CN107365334B - 单糖甲苷的苄基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种单糖甲苷的苄基化方法：在设有回流分水器的反应容器中，加入单糖甲苷、碱、有机溶剂进行回流脱水反应，当反应至回流分水器中没有水蒸出时，滴加苄基化试剂，滴完后继续回流脱水保温反应至反应完全，之后反应液经后处理得到产物四苄基单糖甲苷；本发明成本低廉，产品收率高、质量好，原料、溶剂单耗低，后处理工艺简单易行，废水量少，易于实现工业化。

Description

单糖甲苷的苄基化方法
(一)技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种单糖甲苷的苄基化方法，具体涉及一种葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷的苄基化方法。
(二)背景技术
葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷的苄基化方法主要以葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷为原料，通过williamson醚化法制得。通常是以氢化钠为碱，氯化苄或溴化苄为苄基化试剂，在DMSO，DMF或二氧六环等溶剂体系中进行苄基化反应得到。如美国专利US5830871以甲基葡萄糖苷、氢化钠、溴化苄为原料，以四丁基碘化铵为催化剂在四氢呋喃进行苄基化反应。美国专利US5622936则以氢化钠为碱，二氧六环作为溶剂进行苄基化。美国专利US5354853(1994)、US5780444(1998)、US0249037(2008)等报导了以氢化钠为碱，氯化苄既作苄基化试剂又作溶剂的苄基化方法。采用氢化钠作为碱的工艺有如下不足之处：(1)通常市售氢化钠为石蜡油分散体，在反应体系及最终产品2,3,4,6-四苄基单糖甲苷中引入了不必要的杂质石蜡油；(2)氢化钠为较易自燃的物质，遇水、剧烈碰撞等因素均易自燃，在运输、储存及使用过程中均有较大隐患；(3)上述苄基化反应过程中有大量氢气生成，生产过程中有一定隐患；(4)上述苄基化反应条件下，氯化苄或溴化苄易与氢化钠发生反应，生成甲苯，进而污染溶剂，并随溶剂套用在溶剂中累积，影响工艺稳定性。
也有采用氢氧化钾为碱，氯化苄或溴化苄为苄基化试剂，在DMSO，DMF或二氧六环等溶剂体系中进行williamson醚化反应的报道。如KR20130035540(A)以氢氧化钾为碱在二氧六环中进行了苄基化反应。傅大双等在《化学合成》1013,21(3)中则报道以DMSO为溶剂的方法。但上述文献中所用的碱和苄基化试剂均大大过量。为减少试剂用量，也采用相转移催化剂来促进反应进行，所用的催化剂多为季铵盐如四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵。使用DMSO、DMF或二氧六环等为反应溶剂的不足之处在于：(1)氢氧化钾及苄基化试剂大大过量，是原料单糖甲苷物质的量的十几二十倍，严重浪费了原料；(2)在DMSO、DMF或二氧六环等溶剂体系中进行williamson反应选择性不佳，反应结束时有大量副产物苄醇及二苄醚生成；(3)DMSO、DMF或二氧六环等溶剂与水混溶且不易除去，从而导致副反应发生；(4)采用了价格昂贵的相转移催化剂，且无简便回收套用方法，增加了生产成本且污染环境。
(三)发明内容
为了解决现有技术存在的碱、苄基化试剂、相转移催化剂用量大，浪费严重或所用的试剂带入额外杂质、危险性大、工业化不易等问题。本发明提供了一种单糖甲苷的苄基化方法，该方法不采用价格昂贵的催化剂，所用的碱使用安全、易保存、易实现工业化，产品收率高，原料单耗低，单位产品废水量少且废水COD低，对环境影响小，后处理过程简单，适合工业化生产。
本发明采用如下技术方案：
一种单糖甲苷的苄基化方法，所述的方法为：
在设有回流分水器的反应容器中，加入单糖甲苷、碱、有机溶剂进行回流脱水反应，当反应至回流分水器中没有水蒸出时，滴加苄基化试剂，滴完后继续回流脱水保温反应至反应完全(HPLC监测反应终点)，之后反应液经后处理得到产物四苄基单糖甲苷。
本发明中，所述的单糖甲苷为葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷，相应得到的产物为四苄基葡萄糖甲苷或四苄基半乳糖甲苷。
本发明中，所述葡萄糖甲苷、半乳糖甲苷、四苄基葡萄糖甲苷、四苄基半乳糖甲苷的结构式分别如下所示：
Figure BDA0000987292460000021
本发明所述的制备方法中：
所述单糖甲苷与碱、苄基化试剂的物质的量之比为1：4～5：4～5，优选1：4～4.6：4～4.6，更优选1：4～4.3：4～4.3。
所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。
所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、庚烷或辛烷，所述有机溶剂的体积用量以单糖甲苷的质量计为0.5～5mL/g，优选2～3mL/g。
所述回流脱水的温度为60～150℃。
所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液用水洗至中性，最后蒸除溶剂即得产物。
与现有方法相比，本发明具有以下显著优点：
1、本发明所使用的碱安全性好，且市场上有大量供应，易于实现工业化；
2、不引入石蜡油等额外杂质，简化后处理过程；
3、不需使用价格昂贵的相转移催化剂来促进反应进行；
4、通过除去水分子，促使平衡移动，使得葡萄糖甲苷和半乳糖甲苷转化为其碱金属醇盐，最终在碱和苄基化试剂过量较少的情况下，苄基化产品取得很高收率；
5、所得产品含量较高，无需进一步精制处理即可用做原料进行后续产品合成；
6、反应溶剂与提取溶剂一致，后处理工艺简单易行；
7、溶剂单耗低，废水量少，降低生产成本同时减少对环境的影响。
(四)附图说明
图1为实施例7制得的四苄基葡萄糖甲苷的核磁共振氢谱；
图2为实施例7制得的四苄基葡萄糖甲苷的HPLC谱图；
图3为实施例9制得的四苄基半乳糖甲苷的核磁共振氢谱；
图4为实施例9制得的四苄基半乳糖甲苷的HPLC谱图。
(五)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。凡是依据本发明的技术实质对实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
实施例1
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入葡萄糖甲苷19.4g(100mmol)、氢氧化钾固体19.3g(410mmol)，甲苯100ml，110～115℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄52.0g(410mmol)，滴加毕，继续110～115℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物53.6g，HPLC测得含量98.9％，收率95.7％。
实施例2
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入半乳糖甲苷一水合物21.2g(100mmol)、氢氧化钠固体13.6g(440mmol)，甲苯100ml，110～115℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄55.7g(440mmol)，滴加毕，继续110～115℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物52.5g，HPLC测得含量98.4％，收率93.2％。
实施例3
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入半乳糖甲苷一水合物21.2g(100mmol)、氢氧化钠固体18.4g(460mmol)，二甲苯80ml，140～145℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄57.0g(450mmol)，滴加毕，继续140～145℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物53.6g，HPLC测得含量98.6％，收率95.4％。
实施例4
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入半乳糖甲苷一水合物21.2g(100mmol)、氢氧化钾固体26.8g(430mmol)，正己烷120ml，70～75℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加溴化苄71.8g(420mmol)，滴加毕，继续70～75℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得淡黄色油状物53.5g，HPLC测得含量99.1％，收率95.7％。
实施例5
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入葡萄糖甲苷19.4g(100mmol)、氢氧化钾固体26.8g(430mmol)，环己烷60ml，80～85℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加溴化苄71.8g(420mmol)，滴加毕，继续80～85℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得淡黄色油状物54.3g，HPLC测得含量98.6％，收率96.6％。
实施例6
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入葡萄糖甲苷19.4g(100mmol)、氢氧化钾固体26.8g(430mmol)，环己烷60ml，80～85℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄54.5g(430mmol)，滴加毕，继续80～85℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得淡黄色油状物52.3g，HPLC测得含量98.7％，收率93.2％。
实施例7
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入葡萄糖甲苷19.4g(100mmol)、氢氧化钾固体25.9g(415mmol)，庚烷100ml，100～105℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄53.0g(415mmol)，滴加毕，继续100～105℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物52.9g，HPLC测得含量99.6％，收率95.1％。
实施例8
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入葡萄糖甲苷19.4g(100mmol)、氢氧化钠固体18g(450mmol)，庚烷100ml，100～105℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄55.7g(440mmol)，滴加毕，继续100～105℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物53.9g，HPLC测得含量97.5％，收率94.9％。
实施例9
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入半乳糖甲苷一水合物21.2g(100mmol)、氢氧化钾固体25.2g(405mmol)，正辛烷110ml，125～130℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄52.0g(410mmol)，滴加毕，继续125～130℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物52.4g，HPLC测得含量99.3％，收率93.9％。
本发明实施例中所用的原料均为工业级，并均可在国内市场上采购得到；所用的仪器、设备为化工实验、生产中的通用反应釜、液液分离设备等，均可根据需要从国内市场上选购；所述苄基化方法中产生的少量废水，生化性能良好，可通过常规废水处理系统处理后，达到国家排放标准。

Claims (8)

1.一种单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于，所述的方法为：
在设有回流分水器的反应容器中，加入单糖甲苷、碱、有机溶剂进行回流脱水反应，当反应至回流分水器中没有水蒸出时，滴加苄基化试剂，滴完后继续回流脱水保温反应至反应完全，之后反应液经后处理得到产物四苄基单糖甲苷；
所述单糖甲苷与碱、苄基化试剂的物质的量之比为1：4～5：4～5；
所述的单糖甲苷为葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷，相应得到的产物为四苄基葡萄糖甲苷或四苄基半乳糖甲苷；
所述碱为工业级氢氧化钾或氢氧化钠固体。
2.如权利要求1所述的单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于，所述单糖甲苷与碱、苄基化试剂的物质的量之比为1：4～4.6：4～4.6。
3.如权利要求1所述的单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于，所述的苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。
4.如权利要求1所述的单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、庚烷或辛烷。
5.如权利要求1所述的单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量以单糖甲苷的质量计为0.5～5mL/g。
6.如权利要求5所述的单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量以单糖甲苷的质量计为2～3mL/g。
7.如权利要求1所述的单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于，所述回流脱水的温度为60～150℃。
8.如权利要求1所述的单糖甲苷的苄基化方法，其特征在于，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液水洗至中性，最后蒸除溶剂即得产物。
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