JP3056408B2 - 腫瘍抑制サッカライド包合体の製造方法 - Google Patents
腫瘍抑制サッカライド包合体の製造方法Info
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Description
で、癌による死亡率は、心臓脈管疾病に続いて第2位を
占めている。外科及び放射線以外に、抗ネオプラスチッ
ク(anti − neoplastic )化学療法が今日確立された
癌治療になって来た。
れた放射線療法、及び多くの新しく開発された化学療法
剤にも拘らず、或る種の腫瘍例えばホジキンリンパ腫
(ホジキン病)では非常に良好な結果が達成されたが、
悪性腫瘍の治癒率を改良することはできていない。
に増加した知識に基づいた化学療法における基本的な改
良を可能にすることの要求がなお存在する。
発における主たる目的は選択度を改良すること、従って
望ましからぬ副作用を減ずることにある。
差異が知られているが、これらの差異はさほど重大なも
のではない。
にある程度の選択率を有し、これによって有用な治療指
数を有している、しかし絶対的な選択度を得るためには
なお長い道程がある。
は「前薬剤( pro − drug )」、即ち特別な方法で、
標的細胞( target cell )の位置又はその内で活性化
される薬剤、又は非標的細胞によって特別な効率で解毒
される薬剤の使用にある。別のアプローチによれば、標
的細胞の位置又はその中に薬剤を指向させること、又は
少なくともそこでそれを濃縮せること「薬剤標的化( d
rug targetting )」が試みられている。
する薬剤の特異結合又は非標的又は標的細胞の異なる吸
収機構に基づいている。又定量的差異はこの観点で利用
できる。
(1975年のネイチャー256:495の Koehler
及び Milstein の論文参照)、例えば特定モノクローナ
ル抗体(MAB)を作ることができる、又はそれらの助
けにより腫瘍関連抗原(TAA)を認識することができ
る。
法、特に更に改変されたケーニッヒス−クノール反応又
は類似方法によって得ることができる。
(現時点では所望される結合の立体化学によって、三つ
の利用しうる基本的方法がある)の集約は特に1984
年のChem. Soc. Rev. 13:15に Paulsen によ
り与えられている。
ル化法があるにも拘らず、所望される全ての結合を作る
ことができるわけでないことが知られている。何れのグ
リコシル転移も独特の問題として提供し、万能的な反応
条件はない( Angew. Chem.98:213の Schmidt
の論文参照)。
し、しかもそれらの毒性を強力に低下させた抗ネオプラ
スチック剤として使用されるべき一定の有効な抗腫瘍剤
のグリコ包合体( glycoconjugate )に関する。
体が製造された:
で生ずるのが好ましい。ガラクトース、マンノース、グ
ルコース、マンナン、ガラクタン、グルカン及び分枝鎖
糖(特に3位及び6位での)は最も重要な糖として指名
されるべきである、しかしながら基本的には全ての糖を
使用できる。つまり、あらゆる異性体及び鏡像体の形で
のモノ−,ジ−,又はポリサッカライドを使用できる。
R1 及びR2 は同じか又は異なることができ、下記の
通り水素、低級C1 〜C4 アルキル基、C1〜C6
ハロゲノアルキル基、好ましくはC1 〜C4 ハロゲノ
アルキル基、特にC2 ハロゲノアルキル基を表わす。
ベンジル、アセチル、トリチル基を保護基として使用で
き、それらはこれも既知の方法で酵素作用的に、酸性又
はアルカリ性条件下水素化分解により開裂される。
れるグリコシル結合ホスファミドマスタード( mustard
)及びイフォスファミド( ifosfamide )マスタード
は次の如くして製造できる。
の Arch. Pharm. 318:577の Lorenz 及び
Wiessler の方法によって製造できる。
1及び図2に従い、化合物28β、グルコース−β−I
PM(図15参照)、及びジサッカライド化合物50及
び51の例によって示される方法によって保護臭素化サ
ッカライドを用いて得ることができる。
好ましくは極性溶媒、例えばアセトニトリル、CH2 C
l2 又はトルエン中で20℃〜120℃の温度で、1〜
48時間、補助塩基例えばEt3 N、Et(i−Pro
p)2 Nの添加をして反応させる。この一般法は下記式
によって示すことができる。
で生起した。Rs は保護基例えばベンジル基であり、x
は反応性基例えば臭素である。
の1−O−メチル−ピラノシドから出発して、図1によ
り相当する2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α
−D−グリコピラノシルブロマイドを製造できる。
グリコピラノシド及び−ガラクトピラノシドに対して既
知の方法で例えばジオキサン中でKOHの存在下にベン
ジルクロライドを用いて生起する、一方メチル−α−D
−マンノピラノシドは例えばベンジルクロライド/Na
H中で反応させる。ベンジル化メチルグリコシド10,
11及び12は例えばH2 SO4 /HOAcで続いて加
水分解して13を与える、そしてHCl/HOAcで加
水分解してそれぞれ14及び15を与える。次に化合物
13及び異性マンノース15は誘導して相当する2,
3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−O−p−ニト
ロベンゾイル−D−グリコピラノース16及び18を与
えることができる、この両者は再結晶で好都合に精製で
きる。これは2,3,4,6−テトラ−O−ベンジルガ
ラクトースのp−ニトロベンゾエートに対しては容易に
はできないので、この場合ピリジン中でフェニルイソシ
アネートを用いて誘導化して2,3,4,6−テトラ−
O−ベンジル−1−O−(N−フェニルカルバモイル)
−D−ガラクトピラノース17を与えるのが好ましい、
これは結晶化できる(1974年の Carboh. Res.
33:273の Kronzer 及び Schuerch の論文参
照)。
通常の処理、即ちp−ニトロソ安息香酸及びアニリニウ
ムブロマイドをそれぞれ濾別し、過剰のHBrを除去す
ることによって形成したベンジル保護α−ブロモハロゲ
ノース19,20及び21は、次のグリコシル化反応に
おいて、好適には直接そしてそれ以上の精製をすること
なく使用する。
はここでは、グリコシル化を指向させる影響に作用しう
るC−2での置換基を有しない。ホスファミド及びイフ
ォスファミドと保護ベンジル基を設けた臭素化糖との反
応はジクロロメタン/トリエチルアミン中で生起した。
16,17及び18の22,23及び24への反応の収
率及びアノマーの比及びカラムクロマトグラフィでの溶
離剤を表1に示す。分離はカラムクロマトグラフィで達
成した。
ーリング及び濃度についての保持時間の強い依存性に注
目しなければいけない。構造及び立体化学の確認は 1H
及び13C NMRスペクトル分析で行った。
のアノマーを選択的に形成し、かくしてHPLC精製を
省略できるようにする方法を使用した。
3の Schmidt によれば、立体選択合成のためベンジル
保護O−グリコシルトリクロロアセトイミデートを使用
できる。トリクロロアセトイミデートの合成は、テトラ
−O−ベンジルグリコース13,14及び15から出発
して文献に記載された方法により行った。
に制御された反応でβ−イミデート25βが得られ、N
aHを用い熱力学的により安定な25αを与える急速ア
ノマー化が達成される。同様の方法で、ガラクトシルイ
ミデート26αが14から得られ、マンノシルイミデー
ト27αが15から得られる。臭素活性化ベンジルグリ
コシドに比較して、これらのイミデートは、より大なる
安定性の利点を有し、それは容易に回収し、貯蔵でき
る。
MP 4bと反応した。例えば溶媒としてジクロロメタ
ン又はアセトニトリルを使用し、触媒としてジクロロメ
タン中のBF3 、ジエチルエーテル又はHClを使用し
た。反応はCH2 Cl2 中でよりもCH3 CN中で早く
生起した。マンノシルイミデート27αは選択的に4b
と反応してマンノシド24αを与えた。
炭を用い接触水素化によって脱保護基することができる
(それらの保護基の除去)。水素化の進行は薄層クロマ
トグラフィで監視できる。検出はメタノール性硫酸で行
うことができる、しかしながら4−(p−ニトロベンジ
ル)−ピリジン試薬(NBP)での検出がより鋭敏であ
る。
発で濃縮し、高減圧下に乾燥した。純粋なアノマーグリ
コシド22,23及び24を用いたとき、相当するグリ
コシド28,29及び30がこれも純粋なアノマーとし
て得られた(図2参照)。
よる誘導体の包合体は相当する方法で得ることができ
る。
生成物の精製は必要ない。何らかの方法で水素化中形成
される副生成物があるときは、これらはシリカ上の短い
カラムクロマトグラフィで除去できる(アセトニトリル
/メタノール混合物)。
ノシド30の場合におけるアノマー比を確認できる。
MRスペクトル分析で確認できた。糖残基の配置は酵素
反応によって確認した。例としてGlc−β−IPMの
FABスペクトル(負)を図3に示す。
て、正及び負FABスペクトルは重要な情報を与えた。
6個の化合物全部から負分子ピークイオン(M−H)-
及び正分子ピークイオン(M+H)+ の信号を見ること
ができた。各場合において三つの特長的比でのピーク、
分子が2個の塩素原子を含有すること、そして塩素は本
来一つの純粋な同位体としてでなく、3:1の比での35
Clと37Clとして生ずる事実による現象、約9:6:
1の同位体の比を生ぜしめる現象を生じた。イオン(M
+H)+ に対して、m/e=383,385,387に
対する期待値、(M−H)- に対して相当する値m/e
=381,383,385が見出される。特長的フラグ
メントイオン、即ちアルキル化グリコンIPMのイオン
は、(IPM+H)+ に対して信号m/e=221,2
23,225で、(IPM−H)-に対して信号m/e
=219,221及び223で明確に示された;ここで
も同位体ピークの代表的な分布が見出される。図4にG
lc−β−IPM28βのイオン(M−H)- 及び(I
PM−H)- の二つの三重項が明らかに見られる。信号
m/e=91及び183は使用したグリセロールマトリ
ックスから誘導される。
マー中心での配置の属性( attribution )は、プロト
ンH−1とその化学的シフトの代表的なカップリングに
よる1H−NMRで可能であった、表3はこれらのパラ
メータを示す。
ロメタン/トリエチルアミン中で2,3,4,6−テト
ラ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド19及び
各マンノシルドナー21と反応させて、それぞれ2,
3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルコピラノ
シル−N,N−ビス−(2−クロロエチル)−りん酸ジ
アミド31及び2−エピマー32をそれぞれ与えた(図
4参照)。
5又は31の製造のため、更に別の合成法が可能であ
る。
44 を介して、同様の方法(実施例1及び2)でジサッカラ
イド−IPM包合体50及び51を得た(図16参
照)。
−NMRデータを示す。
合物の同定を2D−NMR−COSYによって確認し
た。図6、図7は代表例として脱保護セロビオース−I
PM包合体51α及び51βの2Dスペクトルを示す。
ース及びセロビオースの構造を酵素反応で確認した。
おいて、単糖からの包合体を構成するのに対向するもの
として、出発材料としてラクトース又はセロビオースの
如き天然産ジサッカライドを使用することは、糖間にグ
ルコシド結合がそこに既にある利点を有し、従って立体
選択合成の一工程を節約できる。例えば前記合成プロト
コールもジサッカライド結合IPM包合体の製造のため
使用する。第一にベンジル保護ジサッカライドが必要で
あった、この1−O−位置は臭化水素又はトリクロロア
セトニトリルで活性化できた。 Koto 等の方法(198
2年の日本化学会誌10:1651の Koto 等の論文
参照)を基本にしたこの方法で、ジサッカライド成分
2,3,6,2′,3′,4′,6′−ヘプタ−O−ベ
ンジルラクトース及び異性体セロビオース誘導体44を
合成した(図8参照)。
コシダーゼでインキュベーションしたとき、グリコシド
結合の急速分解が観察された。
PM51は、丁度モノサッカライド包合体28〜30
(TLC分析)と同様、メタノール性溶液中で室温で安
定であることが証明された。50及び51においてそれ
ぞれ同じ(51β)又は異なる配置(例えば50α)を
示す二つのグリコシド結合が存在するため単一グリコシ
ダーゼ酵素と共に、IPMの酵素放出をチェックするた
め混合物を使用した。純粋アノマー包合体50及び51
の酵素分解はTLCで監視した;インタクト包合体又は
分解生成物28α、28β又はIPMはNBPで検出し
た。
って急速に分解され、例えば一般式1及び1aの代謝物
を分離できる。
合においては、二つの異なるグリコシド結合の分解がI
PMの放出のため必要であった。同じ配置を有する二つ
の結合を示す52βのみが単一酵素、β−グリコシダー
ゼで完全に分解できた。
及びラット乳房腫瘍細胞線及びEb/Esb細胞線につ
いて行った研究室のインビトロでの細胞障害活性を測定
した。
びマウス中のP388白血病で行った。インビトロ及び
インビボ研究の結果を図9〜図14に示す。
0及び1000mg/KgのGlc−β−IPMを投与
したとき、急性毒性は観察できなかったことを示した。
28日後動物の剖検では何の所見も与えられなかった。
又移植した1C32腫瘍を有するBD6ラットをGal
−IPM(それぞれ5−122.5及び5−245mg
/Kg)で処理し、何の毒性も示さなかった。剖検の結
果(中でも肝、腎、脾、脳、骨ずい)は処置開始後15
日で所見を与えなかった。
研究においては、アグリカ( Aglyca )−PM及びIP
Mのみならず、一般式1及び1aによるモノサッカライ
ド−IPM包合体、及び一般式1及び1aによるジサッ
カライド包合体の細胞毒性を証することを述べることが
できる。インビトロ研究においてGal−β−IPMが
常に最も有効な薬剤であるため、或る程度の段階が乳房
腫瘍細胞線1C29、1C32及び1C39で明らかに
なった。又インビボ研究で、P388モデルにおいて、
そして固体1C32乳房腫瘍で、急性毒性なく良好な有
効性を示した。又例としてGlc−β−IPMで研究し
た骨ずい毒性は非常に低く、新規な抗ネオプラスチック
活性化学治療剤の開発における重大な要件が満たされ
る。
細に示す。
法
4.35mmol(例えば16の3.0g)及びN−フ
ェニルカルバモイル誘導体17 4.35mmolのそ
れぞれをP2 O5 上で乾燥した後、10mlの無水CH
2 Cl2 中に溶解した(三ツ口フラスコ)。−20℃で
HBrで飽和したCH2 Cl2 溶液30mlを乾燥窒素
下徐々に注入した。数秒後p−ニトロ安息香酸が沈澱し
た。室温に加熱した後(30分内)、攪拌を室温で1時
間続け、その後反応混合物をインバージョンフリットを
通して第二の三ツ口フラスコ中に濾過した。CH2 Cl
2 の蒸発(磁気攪拌機で攪拌、水流減圧、水浴、室温
で)に続いて、2回5mlのジエチルエーテルを加え、
各回毎に前記の如く蒸発させて残存HBrを除去した。
形成された黄橙色油をここで20mlのCH2 Cl2 に
溶解し、1.0gの4a又は4b又は54(4.6mm
ol)、及び0.85mlのトリエチルアミン(6mm
ol)を加えた。室温で3d攪拌後、反応混合物を濾過
し、少量の水で2回洗い、有機相をNa2 SO4 上で乾
燥し、回転蒸発させた。殆ど黄色の高粘性油のカラムク
ロマトグラフィを行い、始めの画分及び遅い画分中にそ
れぞれ濃縮されたアノマーが見出された。全ての場合に
おいて分取HPLC、時には結晶化によって完全に純粋
なアノマーが得られた。
い、乾燥窒素下で行った。
デートとの反応 1.0mmolのグリコシルイミデート(例えば25)
を20mlのアセトニトリル中に溶解した。1.0mm
olのりん酸ジアミドを加えた後、還流加熱下に6時間
攪拌した(暗所で)。濾過及び回転蒸発に続いて、既知
の方法でシリカでクロマトグラフィを行った。
22,23,24又は55、及びジサッカライド包合体
48又は49を15mlのMeOH中に溶解した。分解
すべきベンジル基1m当量についてPd/活性炭(酸化
された形、10%Pd含有)約5mgの添加(即ち例え
ば22の0.1mmolについて触媒20mg、0.1
mmolの48について触媒35mg)に続いて、全保
護基の分解がTLC分析で確認できるまで(1〜4時間
後)、室温で水素化を行った。水素化が終了すると直ち
に、溶液を濾過し、回転蒸発させた後脱保護基生成物が
純粋で得られた。不必要に長い反応時間を用いると、脱
保護基グリコシドが分解し、IPM 4bが形成した。
この場合、所望生成物はTLCクロマトグラフィ処理
(シリカ、CH3 CN:MeOH=70:30)後回収
できた。
30:70、Rf(28α)=0.58、Rf(4b)
=0.18; シリカ、CH3 CN:MeOH:H2 O=75:20:
5 Rf値:0.44(28α)、0.48(28β)、
0.43(29α)、0.45(29β)、0.43
(30α)、0.41(30β)、0.29(50及び
51)、0.13(4b)
トン中2.5%)で噴霧し、10分間120℃に加熱
し、室温に冷却後、0.5MのNaOHで噴霧した。I
PM包合体は深青色に着色した、一方IPM自体は淡青
色であった。
ミドマスタードは文献から知られている方法によって製
造した。
−ジ−(2−クロロエチルりん酸ジアミド) 1.03gのABG(2.5mmol) 収 量:黄色透明油として30mg(期待値の2.2
%) ジアステレオマーの混合物(A+B、NMRスペクトル
参照) 分 析: C H N C18H29Cl2N2O11P 期待値 39.24 5.30 5.08 (551.3) 実測値 39.53 5.38 4.94 D2 O使用、−NH2 )、3.35−3.70(m,8
H,2×−CH2 CH2 Cl)、3.82(m,1H,
H−5)、4.148(dd,H−6a(A),J5・6a
=5.0Hz、J6a・6b =12.5Hz)、4.208
(dd,H−6a(B)、J5・6a=4.9Hz、J
6a・6b =12.5Hz)、4.244(dd,H−6b
(A)、J5・6b=2.1Hz、J6a・6b =12.5H
z)、4.288(dd,H−6b(B)、J5・6b=
2.1Hz、J6a・6b =12.5Hz)、5.02−
5.12(m,2H)、5.21及び5.23(2t,
合計1H,(B+A)、J=9.5Hz)、5.298
及び5.316(2t,合計1H,H−1(A)及びH
−1(B)、J1・2 =J1・p =7.8Hz) MS:m/e=331(M−PM)
β−D−グルコピラノシル−N,N′−ジ−(2−クロ
ロエチル)−りん酸ジアミド6 50mlの乾燥アセトン中1.1gの4b(5mmo
l)及び2.05gのアセトブロモグルコース(5mm
ol)の混合物に0.5gのトリエチルアミン(5mm
ol)を滴加した。暗所で反応混合物を室温で48時間
攪拌した。濾過し、回転蒸発後残渣をCH2 Cl2 中に
分散し、少量の0.1MのHCl、飽和NaHCO3 溶
液及び水で洗い、Na2 SO4 上で乾燥し、シリカ上で
クロマトグラフィ処理した(アセトン:n−ヘキサン=
40:60)。80mgの6が透明無色の油として得ら
れた、これは4℃で数カ月後結晶化した。 融点:91℃ TLC:シリカ、アセトン:n−ヘキサン=1:1、R
f=0.13 分 析: C H N Cl C18H29Cl2N2O11P 期待値 39.24 5.30 5.08 12.87 (551.3) 実測値 39.42 5.40 4.80 12.58
ース7 (1982年の Liebig ′s Ann. Chem. 41の Ku
nd 及び Harreus による) バッチ:29gのD−グルコース(0.16mol) 121.2gのピバロイルクロライド(1.0mol) 200mlのクロロホルム、120mlのピリジン 収 量:66gの7(理論の69%) 融 点:154℃(文献:156〜158℃) 分 析: C H C31H52O11 期待値 61.98 8.72 (600.8) 実測値 62.16 8.79
−α−D−グルコピラノシルブロマイド8 (1982年の Liebig ′s Ann. Chem. 41の Ku
nd 及び Harreus による) バッチ:12gの7(20mmol) 20mlの氷酢酸中のHBr(33%) 20mlのCH2 Cl2 収 量:6.4g(理論の55.5%) 融 点:142℃ 分 析: C H C26H43BrO9 期待値 53.89 7.48 (579.5) 実測値 54.24 7.94 J2・3 =9.5Hz)、5.21及び5.64(2t,
2H,J=9.5Hz,H−4及びH−3)、6.62
(d,1H,H−1,J1・2 =4.2Hz)
−β−D−グルコピラノシル−N,N′−ジ−(2−ク
ロロエチル)−りん酸ジアミド9 50mlのアセトン中の0.38gの4b(1.725
mmol)及び1.0gの8(1.725mmol)の
混合物に、室温で0.5gのAg2 CO3 (1.8mm
ol)を加えた。室温で24時間攪拌後(暗所で)、反
応混合物を濾過し、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフ
ィ処理した(アセトン:n−ヘキサン=25:75)。
160mgの9(理論の12.9%)を透明無色油とし
て得た、これは+4℃で数カ月後結晶化した。 融点:94℃ TLC:シリカ、アセトン:n−ヘキサン=1:1、R
f=0.43 分 析: C H N Cl C30H54Cl2N2O2P 期待値 50.08 7.42 3.89 9.86 (719.54) 実測値 51.35 7.98 3.24 9.36
ンジル−α−D−グルコピラノシド10 (1972年の Carbohydrate Chemistry における方
法による) バッチ:50mgのメチル−α−D−グルコピラノシド
(257mmol) 250gのKOH(粉末) 150mlのジオキサン 318mlのベンジルクロライド(2.76mol) 収 量:116gの10(理論の81.3%)、高粘度
黄色透明油として 分 析: C H C35H38O6 期待値 75.79 6.91 (554.68) 実測値 76.19 6.93
ンジル−α−D−ガラクトピラノシド11 (10に類似) バッチ:40gのメチル−α−D−ガラクトピラノシド
(206mmol) 200gのKOH(粉末) 200mlのジオキサン 280mlのベンジルクロライド 収 量:102gの11(理論の89.3%)、黄色透
明油として 分 析: C H C35H38O6 期待値 75.79 6.91 (554.68) 実測値 76.07 6.67
ンジル−α−D−マンノピラノシド12 (1976年の Koto 等による) バッチ:18gのメチル−α−D−マンノピラノシド
(92.7mmol) 81gのNaH懸濁液(20%) 450mlのベンジルクロライド 粗収量:洗浄処理後2相形成する。無色上相(白色油)
除去後、52gの黄色の僅かに濁った油が得られた。こ
れは更に精製することなく15に反応できた。油の一部
をクロマトグラフィ処理した(シリカ、EE:PE=4
0:60):黄色透明油1 H−NMR:90MHz,CDCl3 δ=3.31(s,3H−OMe)、3.65−4.1
5(m,6H,糖プロトン)、4.43−5.10
(m,9H,H−1及び4×−CH 2 −Ph)、7.1
−7.45(m,20H,4×−Ph)
α−D−グルコピラノース13 (1982年の Carbohydrate Chemistry の方法によ
る) バッチ:115gの10(207mmol) 収 量:54gの13(理論の48.3%) 融 点:152℃(メタノールから再結晶) 分 析: C H C34H36O6 期待値 75.53 6.71 (540.66) 実測値 75.69 6.91
α−D−ガラクトピラノース14 (1974年の Carboh. Res. 33:273の Kron
zer 及び Schuerchによる) バッチ:30gの11(54mmol) 500mlの酢酸(80%) 150mlの1N HCl 収 量:28.6gの14(理論の98%)、黄色透明
油1 H−NMR:90MHz,CDCl3 δ=3.47(d,1H,D2 Oで置換可能,−O
H)、3.5−4.3(m,6H,糖プロトン)、4.
35−5.05(m,8H,4×−CH 2 −Ph)、
5.28(dd,1H,H−1,J1・2 =3.2H
z)、7.1−7.5(m,20H,4×−Ph)
D−マンノピラノース15 50gの混合物12(約90mmol、なお少しの白色
油を含有)を800mlの氷酢酸に溶解し、80〜85
℃に加熱した。120mlの2N HClを60分内で
滴加した、更に90分後200mlの水を加え、反応混
合物を室温に冷却し、続いて3回200mlのトルエン
で抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液及び水で洗
い、Na2 SO4 上で乾燥し、回転蒸発で濃縮した。形
成された褐色シラップをクロマトグラフィ処理し(シリ
カ、EE:EP=30:70)、32.2gの15(理
論の68.3%)を黄色油として得た。1 H−NMR:90MHz,CDCl3 δ=3.5−4.3(m,7H,1H,D2 Oで交換可
能,−OH及び6糖プロトン)、4.35−5.05
(m,8H,4×−CH 2 −Ph)、5.22(d,1
H,H−1,J1・2 〜2Hz)、7.05−7.4
(m,20H,4×−Ph)
1−O−p−ニトロベンジル−D−グルコピラノシド1
6 (1972年の Carbohydrate Chemistry の方法によ
る) バッチ:15.5gの13(28.7mmol) 6gのp−ニトロベンゾイルクロライド(32.3mm
ol) 3.75mlのピリジン 収 量:15.6gの16(理論の78.8%)、白色
粉末として 融 点:93〜98℃(エタノールから) ジイソプロピルエーテルから再結晶して、針状結晶とし
て16αを得た。 融 点:122℃ 分 析: C H N C41H39NO9 期待値 71.39 5.70 2.03 (689.76) 実測値 71.37 5.67 2.04 母液から16βを結晶化した、融点98℃。
1−O−(N−フェニルカルバモイル)−D−ガラクト
ピラノース17 (1974年の Carboh. Res. 33:273の Kron
zer 及び Schuerchによる) バッチ:18.7gの14(34.6mmol) 50mlのピリジン 5.4mlのフェニルイソシアネート 収 量:8.0gの17(理論の35%)、(α:β=
35:65) 融 点:120〜122℃(エタノールから) 分 析: C H N C41H41NO7 期待値 74.64 6.26 2.12 (659.78) 実測値 74.21 5.97 2.36 母液から17αが晶出した、融点143℃。
1−O−p−ニトロベンゾイル−α−D−マンノピラノ
シド18 (1976年日本化学会誌49:2639の Koto 等
による) バッチ:9.8gの15(18.1mmol) 4.9gのp−ニトロベンジルクロライド 50mlのピリジン 収 量:フラッシュクロマトグラフィ処理後(シリカ6
0、EE:PE=25:75)、7.7gの18(理論
の61.7%)ジイソプロピルエーテルから晶出した 融 点:105℃ 分 析: C H N C41H39NO9 期待値 71.39 5.70 2.03 (689.76) 実測値 71.46 5.58 1.90
N,N′−ジ−(2−クロロエチル)りん酸ジアミド2
2
E:PE=60:40)、2.2gの22(理論の68
%)、アノマーの混合物、α:β=5:4( 1H−NM
R) TLC:シリカ、EE:PE=60:40、Rf=0.
28、Rf(α)>Rf(β) HPLC(分析):シリカ、EE:ヘキサン=75:2
5、流速:1.0ml/分、Rt(α)=12.5
3′、Rt(β)=14.04′ HPLC(分取):シリカ、EE:ヘキサン:MeOH
=58:42:0.5、流速:10.0ml/分、Rt
(α)=45′、Rt(β)=55′ 分 析: C H N Cl C38H45Cl2N2O7P 期待値 61.38 6.10 3.77 9.54 (743.60) 実測値 61.15 6.22 3.78 9.61 22α 実測値 60.82 6.29 3.61 9.37 22β
り):2.06gの22(理論の42.2%)、アノマ
ー比α:β約1:20( 1H−NMR及びHPLCによ
る) バッチ:50mgの25β(0.073mmol) 16.1mgの4b(0.073mmol) TLCはRf=0.28を生ずる生成物及び少量のテト
ラベンジルグルコース13のみならず少しの出発材料2
5βを示した、アノマー比α:β=1:1.1(HPL
C)
D−ガラクトピラノシル−N,N′−ジ−(2−クロロ
エチル)−りん酸ジアミド23
E:PE=60:40)、1.9gの23(理論の65
%)、アノマーの混合物α:β=1:1(1H−NM
R) TLC:シリカ、EE:PE=60:40、Rf=0.
27、Rf(α)>Rf(β) HPLC(分析):シリカ、EE:ヘキサン=75:2
5、流速:1.0ml/分、Rt(α)=14.2
6′、Rt(β)=18.03′ HPLC(分取):シリカ、EE:ヘキサン:MeOH
=58:42:0.5、Rt(α)=51′、Rt
(β)=62′ 分 析: C H N Cl C38H45Cl2N2O7P 期待値 61.38 6.10 3.77 9.54 (743.60) 実測値 61.26 6.19 3.76 9.76 23α 実測値 61.16 6.26 3.76 9.66 23β
5:45(HPLC)。TLC後(前記参照)260m
gの23(理論の38%)を得た。
D−マンノピラノシル−N,N′−ジ−(2−クロロエ
チル)−りん酸ジアミド24
E:PE=80:20)、1.16gの24(理論の4
7%)、アノマー混合物α:β=55:45( 1H−N
MR) TLC:シリカ、EE:PE=60:40、Rf(α)
=0.23、Rf(β)=0.19 HPLC(分析):シリカ、EE:ヘキサン=75:2
5、流速:1.0ml/分、Rt(α)=13.0
5′、Rt(β)=21.61′ HPLC(分取):シリカ、EE:ヘキサン:MeOH
=64:36:0.5、流速:10ml/分、Rt
(α)=45′、Rt(β)=70′ 分 析: C H N C38H45Cl2N2O7P 期待値 61.38 6.10 3.77 (743.60) 実測値 60.98 6.32 3.52 24α 実測値 60.98 6.19 3.29 24β
ど定量的な反応を示した。濾過した反応混合物中に僅か
なα−アノマーが見出された(HPLC)。カラムクロ
マトグラフィ処理後、1.6gの24α(理論の45
%)が得られた。
ジル−α−D−グルコピラノシル)−トリクロロアセト
イミデート25α (1983年の Liebig ′s Ann. Chem. 1249の
Schmidt 及び Stumpp による) バッチ:9.2gの13(17mmol) 7.7mlのトリクロロアセトニトリル 680mg NaOH 収 量:10.9gの25α(理論の93.6%)、無
色透明油 TLC:シリカ、PE:E=1:1、Rf=0.441 H−NMR:90MHz,CDCl3 δ=3.6−5.1(m,14H)、6.51(d,1
H,H−1,J1・2 =3.5Hz)、6.95−7.5
5(m,20H,4×−Ph)、8.55(s,1H,
−NH−)
ジル−β−D−グルコピラノシル)−トリクロロアセト
イミデート25β (1984年の Liebig ′s Ann. Chem. 680の
Schmidt 等による) バッチ:1.3gの13(2.4mmol) 1.25gのK2 CO3 (乾燥) 1.25mlのトリクロロアセトニトリル 収 量:シリカでゲル濾過後、僅かに黄色の油(1.6
g、理論の97%、α:β=1:5)、TLC後(シリ
カ、E:PE=2:3)純粋の25βを無色油として得
た(50mg、理論の30%) TLC:シリカ、PE:E=1:1、Rf=0.371 H−NMR:90MHz,CDCl3 δ=3.55−3.90(m,6H)、4.40−5.
05(m,8H)、5.82(d,1H,H−1)、
7.1−7.5(m,20H,4×−Ph)、8.70
(s,1H,−NH−)
ジル−D−ガラクトピラノシル)−トリクロロアセトイ
ミデート26 (1984年の Liebig ′s Ann. Chem. 1343の
Schmidt 等による) バッチ:1.5gの14(2.77mmol) 1.4mlのトリクロロアセトニトリル 80mgのNaH 収 量:シリカでゲル濾過後、4:1のα:βのアノマ
ー比が測定された( 1H−NMR:90MHz,CDC
l3 ,No. H14208、δ=5.72(d,0.2
H,H−1(β),J1・2 =8.0Hz)、6.52
(d,0.8H,H−1(α),J1・2 =3.7H
z)、8.51(s,0.8H,−NH−(α),D2
Oで置換可能)、8.60(s,0.2H,−NH−
(β),D2 Oで置換可能) カラムクロマトグラフィ処理後(シリカ、E:PE=
1:1)、2画分を得た: F1:1130mgの26α(理論の59.5%)無色
油として、 1H−NMR:500MHz、CDCl3 、
No. H14112 F2:320mgの26(理論の16.8%)、黄色油
として(α:β=2:1)、 1H−NMR:500MH
z、CDCl3 、No. H14113 TLC:シリカ、PE:E=1:1、Rf(α)=0.
43、Rf(β)=0.34
ジル−α−D−マンノピラノシル)−トリクロロアセト
イミデート27α (1984年の Liebig ′s Ann. Chem. 1343の
Schmidt 等による) バッチ:4.5gの15(8.27mmol) 4mlのトリクロロアセトニトリル 45mgのNaH 収 量:カラムクロマトグラフィ処理後:4.45gの
27α(理論の65%)、無色油として TLC:シリカ、E:PE=3:2、Rf=0.511 H−NMR:90MHz,CDCl3 δ=3.65−5.0(m,14H)、6.33(d,
1H,H−1,J1・2 〜1.5Hz)、7.0−7.5
(m,20H,4×−Ph)、8.52(s,1H,−
NH−)
−(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド28α 方法Cによる22αの水素化1 H−NMR:500MHz、D2 O、No. 13943 δ=3.25−3.32(m,4H,2×−CH2
−)、3.488(t,1H,J=9.5Hz)、3.
61−3.67(m,5H,2×−CH2 )、3.71
9(t,1H,J〜9.5Hz)、3.75−3.90
(m,3H)、5.605(dd,1H,H−1,J
1・2 =3.4Hz,J1・p =7.8Hz) FAB−MS:No. MSN 13608 正:m/e=383,385,387(M+H)+ 221,223,225(IPM+H)+
(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド28β 方法Cによる22βの水素化 分 析: C H N C10H21Cl2N2O7P 期待値 31.35 5.53 7.31 (383.10) 実測値 31.03 5.04 6.82
ジ−(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド29α 方法Cによる23αの水素化1 H−NMR:500MHz、D2 O、No. 13945 δ=3.26−3.32(m,4H,2×−CH2
−)、3.635−3.665(m,4H,2−CH2
−)、3.74−4.05(m,5H)、4.098
(m,1H)、5.642(dd,1H,H−1,J
1・2 =3.1Hz,J1・p =7.8Hz) FAB−MS:No. MSN 13612 正:m/e=383 (M+H)+ 221,223,225(IPM+H)+ 負:m/e=381,383,385(M−H)- 219,221,223(IPM−H)-
ジ−(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド29β 方法Cによる23βの水素化1 H−NMR:500MHz、D2 O、No. 13946 δ=3.26−3.32(m,4H,2×−CH2
−)、3.605(d,1H)、3.63−3.67
(m,4H,2×−CH2 −)、3.692(dd,1
H,J=3.5及びJ=10.0Hz)、3.70−
3.95(m,4H)、4.950(t,1H,H−
1,J1・2 =J1・p =8.0Hz) FAB−MS:No. MSN 13613 負:m/e=381,383,385(M−H)- 219,221,223(IPM−H)-
−(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド30α 方法Cによる24αの水素化1 H−NMR:500MHz、D2 O、No. 13947 δ=3.26−3.32(m,4H,2×−CH2
−)、3.5−4.0(m,9H,3.63−3.67
で4H,2×−CH2−)、4.018(dd,1
H)、5.564(dd,1H,H−1,J1・2 =2.
0Hz,J1・p =8.0Hz) FAB−MS:No. 13614 負:m/e=381,383,385(M−H)- 219,221,223(IPM−H)-
−(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド30β 方法Cによる24βの水素化1 H−NMR:500MHz、D2 O、No. 13948 δ=3.26−3.33(m,4H,2×−CH2
−)、3.45(m,1H,H−5)、3.604
(t,1H,H−4,J3・ 4 =J4・5 =9.8Hz)、
3.63−3.67(m,4H,2×−CH2 −)、
3.703(dd,1H,H−3,J2・3 =3.2H
z,J3・4 =9.8Hz)、3.754(dd,1H,
H−6a,J5・6a=6.2Hz,J6a・6b 〜12.5H
z)、3.931(dd,1H,H−6b,J5・6b=
2.1Hz,J6a・6b〜12.5Hz)、4.052
(dd,1H,H−2,J1・2 〜1.1Hz,J2・3 =
3.2Hz)、5.282(dd,1H,H−1,J
1・2 〜1.1Hz,J1・p =8.6Hz) FAB−MS:No. 13615 負:m/e=381,383,385(M−H)- 219,221,223(IPM−H)-
ドジクロライド33 (1954年の J. Am. Chem. Soc. 76:655
の Friedman 及びSeligman による) バッチ:130mlのPOCl3 (1.4mol) 50gのビス−(2−クロロエチル)−アミンハイドロ
クロライド 収 量:53gの33、白色結晶として 融 点:54℃(アセトン/PEから) 分 析: C N N Cl C4H8Cl4NOP 期待値 18.56 3.11 5.41 54.77 (258.9) 実測値 18.67 3.13 5.35 54.90
の無水酢酸及び25gの水不含酢酸ナトリウムの混合物
を120〜135℃で60分攪拌した。冷却後それを氷
水中に注入し、CH2 Cl2 で抽出した。有機相を飽和
NaHCO3 及びH2 Oで中性まで洗浄し、Na2 SO
4 上で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。エタノール
から晶出して、153gの35を得た(理論の80
%)。 融 点:79〜92℃ TLC:シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:4、
Rf=0.43 分 析: C H C28H30O19 期待値 49.56 5.64 (678.6) 実測値 49.37 5.80
ラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)−
2,3,6−トリ−O−アセチル−D−グルコピラノシ
ド37 (1982年の日本化学会誌10:1651の Koto
等による) 34g(50mmol)の35を60mlのCHCl3
に溶解した。0℃で20.6mlのアセチルブロマイド
(276mmol)及び4.56mlのH2 Oを加え
た。室温で2.5時間攪拌後、黄色透明溶液を回転蒸発
器で濃縮し、黄色フォーム(ヘプタ−O−アセチル−α
−D−ラクトシルブロマイド)を得た:1 H−NMR:90MHz、CDCl3 δ=1.95−2.20(m,21H,7×−OA
c)、3.7−5.65(m,13H,糖プロトン)、
6.51(d,1H,H−1,J1・2 =4Hz)
ルコールに溶解した。30gの炭酸銀を加えた後、混合
物を室温で(暗所で)1d攪拌し、続いて濾過し、回転
蒸発器で濃縮した。残渣をエーテル中に分散させ、更に
濾過し、濃縮した後、キーゼルゲル60でクロマトグラ
フィ処理(トルエン:2−ブタノン=10:1→10:
3)した。18.2gの37(理論の53.8%)を透
明油として得た。 TLC:シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:4
(10:1)、Rf=0.47(0.08) 分 析: C H C29H40O18 期待値 51.48 5.96 (676.62) 実測値 51.44 5.92
ラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−2,
3,6−トリ−O−アセチル−D−グルコピラノシド3
8 (37に類似) バッチ:29gのα−D−セロビオースオクタアセテー
ト(42.6mmol) ( Ega - Chemie ) 17.6mlのアセチルブロマイド 3.9mlのH2 O 中間生成物:ヘプタ−O−アセチル−α−D−セロビオ
シルブロマイド1 H−NMR:90MHz、CDCl3 δ=6.51(d,1H,H−1,J1・2 =4Hz) 収 量:カラムクロマトグラフィ処理(シリカ、EE:
PE)し、ジイソプロピルエーテルから晶出後、16.
5gの38(理論の57%)を得た。 融 点:179℃ TLC:シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:4、
Rf=0.49 分 析: C H C29H40O18 期待値 51.48 5.96 (679.62) 実測値 51.45 6.07
ラ−O−ベンジル−β−D−ガラクトピラノシル)−
2,3,6−トリ−O−ベンジル−D−グルコピラノシ
ド39 (1982年の日本化学会誌10:1651の Koto
等による) バッチ:19.5gの37(28.8mmol) 800mlのベンジルクロライド 105gのKOH(粉末) 収 量:カラムクロマトグラフィ処理(シリカ、トルエ
ン:2−ブタノン=100:1→10:1)し、EE/
ヘキサンから晶出後、21.3gの39(理論の73
%)を針状結晶として得た。 TLC:シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:1、
Rf=0.50 融 点:73℃ 分 析: C H C64H68O11 期待値 75.87 6.76 (1013.24) 実測値 75.66 6.63
ラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−2,
3,6−トリ−O−ベンジル−D−グルコピラノシド4
0 (39と同様) バッチ:2.65gの38(3.92mmol) 100mlのベンジルクロライド 14.3gのKOH(粉末) 収 量:カラムクロマトグラフィ処理し、ジイソプロピ
ルエーテル/ヘキサンから晶出後、2.82gの40
(理論の71%)を得た。 TLC:シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:1、
Rf=0.50 融 点:102℃ 分 析: C H C64H68O11 期待値 75.87 6.76 (1013.24) 実測値 76.17 6.57
ベンジル−β−D−ガラクトピラノシル)−2,3,4
−トリ−O−ベンジル−D−グルコピラノース43
めのt−BuOKでの異性化 30mlのDMSO中の4.9gの39(4.84mm
ol)及び1.3gのt−BuOKの混合物を窒素雰囲
気下で110℃で2時間攪拌した。DMSOを回転蒸発
器で除去し、残渣をエーテル/水の混合物に溶解した。
エーテル相を分離し、水相を2回エーテルで再抽出し
た。一緒にしたエーテル相をNa2 SO4上で乾燥し、
回転濃縮によって濃縮した。4.02gの41(4.1
3mmol)を褐色油として得た(粗収率:85%)。 TLC:シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:1、
Rf=0.62
ロペニルエーテル41の加水分解 (1968年の J. Chem. Soc. (C) 、1903の
Gigg 及び Warrenによる) 10mlのアセトン/水(10:1)中の4.02gの
41(4.13mmol)及び1130mgのHgOの
混合物に、10mlのアセトン/水(10:1)中の1
150mgのHgCl2 を5分間で滴加した。室温で1
時間攪拌後、反応混合物をセライト(Celite)を通して
濾過し、回転蒸発によって濃縮し、エーテル中に分散し
た。エーテル相を半飽和KI溶液10mlで、及び水で
洗浄した。Na2 SO4 上で乾燥し、回転蒸発した後、
それをシリカ上でクロマトグラフィ処理した(トルエ
ン:2−ブタノン=100:1→10:5)。43を黄
色油として得た、これをエーテル/PEから結晶化し
た:2.6g(39を基準にして収率55%、アノマー
混合物、α:β約2:1、13C−NMR後)。 融 点:103℃ TLC:シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:1、
Rf=0.22 分 析: C H C61H64O11 期待値 75.29 6.63 (973.17) 実測値 74.79 6.65
ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−2,3,4−
トリ−O−ベンジル−D−グルコピラノース44
て1−プロペニルエーテル42を得、続いてHgCl2
で加水分解。 収 率:理論の47.7%(カラムクロマトグラフィ処
理後)
ジウムクロライド(RhCl(PPh3 )3 )で異性
化、続いて1NのHClで加水分解。 (1973年の J. Org. Chem. 38:3224の
Corey 及び Suggs による)
を、30mlのEtOH/水中で、2mgのジアザビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン(0.027mmol)及
び12mgのRhCl(PPh3 )3 (0.009mm
ol)と共に沸騰させた。次に6mlの1N HClを
加え、更に2時間沸騰させた。冷却後NaHCO3 溶液
を加え、エーテルで抽出した。有機相を水で洗い、Na
2 SO4 上で一夜乾燥し、回転蒸発した。カラムクロマ
トグラフィ処理後(シリカ、トルエン:2−ブタノン=
100:1→100:5)、無色油として109mgの
44を得た(40を基準にして理論の91%、アノマー
混合物、α:β約3:1、13C−NMR後)。 TLC:シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:1、
Rf=0.221 H−NMR:90MHz、CDCl3 δ=3.05及び3.25(2d,1H,−OH(α及
びβ),D2 Oで置換可能)、3.3−5.2(m,2
8H)、7.1−7.5(m,35H,7×−Ph)13 C−NMR:No. C14897、CDCl3 δ=91.38(s,C−1α)、97.42(s,C
−1β)、102.68(s,C−1′) FAB−MS:No. 13689(pos.、グリセリ
ン、DMF/HCl) m/e=973(M+H)+
ベンジル−β−D−ガラクトピラノシル)−2,3,6
−トリ−O−ベンジル−1−O−p−ニトロベンゾイル
−D−グルコピラノース45 20mlのCH2 Cl2 中の480mgの43(0.4
9mmol)に、CH2 Cl2 中の130mgのp−ニ
トロベンゾイルクロライド及び0.3mlのピリジンの
溶液2mlを室温で滴加した。室温で20時間攪拌後、
TLC(シリカ、トルエン:2−ブタノン=10:1)
で出発材料43は殆ど存在しなかったが、Rf=0.4
2及び0.49を有する二つの生成物が存在した。0.
5NのHCl、1NのNaHCO3 及び水で洗浄し、N
a2 SO4 上で乾燥後、高度に粘稠な油が得られた。エ
タノールから435mgの45が晶出した(理論の79
%、アノマー混合物、α:β=3:7 1H−NMR
後)。 融 点:112℃ 分 析: C H N C68H67O14N 期待値 72.77 6.02 1.25 (1122.28) 実測値 73.05 6.25 1.11
ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−2,3,6−
トリ−O−ベンジル−1−O−p−ニトロベンゾイル−
D−グルコピラノース46 (45に類似) バッチ:520mgの44(0.534mmol) 150mgのp−ニトロベンゾイルクロライド 0.4mlのピリジン 収 量:20時間TLC後(シリカ、トルエン:2−ブ
タノン=10:1)、Rf=0.43及び0.49を有
する二つの生成物及びRf=0.22を有する少しの出
発材料を示した。カラムクロマトグラフィ処理後(シリ
カ、トルエン:2−ブタノン=20:1)、油として3
20mgの46を得た(理論の53.4%)ジイソプロ
ピルエーテルから46αが晶出した。 融 点:169℃ 分 析: C H N C68H67O14N 期待値 72.77 6.02 1.25 (1122.28) 実測値 72.70 6.01 1.07
−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−2,
4,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシ
ル〕−トリクロロアセトイミデート47 (25αに類似) バッチ:130mgの44(0.133mmol) 60μlのトリクロロアセトニトリル 5.3mgのNaH 収 量:カラムクロマトグラフィ処理後(シリカ、E:
PE=2:3)、透明無色油として120mgの47が
得られた(理論の80%) TLC:シリカ、、E:PE=3:2、Rf=0.491 H−NMR:90MHz、CDCl3 δ=3.3−5.2(m,27H)、6.44(d,1
H,H−1,J1・2 =4Hz)、7.1−7.4(m,
35H,7×−Ph)、8.57(s,1H,−NH
−,D2 Oで置換可能) C63H64Cl3NO11 (1117.56)
ベンジル−β−D−ガラクトピラノシル)−2,3,6
−トリ−O−ベンジル−D−グルコピラノシル−N,
N′−ジ−(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド48 方法Aによる バッチ:100mgの45(0.089mmol) 21mgの4b(0.095mmol) 収 量:カラムクロマトグラフィ処理後(シリカ、E
E:PE=40:60→70:30)、2画分を得た: F1:7mgの48、β>>α(理論の6.7%) F2:40mgの48、α>>β(理論の38.2%) TLC:シリカ、EE/PE=80:20、Rf(α)
=0.37、Rf(β)=0.42 C65H73Cl2N2O12P (1176.18)1 H−NMR:No. H15189、90MHz、CDC
l3 、α>>β H15326、90MHz、CDCl3 、β>>α HPLC(分析):シリカ、EE:ヘキサン:MeOH
=72:28:0.7、流速1.0ml/分、Rt
(α)=10.32′、Rt(β)=8.73′ HPLC(分取):シリカ、EE:ヘキサン:MeOH
=64:36:0.5、流速10.0ml/分、Rt
(α)=35′、Rt(β)=27′
ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−2,3,6−
トリ−O−ベンジル−D−グルコピラノシル−N,N′
−ジ−(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド49 方法Bによる バッチ:40mgの47(0.036mmol) 9mgの4b(0.041mmol) 収 量:カラムクロマトグラフィ処理(シリカ、EE:
PA=60:40)及び分取HPLC後、2画分が得ら
れた(それぞれ透明無色油): F1:18mgの49β(理論の42.5%) F2:7mgの49α(理論の10.9%) TLC:シリカ、EE/PE=80:20、Rf(α)
=0.35、Rf(β)=0.42 C65H73Cl2N2O12P (1176.18) HPLC(分析):シリカ、EE:ヘキサン:MeOH
=72:28:1、流速1.0ml/分、Rt(α)=
7.03′、Rt(β)=5.89′ HPLC(分取):シリカ、EE:ヘキサン:MeOH
=64:36:0.5、流速10.0ml/分、Rt
(α)=35′、Rt(β)=25′
−α−D−グルコピラノシル−N,N′−ジ−(2−ク
ロロエチル)−りん酸ジアミド50α 方法Cによる48αの水素化 C16H31Cl2N2O12P (541.31)1 H−NMR:500MHz、D2 O、No. H1570
1 δ=3.27−3.34(m,4H,2×−CH2
−)、3.563(dd,1H,H−2′、J1'・2' =
8.0Hz,J2'・3'=9.8Hz)、3.65−4.
0(m,15H 3.65−3.68で4H,2×−C
H2 −)、4.478(d,1H,H−1′,J1'・2'
=8.0Hz)、5.623(dd,1H,H−1,J
1・2 =3.6Hz,J1・p =7.8Hz) FAB−MS:No. MSN 14075 正:m/e=221,223,225(IPM+H)+ 545,547,549(M+H)+
−β−D−グルコピラノシル−N,N′−ジ−(2−ク
ロロエチル)−りん酸ジアミド50β 方法Cによる48βの水素化 C16H31Cl2N2O12P (541.31)1 H−NMR:500MHz、D2 O、 1H− 1H−2
D−COSY、 No.15834 δ=3.27−3.34(m,4H,2×−CH2
−)、3.43(dd,1H,H−2、J1・2 =8.0
Hz)、3.558(dd,1H,H−2′,J1'・2'
=8.0Hz,J2'・3' =10.0Hz)、3.65−
3.68(m,4H,2×−CH2 −)、3.68−
3.90(m,8H)、3.938(dd,1H,J=
3.4及びJ〜1.0Hz)、3.989(dd,1
H,J=1.9及びJ=12.6Hz)、4.473
(d,1H,H−1′,J1'・2' =8.0Hz)、5.
049(t,1H,H−1,J1・2 =J1・p =8.0H
z) FAB−MS:No. MSN 14076 正:m/e=221,223,225(IPM+H)+ 545,547,549(M+H)+
α−D−グルコピラノシル−N,N′−ジ−(2−クロ
ロエチル)−りん酸ジアミド51α 方法Cによる49αの水素化 C16H31Cl2N2O12P (541.31)1 H−NMR:500MHz、D2 O、 1H− 1H−2
D−COSY、 No.15856 δ=3.27−3.32(m,4H,2×−CH1・2
−)、3.333(dd,1H,H−2′、J1'・2' =
7.9Hz,J2'・3 ' =9.4Hz)、3.40−3.
45(m,2H)、3.47−3.55(m,2H)、
3.64−3.68(m,4H,2×−CH2 −)、
3.69(dd,1H,H−2)、3.70−3.99
(m,6H)、4.537(d,1H,H−1′,J
1'・2 ' =7.9Hz)、5.622(dd,1H,H−
1,J1・2 =3.6Hz,J1・p =7.8Hz) FAB−MS:No. MSN 14077 正:m/e=221,223,225(IPM+H)+ 545,547 (M+H)+
β−D−グルコピラノシル−N,N′−ジ−(2−クロ
ロエチル)−りん酸ジアミド51β 方法Cによる49βの水素化 C16H31Cl2N2O12P (541.31)1 H−NMR:500MHz、D2 O、 1H− 1H−2
D−COSY、 No.15857 δ=3.27−3.32(m,4H,2×−CH1・2
−)、3.33(dd,1H,H−2′、J1'・2' =
8.0Hz,J2'・3'〜10Hz)、3.428(d
d,1H,H−2,J1・2 =8.0Hz,J2・3 =1
0.0Hz)、3.44−3.54(m,3H)、3.
64−3.68(m,4H,2×−CH2 −)、3.6
9−3.72(m,3H)、3.745(dd,1H,
H−6′a,J5'・6'a=5.8Hz,J6'a・6'b =1
2.3Hz)、3.855(m,1H,H−6b)、
3.928(dd,1H,H−6′b,J5'・6'b=2.
1Hz,J6'a・6'b 〜12.3Hz)、3.990(d
d,1H,H−6a,J5・6a=2.0Hz,J6a・6b =
12.2Hz)、4.532(d,1H,H−1′,J
1'・2' =8.0Hz)、5.044(t,1H,H−
1,J1・2=J1・p =8.0Hz) FAB−MS:No. MSN 14078 正:m/e=221,223,225(IPM+H)+ 545,547,549(M+H)+
/無水酢酸使用)。生成物はRf0.48を有する(シ
リカゲル上、CHCl3 /エチルアセテート1:1)。
生成物から、HBr/氷酢酸を用い、0℃で1−ブロマ
イドを作る(生成物:Rf=0.58、前記と同じ条
件)。この生成物から、アリルアルコール/Ag2 CO
3 を用い1−アルキル−マルトトリオースを作る(生成
物:Rf=0.60、前記と同じ条件)。この生成物か
ら、120℃でベンジルクロライド/KOHを用い、ア
ルキル−2,3,6,2′,3′,6′,2″,3″,
4″,6″−デカ−O−ベンジル−マルトトリオシドを
作る(生成物:Rf=0.51、トルエン/エチルアセ
テート10:1、シリカゲルを使用)。エノールエーテ
ルに異性化後、後者を1NのHClを用いけん化し、1
−OH化合物を得る(生成物:Rf=0.17、トルエ
ン/エチルアセテート10:1、シリカゲル使用)。こ
の生成物からNaH及びトリクロロアセトニトリルと反
応させてトリク
用い、アセトニトリル中でグリコ包合体を作る(生成
物:Rf=0.24、エチルアセテート/ヘキサン6:
4、シリカゲル使用)。常温でCH3 OH中10%のP
d/活性炭を用い水素化して、ベンジル基を開裂する
(生成物:Rf=0.22、CHCl3 /メタノール
1:1、シリカゲル使用)。
−O−メチルピラシドから出発した2,3,4,6−テ
トラ−O−ベンジル−α−D−グリコピラノシルブロマ
イドの合成を示す。
PM包合体を示す。
クトル(負)を示す。
−α−D−グリコピラノシド19及び各マンノシルドナ
ー21と反応させて、それぞれ2,3,4,6−テトラ
−O−ベンジル−D−グルコピラノシル−N,N−ビス
−(2−クロロエチル)−りん酸ジアミド31及びエピ
マー32を与える反応を示す。
の方法を示す。
− 1H−2D−NMRスペクトルを示す。
− 1H−2D−NMRスペクトルを示す。
4′,6′−ヘプタ−O−ベンジルラクトース及び異性
体セロビオース誘導体44の合成を示す。
キュベーション及びRES培地の増殖を示す。
IPM包合体28−30で、インキュベーション後の乳
房腫瘍細胞線1C26(a)、1C32(b)及び1C
39(c)の増殖を示す。
でインキュベーション後(8×10-5M)乳房腫瘍細胞
線1C32の増殖を示す。
及びb)、及びESb- (c及びd)の増殖依存性を示
す、インキュベーションは各8・10-5Mで、それぞれ
Gal−α−IPM(a及びc)、及びGal−β−I
PM(b及びd)で行った。
雄(b)マウスの生存時間を示す、方法:1日1−5,
5×1経口投与量(NCI研究の結果)である。
での移植腫瘍の成長を示す、a)腫瘍体積の増加、b)対照
の%での腫瘍体積である。
てジサッカライド−IPM包合体50及び51の合成を
示す。
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式 【化5】 (式中糖はりん酸アミド残基に結合しており、R1及び
R2は同じか異なることができ、水素、低級C1〜C4
アルキル基又はC1〜C6ハロゲノアルキル基を表わ
す)を有するりん酸アミドマスタードのグリコ包合体の
製造方法において、保護ブロム化糖を前記りん酸アミド
マスタードで包合し、保護残基を除去することを特徴と
する製造方法。 - 【請求項2】 糖が1−位でりん酸アミド残基に結合し
ていることを特徴とする請求項1の製造方法。 - 【請求項3】 C1〜C6ハロゲノアルキル基がC1〜
C4ハロゲノアルキル基であることを特徴とする請求項
1又は2の製造方法。 - 【請求項4】 C1〜C6ハロゲノアルキル基がC2−
ハロゲノアルキル基であることを特徴とする請求項1又
は2の製造方法。 - 【請求項5】 一般式 【化6】 (式中糖はイフォスファミド残基に結合しており、R1
及びR2は同じか異なることができ、水素、低級C1〜
C4アルキル基又はC1〜C6ハロゲノアルキル基を表
わす)を有するイフォスファミドマスタードのグリコ包
合体の製造方法において、保護ブロム化糖を前記イフォ
スファミドマスタードで包合し、保護残基を除去するこ
とを特徴とする製造方法。 - 【請求項6】 糖が1−位でイフォスファミド残基に結
合していることを特徴とする請求項5の製造方法。 - 【請求項7】 C1〜C6ハロゲノアルキル基がC1〜
C4ハロゲノアルキル基であることを特徴とする請求項
5又は6の製造方法。 - 【請求項8】 C1〜C6ハロゲノアルキル基がC2−
ハロゲノアルキル基であることを特徴とする請求項5又
は6の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3835772A DE3835772A1 (de) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Tumorhemmende saccharid-konjugate |
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