24 (d
、 IH,4tlz。
、 IH,4tlz。
H−1)+ 5.56 (q、 ill、 1.51
1z、 H−4)、 5.40(q+ ill、 3
.0Hz、 H−3)、 2.20.2.12.2.
10゜(s、 9H,Co−C11:+ ) m、p、:8587℃ 〔α)D”:+143°(cI!、 ClIC7! 3
)尖施桝↓ 3.6−ジー0−アセチル−4−0−(2,3゜4.6
−テトラ−0−アセチルーβ−D−ガラクトピラノシル
)−2−アジド−2−デオキシ−α−D−グルコピラノ
シルクロライド(4)3、 4. 6−1−ソー0−ア
セチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクト
ピラノシルクロライド(2)の合成で用いたと同様の方
法で標記化合物を得た。
1z、 H−4)、 5.40(q+ ill、 3
.0Hz、 H−3)、 2.20.2.12.2.
10゜(s、 9H,Co−C11:+ ) m、p、:8587℃ 〔α)D”:+143°(cI!、 ClIC7! 3
)尖施桝↓ 3.6−ジー0−アセチル−4−0−(2,3゜4.6
−テトラ−0−アセチルーβ−D−ガラクトピラノシル
)−2−アジド−2−デオキシ−α−D−グルコピラノ
シルクロライド(4)3、 4. 6−1−ソー0−ア
セチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクト
ピラノシルクロライド(2)の合成で用いたと同様の方
法で標記化合物を得た。
乾燥アセトニトリル100nl中FeCl z・711
zO(7,4g)の溶液に、過酸化二硫酸アンモニウム
(5,7g)、アジ化ナトリウム(0,4g)及び硫酸
第一鉄(6,95g)を加え、混合物を0〜5℃で攪拌
した。乾燥アセトニトリル20nl中のヘキサアセチル
ラフタール(3)(2,8g)を反応混合物に30分で
加え、ついで濾過し、塩化メチレン(200mJ)で希
釈し、重炭酸ナトリウム溶液(loO+n1)及び冷水
(100n+7りで洗浄し、無水Na、S04で乾燥し
、濾過し、濃縮してシロップ状残渣を得た。このものを
シリカゲルカラム上で薄層クロマトグラフィー分析に用
いられる溶媒系での溶出によって分別して固体として目
的化合物0.8gを得た。
zO(7,4g)の溶液に、過酸化二硫酸アンモニウム
(5,7g)、アジ化ナトリウム(0,4g)及び硫酸
第一鉄(6,95g)を加え、混合物を0〜5℃で攪拌
した。乾燥アセトニトリル20nl中のヘキサアセチル
ラフタール(3)(2,8g)を反応混合物に30分で
加え、ついで濾過し、塩化メチレン(200mJ)で希
釈し、重炭酸ナトリウム溶液(loO+n1)及び冷水
(100n+7りで洗浄し、無水Na、S04で乾燥し
、濾過し、濃縮してシロップ状残渣を得た。このものを
シリカゲルカラム上で薄層クロマトグラフィー分析に用
いられる溶媒系での溶出によって分別して固体として目
的化合物0.8gを得た。
化合物土の性質は次の通りであった:
〔α)D”:+62.9°(c=1.I CI+(1
,)’HNMR(cDI! :l ) :δ 6.1
5 (d、 IH,4,5Hz、 H−1); 4.
55 (d、 IH,7,0Oflz、 H−1’ )
;3.90(dd、 LH,10,5Hz、 H−
4); 3.75 (dd、 IH。
,)’HNMR(cDI! :l ) :δ 6.1
5 (d、 IH,4,5Hz、 H−1); 4.
55 (d、 IH,7,0Oflz、 H−1’ )
;3.90(dd、 LH,10,5Hz、 H−
4); 3.75 (dd、 IH。
10.5Hz、 H−2); 2.00.2.0g
、 2.10. 2.16.2.18゜2.20 (
S、 18H,Co−CH3)m、 p、: 1
38−140℃ 実施例■ a> 9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
−β−D−ガラクトピラノシド(9)及び9−デセニル
−2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラクト
ピラノシド(13)の調製9−デセニルアルコール(9
−decenyl alcohol)(4,68g)を
ニトロメタン及びトルエンの1z1混合物150m1に
溶解した。シアン化第二水銀(3,88g)、塩化第二
水銀(5,42g)及びトリエライト(drierit
e) 40 gを溶液に加え、溶液を30rd!の溶媒
が集められるまで常圧下蒸留濃縮した。ついで反応混合
物を55℃に冷却し、ベンゼン中3.4.6−)ソー0
−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラ
クトピラノシルクロライド(2)(5,23g)の2o
rnI!溶液を1時間で加えた。反応混合物を無水窒素
雰囲気下で72時間加熱した。反応混合物をついで室温
に冷却し、セライ) (celite)床を通して濾過
した。
、 2.10. 2.16.2.18゜2.20 (
S、 18H,Co−CH3)m、 p、: 1
38−140℃ 実施例■ a> 9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
−β−D−ガラクトピラノシド(9)及び9−デセニル
−2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラクト
ピラノシド(13)の調製9−デセニルアルコール(9
−decenyl alcohol)(4,68g)を
ニトロメタン及びトルエンの1z1混合物150m1に
溶解した。シアン化第二水銀(3,88g)、塩化第二
水銀(5,42g)及びトリエライト(drierit
e) 40 gを溶液に加え、溶液を30rd!の溶媒
が集められるまで常圧下蒸留濃縮した。ついで反応混合
物を55℃に冷却し、ベンゼン中3.4.6−)ソー0
−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラ
クトピラノシルクロライド(2)(5,23g)の2o
rnI!溶液を1時間で加えた。反応混合物を無水窒素
雰囲気下で72時間加熱した。反応混合物をついで室温
に冷却し、セライ) (celite)床を通して濾過
した。
ついで濾液をCLCL (100meX4)で抽出し、
重炭酸す) IJウム飽和溶液(950ix 2)、K
ItO%溶液(loO+nり及び氷水(100mj2)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して
化合物5のシロップ状残渣(4g)を得た。
重炭酸す) IJウム飽和溶液(950ix 2)、K
ItO%溶液(loO+nり及び氷水(100mj2)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して
化合物5のシロップ状残渣(4g)を得た。
この残渣の一部(3,8g)を無水メタノール100m
に溶解し、ナトリウムメトキシドの0.01M溶液3r
dで処理し、室温で一夜撹拌した。
に溶解し、ナトリウムメトキシドの0.01M溶液3r
dで処理し、室温で一夜撹拌した。
ついで反応混合物をアンバーライ) (Anberli
te)IR−120(H” )樹脂で中和し、濾過した
。
te)IR−120(H” )樹脂で中和し、濾過した
。
濾液を真空濃縮し、残渣をn−ペンタンで洗浄して過剰
の9−デセノールを除去して固体化合物6(2,5g)
を得た。この固体物質をピリジン40m1及びトリエチ
ルアミン40m1に溶解した。ついてTLC分析が出発
物質の消失を示すまでH2Sの緩やかな流れを室温で通
じた。反応は12時間で終了した。ついで反応混合物を
真空下35℃で濃縮し、数時間トルエンを共蒸発しく
beco−evaporated)、最後に高真空で完
全に乾燥した。
の9−デセノールを除去して固体化合物6(2,5g)
を得た。この固体物質をピリジン40m1及びトリエチ
ルアミン40m1に溶解した。ついてTLC分析が出発
物質の消失を示すまでH2Sの緩やかな流れを室温で通
じた。反応は12時間で終了した。ついで反応混合物を
真空下35℃で濃縮し、数時間トルエンを共蒸発しく
beco−evaporated)、最後に高真空で完
全に乾燥した。
ついで残渣を無水酢酸(30ml)及びピリジン(25
ml)で処理し、反応混合物を室温で12時間撹拌した
。ついでこれを濃縮し、ジクロロメタン(100mj!
X 3)で抽出し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し
、ジクロロメタン(100mfx3)で抽出し、無水N
a2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物7(3
,,2g)を得た。
ml)で処理し、反応混合物を室温で12時間撹拌した
。ついでこれを濃縮し、ジクロロメタン(100mj!
X 3)で抽出し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し
、ジクロロメタン(100mfx3)で抽出し、無水N
a2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物7(3
,,2g)を得た。
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、酢酸エチル:ヘキサン:メタノール(6,5: 3.
5 : 0.5)で溶出して9−テ′セニル3.4.6
−)ツー0−アセチル−2−アセトアミド−2−デオキ
シ−β−D−ガラクトピラノシド(8) (1,8g
)及び9−デセニル−3,4゜6−−トリ−O−アセチ
ルー2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラク
トピラノシド(8a)(1,3g)を得た。β−異性体
をメタノール中触媒量のN a O!J eで脱アセチ
ル化し、ついでアンバーライ)−1208−樹脂で中和
して9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−
β−D−ガラクトピラノシド(9)(1,0g)を得、
これをメタノール水溶媒混合物から再結晶した。
、酢酸エチル:ヘキサン:メタノール(6,5: 3.
5 : 0.5)で溶出して9−テ′セニル3.4.6
−)ツー0−アセチル−2−アセトアミド−2−デオキ
シ−β−D−ガラクトピラノシド(8) (1,8g
)及び9−デセニル−3,4゜6−−トリ−O−アセチ
ルー2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラク
トピラノシド(8a)(1,3g)を得た。β−異性体
をメタノール中触媒量のN a O!J eで脱アセチ
ル化し、ついでアンバーライ)−1208−樹脂で中和
して9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−
β−D−ガラクトピラノシド(9)(1,0g)を得、
これをメタノール水溶媒混合物から再結晶した。
β−異性体(化合物主)の性質は以下の通りであった:
’II NMR(cDiOD ) :δ(5,85m、
18. C11=C11□)。
18. C11=C11□)。
4.40 (d、 ltl、 8.5Hz、 H−1)
; 2.02 (s、 3)1゜Nll Co
Clh h 1.20 1.60 (II、 CHt
−スペーサーアーム)。
; 2.02 (s、 3)1゜Nll Co
Clh h 1.20 1.60 (II、 CHt
−スペーサーアーム)。
曙、p、: 203−205℃
〔α)D”=9.2° (c=1.0. Cl1ffO
H>α−異性体は以下の性質を有していた:’HNMR
(cD30D ’) : 5.82 (帽IH,C11
=C11□ );4.84 (d、 LH,4,4Hz
、 H−1); 2.00 (s、 38゜Nil
Co CH3); 1.20 1.65 (I
II、 CHz−スペーサーアーム)。
H>α−異性体は以下の性質を有していた:’HNMR
(cD30D ’) : 5.82 (帽IH,C11
=C11□ );4.84 (d、 LH,4,4Hz
、 H−1); 2.00 (s、 38゜Nil
Co CH3); 1.20 1.65 (I
II、 CHz−スペーサーアーム)。
m、p、: 174−175℃
〔α)D”=+136°(1,1CI+308 )去I
L凹 9−デセニル−2−アセトアミド−4,6−0−ベンジ
リデン−2−デオキシ−β−D−ガラクトビラノシドリ
」りの調製 9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−
D−ガラクトピラノシド(9) (0,900g)を
N、N−ジメチルホルムアミド25m1に溶解した。触
媒量のp−トルエンスルホン酸(50■)を上記溶液に
加え、反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応を
薄層クロマトグラフィーで監視し、・完結後1 ml
のトリエチルアミンを加え、反応混合物を35℃で真空
濃縮し、CIl□C12300111で希釈し、水(1
00mJ)で洗浄し、乾燥し、濃縮してベンジリデン誘
導体(10)(1,3g)を得た。
L凹 9−デセニル−2−アセトアミド−4,6−0−ベンジ
リデン−2−デオキシ−β−D−ガラクトビラノシドリ
」りの調製 9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−
D−ガラクトピラノシド(9) (0,900g)を
N、N−ジメチルホルムアミド25m1に溶解した。触
媒量のp−トルエンスルホン酸(50■)を上記溶液に
加え、反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応を
薄層クロマトグラフィーで監視し、・完結後1 ml
のトリエチルアミンを加え、反応混合物を35℃で真空
濃縮し、CIl□C12300111で希釈し、水(1
00mJ)で洗浄し、乾燥し、濃縮してベンジリデン誘
導体(10)(1,3g)を得た。
’It NMR(cDCj2z ) :δ 7.5
(m、 5H,−Ph );6.00 (d、 III
、 6.2011z、 −NH); 5.85 (
m、 III。
(m、 5H,−Ph );6.00 (d、 III
、 6.2011z、 −NH); 5.85 (
m、 III。
CH=CHt ); 5.60 (s、 IN、
Ph CH< ); 4.70(d、 LH,7,
8011z、)l−1); 2.05 (s、 31
1. NH−COCH3)i 1.60 (III、
CH2−スペーサーアーム)。
Ph CH< ); 4.70(d、 LH,7,
8011z、)l−1); 2.05 (s、 31
1. NH−COCH3)i 1.60 (III、
CH2−スペーサーアーム)。
大施拠呈
9−デセニル−2−アセトアミド−3−0−(2゜3.
4.6−テトラ−0−アセチルーβ−D−ガラクトピラ
ノシル)−4,6−0−ベンジリデン2−デオキシ−β
−ガラクトピラノシド(土工)9−デセニル−2−アセ
トアミド−4,6−0ヘンジリデン−2−デオキシ−β
−D−ガラクトピラノシド(10)(1,2g)をヘン
ゼンー二トロメタン混合物(1:l、50Ille)ニ
溶解し、シアン化第二水銀(1,2g)及びトリエライ
ト10gを加えて加熱し、ついで溶媒10mJを留去し
た。ついで混合物を60℃に冷却し、乾燥ベンゼン10
+wl中2.3.4. 6−チトラー〇=アセチルーα
−D−ガラクトピラノシルブロマイド(2,5g)の溶
液を加え、60°Cで12時間攪拌した。反応終了後、
反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロ
メタン(100mlx3)で抽出し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液(100mlX2)、IQ・%Kl溶液(10
0n+1)及び水(100nlX2)で洗浄し、乾燥し
、濃縮して泡状残渣を得、これをシリカゲルカラムに付
した。ヘキサン:酢酸エチル:メタノール(10:10
:1)溶媒混合物で溶出される主画分を濃縮して9−デ
セニル−2−アセトアミド−3−〇(2,3,4,6−
チトラーO−アセチルーβ−D−ガラクトピラノシル)
−4,6−0−ベンジリデン−2−デオキシ−β−D−
ガラクトピラノシド(土工)(1,5g>を得た。
4.6−テトラ−0−アセチルーβ−D−ガラクトピラ
ノシル)−4,6−0−ベンジリデン2−デオキシ−β
−ガラクトピラノシド(土工)9−デセニル−2−アセ
トアミド−4,6−0ヘンジリデン−2−デオキシ−β
−D−ガラクトピラノシド(10)(1,2g)をヘン
ゼンー二トロメタン混合物(1:l、50Ille)ニ
溶解し、シアン化第二水銀(1,2g)及びトリエライ
ト10gを加えて加熱し、ついで溶媒10mJを留去し
た。ついで混合物を60℃に冷却し、乾燥ベンゼン10
+wl中2.3.4. 6−チトラー〇=アセチルーα
−D−ガラクトピラノシルブロマイド(2,5g)の溶
液を加え、60°Cで12時間攪拌した。反応終了後、
反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロ
メタン(100mlx3)で抽出し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液(100mlX2)、IQ・%Kl溶液(10
0n+1)及び水(100nlX2)で洗浄し、乾燥し
、濃縮して泡状残渣を得、これをシリカゲルカラムに付
した。ヘキサン:酢酸エチル:メタノール(10:10
:1)溶媒混合物で溶出される主画分を濃縮して9−デ
セニル−2−アセトアミド−3−〇(2,3,4,6−
チトラーO−アセチルーβ−D−ガラクトピラノシル)
−4,6−0−ベンジリデン−2−デオキシ−β−D−
ガラクトピラノシド(土工)(1,5g>を得た。
化合物11の性質は次の通りであった:’HNMR(c
DC1,) :δ 7.50 (m、 5H,−Ph
);5.90 (d、 IH,7,0Hz、 −Nl
l ); 5.80 (m、 IH。
DC1,) :δ 7.50 (m、 5H,−Ph
);5.90 (d、 IH,7,0Hz、 −Nl
l ); 5.80 (m、 IH。
CI=CIIz ); 5.60 (s、 III
、 Ph CH< );5.20 (d、 01.7
.6011z、 tl 1’); 4.60 (I
II。
、 Ph CH< );5.20 (d、 01.7
.6011z、 tl 1’); 4.60 (I
II。
d、 7.80Hz、 H−1); 2.20.2.
10.2.02.2.00(S、 1211.−CO−
C113,−NllCOCH3); 1.50 (m
。
10.2.02.2.00(S、 1211.−CO−
C113,−NllCOCH3); 1.50 (m
。
CH,−スペーサーアーム)。
スm■
9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−3−
0−(β−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラク
トピラノシド(12) 9−デセニル−2−アセトアミド−3−〇−(2,3,
4,6−チトラーO−アセチルーβ−D−ガラクトピラ
ノシル)−4,6−0−ベンジリデン−2−デオキシ−
β−D−ガラクトピラノシド(±1)(1,3g)を無
水メタノール50m1中触媒量のナトリウムメトキシド
(メタノール中0.01M溶液5 ml)で脱アセチル
化した。
0−(β−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラク
トピラノシド(12) 9−デセニル−2−アセトアミド−3−〇−(2,3,
4,6−チトラーO−アセチルーβ−D−ガラクトピラ
ノシル)−4,6−0−ベンジリデン−2−デオキシ−
β−D−ガラクトピラノシド(±1)(1,3g)を無
水メタノール50m1中触媒量のナトリウムメトキシド
(メタノール中0.01M溶液5 ml)で脱アセチル
化した。
反応混合物をアンバーライ)IR−120(H” )樹
脂で中和し、濾過し、濃縮して泡を得、これをジクロロ
メタン50mA’に溶解し、90%トリフルオロ酢酸水
1 mlで処理し、5分攪拌した。ついで反応混合物を
アンバーライトIRA−400(OH−)で脱イオン化
し、濾過し、トルエンで希釈し、30℃で真空濃縮して
固体0.5gを得た。
脂で中和し、濾過し、濃縮して泡を得、これをジクロロ
メタン50mA’に溶解し、90%トリフルオロ酢酸水
1 mlで処理し、5分攪拌した。ついで反応混合物を
アンバーライトIRA−400(OH−)で脱イオン化
し、濾過し、トルエンで希釈し、30℃で真空濃縮して
固体0.5gを得た。
この固体は薄層クロマトグラフィーで均質であった。こ
の固体を熱水から再結晶した(0.5g)。
の固体を熱水から再結晶した(0.5g)。
m、p、206〜208℃。このものはさらに以下の性
質を有していた: 〔α)D” =21.75°(c1,1メタノール)’
HNMR(cDzOD ) :δ 5.8 (m、II
I、 CI=C)lx )。
質を有していた: 〔α)D” =21.75°(c1,1メタノール)’
HNMR(cDzOD ) :δ 5.8 (m、II
I、 CI=C)lx )。
4.5 (d、 IH,8,16Hz、 H−1)、
4.32 (d、 IH。
4.32 (d、 IH。
7.56Hz、 H−1)、 1.94 (s、 I
L −N)l L 2.1(m、 CHz−スペ
ーサー) 、1.55 (m、 CHt−スペーサー)
、1.3 (m、 CHz−スペーサー)。
L −N)l L 2.1(m、 CHz−スペ
ーサー) 、1.55 (m、 CHt−スペーサー)
、1.3 (m、 CHz−スペーサー)。
大衡拠亘
1.3,4.6−テトラ−0−アセチル−2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノース(土工)の
調製 3、 4. 6−1−リーO−アセチルー2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド
(2)(2g)を氷酢酸50m1及び酢酸第二水銀5g
で処理し、反応混合物を室温で一夜貯蔵した。反応は薄
層クロマトグラフィーで追跡し、反応完了後、混合物を
ジクロロメタン(500nlN)で希釈し、水(100
mlx4)、重炭酸ナトリウム(100n1x3) 、
10%Kl溶液(100nlxl)及び水(100ml
で洗浄し、乾燥しく無水NazSOa ) 、蒸発させ
た。
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノース(土工)の
調製 3、 4. 6−1−リーO−アセチルー2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド
(2)(2g)を氷酢酸50m1及び酢酸第二水銀5g
で処理し、反応混合物を室温で一夜貯蔵した。反応は薄
層クロマトグラフィーで追跡し、反応完了後、混合物を
ジクロロメタン(500nlN)で希釈し、水(100
mlx4)、重炭酸ナトリウム(100n1x3) 、
10%Kl溶液(100nlxl)及び水(100ml
で洗浄し、乾燥しく無水NazSOa ) 、蒸発させ
た。
残渣(1,9g)をエーテルに溶解し、放冷して純粋な
結晶α−異性体(0,800g)を得た。
結晶α−異性体(0,800g)を得た。
’HNMR(cD(/!3 ”) :δ 6,38
(d、 l)1.3.9)+2. H−1); 5.
52 (d、 IIL 2.74. H−4);5.3
6 (Q+ 1!I、 10.96Hz、 H
−3): 4.34 (m。
(d、 l)1.3.9)+2. H−1); 5.
52 (d、 IIL 2.74. H−4);5.3
6 (Q+ 1!I、 10.96Hz、 H
−3): 4.34 (m。
III、 ll−5); 4.14 (m、
2H,1t−6,H−6’);3.95 (q、 I
II、 10.9Hz、 It−2); 2.2
0. 2.10゜2.04 (s、 9N、
C0−Cll3 ) 。
2H,1t−6,H−6’);3.95 (q、 I
II、 10.9Hz、 It−2); 2.2
0. 2.10゜2.04 (s、 9N、
C0−Cll3 ) 。
m、p、 :113−115℃
〔α) D” : = 90.00° (c7!、
CHI、 )ス11粗! 3.4.6−−トリ−O−アセチルー2−アジド−2−
デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルブロマイド (
18)の調製 1、 3. 4. 6−テトラ−0−アセチル−2アジ
ド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノース(±↓
)(500mg)をCl1zC7!z (無水)50
m7!に溶解し、0℃下HBrを飽和させた。
CHI、 )ス11粗! 3.4.6−−トリ−O−アセチルー2−アジド−2−
デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルブロマイド (
18)の調製 1、 3. 4. 6−テトラ−0−アセチル−2アジ
ド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノース(±↓
)(500mg)をCl1zC7!z (無水)50
m7!に溶解し、0℃下HBrを飽和させた。
Cl1zC7!z 50 mlで処理し、2時間撹拌し
た。ついでテトラエチルアンモニウムブロマイド2gを
加え、−皮攪拌した。ついで溶液を氷水100m1で洗
浄し、濃縮した。残渣をエチルエーテル及びペンタンか
ら再結晶して3,4.6−−トリ−O−アセチルー2−
アジド〜2−デオキシ−α−D−がラクトピラノシルプ
ロマイ)’ (18) 40Off1gを得た。
た。ついでテトラエチルアンモニウムブロマイド2gを
加え、−皮攪拌した。ついで溶液を氷水100m1で洗
浄し、濃縮した。残渣をエチルエーテル及びペンタンか
ら再結晶して3,4.6−−トリ−O−アセチルー2−
アジド〜2−デオキシ−α−D−がラクトピラノシルプ
ロマイ)’ (18) 40Off1gを得た。
’HNMR(cD(:A3) :δ 6.47 (d
、 ill、 4.0Hz、 H−1); 5.49
(q、 LH,2,7Hz、 H−4);5.33
(q、 it(、3,25,H−3); 4.48
(m、 ltl。
、 ill、 4.0Hz、 H−1); 5.49
(q、 LH,2,7Hz、 H−4);5.33
(q、 it(、3,25,H−3); 4.48
(m、 ltl。
H−5); 3.96 (q、 LH,10,5fl
z、 H−2); 2.14゜2.04,2.02
(3s、 9H,[:t13)。
z、 H−2); 2.14゜2.04,2.02
(3s、 9H,[:t13)。
m、p、 :97−99℃
[:α:1025 :+183° (cj’、 CHC
jl!3)実施例 ■ 3.4.6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−2−デ
オキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド(20
)及び3,4.6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−
2−デオキシ−D−ガラクトピラノース(21)の合成 乾燥アセトニトリル(200d)中3.4.6−−トリ
−O−ベンジル−D−ガラクタール(19)(1,04
g)の溶液を一5℃に冷却し、不活性雲囲気下、徐々に
20分かけてFeCβ3’ 68201.3g、 F
eSO4・7LOL、 3 g、過酸化二硫酸アンモニ
ウム2.28 g、アジ化ナトリウム 0.3g、50
%過酸化水素0.2nj!及び塩化リチウム2.6gの
混合物に加えた。生じた反応を酢酸エチル:ヘキサン系
(1: 5)を用いるTLCによって追跡した。すなわ
ち反応を出発物質の消失及び新規スポット(訂値0.6
1)の出現によって監視した。
jl!3)実施例 ■ 3.4.6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−2−デ
オキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド(20
)及び3,4.6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−
2−デオキシ−D−ガラクトピラノース(21)の合成 乾燥アセトニトリル(200d)中3.4.6−−トリ
−O−ベンジル−D−ガラクタール(19)(1,04
g)の溶液を一5℃に冷却し、不活性雲囲気下、徐々に
20分かけてFeCβ3’ 68201.3g、 F
eSO4・7LOL、 3 g、過酸化二硫酸アンモニ
ウム2.28 g、アジ化ナトリウム 0.3g、50
%過酸化水素0.2nj!及び塩化リチウム2.6gの
混合物に加えた。生じた反応を酢酸エチル:ヘキサン系
(1: 5)を用いるTLCによって追跡した。すなわ
ち反応を出発物質の消失及び新規スポット(訂値0.6
1)の出現によって監視した。
反応終了後、反応混合物を濾紙を通して濾過し、濾液を
濃縮した。残渣をエーテル300m#に取り、有機層を
氷水(100m/x3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させてシロップ(3,0g)を得、
これを溶出剤として酢酸エチル:ヘキサン(4: 6)
を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付
した。3,4゜6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド
(叢ユ)が収率20%で分離され、第2の化合物である
3、4.6− −トリ−O−ベンジルー2−アジド−
2−デオキシ−D−ガラクトピラノース(21)のα、
β−異性体が収率40%で分離させた。
濃縮した。残渣をエーテル300m#に取り、有機層を
氷水(100m/x3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させてシロップ(3,0g)を得、
これを溶出剤として酢酸エチル:ヘキサン(4: 6)
を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付
した。3,4゜6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド
(叢ユ)が収率20%で分離され、第2の化合物である
3、4.6− −トリ−O−ベンジルー2−アジド−
2−デオキシ−D−ガラクトピラノース(21)のα、
β−異性体が収率40%で分離させた。
化合物20は以下の性質を有していた:HNMR(cD
Cβ3):δ 6,20 (d、 LH,3,5Hz。
Cβ3):δ 6,20 (d、 LH,3,5Hz。
H−1); 4.88 (d、 1)1.12Hz、
u−CH−C6H5);4.76 (d、 2H,2
,5Hz、 CH2−C6H5); 4.52 (d
。
u−CH−C6H5);4.76 (d、 2H,2
,5Hz、 CH2−C6H5); 4.52 (d
。
IH,12Hz、 HCHC6H5); 4.48
(d、 2h、 12Hz。
(d、 2h、 12Hz。
CHC5)Is );4.24 (m、 2H,H2及
び)l−5);4.10(ブロードシングレット、IH
,H−4); 4.00(dd、 IH,J3.4=3
Hz、 H−3): 3.60 (m、 2H。
び)l−5);4.10(ブロードシングレット、IH
,H−4); 4.00(dd、 IH,J3.4=3
Hz、 H−3): 3.60 (m、 2H。
H−6)。
”C,NMR(cDCj!* ) ppm :94.5
872 (c−1)、 77.75 (c−5)、 7
3.045゜72.7750 (c−4及びC−3)、
61.0048 (c−2)。
872 (c−1)、 77.75 (c−5)、 7
3.045゜72.7750 (c−4及びC−3)、
61.0048 (c−2)。
?5.1413.73.6770.72.5953 (
cH,−C,Hl)。
cH,−C,Hl)。
67.8970 (c−6>。
m、ρ、+85−86℃(エーテル−ヘキサンから2回
結晶化) 〔α)D25 :+102℃(c=1.38. CHC
j23)元素分析(c27)128N3Cj20.とじ
て計算値):C,65,72; H,5,69:
N、 8.52; Cl、7.19゜実測値 C,65,24; H,5,69; N、 7,7
9; C1,7,09゜化合物21の性質は次の通り
であった:It NMR([DC,123) :
7.3 (m、 15H,芳8族7’o )7);
5.3 (s、 IH); 4.9 (d、 I
H,12,00Hz、 tl−CHC6H5);4.5
0 (dd、 28.12.00tlzCH2−C6H
5); 4.14 (t、 IH,6,0Hz );
3.9(m)、 3.40 (q、 IH,6,
0Hz); 3.3 (dd、 IH。
結晶化) 〔α)D25 :+102℃(c=1.38. CHC
j23)元素分析(c27)128N3Cj20.とじ
て計算値):C,65,72; H,5,69:
N、 8.52; Cl、7.19゜実測値 C,65,24; H,5,69; N、 7,7
9; C1,7,09゜化合物21の性質は次の通り
であった:It NMR([DC,123) :
7.3 (m、 15H,芳8族7’o )7);
5.3 (s、 IH); 4.9 (d、 I
H,12,00Hz、 tl−CHC6H5);4.5
0 (dd、 28.12.00tlzCH2−C6H
5); 4.14 (t、 IH,6,0Hz );
3.9(m)、 3.40 (q、 IH,6,
0Hz); 3.3 (dd、 IH。
3.0)1z)。
13C−N!JR(cDCIi 3 ) 9pm :9
6.5598 (c−1β、 lit 96.5
); 92.4563 (c−1a lit
92.3 ) 。Pavia、 et al、、 I
nt、JPeptide Protein Res、、
22.549 (1983)。
6.5598 (c−1β、 lit 96.5
); 92.4563 (c−1a lit
92.3 ) 。Pavia、 et al、、 I
nt、JPeptide Protein Res、、
22.549 (1983)。
m、p、ニア1−73℃(ヘキサン:エーテル混合物か
ら結晶化) 〔α)D25:+32,5° (c=1.18. CH
Ce z )計算値’ (czJ2sOsLとして計算
値) C’、 68.19iH,6,14; N、
8.83゜ 実測値: C,67,99; H,5,94; N
、 7.93゜実施例X ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)−〇−(
3,4,6−トリーO−ベンジルー2−アジド−2−デ
オキシ−α−D−ガラクトピラノシル)−L−セリネー
) (5erinate ) (15)の調製 乾燥塩化メチレン(30ff11)中ベンジル−N−(
ベンジルオキシカルボニル)−15−セリネート(3当
N)、テトラエチルアンモニウムブロマイド(1当量)
及び粉末4A分子篩(3g)を室温で一夜攪拌した。
ら結晶化) 〔α)D25:+32,5° (c=1.18. CH
Ce z )計算値’ (czJ2sOsLとして計算
値) C’、 68.19iH,6,14; N、
8.83゜ 実測値: C,67,99; H,5,94; N
、 7.93゜実施例X ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)−〇−(
3,4,6−トリーO−ベンジルー2−アジド−2−デ
オキシ−α−D−ガラクトピラノシル)−L−セリネー
) (5erinate ) (15)の調製 乾燥塩化メチレン(30ff11)中ベンジル−N−(
ベンジルオキシカルボニル)−15−セリネート(3当
N)、テトラエチルアンモニウムブロマイド(1当量)
及び粉末4A分子篩(3g)を室温で一夜攪拌した。
一方、別のフラスコで、乾燥塩化メチレン5ml中の臭
化オキサリル(3当量)を乾燥DMF中3.4.6−−
トリ−O−ベンジル−2−アジド2−デオキシ−α、β
−D−ガラクトピラノース(1上)(3当量)の水冷溶
液に滴下した。
化オキサリル(3当量)を乾燥DMF中3.4.6−−
トリ−O−ベンジル−2−アジド2−デオキシ−α、β
−D−ガラクトピラノース(1上)(3当量)の水冷溶
液に滴下した。
この反応混合物を室温で放置し、−夜攪拌した。
反応は酢酸エチル:ヘキサン(1: 4)溶媒系を用い
るTLCによって追跡した。反応終了後、CHzClt
100 mlを加え、塩化メチレン溶液を氷水(5
0mxx2)ですばやく洗浄し、乾燥しく無水NazS
O4) 、?M縮して30nj!にした。この溶液をさ
らに精製することなくセリン誘導体及びテトラエチルア
ンモニウムブロマイドの溶液に加えた。この反応混合物
を室温で5日攪拌した。
るTLCによって追跡した。反応終了後、CHzClt
100 mlを加え、塩化メチレン溶液を氷水(5
0mxx2)ですばやく洗浄し、乾燥しく無水NazS
O4) 、?M縮して30nj!にした。この溶液をさ
らに精製することなくセリン誘導体及びテトラエチルア
ンモニウムブロマイドの溶液に加えた。この反応混合物
を室温で5日攪拌した。
反応終了後、反応混合物を濾過し、CHzCl 2 (
100mff)で抽出し、水(50nt2x3)で洗浄
し、乾燥しく無水NazSO4) 、濃縮した。残渣を
塩化メチレン:エーテル:ヘキサン(1: 1 : 1
.5)溶媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィー(
E、 Merckフラッシュシリカゲル200〜430
mesh )に付した。Rr値0.646の化合物(1
20■)を分離し、’ H−N M R及び”C−NM
Rを測定した。
100mff)で抽出し、水(50nt2x3)で洗浄
し、乾燥しく無水NazSO4) 、濃縮した。残渣を
塩化メチレン:エーテル:ヘキサン(1: 1 : 1
.5)溶媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィー(
E、 Merckフラッシュシリカゲル200〜430
mesh )に付した。Rr値0.646の化合物(1
20■)を分離し、’ H−N M R及び”C−NM
Rを測定した。
’II NMR(cDCj! :l ) :δ 7.2
0−7.50 (m、 25H1芳香族プロトン);
6.04 (d、 IH,9Hz、 NH)5.10
(d、 IH,411z、 H−1)”CNMR(c
DC1x ) m :99.8217 (c−1);
77.1234 (c−5)、 73.4651゜
70.3506 (c−3及びC−4)、 59.8
677 (c−2)+54.9177 (ca −5e
r、 )、 67.2066、67.6264゜72
.3577、 73.5866、 74.8436
(cH2−C,H5)。
0−7.50 (m、 25H1芳香族プロトン);
6.04 (d、 IH,9Hz、 NH)5.10
(d、 IH,411z、 H−1)”CNMR(c
DC1x ) m :99.8217 (c−1);
77.1234 (c−5)、 73.4651゜
70.3506 (c−3及びC−4)、 59.8
677 (c−2)+54.9177 (ca −5e
r、 )、 67.2066、67.6264゜72
.3577、 73.5866、 74.8436
(cH2−C,H5)。
68.7637 (c−6)、 69.9876 (
cβ−5et、 )〔α)o” =+58.55°
(c=1.38. Cl1ff! 、 )実IL又L ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)−〇−(
3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−アセトミド−2
−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル)−L−セリ
ネート(16)の調製乾燥エタノール10nj!中ベン
ジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)−0−(3,
4,6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−2−デオキ
シ−α−D−ガラクトピラノシル)−L−セリネート(
15)(100++yr)の溶液を乾燥エタノール20
mj2中塩化ニッケル(4%)及びホウ酸(2%)の溶
液に加え、ついでエタノール5 ml中の水素化ホウ素
ナトリウム(50■)を添加した。
cβ−5et、 )〔α)o” =+58.55°
(c=1.38. Cl1ff! 、 )実IL又L ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)−〇−(
3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−アセトミド−2
−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル)−L−セリ
ネート(16)の調製乾燥エタノール10nj!中ベン
ジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)−0−(3,
4,6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−2−デオキ
シ−α−D−ガラクトピラノシル)−L−セリネート(
15)(100++yr)の溶液を乾燥エタノール20
mj2中塩化ニッケル(4%)及びホウ酸(2%)の溶
液に加え、ついでエタノール5 ml中の水素化ホウ素
ナトリウム(50■)を添加した。
室温で4時間後無水酢酸(10+nl)を加え、反応混
合物を室温で一夜攪拌した。反応終了後反応混合物を真
空濃縮し、残渣をジクロロメタン(100I111)で
抽出し、水(50n+j!x2)で洗浄し、乾燥しく無
水Na2S04)、濃縮した。残渣をヘキサン:酢酸エ
チル:メタノール(10:10:1)溶媒系を用いるフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付しくRf値
0.23)、65■を得た。
合物を室温で一夜攪拌した。反応終了後反応混合物を真
空濃縮し、残渣をジクロロメタン(100I111)で
抽出し、水(50n+j!x2)で洗浄し、乾燥しく無
水Na2S04)、濃縮した。残渣をヘキサン:酢酸エ
チル:メタノール(10:10:1)溶媒系を用いるフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付しくRf値
0.23)、65■を得た。
この固体を酢酸エチル:ヘキサン溶媒混合物から再結晶
して標記化合物を得た。
して標記化合物を得た。
’HNMR(cDCI! s ) 67.30 (m
、 25H,芳香族プロトン)+ 5.86 (d、
IH,9,0OHz、 −NH)。
、 25H,芳香族プロトン)+ 5.86 (d、
IH,9,0OHz、 −NH)。
4.82 (d、 LH,4Hz、 H1)。
’CNMR(cDC7!:+ ) m :170.0
967 (ベンジルオキシカルボニルC=0 )。
967 (ベンジルオキシカルボニルC=0 )。
169.7903 (co−NH)+ 99.466
3 (c−1−α)。
3 (c−1−α)。
77.1697 (c−5)、 72,6272.70
.4693 (c−3及びC−4)+ 54.7825
(ccx −5er、 )、 49.1120(c−
2)、 23.3544 (−CO−CHs )、
67.2653゜67.4449.71.6376、7
3,5681.74.4823 (cH,−(:61(
S )、 69.0312 (c−6> 。
.4693 (c−3及びC−4)+ 54.7825
(ccx −5er、 )、 49.1120(c−
2)、 23.3544 (−CO−CHs )、
67.2653゜67.4449.71.6376、7
3,5681.74.4823 (cH,−(:61(
S )、 69.0312 (c−6> 。
L」ユニ 137−138℃。
(α) D” = + 52.50 (c=1.37
. CHCl5 )大侮拠J旦 0−(2−アセトアミド−2−デオキシ−α−り一ガラ
クトピラノシル)−L−セリン(土工)(Tn )の調
製 ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)−O−(
3,4,6−1−リーO−ベンジルー2アセトアミド−
2−デオキシ−α−ガラクトピラノシル)−L−セリン
(上皇)(60mg)をメタノール;酢酸(10:1)
混合物(10njりに溶解し、大気圧下で10%パラジ
ウム炭の存在下室温で水素化した。反応終了後、反応混
合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をバイオゲル(Bi
o−gel)P−2カラムに通して固体を得た。m、
p。
. CHCl5 )大侮拠J旦 0−(2−アセトアミド−2−デオキシ−α−り一ガラ
クトピラノシル)−L−セリン(土工)(Tn )の調
製 ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)−O−(
3,4,6−1−リーO−ベンジルー2アセトアミド−
2−デオキシ−α−ガラクトピラノシル)−L−セリン
(上皇)(60mg)をメタノール;酢酸(10:1)
混合物(10njりに溶解し、大気圧下で10%パラジ
ウム炭の存在下室温で水素化した。反応終了後、反応混
合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をバイオゲル(Bi
o−gel)P−2カラムに通して固体を得た。m、
p。
186−187℃(1it186°)
〔α) D” = 143.46 (c−1,0,水)
(lit144°) ’HNMR(DzO) 64.76 (d、 IH,
4Hz、 H−1)、 4.04 (dd、 IH,
Jl、 2=4Hz、 ll−2)+3.94 (dd
、 LH,3Hz、 H−4)、 3,70 3.80
(m。
(lit144°) ’HNMR(DzO) 64.76 (d、 IH,
4Hz、 H−1)、 4.04 (dd、 IH,
Jl、 2=4Hz、 ll−2)+3.94 (dd
、 LH,3Hz、 H−4)、 3,70 3.80
(m。
5H)+ 3.54−3.66 (m、 2H)、
1.88 (s、 31L−Co−CH3) 13CNMR(c20) m :176.118
3 (c0−N)l )、 172.9674
(GO−011>99.4961 (c−1)、
72.8982 (c−5)、 69.9026゜
69.0330 (c−4及びC−3)、 51.0
912 (c−2)。
1.88 (s、 31L−Co−CH3) 13CNMR(c20) m :176.118
3 (c0−N)l )、 172.9674
(GO−011>99.4961 (c−1)、
72.8982 (c−5)、 69.9026゜
69.0330 (c−4及びC−3)、 51.0
912 (c−2)。
23.5051 (NHCOCL )、 62.7
138 (c6)。
138 (c6)。
68.1337 (cβ−セリン)、 56.026
5 (cα−セリン)。
5 (cα−セリン)。
化111表
1、 3,4.6−−トリ−O−アセチルーD−ガラク
タール 2、 3,4.6−)リーO−アセチルー2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド 3、 3,6.2’、3’、4’、6’−ヘキサ−0−
アセチル−D−メタノール 4、36−ジー0−7セチルー4−0−(2゜3.4.
6−チトラーO−アセチルーβ−D−ガラクトピラノシ
ル)−2−アジド−2−デオキシ−α−D−グルコピラ
ノシルクロライド5.9−デセニル−3,4,6−)ソ
ー0−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α、β−
Dガラクトピラノシド 6.9−デセニル−2−アジド−2−デオキシα、β−
D−ガラクトピラノシド 7.9−デセニル−3,4,6−)ソー0−アセチル−
2−アセトアミド−2−デオキシ−αβ−D−ガラクト
ピラノシト 8.9−デセニル−3,4,6−1−ソー0−アセチル
−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−ガラクト
ピラノシド 8a、9−デセニル−3,4,6−−トリ−O−アセチ
ルー2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラク
トピラノシド 9.9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−
β−D−ガラクトピラノシド 10.9−デセニル−2−アセトアミド−4,60−ベ
ンジリデン−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシ
ド 11.9−デセニル−2−アセトアミド−3−〇−(2
,3,4,6−チトラーO−アセチル−β−D−ガラク
トピラノシル)−4,6−0−ベンジリデン−2−デオ
キシ−β〜D−ガラクトピラノシド 12.9〜デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
〜3−0−(β−D−ガラクトピラノシル)−β〜D−
ガラクトピラノシド 13.9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
−α−D−ガラクトピラノシド 14、 1. 3. 4. 6−テトラ−0−フー1!
チルー2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノース 15、ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)0
− (3,4,6−!−リー0−ベンジルー2アジドー
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル)−L−セ
リネート 16、ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)0
− (3,4,6−トリ−O−ベンジル−2アセトアミ
ド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル)−L
−セリネート 17、0− (2−アセトアミド−2−デオキシ−α−
D−ガラクトピラノシル)−L−セリン18.3,4.
6−)リーO−アセチルー2−アジド−2−デオキシ−
α−D−ガラクトピラノシルブロマイド 19.3,4.6−トリ−O−ベンジル−D−ガラクタ
ール 20、 3. 4. 6−1−ソー0−ベンジル−2−
アジド−2・−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル
クロライド 21 3、 4. 6−トリ−O−ベンジル−2−アジ
ド−2−デオキシ−α、β−D−ガラクトピラノース 3→4 2→5 5→6 8→9 8a→13 9→10 及−」トー大 アジド塩素化 アジド塩素化 グリコシル化 脱アセチル化 脱アセチル化 脱アセチル化 ベンジリデン置換 (実施例1) (実施例U) (実施例■) (実施例■) (実施例■) (実施例■) (実施例■) 10−11 グリコシル化 (実施例■)1
1−12 脱ベンジリデン化 (実施例■)2−
14 アセチル化 (実施例■)14−18
臭素化 (実施例■)19−20
グリコシル化 (実施例X)19−21
i元及びアセチル化 (実施例XI )21−15
脱ベンジル化 (実施例xI【)15−16
アジド塩素化 (実施例■)16→17
アシドヒドロキシル 化 (実
jllIX)図3は図1のアジドクロライド(2)から
興味ある他の化合物の製造を示す。
タール 2、 3,4.6−)リーO−アセチルー2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド 3、 3,6.2’、3’、4’、6’−ヘキサ−0−
アセチル−D−メタノール 4、36−ジー0−7セチルー4−0−(2゜3.4.
6−チトラーO−アセチルーβ−D−ガラクトピラノシ
ル)−2−アジド−2−デオキシ−α−D−グルコピラ
ノシルクロライド5.9−デセニル−3,4,6−)ソ
ー0−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α、β−
Dガラクトピラノシド 6.9−デセニル−2−アジド−2−デオキシα、β−
D−ガラクトピラノシド 7.9−デセニル−3,4,6−)ソー0−アセチル−
2−アセトアミド−2−デオキシ−αβ−D−ガラクト
ピラノシト 8.9−デセニル−3,4,6−1−ソー0−アセチル
−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−ガラクト
ピラノシド 8a、9−デセニル−3,4,6−−トリ−O−アセチ
ルー2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−ガラク
トピラノシド 9.9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−
β−D−ガラクトピラノシド 10.9−デセニル−2−アセトアミド−4,60−ベ
ンジリデン−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシ
ド 11.9−デセニル−2−アセトアミド−3−〇−(2
,3,4,6−チトラーO−アセチル−β−D−ガラク
トピラノシル)−4,6−0−ベンジリデン−2−デオ
キシ−β〜D−ガラクトピラノシド 12.9〜デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
〜3−0−(β−D−ガラクトピラノシル)−β〜D−
ガラクトピラノシド 13.9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
−α−D−ガラクトピラノシド 14、 1. 3. 4. 6−テトラ−0−フー1!
チルー2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピ
ラノース 15、ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)0
− (3,4,6−!−リー0−ベンジルー2アジドー
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル)−L−セ
リネート 16、ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)0
− (3,4,6−トリ−O−ベンジル−2アセトアミ
ド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル)−L
−セリネート 17、0− (2−アセトアミド−2−デオキシ−α−
D−ガラクトピラノシル)−L−セリン18.3,4.
6−)リーO−アセチルー2−アジド−2−デオキシ−
α−D−ガラクトピラノシルブロマイド 19.3,4.6−トリ−O−ベンジル−D−ガラクタ
ール 20、 3. 4. 6−1−ソー0−ベンジル−2−
アジド−2・−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル
クロライド 21 3、 4. 6−トリ−O−ベンジル−2−アジ
ド−2−デオキシ−α、β−D−ガラクトピラノース 3→4 2→5 5→6 8→9 8a→13 9→10 及−」トー大 アジド塩素化 アジド塩素化 グリコシル化 脱アセチル化 脱アセチル化 脱アセチル化 ベンジリデン置換 (実施例1) (実施例U) (実施例■) (実施例■) (実施例■) (実施例■) (実施例■) 10−11 グリコシル化 (実施例■)1
1−12 脱ベンジリデン化 (実施例■)2−
14 アセチル化 (実施例■)14−18
臭素化 (実施例■)19−20
グリコシル化 (実施例X)19−21
i元及びアセチル化 (実施例XI )21−15
脱ベンジル化 (実施例xI【)15−16
アジド塩素化 (実施例■)16→17
アシドヒドロキシル 化 (実
jllIX)図3は図1のアジドクロライド(2)から
興味ある他の化合物の製造を示す。
図4はラフタール(1ac(al ) (3)のアジ
ド塩素化を示す。
ド塩素化を示す。
図5は図2に示す生成物の1つからTn−α−0−セリ
ン(土工)の合成を示す。
ン(土工)の合成を示す。
【図面の簡単な説明】
図1は免疫担体にハプテンを結合するのに使用するめた
のオレフィンアグリコンを有する合成アジアロー〇MI
ハプテンであるβ−D−Gal(13)−β−D −G
a1N Ac −0−(cllz)scH=CH,(1
2)の全合成を示す。最初の工程は一層−アセチル保護
ガラクタール(上)のアジド塩素化である。 図2は一層−ベンジル保護ガラクタール(1主)のアジ
ド塩素化を示す。 図 り の ア ト塩素化 手 続 補 正 書(方式) 1、事件の表示 田 文 殺 殿 平成1年特許顎第113988号 2、発明の名称 71J q−ルのアジド塩素化及び シアンド化 3、補正をする者 事件との関係 出 願 人 名 称 バイオミラ インコーホレーテッド 4、代 理 人 0−υ℃
のオレフィンアグリコンを有する合成アジアロー〇MI
ハプテンであるβ−D−Gal(13)−β−D −G
a1N Ac −0−(cllz)scH=CH,(1
2)の全合成を示す。最初の工程は一層−アセチル保護
ガラクタール(上)のアジド塩素化である。 図2は一層−ベンジル保護ガラクタール(1主)のアジ
ド塩素化を示す。 図 り の ア ト塩素化 手 続 補 正 書(方式) 1、事件の表示 田 文 殺 殿 平成1年特許顎第113988号 2、発明の名称 71J q−ルのアジド塩素化及び シアンド化 3、補正をする者 事件との関係 出 願 人 名 称 バイオミラ インコーホレーテッド 4、代 理 人 0−υ℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、炭水化物のグリカール部分をアジドクロロ化する方
法であって、該グリカールを過酸化二硫酸塩、第一鉄塩
、アジ化物塩及び塩化物塩とアジドフリーラジカルのそ
の場での生成に有利な条件下に反応させることを特徴と
する方法。 2、グリカールがガラクタールである請求項1の方法。 3、グリカールがグルカールである請求項1の方法。 4、グリカールが3,4,6−保護されている請求項1
の方法。 5、グリカールが−O−アセチル保護されている請求項
4の方法。 6、グリカールが−O−ベンジル保護されている請求項
4の方法。 7、過酸化二硫酸塩がアンモニウム塩である請求項1の
方法。 8、第一鉄塩が硫酸第一鉄である請求項1の方法。 9、硫酸第一鉄が水和されている請求項8の方法。 10、アジ化物塩がアジ化ナトリウムである請求項1の
方法。 11、塩化物塩が塩化第二鉄を包含する請求項1の方法
。 12、塩化物塩がさらに塩化リチウムを包含する請求項
11の方法。 13、塩化第二鉄が水和されている請求項11の方法。 14、過酸化水素をフリーラジカル反応開始剤として用
いる請求項1の方法。 15、生成物が (a)3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド
、 (b)3,4,6−トリ−O−アセチル−2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルクロライド
、及び (c)3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−アジド−
2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノース よりなる群から選ばれる請求項1の方法。 16、アシアロ−GM_1の末端二糖を有する合成抗原
を製造する方法であって、 (a)請求項1の方法によって3,4,6−トリ−O−
保護2−アジド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラ
ノシルクロライドを製造し、 (b)それを免疫原担体に該分子を結合させるのに適当
なスペーサーアームを含有するアルコールと反応させて
2−アジド−2−デオキシガラクトピラノシド誘導体を
生成させ、(c)2−アジド基を2−アセトアミド基に
還元し、 (d)該ガラクトピラノシドをガラクトピラノシルクロ
ライドでグリコシル化してβ(1→3)グリコシド結合
を有する二糖を生成させ、 (e)二糖を脱保護し、ついで (f)二糖を該スペーサーアームを通して免疫原担体に
カップリングしてアシアロ−GM_1の末端二糖の合成
抗原決定基を生成させる ことを特徴とする方法。 17、Tn−α−O−セリンを製造する方法であって、 (a)請求項1の方法によって3,4,6−トリ−O−
保護2−アジド−2−デオキシ−α−D−α−ガラクト
ピラノシルクロライドを製造し、 (b)工程(a)の生成物を加水分解して3,4,6−
トリ−O−保護−2−アジド−2−デオキシ−α−D−
ガラクトピラノースを得、 (c)工程(b)の生成物を保護O−セリンと反応させ
、 (d)2−アジド基を2−アセトアミド基に還元し、つ
いで (e)工程(d)の生成物を脱保護してO−(2−アセ
トアミド−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル
)−L−セリンを得る ことを特徴とする方法。 18、工程(a)の生成物がO−アセチル保護されてい
る請求項16の方法。 19、工程(b)の生成物がO−ベンジル保護されてい
る請求項17の方法。 20、炭水化物のグリカール部分の1,2−ジアジド誘
導体を製造する方法であって、該グリカールを過酸化二
硫酸塩、硫酸第二鉄、硫酸第一鉄及びアジ化物塩とアジ
ドフリーラジカルのその場での生成に有利な条件下に反
応させることを特徴とする方法。 21、グリカールが−O−ベンジル保護されている請求
項20の方法。 22、炭水化物のグリカール部分をアジド臭素化する方
法であって、請求項1の方法によってグリカールをアジ
ド塩素化し、該アジド塩化物を加水分解してアジド水酸
化物を得、ついでアジド水酸化物を臭素化してアジド臭
素化物を得ることを特徴とする方法。 23、グリカールを過酸化二硫酸アンモニウム、アジ化
ナトリウム、硫酸第一鉄及び塩化第二鉄と反応させる請
求項1の方法。 24、2当量の過酸化二硫酸アンモニウム、4当量の塩
化第二鉄及び1当量のアジ化ナトリウムを該グリカール
と反応させる請求項23の方法。 25、9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
−β−D−ガラクトピラノシド。26、9−デセニル−
2−アセトアミド−2−デオキシ−3−O−(β−D−
ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド。 27、9−デセニル−2−アセトアミド−2−デオキシ
−α−D−ガラクトピラノシド。28、3,4,6−ト
リ−O−ベンジル−2−アジド−2−デオキシ−α−D
−ガラクトピラノシルクロライド。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/190,439 US4935503A (en) | 1988-05-05 | 1988-05-05 | Azidochlorination and diazidization of glycals |
US190439 | 1988-05-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0272184A true JPH0272184A (ja) | 1990-03-12 |
Family
ID=22701365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1113988A Pending JPH0272184A (ja) | 1988-05-05 | 1989-05-06 | グリカールのアジド塩素化及びジアジド化 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4935503A (ja) |
EP (1) | EP0340780A3 (ja) |
JP (1) | JPH0272184A (ja) |
CA (1) | CA1326664C (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5104982A (en) * | 1990-03-23 | 1992-04-14 | Yale University | Route to glycals in the allal and gulal series |
US5368729A (en) * | 1993-07-23 | 1994-11-29 | Whatman, Inc. | Solid phase extraction device |
US5527891A (en) * | 1994-03-09 | 1996-06-18 | Biomira, Inc. | Stereodirected process for synthesis of α-N-acetylgalactosaminides |
CA2189356A1 (en) * | 1994-05-02 | 1995-11-09 | Ting Chi Wong | Process for preparation of glycosides of tumor-associated carbohydrate antigens |
CN106008617B (zh) * | 2016-06-12 | 2018-12-25 | 唐露 | Tn抗原及其合成工艺 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3187020A (en) * | 1962-03-13 | 1965-06-01 | Montedison Spa | Process for preparing diazides |
GB1544908A (en) * | 1975-07-08 | 1979-04-25 | Chembiomed Ltd | Artificial oligosaccharide antigenic determinants |
GB1603609A (en) * | 1977-04-14 | 1981-11-25 | Chembiomed Ltd | O-protected 2-azido-2-deoxy-glycosyl nitrates |
US4362720A (en) * | 1977-04-14 | 1982-12-07 | Chembiomed Ltd. | Synthesis of 2-amino-2-deoxyglycoses and 2-amino-2-deoxyglycosides from glycals |
-
1988
- 1988-05-05 US US07/190,439 patent/US4935503A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-01 CA CA000598387A patent/CA1326664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-05 EP EP19890108102 patent/EP0340780A3/en not_active Withdrawn
- 1989-05-06 JP JP1113988A patent/JPH0272184A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1326664C (en) | 1994-02-01 |
EP0340780A3 (en) | 1991-09-18 |
EP0340780A2 (en) | 1989-11-08 |
US4935503A (en) | 1990-06-19 |
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