CN107365332B - 1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种1,2‑异亚丙基‑3,5,6‑三‑O‑苄基‑α‑D‑呋喃葡萄糖苷的制备方法：在设有回流分水器的反应容器中，加入1,2‑异亚丙基‑α‑D‑呋喃葡萄糖、碱、有机溶剂进行回流脱水反应，当反应至回流分水器中没有水蒸出时，滴加苄基化试剂，滴完后继续回流脱水保温反应至反应完全，之后反应液经后处理得到产物1,2‑异亚丙基‑3,5,6‑三‑O‑苄基‑α‑D‑呋喃葡萄糖苷；本发明成本低廉，产品收率高、质量高，原料、溶剂单耗低，后处理工艺简单易行，废水量少，易于实现工业化。

Description

1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备 方法
(一)技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法。
(二)背景技术
1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的主要合成方法是以1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖为原料，通过williamson醚化法制得。通常以氢化钠为碱，氯化苄或溴化苄为苄基化试剂，在DMSO、DMF、二氧六环或四氢呋喃等溶剂中苄基化反应得到。如CN104530148A以1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖、氢化钠、溴化苄为原料、在四氢呋喃中，四丁基碘化胺为催化剂进行苄基化反应。采用氢化钠作为碱的工艺有如下不足之处：(1)通常市售氢化钠为石蜡油分散体，在反应体系及最终产品1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖苷中引入了不必要的杂质石蜡油；(2)氢化钠为较易自燃的物质，遇水、剧烈碰撞等因素均易自燃，在运输、储存及使用过程中均有较大隐患；(3)上述苄基化反应过程中有大量氢气生成，生产过程中有一定隐患；(4)上述苄基化反应条件下，氯化苄或溴化苄易与氢化钠发生反应，生成甲苯，进而污染溶剂，并随溶剂套用在溶剂中累积，影响工艺稳定性。
也有采用氢氧化钾等为碱，氯化苄或溴化苄为苄基化试剂，在DMSO、DMF或二氧六环等溶剂体系中进行williamson醚化反应的报道。为减少碱和苄基化试剂用量，促进反应进行，有时也加入四丁基碘化胺等相转移催化剂。如CN104387428A以1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖、氢氧化钾或氢氧化钠等碱、溴化苄为原料，在DMF中，四丁基碘化胺为催化剂进行反应。在DMSO、DMF或二氧六环等体系中，以氢氧化钾等为碱的不足之处在于：(1)氢氧化钾及苄基化试剂大大过量，严重浪费了原料；(2)DMSO、DMF或二氧六环等溶剂体系中进行williamson反应选择性不佳，反应结束时有大量副产物苄醇及二苄醚生成；(3)DMSO、DMF、二氧六环或乙腈等溶剂与水混溶且不易除去，从而导致副反应发生；(4)采用了价格昂贵的相转移催化剂，且无简便回收套用方法，增加了生产成本且污染环境。
(三)发明内容
为了解决现有技术存在的碱、苄基化试剂、相转移催化剂用量大，浪费严重或所用的试剂带入额外杂质、危险性大、工业化不易等问题。本发明提供了一种1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法，该方法不采用价格昂贵的催化剂，所用的碱使用安全、易保存、易实现工业化，产品收率高，原料单耗低，单位产品废水量少且废水COD低，对环境影响小，后处理过程简单，适合工业化生产。
本发明采用如下技术方案：
一种1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法，所述的制备方法为：
在设有回流分水器的反应容器中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖、碱、有机溶剂进行回流脱水反应，当反应至回流分水器中没有水蒸出时，滴加苄基化试剂，滴完后继续回流脱水保温反应至反应完全(采用HPLC监测反应终点)，之后反应液经后处理得到产物1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
本发明中，原料1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖的结构式如下：
Figure BDA0000987293190000021
产物1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的结构式如下：
Figure BDA0000987293190000022
本发明所述的制备方法中：
所述1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖与碱、苄基化试剂的物质的量之比为1：3～3.5：3～3.5，优选1：3～3.2：3～3.2。
所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。
所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、庚烷或辛烷，所述有机溶剂的体积用量以1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖的质量计为0.5～5mL/g，优选2～3mL/g。
所述回流脱水的温度一般为60～150℃。
所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液用水洗至中性，最后蒸除溶剂即得产物。
与现有方法相比，本发明具有以下显著优点：
1、本发明所使用的碱安全性好，且市场上有大量供应，易于实现工业化；
2、不引入石蜡油等额外杂质，简化后处理过程；
3、不需使用价格昂贵的相转移催化剂来促进反应进行；
4、通过除去水分子，促使平衡移动，使得1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖转化为其碱金属醇盐，最终在碱和苄基化试剂过量较少的情况下，苄基化产品取得很高收率；
5、所得产品含量较高，无需进一步精制处理即可用做原料进行后续产品合成，避免了过柱精制等复杂操作；
6、反应溶剂与提取溶剂一致，后处理工艺简单易行；
7、溶剂单耗低，废水量少，降低生产成本同时减少对环境的影响。
(四)附图说明
图1为实施例1制得产物的HPLC谱图；
图2为实施例1制得产物的核磁共振氢谱。
(五)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。凡是依据本发明的技术实质对实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
实施例1
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钾固体19.3g(310mmol)，甲苯60ml，110～115℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄39.2g(310mmol)，滴加毕，继续110～115℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物48.0g，HPLC测得含量99.4％，收率97.4％。
实施例2
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钠固体13.6g(340mmol)，甲苯60ml，110～115℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加溴化苄54.7g(320mmol)，滴加毕，继续110～115℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物46.8g，HPLC测得含量97.4％，收率93.0％。
实施例3
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钠固体12.8g(320mmol)，二甲苯80ml，140～145℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄40.5g(320mmol)，滴加毕，继续140～145℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物46.9g，HPLC测得含量98.6％，收率94.4％。
实施例4
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钾固体20.0g(320mmol)，正己烷60ml，70～75℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加溴化苄53.0g(310mmol)，滴加毕，继续70～75℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得淡黄色油状物47.0g，HPLC测得含量99.1％，收率95.1％。
实施例5
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钾固体20.2g(325mmol)，环己烷60ml，80～85℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加溴化苄54.7g(320mmol)，滴加毕，继续80～85℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得淡黄色油状物48.0g，HPLC测得含量98.9％，收率96.9％。
实施例6
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钾固体20.6g(330mmol)，环己烷60ml，80～85℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄42g(330mmol)，滴加毕，继续80～85℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得淡黄色油状物47.7g，HPLC测得含量98.1％，收率95.5％。
实施例7
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钾固体19.6g(315mmol)，庚烷100ml，100～105℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄40g(315mmol)，滴加毕，继续100～105℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物47.6g，HPLC测得含量98.7％，收率95.9％。
实施例8
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钠固体14g(350mmol)，庚烷100ml，100～105℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄44.3g(350mmol)，滴加毕，继续100～105℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物47.8g，HPLC测得含量97.3％，收率94.9％。
实施例9
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钾固体19.0g(305mmol)，正辛烷70ml，125～130℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄38.6g(305mmol)，滴加毕，继续125～130℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物46.8g，HPLC测得含量99.3％，收率94.8％。
实施例10
在设有回流分水器的250ml三颈瓶中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖22.0g(100mmol)、氢氧化钠固体14g(350mmol)，正辛烷70ml，125～130℃回流脱水反应至无水蒸出，滴加氯化苄42.0g(330mmol)，滴加毕，继续125～130℃回流脱水保温反应，HPLC监测至反应毕，反应液用水洗至中性(20ml×4)。水洗毕，减压蒸除溶剂得黄色油状物48.6g，HPLC测得含量98.4％，收率97.6％。
本发明实施例中所用的原料均为工业级，并均可在国内市场上采购得到；所用的仪器、设备为化工实验、生产中的通用反应釜、液液分离设备等，均可根据需要从国内市场上选购；所述制备方法中产生的少量废水，生化性能良好，可通过常规废水处理系统处理后，达到国家排放标准。

Claims (9)

1.一种1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
在设有回流分水器的反应容器中，加入1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖、碱、有机溶剂进行回流脱水反应，当反应至回流分水器中没有水蒸出时，滴加苄基化试剂，滴完后继续回流脱水保温反应至反应完全，之后反应液经后处理得到产物1,2-异亚丙基-3,5,6-三-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷；
所述1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖与碱、苄基化试剂的物质的量之比为1：3～3.5：3～3.5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖与碱、苄基化试剂的物质的量之比为1：3～3.2：3～3.2。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、庚烷或辛烷。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量以1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖的质量计为0.5～5mL/g。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量以1,2-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖的质量计为2～3mL/g。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述回流脱水的温度为60～150℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液用水洗至中性，最后蒸除溶剂即得产物。
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