JP3056408B2 - 腫瘍抑制サッカライド包合体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ドイツ連邦共和国においては、死亡率統計
で、癌による死亡率は、心臓脈管疾病に続いて第２位を
占めている。外科及び放射線以外に、抗ネオプラスチッ
ク（anti − neoplastic ）化学療法が今日確立された
癌治療になって来た。

【０００２】近年におけるすぐれた外科的技術、改良さ
れた放射線療法、及び多くの新しく開発された化学療法
剤にも拘らず、或る種の腫瘍例えばホジキンリンパ腫
（ホジキン病）では非常に良好な結果が達成されたが、
悪性腫瘍の治癒率を改良することはできていない。

【０００３】従って、腫瘍細胞の生化学についての確実
に増加した知識に基づいた化学療法における基本的な改
良を可能にすることの要求がなお存在する。

【０００４】新規な抗ネオプラスチック化学療法剤の開
発における主たる目的は選択度を改良すること、従って
望ましからぬ副作用を減ずることにある。

【０００５】腫瘍細胞と正常細胞の間の多くの生化学的
差異が知られているが、これらの差異はさほど重大なも
のではない。

【０００６】従って現在使用されている多くの薬剤は既
にある程度の選択率を有し、これによって有用な治療指
数を有している、しかし絶対的な選択度を得るためには
なお長い道程がある。

【０００７】そのゴールに到達するための一つの可能性
は「前薬剤（ pro − drug ）」、即ち特別な方法で、
標的細胞（ target cell ）の位置又はその内で活性化
される薬剤、又は非標的細胞によって特別な効率で解毒
される薬剤の使用にある。別のアプローチによれば、標
的細胞の位置又はその中に薬剤を指向させること、又は
少なくともそこでそれを濃縮せること「薬剤標的化（ d
rug targetting ）」が試みられている。

【０００８】薬剤標的化の多くの考えは、標的細胞に対
する薬剤の特異結合又は非標的又は標的細胞の異なる吸
収機構に基づいている。又定量的差異はこの観点で利用
できる。

【０００９】ハイブリドーマ技術を用いることにより
（１９７５年のネイチャー２５６：４９５の Koehler
及び Milstein の論文参照）、例えば特定モノクローナ
ル抗体（ＭＡＢ）を作ることができる、又はそれらの助
けにより腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を認識することができ
る。

【００１０】作られるべきグリコシドエステルは既知方
法、特に更に改変されたケーニッヒス−クノール反応又
は類似方法によって得ることができる。

【００１１】かかる方法、及び立体選択性グリコシル化
（現時点では所望される結合の立体化学によって、三つ
の利用しうる基本的方法がある）の集約は特に１９８４
年のChem. Soc. Rev. １３：１５に Paulsen によ
り与えられている。

【００１２】しかしながら、利用しうる多くのグリコシ
ル化法があるにも拘らず、所望される全ての結合を作る
ことができるわけでないことが知られている。何れのグ
リコシル転移も独特の問題として提供し、万能的な反応
条件はない（ Angew. Chem.９８：２１３の Schmidt
の論文参照）。

【００１３】従って本発明は、薬剤の活性を大きく維持
し、しかもそれらの毒性を強力に低下させた抗ネオプラ
スチック剤として使用されるべき一定の有効な抗腫瘍剤
のグリコ包合体（ glycoconjugate ）に関する。

【００１４】代表例として、下記一般式に相当する包合
体が製造された：

【００１５】

【化２】

【００１６】式中りん酸アミド残基への糖の結合は１位
で生ずるのが好ましい。ガラクトース、マンノース、グ
ルコース、マンナン、ガラクタン、グルカン及び分枝鎖
糖（特に３位及び６位での）は最も重要な糖として指名
されるべきである、しかしながら基本的には全ての糖を
使用できる。つまり、あらゆる異性体及び鏡像体の形で
のモノ−，ジ−，又はポリサッカライドを使用できる。
Ｒ_１ 及びＲ_２ は同じか又は異なることができ、下記の
通り水素、低級Ｃ_１ 〜Ｃ_４ アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６
ハロゲノアルキル基、好ましくはＣ_１ 〜Ｃ_４ ハロゲノ
アルキル基、特にＣ_２ ハロゲノアルキル基を表わす。

【００１７】通常ＯＨ基を有する全ての保護基、例えば
ベンジル、アセチル、トリチル基を保護基として使用で
き、それらはこれも既知の方法で酵素作用的に、酸性又
はアルカリ性条件下水素化分解により開裂される。

【００１８】一般に本発明により望ましくそして使用さ
れるグリコシル結合ホスファミドマスタード（ mustard
）及びイフォスファミド（ ifosfamide ）マスタード
は次の如くして製造できる。

【００１９】結合すべき単位、りん化合物は１９８５年
の Arch. Pharm. ３１８：５７７の Lorenz 及び
Wiessler の方法によって製造できる。

【００２０】これら二つの化合物の各々は、それぞれ図
１及び図２に従い、化合物２８β、グルコース−β−Ｉ
ＰＭ（図１５参照）、及びジサッカライド化合物５０及
び５１の例によって示される方法によって保護臭素化サ
ッカライドを用いて得ることができる。

【００２１】保護糖Ａをりん酸化合物Ｂと、両者を溶媒
好ましくは極性溶媒、例えばアセトニトリル、ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ 又はトルエン中で２０℃〜１２０℃の温度で、１〜
４８時間、補助塩基例えばＥｔ₃ Ｎ、Ｅｔ（ｉ−Ｐｒｏ
ｐ）₂ Ｎの添加をして反応させる。この一般法は下記式
によって示すことができる。

【００２２】

【化３】

【００２３】イフォスファミドとの反応は相当する方法
で生起した。Ｒ_s は保護基例えばベンジル基であり、ｘ
は反応性基例えば臭素である。

【００２４】グルコース、ガラクトース及びマンノース
の１−Ｏ−メチル−ピラノシドから出発して、図１によ
り相当する２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α
−Ｄ−グリコピラノシルブロマイドを製造できる。

【００２５】ベンジル化は、それぞれメチル−α−Ｄ−
グリコピラノシド及び−ガラクトピラノシドに対して既
知の方法で例えばジオキサン中でＫＯＨの存在下にベン
ジルクロライドを用いて生起する、一方メチル−α−Ｄ
−マンノピラノシドは例えばベンジルクロライド／Ｎａ
Ｈ中で反応させる。ベンジル化メチルグリコシド１０，
１１及び１２は例えばＨ₂ ＳＯ₄ ／ＨＯＡｃで続いて加
水分解して１３を与える、そしてＨＣｌ／ＨＯＡｃで加
水分解してそれぞれ１４及び１５を与える。次に化合物
１３及び異性マンノース１５は誘導して相当する２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−ｐ−ニト
ロベンゾイル−Ｄ−グリコピラノース１６及び１８を与
えることができる、この両者は再結晶で好都合に精製で
きる。これは２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルガ
ラクトースのｐ−ニトロベンゾエートに対しては容易に
はできないので、この場合ピリジン中でフェニルイソシ
アネートを用いて誘導化して２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（Ｎ−フェニルカルバモイル）
−Ｄ−ガラクトピラノース１７を与えるのが好ましい、
これは結晶化できる（１９７４年の Carboh. Res.
３３：２７３の Kronzer 及び Schuerch の論文参
照）。

【００２６】例えばＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中のＨＢｒで処理し、
通常の処理、即ちｐ−ニトロソ安息香酸及びアニリニウ
ムブロマイドをそれぞれ濾別し、過剰のＨＢｒを除去す
ることによって形成したベンジル保護α−ブロモハロゲ
ノース１９，２０及び２１は、次のグリコシル化反応に
おいて、好適には直接そしてそれ以上の精製をすること
なく使用する。

【００２７】ベンジル基で保護されたグリコシルドナー
はここでは、グリコシル化を指向させる影響に作用しう
るＣ−２での置換基を有しない。ホスファミド及びイフ
ォスファミドと保護ベンジル基を設けた臭素化糖との反
応はジクロロメタン／トリエチルアミン中で生起した。
１６，１７及び１８の２２，２３及び２４への反応の収
率及びアノマーの比及びカラムクロマトグラフィでの溶
離剤を表１に示す。分離はカラムクロマトグラフィで達
成した。

【００２８】

【００２９】ＨＰＬＣ分析において、包合体の著しいテ
ーリング及び濃度についての保持時間の強い依存性に注
目しなければいけない。構造及び立体化学の確認は ¹Ｈ
及び¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル分析で行った。

【００３０】大量製造のため、立体選択合成により一つ
のアノマーを選択的に形成し、かくしてＨＰＬＣ精製を
省略できるようにする方法を使用した。

【００３１】１９８６年の Angew. Chem. ９８：２１
３の Schmidt によれば、立体選択合成のためベンジル
保護Ｏ−グリコシルトリクロロアセトイミデートを使用
できる。トリクロロアセトイミデートの合成は、テトラ
−Ｏ−ベンジルグリコース１３，１４及び１５から出発
して文献に記載された方法により行った。

【００３２】塩基として炭酸カリウムを用い、動力学的
に制御された反応でβ−イミデート２５βが得られ、Ｎ
ａＨを用い熱力学的により安定な２５αを与える急速ア
ノマー化が達成される。同様の方法で、ガラクトシルイ
ミデート２６αが１４から得られ、マンノシルイミデー
ト２７αが１５から得られる。臭素活性化ベンジルグリ
コシドに比較して、これらのイミデートは、より大なる
安定性の利点を有し、それは容易に回収し、貯蔵でき
る。

【００３３】例えばイミデートは異なる反応条件下にＩ
ＭＰ ４ｂと反応した。例えば溶媒としてジクロロメタ
ン又はアセトニトリルを使用し、触媒としてジクロロメ
タン中のＢＦ₃ 、ジエチルエーテル又はＨＣｌを使用し
た。反応はＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中でよりもＣＨ₃ ＣＮ中で早く
生起した。マンノシルイミデート２７αは選択的に４ｂ
と反応してマンノシド２４αを与えた。

【００３４】保護グリコシドは例えば室温でＰｄ／活性
炭を用い接触水素化によって脱保護基することができる
（それらの保護基の除去）。水素化の進行は薄層クロマ
トグラフィで監視できる。検出はメタノール性硫酸で行
うことができる、しかしながら４−（ｐ−ニトロベンジ
ル）−ピリジン試薬（ＮＢＰ）での検出がより鋭敏であ
る。

【００３５】反応完了後、触媒を濾別し、濾液を回転蒸
発で濃縮し、高減圧下に乾燥した。純粋なアノマーグリ
コシド２２，２３及び２４を用いたとき、相当するグリ
コシド２８，２９及び３０がこれも純粋なアノマーとし
て得られた（図２参照）。

【００３６】相当するホスファミド包合体及び下記式に
よる誘導体の包合体は相当する方法で得ることができ
る。

【００３７】

【化４】

【００３８】透明無色で高度に粘稠な油として形成する
生成物の精製は必要ない。何らかの方法で水素化中形成
される副生成物があるときは、これらはシリカ上の短い
カラムクロマトグラフィで除去できる（アセトニトリル
／メタノール混合物）。

【００３９】ＨＰＬＣ分析は、グリコシド２８及びマン
ノシド３０の場合におけるアノマー比を確認できる。

【００４０】 ＲＴ＝室温

【００４１】化合物の同定はＦＡＢ−ＭＳ及び ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル分析で確認できた。糖残基の配置は酵素
反応によって確認した。例としてＧｌｃ−β−ＩＰＭの
ＦＡＢスペクトル（負）を図３に示す。

【００４２】マトリックスとしてグリセロールを用い
て、正及び負ＦＡＢスペクトルは重要な情報を与えた。
６個の化合物全部から負分子ピークイオン（Ｍ−Ｈ）^-
及び正分子ピークイオン（Ｍ＋Ｈ）⁺ の信号を見ること
ができた。各場合において三つの特長的比でのピーク、
分子が２個の塩素原子を含有すること、そして塩素は本
来一つの純粋な同位体としてでなく、３：１の比での³⁵
Ｃｌと³⁷Ｃｌとして生ずる事実による現象、約９：６：
１の同位体の比を生ぜしめる現象を生じた。イオン（Ｍ
＋Ｈ）⁺ に対して、ｍ／ｅ＝３８３，３８５，３８７に
対する期待値、（Ｍ−Ｈ）^- に対して相当する値ｍ／ｅ
＝３８１，３８３，３８５が見出される。特長的フラグ
メントイオン、即ちアルキル化グリコンＩＰＭのイオン
は、（ＩＰＭ＋Ｈ）⁺ に対して信号ｍ／ｅ＝２２１，２
２３，２２５で、（ＩＰＭ−Ｈ）^-に対して信号ｍ／ｅ
＝２１９，２２１及び２２３で明確に示された；ここで
も同位体ピークの代表的な分布が見出される。図４にＧ
ｌｃ−β−ＩＰＭ２８βのイオン（Ｍ−Ｈ）^- 及び（Ｉ
ＰＭ−Ｈ）^- の二つの三重項が明らかに見られる。信号
ｍ／ｅ＝９１及び１８３は使用したグリセロールマトリ
ックスから誘導される。

【００４３】保護された出発化合物に対する如く、アノ
マー中心での配置の属性（ attribution ）は、プロト
ンＨ−１とその化学的シフトの代表的なカップリングに
よる¹Ｈ−ＮＭＲで可能であった、表３はこれらのパラ
メータを示す。

【００４４】ＰＭ ４ａ、ＩＰＭとの異性体を、ジクロ
ロメタン／トリエチルアミン中で２，３，４，６−テト
ラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド１９及び
各マンノシルドナー２１と反応させて、それぞれ２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノ
シル−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）−りん酸ジ
アミド３１及び２−エピマー３２をそれぞれ与えた（図
４参照）。

【００４５】

【００４６】図５に示す如く、グリコシル−ＰＭ包合体
５又は３１の製造のため、更に別の合成法が可能であ
る。

【００４７】ヘプタ−Ｏ−ベンジルグリコース４３及び
４４ を介して、同様の方法（実施例１及び２）でジサッカラ
イド−ＩＰＭ包合体５０及び５１を得た（図１６参
照）。

【００４８】表４は脱保護ジサッカライド包合体の ¹Ｈ
−ＮＭＲデータを示す。

【００４９】

【００５０】ここで又全ての４個のジアステレオマー化
合物の同定を２Ｄ−ＮＭＲ−ＣＯＳＹによって確認し
た。図６、図７は代表例として脱保護セロビオース−Ｉ
ＰＭ包合体５１α及び５１βの２Ｄスペクトルを示す。

【００５１】又この場合、糖残基、即ちそれぞれラクト
ース及びセロビオースの構造を酵素反応で確認した。

【００５２】ジサッカライド結合ＩＰＭ包合体の構造に
おいて、単糖からの包合体を構成するのに対向するもの
として、出発材料としてラクトース又はセロビオースの
如き天然産ジサッカライドを使用することは、糖間にグ
ルコシド結合がそこに既にある利点を有し、従って立体
選択合成の一工程を節約できる。例えば前記合成プロト
コールもジサッカライド結合ＩＰＭ包合体の製造のため
使用する。第一にベンジル保護ジサッカライドが必要で
あった、この１−Ｏ−位置は臭化水素又はトリクロロア
セトニトリルで活性化できた。 Koto 等の方法（１９８
２年の日本化学会誌１０：１６５１の Koto 等の論文
参照）を基本にしたこの方法で、ジサッカライド成分
２，３，６，２′，３′，４′，６′−ヘプタ−Ｏ−ベ
ンジルラクトース及び異性体セロビオース誘導体４４を
合成した（図８参照）。

【００５３】ＨＥＰＥＳ中のグリコシドを相当するグリ
コシダーゼでインキュベーションしたとき、グリコシド
結合の急速分解が観察された。

【００５４】包合体Ｌａｃ−ＩＰＭ５０及びＣｅｌ−Ｉ
ＰＭ５１は、丁度モノサッカライド包合体２８〜３０
（ＴＬＣ分析）と同様、メタノール性溶液中で室温で安
定であることが証明された。５０及び５１においてそれ
ぞれ同じ（５１β）又は異なる配置（例えば５０α）を
示す二つのグリコシド結合が存在するため単一グリコシ
ダーゼ酵素と共に、ＩＰＭの酵素放出をチェックするた
め混合物を使用した。純粋アノマー包合体５０及び５１
の酵素分解はＴＬＣで監視した；インタクト包合体又は
分解生成物２８α、２８β又はＩＰＭはＮＢＰで検出し
た。

【００５５】全ての包合体は好適なグリコシダーゼによ
って急速に分解され、例えば一般式１及び１ａの代謝物
を分離できる。

【００５６】ジサッカライド包合体５０及び５１αの場
合においては、二つの異なるグリコシド結合の分解がＩ
ＰＭの放出のため必要であった。同じ配置を有する二つ
の結合を示す５２βのみが単一酵素、β−グリコシダー
ゼで完全に分解できた。

【００５７】これは生物学的効率、即ちマウス細網肉腫
及びラット乳房腫瘍細胞線及びＥｂ／Ｅｓｂ細胞線につ
いて行った研究室のインビトロでの細胞障害活性を測定
した。

【００５８】インビボでの研究はラット１Ｃ３２腫瘍及
びマウス中のＰ３８８白血病で行った。インビトロ及び
インビボ研究の結果を図９〜図１４に示す。

【００５９】毒性測定では、雄ＣＤ₂ Ｆ₁ マウスに１０
０及び１０００ｍｇ／ＫｇのＧｌｃ−β−ＩＰＭを投与
したとき、急性毒性は観察できなかったことを示した。
２８日後動物の剖検では何の所見も与えられなかった。
又移植した１Ｃ３２腫瘍を有するＢＤ６ラットをＧａｌ
−ＩＰＭ（それぞれ５−１２２．５及び５−２４５ｍｇ
／Ｋｇ）で処理し、何の毒性も示さなかった。剖検の結
果（中でも肝、腎、脾、脳、骨ずい）は処置開始後１５
日で所見を与えなかった。

【００６０】集約すると、細網肉腫についてのインビボ
研究においては、アグリカ（ Aglyca ）−ＰＭ及びＩＰ
Ｍのみならず、一般式１及び１ａによるモノサッカライ
ド−ＩＰＭ包合体、及び一般式１及び１ａによるジサッ
カライド包合体の細胞毒性を証することを述べることが
できる。インビトロ研究においてＧａｌ−β−ＩＰＭが
常に最も有効な薬剤であるため、或る程度の段階が乳房
腫瘍細胞線１Ｃ２９、１Ｃ３２及び１Ｃ３９で明らかに
なった。又インビボ研究で、Ｐ３８８モデルにおいて、
そして固体１Ｃ３２乳房腫瘍で、急性毒性なく良好な有
効性を示した。又例としてＧｌｃ−β−ＩＰＭで研究し
た骨ずい毒性は非常に低く、新規な抗ネオプラスチック
活性化学治療剤の開発における重大な要件が満たされ
る。

【００６１】下記実施例は種々の例示化合物の製造を詳
細に示す。

【００６２】実施例 １ ベンジル保護グリコシル−りん酸ジアミドの全体製造方
法

【００６３】方法Ａ：臭化水素での活性化 既知の方法で保護したｐ−ニトロベンジルグリコース
４．３５ｍｍｏｌ（例えば１６の３．０ｇ）及びＮ−フ
ェニルカルバモイル誘導体１７ ４．３５ｍｍｏｌのそ
れぞれをＰ₂ Ｏ₅ 上で乾燥した後、１０ｍｌの無水ＣＨ
₂ Ｃｌ₂ 中に溶解した（三ツ口フラスコ）。−２０℃で
ＨＢｒで飽和したＣＨ₂ Ｃｌ₂ 溶液３０ｍｌを乾燥窒素
下徐々に注入した。数秒後ｐ−ニトロ安息香酸が沈澱し
た。室温に加熱した後（３０分内）、攪拌を室温で１時
間続け、その後反応混合物をインバージョンフリットを
通して第二の三ツ口フラスコ中に濾過した。ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ の蒸発（磁気攪拌機で攪拌、水流減圧、水浴、室温
で）に続いて、２回５ｍｌのジエチルエーテルを加え、
各回毎に前記の如く蒸発させて残存ＨＢｒを除去した。
形成された黄橙色油をここで２０ｍｌのＣＨ₂ Ｃｌ₂ に
溶解し、１．０ｇの４ａ又は４ｂ又は５４（４．６ｍｍ
ｏｌ）、及び０．８５ｍｌのトリエチルアミン（６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温で３ｄ攪拌後、反応混合物を濾過
し、少量の水で２回洗い、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾
燥し、回転蒸発させた。殆ど黄色の高粘性油のカラムク
ロマトグラフィを行い、始めの画分及び遅い画分中にそ
れぞれ濃縮されたアノマーが見出された。全ての場合に
おいて分取ＨＰＬＣ、時には結晶化によって完全に純粋
なアノマーが得られた。

【００６４】全ての操作工程は、暗所で乾燥溶媒を用
い、乾燥窒素下で行った。

【００６５】方法Ｂ：りん酸ジアミドとグリコシルイミ
デートとの反応 １．０ｍｍｏｌのグリコシルイミデート（例えば２５）
を２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。１．０ｍｍ
ｏｌのりん酸ジアミドを加えた後、還流加熱下に６時間
攪拌した（暗所で）。濾過及び回転蒸発に続いて、既知
の方法でシリカでクロマトグラフィを行った。

【００６６】方法Ｃ：保護ベンジル基の分解 ０．１ｍｍｏｌのベンジル保護モノサッカライド誘導体
２２，２３，２４又は５５、及びジサッカライド包合体
４８又は４９を１５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解した。分解
すべきベンジル基１ｍ当量についてＰｄ／活性炭（酸化
された形、１０％Ｐｄ含有）約５ｍｇの添加（即ち例え
ば２２の０．１ｍｍｏｌについて触媒２０ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌの４８について触媒３５ｍｇ）に続いて、全保
護基の分解がＴＬＣ分析で確認できるまで（１〜４時間
後）、室温で水素化を行った。水素化が終了すると直ち
に、溶液を濾過し、回転蒸発させた後脱保護基生成物が
純粋で得られた。不必要に長い反応時間を用いると、脱
保護基グリコシドが分解し、ＩＰＭ ４ｂが形成した。
この場合、所望生成物はＴＬＣクロマトグラフィ処理
（シリカ、ＣＨ₃ ＣＮ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）後回収
できた。

【００６７】ＴＬＣ：シリカ、ＣＨ₃ ＣＮ：ＭｅＯＨ＝
３０：７０、Ｒｆ（２８α）＝０．５８、Ｒｆ（４ｂ）
＝０．１８； シリカ、ＣＨ₃ ＣＮ：ＭｅＯＨ：Ｈ₂ Ｏ＝７５：２０：
５ Ｒｆ値：０．４４（２８α）、０．４８（２８β）、
０．４３（２９α）、０．４５（２９β）、０．４３
（３０α）、０．４１（３０β）、０．２９（５０及び
５１）、０．１３（４ｂ）

【００６８】検出のため、プレートをＮＢＰ試薬（アセ
トン中２．５％）で噴霧し、１０分間１２０℃に加熱
し、室温に冷却後、０．５ＭのＮａＯＨで噴霧した。Ｉ
ＰＭ包合体は深青色に着色した、一方ＩＰＭ自体は淡青
色であった。

【００６９】りん酸アミドマスタード及びイフォスファ
ミドマスタードは文献から知られている方法によって製
造した。

【００７０】モノサッカライド−ＰＭ／ＩＰＭ包合体 （６と類似） バッチ：０．５５ｇの４ａ（２．５ｍｍｏｌ）（Ｎ，Ｎ
−ジ−（２−クロロエチルりん酸ジアミド） １．０３ｇのＡＢＧ（２．５ｍｍｏｌ） 収 量：黄色透明油として３０ｍｇ（期待値の２．２
％） ジアステレオマーの混合物（Ａ＋Ｂ、ＮＭＲスペクトル
参照） 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ C₁₈H₂₉Cl₂N₂O₁₁P 期待値 ３９．２４ ５．３０ ５．０８ （５５１．３） 実測値 ３９．５３ ５．３８ ４．９４ Ｄ₂ Ｏ使用、−ＮＨ₂ ）、３．３５−３．７０（ｍ，８
Ｈ，２×−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃｌ）、３．８２（ｍ，１Ｈ，
Ｈ−５）、４．１４８（ｄｄ，Ｈ−６ａ（Ａ），Ｊ_5・6a
＝５．０Ｈｚ、Ｊ_6a・6b ＝１２．５Ｈｚ）、４．２０８
（ｄｄ，Ｈ−６ａ（Ｂ）、Ｊ_5・6a＝４．９Ｈｚ、Ｊ
_6a・6b ＝１２．５Ｈｚ）、４．２４４（ｄｄ，Ｈ−６ｂ
（Ａ）、Ｊ_5・6b＝２．１Ｈｚ、Ｊ_6a・6b ＝１２．５Ｈ
ｚ）、４．２８８（ｄｄ，Ｈ−６ｂ（Ｂ）、Ｊ_5・6b＝
２．１Ｈｚ、Ｊ_6a・6b ＝１２．５Ｈｚ）、５．０２−
５．１２（ｍ，２Ｈ）、５．２１及び５．２３（２ｔ，
合計１Ｈ，（Ｂ＋Ａ）、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．２９８
及び５．３１６（２ｔ，合計１Ｈ，Ｈ−１（Ａ）及びＨ
−１（Ｂ）、Ｊ_1・2 ＝Ｊ_1・p ＝７．８Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１（Ｍ−ＰＭ）

【００７１】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−クロ
ロエチル）−りん酸ジアミド６ ５０ｍｌの乾燥アセトン中１．１ｇの４ｂ（５ｍｍｏ
ｌ）及び２．０５ｇのアセトブロモグルコース（５ｍｍ
ｏｌ）の混合物に０．５ｇのトリエチルアミン（５ｍｍ
ｏｌ）を滴加した。暗所で反応混合物を室温で４８時間
攪拌した。濾過し、回転蒸発後残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に
分散し、少量の０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶
液及び水で洗い、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、シリカ上で
クロマトグラフィ処理した（アセトン：ｎ−ヘキサン＝
４０：６０）。８０ｍｇの６が透明無色の油として得ら
れた、これは４℃で数カ月後結晶化した。 融点：９１℃ ＴＬＣ：シリカ、アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒ
ｆ＝０．１３ 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ C₁₈H₂₉Cl₂N₂O₁₁P 期待値 ３９．２４ ５．３０ ５．０８ １２．８７ （５５１．３） 実測値 ３９．４２ ５．４０ ４．８０ １２．５８

【００７２】ペンタ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコ
ース７ （１９８２年の Liebig ′s Ann. Chem. ４１の Ku
nd 及び Harreus による） バッチ：２９ｇのＤ−グルコース（０．１６ｍｏｌ） １２１．２ｇのピバロイルクロライド（１．０ｍｏｌ） ２００ｍｌのクロロホルム、１２０ｍｌのピリジン 収 量：６６ｇの７（理論の６９％） 融 点：１５４℃（文献：１５６〜１５８℃） 分 析： Ｃ Ｈ C₃₁H₅₂O₁₁ 期待値 ６１．９８ ８．７２ （６００．８） 実測値 ６２．１６ ８．７９

【００７３】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル
−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド８ （１９８２年の Liebig ′s Ann. Chem. ４１の Ku
nd 及び Harreus による） バッチ：１２ｇの７（２０ｍｍｏｌ） ２０ｍｌの氷酢酸中のＨＢｒ（３３％） ２０ｍｌのＣＨ₂ Ｃｌ₂ 収 量：６．４ｇ（理論の５５．５％） 融 点：１４２℃ 分 析： Ｃ Ｈ C₂₆H₄₃BrO₉ 期待値 ５３．８９ ７．４８ （５７９．５） 実測値 ５４．２４ ７．９４ Ｊ_2・3 ＝９．５Ｈｚ）、５．２１及び５．６４（２ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−４及びＨ−３）、６．６２
（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 ＝４．２Ｈｚ）

【００７４】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル
−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ク
ロロエチル）−りん酸ジアミド９ ５０ｍｌのアセトン中の０．３８ｇの４ｂ（１．７２５
ｍｍｏｌ）及び１．０ｇの８（１．７２５ｍｍｏｌ）の
混合物に、室温で０．５ｇのＡｇ₂ ＣＯ₃ （１．８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後（暗所で）、反
応混合物を濾過し、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフ
ィ処理した（アセトン：ｎ−ヘキサン＝２５：７５）。
１６０ｍｇの９（理論の１２．９％）を透明無色油とし
て得た、これは＋４℃で数カ月後結晶化した。 融点：９４℃ ＴＬＣ：シリカ、アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒ
ｆ＝０．４３ 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ C₃₀H₅₄Cl₂N₂O₂P 期待値 ５０．０８ ７．４２ ３．８９ ９．８６ （７１９．５４） 実測値 ５１．３５ ７．９８ ３．２４ ９．３６

【００７５】メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ （１９７２年の Carbohydrate Chemistry における方
法による） バッチ：５０ｍｇのメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド
（２５７ｍｍｏｌ） ２５０ｇのＫＯＨ（粉末） １５０ｍｌのジオキサン ３１８ｍｌのベンジルクロライド（２．７６ｍｏｌ） 収 量：１１６ｇの１０（理論の８１．３％）、高粘度
黄色透明油として 分 析： Ｃ Ｈ C₃₅H₃₈O₆ 期待値 ７５．７９ ６．９１ （５５４．６８） 実測値 ７６．１９ ６．９３

【００７６】メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド１１ （１０に類似） バッチ：４０ｇのメチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
（２０６ｍｍｏｌ） ２００ｇのＫＯＨ（粉末） ２００ｍｌのジオキサン ２８０ｍｌのベンジルクロライド 収 量：１０２ｇの１１（理論の８９．３％）、黄色透
明油として 分 析： Ｃ Ｈ C₃₅H₃₈O₆ 期待値 ７５．７９ ６．９１ （５５４．６８） 実測値 ７６．０７ ６．６７

【００７７】メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド１２ （１９７６年の Koto 等による） バッチ：１８ｇのメチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
（９２．７ｍｍｏｌ） ８１ｇのＮａＨ懸濁液（２０％） ４５０ｍｌのベンジルクロライド 粗収量：洗浄処理後２相形成する。無色上相（白色油）
除去後、５２ｇの黄色の僅かに濁った油が得られた。こ
れは更に精製することなく１５に反応できた。油の一部
をクロマトグラフィ処理した（シリカ、ＥＥ：ＰＥ＝４
０：６０）：黄色透明油¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ δ＝３．３１（ｓ，３Ｈ−ＯＭｅ）、３．６５−４．１
５（ｍ，６Ｈ，糖プロトン）、４．４３−５．１０
（ｍ，９Ｈ，Ｈ−１及び４×−ＣＨ ₂ −Ｐｈ）、７．１
−７．４５（ｍ，２０Ｈ，４×−Ｐｈ）

【００７８】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
α−Ｄ−グルコピラノース１３ （１９８２年の Carbohydrate Chemistry の方法によ
る） バッチ：１１５ｇの１０（２０７ｍｍｏｌ） 収 量：５４ｇの１３（理論の４８．３％） 融 点：１５２℃（メタノールから再結晶） 分 析： Ｃ Ｈ C₃₄H₃₆O₆ 期待値 ７５．５３ ６．７１ （５４０．６６） 実測値 ７５．６９ ６．９１

【００７９】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
α−Ｄ−ガラクトピラノース１４ （１９７４年の Carboh. Res. ３３：２７３の Kron
zer 及び Schuerchによる） バッチ：３０ｇの１１（５４ｍｍｏｌ） ５００ｍｌの酢酸（８０％） １５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ 収 量：２８．６ｇの１４（理論の９８％）、黄色透明
油¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ δ＝３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｄ₂ Ｏで置換可能，−Ｏ
Ｈ）、３．５−４．３（ｍ，６Ｈ，糖プロトン）、４．
３５−５．０５（ｍ，８Ｈ，４×−ＣＨ ₂ −Ｐｈ）、
５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 ＝３．２Ｈ
ｚ）、７．１−７．５（ｍ，２０Ｈ，４×−Ｐｈ）

【００８０】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−マンノピラノース１５ ５０ｇの混合物１２（約９０ｍｍｏｌ、なお少しの白色
油を含有）を８００ｍｌの氷酢酸に溶解し、８０〜８５
℃に加熱した。１２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを６０分内で
滴加した、更に９０分後２００ｍｌの水を加え、反応混
合物を室温に冷却し、続いて３回２００ｍｌのトルエン
で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び水で洗
い、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、回転蒸発で濃縮した。形
成された褐色シラップをクロマトグラフィ処理し（シリ
カ、ＥＥ：ＥＰ＝３０：７０）、３２．２ｇの１５（理
論の６８．３％）を黄色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ δ＝３．５−４．３（ｍ，７Ｈ，１Ｈ，Ｄ₂ Ｏで交換可
能，−ＯＨ及び６糖プロトン）、４．３５−５．０５
（ｍ，８Ｈ，４×−ＣＨ ₂ −Ｐｈ）、５．２２（ｄ，１
Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 〜２Ｈｚ）、７．０５−７．４
（ｍ，２０Ｈ，４×−Ｐｈ）

【００８１】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
１−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシド１
６ （１９７２年の Carbohydrate Chemistry の方法によ
る） バッチ：１５．５ｇの１３（２８．７ｍｍｏｌ） ６ｇのｐ−ニトロベンゾイルクロライド（３２．３ｍｍ
ｏｌ） ３．７５ｍｌのピリジン 収 量：１５．６ｇの１６（理論の７８．８％）、白色
粉末として 融 点：９３〜９８℃（エタノールから） ジイソプロピルエーテルから再結晶して、針状結晶とし
て１６αを得た。 融 点：１２２℃ 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ C₄₁H₃₉NO₉ 期待値 ７１．３９ ５．７０ ２．０３ （６８９．７６） 実測値 ７１．３７ ５．６７ ２．０４ 母液から１６βを結晶化した、融点９８℃。

【００８２】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
１−Ｏ−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−Ｄ−ガラクト
ピラノース１７ （１９７４年の Carboh. Res. ３３：２７３の Kron
zer 及び Schuerchによる） バッチ：１８．７ｇの１４（３４．６ｍｍｏｌ） ５０ｍｌのピリジン ５．４ｍｌのフェニルイソシアネート 収 量：８．０ｇの１７（理論の３５％）、（α：β＝
３５：６５） 融 点：１２０〜１２２℃（エタノールから） 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ C₄₁H₄₁NO₇ 期待値 ７４．６４ ６．２６ ２．１２ （６５９．７８） 実測値 ７４．２１ ５．９７ ２．３６ 母液から１７αが晶出した、融点１４３℃。

【００８３】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−α−Ｄ−マンノピラノ
シド１８ （１９７６年日本化学会誌４９：２６３９の Koto 等
による） バッチ：９．８ｇの１５（１８．１ｍｍｏｌ） ４．９ｇのｐ−ニトロベンジルクロライド ５０ｍｌのピリジン 収 量：フラッシュクロマトグラフィ処理後（シリカ６
０、ＥＥ：ＰＥ＝２５：７５）、７．７ｇの１８（理論
の６１．７％）ジイソプロピルエーテルから晶出した 融 点：１０５℃ 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ C₄₁H₃₉NO₉ 期待値 ７１．３９ ５．７０ ２．０３ （６８９．７６） 実測値 ７１．４６ ５．５８ １．９０

【００８４】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−クロロエチル）りん酸ジアミド２
２

【００８５】１．方法Ａによる バッチ：３．０ｇの１６（４．３５ｍｍｏｌ） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理後（シリカ、Ｅ
Ｅ：ＰＥ＝６０：４０）、２．２ｇの２２（理論の６８
％）、アノマーの混合物、α：β＝５：４（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ） ＴＬＣ：シリカ、ＥＥ：ＰＥ＝６０：４０、Ｒｆ＝０．
２８、Ｒｆ（α）＞Ｒｆ（β） ＨＰＬＣ（分析）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン＝７５：２
５、流速：１．０ｍｌ／分、Ｒｔ（α）＝１２．５
３′、Ｒｔ（β）＝１４．０４′ ＨＰＬＣ（分取）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン：ＭｅＯＨ
＝５８：４２：０．５、流速：１０．０ｍｌ／分、Ｒｔ
（α）＝４５′、Ｒｔ（β）＝５５′ 分 析： C H N Cl C₃₈H₄₅Cl₂N₂O₇P 期待値 61.38 6.10 3.77 9.54 （743.60） 実測値 61.15 6.22 3.78 9.61 ２２α 実測値 60.82 6.29 3.61 9.37 ２２β

【００８６】２．方法Ｂによる バッチ：４．５ｇの２５α（６．７５ｍｍｏｌ） １．４５ｇの４ｂ（６．５７ｍｍｏｌ） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理後（前述した通
り）：２．０６ｇの２２（理論の４２．２％）、アノマ
ー比α：β約１：２０（ ¹Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣによ
る） バッチ：５０ｍｇの２５β（０．０７３ｍｍｏｌ） １６．１ｍｇの４ｂ（０．０７３ｍｍｏｌ） ＴＬＣはＲｆ＝０．２８を生ずる生成物及び少量のテト
ラベンジルグルコース１３のみならず少しの出発材料２
５βを示した、アノマー比α：β＝１：１．１（ＨＰＬ
Ｃ）

【００８７】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−クロロ
エチル）−りん酸ジアミド２３

【００８８】１．方法Ａによる バッチ：２．６ｇの１７（３．９４ｍｍｏｌ） ０．９ｇの４ｂ（４．０７ｍｍｏｌ） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理後（シリカ、Ｅ
Ｅ：ＰＥ＝６０：４０）、１．９ｇの２３（理論の６５
％）、アノマーの混合物α：β＝１：１（¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ） ＴＬＣ：シリカ、ＥＥ：ＰＥ＝６０：４０、Ｒｆ＝０．
２７、Ｒｆ（α）＞Ｒｆ（β） ＨＰＬＣ（分析）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン＝７５：２
５、流速：１．０ｍｌ／分、Ｒｔ（α）＝１４．２
６′、Ｒｔ（β）＝１８．０３′ ＨＰＬＣ（分取）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン：ＭｅＯＨ
＝５８：４２：０．５、Ｒｔ（α）＝５１′、Ｒｔ
（β）＝６２′ 分 析： C H N Cl C₃₈H₄₅Cl₂N₂O₇P 期待値 61.38 6.10 3.77 9.54 （743.60） 実測値 61.26 6.19 3.76 9.76 ２３α 実測値 61.16 6.26 3.76 9.66 ２３β

【００８９】２．方法Ｂによる バッチ：６８５ｍｇの２６α（１．０ｍｍｏｌ） ２２１ｍｇの４ｂ（１．０ｍｍｏｌ） 収 量：濾過反応混合物中、アノマーの比α：β＝５
５：４５（ＨＰＬＣ）。ＴＬＣ後（前記参照）２６０ｍ
ｇの２３（理論の３８％）を得た。

【００９０】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−マンノピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−クロロエ
チル）−りん酸ジアミド２４

【００９１】１．方法Ａによる バッチ：２．３ｇの１８（３．３３ｍｍｏｌ） ０．７５ｇの４ｂ（３．３９ｍｍｏｌ） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理後（シリカ、Ｅ
Ｅ：ＰＥ＝８０：２０）、１．１６ｇの２４（理論の４
７％）、アノマー混合物α：β＝５５：４５（ ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ） ＴＬＣ：シリカ、ＥＥ：ＰＥ＝６０：４０、Ｒｆ（α）
＝０．２３、Ｒｆ（β）＝０．１９ ＨＰＬＣ（分析）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン＝７５：２
５、流速：１．０ｍｌ／分、Ｒｔ（α）＝１３．０
５′、Ｒｔ（β）＝２１．６１′ ＨＰＬＣ（分取）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン：ＭｅＯＨ
＝６４：３６：０．５、流速：１０ｍｌ／分、Ｒｔ
（α）＝４５′、Ｒｔ（β）＝７０′ 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ C₃₈H₄₅Cl₂N₂O₇P 期待値 ６１．３８ ６．１０ ３．７７ （７４３．６０） 実測値 ６０．９８ ６．３２ ３．５２ ２４α 実測値 ６０．９８ ６．１９ ３．２９ ２４β

【００９２】２．方法Ｂによる バッチ：３．２ｇの２７α（４．６７ｍｍｏｌ） １．０４ｇの４ｂ（４．７０ｍｍｏｌ） 収 量：ＴＬＣはＲｆ＝０．２３を有する２４αへの殆
ど定量的な反応を示した。濾過した反応混合物中に僅か
なα−アノマーが見出された（ＨＰＬＣ）。カラムクロ
マトグラフィ処理後、１．６ｇの２４α（理論の４５
％）が得られた。

【００９３】Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−トリクロロアセト
イミデート２５α （１９８３年の Liebig ′s Ann. Chem. １２４９の
Schmidt 及び Stumpp による） バッチ：９．２ｇの１３（１７ｍｍｏｌ） ７．７ｍｌのトリクロロアセトニトリル ６８０ｍｇ ＮａＯＨ 収 量：１０．９ｇの２５α（理論の９３．６％）、無
色透明油 ＴＬＣ：シリカ、ＰＥ：Ｅ＝１：１、Ｒｆ＝０．４４¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ δ＝３．６−５．１（ｍ，１４Ｈ）、６．５１（ｄ，１
Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 ＝３．５Ｈｚ）、６．９５−７．５
５（ｍ，２０Ｈ，４×−Ｐｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ，
−ＮＨ−）

【００９４】Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−トリクロロアセト
イミデート２５β （１９８４年の Liebig ′s Ann. Chem. ６８０の
Schmidt 等による） バッチ：１．３ｇの１３（２．４ｍｍｏｌ） １．２５ｇのＫ₂ ＣＯ₃ （乾燥） １．２５ｍｌのトリクロロアセトニトリル 収 量：シリカでゲル濾過後、僅かに黄色の油（１．６
ｇ、理論の９７％、α：β＝１：５）、ＴＬＣ後（シリ
カ、Ｅ：ＰＥ＝２：３）純粋の２５βを無色油として得
た（５０ｍｇ、理論の３０％） ＴＬＣ：シリカ、ＰＥ：Ｅ＝１：１、Ｒｆ＝０．３７¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ δ＝３．５５−３．９０（ｍ，６Ｈ）、４．４０−５．
０５（ｍ，８Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、
７．１−７．５（ｍ，２０Ｈ，４×−Ｐｈ）、８．７０
（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）

【００９５】Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−ガラクトピラノシル）−トリクロロアセトイ
ミデート２６ （１９８４年の Liebig ′s Ann. Chem. １３４３の
Schmidt 等による） バッチ：１．５ｇの１４（２．７７ｍｍｏｌ） １．４ｍｌのトリクロロアセトニトリル ８０ｍｇのＮａＨ 収 量：シリカでゲル濾過後、４：１のα：βのアノマ
ー比が測定された（ ¹Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ，No. Ｈ１４２０８、δ＝５．７２（ｄ，０．２
Ｈ，Ｈ−１（β），Ｊ_1・2 ＝８．０Ｈｚ）、６．５２
（ｄ，０．８Ｈ，Ｈ−１（α），Ｊ_1・2 ＝３．７Ｈ
ｚ）、８．５１（ｓ，０．８Ｈ，−ＮＨ−（α），Ｄ₂
Ｏで置換可能）、８．６０（ｓ，０．２Ｈ，−ＮＨ−
（β），Ｄ₂ Ｏで置換可能） カラムクロマトグラフィ処理後（シリカ、Ｅ：ＰＥ＝
１：１）、２画分を得た： Ｆ１：１１３０ｍｇの２６α（理論の５９．５％）無色
油として、 ¹Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ 、
No. Ｈ１４１１２ Ｆ２：３２０ｍｇの２６（理論の１６．８％）、黄色油
として（α：β＝２：１）、 ¹Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ₃ 、No. Ｈ１４１１３ ＴＬＣ：シリカ、ＰＥ：Ｅ＝１：１、Ｒｆ（α）＝０．
４３、Ｒｆ（β）＝０．３４

【００９６】Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−α−Ｄ−マンノピラノシル）−トリクロロアセト
イミデート２７α （１９８４年の Liebig ′s Ann. Chem. １３４３の
Schmidt 等による） バッチ：４．５ｇの１５（８．２７ｍｍｏｌ） ４ｍｌのトリクロロアセトニトリル ４５ｍｇのＮａＨ 収 量：カラムクロマトグラフィ処理後：４．４５ｇの
２７α（理論の６５％）、無色油として ＴＬＣ：シリカ、Ｅ：ＰＥ＝３：２、Ｒｆ＝０．５１¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ δ＝３．６５−５．０（ｍ，１４Ｈ）、６．３３（ｄ，
１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 〜１．５Ｈｚ）、７．０−７．５
（ｍ，２０Ｈ，４×−Ｐｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ，−
ＮＨ−）

【００９７】α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ
−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド２８α 方法Ｃによる２２αの水素化¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、No. １３９４３ δ＝３．２５−３．３２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂
−）、３．４８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．
６１−３．６７（ｍ，５Ｈ，２×−ＣＨ₂ ）、３．７１
９（ｔ，１Ｈ，Ｊ〜９．５Ｈｚ）、３．７５−３．９０
（ｍ，３Ｈ）、５．６０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ
_1・2 ＝３．４Ｈｚ，Ｊ_1・p ＝７．８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. ＭＳＮ １３６０８ 正：ｍ／ｅ＝３８３，３８５，３８７（Ｍ＋Ｈ）⁺ ２２１，２２３，２２５（ＩＰＭ＋Ｈ）⁺

【００９８】β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′−
（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド２８β 方法Ｃによる２２βの水素化 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ C₁₀H₂₁Cl₂N₂O₇P 期待値 ３１．３５ ５．５３ ７．３１ （３８３．１０） 実測値 ３１．０３ ５．０４ ６．８２

【００９９】α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｎ，Ｎ′−
ジ−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド２９α 方法Ｃによる２３αの水素化¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、No. １３９４５ δ＝３．２６−３．３２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂
−）、３．６３５−３．６６５（ｍ，４Ｈ，２−ＣＨ₂
−）、３．７４−４．０５（ｍ，５Ｈ）、４．０９８
（ｍ，１Ｈ）、５．６４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ
_1・2 ＝３．１Ｈｚ，Ｊ_1・p ＝７．８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. ＭＳＮ １３６１２ 正：ｍ／ｅ＝３８３ （Ｍ＋Ｈ）⁺ ２２１，２２３，２２５（ＩＰＭ＋Ｈ）⁺ 負：ｍ／ｅ＝３８１，３８３，３８５（Ｍ−Ｈ）^- ２１９，２２１，２２３（ＩＰＭ−Ｈ）^-

【０１００】β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｎ，Ｎ′−
ジ−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド２９β 方法Ｃによる２３βの水素化¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、No. １３９４６ δ＝３．２６−３．３２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂
−）、３．６０５（ｄ，１Ｈ）、３．６３−３．６７
（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂ −）、３．６９２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．５及びＪ＝１０．０Ｈｚ）、３．７０−
３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．９５０（ｔ，１Ｈ，Ｈ−
１，Ｊ_1・2 ＝Ｊ_1・p ＝８．０Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. ＭＳＮ １３６１３ 負：ｍ／ｅ＝３８１，３８３，３８５（Ｍ−Ｈ）^- ２１９，２２１，２２３（ＩＰＭ−Ｈ）^-

【０１０１】α−Ｄ−マンノピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ
−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド３０α 方法Ｃによる２４αの水素化¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、No. １３９４７ δ＝３．２６−３．３２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂
−）、３．５−４．０（ｍ，９Ｈ，３．６３−３．６７
で４Ｈ，２×−ＣＨ₂−）、４．０１８（ｄｄ，１
Ｈ）、５．５６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 ＝２．
０Ｈｚ，Ｊ_1・p ＝８．０Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. １３６１４ 負：ｍ／ｅ＝３８１，３８３，３８５（Ｍ−Ｈ）^- ２１９，２２１，２２３（ＩＰＭ−Ｈ）^-

【０１０２】β−Ｄ−マンノピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ
−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド３０β 方法Ｃによる２４βの水素化¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、No. １３９４８ δ＝３．２６−３．３３（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂
−）、３．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．６０４
（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ_{3・ 4} ＝Ｊ_4・5 ＝９．８Ｈｚ）、
３．６３−３．６７（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂ −）、
３．７０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_2・3 ＝３．２Ｈ
ｚ，Ｊ_3・4 ＝９．８Ｈｚ）、３．７５４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−６ａ，Ｊ_5・6a＝６．２Ｈｚ，Ｊ_6a・6b 〜１２．５Ｈ
ｚ）、３．９３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ，Ｊ_5・6b＝
２．１Ｈｚ，Ｊ_6a・6b〜１２．５Ｈｚ）、４．０５２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_1・2 〜１．１Ｈｚ，Ｊ_2・3 ＝
３．２Ｈｚ）、５．２８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ
_1・2 〜１．１Ｈｚ，Ｊ_1・p ＝８．６Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. １３６１５ 負：ｍ／ｅ＝３８１，３８３，３８５（Ｍ−Ｈ）^- ２１９，２２１，２２３（ＩＰＭ−Ｈ）^-

【０１０３】ジ−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミ
ドジクロライド３３ （１９５４年の J. Am. Chem. Soc. ７６：６５５
の Friedman 及びSeligman による） バッチ：１３０ｍｌのＰＯＣｌ₃ （１．４ｍｏｌ） ５０ｇのビス−（２−クロロエチル）−アミンハイドロ
クロライド 収 量：５３ｇの３３、白色結晶として 融 点：５４℃（アセトン／ＰＥから） 分 析： Ｃ Ｎ Ｎ Ｃｌ C₄H₈Cl₄NOP 期待値 １８．５６ ３．１１ ５．４１ ５４．７７ （２５８．９） 実測値 １８．６７ ３．１３ ５．３５ ５４．９０

【０１０４】実施例 ２ ジサッカライド−ＩＰＭ包合体

【０１０５】オクタ−Ｏ−アセチルラクトース３５ １００ｇのラクトース（１４７ｍｍｏｌ）、４００ｍｌ
の無水酢酸及び２５ｇの水不含酢酸ナトリウムの混合物
を１２０〜１３５℃で６０分攪拌した。冷却後それを氷
水中に注入し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相を飽和
ＮａＨＣＯ₃ 及びＨ₂ Ｏで中性まで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ 上で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。エタノール
から晶出して、１５３ｇの３５を得た（理論の８０
％）。 融 点：７９〜９２℃ ＴＬＣ：シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：４、
Ｒｆ＝０．４３ 分 析： Ｃ Ｈ C₂₈H₃₀O₁₉ 期待値 ４９．５６ ５．６４ （６７８．６） 実測値 ４９．３７ ５．８０

【０１０６】アリル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テト
ラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシ
ド３７ （１９８２年の日本化学会誌１０：１６５１の Koto
等による） ３４ｇ（５０ｍｍｏｌ）の３５を６０ｍｌのＣＨＣｌ₃
に溶解した。０℃で２０．６ｍｌのアセチルブロマイド
（２７６ｍｍｏｌ）及び４．５６ｍｌのＨ₂ Ｏを加え
た。室温で２．５時間攪拌後、黄色透明溶液を回転蒸発
器で濃縮し、黄色フォーム（ヘプタ−Ｏ−アセチル−α
−Ｄ−ラクトシルブロマイド）を得た：¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ δ＝１．９５−２．２０（ｍ，２１Ｈ，７×−ＯＡ
ｃ）、３．７−５．６５（ｍ，１３Ｈ，糖プロトン）、
６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 ＝４Ｈｚ）

【０１０７】フォームを３５℃で４００ｍｌのアリルア
ルコールに溶解した。３０ｇの炭酸銀を加えた後、混合
物を室温で（暗所で）１ｄ攪拌し、続いて濾過し、回転
蒸発器で濃縮した。残渣をエーテル中に分散させ、更に
濾過し、濃縮した後、キーゼルゲル６０でクロマトグラ
フィ処理（トルエン：２−ブタノン＝１０：１→１０：
３）した。１８．２ｇの３７（理論の５３．８％）を透
明油として得た。 ＴＬＣ：シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：４
（１０：１）、Ｒｆ＝０．４７（０．０８） 分 析： Ｃ Ｈ C₂₉H₄₀O₁₈ 期待値 ５１．４８ ５．９６ （６７６．６２） 実測値 ５１．４４ ５．９２

【０１０８】アリル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テト
ラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，
３，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシド３
８ （３７に類似） バッチ：２９ｇのα−Ｄ−セロビオースオクタアセテー
ト（４２．６ｍｍｏｌ） （ Ega - Chemie ） １７．６ｍｌのアセチルブロマイド ３．９ｍｌのＨ₂ Ｏ 中間生成物：ヘプタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−セロビオ
シルブロマイド¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ δ＝６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 ＝４Ｈｚ） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理（シリカ、ＥＥ：
ＰＥ）し、ジイソプロピルエーテルから晶出後、１６．
５ｇの３８（理論の５７％）を得た。 融 点：１７９℃ ＴＬＣ：シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：４、
Ｒｆ＝０．４９ 分 析： Ｃ Ｈ C₂₉H₄₀O₁₈ 期待値 ５１．４８ ５．９６ （６７９．６２） 実測値 ５１．４５ ６．０７

【０１０９】アリル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テト
ラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシ
ド３９ （１９８２年の日本化学会誌１０：１６５１の Koto
等による） バッチ：１９．５ｇの３７（２８．８ｍｍｏｌ） ８００ｍｌのベンジルクロライド １０５ｇのＫＯＨ（粉末） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理（シリカ、トルエ
ン：２−ブタノン＝１００：１→１０：１）し、ＥＥ／
ヘキサンから晶出後、２１．３ｇの３９（理論の７３
％）を針状結晶として得た。 ＴＬＣ：シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：１、
Ｒｆ＝０．５０ 融 点：７３℃ 分 析： Ｃ Ｈ C₆₄H₆₈O₁₁ 期待値 ７５．８７ ６．７６ （１０１３．２４） 実測値 ７５．６６ ６．６３

【０１１０】アリル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テト
ラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，
３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド４
０ （３９と同様） バッチ：２．６５ｇの３８（３．９２ｍｍｏｌ） １００ｍｌのベンジルクロライド １４．３ｇのＫＯＨ（粉末） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理し、ジイソプロピ
ルエーテル／ヘキサンから晶出後、２．８２ｇの４０
（理論の７１％）を得た。 ＴＬＣ：シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：１、
Ｒｆ＝０．５０ 融 点：１０２℃ 分 析： Ｃ Ｈ C₆₄H₆₈O₁₁ 期待値 ７５．８７ ６．７６ （１０１３．２４） 実測値 ７６．１７ ６．５７

【０１１１】４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース４３

【０１１２】(A) １−プロペニルエーテル４１を得るた
めのｔ−ＢｕＯＫでの異性化 ３０ｍｌのＤＭＳＯ中の４．９ｇの３９（４．８４ｍｍ
ｏｌ）及び１．３ｇのｔ−ＢｕＯＫの混合物を窒素雰囲
気下で１１０℃で２時間攪拌した。ＤＭＳＯを回転蒸発
器で除去し、残渣をエーテル／水の混合物に溶解した。
エーテル相を分離し、水相を２回エーテルで再抽出し
た。一緒にしたエーテル相をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、
回転濃縮によって濃縮した。４．０２ｇの４１（４．１
３ｍｍｏｌ）を褐色油として得た（粗収率：８５％）。 ＴＬＣ：シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：１、
Ｒｆ＝０．６２

【０１１３】(B) ４３を得るためＨｇＣｌ₂ での１−プ
ロペニルエーテル４１の加水分解 （１９６８年の J. Chem. Soc. (C) 、１９０３の
Gigg 及び Warrenによる） １０ｍｌのアセトン／水（１０：１）中の４．０２ｇの
４１（４．１３ｍｍｏｌ）及び１１３０ｍｇのＨｇＯの
混合物に、１０ｍｌのアセトン／水（１０：１）中の１
１５０ｍｇのＨｇＣｌ₂ を５分間で滴加した。室温で１
時間攪拌後、反応混合物をセライト（Celite）を通して
濾過し、回転蒸発によって濃縮し、エーテル中に分散し
た。エーテル相を半飽和ＫＩ溶液１０ｍｌで、及び水で
洗浄した。Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、回転蒸発した後、
それをシリカ上でクロマトグラフィ処理した（トルエ
ン：２−ブタノン＝１００：１→１０：５）。４３を黄
色油として得た、これをエーテル／ＰＥから結晶化し
た：２．６ｇ（３９を基準にして収率５５％、アノマー
混合物、α：β約２：１、¹³Ｃ−ＮＭＲ後）。 融 点：１０３℃ ＴＬＣ：シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：１、
Ｒｆ＝０．２２ 分 析： Ｃ Ｈ C₆₁H₆₄O₁₁ 期待値 ７５．２９ ６．６３ （９７３．１７） 実測値 ７４．７９ ６．６５

【０１１４】４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３，４−
トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース４４

【０１１５】(1) ４３に類似：ｔ−ＢｕＯＫで異性化し
て１−プロペニルエーテル４２を得、続いてＨｇＣｌ₂
で加水分解。 収 率：理論の４７．７％（カラムクロマトグラフィ処
理後）

【０１１６】(2) トリス（トリフェニルホスフィン）ロ
ジウムクロライド（ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃ ）₃ ）で異性
化、続いて１ＮのＨＣｌで加水分解。 （１９７３年の J. Org. Chem. ３８：３２２４の
Corey 及び Suggs による）

【０１１７】１２５ｍｇの４０（０．１２３ｍｍｏｌ）
を、３０ｍｌのＥｔＯＨ／水中で、２ｍｇのジアザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン（０．０２７ｍｍｏｌ）及
び１２ｍｇのＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃ ）₃ （０．００９ｍｍ
ｏｌ）と共に沸騰させた。次に６ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを
加え、更に２時間沸騰させた。冷却後ＮａＨＣＯ₃ 溶液
を加え、エーテルで抽出した。有機相を水で洗い、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ 上で一夜乾燥し、回転蒸発した。カラムクロマ
トグラフィ処理後（シリカ、トルエン：２−ブタノン＝
１００：１→１００：５）、無色油として１０９ｍｇの
４４を得た（４０を基準にして理論の９１％、アノマー
混合物、α：β約３：１、¹³Ｃ−ＮＭＲ後）。 ＴＬＣ：シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：１、
Ｒｆ＝０．２２¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ δ＝３．０５及び３．２５（２ｄ，１Ｈ，−ＯＨ（α及
びβ），Ｄ₂ Ｏで置換可能）、３．３−５．２（ｍ，２
８Ｈ）、７．１−７．５（ｍ，３５Ｈ，７×−Ｐｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ：No. Ｃ１４８９７、ＣＤＣｌ₃ δ＝９１．３８（ｓ，Ｃ−１α）、９７．４２（ｓ，Ｃ
−１β）、１０２．６８（ｓ，Ｃ−１′） ＦＡＢ−ＭＳ：No. １３６８９（ｐｏｓ．、グリセリ
ン、ＤＭＦ／ＨＣｌ） ｍ／ｅ＝９７３（Ｍ＋Ｈ）⁺

【０１１８】４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３，６
−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル
−Ｄ−グルコピラノース４５ ２０ｍｌのＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中の４８０ｍｇの４３（０．４
９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中の１３０ｍｇのｐ−ニ
トロベンゾイルクロライド及び０．３ｍｌのピリジンの
溶液２ｍｌを室温で滴加した。室温で２０時間攪拌後、
ＴＬＣ（シリカ、トルエン：２−ブタノン＝１０：１）
で出発材料４３は殆ど存在しなかったが、Ｒｆ＝０．４
２及び０．４９を有する二つの生成物が存在した。０．
５ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＨＣＯ₃ 及び水で洗浄し、Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥後、高度に粘稠な油が得られた。エ
タノールから４３５ｍｇの４５が晶出した（理論の７９
％、アノマー混合物、α：β＝３：７ ¹Ｈ−ＮＭＲ
後）。 融 点：１１２℃ 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ C₆₈H₆₇O₁₄N 期待値 ７２．７７ ６．０２ １．２５ （１１２２．２８） 実測値 ７３．０５ ６．２５ １．１１

【０１１９】４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３，６−
トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−
Ｄ−グルコピラノース４６ （４５に類似） バッチ：５２０ｍｇの４４（０．５３４ｍｍｏｌ） １５０ｍｇのｐ−ニトロベンゾイルクロライド ０．４ｍｌのピリジン 収 量：２０時間ＴＬＣ後（シリカ、トルエン：２−ブ
タノン＝１０：１）、Ｒｆ＝０．４３及び０．４９を有
する二つの生成物及びＲｆ＝０．２２を有する少しの出
発材料を示した。カラムクロマトグラフィ処理後（シリ
カ、トルエン：２−ブタノン＝２０：１）、油として３
２０ｍｇの４６を得た（理論の５３．４％）ジイソプロ
ピルエーテルから４６αが晶出した。 融 点：１６９℃ 分 析： Ｃ Ｈ Ｎ C₆₈H₆₇O₁₄N 期待値 ７２．７７ ６．０２ １．２５ （１１２２．２８） 実測値 ７２．７０ ６．０１ １．０７

【０１２０】Ｏ−〔４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，
４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル〕−トリクロロアセトイミデート４７ （２５αに類似） バッチ：１３０ｍｇの４４（０．１３３ｍｍｏｌ） ６０μｌのトリクロロアセトニトリル ５．３ｍｇのＮａＨ 収 量：カラムクロマトグラフィ処理後（シリカ、Ｅ：
ＰＥ＝２：３）、透明無色油として１２０ｍｇの４７が
得られた（理論の８０％） ＴＬＣ：シリカ、、Ｅ：ＰＥ＝３：２、Ｒｆ＝０．４９¹ Ｈ−ＮＭＲ：９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ δ＝３．３−５．２（ｍ，２７Ｈ）、６．４４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 ＝４Ｈｚ）、７．１−７．４（ｍ，
３５Ｈ，７×−Ｐｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ
−，Ｄ₂ Ｏで置換可能） C₆₃H₆₄Cl₃NO₁₁ （１１１７．５６）

【０１２１】４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３，６
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，
Ｎ′−ジ−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド４８ 方法Ａによる バッチ：１００ｍｇの４５（０．０８９ｍｍｏｌ） ２１ｍｇの４ｂ（０．０９５ｍｍｏｌ） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理後（シリカ、Ｅ
Ｅ：ＰＥ＝４０：６０→７０：３０）、２画分を得た： Ｆ１：７ｍｇの４８、β＞＞α（理論の６．７％） Ｆ２：４０ｍｇの４８、α＞＞β（理論の３８．２％） ＴＬＣ：シリカ、ＥＥ／ＰＥ＝８０：２０、Ｒｆ（α）
＝０．３７、Ｒｆ（β）＝０．４２ C₆₅H₇₃Cl₂N₂O₁₂P （１１７６．１８）¹ Ｈ−ＮＭＲ：No. Ｈ１５１８９、９０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ 、α＞＞β Ｈ１５３２６、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ 、β＞＞α ＨＰＬＣ（分析）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン：ＭｅＯＨ
＝７２：２８：０．７、流速１．０ｍｌ／分、Ｒｔ
（α）＝１０．３２′、Ｒｔ（β）＝８．７３′ ＨＰＬＣ（分取）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン：ＭｅＯＨ
＝６４：３６：０．５、流速１０．０ｍｌ／分、Ｒｔ
（α）＝３５′、Ｒｔ（β）＝２７′

【０１２２】４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３，６−
トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′
−ジ−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド４９ 方法Ｂによる バッチ：４０ｍｇの４７（０．０３６ｍｍｏｌ） ９ｍｇの４ｂ（０．０４１ｍｍｏｌ） 収 量：カラムクロマトグラフィ処理（シリカ、ＥＥ：
ＰＡ＝６０：４０）及び分取ＨＰＬＣ後、２画分が得ら
れた（それぞれ透明無色油）： Ｆ１：１８ｍｇの４９β（理論の４２．５％） Ｆ２：７ｍｇの４９α（理論の１０．９％） ＴＬＣ：シリカ、ＥＥ／ＰＥ＝８０：２０、Ｒｆ（α）
＝０．３５、Ｒｆ（β）＝０．４２ C₆₅H₇₃Cl₂N₂O₁₂P （１１７６．１８） ＨＰＬＣ（分析）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン：ＭｅＯＨ
＝７２：２８：１、流速１．０ｍｌ／分、Ｒｔ（α）＝
７．０３′、Ｒｔ（β）＝５．８９′ ＨＰＬＣ（分取）：シリカ、ＥＥ：ヘキサン：ＭｅＯＨ
＝６４：３６：０．５、流速１０．０ｍｌ／分、Ｒｔ
（α）＝３５′、Ｒｔ（β）＝２５′

【０１２３】４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）
−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ク
ロロエチル）−りん酸ジアミド５０α 方法Ｃによる４８αの水素化 C₁₆H₃₁Cl₂N₂O₁₂P （５４１．３１）¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、No. Ｈ１５７０
１ δ＝３．２７−３．３４（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂
−）、３．５６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２′、Ｊ_1'・2' ＝
８．０Ｈｚ，Ｊ_2'・3'＝９．８Ｈｚ）、３．６５−４．
０（ｍ，１５Ｈ ３．６５−３．６８で４Ｈ，２×−Ｃ
Ｈ₂ −）、４．４７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１′，Ｊ_1'・2'
＝８．０Ｈｚ）、５．６２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ
_1・2 ＝３．６Ｈｚ，Ｊ_1・p ＝７．８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. ＭＳＮ １４０７５ 正：ｍ／ｅ＝２２１，２２３，２２５（ＩＰＭ＋Ｈ）⁺ ５４５，５４７，５４９（Ｍ＋Ｈ）⁺

【０１２４】４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）
−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ク
ロロエチル）−りん酸ジアミド５０β 方法Ｃによる４８βの水素化 C₁₆H₃₁Cl₂N₂O₁₂P （５４１．３１）¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、 ¹Ｈ− ¹Ｈ−２
Ｄ−ＣＯＳＹ、 No.１５８３４ δ＝３．２７−３．３４（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂
−）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２、Ｊ_1・2 ＝８．０
Ｈｚ）、３．５５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２′，Ｊ_1'・2'
＝８．０Ｈｚ，Ｊ_2'・3' ＝１０．０Ｈｚ）、３．６５−
３．６８（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂ −）、３．６８−
３．９０（ｍ，８Ｈ）、３．９３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．４及びＪ〜１．０Ｈｚ）、３．９８９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．９及びＪ＝１２．６Ｈｚ）、４．４７３
（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１′，Ｊ_1'・2' ＝８．０Ｈｚ）、５．
０４９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_1・2 ＝Ｊ_1・p ＝８．０Ｈ
ｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. ＭＳＮ １４０７６ 正：ｍ／ｅ＝２２１，２２３，２２５（ＩＰＭ＋Ｈ）⁺ ５４５，５４７，５４９（Ｍ＋Ｈ）⁺

【０１２５】４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−
α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−クロ
ロエチル）−りん酸ジアミド５１α 方法Ｃによる４９αの水素化 C₁₆H₃₁Cl₂N₂O₁₂P （５４１．３１）¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、 ¹Ｈ− ¹Ｈ−２
Ｄ−ＣＯＳＹ、 No.１５８５６ δ＝３．２７−３．３２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_1・2
−）、３．３３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２′、Ｊ_1'・2' ＝
７．９Ｈｚ，Ｊ_{2'・3 '} ＝９．４Ｈｚ）、３．４０−３．
４５（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ）、
３．６４−３．６８（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂ −）、
３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．７０−３．９９
（ｍ，６Ｈ）、４．５３７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１′，Ｊ
_{1'・2 '} ＝７．９Ｈｚ）、５．６２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
１，Ｊ_1・2 ＝３．６Ｈｚ，Ｊ_1・p ＝７．８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. ＭＳＮ １４０７７ 正：ｍ／ｅ＝２２１，２２３，２２５（ＩＰＭ＋Ｈ）⁺ ５４５，５４７ （Ｍ＋Ｈ）⁺

【０１２６】４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−
β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−クロ
ロエチル）−りん酸ジアミド５１β 方法Ｃによる４９βの水素化 C₁₆H₃₁Cl₂N₂O₁₂P （５４１．３１）¹ Ｈ−ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、Ｄ₂ Ｏ、 ¹Ｈ− ¹Ｈ−２
Ｄ−ＣＯＳＹ、 No.１５８５７ δ＝３．２７−３．３２（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ_1・2
−）、３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２′、Ｊ_1'・2' ＝
８．０Ｈｚ，Ｊ_2'・3'〜１０Ｈｚ）、３．４２８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_1・2 ＝８．０Ｈｚ，Ｊ_2・3 ＝１
０．０Ｈｚ）、３．４４−３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．
６４−３．６８（ｍ，４Ｈ，２×−ＣＨ₂ −）、３．６
９−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．７４５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−６′ａ，Ｊ_5'・6'a＝５．８Ｈｚ，Ｊ_6'a・6'b ＝１
２．３Ｈｚ）、３．８５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ）、
３．９２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６′ｂ，Ｊ_5'・6'b＝２．
１Ｈｚ，Ｊ_6'a・6'b 〜１２．３Ｈｚ）、３．９９０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｊ_5・6a＝２．０Ｈｚ，Ｊ_6a・6b ＝
１２．２Ｈｚ）、４．５３２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１′，Ｊ
_1'・2' ＝８．０Ｈｚ）、５．０４４（ｔ，１Ｈ，Ｈ−
１，Ｊ_1・2＝Ｊ_1・p ＝８．０Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ：No. ＭＳＮ １４０７８ 正：ｍ／ｅ＝２２１，２２３，２２５（ＩＰＭ＋Ｈ）⁺ ５４５，５４７，５４９（Ｍ＋Ｈ）⁺

【０１２７】実施例 ３ マルトトリオースを過アセチル化する（酢酸ナトリウム
／無水酢酸使用）。生成物はＲｆ０．４８を有する（シ
リカゲル上、ＣＨＣｌ₃ ／エチルアセテート１：１）。
生成物から、ＨＢｒ／氷酢酸を用い、０℃で１−ブロマ
イドを作る（生成物：Ｒｆ＝０．５８、前記と同じ条
件）。この生成物から、アリルアルコール／Ａｇ₂ ＣＯ
₃ を用い１−アルキル−マルトトリオースを作る（生成
物：Ｒｆ＝０．６０、前記と同じ条件）。この生成物か
ら、１２０℃でベンジルクロライド／ＫＯＨを用い、ア
ルキル−２，３，６，２′，３′，６′，２″，３″，
４″，６″−デカ−Ｏ−ベンジル−マルトトリオシドを
作る（生成物：Ｒｆ＝０．５１、トルエン／エチルアセ
テート１０：１、シリカゲルを使用）。エノールエーテ
ルに異性化後、後者を１ＮのＨＣｌを用いけん化し、１
−ＯＨ化合物を得る（生成物：Ｒｆ＝０．１７、トルエ
ン／エチルアセテート１０：１、シリカゲル使用）。こ
の生成物からＮａＨ及びトリクロロアセトニトリルと反
応させてトリク

【外１】 この生成物から、還流下イフォスファミドマスタードを
用い、アセトニトリル中でグリコ包合体を作る（生成
物：Ｒｆ＝０．２４、エチルアセテート／ヘキサン６：
４、シリカゲル使用）。常温でＣＨ₃ ＯＨ中１０％のＰ
ｄ／活性炭を用い水素化して、ベンジル基を開裂する
（生成物：Ｒｆ＝０．２２、ＣＨＣｌ₃ ／メタノール
１：１、シリカゲル使用）。

【図面の簡単な説明】

【図１】グルコース、ガラクトース及びマンノースの１
−Ｏ−メチルピラシドから出発した２，３，４，６−テ
トラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グリコピラノシルブロマ
イドの合成を示す。

【図２】６個の脱保護ジアステレオマーグリコシル−Ｉ
ＰＭ包合体を示す。

【図３】包合体Ｇｌｃ−β−ＩＰＭのＦＡＢ−ＭＳスペ
クトル（負）を示す。

【図４】ＰＭと２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル
−α−Ｄ−グリコピラノシド１９及び各マンノシルドナ
ー２１と反応させて、それぞれ２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ，Ｎ−ビス
−（２−クロロエチル）−りん酸ジアミド３１及びエピ
マー３２を与える反応を示す。

【図５】グリコシル−ＰＭ包合体５又は３１の合成の別
の方法を示す。

【図６】脱保護セロビオースＩＰＭ包合体５１αの ¹Ｈ
− ¹Ｈ−２Ｄ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図７】脱保護セロビオースＩＰＭ包合体５１βの ¹Ｈ
− ¹Ｈ−２Ｄ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図８】ジサッカライド成分２，３，６，２′，３′，
４′，６′−ヘプタ−Ｏ−ベンジルラクトース及び異性
体セロビオース誘導体４４の合成を示す。

【図９】２８α（ａ）及び２８β（ｂ）での長時間イン
キュベーション及びＲＥＳ培地の増殖を示す。

【図１０】２時間、８×１５^-5Ｍのモノサッカライド−
ＩＰＭ包合体２８−３０で、インキュベーション後の乳
房腫瘍細胞線１Ｃ２６（ａ）、１Ｃ３２（ｂ）及び１Ｃ
３９（ｃ）の増殖を示す。

【図１１】２時間、ジサッカライド包合体５０及び５１
でインキュベーション後（８×１０^-5Ｍ）乳房腫瘍細胞
線１Ｃ３２の増殖を示す。

【図１２】インキュベーション時間についてのＥｂ（ａ
及びｂ）、及びＥＳｂ^- （ｃ及びｄ）の増殖依存性を示
す、インキュベーションは各８・１０^-5Ｍで、それぞれ
Ｇａｌ−α−ＩＰＭ（ａ及びｃ）、及びＧａｌ−β−Ｉ
ＰＭ（ｂ及びｄ）で行った。

【図１３】Ｇｌｃ−β−ＩＰＭで処理した雌（ａ）及び
雄（ｂ）マウスの生存時間を示す、方法：１日１−５，
５×１経口投与量（ＮＣＩ研究の結果）である。

【図１４】Ｇａｌ−ＩＰＭ（５×１投与量）での治療下
での移植腫瘍の成長を示す、a)腫瘍体積の増加、b)対照
の％での腫瘍体積である。

【図１５】包合体２８βを合成する可能な方法を示す。

【図１６】ヘプタ−Ｏ−ベンジルグリコースから出発し
てジサッカライド−ＩＰＭ包合体５０及び５１の合成を
示す。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 11/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化５】 （式中糖はりん酸アミド残基に結合しており、Ｒ_１及び
   Ｒ_２は同じか異なることができ、水素、低級Ｃ_１〜Ｃ_４
   アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６ハロゲノアルキル基を表わ
   す）を有するりん酸アミドマスタードのグリコ包合体の
   製造方法において、保護ブロム化糖を前記りん酸アミド
   マスタードで包合し、保護残基を除去することを特徴と
   する製造方法。
2. 【請求項２】 糖が１−位でりん酸アミド残基に結合し
   ていることを特徴とする請求項１の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｃ_１〜Ｃ_６ハロゲノアルキル基がＣ_１〜
   Ｃ_４ハロゲノアルキル基であることを特徴とする請求項
   １又は２の製造方法。
4. 【請求項４】 Ｃ_１〜Ｃ_６ハロゲノアルキル基がＣ_２−
   ハロゲノアルキル基であることを特徴とする請求項１又
   は２の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式 【化６】 （式中糖はイフォスファミド残基に結合しており、Ｒ_１
   及びＲ_２は同じか異なることができ、水素、低級Ｃ_１〜
   Ｃ_４アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６ハロゲノアルキル基を表
   わす）を有するイフォスファミドマスタードのグリコ包
   合体の製造方法において、保護ブロム化糖を前記イフォ
   スファミドマスタードで包合し、保護残基を除去するこ
   とを特徴とする製造方法。
6. 【請求項６】 糖が１−位でイフォスファミド残基に結
   合していることを特徴とする請求項５の製造方法。
7. 【請求項７】 Ｃ_１〜Ｃ_６ハロゲノアルキル基がＣ_１〜
   Ｃ_４ハロゲノアルキル基であることを特徴とする請求項
   ５又は６の製造方法。
8. 【請求項８】 Ｃ_１〜Ｃ_６ハロゲノアルキル基がＣ_２−
   ハロゲノアルキル基であることを特徴とする請求項５又
   は６の製造方法。