CN102086221B

CN102086221B - 抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途

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Publication number: CN102086221B
Application number: CN200910191773.1A
Authority: CN
Inventors: 周成合; 魏金建
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2009-12-07
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2029-12-07
Also published as: CN102086221A

Abstract

本发明涉及糖双芳基三唑类化合物的合成方法，即以4，6-O-亚苄基-2，3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷为原料，与一系列自制的有机叠氮发生点击反应，得到苯亚甲基保护的糖双芳基三唑类化合物；然后经稀盐酸脱保护及中和即得到糖双芳基三唑类化合物及其盐。本发明还涉及该类糖双芳基三唑类化合物在医药方面的用途。

Description

抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物、合成方法及医药用途

技术领域

本发明涉及具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物的合成方法及医药用途。

背景技术

三唑类化合物已成为应用最为广泛的抗真菌药物之一，目前已有众多的1，2，4-三唑类抗微生物药物用于临床，如：特康唑(terconazole)，伊曲康唑(itraconazole)，氟康唑(fluconazole)，磷氟康唑(fosfluconazole)，伏立康唑(voliconazole)和泊沙康唑(posaconazole)等。但是随着该类药物的广泛应用，导致耐药菌株的不断出现，一些药物还存在肝毒性较大与生物利用度不高等缺点。因此，临床上迫切需要开发结构新型、疗效更好、毒性更低、抗菌谱宽的抗微生物药物。随着“点击化学”的提出，1，2，3-三唑作为1，2，4-三唑的电子等排体，因其合成简单、制备高效而备受关注，许多研究表明含1，2，3-三唑的化合物呈现出广泛的生物活性如：抗真菌、抗细菌、抗病毒、抗结核等，目前已有多种1，2，3-三唑类化合物用于临床(如：盐酸阿立必利等)或进入临床实验。将新型抗菌药噁唑烷酮类药物利奈唑胺(1inezolid)中乙酰氨基用1，2，3-三唑环替换，得到的化合物具有显著的抗菌活性，能有效抑制敏感和耐药的革兰阳性菌，其活性优于或相当于利奈唑胺和万古霉素。最新文献研究显示，含有1，2，3-三唑的分子有可能成为唑类抗真菌药物的新成员。此外，糖类化合物为多羟基化合物，在改善药物的水溶性、提高药物的生物兼容性，从而改善药物分子的药代动力学性质方面起着重要的作用。因此，1，2，3-三唑与糖类化合物的结合为解决三唑类药物存在的问题提供了一定的思路，该类化合物的研究已成为抗微生物药物研究的一个非常活跃的领域。

发明内容

本发明的目的是提出一类结构新型，且具有高效、低毒、广谱的糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受盐的抗微生物化合物。

本发明的目的是提供了式(I、II)化合物用于抗真菌、抗细菌药物的用途。

本发明的目的是通过下述方法实现的：本发明的具有抗微生物活性的苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物、脱保护糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受盐的结构通式如下：

本发明提出的糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的盐的合成方法，即以4，6-0-亚苄基-2，3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷为原料，与一系列有机叠氮化物反应得到保护糖双芳基三唑类化合物中间体，经稀盐酸水解得其盐酸盐，中和即得脱保护糖双芳基三唑类化合物，与稀硝酸反应可以得到其硝酸盐。具体步骤如下：

1)、苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物的合成

将4，6-O-亚苄基-2，3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷与叠氮化物在室温到80℃及催化剂存在下反应，后处理，柱层析即可得到保护的糖双芳基三唑类化合物(I)；反应溶剂可以是质子溶剂叔丁醇和水，或非质子溶剂二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和水；催化剂是抗坏血酸钠与硫酸铜、CuI或CuBr；4，6-O-亚苄基-2，3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷与叠氮化物的摩尔比为1∶2.2～5；4，6-O-亚苄基-2，3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷与催化剂的摩尔比为1∶0.1～0.3；

2)、脱保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐的合成

方法一：将上述1)合成的保护糖双芳基三唑类化合物与稀盐酸(1～5mol/L)在室温到55℃下反应，除去溶剂，用30～60℃石油醚洗涤固体，干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐；

方法二：将去保护糖双芳基三唑类化合物与稀盐酸(1～5mol/L)在25～55℃下反应，除去溶剂，干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐。

3)、脱保护糖双芳基三唑类化合物的合成

将上述2)合成的去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐与碱反应，后处理即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物；碱可以是氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；

4)、脱保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐的合成

将上述3)合成的去保护糖双芳基三唑类化合物与稀硝酸(1～5mol/L)在25～55

℃下反应，除去溶剂，干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐。

本发明进一步还提供一种抗真菌、细菌的药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的(I、II)所示的糖双三唑类化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。所述的糖双三唑类化合物在药物中的重量比为0.1％～90％。

所述的药学上可接受的载体是药学领域常规的药物载体，如稀释剂、赋形剂等，填充剂如淀粉、蔗糖、微晶纤维素等；粘合剂如淀粉浆、羟丙纤维素、明胶、聚乙二醇等；湿润剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类等；吸收促进剂聚山梨脂、卵磷脂等，表面活性剂伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等等，另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

本发明的糖双芳基三唑类化合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，包括口服、肌肉、皮下和鼻腔。

本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。

本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏、搽剂或栓剂。

本发明所述的糖双芳基三唑类化合物对烟曲霉菌、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌表现出显著的抑菌活性，可以在制备抗真菌、细菌药物中获得应用。

本发明可以制成溶液、乳剂、可湿性粉剂、悬浮剂、粉剂、膏剂、可溶性粉剂、颗粒剂、浸渍了活性化合物的天然材料及包入聚合物材料中的胶囊。

这些配方是用已知方法生产的，例如将活性化合物与填充物即液体溶剂和(或)固体载体混合，任选的使用表面活性剂即乳化剂和(或)分散剂。

上述液体溶剂，适用的有芳烃如甲苯、卤代芳烃、醇类如丁醇或二醇、脂肪烃等；作为固体载体，使用的有铵盐、天然无机物如粘土、石英、合成无机物如氧化铝或硅酸盐等；作为颗粒剂的固体载体，适用的有粉碎的天然岩石如方解石或白云石、有机材料如椰子壳或玉米芯等；作为乳化剂，适用的有烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐、烷芳基聚二醇醚等；作为分散剂适用的有甲基纤维素。

这些配方含有0.1％～95％(重量比)活性化合物即通式(I、II)的化合物。

本发明所述的糖双芳基三唑类化合物可单独配成制剂使用，也可与其他杀菌剂混合使用。

具体实施方式

以下通过对该类若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-甲基苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物1)的制备：

50mL圆底烧瓶中，依次加入10mL DMSO、5mL水，糖双炔化物(500mg，1.40mmol)，对甲苯基叠氮(372mg，2.80mmol)，抗坏血酸钠(55mg，0.28mmol)，室温搅拌下加入CuSO₄·5H₂O(35mg，0.14mmol)，体系变为浅黄色，薄层色谱(展开剂：乙酸乙酯/石油醚，5/1，V/V)跟踪至反应结束，反应体系用20mL水稀释，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，5/1，V/V)，得土黄色固体850mg，即化合物1，产率：97.4％，熔点：106.5～107.2℃。[α]_D ²⁵+65.5°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.23(s，1H，triazole H)，8.02(s，1H，triazole H)，7.61(d，2H，J＝8.3，Ar H)，7.50(d，2H，J＝8.3，ArH)，7.47(s，1H，Ar H)，7.45(s，1H，Ar H)，7.37(d，3H，J＝2.6，Ph 2-H，4-H，6-H)，7.0(d，2H，J＝2.6，Ph 3-H，5-H)，6.95(s，1H，Ar H)，6.91～6.87(m，1H，Ar H)，5.57(s，1H，Ph-CH)，5.11～5.07(m，2H，OCH₂)，4.98(s，2H，OCH₂)，4.91(d，1H，³J_1，2＝3.5，1-H)，4.30(dd，³J_6eq，5＝4.4，²J_6eq，6ax＝9.8，6-H_eq)，4.14(t，³J_4，3＝7.1，³J_4，5＝7.1，3-H)，3.86(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.4，³J_5，4＝9.6，³J_5，6ax＝10，5-H)，3.79～3.70(m，2H，³J_6ax，5＝10，2-H，6-H_ax)，3.64(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.44(s，3H，OCH₃)，2.39(s，6H，ArCH₃)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：145.96，145.20(triazole C-4)，138.64，138.45(CH₃-Ph C-4)，137.19(Ph C-1)，134.63(CH₃-Ph C-1)，130.11，130.05，129.01，128.27，126.06，121.52，120.82(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，CH₃-PhC-2，C-3，C-5，C-6)，120.62，120.13(triazole C-5)，101.50(Ph-CH)，98.42(C-1)，81.82(C-4)，79.19(C-2)，78.06(C-3)，68.99(C-6)，66.40，64.72(OCH₂)，62.21(C-5)，55.25(C-14，OCH₃)，21.00(CH₃)ppm；IR(KBr)v：3136.8，3037.3，2965.6，2919.1，2858.0，1634.1，1613.7，1521.5，1449.8，1367.7，1219.3，1188.6，1147.6，1106.7，1091.9，1049.4cm^-1；UV(CHCl₃)：λ_max＝289nm；ESI-MS m/z：647[M+Na]⁺，625[M+H]⁺.

实施例2：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-甲氧基苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物2)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(416mg，2.80mmol)对甲氧基苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到糖浆状化合物844mg，即化合物2，产率：92.1％。[α]_D ²⁵+47.5°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.26(s，1H，triazole H)，8.00(s，1H，triazoleH)，7.65(d，2H，J＝8.8，Ar H)，w.49(s，1H，Ar H)，7.47(s，1H，Ar H)，7.4＝(s，1H，Ar H)，7.37(d，3H，J＝2.6，Ph 2-H，4-H，6-H)，7.0(d，2H，J(＝2.6，Ph 3-H，5-H)，6.95(s，1H，Ar H)，6.90(d，1H，Ar H)，5.57(s，1H，Ph-CH)，5.16～5.04(m，2H，OCH₂)，4.99(s，2H，OCH₂)，4.93(d，1H，J＝3.3，1-H)，4.10(dd，1H，³J_6eq，5＝4.2，²J_6eq，6ax＝9.7，6-H_eq)，4.05(t，³J_4，3＝9.3，³J_4，5＝9.2，3-H)，3.85(s，6H，2Ph-OCH₃)，3.72(t，1H，³J_6ax，5＝10，6-H_ax)，3.61(dd，1H，³J_2，1＝3.6，³J_2，3＝9.2，2-H)，3.56(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.44(s，3H，14-H，OCH₃)ppm；UV(CHCl₃)：λ_max＝291nm；ESI-MS m/z：647[M-CH₃OH+Na]⁺，625[M-CH₃OH]⁺.

实施例3：甲基2，3-O-双{1-[N-(3-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物3)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(427mg，2.80mmol)问氯苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到浅黄色固体927mg，即化合物3，产率：86.1％，熔点：76.5～77.8℃。[α]_D ²⁵+56.1°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.38(s，1H，triazole H)，8.08(s，1H，triazole H)，7.86(s，1H，C1-Ph 2-H)，7.73(s，1H，C1-Ph 2-H)，7.68(d，1H，Cl-Ph 4-H)，7.59(t，3H，³J＝6.2，Cl-Ph 4-H，5-H)，7.45～7.37(m，7H，Cl-Ph 6-H，Ph 2-H，3-H，4-H，5-H，6-H)，5.57(s，1H，Ph-CH)，5.13～5.02(m，2H，OCH₂)，4.98(s，2H，OCH₂)，4.93(d，1H，³J_1，2＝2.9，1-H)，4.31(dd，³J_6eq，5＝4.3，²J_6eq，6ax＝9.8，6-H_eq)，4.05(t，³J_4，3＝9.2，³J_4，5＝9.2，3-H)，3.87(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.3，³J_5，4＝9.6，³J_5，6ax＝10，5-H)，3.79～3.69(m，2H，2-H，6-H_ax)，3.64(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.45(s，3H，OCH₃)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：146.19，145.57(triazole C-4)，137.69(Ph C-1)，137.13(Cl-Ph C-3)，135.47，135.40(Cl-Ph C-1)，130.74，130.69，129.12，128.68，128.55，128.31，126.05，121.61，120.95，120.58，120.51(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，Cl-Ph C-2，C-4，C-5，C-6)，118.29，118.11(triazole C-5)，101.55(Ph-CH)，98.32(C-1)，81.81(C-4)，77.99(C-3)，68.98(C-6)，66.13，64.60(OCH₂)，62.21(C-5)，55.29(OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3425.4，3118.2，3100.3，2916.6，2870.8，1596.6，1493.2，1466.8，1376.8，1088.5，1044.0cm^-1；UV(CHCl₃)：λ_max＝290nm；ESI-MS m/z：687[M+Na]⁺，665[M+H]⁺.

实施例4：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物4)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(427mg，2.80mmol)对氯苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到白色固体884mg，即化合物4，产率：95.3％，熔点：168.5～169.3℃。[α]_D ²⁵+36.0°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.32(s，1H，triazole H)，8.05(s，1H，triazole H)，7.73(d，2H，³J＝8.9，Cl-Ph 3-H)，7.59(t，6H，³J＝8.9，Cl-Ph 2-H，5-H，6-H)，7.42～7.39(m，5H，Ph 2-H，3-H，4-H，5-H，6-H)，5.57(s，1H，Ph-CH)，5.13～5.03(m，2H，OCH₂)，4.97(s，2H，OCH₂)，4.93(d，1H，³J_1，2＝3.5，1-H)，4.31(dd，³J_6eq，5＝4.3，²J_6eq，6ax＝9.8，6-H_eq)，4.04(t，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，3-H)，3.86(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.3，³J_5，4＝9.6，³J_5，6ax＝10，5-H)，3.78～3.69(m，2H，2-H，6-H_ax)，3.64(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.45(s，3H，OCH₃)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)6：146.37，145.65(triazole C-4)，137.23(Ph C-1)，135.40(Cl-PhC-4)，134.42，134.21(Cl-Ph C-2，C-6)，129.86，129.80，129.13，128.34，126.12，121.55，121.35，120.83(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，Cl-Ph C-3，C-4，C-5，triazole C-5)，101.61(Ph-CH)，98.35(C-1)，81.84(C-4)，79.42(C-2)，78.01(C-3)，69.03(C-6)，66.29，64.63(OCH₂)，62.26(C-5)，55.31(OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3143.8，3093.6，2918.1，2863.2，1502.8，1454.9，1403.7，1375.2，1229.5，1177.2，1044.3，1090.8，1044.3cm^-1；UV(CHCl₃)：λ_max＝289nm；ESI-MSm/z：687[M+Na]⁺，665[M+H]⁺.

实施例5：甲基2，3-O-双{1-[N-(3，4-二氯苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物5)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(521mg，2.80mmol)3，4-二氯苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到白色固体869mg，即化合物5，产率：85.2％，熔点：178.3～178.5℃。[α]_D ²⁵+33.9°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.40(s，1H，triazole H)，8.07(s，1H，triazole H)，7.98(d，1H，³J＝2.4，Ar 2-H)，7.83(d，1H，³J＝2.4，Ar 2-H)，7.69～7.65(m，1H，Ar 5-H)，7.58(d，1H，³J＝8.8，Ar 5-H)，7.53～7.42(m，4H，Ph 3-H，5-H，Ar 6-H)，7.40～7.36(m，3H，Ph 2-H，4-H，6-H)，5.56(s，1H，Ph-CH)，5.10～5.00(m，2H，OCH₂)，4.97～4.92(m，3H，OCH₂，1-H)，4.30(dd，³J_6eq，5＝4.8，²J_6eq，6ax＝10.4，6-H_eq)，4.02(t，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，3-H)，3.83(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.3，³J_5，4＝9.6，³J_5，6ax＝10，5-H)，3.78～3.68(m，2H，2-H，6-H_ax)，3.63(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.6，4-H)，3.45(s，3H，OCH₃)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：146.49，145.92(triazole C-4)，137.25(Ph C-1)，135.99，135.94(Ar C-3)，133.98，133.92(Ar C-4)，132.82，132.69(Ar C-5)，131.43，131.37(Ar C-2，C-6)，129.17，128.36(ArC-1)，126.13，122.13，122.06，121.53，120.93(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6)，119.33，119.13(triazole C-5)，101.66(Ph-CH)，98.37(C-1)，81.95(C-4)，79.42(C-2)，78.03(C-3)，69.06(C-6)，66.11，64.62(OCH₂)，62.30(C-5)，55.35(OCH₃)ppm；ESI-MS m/z：755[M+Na]⁺，733[M+H]⁺.

实施例6：甲基2，3-O-双{1-[N-(3-氟-4-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物6)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(476mg，2.80mmol)3-氟-4-氯苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到白色固体832mg，即化合物6，产率：85.3％，熔点：137.8～139.1℃。[α]_D ²⁵+38.5°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.38(s，1H，triazole H)，8.06(s，1H，triazole H)，7.92～7.90(m，1H，Ar H)，7.79～7.76(m，1H，Ar H)，7.71～7.67(m，1H，Ar H)，7.50～7.48(m，2H，Ph 3-H，5-H)，7.44～7.41(m，1H，Ar H)，7.37～7.34(m，3H，Ph 2-H，4-H，6-H)，7.30～7.18(m，2H，Ar H)5.55(s，1H，Ph-CH)，5.10～5.01(m，2H，OCH₂)，4.99～4.91(m，3H，OCH₂，1-H)，4.29(dd，³J_6eq，5＝4.4，²J_6eq，6ax＝10，6-H_eq)，4.02(t，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，3-H)，3.83(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.4，³J_5，4＝9.2，³J_5，6ax＝10，5-H)，3.74～3.60(m，3H，2-H，4-H，6-H_ax)，3.42(s，3H，OCH₃)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：159.07，158.96(Ar C-3)，156.57，156.46(Ar C-3)，146.34，145.74(triazole C-4)137.19(Ph C-1)，133.50，133.45，133.41，129.10，128.28，126.07，122.82，122.74，122.53，122.45，122.33，122.26，121.69，121.11(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，Ar C-1，C-5，C-6，triazole C-5)，120.14，120.06(ArC-4)，119.92，119.84(Ar C-4)，117.64，117.57(ArC-2)，117.42，117.34(Ar C-2)，101.57(Ph-CH)，98.32(C-1)，81.84(C-4)，79.38(C-2)，77.99(C-3)，68.98(C-6)，66.08，64.56(OCH₂)，62.24(C-5)，55.28(OCH₃)ppm；ESI-MS m/z：723[M+Na]⁺.

实施例7：甲基2，3-O-双{1-[N-(3-硝基苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物7)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(458mg，2.80mmol)间硝基苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到黄色固体0.75mg，即化合物7，产率：78.3％，熔点：175.8～176.8℃。[α]_D ²⁵+42.6°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.70(s，1H，NO₂-Ph2-H)，8.60(s，1H，NO₂-Ph 2-H)，8.54(s，1H，triazole H)，8.31～8.25(m，4H，triazole H，NO₂-Ph 4-H，5-H)，8.00(d，1H，³J＝8.0，NO₂-Ph 5-H)，7.68(t，1H，³J＝8.2，NO₂-Ph 5-H)，7.50(t，2H，⁴J＝3.6，Ph 3-H，5-H)，7.36(t，3H，⁴J＝3.6，Ph 2-H，4-H，6-H)，5.58(s，1H，Ph-CH)，5.15～5.04(m，2H，OCH₂)，5.00(d，2H，⁴J＝1.7，OCH₂)，4.96(d，1H，³J_1，2＝3.3，1-H)，4.32(dd，³J_6eq，5＝4.3，²J_6eq，6ax＝9.8，6-H_eq)，4.06(t，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，3-H)，3.88(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.3，³J_5，4＝9.4，³J_5，6ax＝9.9，5-H)，3.80～3.70(m，2H，2-H，6-H_ax)，3.66(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.47(s，3H，OCH₃)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：148.78(NO₂-Ph C-1)，146.60，146.03(triazole C-4)，137.60(Ph C-1)，137.53，137.12(NO₂-Ph C-3)，130.92，130.86，129.11，128.31，126.07，125.85，125.63，123.11，122.96(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，NO₂-PhC-4，C-5，C-6)，121.81，121.19(triazole C-5)，115.26，115.15(NO₂-Ph C-2)，101.56(Ph-CH)，98.24(C-1)，81.84(C-4)，79.35(C-2)，77.98(C-3)，68.95(C-6)，65.95，64.57(OCH₂)，62.20(C-5)，55.31(OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3155.1，3012.1，2919.5，2870.6，1535.8，1454.9，1353.6，1224.5，1089.2，1047.8cm^-1；UV(CHCl₃)：λ_max＝295nm；ESI-MS m/z：709[M+Na]⁺，687[M+H]⁺.

实施例8：甲基2，3-O-双{9-[N-(4-硝基苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基--D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物8)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(458mg，2.80mmol)对硝基苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到浅黄色固体0.80mg，即化合物8，产率：83.5％，熔点：109.7～110.8℃。[α]_D ²⁵+39.2°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.56(s，1H，triazole H)，8.42(d，2H，³J＝8.9，NO₂-Ph 3-H)，8.32(d，2H，³J＝8.9，NO₂-Ph 5-H)，8.25(s，1H，triazole H)，8.09(d，2H，³J＝8.9，NO₂-Ph 2-H)，7.78(d，2H，³J＝8.9，NO₂-Ph 6-H)，7.53(t，2H，⁴J＝3.6，Ph 3-H，5-H)，7.41(t，3H，⁴J＝3.6，Ph 2-H，4-H，6-H)，5.59(s，1H，Ph-CH)，5.17～5.06(m，2H，OCH₂)，5.01～4.96(m，3H，OCH₂，1-H)，4.32(dd，1H，³J_6eq，5＝4.3，²J_6eq，6ax＝9.8，6-H_eq)，4.04(t，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，3-H)，3.88(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.3，³J_5，4＝9.4，³J_5，6ax＝9.9，5-H)，3.80～3.71(m，2H，2-H，6-H_ax)，3.66(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.46(s，3H，OCH₃)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：146.92(NO₂-Ph C-4)，146.27(triazole C-4)，137.18(Ph C-1)，129.28，128.44，126.18，125.52，125.46，121.67，121.08(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，NO₂-Ph C-1，C-2，C-3，C-5，C-6)，120.48，120.18(triazole C-5)，101.66(Ph-CH)，98.16(C-1)，81.75(C-4)，79.62(C-2)，77.89(C-3)，68.99(C-6)，66.04，64.53(OCH₂)，62.25(C-5)，55.35(OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3138.9，2922.8，2856.7，1599.2，1526.1，1451.4，1371.9，1343.7，1231.6，1089.14，1044.6cm^-1；UV(CHCl₃)：λ_max＝296nm；ESI-MS m/z：709[M+Na]⁺.

实施例9：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-乙氧羰基苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物9)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(534mg，2.80mmol)对乙氧羰基苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到白色固体806mg，即化合物9，产率：78.0％，熔点：183.0～183.9℃。[α]_D ²⁵+50.0°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.44(s，1H，triazole H)，8.22～8.12(m，5H，triazole H，Ar 2-H，6-H)，7.90(d，2H，³J＝8.6，Ar 3-H)，7.68(d，2H，³J＝8.6，Ar 5-H)，7.50(t，2H，⁴J＝3.3，Ph 3-H，5-H)，7.40(t，3H，⁴J＝3.3，Ph 2-H，4-H，6-H)，5.60(s，1H，Ph-CH)，5.17～5.07(m，2H，OCH₂)，5.01(s，2H，OCH₂)，4.96(d，1H，³J_1，2＝3.5，1-H)，4.45(q，4H，³J＝7.1，2CH₂CH₃)，4.34(dd，³J_6eq，5＝4.3，²J_6eq，6ax＝9.8，6-H_eq)，4.07(t，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，3-H)，3.87(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.3，³J_5，4＝9.6，³J_5，6ax＝10，5-H)，3.81～3.72(m，2H，2-H，6-H_ax)，3.67(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.45(s，3H，OCH₃)，1.45(t，6H，³J＝7.1，2CH₃CH₂)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：168.39(C＝O)，146.50，145.82(triazole C-4)，139.89(Ar C-1)，137.22(Ph C-1)，131.24，131.19，130.49，130.29，129.18，128.37，126.13，121.48，120.81(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，Ar C-2，C-3，C-4，C-5，C-6)，119.77，119.56(triazole C-5)，101.65(Ph-CH)，98.37(C-1)，81.87(C-4)，79.42(C-2)，78.01(C-3)，69.04(C-6)，66.24，64.63(OCH₂)，62.27(C-5)，61.36(CH₃CH₂)，55.32(OCH₃)，14.29(CH₃CH₂)ppm；IR(KBr)v：3144.8，2991.2，2934.9，2868.3，1720.8，1608.5，1444.7，1408.8，1367.9，1291.0，1178.4，1088.3，1044.8，1004.3cm^-1；UV(CHCl₃)：λ_max＝296nm；ESI-MS m/z：779[M+K]⁺，763[M+Na]⁺，740[M]⁺.

实施例10：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-溴苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物10)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(553mg，2.80mmol)对溴苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到白色固体902mg，即化合物10，产率：85.7％，熔点：87.5～89.6℃。[α]_D ²⁵+60.5°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.32(s，1H，triazole H)，8.06(s，1H，triazole H)，7.69～7.61(m，4H，Br-Ph 3-H，5-H)，7.57(d，2H，³J＝8.7，Br-Ph 2-H)，7.50(t，1H，J＝3.6，Ph 3-H，5-H)，7.45(d，2H，³J＝8.7，Br-Ph 6-H)，7.38(d，3H，J＝2.3，Ph 2-H，4-H，6-H)，5.57(s，1H，Ph-CH)，5.10～5.02(m，2H，OCH₂)，4.96(s，2H，OCH₂)，4.93(d，1H，³J_1，2＝3.5，1-H)，4.31(dd，³J_6eq，5＝4.3，²J_6eq，6ax＝9.8，6-H_eq)，4.02(t，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，3-H)，3.85(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.3，³J_5，4＝9.6，³J_5，6ax＝10，5-H)，3.79～3.69(m，2H，2-H，6-H_ax)，3.64(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.45(s，3H，OCH₃)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：146.38，145.68(triazole C-4)，137.22(Ph C-1)，135.86(Br-Ph C-1)，132.82，132.76，129.12，128.33，126.11，122.30，122.09，121.77，121.58，(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，Br-Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6)，121.40，120.76(triazole C-5)，101.60(C-7，Ph-CH)，98.34(C-1)，81.84(C-4)，79.40(C-2)，78.00(C-3)，69.02(C-6)，66.26，64.61(OCH₂)，62.25(C-5)，55.30(OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3138.3，3012.2，2932.5，2913.8，2870.4，1637.6，1560.7，1498.1，1454.8，1400.9，1372.2，1229.5，1175.5，1151.8，1090.1，1043.6cm^-1；UV(CHCl₃)：λ_max＝287nm；ESI-MS m/z：777[M+Na]⁺，755[M+H]⁺.

实施例11：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-三氟甲基苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物11)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(52l mg，2.80mmol)对三氟甲基苯基叠氮、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到白色固体925mg，即化合物11，产率：90.7％，熔点：225.6～226.6℃。[α]_D ²⁵+34°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.44(s，1H，triazole H)，8.15(s，1H，triazole H)，7.94(d，2H，³J＝8.4，Ar 3-H)，7.77(d，2H，³J＝8.4，Ar 5-H)，7.70(s，4H，Ar 2-H，6-H)，7.50～7.49(m，2H，Ph 3-H，5-H)，7.38～7.35(m，3H，Ph 2-H，4-H，6-H)，5.57(s，1H，Ph-CH)，5.14～5.02(m，2H，OCH₂)，4.99～4.95(m，3H，OCH₂，1-H)，4.31(dd，³J_6eq，5＝4.8，²J_6eq，6ax＝10.0，6-H_eq)，4.05(t，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，3-H)，3.85(ddd，1H，³J_5，6eq＝4.8，³J_5，4＝9.2，³J_5，6ax＝10，5-H)，3.78～3.71(m，2H，2-H，6-H_ax)，3.64(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝9.2，4-H)，3.45(s，3H，OCH₃)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：146.65，145.99(triazole C-4)，139.33，139.28(Ar C-4)，137.26(Ph C-1)，131.16，130.97，130.83，130.64，130.50，130.31，129.98(CF₃)，129.17，128.36，127.10，127.07，127.03，126.99，126.96，126.92，126.16，124.88，122.17，121.49，120.90(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，Ar C-2，C-3，C-5，C-6)，120.36，120.13(triazole C-5)，101.68(Ph-CH)，98.34(C-1)，81.88(C-4)，79.58(C-2)，78.02(C-3)，69.05(C-6)，66.20，64.60(OCH₂)，62.31(C-5)，55.34(OCH₃)ppm；ESI-MS m/z：733[M+H]⁺.

实施例12：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-磺酰胺苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物12)的制备：

按照实施例1的合成方法，反应投料为(500mg，1.40mmol)糖双炔化物、(553mg，2.80mmol)4-叠氮磺酰胺、(55mg，0.28mmol)抗坏血酸钠、(35mg，0.14mmol)五水合硫酸铜，得到白色固体600mg，即化合物12，产率：57.1％，熔点：225～227℃。[α]_D ²⁵+25.7°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d⁶，J in Hz)δ：8.98(s，1H，triazole H)，8.82(s，1H，triazole H)，8.14(d，2H，³J＝7.6，Ar 2-H)，8.03～7.98(m，6H，Ar 3-H，5-H，6-H)，7.55(s，4H，NH₂)，7.37～7.27(m，5H，Ph 2-H，3-H，4-H，5-H，6-H)，5.63(s，1H，Ph-CH)，4.95～4.88(m，5H，OCH₂，1-H)，4.20(dd，1H，³J_6eq，5＝4.4，²J_6eq，6ax＝9.8，6-H_eq)，3.88(t，1H，³J_4，3＝³J_4，5＝8.6，3-H)，3.77～3.65(m，4H，2-H，4-H，5-H，6-H_ax)，3.34(s，3H，OCH₃)ppm；¹³CNMR(75MHz，DMSO-d⁶)δ：146.00，145.60(triazole C-4)，139.89(Ar C-1)，137.22(Ph C-1)，128.77，128.01，127.47，125.95，122.52，122.15(Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，Ar C-2，C-3，C-4，C-5，C-6)，120.28，120.06(triazole C-5)，100.41(Ph-CH)，97.99(C-1)，80.49(C-4)，78.92(C-2)，77.40(C-3)，67.99(C-6)，64.94，63.43(OCH₂)，62.17(C-5)，54.65(OCH₃)ppm；ESI-MS m/z：755[M+H]⁺.

实施例13：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-乙氧羰基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷的盐酸盐(简称化合物13)的制备：

称取(120mg，0.162mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(4-乙氧羰基苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷于50mL圆底烧瓶中，将5mL 3mol/L稀盐酸加入圆底烧瓶中，在50℃下搅拌2h，将溶剂减压蒸出，剩余物用30～60℃石油醚洗涤三次，得到黄色固体116mg，即化合物13，产率：99.1％，熔点：93.2～94.0℃。[α]_D ²⁵+110.3°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.76(s，1H，triazole H)，8.18(bs，5H，triazole H，Ar 2-H，6-H)，7.91(s，4H，Ar 3-H，5-H)，5.15～4.95(m，5H，2OCH₂，1-H)，4.40(d，4H，³J＝6.5，2CH₂CH₃)，3.95～3.83(m，4H，6-H，3-H，5-H)，3.49(bs，2H，2-H，4-H)，3.37(s，3H，OCH₃)，1.42(t，6H，³J＝6.5，2CH₃CH₂)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：165.13，165.01(C＝O)，145.03(triazole C-4)，139.35，139.02(Ar C-4)，131.22，130.78，123.08，122.62(Ar C-1，C-2，C-3，C-5，C-6)，120.13，119.99(triazole C-5)，97.50(C-1)，81.66(C-4)，79.42(C-2)，71.34(C-3)，69.71(C-6)，65.02(OCH₂)，63.67(C-5)，61.40(CH₃CH₂)，55.10(OCH₃)，14.19(CH₃CH₂)ppm；IR(KBr)v：3409.1，3010.3，2993.4，2985.4，1718.9，1609.9，1518.9，1444.9，1380.5，1281.8，1108.8，1045.4cm^-1；ESI-MS m/z：675[M+Na-2HCl]⁺.

实施例14：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-甲基苯基)三唑基]-亚甲基}-4，6-氧-苯亚甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物14)的制备：

将(120mg，0.197mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(4-甲基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐在搅拌下用1mL 25％分析纯的氨水中和，将混合物蒸干，残余固体用CHCl₃(3×6mL)洗涤，将合并的CHCl₃溶液蒸干即得到黄色固体105mg，即化合物14，产率：98.5％，熔点：83.5～84.6℃。[α]_D ²⁵+83.9°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.13(s，1H，triazole H)，8.07(s，1H，triazole H)，7.56(t，4H，J＝7.9，Ar 2-H，6-H)，7.27(t，4H，J＝3.7，Ar 3-H，5-H)，5.15(d，1H，²J＝12.4，1/2OCH₂)，5.00(d，1H，²J＝12.4，1/2OCH₂)，4.93(s，2H，OCH₂)，4.89(d，1H，J＝3.3，1-H)，3.92～3.86(m，3H，3-H，6-H)，3.76～3.62(m，3H，2-H，4-H，5-H)，3.42(s，3H，OCH₃)2.40(s，6H，2CH₃)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：145.88，145.26(triazole C-4)，138.83(CH₃-Ph C-4)，134.59，134.51，130.15，121.29，120.88(CH₃-Ph C-1，C-2，C-3，C-5，C-6)，120.78，120.32(triazole C-5)，97.70(C-1)，81.98(C-4)，79.59(C-2)，77.41(C-3)，70.49(C-6)，65.86，64.28(OCH₂)，62.22(C-5)，55.05(OCH₃)，21.00(CH₃)ppm；IR(KBr)v：3425.4，3144.8，3098.7，2915.6，2868.3，1593.2，1502.2，1467.2，1371.3，1321.8，1229.4，1091.6，1044.9cm^-1；ESI-MS m/z 559[M+Na]⁺，537[M+H]⁺.

实施例15：甲基2，3-O-双{1-[N-(3-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物15)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(125mg，0.193mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(3-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到浅黄色固体108mg，即化合物15，产率：97.5％，熔点：76.0～78.1℃。[α]_D ²⁵+74.5°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.25(s，1H，triazole H)，8.23(s，1H，triazole H)，7.80(s，2H，Ar2-H)，7.63(d，2H，³J＝7.1，Ar 4-H)，7.45(t，4H，³J＝8.0，Ar 5-H，6-H)，5.15(d，1H，³J＝12.1，1/2OCH₂)，5.03～4.91(m，4H，3/2OCH₂，1-H)，3.88(s，3H，3-H，6-H)，3.76～3.61(m，3H，2-H，4-H，5-H)，3.42(s，3H，OCH₃)，3.02(bs，4H，2OH including water)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：145.87，145.44(triazole C-4)，137.53，137.40(C1-Ph C-1)，135.44，130.77，128.87，128.80，121.51，120.53，118.26(Cl-Ph C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，triazole C-5)，97.49(C-1)，81.66(C-4)，79.48(C-2)，71.20(C-3)，70.05(C-6)，65.64，63.92(OCH₂)，61.63(C-5)，55.05(OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3415.5，3013.3，2995.4，2987.4，1641.0，1529.7，1596.6，1547.6，1512.4，1493.1，1467.1，1441.9，1046.9cm^-1；ESI-MS m/z：599[M+Na]⁺，577[M+H]⁺，545[M-CH₃OH]⁺.

实施例16：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物16)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(125mg，0.193mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(4-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到白色固体110mg，即化合物16，产率：98.8％，熔点：97.7～98.5℃。[α]_D ²⁵+67.2°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.20(s，1H，triazole H)，8.08(s，1H，triazole H)，7.68(t，4H，³J＝8.8，Ar 2-H，3-H，5-H，6-H)，7.48(t，³J＝7.3，Ar 2-H，3-H，5-H，6-H)，5.16(d，1H，³J＝12.5，1/2OCH₂)，5.00～4.89(m，4H，3/2OCH₂，1-H)，4.52(bs，1H，OH)，3.88(s，3H，3-H，6-H)，3.70～3.61(m，3H，2-H，4-H，5-H)，3.44(s，3H，OCH₃)，2.42(bs，1H，OH)ppm；IR(KBr)v：3425.2，3106.5，2923.9，2870.6，1650.8，1502.6，1461.6，1440.9，1095.3，1048.7cm^-1；ESI-MS m/z：617[M+K]⁺，599[M+Na]⁺，577[M+H]⁺.

实施例17：甲基2，3-O-双{1-[N-(3，4-二氯苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物17)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(200mg，0.279mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(3，4-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到白色固体153mg，即化合物17，产率：95.6％，熔点：96.7～97.1℃。[α]_D ²⁵+96.4°(c 0.5，CHCl₃)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.38(s，1H，triazole H)，8.06(s，1H，triazole H)，7.91～7.89(m，1H，Ar H)，7.75～7.73(m，1H，Ar H)，7.72～7.62(m，1H，Ar H)，7.44～7.41(m，1H，Ar H)，7.30～7.18(m，2H，Ar H)，5.11～5.01(m，2H，OCH₂)，5.00～4.95(m，3H，OCH₂，1-H)，3.85(s，3H，3-H，6-H)，3.65～3.62(m，3H，2-H，4-H，5-H)，3.45(s，3H，OCH₃)ppm；ESI-MS m/z：645[M+H]⁺.

实施例18：甲基2，3-O-双{1-[N-(3-氟-4-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物18)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(200mg，0.292mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(3-氟-4-氯苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到糖浆状化合物175mg，即化合物18，产率：96.6％。[α]_D ²⁵+77.6°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.37(s，1H，triazole H)，8.04(s，1H，triazole H)，7.92～7.76(m，2H，Ar H)，7.71～7.67(m，1H，Ar H)，7.44～7.41(m，1H，Ar H)，7.30～7.18(m，2H，Ar H)，5.10～5.01(m，2H，OCH₂)，4.99～4.93(m，3H，OCH₂，1-H)，3.83(s，3H，5-H，6-H)，3.72～3.60(m，3H，2-H，3-H，4-H)，3.46(s，3H，OCH₃)ppm；ESI-MS m/z：613[M+H]⁺.

实施例19：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-三氟甲基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物19)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(200mg，0.279mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(4-三氟甲基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到白色固体178mg，即化合物19，产率：98.9％，熔点：120.3～120.9℃。[α]_D+81.6°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.43(s，1H，triazole H)，8.17(s，1H，triazole H)，7.92(d，2H，³J＝8.4，Ar 3-H)，7.74(d，2H，³J＝8.4，Ar 5-H)，7.69(s，4H，Ar 2-H，6-H)，5.12～5.00(m，2H，OCH₂)，4.99～4.91(m，3H，OCH₂，1-H)，3.95～3.78(m，4H，3-H，5-H，6-H)，3.53(s，2H，2-H，4-H)，3.42(s，3H，OCH₃)ppm；ESI-MS m/z：733[M+H]⁺.

实施例20：甲基2，3-O-双{1-[N-(3-硝基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物20)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(120mg，0.179mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(3-硝基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到黄色固体104mg，即化合物20，产率：97.8％，熔点：95.7～96.5℃。[α]_D ²⁵+73.6°(c 0.5，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.63(d，1H，⁴J＝1.9，Ar 2-H)，8.60(d，1H，⁴J＝1.8，Ar 2-H)，8.47(s，1H，triazole H)，8.41(s，1H，triazole H)，8.30～8.17(m，4H，Ar 4-H，6-H)，7.67(t，1H，³J＝8.2，Ar 5-H)，5.15～5.04(m，2H，OCH₂)，5.00(d，2H，⁴J＝1.7，OCH₂)，4.96(d，1H，³J_1，2＝3.3，1-H)，3.88(t，3H，³J＝6.5，3-H，6-H)，3.74～3.63(m，3H，2-H，4-H，5-H)，3.45(s，3H，OCH₃)，3.21(bs，2H，2OH)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：148.78(Ar C-1)，146.55，146.00(triazole C-4)，137.45(Ar C-3)，130.99，125.81，123.20，121.55，121.34，121.26(ArC-4，C-5，C-6，triazole C-5)，115.22，115.16(Ar C-2)，97.51(C-1)，81.73(C-4)，79.56(C-2)，71.08(C-3)，70.43，70.32(C-6)，65.81，63.90(OCH₂)，61.92(C-5)，55.17(OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3400.2，3010.1，2928.71，1618.6，1535.4，1496.3，1352.2，1232.7，1192.7，1045.3cm^-1；ESI-MS m/z：621[M+Na]⁺.

实施例21：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-硝基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物21)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(125mg，0.193mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(4-硝基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到白色固体115mg，即化合物21，产率：99.6％，熔点：97.5～98.1℃。[α]_D ²⁵+86.3°(c 0.5，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.47～8.37(m，4H，Ar H)，8.33(s，1H，triazole H)，8.07～7.99(m，3H，Ar H)，7.72(s，1H，Ar H)，7.55(s，1H，Ar H)，5.19(d，1H，³J＝12，1/2OCH₂)，5.05～4.95(m，4H，3/2OCH₂，1-H)，4.17(bs，3H，2OH incuding water)，3.89(s，3H，5-H，6-H)，3.70～3.63(m，3H，2-H，3-H，4-H)，3.46(s，3H，OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3415.5，3175.4，3011.3，2985.7，1596.6，1547.6，1512.4，1493.1，1467.1，1441.9，1046.9cm^-1；ESI-MS m/z 637[M+K]⁺，621[M+Na]⁺.

实施例22：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-乙氧羰基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物22)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(130mg，0.179mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(4-乙氧羰基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到白色固体116mg，即化合物22，产率：99.6％，熔点：187.1～187.5℃。[α]_D ²⁵+66.7°(c0.5，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.30(s，1H，triazole H)，8.18(d，5H，³J＝8.4，triazole H，Ar 2-H，6-H)，7.83(t，4H，³J＝8.8，Ar 3-H，5-H)，5.18(d，1H，²J＝12.5，1/2OCH₂)，5.03～4.92(m，4H，3/2OCH₂，1-H)，4.41(q，4H，³J＝6.5，2CH₃CH₂)，3.88(s，2H，6-H)，3.71～3.63(m，3H，2-H，4-H，5-H)，3.44(s，3H，OCH₃)，2.23(bs，1H，OH)，1.76(bs，1H，OH)，1.42(t，6H，³J＝6.5，2CH₃CH₂)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：165.33(C＝O)，146.30，145.70(triazoleC-4)，139.70(Ar C-4)，131.28，130.58，121.30，120.76，119.77(Ar C-1，C-2，C-3，C-5，C-6，triazole C-5)，97.59(C-1)，81.88(C-4)，79.60(C-2)，70.98(C-3)，70.63(C-6)，65.80，64.11(OCH₂)，62.30(C-5)，61.44(CH₃CH₂)，55.16(OCH₃)，14.28(CH₃CH₂)ppm；IR(KBr)v：3436.0，3100.7，3009.7，2995.4，1735.8，1719.0，1498.3，1282.7，1110.9，1048.9cm^-1；ESI-MSm/z：675[M+Na]⁺.

实施例23：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-溴苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(简称化合物23)的制备：

按照实施例14的合成方法，反应投料为(120mg，0.162mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(4-溴苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷盐酸盐，得到浅黄色固体107mg，即化合物23，产率：98.9％，熔点：104.5～105.5℃。[α]_D ²⁵+68.9°(c0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，J in Hz)δ：8.20(s，1H，triazole H)，8.07(s，1H，triazole H)，7.62(d，8H，³J＝6.4，Ar 2-H，3-H，5-H，6-H)，5.14～5.02(m，1H，1/2OCH₂)，5.00～4.91(m，4H，3/2OCH₂，1-H)，3.87(s，3H，3-H，6-H)，3.68～3.66(m，3H，2-H，4-H，5-H)，3.43(s，3H，OCH₃)，2.29(bs，5H，2OH including water)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：146.16，145.57(triazole C-4)，135.68，132.90，122.57，122.48，121.78，121.27，120.74(Ar C-1，C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，triazole C-5)，97.58(C-1)，81.87(C-4)，79.56(C-2)，70.97(C-3)，70.61(C-6)，65.79，64.12(OCH₂)，62.29(C-5)，55.15(OCH₃)ppm；IR(KBr)v：3388.2，3144.8，3083.4，2922.5，1593.2，1552.2，1490.3，1461.6，1408.7，1333.0，1222.3，1192.9，1050.7，1012.2cm^-1；ESI-MS m/z：689[M+Na]⁺.

实施例24：甲基2，3-O-双{1-[N-(4-乙氧羰基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷的硝酸盐(简称化合物24)的制备：

称取(120mg，0.184mmol)甲基2，3-O-双{1-[N-(4-乙氧羰基苯基)三唑基]-亚甲基}-α-D-吡喃葡萄糖苷于50mL圆底烧瓶中，将5mL 3mol/L稀硝酸加入圆底烧瓶中，在50℃下搅拌2h，将溶剂减压蒸出，干燥得到黄色固体132mg，即化合物17，产率：92.3％，熔点：103.2～104.0℃。[α]_D ²⁵+115.8°(c 0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，Jin Hz)δ：8.52(s，1H，triazole H)，8.10(bs，5H，triazole H，Ar 2-H，6-H)，7.89(s，4H，Ar 3-H，5-H)，5.20～4.95(m，5H，2OCH₂，1-H)，4.35(d，4H，³J＝6.5，2CH₂CH₃)，3.96～3.80(m，4H，6-H，3-H，5-H)，3.53(bs，2H，2-H，4-H)，3.36(s，3H，OCH₃)，1.41(t，6H，³J＝6.5，2CH₃CH₂)ppm；ESI-MS m/z：675[M+Na-2HNO₃]⁺.

实施例25：体外抗微生物活性实验

试验方法：

本发明化合物使用倍比稀释法和标准微量滴定技术，针对真菌、革兰氏阴性和革兰氏阳性菌进行实验。实验结果以最低抑菌浓度(MIC)值判断。

最低抑菌浓度的测试采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀释法，用二甲亚砜(DMSO)溶解样品，水稀释配成浓度为12.8mg.mL^-1，用培养液稀释至512μg·mL^-1。在35℃下培养24～72小时。将培养板于振荡器上充分搅匀后，根据样品组的混浊度于分光光度计490nm处测定MIC₅₀。

试验结果：

糖双芳基三唑类化合物的初步抗微生物活性结果见表1。

表1：化合物I～VI的体外抗微生物活性

初步药理试验结果显示：

抗真菌方面，化合物12、17对烟曲霉菌具有一定的抑制活性，化合物18对烟曲霉菌具有较强的抑制作用，化合物19对烟曲霉菌具有显著的抑制作用；化合物13对白色念珠菌表现出中等抑制活性，而化合物17、18、19、22对白色念珠菌呈现出强的抑制活性，值得进一步研究；

抗细菌方面，保护的糖双芳基三唑化合物2，3，5对金黄色葡萄球菌具有一定的抑制作用；而化合物9对枯草杆菌和大肠杆菌具有中等抑制作用；脱保护的糖双芳基三唑类化合物及其盐酸盐对所测细菌其具有较好的抑制作用，化合物15、22对金黄色葡萄球菌具有强的抑制活性，而化合物17、19对其表现出中等抑制活性；化合物22对枯草杆菌具有中等抑制活性，而其盐酸盐13对枯草杆菌具有很强的抑制作用，其MIC值可达到0.01mmol.L^-1；在对变形杆菌的抑制实验中，化合物17、19、22具有中等抑制活性，而化合物18表现出强的抑制活性；化合物9、13、19对大肠杆菌具有中等抑制活性，而化合物17、18、22对大肠杆菌具有强的的抑制活性，。通过以上讨论可以看出，化合物17、18、19、22对所测菌株显示出较宽较好的抑制活性，有可能发展成为新的具有抗菌作用及治疗细菌感染疾病的药物，值得进一步研究。

实施例26：所发明化合物22片剂的制备方法

处方：

所发明化合物22 100g

淀粉 40g

微晶纤维素 80g

硬脂酸镁 3.0g

羟丙基甲基纤维素(E-30)(40％溶液)适量

制成1000片

制法：配制4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取20g淀粉和处方量的所发明化合物22、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50℃～60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。

实施例27：所发明化合物22注射液的制备方法

处方：

所发明化合物22 10g

丙二醇 500ml

注射用水 500ml

制成1000ml

制法：称取处方量的所发明化合物22和丙二醇，加注射用水500ml，搅拌溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得所发明化合物22注射液。

Claims

1.一类具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于化合物的结构用通式Ⅰ、Ⅱ表示：

式中R取代基是2-氯、3-氯、4-氯、2,3-二氯、2,4-二氯、2,5-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、3,5-二氯、3-氟-4-氯、2,4-二氟、3,4-二氟、2,5-二氟、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-乙基、3-乙基、4-乙基、4-异丙基、4-叔丁基、4-环丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基、3-乙氧基、4-乙氧基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-腈基、3-腈基、4-腈基、2-甲氧羰基、3-甲氧羰基、4-甲氧羰基、2-乙氧羰基、3-乙氧羰基、4-乙氧羰基、3-羟基-4-乙氧羰基、2-磺酰胺基、3-磺酰胺基、4-磺酰胺基；

所述盐为无机酸盐。

2.根据权利要求1所述的具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述无机酸为盐酸或硝酸。

3.权利要求1或2所述的具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物或其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：以4,6-O-亚苄基-2,3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷为原料经过一系列反应合成糖双芳基三唑类化合物及其在药学上可接受的盐，包括如下步骤：

1)、苯亚甲基保护糖双芳基三唑类化合物的合成

将4,6-O-亚苄基-2,3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷与叠氮化物在室温到80℃及催化剂存在下反应，后处理，柱层析即可得到苯亚甲基保护的糖双芳基三唑类化合物(I)；反应溶剂是质子性溶剂叔丁醇，或非质子性溶剂二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺；催化剂是抗坏血酸钠与硫酸铜、CuI或CuBr；4,6-O-亚苄基-2,3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷与芳基叠氮的摩尔比为1:2.2～5；4,6-O-亚苄基-2,3-二氧-炔丙基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷与催化剂的摩尔比为1:0.1～0.3；

2)、脱保护糖双芳基三唑盐酸盐的合成

方法一：将上述1)合成的保护糖双芳基三唑类化合物与盐酸水溶液在室温到55℃下反应，除去溶剂，用30～60℃石油醚洗涤固体，干燥即可得到脱保护的糖双芳基三唑类化合物盐酸盐；

方法二：将去保护糖双芳基双唑类化合物与盐酸水溶液在25～55℃下反应，除去溶剂，干燥即可得到脱保护糖双芳基双唑类化合物盐酸盐；

3)、脱保护糖双芳基三唑类化合物的合成

将上述2)合成的去保护糖双芳基三唑类化合物盐酸盐与碱反应，后处理即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物；碱是氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；

4)、脱保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐的合成

将上述3)合成的去保护糖双芳基三唑类化合物与硝酸水溶液在25～55℃下反应，除去溶剂，干燥即可得到去保护糖双芳基三唑类化合物硝酸盐；

上述步骤的反应过程如下：

4.权利要求1-2之一所述的具有抗微生物活性的糖双芳基三唑类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的式Ⅰ、Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1％～90％；组合物以以下药学上可接受的制剂形式存在：片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于组合物以单位剂量形式给药，给药途径为肠道和非肠道。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于组合物给药途径为静脉给药，注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。

7.权利要求1-2之一所述的式Ⅰ、Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌、细菌药物中的应用。

8.权利要求1-2之一所述的具有抗微生物活性的式Ⅰ、Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗真菌和细菌活性药物的用途。