CN105153251B - 一种单糖甲苷的苄基化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种单糖甲苷的苄基化方法：在反应器中依次加入单糖甲苷、氢化钠、甲苯和氯化苄，升温至60～130℃的反应温度，保温至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得单糖甲苷的苄基化产物；所述单糖甲苷的苄基化产物是单糖甲苷上所有的羟基‑OH全部苄基化生成‑O‑Bn的产物，Bn表示苄基。本发明反应溶剂和提取溶剂均为甲苯，简化了后处理操作，反应过程中副产的甲苯与反应溶剂一致，回收的甲苯无需除水即可直接用做下批反应溶剂，达到了简化操作、降低氢化钠、氯化苄单耗、有效减少副产物二苄醚的生成、减少污染的目的。

Description

一种单糖甲苷的苄基化方法

(一)技术领域

本发明属于化学领域，具体地说是一种单糖甲苷的苄基化方法。

(二)背景技术

糖羟基经苄基化反应形成的苄基醚，对于多数酸碱都非常稳定；也不受负氢还原剂和温和氧化剂的影响，因而在稳定性方面具有显著的优势。形成保护基的条件温和，操作简单。苄基化试剂氯化苄、溴化苄相对便宜易得。Pd/C-H₂氢解作为特征脱保护反应，多数保护基团都能与其相容。所以，苄基化反应在糖衍生物合成中被广泛应用。

单糖甲苷常用的苄基化方法是经典的Williamson合成。首先是羟基与氢化钠或氢化钾在溶剂中形成醇钠或醇钾，再与苄基化试剂反应，得到苄醚。已报导的常用溶剂有四氢呋喃、二氧六环、N,N－二甲基甲酰胺和氯化苄。

美国专利US5830871(1998)报导了以四氢呋喃作为溶剂的苄基化方法：甲基葡萄糖苷、溴化苄和四丁基碘化铵在四氢呋喃中搅拌，于0℃下加入氢化钠，后移去冰浴继续搅拌反应24小时。反应毕，用乙酸乙酯稀释，然后加入到氯化铵饱和溶液中，分去水层。水层以乙酸乙酯提取两次后合并有机层并以硫酸镁干燥、浓缩得粘稠状四苄基葡萄糖甲苷，收率92％。

美国专利US5622936(1997)报导了以二氧六环作为溶剂的苄基化方法。分别以葡萄糖甲苷、半乳糖甲苷、甘露糖甲苷等为底物，以氢化钠、氢氧化钾等为碱，在二氧六环溶剂中与氯化苄反应，得到相应的苄基化产物。

Xu Ming等在《有机化学》Vol.24.2004Suppl.,1上发表的名为《Synthesis of N-Glucyl-2,3,4,6-tera-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol》一文中，描述了葡萄糖甲苷在N,N－二甲基甲酰胺中，在氢化钠作用下与溴化苄反应，得到四苄基葡萄糖甲苷。

美国专利US5354853(1994)、US5780444(1998)、US0249037(2008)等报导了氯化苄既作苄基化试剂又作溶剂的苄基化方法。如在US5354853(1994)中，报导了包括葡萄糖甲苷、半乳糖甲苷、甘露糖甲苷等多种反应底物在氯化苄中，在氢化钠作用下得到全苄基化产物的方法。

上述文献所报道四氢呋喃、二氧六环、N,N－二甲基甲酰胺、氯化苄等溶剂在苄基化反应中存在一些不能回避的问题。一、苄基化反应中，氢化钠与氯化苄或溴化苄反应生成甲苯，使得上述溶剂中混入一定比例的甲苯，且在套用中甲苯比例不断提高。二、四氢呋喃、二氧六环、N,N－二甲基甲酰胺与水互溶，又无简便脱水方法，溶剂套用时其中水分不仅消耗氢钠、氯化苄且生成杂质二苄醚。另外四氢呋喃沸点较低，只有65.4℃，限制了苄基化反应可选择的温度范围；DMF在强碱下不稳定，尤其在高温条件下易分解；氯化苄则只能得到全苄基化产物，且沸点偏高，毒性较大，与氢化钠反应生成副产甲苯比例增加。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是：现有技术所使用的溶剂在套用过程中甲苯比例不断提高，影响工艺稳定性；或对水溶解性较好、又无简便脱水方法，其中水分消耗原料氢化钠和氯化苄或溴化苄，生成副产物二苄醚；或是所使用溶剂沸点较低，限制了苄基化反应可选择的温度范围；或是所使用溶剂本身在碱性条件性不稳定；或是所使用溶剂应用范围窄，只能合成全苄基产物，且回收困难、毒性较高、消耗原料氢钠且副产甲苯增加。

本发明解决上述技术问题的技术原理是：选择一合适的溶剂，该溶剂应满足如下要求：1、沸点适中，100～120℃，使苄基化反应温度可以有较宽的选择范围。2、易脱水得到低水份溶剂。3、水中溶解度小，与水分层，且对苄基化产物溶解度好。4、性质稳定，不与单糖甲苷、氢化钠、苄基化试剂等发生反应。5、能和副产甲苯较简便分离，避免积累。综合上述要求，并考察原料来源、价格、毒性、环保等多方面因素，本发明选定以甲苯作为溶剂。甲苯溶剂沸点110.6℃；不溶于水；与水共沸，脱水效果好；对单糖甲苷苄基化产物溶解度较好，可作为提取溶剂；化学性质稳定，不与单糖甲苷、氢化钠、苄基化试剂发生反应；且不存在甲苯套用积累的问题。因此选用甲苯作为溶剂可以达到解决现有技术所存在问题的目的。

本发明解决上述技术问题采取的技术方案如下：一种单糖甲苷的苄基化方法，所述方法为：

在反应器中依次加入单糖甲苷、氢化钠、甲苯和氯化苄，升温至60～130℃的反应温度，保温至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得单糖甲苷的苄基化产物；所述单糖甲苷的的苄基化产物是单糖甲苷上所有的羟基-OH全部苄基化生成-O-Bn的产物，Bn表示苄基。

所述的单糖甲苷中所有的羟基数与氢化钠、氯化苄的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.4，优选1：1～1.2：1.05～1.2。

所述的单糖甲苷为葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷。

进一步，所述单糖甲苷优选为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、甲基-α-D-吡喃半乳糖苷或甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷，更优选为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷或甲基-α-D-吡喃半乳糖苷。

所述的反应温度为60～130℃，优选为90～110℃，更优选为90～100℃。

所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2～6倍，优选3～5倍。

所述氢化钠一般以氢化钠与保护油的混合物的形式加入，保护油一般为煤油或石蜡油，如氢化钠与石蜡油的混合物或氢化钠与煤油的混合物，氢化钠与保护油的混合物中氢化钠的质量分数为50～60％，本发明中直接将氢化钠与保护油的混合物加入反应体系即可。

所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2～6倍，其中的氢化钠是指氢化钠与保护油的混合物中含有的氢化钠的质量。

所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液加水破坏残留的氢化钠，然后过滤、滤饼用甲苯洗涤，合并有机层，经水洗后用回流分水法脱水，然后减压蒸馏回收甲苯，剩余物冷却静置，分液除去保护氢化钠的油，制得所述单糖甲苷的苄基化产物。

反应液后处理中所回收的甲苯可直接作为溶剂套用于下一批反应中。

本发明还提供单糖甲苷的水合物的一锅化苄基化方法，所述方法为：

反应器中加入单糖甲苷的水合物和甲苯，加热升温至90～95℃，控制真空度-0.03～-0.04Mpa，用回流分水器回流分水，除去结晶水，脱水完毕后，冷却至30～40℃，回流分水器改为回流冷凝装置，反应器中再依次加入氢化钠、氯化苄，升温至60～130℃的反应温度，保温至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得单糖甲苷的苄基化产物；所述单糖甲苷的的苄基化产物是单糖甲苷上所有的羟基-OH全部苄基化生成-O-Bn的产物，Bn表示苄基。

所述的单糖甲苷的水合物中所有羟基数与氢化钠、氯化苄的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.4；

所述的单糖甲苷为葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷。

所述单糖甲苷的水合物一般为单糖甲苷的一水合物。

进一步，所述单糖甲苷优选为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、甲基-α-D-吡喃半乳糖苷或甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷，更优选为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷或甲基-α-D-吡喃半乳糖苷。

所述的反应温度为60～130℃，优选为90～110℃，更优选为90～100℃。

所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2～6倍，优选3～5倍。

所述氢化钠一般以氢化钠与保护油的混合物的形式加入，保护油一般为煤油或石蜡油，如氢化钠与石蜡油的混合物或氢化钠与煤油的混合物，氢化钠与保护油的混合物中氢化钠的质量分数为50～60％，本发明中直接将氢化钠与保护油的混合物加入反应体系即可。

所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2～6倍，其中的氢化钠是指氢化钠与保护油的混合物中含有的氢化钠的质量。

所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液加水破坏残留的氢化钠，然后过滤、滤饼用甲苯洗涤，合并有机层，经水洗后用回流分水法脱水，然后减压蒸馏回收甲苯，剩余物冷却静置，分液除去保护氢化钠的油，制得所述单糖甲苷的苄基化产物。

本发明与现有方法相比，具有以下显著优点：1、反应溶剂和提取溶剂均为甲苯，简化了后处理操作。2、反应过程中副产的甲苯与反应溶剂一致，无套用积累的问题。3、回收的甲苯无需除水即可直接用做下批反应溶剂，达到了简化操作、降低氢化钠、氯化苄单耗、有效减少副产物二苄醚的生成、减少污染的目的。4、甲苯沸点适宜，既保证反应需求，又能较好除去。5、可直接用于单糖甲苷的水合物的一锅化苄基化，除去水合物的结晶水后可直接进行苄基化。

(四)附图说明

图1实施例一制备的甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷的液相色谱图。

图2实施例一制备的甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷的红外光谱图。

图3实施例三制备的甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷的液相色谱图。

图4实施例三制备的甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷的红外光谱图。

(五)具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。凡是依据本发明的技术实质对实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。

实施例一

甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷

在装有搅拌器、温度计、冷凝管的250ml三颈瓶中，依次加入甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷9.7g(50.0mmol)、氢化钠石蜡油分散体(氢化钠含量55wt％)9.16g(209.9mmol)、甲苯60ml、氯化苄27.85g(220.0mmol)，加热升温至约105～110℃，液相色谱跟踪，保温至反应完全。保温反应毕，冷却降温至60℃左右，缓慢滴加水，与残留氢化钠反应至无气泡生成。过滤除去固体物质，并以15ml×2次甲苯洗涤滤饼，将有机层合并。有机层加热升温至65～70℃，水洗至中性，每次用水20ml，水洗3～4次(第一次洗水弃去，其它洗涤水依次套用于下批水洗)。有机层回流分水法脱水后，减压回收甲苯至无馏分蒸出(回收的甲苯可直接套用于下批)，冷却静置，分液除去上层的石蜡油，下层得到浅红色糖浆状黏性液体29.06g，即为甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷，含量为92.6％，收率97.1％。产物的液相色谱图见图1，红外谱图见图2。

实施例二

甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷

在装有搅拌器、温度计、冷凝管的250ml三颈瓶中，依次加入甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷9.7g(50.0mmol)、氢化钠石蜡油分散体(氢化钠含量55％)9.16g(209.9mmol)、甲苯60ml、氯化苄26.56g(210.0mmol)，加热升温至约90～95℃，液相色谱跟踪，保温至反应完全。保温反应毕，冷却降温至60℃左右，缓慢滴加水，与残留氢化钠反应至无气泡生成。过滤除去固体物质，并以15ml×2次甲苯洗涤滤饼，将有机层合并。有机层加热升温至65～70℃，水洗至中性，每次用水20ml，水洗3～4次(第一次洗水弃去，其它洗涤水依次套用于下批水洗)。有机层回流分水法脱水后，减压回收甲苯至无馏分蒸出(甲苯可直接套用于下批)，冷却静置，分去石蜡油，得到浅红色糖浆状黏性液体29.03g，即为甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷，含量为93.6％，收率98.1％。

实施例三

甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷

在装有搅拌器、温度计、回流分水器(装有冷凝管)的250ml三颈瓶中，依次加入甲基-α-D-吡喃半乳糖苷一水合物10.6g(50.0mmol)，甲苯100ml，加热升温至90～95℃，控制真空度-0.03～-0.04Mpa，回流分水以除去甲基-α-D-吡喃半乳糖苷一水合物中的结晶水。脱水毕，冷却至35～40℃，回流分水器改为回流冷凝装置。依次加入氢化钠石蜡油分散体(含量55％)10.0g(229.2mmol)、氯化苄30.5g(240.9mmol)，加热升温至约90～95℃，液相色谱跟踪，保温至反应完全。保温反应毕，冷却降温至60℃左右，缓慢滴加水，与残留氢化钠反应至无气泡生成。过滤除去固体物质，并以15ml×2次甲苯洗涤滤饼，将有机层合并。有机层加热升温至65～70℃，水洗至中性，每次用水20ml，水洗3～4次(第一次洗水弃去，其它洗涤水依次套用于下批水洗)。有机层回流分水法脱水后，减压回收甲苯至无馏分蒸出(甲苯可直接套用于下批)。冷却静置，分去石蜡油，得到浅红色糖浆状黏性液体28.9g，即为甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷，含量为92.5％，收率96.5％。所得产物的液相色谱图见图3，红外光谱图见图4。

实施例四

在装有搅拌器、温度计、回流分水器(装有冷凝管)的250ml三颈瓶中，依次加入甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷一水合物10.6g(50.0mmol)，实施例一和二中回收的甲苯100ml，加热升温至90～95℃，控制真空度-0.03～-0.04Mpa，回流分水以除去甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷一水合物中的结晶水。脱水毕，冷却至35～40℃，回流分水器改为回流冷凝装置。依次加入氢化钠石蜡油分散体(含量55％)10.0g(229.2mmol)、氯化苄30.5g(240.9mmol)，加热升温至约90～95℃，液相色谱跟踪，保温至反应完全。保温反应毕，冷却降温至60℃左右，缓慢滴加水，与残留氢化钠反应至无气泡生成。过滤除去固体物质，并以15ml×2次甲苯洗涤滤饼，将有机层合并。有机层加热升温至65～70℃，加入实施例二中第二次洗水，充分搅拌后分去水层。再加入实施例二中第三次水洗水，按上述方法进行水洗，洗水如上述依次套用直至水洗至中性，水洗3～4次(第一次洗水弃去，其它洗涤水依次套用于下批水洗)。有机层回流分水法脱水后，减压回收甲苯至无馏分蒸出(甲苯可直接套用于下批)，冷却静置，分去石蜡油，得到浅红色糖浆状黏性液体28.93g，即为甲基-2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷，测得含量为94.3％，收率98.5％。

本发明实施例中所用的原料均为工业级，并均可在国内市场上采购得到。

本发明实施例中所用的仪器、设备为化工实验中的通用的玻璃三颈瓶、液液分离设备，可根据规模从市场上选购。

本发明一种单糖甲苷的苄基化方法中产生的少量废水，生化性能良好，可通过废水处理系统处理后，达到国家排放标准。

Claims (8)

1.一种单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于所述方法为：

在反应器中依次加入单糖甲苷、氢化钠、甲苯和氯化苄，升温至60～130℃的反应温度，保温至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得单糖甲苷的苄基化产物；所述单糖甲苷的的苄基化产物是单糖甲苷上所有的羟基-OH全部苄基化生成-O-Bn的产物，Bn表示苄基；所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液加水破坏残留的氢化钠，然后过滤、滤饼用甲苯洗涤，合并有机层，经水洗后用回流分水法脱水，然后减压蒸馏回收甲苯，剩余物冷却静置，分液除去保护氢化钠的油，制得所述单糖甲苷的苄基化产物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的单糖甲苷中所有的羟基数与氢化钠、氯化苄的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.4。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的单糖甲苷为葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述单糖甲苷为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、甲基-α-D-吡喃半乳糖苷或甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应温度为90～110℃。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的甲苯的质量用量为单糖甲苷和氢化钠总重量的2～6倍。

7.一种单糖甲苷的水合物的一锅化苄基化方法，其特征在于所述方法为：

反应器中加入单糖甲苷的水合物和甲苯，加热升温至90～95℃，控制真空度-0.03～-0.04MP a，用回流分水器回流分水，除去结晶水，脱水完毕后，冷却至30～40℃，回流分水器改为回流冷凝装置，反应器中再依次加入氢化钠、氯化苄，升温至60～130℃的反应温度，保温至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得单糖甲苷的苄基化产物；所述单糖甲苷的的苄基化产物是单糖甲苷上所有的羟基-OH全部苄基化生成-O-Bn的产物，Bn表示苄基；所述的单糖甲苷的水合物中所有羟基数与氢化钠、氯化苄的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.4。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述的单糖甲苷为葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷。