CN107235873B - 一种美司钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种高纯度美司钠的制备方法。本发明提供了一种全新的高纯度美司钠的合成思路，由于巯基化合物不稳定，更倾向于形成二硫键，因此通过先制备美司钠的主要杂质，即双美司钠，最后通过常规的氢化还原，将双美司钠分解为美司钠，此路线极大的减少了美司钠中双美思钠的含量，反应原料易得，操作简便，收率和纯度大大提高，适用于工业化生产。

Description

一种美司钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种高纯度美司钠的制备方法。
背景技术
美司钠是抗肿瘤药物的辅助用药，可作为尿道保护剂，其作用原理为：美司钠与异环磷酰胺和环磷酰胺大剂量使用后的代谢产物--丙烯醛等毒性物质结合，生成稳定无毒的硫醚，可随代谢排出体外，从而预防和减轻引发的出血性膀胱炎症状。其结构如下所示：
其合成报道最早见于USSR J.Applied.Chem18,718-24(1945),采用溴乙基磺酸钠与硫氢化钠直接反应，制得美司钠，反应如下：
此工艺的缺点是反应中非常容易产生双美司钠，且反应较慢，需要通入硫化氢气体促进反应。生成双美司钠的反应方程式为：
US2695310中报道，先用二溴乙烷和亚硫酸钠反应，得到溴乙基磺酸钠，溴乙基磺酸钠再与硫脲、氨水反应得到巯基乙基磺酸钠和胍的络合物，经离子交换树脂、再调pH得到美司钠，反应如下：
此工艺的缺点是，使用离子交换树脂时，巯基乙基磺酸钠和胍的络合物无法与阳离子交换完全，原料剩余过多，不适合工业生产，且在用碳酸氢钠调节pH时，有大量的双美司钠产生。
韩玲玲等在《2-巯基乙磺酸钠的制备方法》中使用硫脲和氢氧化钠制备美司钠，然后用醋酸铅提纯美司钠，反应如下：
此工艺的缺点是，醋酸铅的用量特别大，大量含铅的废水和危险固体废弃物较难处理，且在用碳酸氢钠调节pH时，仍会有部分美司钠氧化成双美司钠。
综上，考虑到上述制备方法存在的缺陷，本发明提供了一种高纯度美司钠的制备方法，以弥补上述方法的不足，满足美司钠的工业化生产需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种操作简便、适用于工业化生产的高纯度美司钠的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种美司钠的制备方法，步骤如下：
(1)将二溴乙烷与硫氢化钠按照摩尔比为(2-20)：1混合反应，在回流状态下通入气体催化剂A，反应完毕后，液体蒸干得到中间体Ⅰ，其反应方程式为：
(2)将步骤(1)的中间体Ⅰ与亚硫酸钠混合反应，回流搅拌，得到中间体II，其反应方程式为：
(3)将步骤(2)的中间体II转入高压釜中，加入催化剂B，通氢气加压1h以上，得到美司钠的粗品溶液，其反应方程式为：
(4)将步骤(3)得到的粗品美司钠溶液蒸干，再用乙醇水溶液重结晶，得到美司钠。
进一步，步骤(1)(2)(3)的反应溶剂为乙醇和水的混合溶液，乙醇和水的质量比为(0.5-2)：1。
进一步，步骤(1)中的反应温度为70-80℃，反应时间为5-10h；步骤(2)中的反应温度为70-80℃，反应时间为10-15h。
进一步，所述的催化剂A为氧气、空气或含有氧气的混合气体；所述的催化剂B为钯或镍的一种或两种混合。
进一步，步骤(1)中的二溴乙烷与硫氢化钠摩尔比优选为(8-10)：1。
采用上述进一步方案的有益效果是，若二溴乙烷的用量过少，反应生成的中间体II会继续与硫氢化钠反应，生成杂质较难除去；若二溴乙烷的用量过多，产品的纯度不再提高，还需要回收大量多余的二溴乙烷。
进一步，所述的亚硫酸钠与硫氢化钠的摩尔比为1：(1-1.2)，所述催化剂B的用量为硫氢化钠质量的2-10％。
采用上述进一步方案的有益效果是，若亚硫酸钠用量过少，步骤(2)中的反应物中间体Ⅰ会有剩余，造成反应不彻底；若亚硫酸钠用量过多，粗品美司钠中会有过多的亚硫酸钠剩余，造成产物纯度降低。
进一步，步骤(3)中的加氢压力为10-20atm，加氢时间为1-5h，加氢温度为30-60℃。
进一步，步骤(4)中所述的乙醇水溶液浓度为50-90wt％，重结晶的热过滤温度为30-60℃。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种全新的高纯度美司钠的合成思路，由于巯基化合物不稳定，更倾向于形成二硫键，因此通过先制备美司钠的主要杂质，即双美司钠，最后通过常规的氢化还原，将双美司钠分解为美司钠，此路线极大的减少了美司钠中双美思钠的含量，反应原料易得，操作简便，收率和纯度大大提高，适用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1的质谱图；
图2为本发明实施例1的核磁共振图谱；
图3为本发明实施例1的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
一种高纯度美司钠的制备方法，步骤如下：
(1)在2L三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氢化钠、751.4g(4mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水，搅拌升温，内温76℃，体系回流，向体系中通入氧气，流量为100mL/min，保温回流反应8h，保温毕，停止通氧气，减压回收溶剂(0.09MPa，80℃)，得到160g类白色中间体Ⅰ，收率100％(因固体中含有少量水及大量溴化钠，实际收率为228％，按照理论收率100％计算)；
(2)在2L三口瓶中加入上述160g中间体Ⅰ、63g(0.5mol)亚硫酸钠、500g乙醇和500g水，氮气保护，搅拌升温，内温76℃，体系回流，保温回流反应15h，保温毕，将体系降温至室温，制得中间体II，并转移至2L高压釜中，待加氢；
(3)向装有中间体II的2L高压釜中，加入2.8g钯炭，气体置换后，升温至50-60℃，氢气加压10-20atm，约1h后体系无压降，降温至室温，过滤回收钯炭，滤液减压回收溶剂(0.09MPa，80℃)，得到189g粗品美司钠(因固体中含有少量水及大量溴化钠，实际收率为230％，按照理论收率100％计算)；
(4)向189g粗品美司钠中加入821g乙醇和91.3g水，氮气保护，搅拌升温至60℃，并保温搅拌1h，此时仍有较多固体未溶，保温毕，热过滤，滤液澄清透明，转移至2L三口瓶中，氮气保护，搅拌降温至30℃析出固体，继续降温至0℃，并保温搅拌1h，过滤，冷乙醇淋洗，滤饼烘干(0.09MPa，30℃)得白色精品美司钠45.1g，HPLC纯度99.1％，双美司钠杂质为0.5％，收率54.9％(以硫氢化钠计算)。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ：2.696-2.740(m，2H),3.013-3.057(m，2H)。
实施例2
一种高纯度美司钠的制备方法，步骤如下：
(1)在2L三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氢化钠、939g(5mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水，搅拌升温，内温79℃，体系回流，向体系中通入氧气，流量为100mL/min，保温回流反应10h，保温毕，停止通氧气，减压回收溶剂(0.09MPa，80℃)，得到146g类白色中间体Ⅰ，收率100％(因固体中含有少量水及大量溴化钠，实际收率为209％，按照理论收率100％计算)；
(2)在2L三口瓶中加入上述146g中间体Ⅰ、75.6g(0.6mol)亚硫酸钠、500g乙醇和500g水，氮气保护，搅拌升温，内温76℃，体系回流，保温回流反应10h，保温毕，将体系降温至室温，制得中间体II，并转移至2L高压釜中，待加氢；
(3)向装有化合物II的2L高压釜中，加入2.8g钯炭，气体置换后，升温至50-60℃，氢气加压10-20atm，约1h后体系无压降，降温至室温，过滤回收钯炭，滤液减压回收溶剂(0.09MPa，80℃)，得到201g粗品美司钠(因固体中含有少量水及大量溴化钠，实际收率为244.8％，按照理论收率100％计算)；
(4)向201g粗品美司钠中加入821g乙醇和91.3g水，氮气保护，搅拌升温至60℃，并保温搅拌1h，此时仍有较多固体未溶，保温毕，热过滤，滤液澄清透明，转移至2L三口瓶中，氮气保护，搅拌降温至30℃析出固体，继续降温至0℃，并保温搅拌1h，过滤，冷乙醇淋洗，滤饼烘干(0.09MPa，30℃)得白色精品美司钠44.2g，HPLC纯度99.2％，双美司钠杂质为0.4％，收率53.8％(以硫氢化钠计算)。
实施例3
一种高纯度美司钠的制备方法，步骤如下：
(1)在2L三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氢化钠、845.3g(4.5mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水，搅拌升温，内温78℃，体系回流，向体系中通入氧气，流量为100mL/min，保温回流反应8h，保温毕，停止通氧气，减压回收溶剂(0.09MPa，80℃)，得到156g类白色中间体Ⅰ，收率100％(因固体中含有少量水及大量溴化钠，实际收率为222.8％，按照理论收率100％计算)；
(2)在2L三口瓶中加入上述156g中间体Ⅰ、69.3g(0.55mol)亚硫酸钠、500g乙醇和500g水，氮气保护，搅拌升温，内温76℃，体系回流，保温回流反应10h，保温毕，将体系降温至室温，制得中间体II，并转移至2L高压釜中，待加氢；
(3)向装有化合物II的2L高压釜中，加入0.56g钯炭，气体置换后，升温至50-60℃，氢气加压10-20atm，约5h后体系无压降，降温至室温，过滤回收钯炭，滤液减压回收溶剂(0.09MPa，80℃)，得到196g粗品美司钠(因固体中含有少量水及大量溴化钠，实际收率为238.7％，按照理论收率100％计算)；
(4)向196g粗品美司钠中加入410.5g乙醇和410.5g水，氮气保护，搅拌升温至60℃，并保温搅拌1h，此时少量固体未溶，保温毕，热过滤，滤液澄清透明，转移至2L三口瓶中，氮气保护，搅拌降温至30℃析出固体，继续降温至0℃，并保温搅拌1h，过滤，冷乙醇淋洗，滤饼烘干(0.09MPa，30℃)得白色精品美司钠40.7g，HPLC纯度99.5％，双美司钠杂质为0.2％，收率49.6％(以硫氢化钠计算)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种美司钠的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将二溴乙烷与硫氢化钠按照摩尔比为(2-20)：1混合反应，在回流状态下通入气体催化剂A，反应完毕后，液体蒸干得到中间体Ⅰ，其反应方程式为：
(2)将步骤(1)的中间体Ⅰ与亚硫酸钠混合反应，回流搅拌，得到中间体Ⅱ，其反应方程式为：
(3)将步骤(2)的中间体Ⅱ转入高压釜中，加入催化剂B，通氢气加压1h以上，得到美司钠的粗品溶液，其反应方程式为：
(4)将步骤(3)得到的粗品美司钠溶液蒸干，再用乙醇水溶液重结晶，得到美司钠；
所述的催化剂A为氧气、空气或含有氧气的混合气体；所述的催化剂B为钯或镍的一种或两种混合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)(2)(3)的反应溶剂为乙醇和水的混合溶液，乙醇和水的质量比为(0.5-2)：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为70-80℃，反应时间为5-10h；步骤(2)中的反应温度为70-80℃，反应时间为10-15h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的亚硫酸钠与硫氢化钠的摩尔比为1：(1-1.2)，所述催化剂B的用量为硫氢化钠质量的2-10％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的加氢压力为10-20atm，加氢时间为1-5h，加氢温度为30-60℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的乙醇水溶液浓度为50-90wt％，重结晶的热过滤温度为30-60℃。
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