CN103003266A

CN103003266A - 羟烷基苄基吡唑类化合物及其用于治疗过度增生性和血管生成性疾病的用途

Info

Publication number: CN103003266A
Application number: CN2011800338366A
Authority: CN
Inventors: M.哈特; H.贝克; F.聚斯迈尔; S.格雷沙特-沙德; P.埃林豪斯; K.昂特舍曼; K-H.蒂劳希; J.舒马歇尔
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2010-05-08
Filing date: 2011-05-03
Publication date: 2013-03-27
Also published as: CA2798374A1; KR20130108998A; ZA201209298B; IL222850A0; JP2013530139A; MX2012012905A; EP2569309A1; RU2012152800A; BR112012028652A2; WO2011141325A1; AU2011252222A1

Abstract

本申请涉及新颖的取代的1-[3-(羟烷基)苄基]-1H-吡唑衍生物、它们的制备方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途、以及它们用于生产治疗和/或预防疾病的药物的用途，更具体地，所述药物用于治疗和/或预防过度增生性和血管生成性疾病和由于对缺氧状态的代谢适应导致的那些疾病。这样的治疗可以以单一疗法形式实现，或者结合其它药物或其它治疗措施实现。

Description

羟烷基苄基吡唑类化合物及其用于治疗过度增生性和血管生成性疾病的用途

癌症是多种不同组织的失控细胞生长的后果。在许多情况下，新细胞渗入现有组织(侵袭性生长)，或它们转移进遥远的器官中。癌症发生在多种不同的器官中，且经常以组织特异性的方式进展。因此，术语“癌症”作为上位概念，描述了不同器官、组织和细胞类型的一大群确定的疾病。

在2002年，全世界有440万人被诊断出乳房、肠、卵巢、肺或前列腺的肿瘤。在同一年，大约250万例死亡是由这些疾病引起(Globocan 2002年报道)。仅在美国预计在2005年由于癌症超过125万新病例和超过500 000例死亡。这些新病例中的大多数涉及肠(约100 000)、肺(约170 000)、乳房(约210 000)和前列腺(约230 000)的癌症。预计在接下来的10年中进一步增加大约15%的癌症(美国癌症学会，Cancer Facts and Figures，2005)。

通过外科手术措施和放疗措施，可以除去一些在早期的肿瘤。转移的肿瘤通常能通过化疗剂仅姑息地治疗。这里的目的是，实现生活品质改善和寿命延长的最适组合。

化学疗法经常由细胞毒性药物的组合组成。这些物质中的大多数以结合微管蛋白作为它们的作用机理，或它们是与核酸的形成和加工相互作用的化合物。最近，这些还包括干扰后生DNA修饰或细胞周期进展的酶抑制剂(例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、极光激酶抑制剂)。由于这些疗法是有毒的，最近越来越多地聚焦于靶向疗法，其中阻断细胞中的特定过程，且没有高毒性的负荷。这些具体地包括激酶的抑制剂，所述抑制剂会抑制受体和信号传递分子的磷酸化。为此的一个实例是伊马替尼（Imatinib），其非常成功地用于治疗慢性髓细胞样白血病(CML)和胃肠间质肿瘤(GIST)。其它实例是：阻断EGFR激酶和HER2的物质，诸如厄洛替尼（Erlotinib），和VEGFR激酶抑制剂，诸如用于肾细胞癌、肝癌和晚期GIST的索拉非尼（Sorafenib）和舒尼替尼(Sunitinib)。

利用针对VEGF的抗体，已经可能延长结肠直肠癌患者的预期寿命。贝伐单抗(Bevacizumab)抑制血管生长，这是肿瘤快速繁殖的一个障碍，因为肿瘤需要与血管系统相连进行连续功能供给和清理。

血管生成的一种刺激因素是缺氧，这常见于实体肿瘤，因为血液供给由于失控的生长而不足。在缺氧的情况下，细胞会将它们的物质代谢从氧化磷酸化转换至糖酵解，从而稳定细胞中的ATP水平。该过程是由转录因子控制，所述转录因子随细胞中的氧含量而增量调节。该称作“缺氧诱导的因子”的转录因子(HIF)，通常在翻译后通过快速降解而除去，并防止被运输进细胞核中。这通过酶脯氨酰脱氢酶和FIH (“抑制HIF的因子”)对在氧可降解的结构域(ODD)中的2个脯氨酸单元和在C端附近的1个天冬酰胺单元的羟基化来实现。在修饰脯氨酸单元以后，HIF可以在Hippel-Lindau蛋白(泛素-E3-连接酶复合物的一部分)介导下被蛋白酶体降解(Maxwell, Wiesener等人, 1999)。在氧缺乏的情况下，所述降解不会发生，所述蛋白被增量调节并导致转录，或导致众多(超过100种)其它蛋白的转录阻断(Semenza和Wang, 1992; Wang和Semenza, 1995)。

转录因子HIF由受调节的α-亚基和组成性存在的β-亚基(ARNT, 芳基烃受体核转位分子)形成。α-亚基存在3种不同的物种：1α、2α和3α，其中后者被假定为最可能的抑制物(Makino, Cao等人, 2001)。HIF亚基是bHLH (基础的螺旋-环-螺旋)蛋白，它们经由它们的HLH-和PAS- (Per-Arnt-Sim)结构域而二聚化，这启动它们的反式激活活性(Jiang, Rue等人, 1996)。

在最重要的肿瘤实体中，HIF 1α-蛋白的过表达与增加的血管密度和增强的VEGF表达相关(Hirota和Semenza, 2006)。与此同时，葡萄糖代谢向糖酵解移动，克雷布斯循环减少，以支持细胞单元的生成。这也暗示脂类代谢的变化。这样的变化似乎保证肿瘤的存活。另一方面，如果HIF的活性现在被抑制，肿瘤的发展也会相应地被抑制。这已经在不同的实验模型中观察到(Chen, Zhao等人, 2003; Stoeltzing, McCarty等人, 2004; Li, Lin等人, 2005; Mizukami, Jo等人, 2005; Li, Shi等人, 2006)。因此，HIF控制的代谢的特异性抑制剂应适合作为肿瘤治疗剂。

WO 2004/089303-A2中描述了二芳基取代的吡唑类化合物作为用于治疗精神疾病的mGluR5调节剂。WO 2010/072352-A1和WO 2010/085584-A1中公开了3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑衍生物作为用于治疗自身免疫疾病和血管疾病的鞘氨醇-1-磷酸酯激动剂。

WO 2005/030121-A2和WO 2007/065010-A2中描述了特定吡唑衍生物用于抑制HIF和HIF调节的基因在肿瘤细胞中的表达的可用性。WO 2008/141731-A2中公开了杂芳基取代的N-苄基吡唑类化合物作为用于治疗癌症的HIF调节途径的抑制剂。但是，已经发现，许多这样的化合物不具有足够的抑制活性，或者，基于它们在动物模型中的药代动力学性质，预期在人体中会具有长半衰期(>48 h)，使得在重复的每天1次给药以后，可能积累大量物质。

因此，本发明的目的是，发现和提供新颖的化合物，所述化合物一方面充当转录因子HIF的反式激活作用的有效抑制剂，且另一方面具有这样的药代动力学分布：其允许重复地每天1次给药，且不会同时发生临床上有关的积累。这样的性质还会总体上导致这些HIF抑制剂的临床可用性的拓宽，并更具体地，促进它们与其它活性成分（例如常规肿瘤化疗剂）的可组合性。

该目的由在下文中描述的根据本发明的化合物来实现。在结构方面，该新颖的N-苄基吡唑衍的组的特征在于，在苄基头部基团的3位中的羟烷基取代基，其令人惊讶地导致所述化合物的改善的性能特征。

本发明具体地涉及通式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，

其中

A 代表下式的基团

，其中

*表示与羟基的连接位，

**表示与苯基环的连接位，

R^1A和R^1B彼此独立地表示氢、氘、甲基、羟甲基或三氟甲基

或者

彼此连接，并与它们连接的碳原子一起，形成环丙烷-1,1-二基环、环丁烷-1,1-二基环、氧杂环丁烷-3,3-二基环或四氢-2H-吡喃-4,4-二基环，

R^2A和R^2B彼此独立地表示氢、氘、甲基或三氟甲基，

且

R^3A和R^3B彼此独立地表示氢、氟、甲基、羟甲基或三氟甲基

或者

R⁴表示三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、三氟甲磺酰基、五氟硫烷基、三甲基甲硅烷基或下式的基团

Figure 2011800338366100002DEST_PATH_IMAGE003

，其中

#表示与苯基环的连接位，

R^5A和R^5B彼此独立地表示氢、氟、甲基、乙基、正丙基或异丙基

或者

彼此连接，并与它们连接的碳原子一起，形成环丙烷-1,1-二基环、环丁烷-1,1-二基环、环戊烷-1,1-二基环、环己烷-1,1-二基环、氧杂环丁烷-3,3-二基环或四氢-2H-吡喃-4,4-二基环

且

R⁶表示氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧甲基或乙氧甲基，

且

R⁷表示氢、氟或甲基。

在本发明范围内，优选的是，式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

A 代表下式的基团，

其中

*表示与羟基的连接位，

**表示与苯基环的连接位，

且

R^2A和R^2B二者都表示氢或氘，

R⁴表示三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、五氟硫烷基、三甲基甲硅烷基或下式的基团

Figure 2011800338366100002DEST_PATH_IMAGE005

，其中

#表示与苯基环的连接位，

R^5A和R^5B二者都表示甲基，或者彼此连接并与它们连接的碳原子一起，形成环丙烷-1,1-二基环或四氢-2H-吡喃-4,4-二基环

且

R⁶表示氟、甲基或三氟甲基，

且

R⁷表示氢或甲基。

在本发明范围内，特别优选的是，式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

A 代表下式的基团

其中

*表示与羟基的连接位，

且

**表示与苯基环的连接位，

R⁴表示三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基或下式的基团

Figure 2011800338366100002DEST_PATH_IMAGE007

其中

#表示与苯基环的连接位，

且

R⁷表示氢。

在另一个方面，本发明也涉及式(I)化合物的某些前药。一般而言，术语“前药”在本文中表示式(I)化合物的共价衍生物，其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在其在体内的停留时间期间，通过例如代谢或水解途径，转化成式(I)化合物。

因此，本发明也涉及式(I-PD)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物

其中

A、R⁴和R⁷各自具有上面给出的含义

且

R^PD表示下式的前药基团

Figure 2011800338366100002DEST_PATH_IMAGE009

，其中

##表示与氧原子的连接位，

R⁸表示氢或(C₁-C₄)-烷基，

且

R^9A和R^9B彼此独立地表示氢或甲基。

在本发明范围内，优选的是，式(I-PD)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

R^PD表示下式的前药基团，

其中

##表示与氧原子的连接位，

且

R⁸表示甲基、异丙基、异丁基或仲丁基。

所述式(I-PD)化合物是式(I)化合物的前药，其在水性介质或其它生理上相容的介质中具有良好的溶解性；此外，它们提供了与适当的碱或酸的成盐可能性，这可以导致溶解性的进一步提高。因此，式(I-PD)化合物和它们的盐特别适合静脉内给药形式。由此也为这些化合物开辟了另外的治疗应用领域。

根据本发明的化合物因而是：式(I)和(I-PD)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，被式(I)和(I-PD)包括的下文所述式的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，以及被式(I)和(I-PD)包括的在下文中作为工作实施例提及的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，只要所述被式(I)和(I-PD)包括的且在下文中提及的化合物还不是盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。

取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或也可能作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们的各自的混合物。以已知的方式，可以从对映异构体和/或非对映异构体的这样的混合物中分离出立体异构同质组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。

如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。

本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以并入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如²H（氘）、³H（氚）、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。根据本发明化合物的某些同位素变体，如特别是其中已经并入一种或多种放射性同位素的那些，可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性成分在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用³H-或¹⁴C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的嵌入可以导致一定的治疗益处，例如导致体内半衰期的延长或导致必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。根据本领域技术人员已知的通用方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过在其中使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。

在本发明范围内，优选的盐是根据本发明的化合物的生理上可接受的盐。也包括这样的盐：尽管其本身不适合药用，但是其可以例如用于分离或纯化根据本发明的化合物。

根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、葡萄酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

根据本发明的化合物的生理上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，其源自氨或具有1-16个C原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

在本发明范围内，溶剂化物指根据本发明的化合物的这样的形式：其以固体或液体状态通过与溶剂分子的配位作用形成络合物。水合物是溶剂化物的一种具体形式，其中所述配位作用是与水发生。作为溶剂化物在本发明范围内优选水合物。

在本发明范围内，除非另外指出，所述取代基各自具有下述定义：

在本发明范围内，(C₁-C₄)-烷基是具有1-4个碳原子的直链的或支化的烷基残基。示例性地和优选地可提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

在本发明范围内，所有多次出现的残基彼此独立地定义。当在根据本发明的化合物中的残基被取代时，所述残基可以被单取代或多取代，除非另有说明。优选用1个或用2个或3个相同或不同的取代基进行的取代。特别优选用1个或用2个相同或不同的取代基进行的取代。最特别优选用1个取代基进行的取代。

独立于各自给出的残基的组合，在残基的各自组合或优选组合中单独给出的残基的定义也任意被其它组合的残基定义替代。

2个或更多个上述优选范围的组合是最特别优选的。

本发明另外提供了一种用于制备式(I)和(I-PD)的化合物的方法，其特征在于，首先，使式(II)的N'-羟基脒与式(III)的吡唑甲酸缩合，

其中R⁴和R⁷具有上面给出的含义，

得到式(IV)的1,2,4-噁二唑衍生物

其中R⁴和R⁷具有上面给出的含义，

然后在碱存在下，使化合物(IV)与式(V)化合物反应，

其中A具有上面给出的含义，

X表示离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲基磺酸盐或甲苯磺酸盐

且

R¹⁰表示氢，或表示常用的羟基保护基，例如，乙酰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基(二苯基)甲硅烷基，

得到式(VI)的化合物

Figure 2011800338366100002DEST_PATH_IMAGE015

其中A、R⁴、R⁷和R¹⁰各自具有上面给出的含义，

然后按照常规方法，解离羟基保护基R¹⁰-如果存在的话，

并且最后，如果需要的话，将得到的式(I)化合物

其中A、R⁴和R⁷具有上面给出的含义，

按照已知方法，用式(VII)化合物或该化合物的活化形式

其中R^PD具有上面给出的含义，

转化成式(I-PD)的前药化合物

其中A、R^PD、R⁴和R⁷各自具有上面给出的含义，

并任选地将如此得到的式(I)或(I-PD)化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成它们的溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。

缩合反应(II) + (III)→(IV)优选地如下进行：借助于碳二亚胺诸如N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC)，与作为活性酯组分的1-羟基-1H-苯并三唑(HOBt)相组合，或借助于光气衍生物诸如1,1'-羰二咪唑(CDI)，在高沸点偶极-非质子溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中。

在该反应中，初始偶联步骤通常在0℃至+50℃的温度范围进行；然后，通过随后将所述反应混合物加热到+100℃至+150℃的温度环化成1,2,4-噁二唑。该反应可以在常压下、在升高的压力或在降低的压力下（例如0.5-5巴）进行；一般而言，所述反应是在常压下进行。

方法步骤(IV) + (V)→(VI)的惰性溶剂是，例如，卤代烃诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯，醚诸如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或双-(2-甲氧基乙基)醚，烃诸如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、环己烷或石油馏分，或偶极非质子溶剂诸如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。同样可以使用所述溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃或1,4-二噁烷。

适用于反应(IV) + (V)→(VI)的碱是常规的无机或有机碱。这些优选地包括：碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾，或氨化物诸如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。优选使用叔丁醇钾。可以有利地加入烷基化催化剂，例如溴化锂、碘化钠或碘化钾、四正丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。

所述反应通常在-20℃至+100℃、优选在0℃至+60℃的温度范围进行。所述反应可以在常压、增压或减压（例如0.5-5巴）下进行；通常在常压下工作。

用于解离羟基保护基R¹⁰的常规方法，包括，例如，在酯衍生物的情况下，碱性或酸性水解，或与有机金属化合物(例如，甲基溴化镁或乙基溴化镁)反应，在四氢吡喃-醚类的情况下，酸性水解，和在甲硅烷醚的情况下，同样地水解或用氟化物(例如，氟化钾或四正丁基氟化铵)处理[参见，例如，T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。

适用于引入前药基团R^PD [转化(I)→(I-PD)]的化合物(VII)的活化形式是，例如，相应的氯化物或酸酐，包括混合酸酐，或者某些酯或酰胺衍生物。存在于R^PD残基中的其它羟基或氨基以临时受保护的形式适当地存在于这里，然后在反应步骤结束时按照常规方法再次释放。在该方法步骤中，作为羟基官能团的保护基优选使用苄基，其通过氢解再除去，作为氨基保护基优选叔丁氧基羰基，其可以通过用强酸（诸如盐酸或三氟醋酸）处理来解离[参见，例如，M. Bodanszky和A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999；也参见下面的反应路线图8-10]。

以替代的方式，也可以如下制备根据本发明的式(I)化合物：首先，在碱存在下，使上述的式(IV)化合物与式(VIII)化合物反应

Figure 2011800338366100002DEST_PATH_IMAGE019

其中X具有上面给出的含义

且

Z 通常表示取代基或官能团，借助于其可以通过随后的化学转化引入或构建上面定义的羟烷基HO-A-，

得到式(IX)化合物

其中R⁴、R⁷和Z具有上面给出的含义，

然后，用根据文献已知的方法，通过转化基团Z，将它们转化成式(I)化合物。

反应(IV) + (VIII)→(IX)在在溶剂、碱和温度方面与上面关于方法步骤(IV) + (V)→(VI)所述类似的反应条件下进行。

在式(VIII)中的借助于其可以引入或构建上面定义的羟烷基HO-A- 的取代基或官能团Z的实例，一方面是卤化物诸如溴化物或碘化物，另一方面是含有羰基的残基，诸如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、羟基羰基、羟基羰基烷基、甲酰基、烷基羰基或烷基羰基烷基。目标转化按照本领域技术人员熟悉的已知方法进行，且包括，例如，诸如下述反应：用络合的金属氢化物还原，有机金属化合物(例如格利雅化合物)在羰基化合物上的1,2-加成，羟基化，C-烷基化和C-酰化，以及临时保护基的引入和除去[也参见下面的反应路线图1 - 7，和在工作实施例的实验部分中详细描述的制备]。

式(II)、(III)、(V)、(VII)和(VIII)的化合物是商购可得的，或作为描述于文献中的那些，或它们可以以类似于在文献中公开的方法以本领域技术人员显而易见的方式来制备。在实验部分中在制备原料化合物和中间体的部分中，也有用于制备原料的许多详细操作和文献数据。

通过下面的反应路线图可以示例性地说明根据本发明的化合物的制备：

路线图1

路线图2

路线图3

路线图4

路线图5

路线图6

路线图7

[R = 苯基或苄基]。

路线图8

[参见Y. Watanabe等人, Tetrahedron Lett. 1990, 31 (2), 255-256]。

路线图9

路线图10。

根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质，且可以用于预防和/或治疗人类和动物的疾病。

根据本发明的化合物是HIF调节途径的高效抑制剂。另外，根据本发明的化合物在它们的分布容积和/或它们的清除率和由此衍生出的半衰期方面具有有利的药代动力学性质，这使得它们适合重复的每天1次给药。

基于它们的作用特性，根据本发明的化合物特别适用于治疗人类和哺乳动物的一般过度增生性疾病。所述化合物可以抑制、阻断、减少或减慢细胞增殖和细胞分裂，且另一方面会增加细胞凋亡。

可以使用根据本发明的化合物治疗的过度增生性疾病尤其包括：银屑病、疤痕疙瘩、疤痕形成和其它皮肤增生性疾病，良性疾病，诸如良性前列腺增生(BPH)，以及尤其是肿瘤疾病类。在本发明范围内，这些被认为具体地是指下述疾病，但是不限于此：乳癌和乳房肿瘤(导管形式和小叶形式以及原位形式)、呼吸道肿瘤(小细胞性癌和非小细胞性癌、支气管癌)、脑肿瘤(例如脑干肿瘤和下丘脑肿瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤和神经外胚层肿瘤和松果体肿瘤)、消化器官(食管、胃、胆囊、小肠、大肠、直肠)的肿瘤、肝肿瘤(尤其是肝细胞癌、胆管细胞癌和混合型肝细胞癌和胆管细胞癌)、头颈部(喉、下咽、鼻咽、口咽、唇和口腔)的肿瘤、皮肤肿瘤(鳞状上皮癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤性皮肤癌)、软组织肿瘤(尤其是软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤)、眼肿瘤(尤其是眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤)、内分泌腺肿瘤和外分泌腺肿瘤(例如甲状腺和甲状旁腺、胰腺和唾液腺)、泌尿道肿瘤(膀胱、阴茎、肾、肾盂和输尿管的肿瘤)和生殖器官肿瘤(子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、女性外阴-和子宫癌以及男性的前列腺和睾丸癌)。这些也包括实体形式和作为循环血细胞的增生性血液疾病，诸如淋巴瘤、白血病和骨髓增生性疾病例如急性髓样白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓样白血病和毛细胞性白血病，以及AIDS相关的淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和中枢神经系统中的淋巴瘤。

这些人类的确定地描述的疾病也可以以可比较的病因出现在其它哺乳动物中，且在那里可以用本发明的化合物进行治疗。

在本发明范围内，术语“治疗”或“治疗”以常规含义使用，且是指照料、看护和护理患者，其目的是，抵抗、减少、减弱或减轻疾病或健康异常，并改善受该疾病损害的生活质量，例如，在癌症的情况下。

根据本发明的化合物可以充当HIF调节途径的调节剂，并因而也适用于治疗与HIF转录因子的有害表达有关的疾病。这尤其涉及转录因子HIF-1α和HIF-2α。术语“HIF的有害表达”在这里是指HIF蛋白的异常生理学存在。这可以由蛋白的过度合成(mRNA或翻译造成的)造成，由减少的降解造成，或由转录因子功能的不充分负调节造成。

HIF-1α和HIF-2α调节超过100个基因。这涉及在血管生成中起作用并因此与肿瘤直接相关的蛋白，以及影响葡萄糖-、氨基酸-和脂类代谢和细胞迁移、转移和DNA修复或通过抑制细胞凋亡来提高肿瘤细胞的存活的那些。其它HIF则通过抑制免疫反应和增量调节炎症细胞中的血管生成因子而更间接地起作用。HIF也在干细胞，在这里，特别是据报道具有升高的HIF水平的肿瘤干细胞中起重要作用。通过由本发明的化合物对HIF调节途径的抑制，因而也对肿瘤干细胞具有治疗影响，所述肿瘤干细胞不具有高增殖速率并因此仅不足地受到细胞毒性物质的影响(参见Semenza, 2007; Weidemann和Johnson, 2008)。

通过HIF改变细胞代谢不限于肿瘤，而是也发生在其它长期或暂时的缺氧病理生理学过程中。HIF抑制剂-如本发明的化合物-在这些方面是治疗上有益的，其中，例如，通过细胞对缺氧情况的适应产生额外的损伤，因为受损伤的细胞如果不能执行预期的功能，会造成进一步损伤。对此的一个实例是，在中风以后在部分受损的组织中的癫痫病灶的形成。在心血管疾病的情况下，如果由血栓栓塞性事件、炎症、创伤、中毒或其它原因引起的缺血过程发生在心脏中或脑中，会发现类似的情形。这些可以导致损伤诸如局部地受阻的动作电位，后者又可以引起心律失常或慢性心力衰竭。在暂时形式中，例如由于呼吸暂停，在某些情况下，可能存在原发性血压升高，后者可以导致已知的后遗症，例如中风和心脏梗塞。

因此，通过根据本发明的化合物实现的HIF调节途径的抑制，也可以有益于诸如下述疾病：心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、呼吸暂停诱发的高血压、肺性高血压、移植物缺血、再灌注损伤、中风和黄斑变性，以及创伤性损伤或切断以后的神经功能恢复。

因为HIF是控制从上皮细胞类型向间质细胞类型转变的因子之一，它特别对于肺和肾而言是重要的，也可以使用根据本发明的化合物，以预防或控制与HIF有关的肺和肾的纤维组织。

可以使用根据本发明的化合物用于其治疗的其它疾病是：炎症性关节疾病，诸如各种形式的关节炎，和炎症性肠疾病，例如，克罗恩氏病。

楚瓦士红细胞增多在红细胞生成过程中尤其在脾中由HIF-2α活性介导。根据本发明的化合物，作为HIF调节途径的抑制剂，因此在这里也适用于抑制过度的红细胞形成，并因此适用于减轻该疾病的影响。

本发明的化合物还可以用于治疗与过度的或异常的血管生成有关的疾病。这些尤其包括：糖尿病视网膜病变、缺血性视网膜静脉闭塞和早产儿的视网膜病变(参见Aiello等人, 1994; Peer等人, 1995)、年龄相关的黄斑变性(AMD；参见Lopez等人, 1996)、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生、血管纤维瘤、炎症、风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄和血管植入以后的再狭窄。

此外，增加的血液供给也与癌性的肿瘤组织有关，并在这里导致加速的肿瘤生长。此外，新血管和淋巴管的生长会促进转移灶的形成，并因此促进肿瘤的传播。新淋巴管和血管对免疫豁免的组织（诸如眼）中的同种异体移植物也是有害的，例如，这增加了排斥反应的易感性。本发明的化合物因此也可以用于治疗前述疾病中的任一种，例如通过抑制血管的生长或减少血管的数目。这可以如下实现：通过抑制内皮细胞增殖或用于阻止或减弱血管形成的其它机理，和通过细胞凋亡造成的肿瘤细胞减少。

在肥胖的情况下，在脂肪组织中出现HIF-1α的富集，从而导致HIF介导的能量代谢向糖酵解的方向转移，使得增加量的葡萄糖作为能量载体被消耗。这同时导致减少的脂类代谢，并因此导致脂类在组织中的蓄积。因此，根据本发明的物质也适用于治疗HIF-1α介导的脂类在组织中的富集，特别是在肥胖的情况下。

本发明另外提供了根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的用途。

本发明另外提供了根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病。

本发明另外提供了根据本发明的化合物在用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的方法中的用途。

本发明另外提供了用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的方法，所述方法使用有效量的至少一种根据本发明的化合物。

根据本发明的化合物可以单独使用，或在需要时与一种或多种其它药理学活性物质组合使用，条件是，该组合不会导致不希望的和不可接受的副作用。因此，本发明另外提供了药物，所述药物含有至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性化合物，尤其是用于治疗和/或预防上述的疾病。

例如，本发明的化合物可以与已知的用于治疗癌症的抗过度增生的、抑制细胞生长的或细胞毒性物质相组合。因此，根据本发明的化合物与常规用于癌症治疗的其它物质或与放射疗法的组合是特别适当的，因为肿瘤的缺氧区域对提及的常规疗法仅做出微弱响应，而相反本发明的化合物尤其在这些区域表现出它们的活性。

适用于组合的活性成分例如可提及：

阿地白介素、阿仑磷酸、Alfaferone、阿利维A酸、别嘌醇、Aloprim、Aloxi、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、Anzmet、Aranesp、Arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice-BCG、苯丁抑制素、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、Campath、卡培他滨、卡铂、康士得、Cefesone、西莫白介素、柔红霉素(Cerubidin)、苯丁酸氮芥、顺铂、Cladribin、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(Daunoxome)、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2(Denileukin Diftitox)、甲基泼尼松龙(Depomedrol)、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、Eligard、Elitek、表阿霉素（Ellence）、Emend、表柔比星、红细胞生成素-α、阿法依伯汀、依他铂、左旋噻咪唑(Ergamisol)、Estrace、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、凡毕复、依托泊苷、法倔唑、Farstone、非格司亭、非那雄胺、Fligrastim、氟脲苷、氟康唑、氟达拉滨(Fludarabin)、5-氟脱氧尿苷单磷酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、Fosteabine、福莫司汀、氟维司群、Gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、格列卫、Gliadel、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、美新、氢化可通（Hydrocorton）、赤式-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素-α、干扰素-α-2、干扰素-α-2α、干扰素-α-2β、干扰素-α-n1、干扰素-α-n3、干扰素-β、干扰素-γ-1α、白介素-2、甘乐能(Intron A)、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左叶酸钙盐、Levothroid、Levoxyl、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、Menest、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、阿霉素脂质体(Myocet)、奈达铂、Neulasta、Neumega、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、Orapred、奥沙利铂、紫杉醇、Pediapred、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、Procrit、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗荛愫、罗莫肽、Salagen、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙、链佐星、氯化锶-89、Synthroid、他莫昔芬、坦洛新、他索那敏、Tastolactone、Taxoter、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、Testred、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸(Tiludrons?ure)、托泊替康、托瑞米芬(Toremifen)、托西莫单抗、Tastuzumab、Teosulfan、维甲酸、甲氨蝶呤（Trexall）、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生（Zinecard）、净司他丁斯酯（Zinostatin-Stimalamer）、枢复宁(Zofran); ABI-007、Acolbifen、Actimmune、Affinitak、氨基蝶呤、Arzoxifen、Asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、阿伐斯汀、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、Edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺(Fenretinid)、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166 DOTMP、伊班膦酸、干扰素-γ、干扰素-PEG、Ixabepilon、钥孔戚血蓝素、L-651582、兰瑞肽、Lasofoxifen、Libra、Lonafarnib、Miproxifen、Minodronat、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、Oblimersen、Onko-TCS、Osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、Ranpirnas、Regorafenib、13-顺式-Retins?ure、沙铂、西奥骨化醇、索拉非尼、T-138067、特罗凯、Taxoprexin、胸腺素-α-1、噻唑羧胺核苷、Tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、Toremifen、transMID-107R、伐司朴达、伐普肽、Vatalanib、维替泊芬、Vinflunin、Z-100、唑来膦酸和它们的组合。

在一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以与抗过度增生剂相组合，作为示例性地-而非排它的列举-所述抗过度增生剂可以是：

氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮胞苷、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶（Colaspase）、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃博霉素和它的衍生物、赤式-羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、依托泊苷、磷酸氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷单磷酸、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、六甲基三聚氰胺、羟基脲、己酸羟孕酮、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸酯(PALA)、普卡霉素、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、司莫司汀、链佐星、他莫昔芬、替尼泊苷、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、三甲基三聚氰胺、尿苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。

根据本发明的化合物也可以以非常有希望的方式与生物治疗剂相组合，所述生物治疗剂如抗体(例如阿伐斯汀、美罗华、爱必妥、赫赛汀)和重组蛋白，它们累加地或协同地增强HIF信号途径传递的抑制作用。

HIF调节途径的抑制剂，诸如根据本发明的化合物，也可以与针对血管生成的其它治疗剂相组合地实现积极效果，例如与阿伐斯汀、Axitinib、Recentin、Regorafenib、索拉非尼或舒尼替尼相组合。与蛋白酶体抑制剂和mTOR抑制剂和抗激素剂和甾体类代谢酶抑制剂的组合是特别合适的，因为它们具有有利的副作用谱(Nebenwirkungsprofil)。

通常，本发明的化合物与其它细胞生长抑制性的或细胞毒性的活性剂的组合，可以实现下述目的：

· 与使用单一活性成分的治疗相比，在减慢肿瘤生长方面、在减小肿瘤大小方面或甚至在完全消除肿瘤方面提高的效力；

· 与在单一疗法情况下相比，以更低的剂量使用化疗剂的可能性；

· 与单独施用相比，以更少的副作用实现更耐受的疗法的可能性；

· 治疗更宽的肿瘤谱的可能性；

· 实现对治疗的更高应答率；

· 与当前的标准疗法相比，更长的患者存活时间。

另外，根据本发明的化合物也可以与放射疗法和/或外科手术结合使用。

本发明另外提供了药物及其用于前述目的的用途：所述药物含有至少一种根据本发明的化合物，通常伴有一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂。

根据本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，可以将它们以合适的方式施用，例如口服的、肠胃外的、肺的、鼻的、舌下的、舌的、经颊的、直肠的、真皮的、透皮的、结膜的、耳的途径，或作为植入物或支架。

根据本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式施用。

就口服给药而言，这样的给药形式是合适的：所述给药形式根据现有技术起作用，快速地和/或以受限制地释放根据本发明的化合物，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣控制根据本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冻干粉剂、胶囊剂（例如硬-或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。

绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、椎管内的或腰椎内的给药），或包括吸收（例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。

就其它给药途径而言，合适的例如是，吸入药形式（尤其是粉末吸入器和喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。

优选口服和肠胃外给药，尤其是口服和静脉内给药。

可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体材料（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如氧化铁）以及口味-和/或气味矫正剂。

一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1 mg/kg、优选约0.01-0.5 mg/kg体重的量用于获得有效的结果。在口服给药时，所述剂量是约0.01-100 mg/kg、优选约0.01-20 mg/kg和最优选0.1-10 mg/kg体重。

尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，更确切地说取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。例如，在有些情况下，少于前述最少量可能是足够的，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可以推荐的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。

下面的工作实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。

除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。

A. 实施例

缩写和首字母简略词:

abs. 绝对，无水

Ac 乙酰基

AIBN 2,2'-偶氮双(异丁腈)

aq. 水性的

Bsp. 实施例

Bu 丁基

ca. 大约

CDI 1,1'-羰二咪唑

CI 化学电离(在MS中)

d 双峰(在NMR中)

d 天

DAST 二乙胺基三氟化硫

DC 薄层色谱法

DCI 直接化学电离(在MS中)

dd 双重双重峰(在NMR中)

DMAP 4-N,N-二甲氨基吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

dt 双重三重峰(在NMR中)

d. Th. 理论的（在化学产率中）

EDC N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺-氯化氢

ee 对映体过量

EI 电子碰撞电离(在MS中)

eq. 当量

ESI 电喷射电离(在MS中)

Et 乙基

GC 气相色谱法

h 小时

HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物

HPLC 高压-，高效液相色谱法

ⁱPr 异丙基

LC-MS 液相色谱法偶联的质谱法

LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂

Lit. 文献(参考文献)

m 多重峰(在NMR中)

mCPBA 间氯过氧苯甲酸

Me 甲基

min 分钟

MPLC 中压液相色谱法(在硅胶上；也称作“快速色谱法”)

Ms 甲磺酰基(甲磺酰基)

MS 质谱法

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

NMR 核磁共振光谱测定法

Pd/C 在活性炭上的钯

PEG 聚乙二醇

Pr 丙基

quart 四重峰(在NMR中)

quint 五重峰(在NMR中)

R_f 保留指数(在DC中)

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

s 单峰(在NMR中)

sept 七重峰(在NMR中)

t 三重峰(在NMR中)

TBAF 四正丁基氟化铵

^tBu 叔丁基

Tf 三氟甲硫酰基(三氟甲磺酰基)

TFA 三氟醋酸

THF 四氢呋喃

TIPS 三异丙基甲硅烷基

UV 紫外光谱测定法

v/v (溶液的)体积比

zus. 共计。

HPLC、LC/MS和GC/MS方法：

方法1 (LC/MS)：

MS仪器类型：Micromass ZQ；装置类型HPLC：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30 mm x 3.00 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→2.5 min 30% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A；流速：0.0 min 1 ml/min→2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。

方法2 (LC/MS)：

仪器：带有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass Quattro Micro MS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 100% A→3.0 min 10% A→4.0 min 10% A→4.01 min 100% A (流速2.5 ml/min)→5.00 min 100% A；恒温箱：50℃；流速：2 ml/min；紫外检测：210 nm。

方法3 (LC/MS)：

MS仪器类型：Micromass ZQ；装置类型HPLC：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→0.1 min 90% A→3.0 min 5% A→4.0 min 5% A→4.01 min 90% A；流速：2 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。

方法4 (LC/MS)：

仪器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50 mm x 1 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→0.1 min 90% A→1.5 min 10% A→2.2 min 10% A；流速：0.33 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。

方法5 (LC/MS)：

仪器：Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent series 1100；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→0.1 min 90% A→3.0 min 5% A→4.0 min 5% A→4.1 min 90% A；流速：2 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：208-400 nm。

方法6 (LC/MS)：

仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.25 ml 99%的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.25 ml 99% 甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；流速：0.40 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210-400 nm。

方法7 (LC/MS)：

MS仪器类型：Waters ZQ；装置类型HPLC：Agilent 1100系列；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 100% A→3.0 min 10% A→4.0 min 10% A→4.1 min 100% A (流速2.5 ml/min)；恒温箱：55℃；流速：2 ml/min；紫外检测：210 nm。

方法8 (LC/MS)：

方法9 (GC/MS)：

仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15 m x 200μm x 0.33μm；氦恒定流速：0.88 ml/min；恒温箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(维持3 min)。

方法10 (分析型HPLC)：

仪器：HP 1100 with DAD检测；柱：Kromasil 100 RP-18，60 mm x 2.1 mm，3.5μm；洗脱液A：5 ml高氯酸(70%的)/L水，洗脱液B：乙腈；梯度：0 min 2% B→0.5 min 2% B→4.5 min 90% B→6.5 min 90% B→6.7 min 2% B→7.5 min 2% B；流速：0.75 ml/min；柱温度：30℃；紫外检测：210 nm。

方法11 (制备型HPLC)：

柱：GROM-SIL 120 ODS-4 HE，10μm，250 mm x 30 mm；洗脱液和梯度程序：乙腈/0.1%甲酸水溶液10:90 (0-3 min)，乙腈/0.1%甲酸水溶液10:90→95:5 (3-27 min)，乙腈/0.1%甲酸水溶液95:5 (27-34 min)，乙腈/0.1%甲酸水溶液10:90 (34-38 min)；流速：50 ml/min，温度：22℃；紫外检测：254 nm。

方法12 (制备型HPLC)：

柱：Daiso C18 Bio Spring柱，10μm，300 mm x 100 mm；洗脱液和梯度程序：水/甲醇80:20 (0-6 min)，水/甲醇80:20→20:80 (6-60 min)，水/甲醇20:80 (60-95 min)，水/甲醇10:90 (95-105 min)，水/甲醇80:20 (105-113 min)；流速：250 ml/min，温度：25℃；紫外检测：240 nm。

方法13 (制备型HPLC)：

柱：Reprosil-Pur C18，10μm，250 mm x 30 mm；洗脱液和梯度程序：乙腈/0.1%甲酸水溶液10:90 (0-3 min)，乙腈/0.1%甲酸水溶液10:90→95:5 (3-27 min)，乙腈/0.1%甲酸水溶液95:5 (27-34 min)，乙腈/0.1%甲酸水溶液10:90 (34-38 min)；流速：50 ml/min，温度：22℃；紫外检测：254 nm。

方法14 (制备型HPLC)：

柱：YMC-ODS-AQ，C18，10μm，30 mm x 250 mm；洗脱液和梯度程序：甲醇/0.1% TFA水溶液50:50 (0:00-4:25 min)→70:30 (4:25-4:50 min)→90:10 (4:50-11:50 min)→100:0 (11:50-12:00 min)→100:0 (12:00-14:50 min)；流速：50 ml/min，温度：22℃；紫外检测：210 nm。

方法15 (制备型HPLC)：

柱：YMC-ODS-AQ，C18，10μm，30 mm x 250 mm；洗脱液和梯度程序：甲醇/0.1% TFA水溶液60:40 (0:00-4:25 min)→80:20 (4:25-4:50 min)→100:0 (4:50-11:50 min)→100:0 (11:50-14:50 min)；流速：50 ml/min，温度：22℃；紫外检测：210 nm。

方法16 (制备型HPLC)：

柱：Sunfire C18 OBD 5μm，20 mm x 250 mm；洗脱液：水/甲醇/1% TFA水溶液20:75:5 (0:00-7:00 min)；流速：25 ml/min，温度：40℃；紫外检测：210 nm。

方法17 (制备型HPLC)：

柱：Reprosil C18，10μm，250 mm x 30 mm；洗脱液和梯度程序：乙腈/0.1% 氨水溶液20:80 (0-3 min)，乙腈/0.1% 氨水溶液20:80→98:2 (3-35 min)，乙腈/0.1% 氨水溶液98:2 (35-40 min)；流速：50 ml/min，温度：22℃；紫外检测：210 nm。

方法18 (制备型HPLC)：

柱：Sunfire C18 OBD 5μm，20 mm x 250 mm；洗脱液：水/乙腈/1% TFA水溶液24:70:06 (0:00-14:00 min)；流速：25 ml/min，温度：40℃；紫外检测：210 nm。

方法19 (GC/MS)：

仪器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35，15 m x 200μm x 0.33μm；氦恒定流速：1.20 ml/min；恒温箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(维持3.33 min)。

就在下面没有明确描述其制备的所有反应物或试剂而言，它们从通常可及的来源商业得到。就在下面同样没有明确描述其制备且不可商业得到或从通常不可及的来源得到的所有其它反应物或试剂而言，参考在其中描述了它们的制备的公开文献。

原料和中间体：

实施例1A

N'-羟基-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲脒

步骤1： 2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

首先如下制备二氯(二甲基)钛在庚烷/二氯甲烷混合物中的悬浮液：将100 ml (100 mmol)四氯化钛在二氯甲烷中的1 M溶液冷却至-30℃，滴加100 ml (100 mmol)二甲基锌在庚烷中的1 M溶液，随后将所述混合物在-30℃搅拌30 min。然后将该悬浮液冷却至-40℃，并加入10 g (39.5 mmol) 1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮在50 ml二氯甲烷中的溶液。随后将所述混合物在-40℃搅拌5 min，然后使温度恢复至室温，并将所述混合物在室温搅拌另外2 h。在用冰冷却的同时，缓慢地滴加50 ml水，然后用另外300 ml水稀释所述混合物。用二氯甲烷萃取2次，用水洗涤合并的二氯甲烷相1次，经无水硫酸镁干燥，并过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过在硅胶上的柱色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯85:15)，纯化残余物。得到10.5 g (理论值的100%)标题化合物，根据¹H NMR，其中仍然含有溶剂残余。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H)。

LC/MS (方法1，ESIpos)：R_t = 2.27 min；m/z = 268 [M+H]⁺。

步骤2： 2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙-2-基甲磺酸酯

首先，在氩下，将3.12 g (78.05 mmol, 60%的，在矿物油中)氢化钠引入45 ml THF中，并在室温下滴加10.5 g (39.03 mmol)在实施例1A/步骤1中得到的化合物在20 ml THF中的溶液。将所述混合物在室温搅拌1 h和在40℃搅拌30 min以后，滴加8.94 g (78.05 mmol)甲磺酰氯在45 ml THF中的溶液，并将所述反应混合物在40℃搅拌另外60 min。然后将50 ml水缓慢地滴加到所述混合物中，并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释所述混合物，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的乙酸乙酯相经无水硫酸镁干燥，并过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂。在己烷中搅拌残余物，滤出得到的固体，并在真空中干燥。得到12.4 g (理论值的92%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.32 min，m/z = 364 [M+NH₄]⁺。

步骤3： 1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯

首先，将12.4 g (35.72 mmol)在实施例1A/步骤2中得到的化合物引入250 ml二氯甲烷中，将所述混合物冷却至0℃。然后在搅拌的同时，在0℃缓慢地滴加35.7 ml (71.44 mmol)三甲基铝的2 M溶液，然后使所述混合物恢复室温，随后在室温搅拌另外1.5 h。将120 ml饱和碳酸氢钠水溶液缓慢地滴加到所述混合物中，随后加入40 ml饱和氯化钠水溶液。通过硅藻土过滤所述混合物，并用二氯甲烷洗涤硅藻土2次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的二氯甲烷相1次，经无水硫酸镁干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂。得到8.69 g ( 理论值的87%)标题化合物，纯度为95%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H)。

LC/MS (方法3，ESIpos)：R_t = 2.54 min，无电离

GC/MS (方法9，ESIpos)：R_t = 3.48 min，m/z = 266 [M]⁺。

步骤4： 4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲腈

首先，将3.34 g (12.50 mmol)在实施例1A/步骤3中得到的化合物引入2.5 ml在氩下脱气的DMF中，加入881 mg (7.50 mmol)氰化锌和867 mg (0.75 mmol)四(三苯基膦)钯(0)，将所述混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，并滤出固体组分。用2 N氨水溶液洗涤滤液2次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过在硅胶上的柱色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯85:15)纯化残余物。得到2.08 g (理论值的78%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H)。

GC/MS (方法9，ESIpos)：R_t = 3.83 min，m/z = 213 [M]⁺。

步骤5：N'-羟基-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲脒

将2.40 g (11.26 mmol)得自实施例1A/步骤4的化合物、1.72 g (24.77 mmol)盐酸羟胺和3.45 ml (24.77 mmol)三乙胺在60 ml乙醇中的混合物在回流下搅拌1 h。在冷却至室温以后，在旋转蒸发器上除去溶剂。将乙酸乙酯加入残余物中，并滤出存在的固体。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯溶液，经无水硫酸镁干燥，并过滤。除去溶剂以后，用石油醚搅拌得到的油。抽滤出得到的固体并在高真空下干燥以后，得到2.65 g (理论值的96%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.0 (s, 宽峰, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, 宽峰, 2H), 1.60 (s, 6H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 1.34 min；m/z = 247 [M+H]⁺。

实施例2A

4-(2-氟丙-2-基)-N'-羟基苯甲脒

步骤1： 4-(2-氟丙-2-基)苯甲腈

在0℃的温度下，将1.20 g (7.44 mmol)二乙胺基三氟化硫(DAST)加入1.00 g (6.20 mmol) 4-(2-羟基丙-2-基)苯甲腈[得自4-(丙-2-基)苯甲腈，根据J.L. Tucker等人, Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155]在20 ml二氯甲烷中的溶液中。将所述反应混合物在室温搅拌2 h，然后用水稀释，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，并过滤。在旋转蒸发器上除去溶剂以后，借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯95:5)纯化残余物。得到675 mg (理论值的67%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.12 min；m/z = 163 [M+H]⁺。

步骤2： 4-(2-氟丙-2-基)-N'-羟基苯甲脒

根据在实施例1A/步骤5下面描述的方法，从675 mg (4.14 mmol)得自实施例2A/步骤1的化合物，得到756 mg ( 理论值的93%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (s, 宽峰, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 1.04 min；m/z = 197 [M+H]⁺。

实施例3A

N'-羟基-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲脒

根据在实施例1A/步骤5下面描述的方法，由4.60 g (19.56 mmol) 4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲腈[W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955-4958]生成5.08 g (理论值的97%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.13 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 1.57 min；m/z = 269 [M+H]⁺。

实施例4A

4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N'-羟基苯甲脒

步骤1： 4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈

在惰性条件下，在-40℃下，将11 ml (21.8 mmol)异丙基氯化镁在乙醚中的2 M溶液，滴加到5.0 g (21.8 mmol) 4-碘苄腈在100 ml无水THF中的溶液中。在相同温度将所述混合物搅拌1.5 h以后，将它冷却至-78℃，并借助于插管缓慢地加入同样冷却至-78℃的2.95 g (32.7 mmol, 80%，在二氯甲烷中) 3-氧代氧杂环丁烷[G. Wuitschik等人, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739]在100 ml无水THF中的溶液中。当加入已经结束时，首先将所述反应混合物在-78℃搅拌10 min，然后在0℃搅拌2 h，最后在室温搅拌30 min。然后加入几ml饱和氯化铵水溶液。然后在旋转蒸发器上尽可能地去除溶剂。用200 ml水稀释得到的残余物，并用每次大约200 ml乙酸乙酯萃取3次。依次用水和饱和食盐溶液洗涤合并的有机萃取物。经无水硫酸镁干燥以后，过滤所述混合物，并在旋转蒸发器上除去溶剂。通过从环己烷/乙酸乙酯10:1中结晶，纯化得到的粗产物。得到2.42 g (理论值的63%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H)。

HPLC (方法10): R_t = 3.09 min

MS (DCI, NH₃): m/z = 193 [M+NH₄]⁺。

步骤2： 4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈

在惰性条件下，在-78℃下，将662 mg (4.11 mmol)二乙胺基三氟化硫(DAST)在5 ml二氯甲烷中的溶液，滴加到600 mg (3.43 mmol)得自实施例4A/步骤1的化合物在55 ml二氯甲烷中的悬浮液中。在-78℃保持30 min以后，借助于冰/水浴将所述反应混合物非常快速地温热至-20℃。在大约30秒以后，加入20 ml 1 M氢氧化钠溶液，并将所述混合物温热至室温。在用150 ml水稀释以后，用每次大约50 ml乙醚萃取所述混合物3次。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥。在过滤以后，在旋转蒸发器上除去溶剂。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯8:1)纯化粗产物。得到495 mg (理论值的82%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 1.59 min；m/z = 178 [M+H]⁺。

步骤3： 4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N'-羟基苯甲脒

根据在实施例1A/步骤5下面描述的方法，由450 mg (2.54 mmol)得自实施例4A/步骤2的化合物，得到470 mg (理论值的86%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (宽单峰, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H)。

HPLC (方法10): R_t = 2.64 min

MS (DCI, NH₃): m/z = 211 [M+H]⁺。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 0.80 min；m/z = 211 [M+H]⁺。

实施例5A

4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-N'-羟基苯甲脒

步骤1： 4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈

根据在实施例4A/步骤1下面描述的方法，使25.0 g (109 mmol) 4-碘苄腈与16.4 g (164 mmol)四氢-4H-吡喃-4-酮反应，得到7.56 g (理论值的34%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H)。

HPLC (方法10): R_t = 3.35 min

MS (DCI, NH₃): m/z = 204 [M+H]⁺, 221 [M+NH₄]⁺。

步骤2： 4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈

根据在实施例4A/步骤2下面描述的方法，使6.5 g (31.98 mmol)得自实施例5A/步骤1的化合物反应，得到3.73 g (理论值的57%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H)。

HPLC (方法10): R_t = 4.04 min

MS (DCI, NH₃): m/z = 223 [M+NH₄]⁺。

步骤3： 4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-N'-羟基苯甲脒

根据在实施例1A/步骤5下面描述的方法，由3.5 g (17.05 mmol)得自实施例5A/步骤2的化合物，得到3.57 g (理论值的88%)标题化合物。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H)。

HPLC (方法10): R_t = 3.06 min

MS (DCI, NH₃): m/z = 239 [M+H]⁺。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 0.40 min；m/z = 239 [M+H]⁺。

实施例6A

4-环己基-N'-羟基苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，由240 mg (1.29 mmol) 4-环己基苯甲腈[E. Riguet等人, J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1-2), 376-379]得到252 mg (理论值的89%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.51 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.72 (s, 宽峰, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 1H)。

LC/MS (方法5，ESIpos)：R_t = 1.24 min，m/z = 219 [M+H]⁺。

实施例7A

N'-羟基-4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，由5.00 g (21.8 mmol) 4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯甲腈[P.J. Crowley等人, Chimia 2004, 58 (3), 138-142]得到5.50 g (理论值的96%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.99 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 4H), 6.00 (s, 2H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 1.49 min，m/z = 263 [M+H]⁺。

实施例8A

N'-羟基-4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，由5.20 g (25.6 mmol) 4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲腈得到5.98 g (理论值的97%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.90 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.94 (s, 2H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 1.42 min，m/z = 237 [M+H]⁺。

实施例9A

N'-羟基-4-(三甲基甲硅烷基)苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，由2.10 g (11.9 mmol) 4-(三甲基甲硅烷基)苯甲腈[P. di Raddo等人, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, (3), 159-160] 得到2.20 g (91%纯度，理论值的80%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.95 (s, 宽峰, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.86 (s, 宽峰, 2H), 0.27 (s, 9H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.75 min，m/z = 209 [M+H]⁺。

实施例10A

4-(1-氟环丁基)-N'-羟基苯甲脒

步骤1： 4-(1-羟基环丁基)苯甲腈

与在实施例4A/步骤1下所述的方法类似地，由15.00 g (65.5 mmol) 4-碘苄腈、34.4 ml (68.8 mmol)异丙基氯化镁溶液(2 M 在乙醚中)和7.4 ml (98.2 mmol)环丁酮，得到9.47 g (理论值的83%)标题化合物。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1)纯化产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H)。

HPLC (方法10): R_t = 3.47 min

MS (DCI, NH₃): m/z = 191 [M+NH₄]⁺。

步骤2： 4-(1-氟环丁基)苯甲腈

与在实施例4A/步骤2下所述的方法类似地，由2.00 g (11.5 mmol)得自实施例10A/步骤1的化合物和1.8 ml (13.9 mmol)二乙胺基三氟化硫(DAST)，得到1.39 g (理论值的69%)标题化合物。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1)纯化产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 4.71 min，m/z = 155 [M-HF]⁺。

步骤3： 4-(1-氟环丁基)-N'-羟基苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，由1.25 g (7.13 mmol)得自实施例10A/步骤2的化合物开始，得到1.16 g标题化合物(理论值的78%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.87 (s, 宽峰, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H)。

HPLC (方法10): R_t = 3.17 min

MS (DCI, NH₃): m/z = 209 [M+H]⁺。

实施例11A

N'-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒

步骤1： 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄腈

将186 mg (0.594 mmol)碘化镍(II)、90 mg (0.594 mmol)反式-2-氨基环己醇-氯化氢和3.63 g (19.8 mmol)六甲基二硅基氨基钠加入2.91 g (19.8 mmol) 4-氰基苯基硼酸[M. Nishimura等人, Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779-5788]在20 ml异丙醇中的溶液中。将如此得到的悬浮液在氩气氛下在室温搅拌5 min。然后加入2.1 g (9.90 mmol) 4-碘代四氢吡喃[Heuberger等人, J. Chem. Soc. 1952, 910]。在将所述反应混合物在75℃的温度搅拌15 h以后，将它冷却至室温，并通过在大约50 g硅胶上过滤，用二氯甲烷很大程度地除去无机盐。通过MPLC (硅胶，洗脱液：二氯甲烷)纯化粗产物。得到986 mg (理论值的53%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.97 min，m/z = 187 [M]⁺。

步骤2：N'-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，反应480 mg (2.56 mmol)得自实施例11A/步骤1的化合物，得到525 mg (理论值的93%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.79 (宽峰, 1H), 4.82 (s, 宽峰, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 0.92 min；m/z = 221 [M+H]⁺。

实施例12A

N'-羟基-4-异丁基苯甲脒

步骤1： 4-异丁基苯腈

在惰性、无氧条件下，将5.0 g (23.5 mmol) 1-溴-4-异丁基苯、3.14 g (26.7 mmol)氰化锌、963 mg (2.35 mmol)二环己基-(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)磷烷和1.08 g (1.17 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯在230 ml DMF/水(99:1)中的混合物在120℃加热1h。冷却至室温以后，用大约1000 ml水稀释所述混合物，并用每次大约150 ml乙酸乙酯萃取3次。依次用水和饱和食盐溶液洗涤合并的有机萃取物。经无水硫酸镁干燥以后，过滤所述混合物，在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。借助于用硅胶抽滤，使用10:1环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，纯化得到的残余物。得到3.04 g (理论值的81%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.56 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 2.53 (d, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 0.90 (d, 6H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 4.05 min，m/z = 159 [M]⁺。

步骤2：N'-羟基-4-异丁基苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，反应3.03 g (19.0 mmol)得自实施例12A/步骤1的化合物，得到3.39 g (理论值的93%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.74 (宽峰, 2H), 2.46 (d, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 0.87 (d, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.68 min，m/z = 193 [M+H]+^。

实施例13A

N'-羟基-4-异丙基苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，由5.00 g (34.4 mmol) 4-异丙基苄腈得到4.65 g (94%纯度，理论值的71%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.74 (s, 宽峰, 2H), 2.89 (七重峰, 1H), 1.20 (d, 6H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 0.64 min，m/z = 179 [M+H]⁺。

实施例14A

N'-羟基-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯甲脒

步骤1： 1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸乙酯

在0℃下，将45 ml (45.2 mmol)六甲基二硅基氨基锂在THF中的1 M溶液，加入10.0 g (41.1 mmol) 4-溴苯基乙酸乙基酯在250 ml无水THF中的溶液中。15 min以后，加入5.4 ml (53.5 mmol) 1,3-二溴丙烷。将所述反应混合物温热至室温，随后在该温度搅拌1 h。然后再将它冷却至0℃，并加入另外45 ml (45.2 mmol)六甲基二硅基氨基锂溶液(1 M，在THF中)。此后，再将所述混合物温热至室温。1 h以后，通过加入大约10 ml饱和氯化铵水溶液，结束反应。在旋转蒸发器上尽可能地除去THF。用水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和食盐溶液洗涤有机萃取物。经无水硫酸镁干燥以后，过滤所述混合物，在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。借助于在大约300 g硅胶上抽滤，使用环己烷/乙酸乙酯3:1作为洗脱液，粗略地纯化以此方式得到的粗产物。得到7.1 g (理论值的44%，73%纯度)标题化合物，其以这样的形式进一步反应。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.44 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.18 (t, 3H)。

MS (DCI, NH₃): m/z = 300/302 [M+NH₄]⁺。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.70 min，m/z = 283/285 [M+H]⁺。

步骤2： [1-(4-溴苯基)环丁基]甲醇

将7.20 g (25.4 mmol)得自实施例14A/步骤1的化合物溶解于150 ml无水THF中，并在0℃下，滴加25 ml (25 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液。当加入已经结束时，除去冰/水浴，并继续在室温搅拌。1 h以后，通过首先小心地加入大约450 ml饱和氯化铵水溶液，结束反应。然后用乙酸乙酯萃取它。在无水硫酸镁上干燥有机萃取物并随后过滤以后，在旋转蒸发器上除去溶剂。得到6.04 g (理论值的88%，90%纯度)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.43 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H)。

MS (DCI, NH₃): m/z = 258/260 [M+NH₄]⁺。

GC/MS (方法9，ESIpos)：R_t = 5.77 min，m/z = 240/242 [M]⁺。

步骤3： 1-溴-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯

在大约5℃下，将1.28 g (31.9 mmol) 60%的氢化钠在矿物油中的悬浮液，加入7.0 g (29.0 mmol)得自实施例14A/步骤2的化合物在120 ml无水DMF中的溶液中。在该温度搅拌所述混合物1 h以后，加入2.2 ml (34.8 mmol)碘代甲烷。将所述反应混合物温热至室温，并继续搅拌15 h。然后在旋转蒸发器上，将所述反应混合物浓缩至大约20 ml的体积。加入大约500 ml水，用每次大约200 ml乙醚将所述混合物萃取3次。用饱和食盐溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥。过滤以后，在旋转蒸发器上除去溶剂，借助于在大约200 g硅胶上抽滤，使用环己烷/乙酸乙酯50:1作为洗脱液，纯化得到的粗产物。得到4.92 g (理论值的66%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H)。

MS (DCI, NH₃): m/z = 272/274 [M+NH₄]⁺。

GC/MS (方法9，ESIpos)：R_t = 5.25 min，m/z = 254/256 [M]⁺。

步骤4： 4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苄腈

与在实施例12A/步骤1下所述的方法类似地，从4.80 g (18.8 mmol)得自实施例14A/步骤3的化合物，得到1.82 g (理论值的48%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.22 min；m/z = 202 [M+H]⁺。

步骤5：N'-羟基-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，从1.82 g (9.04 mmol)得自实施例14A/步骤4的化合物，得到2.04 g (理论值的96%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (宽峰, 1H), 4.83 (宽峰, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.61 min；m/z = 235 [M+H]⁺。

实施例15A

N'-羟基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯甲脒

步骤1： 1-溴-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯

首先，如下制备在蒙脱石上的活化溴化锌：将7.0 g (31.1 mmol)溴化锌预先装入1升烧瓶内的225 ml甲醇中，并加入28.2 g K10蒙脱石。随后，将所述悬浮液在室温搅拌1 h。然后，将所述混合物在旋转蒸发器上浓缩至干燥。在轻度真空(大约500毫巴)下将剩余的细粉在沙浴中加热至浴温200℃保持1 h，然后在氩下冷却。

然后如下制备标题化合物：将49.63 g (267 mmol) 1-苯基-1-(三氟甲基)环丙烷预先装入1.25升戊烷中，并加入在上面得到的在蒙脱石上的活化溴化锌。然后，用铝箔包裹在反应器的外面，以减少光射入。在搅拌下，缓慢地滴加137 ml (2.67 mol)溴。随后，将所述反应混合物在暗处在室温搅拌16 h。然后，在用冰冷却下，滴加1升饱和亚硫酸钠水溶液。抽滤出固体，并用戊烷洗涤2次。相分离以后，再用每次1升戊烷萃取滤液2次。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在仅轻度真空下在旋转蒸发器上除去溶剂。得到77.18 g (92%纯度，理论值的100%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.33 (s, 2H),1.37-1.34 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H)。

GC/MS (方法9，ESIpos)：R_t = 3.43 min，m/z = 264/266 [M]⁺。

步骤2： 4-[1-(三氟甲基)环丙基]苄腈

通过重复地施加轻度真空并用氩排气，将75.0 g (283 mmol)得自实施例15A/步骤1的化合物在990 ml DMF和10 ml水的混合物中的溶液脱氧。然后，加入37.87 g (322 mmol)氰化锌和32.69 g (28.3 mmol)四(三苯基膦)钯(0)。随后，将所述反应混合物加热至120℃保持5 h。在冷却至室温以后，滤出不溶物，并用少量DMF洗涤残余物。随后在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。将得到的粗产物溶解于1.5升乙酸乙酯中，并用每次500 ml饱和氯化铵溶液洗涤所述混合物2次，并用500 ml饱和氯化钠溶液洗涤1次。在无水硫酸镁上干燥有机相以后，过滤所述混合物，在旋转蒸发器上浓缩滤液。借助于在175 g硅胶上的抽滤，使用40:1环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，纯化得到的油。浓缩产物级分并在高真空下干燥以后，得到49.7 g (理论值的83%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H)。

GC/MS (方法9，ESIpos)：R_t = 3.79 min，m/z = 211 [M]⁺。

步骤3：N'-羟基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯甲脒

将14.48 g (208 mmol)羟基氯化铵和29 ml (208 mmol)三乙胺加入20.0 g (94.7 mmol)得自实施例15A/步骤2的化合物在500 ml乙醇中的溶液中。将所述反应混合物在回流下加热2 h。随后，在旋转蒸发器上除去约一半溶剂。将1.5升水加入残余物中，并将得到的悬浮液在室温搅拌20 min。然后，抽滤出固体，用少量冷水洗涤，并在高真空下干燥。为了进一步纯化，将它与120 ml戊烷和30 ml二氯甲烷的混合物一起搅拌。在再次抽滤出固体并干燥以后，得到15.79 g (理论值的68%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.68 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 5.83 (s, 宽峰, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 0.80 min，m/z = 245 [M+H]⁺。

实施例16A

3-氟-N'-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，由5.0 g (23.9 mmol) 3-氟-4-(三氟甲氧基)苄腈生成5.7 g (理论值的99%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.31 (t, 1H), 4.87 (s, 宽峰, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.74 min；m/z = 239 [M+H]⁺。

实施例17A

N'-羟基-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒

步骤1： 3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄腈

与在实施例12A/步骤1下所述的方法类似地，由5.00 g (19.6 mmol) 3-甲基-4-(三氟甲氧基)溴苯生成3.55 g (90%纯度，理论值的81%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.59 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.36 (s, 3H)。

GC/MS (方法9, DCI/NH₃): R_t = 2.58 min，m/z = 201 [M]⁺。

步骤2：N'-羟基-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，从2.50 g (12.4 mmol)得自实施例17A/步骤1的化合物，得到2.36 g (87%纯度，理论值的70%)标题化合物。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.67 min，m/z = 235 [M+H]⁺。

实施例18A

4-[1-(乙氧基甲基)环丁基]-N'-羟基苯甲脒

步骤1： 1-溴-4-[1-(乙氧基甲基)环丁基]苯

与在实施例14A/步骤3下所述的方法类似地，从1.50 g (6.22 mmol)得自实施例14A/步骤2的化合物和557μl (7.46 mmol)溴乙烷，得到1.28 g (理论值的77%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.40 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.38 (quart, 2H), 2.29-2.24 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.10 (t, 3H)。

GC/MS (方法9，ESIpos)：R_t = 5.37 min，m/z = 268/270 [M]⁺。

步骤2： 4-[1-(乙氧基甲基)环丁基]苄腈

与在实施例12A/步骤1下所述的方法类似地，从1.15 g (4.29 mmol)得自实施例18A/步骤1的化合物，得到0.64 g (理论值的69%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.59 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (quart, 2H), 2.31-2.27 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.18 min，m/z = 216 [M+H]⁺。

步骤3： 4-[1-(乙氧基甲基)环丁基]-N'-羟基苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，从635 mg (2.95 mmol)得自实施例18A/步骤2的化合物，得到725 mg (90%纯度，理论值的90%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.55 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.79 (宽峰, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.35 (quart, 2H), 2.23-2.20 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.03 (t, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.67 min，m/z = 249 [M+H]⁺。

实施例19A

N'-羟基- 4-[1-(甲氧基甲基)环戊基]苯甲脒

步骤1： 1-(4-溴苯基)环戊烷甲酸乙酯

与在实施例14A/步骤1下所述的方法类似地，由75.0 g (308 mmol) (4-溴苯基)乙酸乙酯和47.5 ml (401 mmol) 1,4-二溴丁烷生成100 g (理论值的98%，约90%纯度)标题化合物，其以这样的形式进一步反应。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 6.22 min，m/z = 296/298 [M]⁺。

步骤2： [1-(4-溴苯基)环戊基]甲醇

将100.0 g (336 mmol)得自实施例19A/步骤1的化合物溶解于1800 ml无水THF中，并在0℃下滴加337 ml (337 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液。当加入已经结束时，除去冰/水浴，并继续在室温搅拌。1 h以后，通过首先小心地加入大约100 ml饱和氯化铵水溶液，结束反应。然后在旋转蒸发器上尽可能地除去THF。将得到的残余物在各1.5升2 M盐酸和乙酸乙酯之间分配。相分离以后，有机萃取物经无水硫酸镁干燥。在过滤以后，在旋转蒸发器上除去溶剂。使用环己烷/乙酸乙酯95:5→80:20作为洗脱液，在1.5 kg硅胶上色谱分离得到的残余物。得到45.7 g (理论值的53%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.62 (t, 1H), 3.33 (d, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 6H)。

MS (DCI, NH₃): m/z = 272/274 [M+NH₄]⁺。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 6.34 min，m/z = 254/256 [M]⁺。

步骤3： 1-溴-4-[1-(甲氧基甲基)环戊基]苯

与在实施例14A/步骤3下所述的方法类似地，从10.0 g (39.1 mmol)得自实施例19A/步骤2的化合物和2.9 ml (43.1 mmol)碘甲烷，得到9.52 g (理论值的90%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.40 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.78 min，m/z = 268/270 [M]⁺。

步骤4： 4-[1-(甲氧基甲基)环戊基]苄腈

与在实施例12A/步骤1下所述的方法类似地，从5.00 g (18.6 mmol)得自实施例19A/步骤3的化合物，得到2.21 g (理论值的55%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 6H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.31 min，m/z = 216 [M+H]⁺。

步骤5：N'-羟基- 4-[1-(甲氧基甲基)环戊基]苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，从2.17 g (10.1 mmol)得自实施例19A/步骤4的化合物，得到2.32 g (理论值的93%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 5.73 (宽峰, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.69 min，m/z = 249 [M+H]⁺。

实施例20A

3-氟-N'-羟基-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯甲脒

步骤1： (4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯

将100μl浓硫酸加入50.0 g (0.215 mol) 4-溴-2-氟苯乙酸在500 ml乙醇中的溶液中，然后将所述混合物回流加热16 h。在冷却至室温以后，在旋转蒸发器上尽可能地除去溶剂。将得到的残余物溶解于500 ml乙酸乙酯中，并用250 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥以后，过滤所述混合物，将滤液蒸发至干燥。得到53.2 g (理论值的90%，95%纯度)标题化合物。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 4.74 min，m/z = 260/262 [M]⁺。

步骤2： 1 -(4-溴-2-氟苯基)环丁烷甲酸乙酯

与在实施例14A/步骤1下所述的方法类似地，从53.0 g (0.202 mol)得自实施例20A/步骤1的化合物和26.8 ml (0.264 mol) 1,3-二溴丙烷，得到67.6 g (75%纯度，理论值的82%)标题化合物，其以这样的形式进一步反应。

LC/MS (方法6，ESIpos)：Rt = 1.31 min，m/z = 301/303 [M+H]+。

步骤3： [1-(4-溴-2-氟苯基)环丁基]甲醇

与在实施例14A/步骤2下所述的方法类似地，从67.6 g (0.150 mol)得自实施例20A/步骤2的化合物，制备23.9 g (85%纯度，理论值的50%)标题化合物。不同于在实施例14A/步骤2下描述的操作，在这里，在加入饱和氯化铵溶液以后，在后处理过程中必须加入一样多的2 M盐酸，直到得到澄清的水相。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.38 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.57 (d, 2H), 2.24-2.19 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H)。

步骤4： 4-溴-2-氟-1-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯

与在实施例14A/步骤3下所述的方法类似地，将12.8 g (49.4 mmol)得自实施例20A/步骤3的化合物和3.7 ml (59.3 mmol)碘代甲烷转化成12.6 g (理论值的93%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.39 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.04 min，m/z = 272/274 [M]⁺。

步骤5： 3-氟-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苄腈

与在实施例12A/步骤1下所述的方法类似地，从12.60 g (46.1 mmol)得自实施例20A/步骤4的化合物，得到7.01 g (理论值的63%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.72 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H)。

步骤6： 3-氟-N'-羟基-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，从5.00 g (22.8 mmol)得自实施例20A/步骤5的化合物，得到2.04 g (90%纯度，理论值的86%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.69 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 5.83 (s, 宽峰, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.70 min，m/z = 253 [M+H]⁺。

实施例21A

3-氟-N'-羟基-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲脒

步骤1： 1-[4-溴-2-氟-3-(三甲基甲硅烷基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮

在氩下和在-20℃的浴温下，将78 ml (125 mmol)正丁基锂在己烷中的1.6 M溶液，缓慢地滴加到17.60 g (124 mmol) 2,2,6,6-四甲基哌啶在110 ml THF中的溶液中。在-20℃搅拌30 min以后，将所述混合物进一步冷却至-70℃的浴温，并向其中加入28.0 g (113 mmol) (2-溴-6-氟苯基)(三甲基)硅烷[得自1-溴-3-氟苯和氯代(三甲基)硅烷，根据S. Lulinski等人, J. Org. Chem. 2003, 68 (24), 9384-9388]在30 ml THF中的溶液。在-70℃的浴温下搅拌1 h以后，在-70℃滴加17.70 g (124.6 mmol)三氟乙酸乙酯。然后使所述混合物缓慢地温热至室温，并在室温搅拌另外1小时。然后加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取所述混合物2次。用氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。得到42.0 g (82%纯度，理论值的89%)标题化合物。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 3.92 min，m/z = 342/344 [M]⁺。

步骤2： 1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮

在室温下，将120 ml (120 mmol)四正丁基氟化铵在THF中的1 M溶液，加入42.0 g (100 mmol, 纯度82%)得自实施例21A/步骤1的化合物在140 ml THF中的溶液中。在室温搅拌30 min以后，用乙酸乙酯稀释所述混合物，并用水洗涤1次。用乙酸乙酯回萃水相。然后用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。借助于快速色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷→环己烷/乙酸乙酯95:5)纯化得到的残余物。除去溶剂，得到18.90 g (92%纯度，理论值的64%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.78 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 2.63 min，m/z = 270/272 [M]⁺。

步骤3： 2-(4-溴-2-氟苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

首先如下制备二氯(二甲基)钛在庚烷/二氯甲烷混合物中的悬浮液：将160 ml (160 mmol)四氯化钛在二氯甲烷中的1 M溶液冷却至-30℃，然后滴加160 ml (160 mmol)二甲基锌在庚烷中的1 M溶液，随后将所述混合物在-30℃搅拌30 min。然后将悬浮液冷却至-40℃，并向其中加入19.4 g (65.9 mmol, 纯度92%)得自实施例21A/步骤2的化合物在80 ml二氯甲烷中的溶液。将所述混合物在-40℃搅拌另外5 min，然后使浴温恢复到室温，将所述混合物在室温搅拌另外2 h。然后在用冰冷却的同时，缓慢地滴加80 ml水，然后用另外250 ml水稀释所述混合物。用各250 ml二氯甲烷萃取所述混合物2次，用350 ml水洗涤合并的二氯甲烷相1次，经无水硫酸镁干燥，并过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂。得到23.7 g (>理论值的100%)含有标题化合物的残余物，根据¹H NMR，纯度为92%，并以这样的形式进一步反应。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.52 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.86 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.08 min，m/z = 331/333 [M-H+HCO₂H]-。

GC/MS (方法19, EIpos): R_t = 3.61 min，m/z = 286/288 [M]⁺。

步骤4： 2-(4-溴-2-氟苯基)-1,1,1-三氟丙-2-基甲磺酸酯

在室温下，将23.7 g (75.9 mmol, 纯度92%)得自实施例21A/步骤3的化合物在40 ml THF中的溶液，滴加到6.08 g氢化钠(60%的，在矿物油中，152 mmol)在90 ml THF中的悬浮液中。在室温搅拌1 h并在40℃搅拌另外30 min以后，滴加11.8 ml (151.91 mmol)甲磺酰氯在90 ml THF中的溶液，然后将所述混合物在40℃搅拌1 h。然后缓慢地滴加100 ml水。然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释所述反应混合物，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用戊烷搅拌如此得到的残余物。滤出固体，用戊烷洗涤1次，并在空气中干燥。得到25.6 g (理论值的92%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.42 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.34 min，m/z = 382/384 [M+NH₄]⁺。

步骤5： 4-溴-2-氟-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯

在0℃下，在搅拌下，将70 ml (140 mmol)三甲基铝在庚烷中的2 M溶液缓慢地加入25.6 g (70.1 mmol)得自实施例21A/步骤4的化合物在480 ml二氯甲烷中的溶液中。使浴温恢复到室温，将所述混合物在室温搅拌另外1 h。然后缓慢地加入230 ml饱和碳酸氢钠水溶液和75 ml饱和氯化钠水溶液。通过硅藻土过滤所述混合物，并用二氯甲烷洗涤滤渣2次。将滤液与洗液混合，并用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。得到18.77 g (理论值的94%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32-7.24 (m, 3H), 1.63 (s, 6H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 2.99 min，m/z = 283/285 [M]⁺。

步骤6： 3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苄腈

在氩下，将2.47 g (21 mmol)氰化锌和2.43 g (2.10 mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入10.0 g (35.1 mmol)得自实施例21A/步骤5的化合物在50 ml DMF中的溶液中。将所述混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，滤出存在的固体，并用少量DMF洗涤。合并滤液和洗液，并浓缩。借助于柱色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯95:5)纯化残余物。得到5.40 g (理论值的67%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.57 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 1.67 (s, 6H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 3.22 min，m/z = 231 [M]⁺。

步骤7： 3-氟-N'-羟基-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲脒

与在实施例1A/步骤5下所述的方法类似地，从5.40 g (23.36 mmol)得自实施例21A/步骤6的化合物，得到5.81 g (理论值的94%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.46 (t, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 4.84 (s, 宽峰, 2H), 1.65 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.77 min，m/z = 265 [M+H]⁺。

实施例22A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑

方法A：

在室温下，依次将23.3 g (0.121 mol) EDC, 16.4 g (0.121 mol) HOBt和26.7 g (0.121 mol) N'-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒加入15.3g (0.121 mol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸在600 ml无水DMF中的溶液中。首先将所述混合物在室温搅拌2 h，然后在140℃搅拌5 h。冷却后，用2升水稀释所述混合物，并用每次1升乙酸乙酯萃取3次。依次用水和饱和食盐溶液洗涤合并的有机萃取物。经无水硫酸镁干燥以后，过滤所述混合物，并在旋转蒸发器上除去溶剂。借助于抽滤，在填充了硅胶的吸滤器上纯化得到的粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5:1→1:1)。合并产物级分，并在旋转蒸发器上除去溶剂至产物刚刚开始沉淀出来的程度。在室温沉淀完全。通过过滤和进一步浓缩母液，得到2个固体级分，合并它们，并在高真空下干燥。由此得到共19.7 g (理论值的52%)标题化合物。

方法B：

在室温下，在15 min内，向20.25 g (125 mmol) 1,1'-羰二咪唑在75 ml无水DMF中的悬浮液中，滴加15.0 g (119 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸在75 ml无水DMF中的溶液。将所述混合物在室温搅拌1 h 45 min以后，加入26.19 g (119 mmol) N'-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒。随后，将所述反应混合物加热至110℃保持4 h。冷却后，在旋转蒸发器上除去大部分溶剂。将800 ml水加入残余物中，并搅拌几分钟。抽滤出不溶物，并用乙醚洗涤。从滤液分离乙醚相，并用乙醚将水相另外萃取1次。将25 ml甲醇加入合并的乙醚萃取物中，并将预先已经抽滤出的产物悬浮于其中。在搅拌几分钟以后，再次抽滤出所述混合物。在高真空下干燥残余物，得到标题化合物(8.79 g)的第一级分。将相同量的水加入滤液中并振摇。相分离以后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。在高真空下干燥残余物以后，以此方式得到标题化合物(24.43 g) 的第二级分。由此得到总共33.32 g (理论值的90%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.64 (宽峰, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)。

HPLC (方法10): R_t = 4.72 min

MS (DCI, NH₃): m/z = 311 [M+H]⁺。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.28 min；m/z = 311 [M+H]⁺。

实施例23A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由7.57 g (60.0 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和14.8 g (60.0 mmol)得自实施例1A的化合物生成14.7 g (理论值的73%)标题化合物。在这里，在反应已经结束以后，通过将所述反应混合物搅入冰水中，沉淀出产物，抽滤，随后用水洗涤，并在高真空下干燥用于后处理。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 11.80 (s, 宽峰, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.34 min，m/z = 337 [M+H]⁺。

实施例24A

3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由3.15 g (25.0 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和4.91 g (25.0 mmol)得自实施例2A的化合物生成5.0 g (理论值的68%)标题化合物。在这里，在反应已经结束以后，通过在搅拌下将所述反应混合物加入冰水中，沉淀出产物，抽滤，随后用水洗涤，并在高真空下干燥用于后处理。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.54 (s, 宽峰, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.19 min，m/z = 287 [M+H]⁺。

实施例25A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由2.37 g (18.7 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和5.03 g (18.7 mmol)得自实施例3A的化合物生成3.4 g (理论值的51%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.62 (s, 宽峰, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.25 min，m/z = 359 [M+H]⁺。

实施例26A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由2.52 g (20.0 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和4.63 g (20.0 mmol, 90%纯度)得自实施例9A的化合物生成4.67 g (理论值的78%)标题化合物。在这里，在反应已经结束以后，通过在搅拌下将所述反应混合物加入冰水中，沉淀出产物，抽滤，随后用水洗涤，并在高真空下干燥用于后处理。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.3 (s, 宽峰, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 0.31 (s, 9H)。

LC/MS (方法3，ESIpos)：R_t = 2.39 min，m/z = 299 [M+H]⁺。

实施例27A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由2.40 g (19.0 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.88 g (19.0 mmol) N'-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒生成3.95 g (理论值的71%)标题化合物。在这里，在反应已经结束以后，通过在搅拌下将所述反应混合物加入500 ml冰水中，沉淀出产物，抽滤，随后用水洗涤，并在高真空下干燥用于后处理。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.52 (宽峰, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.11 min，m/z = 295 [M+H]⁺。

实施例28A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，从469 mg (3.72 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和820 mg (3.72 mmol)得自实施例11A的化合物，通过在乙腈中搅拌粗产物以后，得到450 mg标题化合物，并在通过制备型HPLC (方法11)纯化母液以后，得到另外97 mg标题化合物(总产率为理论值的47%)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.52 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.98 min，m/z = 311 [M+H]⁺。

实施例29A

3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，2.0 g (15.9 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.78 g (15.9 mmol)得自实施例16A的化合物生成3.15 g (92%纯度，理论值的56%)标题化合物。在该情况下，不是通过色谱法纯化，而是通过用水和戊烷洗涤粗产物并随后在真空中干燥，得到产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 12.0-9.5 (宽峰, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.16 min，m/z = 329 [M+H]⁺。

实施例30A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑

方法A：

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，1.19 g (9.42 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.30 g (9.42 mmol)得自实施例15A的化合物反应生成1.05 g (理论值的62%)标题化合物。在这里，借助于制备型HPLC (方法13)，纯化粗产物。

方法B：

在室温下，在15 min内，向6.75 g (41.6 mmol) 1,1'-羰二咪唑（CDI）在25 ml无水DMF中的悬浮液中，滴加5.0 g (36.6 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸在25 ml无水DMF中的溶液。将该混合物在室温搅拌1 h 45 min以后，加入9.68 g (39.6 mmol)得自实施例15A的化合物。随后，将该反应混合物加热至110℃保持2.5 h。冷却至室温以后，在剧烈搅拌下缓慢加入800 ml水，从而沉淀出产物。抽滤出固体，并用少量冷水洗涤。从沸腾的300 ml乙醇和350 ml水的混合物中重结晶仍然潮湿的粗产物。得到11.03 g (理论值的83%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.04 (s, 宽峰, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.11-1.07 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.14 min，m/z = 335 [M+H]⁺。

实施例31A

3-{3-氟-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由2.50 g (19.8 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和5.0 g (19.8 mmol)得自实施例20A的化合物生成2.07 g (理论值的30%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.80 (宽峰, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48-2.31 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.34 min，m/z = 343 [M+H]⁺。

实施例32A

3-{4-[1-(乙氧基甲基)环丁基]苯基}-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由368 mg (2.92 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和725 mg (2.92 mmol)得自实施例18A的化合物生成608 mg (理论值的60%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.13 (宽峰, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.39 (quart, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.10 (t, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.52 min，m/z = 339 [M+H]⁺。

实施例33A

3-{4-[1-(甲氧基甲基)环戊基]苯基}-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由1.18 g (9.34 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.32 g (9.34 mmol)得自实施例19A的化合物生成1.31 g (理论值的41%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.82 (宽峰, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.19 min，m/z = 339 [M+H]⁺。

实施例34A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由1.50 g (11.9 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.79 g (11.9 mmol)得自实施例17A的化合物生成1.81 g (94%纯度，理论值的44%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.56 (宽峰, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.17 min，m/z = 325 [M+H]⁺。

实施例35A

3-[4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由300 mg (2.38 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和500 mg (2.38 mmol)得自实施例4A的化合物生成204 mg (理论值的28%)标题化合物。在该情况下，不是通过色谱法，而是通过从乙醇中结晶，纯化粗产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.05 (dd, 2H), 5.01 (dd, 2H), 2.47 (s, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 1.93 min，m/z = 301 [M+H]⁺。

实施例36A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由600 mg (4.76 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和1.12 g (4.76 mmol)得自实施例8A的化合物生成485 mg (理论值的31%)标题化合物。在该情况下，不是通过色谱法，而是通过从乙醇中结晶，纯化粗产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.60 (宽峰, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.17 min，m/z = 327 [M+H]⁺。

实施例37A

3-(4-环己基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由6.66 g (52.8 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和11.54 g (52.8 mmol)得自实施例6A的化合物生成9.02 g (理论值的55%)标题化合物。在该情况下，不是通过色谱法，而是通过从乙醇中结晶，纯化粗产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.91 (s, 宽峰, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.31 min，m/z = 309 [M+H]⁺。

实施例38A

5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑

与在实施例22A (方法A)下所述的方法类似地，由1.58 g (12.5 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.28 g (12.5 mmol)得自实施例7A的化合物生成2.87 g (理论值的65%)标题化合物。在这里，在反应已经结束以后，通过在搅拌下将所述反应混合物加入冰水中，沉淀出产物，抽滤，随后用水洗涤，并在高真空下干燥用于后处理。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.0 (s, 宽峰, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.13 min，m/z = 353 [M+H]⁺。

实施例39A

3-(4-异丁基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

依次将3.19 g (16.7 mmol) EDC、2.55 g (16.7 mmol) HOBt和3.35 g (17.4 mmol)得自实施例12A的化合物加入2.0 g (15.9 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸在80 ml无水DMF中的溶液中。将所述混合物在室温搅拌1 h，然后在140℃加热30 min。在冷却至室温以后，在旋转蒸发器上尽可能地除去溶剂。将约500 ml水加入残余物中，用每次约200 ml乙醚萃取所述混合物3次。已知用水和饱和食盐溶液洗涤合并的有机萃取物。经无水硫酸镁干燥以后，过滤所述混合物，在旋转蒸发器上蒸发滤液。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯2:1)纯化得到的残余物。最后用约50 ml戊烷搅拌后，得到1.7 g (理论值的38%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.84 (宽峰, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.54 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 0.93 (d, 6H)。

LC/MS (方法7，ESIpos)：R_t = 2.59 min，m/z = 283 [M+H]+^。

实施例40A

3-{4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例39A下所述的方法类似地，1.08 g (8.52 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.0 g (8.52 mmol)得自实施例14A的化合物反应生成1.87 g (理论值的46%)标题化合物。在用MPLC纯化粗产物时，使用环己烷/乙酸乙酯(5:1→1:1)的洗脱液梯度。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.57 (宽峰, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.28 min，m/z = 325 [M+H]⁺。

实施例41A

3-(4-异丙基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例39A下所述的方法类似地，2.0 g (15.9 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.11 g (17.4 mmol)得自实施例13A的化合物反应生成2.20 g (理论值的52%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.97 (七重峰, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (d, 6H)。

LC/MS (方法7，ESIpos)：R_t = 2.42 min，m/z = 269 [M+H]⁺。

实施例42A

3-(4-叔丁基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例39A下所述的方法类似地， 2.50 g (19.8 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和4.19 g (21.8 mmol) 4-叔丁基-N'-羟基苯甲脒反应生成2.60 g (理论值的46%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.08 (s, 宽峰, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.21 min，m/z = 283 [M+H]⁺。

实施例43A

3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

在室温下，在约15 min时间内，将4.30 g (34.1 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸在20 ml无水DMF中的溶液滴加到5.81 g (35.8 mmol) 1,1'-羰二咪唑在25 ml无水DMF中的悬浮液中。将所述混合物在室温搅拌105 min以后，加入8.12 g (34.1 mmol)得自实施例5A的化合物。然后将所述反应混合物在110℃加热5 h。在冷却至室温以后，将所述混合物缓慢地搅拌进800 ml水中。抽滤出沉淀的产物，并用水洗涤。然后从430 ml乙醇中重结晶湿粗产物。过滤并干燥以后，所述晶体级分生成8.31 g (理论值的74%)标题化合物。通过浓缩母液，得到另一份(1.69 g, 85%纯度，理论值的13%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.73 (宽峰, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.00-3.88 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H)。

LC/MS (方法8，ESIpos)：R_t = 4.24 min，m/z = 329 [M+H]⁺。

实施例44A

3-[4-(1-氟环丁基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例43A下所述的方法类似地，由2.50 g (19.8 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和4.13 g (19.8 mmol)得自实施例10A的化合物生成4.41 g (理论值的75%)标题化合物。在搅拌下将所述反应混合物加入水中，然后用每次约200 ml乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂以后，通过从乙醇中结晶，纯化粗产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 11.36 (宽峰, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.07 min，m/z = 299 [M+H]⁺。

实施例45A

3-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑

与在实施例39A下所述的方法类似地，2.71 g (21.5 mmol) 5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和5.68 g (21.5 mmol)得自实施例21A的化合物生成4.36 g (95%纯度，理论值的54%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.94 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.16 min，m/z = 355 [M+H]⁺。

实施例46A

3-(2-羟基丙-2-基)苄基甲磺酸酯

步骤1： 2-[3-(羟甲基)苯基]丙-2-醇

将1.5 ml (3.47 mmol)氢化铝锂在THF中的2.4 M溶液缓慢地加入500 mg (2.78 mmol) 3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酸在10 ml THF中的悬浮液中。然后将所述混合物加热至80℃浴温保持2 h。在冷却至室温以后，加入50 ml 1 N盐酸，用每次30 ml叔丁基甲基醚，萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。在真空中干燥残余物以后，得到455 mg (97%纯度，理论值的99%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.57 min，m/z = 149 [M+H-H₂O]⁺。

步骤2： 3-(2-羟基丙-2-基)苄基甲磺酸酯

在氩下，向873 mg (5.25 mmol)得自实施例46A/步骤1的化合物在50 ml二氯甲烷中的溶液中，在室温下加入1.1 ml (7.88 mmol)三乙胺，然后在0℃下加入1.01 g (5.78 mmol)甲磺酸酐。在室温搅拌1 h以后，依次用100 ml氯化铵水溶液和100 ml氯化钠溶液洗涤所述混合物。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在真空中干燥残余物，得到1.13 g (理论值的88%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 0.74 min，m/z = 227 [M+H-H₂O]⁺。

实施例47A

1-(3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}苯基)环丙基乙酸酯

步骤1： 1-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]环丙醇

溶液A的制备：将60 ml甲醇和一滴浓盐酸加入12.32 g (70.7 mmol) [(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷中，并在室温下搅拌过夜。然后在室温下，在旋转蒸发器上并在不小于30毫巴的减压下除去溶剂。得到6.26 g (61.27 mmol) 1-乙氧基环丙醇，将其溶于80 ml THF中。然后在氩下，将该溶液冷却至-70℃，并加入30.6 ml (61.27 mmol)乙基氯化镁在THF中的2 M溶液。然后除去冷却浴，并在没有冷却下搅拌溶液，直到达到0℃的内部温度。

溶液B的制备：在氩下和在-40℃下，将47.1 ml (61.27 mmol)异丙基氯化镁-氯化锂-络合物在THF中的1.3 M溶液，加入19.40 g (55.70 mmol)叔丁基[(3-碘苄基)氧基]二甲基硅烷在280 ml THF中的溶液中，并将所述混合物在-40℃继续搅拌1 h。

在制备2种溶液以后，在0℃将溶液A加入溶液B中。然后将所述反应混合物在回流下加热1 h。在冷却至室温以后，加入饱和氯化铵水溶液，并用叔丁基甲基醚萃取所述混合物2次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。借助于快速色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷→环己烷/乙酸乙酯85:15)纯化残余物。除去溶剂后，得到9.55 g (理论值的60%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.26 (dd, 2H), 1.06 (dd, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。

MS (DCI, NH₃): m/z = 296 [M+NH₄]⁺。

步骤2： 1-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]环丙基乙酸酯

在室温下，向9.55 g (34.3 mmol)得自实施例47A/步骤1的化合物在100 ml THF中的溶液中，加入21.4 ml (42.87 mmol)乙基氯化镁在THF中的2 M溶液，随后立即加入3.0 ml (42.87 mmol)乙酰氯。在室温搅拌5 min以后，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。得到11.25 g (94%纯度，理论值的96%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。

MS (DCI, NH₃): m/z = 338 [M+NH₄]⁺。

步骤3： 1-[3-(羟甲基)苯基]环丙基乙酸酯

在室温下，将65.6 ml (65.6 mmol)四正丁基氟化铵在THF中的1 M溶液加入11.25 g (32.82 mmol, 纯度94%)得自实施例47A/步骤2的化合物的溶液中。将所述混合物在室温搅拌30 min，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤1次。用乙酸乙酯回萃水相1次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，并浓缩。得到8.0 g (80%纯度，理论值的95%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.24-7.12 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H)。

步骤4： 1-(3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}苯基)环丙基乙酸酯

在0℃，将2.8 ml (37.24 mmol)甲磺酰氯滴加到8.0 g (31.03 mmol, 纯度80%)得自实施例47A/步骤3的化合物和5.6 ml (40.34 mmol)三乙胺在90 ml THF中的溶液中。然后将所述混合物缓慢地温热至室温，在室温搅拌另外10 min，然后用乙酸乙酯稀释。用水洗涤所述混合物1次，并用乙酸乙酯回萃水相1次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，并浓缩。借助于快速色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯95:5→70:30)纯化得到的残余物。除去溶剂并在真空中干燥残余物之后，得到8.45 g (95%纯度，理论值的91%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.39-7.27 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.02 min，m/z = 285 [M+H]⁺。

实施例48A

3-(2-羟基-2-甲基丙基)苄基甲磺酸酯

步骤1： 1-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇

在0℃，将55 ml (164 mmol)甲基氯化镁在THF中的3 M溶液滴加到15.0 g (65.5 mmol) (3-溴苯基)乙酸甲酯在600 ml无水THF中的溶液中。加入结束以后，继续在0℃搅拌1 h。然后除去冰/水浴，并继续在室温搅拌过夜。然后加入约1.2升饱和氯化铵水溶液，用每次约200 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在真空中除去溶剂。借助于抽滤在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯10:1→1:1作为洗脱液，纯化得到的残余物。得到8.04 g (理论值的53%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.41-7.37 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.32 (s, 1H), 1.23 (s, 6H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 4.56 min，m/z = 210/212 [M-H₂O]⁺。

步骤2： 3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲醛

在-78℃，将13.7 ml (21.8 mmol)正丁基锂溶液(1.6 M，在己烷中)滴加到2.50 g (10.9 mmol)得自实施例48A/步骤1的化合物在100 ml无水THF中的溶液中。加入结束以后，将所述混合物在-78℃搅拌另外30 min，然后，也在-78℃加入2.6 ml (32.8 mmol)无水N,N-二甲基甲酰胺。然后除去冷却浴，并继续在室温搅拌过夜。然后加入约100 ml饱和氯化铵水溶液，用每次约100 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在真空中除去溶剂。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯2:1)，纯化如此得到的粗产物。得到1.15 g (理论值的59%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.01 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 4.76 min，m/z = 160 [M-H₂O]⁺。

步骤3： 1-[3-(羟甲基)苯基]-2-甲基丙-2-醇

在0℃，将6.0 ml (6.00 mmol)氢化铝锂溶液(1.0 M，在THF中)滴加到1.07 g (6.00 mmol)得自实施例48A/步骤2的化合物在30 ml无水THF中的溶液中。加入结束以后，继续在室温搅拌1 h。然后，小心地加入1-2 ml饱和氯化铵水溶液，并随后加入约30 ml乙酸乙酯。加入所需的如此多的无水硫酸镁，以完全吸收水相。在过滤以后，在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂，并在高真空下干燥残余物。得到1.09 g (理论值的100%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.69 (s, 宽峰, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.79 (宽峰, 1H), 1.41 (s, 宽峰, 1H), 1.23 (s, 6H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.00 min，m/z = 162 [M-H₂O]⁺。

步骤4： 3-(2-羟基-2-甲基丙基)苄基甲磺酸酯

在0℃，将1.12 g (6.41 mmol)甲磺酸酐加入1.05 g (5.83 mmol)得自实施例48A/步骤3的化合物和1.2 ml (8.74 mmol)三乙胺在60 ml无水二氯甲烷中的溶液中。然后在室温搅拌所述混合物另外1 h。然后将所述反应混合物转移进分液漏斗中，并依次用半饱和的氯化铵水溶液和水快速洗涤。经无水硫酸镁干燥以后，过滤所述混合物，在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。得到1.5 g (理论值的99%)标题化合物。

MS (DCI, NH₃): m/z = 276 [M+NH₄]⁺。

实施例49A

2-[3-(溴甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯

步骤1： 2-甲基-2-(3-甲基苯基)丙酸乙酯

预先将10.0 g (56.1 mmol)间甲苯基乙酸乙酯和15.9 g (112 mmol)碘代甲烷加入300 ml无水THF中，并冷却至约-70℃。加入6.93 g (61.7 mmol)叔丁醇钾，并在没有进一步冷却下，将所述混合物搅拌1 h。然后再将所述混合物冷却至约-70℃，重新加入6.93 g (61.7 mmol)叔丁醇钾，并在没有冷却下将所述混合物搅拌另外1小时。然后用乙酸乙酯稀释所述混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤。在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。得到9.7 g (理论值的76%)标题化合物。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 4.23 min，m/z = 206 [M]⁺。

步骤2： 2-[3-(溴甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯

预先将3.70 g (17.9 mmol)得自实施例49A/步骤1的化合物加入55 ml乙腈中，加入3.19 g (17.9 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和29 mg (0.18 mmol) 2,2'-偶氮双-2-甲基丙腈(AIBN)，并将所述混合物在回流下加热过夜。然后将所述混合物在旋转蒸发器上除去溶剂，将残余物悬浮于戊烷中，并通过过滤分离出固体。在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。得到的残余物是黄色油，其仍然含有原料，但是不经进一步纯化直接反应。

产量：4.64 g (理论值的64%，根据GC/MS，纯度为71%)

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.71 min，m/z = 284/286 [M]⁺。

实施例50A

3-(1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}环丙基)苄基甲磺酸酯

步骤1： 1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯

在0℃，将48 ml (48.0 mmol)六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)在THF中的1 M溶液加入10.0 g (43.6 mmol) (3-溴苯基)乙酸甲酯在250 ml无水THF中的溶液中。在0℃保持15 min以后，加入4.9 ml (56.7 mmol) 1,2-二溴乙烷。除去冰/水浴，将所述混合物在室温搅拌另外1 h。然后将所述混合物再次冷却至0℃，并加入另外48 ml (48.0 mmol) LiHMDS溶液。加入结束以后，继续在室温搅拌63 h。然后加入约250 ml饱和氯化铵水溶液，并用每次约200 ml乙酸乙酯萃取所述反应混合物3次。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在真空中除去溶剂。借助于抽滤在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯20:1作为洗脱液纯化得到的残余物。得到6.24 g (理论值的56%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.27 min，m/z = 254/256 [M]⁺。

步骤2： [1-(3-溴苯基)环丙基]甲醇

在-78℃，将13.7 ml (13.7 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液加入3.50 g (13.7 mmol)得自实施例50A/步骤1的化合物在70 ml无水THF中的溶液中。搅拌1 h以后，加入约3 ml饱和氯化铵水溶液，并将所述反应混合物温热至室温。然后用约80 ml乙酸乙酯稀释所述混合物，然后加入如此多的无水硫酸镁，以至于完全吸收水相。在过滤以后，浓缩滤液，并借助于MPLC (硅胶；洗脱液：环己烷→环己烷/乙酸乙酯5:1)纯化残余物。得到1.37 g (理论值的44%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.66 (d, 2H), 1.44 (t, 1H), 0.91-0.84 (m, 4H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.26 min，m/z = 226/228 [M]⁺。

步骤3： {[1-(3-溴苯基)环丙基]甲氧基}(三异丙基)硅烷

在约-50℃，将1.55 ml (6.19 mmol)三异丙基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯加入1.34 g (5.90 mmol)得自实施例50A/步骤2的化合物和948 mg (8.85 mmol) 2,6-二甲基吡啶在25 ml无水二氯甲烷中的溶液中。30 min以后，除去冷却浴，并继续在室温搅拌1 h。然后加入大约50 ml水，并用每次约50 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在真空中除去溶剂。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5:1)纯化得到的残余物。得到1.93 g (理论值的85%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.02 (m, 3H), 0.99 (d, 18H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 6.87 min，m/z = 339/341 [M-ⁱPr]⁺。

步骤4： 3-(1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}环丙基)苯甲醛

与在实施例48A/步骤2下所述的方法类似地，由1.92 g (5.01 mmol)得自实施例50A/步骤3的化合物和相应量的正丁基锂和N,N-二甲基甲酰胺在MPLC(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1)纯化以后得到1.48 g (理论值的88%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.01 (七重峰, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 2H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 7.00 min，m/z = 289 [M-ⁱPr]⁺。

步骤5： [3-(1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}环丙基)苯基]甲醇

与在实施例50A/步骤2下所述的方法类似地，由1.40 g (4.21 mmol)得自实施例50A/步骤4的化合物和相应量的氢化铝锂得到1.10 g (理论值的78%)标题化合物。在这里，省略产物的色谱纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.60 (t, 1H), 1.02 (七重峰, 3H), 1.00 (d, 18H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 7.18 min，m/z = 291 [M-ⁱPr]⁺。

步骤6： 3-(1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}环丙基)苄基甲磺酸酯

与在实施例48A/步骤4下所述的方法类似地，由820 mg (2.45 mmol)得自实施例50A/步骤5的化合物和相应量的三乙胺和甲磺酸酐得到1.01 g (理论值的100%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.02 (七重峰, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.59 min，m/z = 413 [M+H]⁺。

MS (DCI, NH₃): m/z = 430 [M+NH₄]⁺。

实施例51A

3-(1-{二氘代[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}环丙基)苄基甲磺酸酯

步骤1： [1-(3-溴苯基)环丙基]-1,1-二氘代甲醇

与在实施例50A/步骤2下所述的方法类似地，使3.50 g (13.7 mmol)得自实施例50A/步骤1的化合物与氘化铝锂(替代氢化铝锂)反应，得到1.39 g (理论值的44%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 1.43 (s, 1H), 0.90-0.86 (m, 4H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.26 min，m/z = 228/230 [M]⁺。

步骤2： ({[1-(3-溴苯基)环丙基]-1,1-二氘代甲基}氧基)(三异丙基)硅烷

与在实施例50A/步骤3下所述的方法类似地，使1.38 g (6.02 mmol)得自实施例51A/步骤1的化合物与三异丙基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯反应，得到2.03 g (理论值的88%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 1.03 (m, 3H), 1.00 (d, 18H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 6.86 min，m/z = 341/343 [M-ⁱPr]⁺。

步骤3： 3-(1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]二氘代甲基}环丙基)苯甲醛

与在实施例48A/步骤2下所述的方法类似地，由2.01 g (5.23 mmol)得自实施例51A/步骤2的化合物和相应量的正丁基锂和N,N-二甲基甲酰胺得到1.75 g (理论值的100%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 1.01 (七重峰, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 2H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 7.00 min，m/z = 291 [M-ⁱPr]⁺。

步骤4： [3-(1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]二氘代甲基}环丙基)苯基]甲醇

与在实施例50A/步骤2下所述的方法类似地，由1.74 g (5.21 mmol)得自实施例51A/步骤3的化合物和相应量的氢化铝锂，在MPLC纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1)以后，得到1.45 g (理论值的83%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.37 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.67 (d, 2H), 1.60 (t, 1H), 1.02 (七重峰, 3H), 1.00 (d, 18H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 7.18 min，m/z = 293 [M-ⁱPr]⁺。

步骤5： 3-(1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]二氘代甲基}环丙基)苄基甲磺酸酯

与在实施例48A/步骤4下所述的方法类似地，由1.18 g (3.51 mmol)得自实施例51A/步骤4的化合物和相应量的三乙胺和甲磺酸酐得到1.46 g (理论值的100%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.02 (七重峰, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.59 min，m/z = 415 [M+H]⁺。

MS (DCI, NH₃): m/z = 432 [M+NH₄]⁺。

实施例52A

2-[3-(溴甲基)苯基]-2,2-二氟乙醇

步骤1： 二氟(3-甲基苯基)乙酸乙酯

在室温下，在氩下，将25.0 g (123 mmol)溴(二氟)乙酸乙酯和41.0 g (225 mmol)青铜（Kupferbronze）(90/10铜-锡合金)加入23.35 g (107 mmol) 3-碘甲苯在110 ml DMSO中的溶液中。然后将所述反应混合物在50℃搅拌16 h。在冷却至室温以后，将所述混合物引入200 ml 1 N盐酸中，并加入100 ml乙酸乙酯。滤出存在的固体，并用各50 ml 1 N盐酸和50 ml乙酸乙酯萃取滤液2次。用200 ml水和200 ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相各1次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。借助于柱色谱法(硅胶，洗脱液：异己烷/乙酸乙酯98:2→90:10)纯化残余物。除去溶剂后，得到21.41 g (理论值的54%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H), 4.30 (quart, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 3.72 min，m/z = 214 [M]⁺。

步骤2： 2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙醇

在室温下，在氩下，将1.51 g (40 mmol)硼氢化钠缓慢地加入8.57 g (40.0 mmol)得自实施例52A/步骤1的化合物在70 ml乙醇中的溶液中。在室温搅拌30 min以后，将300 ml叔丁基甲基醚和300 ml 1 N盐酸缓慢地加入所述反应混合物中。然后用200 ml叔丁基甲基醚回萃水相1次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在刚好足够的真空下，在室温在旋转蒸发器上浓缩。得到7.17 g (> 理论值的100%)包含目标化合物和残余溶剂的残余物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.35-7.24 (m, 3H), 3.96 (t, 2H), 2.40 (s, 3H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 3.32 min，m/z = 172 [M]⁺。

步骤3： 2-[3-(溴甲基)苯基]-2,2-二氟乙醇

在室温下，将7.47 g (42.0 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和328 mg (2.00 mmol) 2,2'-偶氮双-2-甲基丙腈(AIBN)加入6.88 g (大约40 mmol)得自实施例52A/步骤2的化合物在150 ml乙腈中的溶液中。将所述混合物在80℃浴温下加热6 h。在冷却至室温以后，除去溶剂，用100 ml戊烷和50 ml乙酸乙酯的混合物搅拌残余物。滤出固体，并用15 ml戊烷和乙酸乙酯的2:1混合物洗涤2次。合并滤液和洗液，用200 ml饱和亚硫酸钠水溶液和200 ml饱和氯化钠水溶液洗涤各一次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。得到9.72 g (70%纯度，理论值的68%)标题化合物，其以这样的形式进一步反应。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.56-7.42 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (m, 2H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.06 min，m/z = 250 [M]⁺。

实施例53A

[3-(溴甲基)苯基](二氟)乙酸乙酯

将4.05 g (22.74 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和178 mg (1.08 mmol) 2,2'-偶氮双-2-甲基丙腈(AIBN)加入4.64 g (21.7 mmol)得自实施例52A/步骤1的化合物在110 ml乙腈中的溶液中。将所述混合物在80℃浴温下加热2.5 h。在冷却至室温以后，除去溶剂，用30 ml乙酸乙酯和60 ml戊烷搅拌残余物。滤出固体，并用每次10 ml戊烷洗涤2次。合并滤液和洗液相，依次用100 ml 10%的硫代硫酸钠水溶液、100 ml水和100 ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。得到5.56 g (70%纯度，理论值的62%)标题化合物，其以这样的形式进一步反应。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.64 (s, 1H), 7.58-7.28 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (quart, 2H), 1.31 (t, 3H)。

GC/MS (方法9, EIpos): R_t = 5.24 min，m/z = 282 [M]⁺。

实施例54A

3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

方法A：

将1.0 g (2.97 mmol)得自实施例23A的化合物和0.82 g (3.56 mmol) 3-溴甲基苯甲酸甲酯溶解于30 ml无水THF中，在冰浴冷却下加入0.37 g (3.27 mmol)叔丁醇钾，并将所述混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水，用每次约50 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和食盐溶液洗涤合并的有机萃取物。经无水硫酸镁干燥以后，过滤所述混合物，在旋转蒸发器上浓缩滤液。在硅胶上色谱分离残余物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1)。得到0.74 g (理论值的51%)标题化合物。

方法B：

在0℃，将3.67 g (32.7 mmol)固体叔丁醇钾加入10.0 g (29.7 mmol)得自实施例23A的化合物和8.86 g (38.6 mmol) 3-溴甲基苯甲酸甲酯在300 ml无水1,4-二噁烷中的溶液中，然后将所述混合物在室温搅拌15 h。然后加入约600 ml水，用每次约250 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。在室温下，用50 ml戊烷和5 ml二异丙醚的混合物搅拌粗产物30 min。滤出固体，抛弃滤液，并如所述般用戊烷/二异丙醚再次搅拌残余物。重新滤出残余物，并在高真空下干燥，得到11.0 g (理论值的72%，95%纯度)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.38 min，m/z = 485 [M+H]⁺。

实施例55A

2,2,2-三氟-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙酮

在-20℃，将2.6 ml (3.42 mmol)异丙基氯化镁/氯化锂络合物在THF中的1.3 M溶液快速地加入600 mg (1.14 mmol)得自实施例81A的化合物在25 ml无水THF中的溶液中。4 min以后，将所述反应混合物冷却至约-40℃，然后一次性加入644μl (4.56 mmol)三氟乙酸酐。将所述反应混合物在-40℃搅拌10 min后，加入1 ml饱和氯化铵水溶液，并将所述混合物温热至室温。然后加入大约100 ml水，用每次大约50 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。首先借助于MPLC (约50 g硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1)，对得到的残余物进行粗纯化。在蒸发浓缩产物级分以后，用25 ml戊烷和1 ml二氯甲烷的混合物搅拌残余物。抽滤出产物，然后在高真空下干燥。得到233 mg (理论值的39%，95%纯度)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.22 min，无电离。

实施例56A

3-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

在0℃，将70 mg (0.620 mmol)固体叔丁醇钾加入175 mg (0.564 mmol)得自实施例28A的化合物和168 mg (0.733 mmol) 3-溴甲基苯甲酸甲酯在6 ml无水THF中的溶液中，然后将所述混合物在室温搅拌4 h。然后通过加入2滴水来结束反应，并加入如此多的甲醇，直到所有固体组分刚好溶解。然后通过制备型HPLC (方法11)，立即纯化该溶液。得到208 mg (理论值的80%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (dt, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.24 min，m/z = 459 [M+H]⁺。

实施例57A

3-({3-[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯

在0℃，将298 mg (2.66 mmol)固体叔丁醇钾加入500 mg (1.77 mmol)得自实施例42A的化合物和811 mg (3.54 mmol) 3-溴甲基苯甲酸甲酯在15 ml无水THF中的溶液中，然后将所述混合物在室温搅拌15 h。然后加入约45 ml水，用每次约20 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。通过MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5:1)由粗产物得到493 mg (理论值的64%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.41 min，m/z = 431 [M+H]⁺。

实施例58A

3-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯

与在实施例57A下所述的方法类似地，由325 mg (1.00 mmol)得自实施例40A的化合物和3-溴甲基苯甲酸甲酯得到206 mg (理论值的44%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.38 min，m/z = 473 [M+H]⁺。

实施例59A

3-{[3-(3-{3-氟-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯

与在实施例57A下所述的方法类似地，由350 mg (1.02 mmol)得自实施例31A的化合物和3-溴甲基苯甲酸甲酯得到233 mg (理论值的46%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.99 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.42 min，m/z = 491 [M+H]⁺。

实施例60A

3-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环戊基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯

与在实施例57A下所述的方法类似地，由350 mg (1.03 mmol)得自实施例33A的化合物和3-溴甲基苯甲酸甲酯得到174 mg (理论值的35%)标题化合物。在该情况下，不是通过MPLC，而是通过制备型HPLC (方法11)来分离产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.43 min，m/z = 487 [M+H]⁺。

实施例61A

3-{[3-(3-{4-[1-(乙氧基甲基)环丁基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯

与在实施例56A下所述的方法类似地，由150 mg (0.443 mmol)得自实施例32A的化合物和3-溴甲基苯甲酸甲酯得到43 mg (理论值的19%)标题化合物。另外，分离出85 mg (理论值的41%)相应的苯甲酸。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (quart, 2H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.09 (t, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.45 min，m/z = 487 [M+H]⁺。

实施例62A

3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯

在0℃，将112 mg (0.996 mmol)固体叔丁醇钾加入250 mg (0.766 mmol)得自实施例36A的化合物和211 mg (0.919 mmol) 3-溴甲基苯甲酸甲酯在7.5 ml无水1,4-二噁烷中的溶液中，然后将所述混合物在室温搅拌15 h。然后加入约25 ml水，并用每次约20 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。通过MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1)由粗产物得到268 mg (理论值的74%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.39 min，m/z = 475 [M+H]⁺。

实施例63A

3-[(3-{3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

与在实施例62A下所述的方法类似地，由500 mg (1.52 mmol)得自实施例43A的化合物和3-溴甲基苯甲酸甲酯得到434 mg (理论值的60%)标题化合物。在该情况下，不是通过MPLC，而是通过制备型HPLC (方法11)来分离产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.23 min，m/z = 477 [M+H]⁺。

实施例64A

3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

与在实施例54A(方法A)下所述的方法类似地，由300 mg (0.97 mmol)得自实施例22A的化合物和3-溴甲基苯甲酸甲酯得到430 mg (理论值的89%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.54 min，m/z = 459 [M+H]⁺。

实施例65A

3-[(3-{3-[4-(1-氟环丁基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

与在实施例54A(方法A)下所述的方法类似地，由200 mg (0.67 mmol)得自实施例44A的化合物和3-溴甲基苯甲酸甲酯得到210 mg (理论值的68%)标题化合物。在该情况下，通过制备型HPLC (方法17)来分离产物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 447 [M+H]⁺。

实施例66A

1-[3-({3-[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]环丙基乙酸酯

在0℃，将103 mg (0.92 mmol)叔丁醇钾加入200 mg (0.71 mmol)得自实施例42A的化合物和232 mg (0.78 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物在5 ml THF中的溶液中。然后将所述反应混合物在室温搅拌1 h。用乙酸乙酯稀释以后，用水洗涤所述混合物1次，并用乙酸乙酯回萃水相。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。得到350 mg (80%纯度，理论值的84%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.64 min，m/z = 471 [M+H]⁺。

实施例67A

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

在0℃，将65 mg (0.58 mmol)叔丁醇钾加入139 mg (0.45 mmol)得自实施例28A的化合物和147 mg (0.49 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物在3.5 ml THF中的溶液中。温热至室温以后，将所述混合物在室温搅拌另外1小时。用乙酸乙酯稀释以后，用水洗涤所述混合物1次，并用乙酸乙酯回萃水相。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。借助于柱色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7:3)纯化残余物。除去溶剂后，得到164 mg (79%纯度，理论值的58%)标题化合物。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.27 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例68A

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

与在实施例67A中所述的方法类似地，由211 mg (0.71 mmol)得自实施例26A的化合物和232 mg (0.78 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到231 mg (90%纯度，理论值的60%)标题化合物。在这里，使用环己烷/乙酸乙酯4:1作为洗脱液，进行产物的色谱纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31-1.15 (m, 4H), 0.31 (s, 9H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.49 min，m/z = 487 [M+H]⁺。

实施例69A

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

与在实施例67A中所述的方法类似地，由238 mg (0.71 mmol)得自实施例23A的化合物和232 mg (0.78 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到286 mg (88%纯度，理论值的68%)标题化合物。在这里，使用环己烷/乙酸乙酯3:1作为洗脱液，进行产物的色谱纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.21-7.17 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.33-1.15 (m, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.40 min，m/z = 525 [M+H]⁺。

实施例70A

1-[3-({3-[3-(4-异丙基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由190 mg (0.71 mmol)得自实施例41A的化合物和232 mg (0.78 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到359 mg (69%纯度，理论值的76%)标题化合物。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.41 min，m/z = 457 [M+H]⁺。

实施例71A

1-[3-({3-[3-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由200 mg (0.71 mmol)得自实施例39A的化合物和232 mg (0.78 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到381 mg (72%纯度，理论值的82%)标题化合物。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.47 min，m/z = 471 [M+H]⁺。

实施例72A

1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由237 mg (0.71 mmol)得自实施例30A的化合物和232 mg (0.78 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到408 mg (70%纯度，理论值的77%)标题化合物。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.40 min，m/z = 523 [M+H]⁺。

实施例73A

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由275 mg (0.71 mmol)得自实施例38A的化合物和232 mg (0.78 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到423 mg (75%纯度，理论值的75%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是4 h。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.39 min，m/z = 541 [M+H]⁺。

实施例74A

1-{3-[(3-{3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由223 mg (0.78 mmol)得自实施例24A的化合物和255 mg (0.86 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到406 mg (75%纯度，理论值的82%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是4 h。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.34 min，m/z = 475 [M+H]⁺。

实施例75A

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由230 mg (0.78 mmol)得自实施例27A的化合物和255 mg (0.86 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到375 mg (74%纯度，理论值的74%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是16 h。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.55 min，m/z = 483 [M+H]⁺。

实施例76A

1-{3-[(3-{3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由256 mg (0.78 mmol)得自实施例27A的化合物和255 mg (0.86 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到415 mg (65%纯度，理论值的67%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是16 h。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.44 min，m/z = 517 [M+H]⁺。

实施例77A

1-[3-({3-[3-(4-环己基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由195 mg (0.63 mmol)得自实施例37A的化合物和207 mg (0.70 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到318 mg (42%纯度，理论值的43%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是4 h。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.59 min，m/z = 497 [M+H]⁺。

实施例78A

1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由254 mg (0.78 mmol)得自实施例36A的化合物和255 mg (0.86 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物得到396 mg (72%纯度，理论值的70%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是4 h。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.25 min，m/z = 441 [M+H]⁺。

实施例79A

1-{3-[(3-{3-[4-(1-氟环丁基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

在0℃，将113 mg (1.01 mmol)叔丁醇钾加入233 mg (0.78 mmol)得自实施例36A的化合物和255 mg (0.86 mmol, 纯度95%)得自实施例47A的化合物在5.5 ml THF中的溶液中。温热至室温以后，将所述混合物在室温搅拌另外4 h。用乙酸乙酯稀释以后，用水洗涤所述混合物1次，并用乙酸乙酯回萃水相1次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。借助于制备型HPLC (方法15)纯化残余物。合并干净的含有产物的级分，加入饱和碳酸氢钠水溶液，将所述混合物重新浓缩至水相的残余体积。用乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。得到187 mg (62%纯度，理论值的30%)标题化合物。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 487 [M+H]⁺。

实施例80A

1-{3-[(3-{3-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由200 mg (0.54 mmol, 纯度95%)得自实施例45A的化合物和176 mg (0.59 mmol, 纯度96%)得自实施例47A的化合物得到192 mg (69%纯度，理论值的46%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是4 h。借助于制备型HPLC，根据方法15，纯化粗产物。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.45 min，m/z = 543 [M+H]⁺。

实施例81A

5-[1-(3-碘苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑

与在实施例54A(方法A)下所述的方法类似地，使500 mg (1.61 mmol)得自实施例22A的化合物和570 mg (1.93 mmol) 3-碘苄基溴反应，得到690 mg (理论值的78%)标题化合物。在这里，借助于制备型HPLC (方法17)来分离产物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 3.05 min，m/z = 527 [M+H]⁺。

实施例82A

{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙酸乙酯

与在实施例54A(方法A)下所述的方法类似地，使0.50 g (1.49 mmol)得自实施例23A的化合物和0.50 g (1.93 mmol) [3-(溴甲基)苯基]乙酸乙酯[文献：S. R. Kasibhatla等人, J. Med. Chem. 2000, 43 (8), 1508-1518]反应生成0.47 g (理论值的62%)标题化合物。在这里，借助于制备型HPLC (方法17)来分离产物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.04 (quart, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.14 (t, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.43 min，m/z = 513 [M+H]⁺。

实施例83A

{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙酸乙酯

将15.5 g (138 mmol)叔丁醇钾加入39.0 g (126 mmol)得自实施例22A的化合物在1升无水THF中的溶液中。然后在约5℃(冰/水浴)，滴加38.8 g (151 mmol) [3-(溴甲基)苯基]乙酸乙酯[文献：S. R. Kasibhatla等人, J. Med. Chem. 2000, 43 (8), 1508-1518]在700 ml无水THF中的溶液。将所述反应混合物在室温搅拌40 h以后，用1升乙酸乙酯稀释所述混合物。加入约100 g无水硫酸镁，并剧烈搅拌所述异质混合物。然后过滤所述混合物，在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。通过抽滤在约2 kg硅胶(粒度0.06-0.2 mm)上用环己烷/乙酸乙酯梯度[9:1 (5升)→8:2 (4升)→7:3 (4升)→6:4 (4升)→1:1 (4升)]作为洗脱液，纯化粗产物。得到33.8 g (理论值的48%，87%纯度)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.05 (quart, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 487 [M+H]⁺。

实施例84A

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙酮

在0℃，将50.5 ml (152 mmol)甲基溴化镁溶液(3 M，在乙醚中)滴加到33.5 g (68.9 mmol)得自实施例83A的化合物在700 ml无水THF中的溶液中。当加入已经结束时，除去冰/水浴，并继续在室温搅拌。2 h以后，通过小心地加入50 ml饱和氯化铵水溶液，结束反应。然后用700 ml乙酸乙酯稀释反应物，并加入100 g无水硫酸镁。在短暂搅拌以后，过滤所述混合物，在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。通过抽滤在770 g硅胶(粒度0.06-0.2 mm)上，用环己烷/乙酸乙酯梯度[8:2 (8升)→7:3 (8升)→6:4 (8升)→1:1 (4升)]作为洗脱液，纯化得到的残余物。蒸发溶剂后，得到22.5 g粗产物，其除了含有标题化合物以外，主要含有化合物2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇(参见实施例43)。

从61 ml沸腾的二异丙醚中重结晶7.6 g该粗产物。抽滤出在室温下得到的晶体，并用每次5 ml冷二异丙醚洗涤2次。如此得到的物质由纯的2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇(参见实施例43)组成。在旋转蒸发器上除去母液的溶剂，并借助于制备型HPLC (方法12)，将残余物分离成它的组分。得到540 mg标题化合物和另外的2.85 g 2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇(参见实施例43)。最后，从5 ml二异丙醚中结晶所述540 mg标题化合物。在高真空下干燥后，得到373 mg纯的形式的标题化合物(理论值的3.5%，基于7.6 g已经进行进一步处理的粗产物计)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.31 min，m/z = 457 [M+H]⁺。

实施例85A

2-甲基-2-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙酸乙酯

在0℃，将99 mg (0.88 mmol)叔丁醇钾加入227 mg (0.68 mmol)得自实施例30A的化合物和300 mg (0.75 mmol, 纯度71%)得自实施例49A的化合物在5 ml THF中的溶液中。将所述混合物温热至室温，然后在室温搅拌过夜。在加入乙酸乙酯和水以后，用乙酸乙酯萃取水相1次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。借助于制备型HPLC (方法15)纯化残余物。合并澄清的含有产物的级分，并浓缩至水相的残余体积。加入饱和碳酸氢钠水溶液以后，用乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在真空中干燥残余物，得到264 mg (理论值的71%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.09 (quart, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.12 (t, 3H), 1.01-1.08 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.49 min，m/z = 539 [M+H]⁺。

实施例86A

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙酸乙酯

在0℃下，将58 mg (0.513 mmol)固体叔丁醇钾加入145 mg (0.467 mmol)得自实施例28A的化合物和173 mg (0.607 mmol)得自实施例49A的化合物在5 ml无水THF中的溶液中。除去冰/水浴以后，将所述反应混合物在室温搅拌16 h。然后加入1 ml甲醇，借助于制备型HPLC (方法11)，立即将所述反应混合物分离成它的组分。以此方式，得到198 mg (理论值的77%，93%纯度)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 4.09 (quart, 2H), 3.55 (dt, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.14 (t, 3H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.52 min，m/z = 515 [M+H]⁺。

实施例87A

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-氧杂-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙酸乙酯

与在实施例85A下所述的方法类似地，使0.50 g (1.49 mmol)得自实施例23A的化合物和0.55 g (1.93 mmol)得自实施例49A的化合物反应，得到0.49 g (理论值的59%)标题化合物。借助于制备型HPLC，根据方法17，纯化产物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.03 (t, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.50 min，m/z = 541 [M+H]⁺。

实施例88A

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙酸乙酯

与在实施例85A下所述的方法类似地，使0.14 g (0.44 mmol)得自实施例22A的化合物和0.15 g (0.53 mmol)得自实施例49A的化合物反应，得到0.14 g (理论值的60%)标题化合物。借助于制备型HPLC，根据方法17，纯化产物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.04 (t, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.44 min，m/z = 515 [M+H]⁺。

实施例89A

二氟{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙酸乙酯

在室温下，将814 mg (2.11 mmol, 纯度76%)得自实施例53A的化合物加入546 mg (1.76 mmol)得自实施例22A的化合物在20 ml THF中的溶液中。然后在0℃，加入257 mg (2.29 mmol)叔丁醇钾，将所述混合物在室温搅拌20 h。然后加入另外150 mg (1.34 mmol)叔丁醇钾，将所述混合物在室温搅拌另外6 h。用乙酸乙酯稀释以后，用水萃取所述混合物1次，并用乙酸乙酯回萃水性洗液相1次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解于甲醇中，并借助于柱色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7:3)进行纯化。除去溶剂并在真空中干燥后，得到125 mg产物，根据¹H NMR，所述产物含有总比例为约60%的标题化合物和相应的甲酯，并以这样的形式用于后续反应。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.43 min，m/z = 523 [M+H]⁺。

实施例90A

{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙二酸二乙酯

将0.23 g (1.23 mmol)氢化钠(在矿物油中60% 的分散系)和0.20 ml (1.64 mmol)碳酸二乙酯预先放入5.6 ml无水THF中。在冰浴冷却下，滴加0.40 g (0.82 mmol)得自实施例83A的化合物在1.6 ml无水THF中的溶液，然后将所述混合物回流加热2 h。然后将所述混合物倒入50 ml冰水中，并用每次50 ml乙酸乙酯萃取2次。用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经无水硫酸镁干燥，并过滤。在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂，并借助于制备型HPLC (方法17)纯化残余物。得到0.29 g (理论值的63%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.11 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.13 (t, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.38 min，m/z = 559 [M+H]⁺。

实施例91A

甲基{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙二酸二乙酯

在冰浴冷却下，将22 mg (0.55 mmol)氢化钠(在矿物油中60%的分散系)加入0.28 g (0.50 mmol)得自实施例90A的化合物在5.0 ml无水DMF中的溶液中，将所述混合物继续搅拌5 min，然后加入34μl (0.55 mmol)碘代甲烷。将所述混合物在室温搅拌3 h，然后加入少量1 N盐酸，并借助于制备型HPLC (方法17)，直接纯化产物。得到0.25 g (理论值的86%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.11 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.11 (t, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.45 min，m/z = 573 [M+H]⁺。

实施例92A

5-[5-甲基-1-(3-{2-甲基-2-[(3-氧桥-1,5-二氢-2,4,3-苯并二氧杂磷杂环庚三烯-3-基)氧基]丙基}苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑

在室温下，将684 mg (2.86 mmol) 3-二乙氨基-1,5-二氢-2,4,3-苯并二氧杂磷杂环庚三烯和311 mg (4.45 mmol)四唑加入300 mg (0.635 mmol)得自实施例43的化合物在10 ml二氯甲烷中的溶液中。将所述混合物在室温搅拌10 min以后，首先加入40μl水，然后在-40℃加入1.1 g (4.45 mmol) 70%的间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。首先将所述混合物在-40℃搅拌另外10 min，然后除去冷却浴，并继续在室温搅拌16 h。然后加入50 ml水，用每次约25 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5:1→1:1)纯化残余物。蒸发浓缩相应级分以后，将产物再次溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，以除去最后的痕量的间氯过氧苯甲酸。在无水硫酸镁上重新干燥，过滤，并蒸发浓缩后，得到255 mg (理论值的59%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.18-4.98 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.55 min，m/z = 455 [M-C₈H₉O₄P+H]⁺, 655 [M+H]⁺。

实施例93A

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙基磷酸二苄基酯

在冰浴冷却下，将18 mg (0.44 mmol)氢化钠(在矿物油中60%的分散系)加入0.20 g (0.40 mmol)得自实施例60的化合物在8 ml无水THF中的溶液中，并将所述混合物在该温度下继续搅拌5 min。然后加入0.24 g (0.44 mmol)焦磷酸四苄酯，并在没有进一步冷却下，将所述混合物继续搅拌大约4 h。然后用乙酸乙酯稀释所述混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤。在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂，并借助于制备型HPLC (方法17)纯化残余物。得到0.15 g (理论值的49%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.37-7.26 (m, 13H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.85 (d, 4H), 3.97 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.24 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.56 min，m/z = 759 [M+H]⁺。

实施例94A

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙基磷酸二苄基酯

与在实施例93A下所述的方法类似地，由0.10 g (0.21 mmol)得自实施例61的化合物得到92 mg (理论值的59%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.35-7.25 (m, 13H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.85 (d, 4H), 3.96 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.54 min，m/z = 733 [M+H]⁺。

实施例95A

1-{3-[(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基乙酸酯

与在实施例66A中所述的方法类似地，由250 mg (0.762 mmol)得自实施例29A的化合物和249 mg (0.838 mmol, 纯度96%)得自实施例47A的化合物得到411 mg (72%纯度，理论值的75%)标题化合物。在该情况下，在室温下的反应时间是16 h。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.39 min，m/z = 517 [M+H]⁺。

实施例96A

5-[5-甲基-1-(3-{2-甲基-2-[(3-氧桥-1,5-二氢-2,4,3-苯并二氧杂磷杂环庚三烯-3-基)氧基]丙基}苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑

在室温下，将1.10 g (4.61 mmol) 3-二乙氨基-1,5-二氢-2,4,3-苯并二氧杂磷杂环庚三烯和502 mg (7.16 mmol)四唑加入500 mg (1.02 mmol)得自实施例53的化合物在16 ml二氯甲烷中的溶液中。将所述混合物在室温搅拌10 min以后，首先加入65μl水，然后在-40℃下加入1.77 g (7.16 mmol) 70%的间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。首先将所述混合物在-40℃搅拌另外10 min，然后除去冷却浴，并继续在室温搅拌16 h。然后加入100 ml水，用每次约50 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5:1→1:1)纯化残余物。蒸发浓缩相应的级分并在高真空下干燥残余物后，得到618 mg (理论值的85%，94%纯度)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 2H, partially covered by CHCl₃ signal), 7.20 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.17-4.99 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.42 min，m/z = 471 [M-C₈H₉O₄P+H]⁺, 671 [M+H]⁺。

工作实施例：

实施例1

{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲醇

在0℃，将7.83 mg (0.21 mmol)氢化铝锂加入100 mg (0.21 mmol)得自实施例54A的化合物在2 ml无水THF中的溶液中，并将所述混合物在冰浴冷却下继续搅拌15 min。然后依次加入饱和氯化铵水溶液、无水硫酸镁和乙酸乙酯。然后过滤所述混合物，并在旋转蒸发器上蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化残余物。得到60 mg (理论值的64%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.25 min，m/z = 457 [M+H]⁺。

实施例2

2,2,2-三氟-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇(外消旋物)

将9.5 mg (0.249 mmol)固体硼氢化钠加入200 mg (0.383 mmol)得自实施例55A的化合物在10 ml 1,4-二噁烷和1 ml水的混合物中的溶液中。将所述反应混合物在室温搅拌1 h以后，首先加入2 ml 1 M盐酸，然后加入约60 ml水。用每次约60 ml乙酸乙酯萃取将所述混合物萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。用25 ml戊烷和1 ml二氯甲烷的混合物搅拌如此得到的粗产物。抽滤并在高真空下干燥残余物后，得到185 mg (理论值的94%，97%纯度)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 2.99 (s, 宽峰, 1H), 2.27 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.29 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例3

1,1,1-三氟-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇(外消旋物)

在-30℃，将731μl (0.950 mmol)异丙基氯化镁/氯化锂络合物在THF中的1.3 M溶液快速地加入250 mg (0.475 mmol)得自实施例81A的化合物在10 ml无水THF中的溶液中。在-30℃保持30 min以后，加入266 mg (2.37 mmol) 1,1,1-三氟丙酮，并除去冷却浴。将所述反应混合物温热至室温以后，加入约1 ml甲醇。然后在无水硫酸镁上干燥所述反应混合物，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。首先借助于MPLC (约50 g硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1)，除去得到的残余物中的非极性杂质。然后借助于制备型HPLC (方法13)，进一步纯化产物。得到49 mg (理论值的11%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.70 (s, 宽峰, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.31 min，m/z = 513 [M+H]⁺。

实施例4

2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

在0℃，将153μl (0.459 mmol)甲基氯化镁溶液(3 M，在THF中)滴加到100 mg (0.218 mmol)得自实施例56A的化合物在2.2 ml无水THF中的溶液中。然后除去冰/水浴，并继续在室温下搅拌。3 h以后，加入约5滴饱和氯化铵水溶液。用约10 ml乙酸乙酯稀释所述混合物，然后加入如此多的无水硫酸镁，以至于将水相完全吸收。然后过滤所述混合物，并在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。借助于制备型HPLC (方法11)，由残余物得到36 mg标题化合物(理论值的66%，基于转化率计)，并回收45 mg原料。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.46 (dt, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.40 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.19 min，m/z = 459 [M+H]⁺。

实施例5

2-[3-({3-[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由100 mg (0.232 mmol)得自实施例57A的化合物和甲基氯化镁得到66 mg (理论值的66%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.54 min，m/z = 413 [M-H₂O+H]⁺。

实施例6

2-(3-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由150 mg (0.317 mmol)得自实施例58A的化合物和甲基氯化镁得到114 mg (理论值的75%)标题化合物。在这里，在室温3 h以后，通过加入100μl醋酸，终止反应。然后将所述反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至干燥。借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5:1→3:1)，由得到的残余物分离出标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.56 (s, 6H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.49 min，m/z = 455 [M-H₂O+H]⁺。

实施例7

2-(3-{[3-(3-{3-氟-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由150 mg (0.306 mmol)得自实施例59A的化合物和甲基氯化镁得到120 mg (理论值的80%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.93 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.36 min，m/z = 473 [M-H₂O+H]⁺, 491 [M+H]⁺。

实施例8

2-(3-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环戊基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由145 mg (0.298 mmol)得自实施例60A的化合物和甲基氯化镁得到119 mg (理论值的82%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.55 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 469 [M-H₂O+H]⁺, 487 [M+H]⁺。

实施例9

2-(3-{[3-(3-{4-[1-(乙氧基甲基)环丁基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由36.5 mg (0.075 mmol)得自实施例61A的化合物和甲基氯化镁得到30.8 mg (理论值的84%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (quart, 2H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.10 (t, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.83 min，m/z = 469 [M-H₂O+H]⁺, 487 [M+H]⁺。

实施例10

2-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由100 mg (0.211 mmol)得自实施例62A的化合物和甲基氯化镁得到76 mg (理论值的77%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是1.5 h。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.55 (s, 6H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.53 min，m/z = 457 [M-H₂O+H]⁺。

实施例11

2-{3-[(3-{3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由100 mg (0.210 mmol)得自实施例63A的化合物和甲基氯化镁生成83 mg (理论值的83%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是1.5 h。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.16 min，m/z = 459 [M-H₂O+H]⁺, 477 [M+H]⁺。

实施例12

2-{3-[(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

在室温下，向131 mg (0.40 mmol)得自实施例29A的化合物在2 ml THF中的溶液中，加入58 mg (0.52 mmol)叔丁醇钾，随后加入147 mg (0.60 mmol)得自实施例46A的化合物在1.5 ml THF中的溶液。将所述混合物在室温下搅拌1 h。然后向该混合物加入30 ml水，用每次30 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。借助于制备型HPLC (方法14)纯化残余物。合并澄清的产物级分，并浓缩至水相的残余体积。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH值调至7，然后用每次30 ml乙酸乙酯萃取水相2次。然后在硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤，并浓缩。得到191 mg (理论值的53%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.08 (dd, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.33 min，m/z = 477 [M+H]⁺。

实施例13

2-{3-[(3-{3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例12中所述的方法类似地，由114 mg (0.40 mmol)得自实施例24A的化合物和147 mg (0.60 mmol)得自实施例46A的化合物，得到81 mg (理论值的43%)标题化合物。在这里，通过制备型HPLC，根据方法15，进行纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.43-7.38 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.03-6.98 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.59 min，m/z = 417 [M-H₂O+H]⁺。

实施例14

2-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例12中所述的方法类似地，由143 mg (0.40 mmol)得自实施例25A的化合物和147 mg (0.60 mmol)得自实施例46A的化合物，得到78 mg (理论值的37%，纯度95%)标题化合物。在这里，通过制备型HPLC，根据方法15，进行纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.63 min，m/z = 489 [M-H₂O+H]⁺。

实施例15

2-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例12中所述的方法类似地，由134 mg (0.40 mmol)得自实施例30A的化合物和147 mg (0.60 mmol)得自实施例46A的化合物，得到103 mg (理论值的50%，纯度95%)标题化合物。在这里，通过制备型HPLC，根据方法15，进行纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.74 min，m/z = 463 [M-H₂O+H]⁺。

实施例16

2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例12中所述的方法类似地，由120 mg (0.40 mmol)得自实施例26A的化合物和147 mg (0.60 mmol)得自实施例46A的化合物，得到89 mg (理论值的46%，纯度92%)标题化合物。在这里，通过制备型HPLC，根据方法15，进行纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 0.31 (s, 9H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.94 min，m/z = 447 [M+H]⁺。

实施例17

2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由150 mg (0.33 mmol)得自实施例64A的化合物和甲基溴化镁溶液(1.4 M在THF/甲苯中)得到51 mg (理论值的34%)标题化合物。在该情况下，在室温下的反应时间是1 h，且通过制备型HPLC，根据方法17，纯化粗产物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.31 min，m/z = 459 [M+H]⁺。

实施例18

2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

在0℃，将15.9 ml (47.7 mmol)甲基氯化镁溶液(3 M，在THF中)滴加到11.0 g (22.7 mmol)得自实施例54A的化合物在220 ml无水THF中的溶液中。然后除去冰/水浴，并继续在室温搅拌。1 h以后，加入约100 ml饱和氯化铵水溶液和1.5升水。用每次约500 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。通过抽滤，在约330 g硅胶上，用环己烷/乙酸乙酯4:1→1:1作为洗脱液，纯化得到的粗产物。从合并的产物级分除去溶剂以后，从120 ml乙醇/水(2:1) (沸点→RT)中结晶产物。过滤并在高真空下干燥以后，得到5.79 g (理论值的53%)标题化合物。

熔点: 167℃

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.55 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.32 min，m/z = 467 [M-H₂O+H]⁺, 485 [M+H]⁺。

实施例19

2-{3-[(3-{3-[4-(1-氟环丁基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例4下所述的方法类似地，由180 mg (0.40 mmol)得自实施例65A的化合物和甲基氯化镁得到70 mg (理论值的40%)标题化合物。在该情况下，在室温的反应时间是1 h，且通过制备型HPLC，根据方法17，纯化粗产物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.29 min，m/z = 447 [M+H]⁺。

实施例20

1-[3-({3-[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]环丙醇

将250 mg (0.532 mmol)得自实施例66A的化合物溶解于5 ml无水THF中，并在室温下滴加共2.2 ml乙基氯化镁溶液(2 M，在THF中)。在此，通过分析型HPLC监测反应进程，并仅加入完全转化所需量的格氏试剂。然后加入2 ml水。在旋转蒸发器上除去大部分溶剂和水以后，用制备型HPLC (方法15)纯化得到的残余物。合并澄清的产物级分，并浓缩至水相的残余体积。加入饱和碳酸氢钠水溶液以后，用每次30 ml乙酸乙酯萃取水相2次。然后在硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤，并浓缩。得到97 mg (理论值的32%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 3H), 1.01 (dd, 2H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.53 min，m/z = 429 [M+H]⁺。

实施例21

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

在0℃，将1.6 ml (3.21 mmol)乙基氯化镁溶液(2 M，在THF中)缓慢地加入160 mg (0.25 mmol, 79%纯度)得自实施例67A的化合物在5 ml THF中的溶液中。使所述混合物温热至室温，并在室温搅拌30 min。除去溶剂以后，借助于柱色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯6:4)纯化残余物。浓缩合并的产物级分，并用制备型薄层色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1:1)重新纯化残余物。用二氯甲烷/甲醇(95:5)萃取产物区。除去溶剂后，得到15 mg (理论值的12%，纯度94%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.15 min，m/z = 457 [M+H]⁺。

实施例22

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

在0℃，将2.4 ml (4.73 mmol)乙基氯化镁溶液(2 M，在THF中)缓慢地加入230 mg (0.43 mmol, 90%纯度)得自实施例68A的化合物在7.5 ml THF中的溶液中。使所述混合物温热至室温，并在室温搅拌30 min。然后将反应物再次冷却至0℃，并滴加5 ml水，随后加入5 ml 1 M盐酸。用水进一步稀释所述混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。借助于制备型HPLC (方法15)纯化残余物。合并澄清的产物级分，并浓缩至水相的残余体积。加入饱和碳酸氢钠水溶液以后，用乙酸乙酯萃取所述混合物2次，并将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在真空中干燥残余物后，得到121 mg (理论值的58%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.31 (s, 9H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.59 min，m/z = 445 [M+H]⁺。

实施例23

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由285 mg (0.48 mmol, 88%纯度)得自实施例69A的化合物和乙基氯化镁溶液溶液得到120 mg (理论值的52%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.27 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.49 min，m/z = 483 [M+H]⁺。

实施例24

1-[3-({3-[3-(4-异丙基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由359 mg (0.55 mmol, 69%纯度)得自实施例70A的化合物和乙基氯化镁溶液得到126 mg (理论值的55%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.97 (七重峰, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 8H), 1.01 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.30 min，m/z = 415 [M+H]⁺。

实施例25

1-[3-({3-[3-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由380 mg (0.57 mmol, 72%纯度)得自实施例71A的化合物和乙基氯化镁溶液得到132 mg (理论值的54%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.26 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H), 0.93 (d, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 429 [M+H]⁺。

实施例26

1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由400 mg (0.54 mmol, 70%纯度)得自实施例72A的化合物和乙基氯化镁溶液得到118 mg (理论值的46%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.40 (dd, 2H), 1.27 (dd, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H), 1.01 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.29 min，m/z = 481 [M+H]⁺。

实施例27

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由422 mg (0.59 mmol, 75%纯度)得自实施例73A的化合物和乙基氯化镁溶液生成107 mg (理论值的35%，纯度94%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.31 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.39 (s, 宽峰, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.27 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例28

1-{3-[(3-{3-[4-(2-氟丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由405 mg (0.64 mmol, 75%纯度)得自实施例74A的化合物和乙基氯化镁溶液生成145 mg (理论值的52%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.26 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.20 min，m/z = 433 [M+H]⁺。

实施例29

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由375 mg (0.58 mmol, 75%纯度)得自实施例75A的化合物和乙基氯化镁溶液生成148 mg (理论值的58%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.34 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.25 min，m/z = 441 [M+H]⁺。

实施例30

1-{3-[(3-{3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由415 mg (0.60 mmol, 75%纯度)得自实施例76A的化合物和乙基氯化镁溶液生成141 mg (理论值的49%)标题化合物。在这里，使用方法14用于制备型HPLC。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.27 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.15 min，m/z = 475 [M+H]⁺。

实施例31

1-[3-({3-[3-(4-环己基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由318 mg (0.24 mmol, 42%纯度)得自实施例77A的化合物和乙基氯化镁溶液生成50 mg (理论值的37%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.77 (d, 1H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 3H), 1.01 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.45 min，m/z = 455 [M+H]⁺。

实施例32

1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由395 mg (0.55 mmol, 72%纯度)得自实施例78A的化合物和乙基氯化镁溶液生成125 mg (理论值的46%)标题化合物。在这里，使用方法14用于制备型HPLC。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.32 min，m/z = 473 [M+H]⁺。

实施例33

1-{3-[(3-{3-[4-(1-氟环丁基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由185 mg (0.24 mmol, 62%纯度)得自实施例79A的化合物和乙基氯化镁溶液生成86 mg (理论值的76%)标题化合物。在这里，使用方法14用于制备型HPLC。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.78-2.54 (m, 4H), 2.49 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.27 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.25 min，m/z = 445 [M+H]⁺。

实施例34

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例66A和实施例22下所述的方法类似地，由70 mg (0.23 mmol)得自实施例22A的化合物、102 mg (0.345 mmol)得自实施例47A的化合物和乙基氯化镁溶液在2步中生成12 mg (理论值的12%)标题化合物。在这里，使用方法18用于制备型HPLC。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.09 (dd, 2H), 0.92 (dd, 2H)。

LC/MS (方法7，ESIpos)：R_t = 2.68 min，m/z = 457 [M+H]⁺。

实施例35

1-{3-[(3-{3-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由192 mg (0.25 mmol, 纯度69%)得自实施例80A的化合物和乙基氯化镁溶液生成70 mg (理论值的57%)标题化合物。在这里，为了纯化粗产物，首先进行制备型薄层色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1:1)。用二氯甲烷/甲醇95:5萃取产物区。借助于制备型HPLC (方法15)，进一步纯化。在浓缩加入饱和碳酸氢钠水溶液的产物级分时，标题化合物作为固体沉淀出来，将其滤出，用水洗涤2次，并在真空中干燥。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.96 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.27 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.58 min，m/z = 501 [M+H]⁺。

实施例36

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丁醇

将0.10 g (0.19 mmol)得自实施例81A的化合物溶解于3.8 ml无水THF中，并在-40℃滴加0.22 g异丙基氯化镁-氯化锂(14%的在THF中, 0.21 mmol)。然后将所述混合物在约-40℃至-30℃搅拌1 h。然后加入16μl (0.21 mmol)环丁酮，并在没有进一步冷却下，将所述混合物搅拌1 h。然后在旋转蒸发器上浓缩所述混合物，将残余物悬浮于乙酸乙酯中，并加入无水硫酸镁。过滤所述混合物，并在旋转蒸发器上浓缩滤液。借助于制备型HPLC (方法17)纯化残余物。得到18 mg (理论值的20%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.31 min，m/z = 471 [M+H]⁺。

实施例37

4-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-醇

将100 mg (0.19 mmol)得自实施例81A的化合物溶解于3.8 ml无水THF中，并在-40℃滴加220 mg异丙基氯化镁-氯化锂(14%的在THF中, 0.21 mmol)。然后将所述混合物在约-40℃至-30℃继续搅拌0.5 h。然后滴加21μl (0.21 mmol)四氢-2H-吡喃-4-酮在0.2 ml无水THF中的溶液，并在没有进一步冷却下，将所述混合物搅拌0.5 h。然后加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，并过滤。在旋转蒸发器上蒸发滤液，并借助于制备型HPLC (方法17)纯化残余物。得到66 mg (理论值的66%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.70 (dd, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (td, 2H), 1.50 (d, 2H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.38 min，m/z = 501 [M+H]⁺。

实施例38

2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇

将0.10 g (0.20 mmol)得自实施例82A的化合物溶解于2.0 ml无水THF中，并在0℃加入0.20 ml (0.20 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液。将所述混合物在冰浴冷却下继续搅拌5 min。然后依次加入饱和氯化铵水溶液、无水硫酸镁和乙酸乙酯。滤出固体，并在旋转蒸发器上蒸发滤液。得到72 mg (理论值的77%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 3.58 (quart, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.27 min，m/z = 471 [M+H]⁺。

实施例39

1,1,1-三氟-3-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇(外消旋物)

在-20℃，将1.1 ml (1.43 mmol)异丙基氯化镁/氯化锂络合物在THF中的1.3 M溶液快速地加入250 mg (0.475 mmol)得自实施例81A的化合物在10 ml无水THF中的溶液中。2分钟以后，加入1.8 mg (0.01 mmol)碘化亚铜(I)，并在另外1分钟以后，加入205μl (2.37 mmol)三氟甲基环氧乙烷。然后将所述反应混合物温热至室温。在室温20 min以后，加入100 ml 25%的氨水溶液，并用每次约100 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。首先借助于MPLC (约50 g硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1)，从得到的残余物中除去非极性杂质。然后借助于制备型HPLC (方法13)，进一步纯化产物。得到17 mg (理论值的7%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.29 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.33 min，m/z = 513 [M+H]⁺。

实施例40

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇(外消旋物)

在0℃，将164μl氢化铝锂溶液(1 M，在THF中)加入150 mg (0.329 mmol)得自实施例84A的化合物在7.5 ml无水THF中的溶液中。将所述反应混合物在0℃搅拌1 h后，通过加入20μl冰醋酸，结束反应。在旋转蒸发器上除去溶剂，并借助于MPLC (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯2:1→1:2)纯化粗产物。得到122 mg (理论值的81%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d und s, zus. 2H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, 1H), 1.22 (d, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.68 min，m/z = 459 [M+H]⁺。

实施例41和实施例42

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇(对映异构体1和2)

将100 mg得自实施例40的外消旋化合物溶解于6 ml异丙醇中，并通过在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5μm, 250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇1:1 (0-10 min)；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；紫外检测: 220 nm]，将其分成15份分离成对映异构体：

实施例41 ( 对映异构体1 )：

产量：33 mg

R_t = 6.63 min, 99%对映体过量[分析型手性HPLC：柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5μm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇/二乙胺50:49.8:0.2 (0-10 min)；流速: 1.0 ml/min；温度: 30℃；紫外检测: 220 nm]。

实施例42 ( 对映异构体2 )：

产量：30 mg

R_t = 7.75 min, 98%对映体过量[分析型手性HPLC：柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5μm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇/二乙胺50:49.8:0.2 (0-10 min)；流速: 1.0 ml/min；温度: 30℃；紫外检测: 220 nm]。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d und s, zus. 2H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (d, 1H), 1.22 (d, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.28 min，m/z = 459 [M+H]⁺。

实施例43

2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

在0℃，将50.5 ml (152 mmol)甲基溴化镁溶液(3 M，在乙醚中)滴加到33.5 g (68.9 mmol)得自实施例83A的化合物在700 ml无水THF中的溶液中。当加入已经结束时，除去冰/水浴，并继续在室温搅拌。2 h以后，通过小心地加入50 ml饱和氯化铵水溶液，结束反应。然后用700 ml乙酸乙酯稀释反应物，并加入100 g无水硫酸镁。在短暂搅拌以后，过滤所述混合物，在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。借助于抽滤在770 g硅胶(粒度0.06-0.2 mm)上用环己烷/乙酸乙酯梯度[8:2 (8升)→7:3 (8升)→6:4 (8升)→1:1 (4升)]作为洗脱液，纯化得到的粗产物。蒸发溶剂后，得到22.5 g粗产物，其主要含有标题化合物和另外也含有化合物1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙酮(参见实施例84A)。从61 ml沸腾的二异丙醚中，重结晶7.6 g该粗产物。抽滤出在室温下得到的晶体，用每次5 ml冷二异丙醚洗涤2次，并在高真空下干燥。得到5.19 g (理论值的73%)纯的标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.33 min，m/z = 473 [M+H]⁺。

实施例44

1-[3-({3-[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙-2-醇

在0℃下，将119 mg (1.06 mmol)固体叔丁醇钾加入200 mg (0.708 mmol)得自实施例42A的化合物和366 mg (1.42 mmol)得自实施例48A的化合物在8 ml无水THF中的溶液中。然后将所述反应混合物在室温搅拌30 min。加入约1 ml甲醇以后，借助于制备型HPLC (方法13)，将所述反应混合物直接分离成它的组分。得到242 mg (理论值的77%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (s, 1H), 1.19 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.41 min，m/z = 445 [M+H]⁺。

实施例45

1-(3-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-2-甲基丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由105 mg (0.324 mmol)得自实施例40A的化合物和167 mg (0.647 mmol)得自实施例48A的化合物，得到130 mg (理论值的83%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.29 (s, 宽峰, 1H), 1.19 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 487 [M+H]⁺。

实施例46

2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由100 mg (0.335 mmol)得自实施例26A的化合物和173 mg (0.670 mmol)得自实施例48A的化合物，得到112 mg (理论值的73%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.30 (s, 1H), 1.19 (s, 6H), 0.31 (s, 9H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.46 min，m/z = 461 [M+H]⁺。

实施例47

2-甲基-1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由100 mg (0.285 mmol)得自实施例30A的化合物和147 mg (0.571 mmol)得自实施例48A的化合物，得到116 mg (理论值的82%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.11-1.07 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.35 min，m/z = 497 [M+H]⁺。

实施例48

1-{3-[(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由100 mg (0.305 mmol)得自实施例29A的化合物和157 mg (0.609 mmol)得自实施例48A的化合物，得到110 mg (理论值的74%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.08 (dd, 1H), 8.03 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.35 min，m/z = 491 [M+H]⁺。

实施例49

2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由100 mg (0.340 mmol)得自实施例27A的化合物和175 mg (0.680 mmol)得自实施例48A的化合物，得到126 mg (理论值的81%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.33 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.31 min，m/z = 457 [M+H]⁺。

实施例50

1-{3-[(3-{3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由58 mg (0.177 mmol)得自实施例43A的化合物和91 mg (0.353 mmol)得自实施例48A的化合物，得到64 mg (理论值的74%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.00-3.88 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.32 (s, 宽峰, 1H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.22 min，m/z = 491 [M+H]⁺。

实施例51

2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由75 mg (0.242 mmol)得自实施例28A的化合物和94 mg (0.362 mmol)得自实施例48A的化合物，得到98 mg (理论值的86%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.55 (dt, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.22 (s, 1H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.22 min，m/z = 473 [M+H]⁺。

实施例52

1-{3-[(3-{3-[4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，使用70 mg (0.233 mmol)得自实施例35A的化合物和90 mg (0.350 mmol)得自实施例48A的化合物，得到76 mg (理论值的70%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.29 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.06 (dd, 2H), 5.00 (dd, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 宽峰, 1H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.17 min，m/z = 463 [M+H]⁺。

实施例53

2-甲基-1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由80 mg (0.245 mmol)得自实施例36A的化合物和95 mg (0.368 mmol)得自实施例48A的化合物，得到87 mg (理论值的73%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.29 (s, 宽峰, 1H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.38 min，m/z = 489 [M+H]⁺。

实施例54

1-(3-{[3-(3-{3-氟-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-2-甲基丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由100 mg (0.292 mmol)得自实施例31A的化合物和151 mg (0.584 mmol)得自实施例48A的化合物，得到58 mg (理论值的39%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.93 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.19 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.39 min，m/z = 505 [M+H]⁺。

实施例55

1-(3-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环戊基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-2-甲基丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由100 mg (0.295 mmol)得自实施例33A的化合物和153 mg (0.591 mmol)得自实施例48A的化合物，得到66 mg (理论值的45%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.30 (s, 1H), 1.19 (s, 6H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.82 min，m/z = 501 [M+H]⁺。

实施例56

2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

与在实施例44中所述的方法类似地，由125 mg (0.385 mmol)得自实施例34A的化合物和149 mg (0.577 mmol)得自实施例48A的化合物，得到60 mg (理论值的32%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.14 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.30 (s, 1H), 1.19 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 487 [M+H]⁺。

实施例57

2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇

在0℃，将212μl甲基氯化镁溶液(3 M，在乙醚中)加入155 mg (0.302 mmol)得自实施例82A的化合物在3 ml无水THF中的溶液中。然后除去冰/水浴，并继续在室温搅拌。1.5 h以后，通过加入0.5 ml饱和氯化铵水溶液，结束反应。用约9 ml乙酸乙酯稀释反应物，并加入无水硫酸镁。在短暂搅拌以后，过滤所述混合物，并在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。用5 ml戊烷搅拌得到的残余物。滤出固体，并在高真空下干燥。得到125 mg (理论值的83%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.30 (s, 1H), 1.19 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.34 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例58

2-甲基-2-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙烷-1-醇

在氩下，在0℃，将0.37 ml (0.37 mmol)氢化铝锂溶液(1 M，在THF中)滴加到200 mg (0.37 mmol)得自实施例85A的化合物在3.5 ml THF中的溶液中。将所述混合物在0℃继续搅拌1小时，然后滴加1 ml水。温热至室温以后，用乙酸乙酯稀释所述混合物，并滤出存在的固体。用乙酸乙酯洗涤固体2次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。借助于制备型HPLC (方法14)纯化残余物。除去溶剂并在真空中干燥残余物后，得到17 mg (理论值的9%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (dd, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.11-1.05 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 497 [M+H]⁺。

实施例59

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙烷-1-醇

在-78℃，将130μl (0.130 mmol)氢化铝锂溶液(1 M，在THF中)加入74 mg (0.129 mmol)得自实施例86A的化合物在3 ml无水THF中的溶液中。随后，首先将所述反应混合物在-78℃搅拌1 h，然后在0℃搅拌另外30 min。然后加入约9 ml 1 M氢氧化钠水溶液，用每次约10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。借助于制备型HPLC (方法11)，由得到的残余物分离出42 mg (理论值的69%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.10 (dd, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.54 (dt, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (t, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.21 min，m/z = 473 [M+H]⁺。

实施例60

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙烷-1-醇

与在实施例59下所述的方法类似地，使80 mg (0.15 mmol)得自实施例87A的化合物反应生成50 mg (理论值的68%)标题化合物。在这里，根据方法17，进行制备型HPLC纯化。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.67 (s, 宽峰, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.36 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例61

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙烷-1-醇

与在实施例59下所述的方法类似地，使80 mg (0.16 mmol)得自实施例88A的化合物反应生成40 mg (理论值的54%)标题化合物。在这里，根据方法17，进行制备型HPLC纯化。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.67 (t, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.48 min，m/z = 473 [M+H]⁺。

实施例62

1,1-二氘代-2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙烷-1-醇

与在实施例59下所述的方法类似地，使300 mg (0.555 mmol)得自实施例87A的化合物和555 μl (0.555 mmol)氘化铝锂溶液(1 M，在THF中)反应，得到166 mg (理论值的60%)标题化合物。在这里，根据方法13，进行制备型HPLC纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, 宽峰, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.35 min，m/z = 501 [M+H]⁺。

实施例63

(1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基)甲醇

在0℃下，将68 mg (0.604 mmol)固体叔丁醇钾加入125 mg (0.403 mmol)得自实施例22A的化合物和249 mg (0.604 mmol)得自实施例50A的化合物在5 ml无水THF中的溶液中。将所述反应混合物在室温搅拌6天，然后在40℃搅拌另外2 h。然后加入大约50 ml水，并用每次大约50 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。将得到的残余物重新溶解于5 ml THF中，并加入483μl (0.483 mmol)四正丁基氟化铵溶液(1 M，在THF中)。在室温1 h以后，用2 ml甲醇稀释所述反应混合物，然后借助于制备型HPLC (方法13)，直接分离成它的组分。以此方式，得到85 mg (理论值的45%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (宽峰, 1H), 0.85 (s, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.29 min，m/z = 471 [M+H]⁺。

实施例64

(1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基)甲醇

与在实施例63中所述的方法类似地，由109 mg (0.323 mmol)得自实施例23A的化合物和200 mg (0.485 mmol)得自实施例50A的化合物，在2个子步骤中得到124 mg (理论值的77%)标题化合物。在这里，在第1个子步骤中，将所述反应混合物在室温搅拌16 h；省略随后的加热至40℃。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.66 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.43 (t, 宽峰, 1H), 0.86 (s, 4H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.51 min，m/z = 497 [M+H]⁺。

实施例65

[1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙基]甲醇

与在实施例63中所述的方法类似地，有108 mg (0.323 mmol)得自实施例30A的化合物和200 mg (0.485 mmol)得自实施例50A的化合物，以2个子步骤得到141 mg (理论值的89%)标题化合物。在这里，在第1个子步骤中，将所述反应混合物在室温搅拌16 h；省略随后的加热至40℃。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.85 (s, 4H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.50 min，m/z = 495 [M+H]⁺。

实施例66

[1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙基]甲醇

与在实施例63中所述的方法类似地，由105 mg (0.323 mmol)得自实施例36A的化合物和200 mg (0.485 mmol)得自实施例50A的化合物，以2个子步骤得到130 mg (理论值的83%)标题化合物。在这里，在第1个子步骤中，将所述反应混合物在室温搅拌16 h；省略随后的加热至40℃。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (宽峰, 1H), 0.86 (s, 4H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.53 min，m/z = 487 [M+H]⁺。

实施例67

[1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙基]甲醇

与在实施例63中所述的方法类似地，由116 mg (0.323 mmol)得自实施例25A的化合物和200 mg (0.485 mmol)得自实施例50A的化合物，以2个子步骤得到74 mg (理论值的44%)标题化合物。在这里，在第1个子步骤中，将所述反应混合物在室温搅拌16 h；省略随后的加热至40℃。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.66 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (t, 1H), 0.86 (s, 4H)。

LC/MS (方法MHZ-QP-GO-1，ESIpos)：R_t = 1.43 min，m/z = 519 [M+H]⁺。

实施例68

二氘代(1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基)甲醇

在0℃下，将62 mg (0.556 mmol)固体叔丁醇钾加入115 mg (0.371 mmol)得自实施例22A的化合物和231 mg (0.556 mmol)得自实施例51A的化合物在5 ml无水THF中的溶液中。除去冰/水浴以后，将所述反应混合物在室温搅拌16 h。然后加入约50 ml水，并用每次约50 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。将得到的残余物重新溶解于5 ml THF中，并加入445μl (0.445 mmol)四正丁基氟化铵溶液(1 M，在THF中)。在室温1 h以后，用2 ml甲醇稀释所述反应混合物，然后借助于制备型HPLC (方法13)，直接分离成它的组分。以此方式，得到105 mg (理论值的60%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (宽峰, 1H), 0.85 (s, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.28 min，m/z = 473 [M+H]⁺。

实施例69

二氘代(1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基)甲醇

与在实施例68中所述的方法类似地，由108 mg (0.322 mmol)得自实施例23A的化合物和200 mg (0.482 mmol)得自实施例51A的化合物，以2个子步骤得到57 mg (理论值的35%)标题化合物。在这里，在第2个子步骤中，将所述反应混合物在室温搅拌2 h。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.43 (宽峰, 1H), 0.83 (s, 4H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.51 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例70

二氘代[1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙基]甲醇

与在实施例68中所述的方法类似地，由107 mg (0.322 mmol)得自实施例30A的化合物和200 mg (0.482 mmol)得自实施例51A的化合物，以2个子步骤得到73 mg (理论值的45%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.43-1.39 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.85 (s, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.31 min，m/z = 497 [M+H]⁺。

实施例71

二氘代[1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙基]甲醇

与在实施例68中所述的方法类似地，由105 mg (0.322 mmol)得自实施例36A的化合物和200 mg (0.482 mmol)得自实施例51A的化合物，以2个子步骤得到81 mg (理论值的52%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.28 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (宽峰, 1H), 0.84 (s, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.34 min，m/z = 489 [M+H]⁺。

实施例72

与在实施例68中所述的方法类似地，由115 mg (0.322 mmol)得自实施例25A的化合物和200 mg (0.482 mmol)得自实施例51A的化合物，以2个子步骤得到41 mg (理论值的25%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (t, 1H), 0.84 (s, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.25 min，m/z = 521 [M+H]⁺。

实施例73

二氘代(1-{3-[(3-{3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基)甲醇

与在实施例68中所述的方法类似地，由65 mg (0.198 mmol)得自实施例43A的化合物和123 mg (0.297 mmol)得自实施例51A的化合物，以2个子步骤得到60 mg (理论值的61%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.41 (s, 宽峰, 1H), 0.84 (s, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.18 min，m/z = 491 [M+H]⁺。

实施例74

2,2-二氟-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇

在氩下，在0℃，将85 mg (0.75 mmol)叔丁醇钾加入155 mg (0.52 mmol)得自实施例26A的化合物在4 ml THF中的溶液中。在0℃搅拌30 min以后，加入在2 ml THF中的392 mg (1.56 mmol)得自实施例52A的化合物，并将所述混合物在室温搅拌16 h。然后加入另外58 mg (0.52 mmol)叔丁醇钾，并将所述混合物在室温搅拌另外2 h。然后将30 ml水和30 ml乙酸乙酯加入所述混合物中。相分离以后，用30 ml乙酸乙酯萃取水相1次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。借助于柱色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7:3)纯化残余物。除去溶剂以后，通过制备型薄层色谱法(硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇97:3)，再次纯化产物级分。除去溶剂并在真空中干燥残余物后，得到47 mg (理论值的19%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.31 (s, 9H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.37 min，m/z = 469 [M+H]⁺。

实施例75

2-[3-({3-[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]-2,2-二氟乙醇

在氩下，在0℃，将89 mg (0.80 mmol)叔丁醇钾加入155 mg (0.55 mmol)得自实施例42A的化合物在3 ml THF中的溶液中。在0℃搅拌30 min以后，加入414 mg (1.65 mmol)得自实施例52A的化合物。然后使所述混合物温热至室温，并在室温搅拌16 h。然后加入30 ml水和30 ml乙酸乙酯，并进行相分离。用30 ml乙酸乙酯再次萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。借助于柱色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1)纯化残余物。除去溶剂并在真空中干燥残余物后，得到93 mg (理论值的36%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (t, 1H), 1.36 (s, 9H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.53 min，m/z = 453 [M+H]⁺。

实施例76

2,2-二氟-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇

与在实施例75中所述的方法类似地，由168 mg (0.50 mmol)得自实施例23A的化合物和377 mg (1.50 mmol)得自实施例52A的化合物，得到66 mg (理论值的26%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (t, 1H), 1.62 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.30 min，m/z = 507 [M+H]⁺。

实施例77

2,2-二氟-2-{3-[(3-{3-[4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇

与在实施例75中所述的方法类似地，由126 mg (0.42 mmol)得自实施例35A的化合物和317 mg (1.26 mmol)得自实施例52A的化合物，得到38 mg (理论值的19%)标题化合物。在这里，在硅胶上色谱分离以后，通过制备型HPLC (方法16)重新纯化产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.28 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.90 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.25 min，m/z = 471 [M+H]⁺。

实施例78

2,2-二氟-2-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙醇

与在实施例75中所述的方法类似地，由167 mg (0.50 mmol)得自实施例30A的化合物和377 mg (1.50 mmol)得自实施例52A的化合物，得到93 mg (理论值的36%)标题化合物。在这里，使用环己烷/乙酸乙酯3:1作为洗脱液，进行硅胶色谱法。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (td, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (t, 1H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.32 min，m/z = 505 [M+H]⁺。

实施例79

2,2-二氟-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇

在室温下，将38 mg (1.02 mmol)硼氢化钠加入1.33 g (1.02 mmol, 纯度40%)得自实施例89A的化合物在20 ml乙醇中的溶液中。在室温搅拌1 h并重新加入38 mg (1.02 mmol)硼氢化钠和5 ml甲醇以后，除去溶剂。用乙酸乙酯搅拌残余物，滤出固体组分，并浓缩滤液。因为根据LC/MS，得到的残余物主要由与实施例89A相对应的羧酸组成，将该残余物溶解于20 ml甲醇中，并在0℃滴加2 ml (27 mmol)亚硫酰氯。然后在0℃搅拌所述混合物1 h。然后浓缩所述混合物，并在真空中干燥残余物。将该残余物溶解于20 ml乙醇中，并加入另外38 mg (1.02 mmol)硼氢化钠。在室温搅拌30 min以后，浓缩所述混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯和水中，并用10%的柠檬酸酸化。相分离以后，用乙酸乙酯回萃水相1次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。借助于制备型HPLC (方法15)纯化残余物。随后在硅胶上进行柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98.5:1.5)，在除去溶剂并在真空中干燥残余物以后，得到248 mg (理论值的51%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (td, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (t, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.25 min，m/z = 481 [M+H]⁺。

实施例80

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙烷-1,3-二ol

在冰浴冷却下，将79 mg (2.10 mmol)硼氢化钠加入0.12 g (0.21 mmol)得自实施例91A的化合物在4 ml无水THF和4 ml甲醇中的溶液中，并将所述混合物在40℃搅拌过夜。然后加入另外79 mg硼氢化钠，并将所述混合物在40℃搅拌另外1 h。这之后另外加入2次各79 mg硼氢化钠，其中每次将反应混合物在40℃继续搅拌1 h。然后加入饱和氯化铵水溶液和水，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，并过滤。在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂，并借助于制备型HPLC (方法17)纯化残余物。得到60 mg (理论值的59%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。

LC/MS (方法2，ESIpos)：R_t = 2.46 min，m/z = 489 [M+H]⁺。

实施例81

2-甲基-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-基磷酸二氢酯

在连续流动氢化装置(“H-Cube”，购自ThalesNano, Budapest, 匈牙利)中(条件：10% Pd/C催化剂, 1巴，1 ml/min, 22℃)，氢化197 mg (0.301 mmol)得自实施例92A的化合物在6 ml甲醇/水10:1中的溶液。在旋转蒸发器上除去溶剂以后，借助于制备型HPLC (方法11)纯化粗产物。得到91 mg (理论值的54%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。

LC/MS (方法4，ESIpos)：R_t = 1.29 min，m/z = 455 [M-H₃PO₄+H]⁺, 553 [M+H]⁺。

实施例82

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙基磷酸二氢酯

在冰浴冷却下，将52μl (0.39 mmol)溴三甲基硅烷加入136 mg (0.18 mmol)得自实施例93A的化合物在3.6 ml二氯甲烷中的溶液中，并将所述混合物在室温搅拌过夜。然后加入1 N盐酸，并用更多的二氯甲烷稀释所述混合物。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并过滤。最后在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。得到104 mg (理论值的95%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.83 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.13 min，m/z = 579 [M+H]⁺。

实施例83

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙基磷酸二氢酯

与在实施例82下所述的方法类似地，由90 mg (0.12 mmol)得自实施例94A的化合物生成58 mg (理论值的81%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.84 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.09 min，m/z = 553 [M+H]⁺。

实施例84

2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙基-N,N-二甲基甘氨酸酯

首先，将60 mg (0.12 mmol)得自实施例60的化合物和21 mg (0.13 mmol) N,N-二甲基甘氨酰氯-氯化氢放入2.4 ml二氯甲烷中，加入18μl (0.13 mmol)三乙胺，并将所述混合物在室温搅拌过夜。另外加入21 mg (0.13 mmol) N,N-二甲基甘氨酰氯-氯化氢和18μl三乙胺以后，将所述混合物在室温搅拌另外1 h。然后用乙酸乙酯稀释所述混合物，并依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，并过滤。最后在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。得到65 mg (理论值的86%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.29 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.12 min，m/z = 584 [M+H]⁺。

实施例85

(S)-2-甲基-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙基L-缬氨酸酯

预先将100 mg (0.20 mmol)得自实施例60的化合物放入4 ml二氯甲烷中，加入73 mg (0.30 mmol) (4S)-4-异丙基-2,5-二氧代-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯和25 mg (0.20 mmol) 4-N,N-二甲氨基吡啶，并将所述混合物在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释所述混合物，并依次用饱和氯化铵溶液、水、半浓缩的碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上除去滤液中的溶剂。在室温下，在2 ml 4 M的氯化氢气体于二噁烷中的溶液中，将所述残余物搅拌30 min。然后将所述混合物在旋转蒸发器上除去溶剂。通过制备型HPLC (方法17)纯化残余物后，得到48 mg (理论值的40%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.30 (d, 6H), 0.70 (d, 3H), 0.63 (d, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.16 min，m/z = 598 [M+H]⁺。

实施例86和实施例87

2,2,2-三氟-1-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇(对映异构体1和2)

通过色谱法，将得自实施例2的外消旋物分离成它的光学异构体。为此，将157 mg (0.316 mmol)得自实施例2的外消旋物溶解于各20 ml的异丙醇和异己烷的混合物中。以每份0.5 ml，通过在手性固定相上的HPLC [柱材料：Daicel Chiralpak AS-H, 5μm, 250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇90:10；流速: 20 ml/min；温度: 25℃；紫外检测: 230 nm]，分离该溶液。在旋转蒸发器上分别除去分离的对映异构体的目标级分中的溶剂，然后在室温用5 ml戊烷和1 ml乙醚的混合物搅拌。抽滤并在高真空下干燥固体后，得到纯形式的对映异构体。

实施例86 ( 对映异构体1 )：

产量：48 mg (理论值的61%)

R_t = 4.32 min, >99%对映体过量[分析型手性HPLC：柱：Daicel AS-H, 5μm, 250 mm x 4 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇60:40；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；紫外检测: 230 nm]。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.74 (s, 宽峰, 1H), 2.27 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.27 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例87 ( 对映异构体2 )：

产量：41 mg (理论值的52%)

R_t = 4.62 min, 99%对映体过量[分析型手性HPLC：柱：Daicel AS-H, 5μm, 250 mm x 4 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇60:40；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；紫外检测: 230 nm]。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.77 (s, 宽峰, 1H), 2.27 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.27 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例88和实施例89

1,1,1-三氟-2-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇(对映异构体1和2)

通过色谱法，将得自实施例3的外消旋物分离成它的光学异构体。为此，将191 mg (0.373 mmol)得自实施例3的外消旋物溶解于各20 ml的异丙醇和异己烷的混合物中。以每份1.0 ml，通过在手性固定相上的HPLC [柱材料：Daicel Chiralpak AS-H, 5μm, 250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇85:15；流速: 20 ml/min；温度: 25℃；紫外检测: 230 nm]，分离该溶液。在旋转蒸发器上除去分离的对映异构体的目标级分中的溶剂，然后在室温用5 ml戊烷和1 ml乙醚的混合物搅拌。抽滤并在高真空下干燥固体后，得到纯形式的对映异构体。

实施例88 ( 对映异构体1 )：

产量：54 mg (理论值的56%)

R_t = 5.65 min, >99%对映体过量[分析型手性HPLC：柱：Daicel AS-H, 5μm, 250 mm x 4 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇60:40；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；紫外检测: 230 nm]。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.58 (s, 宽峰, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.32 min，m/z = 513 [M+H]⁺。

实施例89 ( 对映异构体2 )：

产量：73 mg (理论值的76%)

R_t = 6.44 min, >99%对映体过量[分析型手性HPLC：柱：Daicel AS-H, 5μm, 250 mm x 4 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇60:40；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；紫外检测: 230 nm]。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.32 min，m/z = 513 [M+H]⁺。

实施例90

1-{3-[(5-甲基-3-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙醇

与在实施例22下所述的方法类似地，由410 mg (0.571 mmol, 纯度72%)得自实施例95A的化合物和乙基氯化镁溶液生成100 mg (理论值的37%)标题化合物。在这里，在室温的反应时间是2 h，并根据方法14，进行制备型HPLC纯化。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.29 min，m/z = 475 [M+H]⁺。

实施例91

(1-{3-[(3-{3-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基)甲醇

在0℃下，将77 mg (0.687 mmol)固体叔丁醇钾加入197 mg (0.529 mmol)得自实施例45A的化合物和240 mg (0.582 mmol)得自实施例50A的化合物在4 ml无水THF中的溶液中。将所述反应混合物在室温搅拌16 h。然后加入793μl (0.793 mmol)四正丁基氟化铵溶液(1 M，在THF中)。在室温另外30 min以后，用水稀释所述混合物，并用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸镁上干燥有机相并过滤以后，在旋转蒸发器上除去溶剂。借助于制备型HPLC (方法14)纯化得到的粗产物。合并含有产物的级分，并使用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性组分直至小的残余体积的水。用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸镁上干燥萃取物，过滤，并蒸发浓缩至干燥后，得到76 mg (理论值的28%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H, partially obscured by the CHCl₃ signal), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.57 (宽峰, 1H), 0.85 (s, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.36 min，m/z = 515 [M+H]⁺。

实施例92

(1-{3-[(3-{3-[4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}环丙基)甲醇

与在实施例63中所述的方法类似地，由65 mg (0.198 mmol)得自实施例43A的化合物和122 mg (0.297 mmol)得自实施例50A的化合物，以2个子步骤得到64 mg (理论值的66%)标题化合物。在这里，在第1个子步骤中，将所述反应混合物在室温搅拌16 h；省略随后的加热至40℃。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H, partially obscured by the CHCl₃ signal), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 宽峰, 1H), 0.85 (s, 4H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.18 min，m/z = 489 [M+H]⁺。

实施例93

2,2-二氟-2-[3-({3-[3-(4-异丙基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]乙醇

与在实施例75中所述的方法类似地，由134 mg (0.50 mmol)得自实施例41A的化合物和377 mg (1.50 mmol)得自实施例52A的化合物，得到95 mg (理论值的42%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.98 (七重峰, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (t, 1H), 1.29 (d, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.29 min，m/z = 439 [M+H]⁺。

实施例94

2,2-二氟-2-{3-[(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇

与在实施例75中所述的方法类似地，由164 mg (0.50 mmol)得自实施例29A的化合物和377 mg (1.50 mmol)得自实施例52A的化合物，得到101 mg (理论值的41%)标题化合物。在这里，使用环己烷/乙酸乙酯3:1作为洗脱液，进行在硅胶上的色谱纯化。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.08 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (t, 1H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.27 min，m/z = 499 [M+H]⁺。

实施例95

2,2-二氟-2-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙醇

与在实施例75中所述的方法类似地，由179 mg (0.50 mmol)得自实施例25A的化合物和377 mg (1.50 mmol)得自实施例52A的化合物，得到29 mg (理论值的10%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, partially obscured by the CHCl₃ signal), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 2.31 (s, 3H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.27 min，m/z = 529 [M+H]⁺。

实施例96

2-甲基-1-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙-2-基磷酸二氢酯

将28 mg (0.026 mmol)钯(10%，在活性炭上)加入348 mg (0.519 mmol)得自实施例96A的化合物的溶液中，并在Parr装置中在室温和1巴的氢压力下氢化所述混合物。反应时间共为6天。在这期间，加入另外3份每份28 mg的钯催化剂。在反应结束以后，通过少量硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干燥。通过制备型HPLC [柱：X-Bridge Shield, 5μm, 100 mm x 19 mm；洗脱液：乙腈/水/1%三氟醋酸水溶液60:35:5 (0-6 min)；流速: 25 ml/min；温度: 25℃；紫外检测: 210 nm]，纯化得到的粗产物。得到131 mg (理论值的44%)标题化合物。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。

LC/MS (方法6，ESIpos)：R_t = 1.17 min，m/z = 471 [M-H₃PO₄+H]⁺, 569 [M+H]⁺。

B. 药理学活性的评估

如本领域技术人员已知的，通过体外-和体内研究，可以检测根据本发明的化合物的药理学活性。通过例如体外-(肿瘤)细胞实验和体内-肿瘤模型，如下进一步详述，可以证实根据本发明的物质的有用性。通过文献中描述的众多研究，证实了HIF转录活性的抑制和肿瘤生长的抑制之间的联系(参见例如Warburg, 1956; Semenza, 2007)。

B-1. HIF-萤光素酶试验

用含有在HIF应答序列控制下的萤光素酶报告基因的质粒，稳定地转染HCT 116细胞。将这些细胞接种在微量滴定板中[20 000细胞/孔，在含有10% 胎牛血清(FKS)和100 μg/ml潮霉素的RPMI 1640培养基中]。在标准条件(5% CO₂, 21% O₂, 37℃，控湿)下温育过夜。次日早晨，在低氧室(1% O₂)中，用不同浓度的实验物质(0-10 μmol/l)温育细胞。24 h以后，根据生产商的说明书，加入Bright Glo试剂(Promega, Wisconsin, USA)，并在5 min以后，测量荧光。在常氧下温育的细胞用作背景对照。

在下表中列出了代表性的工作实施例在该试验中的IC₅₀值：

实施例编号	IC₅₀ [nmol/l]
		5	0.5
18	0.5
		22	0.5
23	0.4
		26	0.9
27	0.5
		28	0.5
30	0.5
		32	0.6
46	0.5
		53	1.5
57	2.0
		60	2.0
62	0.9
		72	2.0
79	4.5
		86	4.0
89	2.0
		90	1.0
91	1.5

在WO 2008/141731-A2中作为实施例1描述的化合物5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑，不同于根据本发明的化合物，不具有在苄基头部基团上的羟烷基取代基，在该试验中表现出30 nmol/l的IC₅₀值。

B-2. 在体外对HIF靶基因的抑制：

在常氧条件下和在1%氧分压下(参见HIF萤光素酶试验)，用不同浓度的实验物质(1 nM至10 μM)温育人支气管癌细胞(H460和A549) 16 h。从细胞分离出总RNA，并转录成cDNA，在实时PCR中分析HIF靶基因的mRNA表达。在常氧条件下，但尤其是在缺氧条件下，与未处理的细胞相比，活性实验物质已经降低了HIF靶基因的mRNA表达。

B-3. 人异种移植肿瘤模型：

使用在免疫缺陷小鼠中的人肿瘤异种移植模型来评估所述物质。为此目的，在体外培养肿瘤细胞，并植入皮下，或者进一步皮下植入肿瘤异种移植物块。在已经建立肿瘤以后，通过口服、皮下或腹膜内疗法，治疗动物。在单一疗法中和在与其它药理学活性物质的联合治疗中，分析实验物质的活性。另外，表征了实验物质对高阶大小（fortgeschrittener Gr??e）(大约100 mm²)的肿瘤的肿瘤抑制效能。每天检查动物的健康状态，并根据动物保护规则进行治疗。用游标卡尺测量肿瘤面积(长度L, 宽度B = 较短的尺寸)。根据式(L x B²)/2，计算肿瘤体积。在研究结束时，将肿瘤生长的抑制确定为肿瘤面积或肿瘤重量的T/C比，并确定为TGI值(肿瘤生长抑制，根据式[1-(T/C)] x 100)确定 (T = 治疗组的肿瘤大小；C = 未治疗对照组的肿瘤大小)。

借助于治疗的和未治疗的荷瘤小鼠的计算机微断层摄影术和超声微观研究，鉴别实验物质对肿瘤血管体系结构和肿瘤内的血流量的影响。

C. 溶解度和稳定性测定

在下述实验中，可以测定根据本发明的前药化合物在水性体系中的溶解度，以及它们对非特异性水解的稳定性和在血浆中的稳定性：

C-1. 在pH 6.5的水性缓冲溶液中的溶解度的测定：

将实验物质溶解于DMSO中，然后加入水性PBS缓冲液(pH 6.5)，使得最终DMSO浓度为1体积%。将得到的悬浮液在室温下振摇24 h。在224 000g超速离心30 min以后，用DMSO稀释上清液，并通过HPLC进行分析。通过各实验化合物在DMSO中的两点校正曲线，进行定量。

下面给出了如此测得的一些代表性的工作实施例和它们的前药形式的溶解度：

实施例编号	溶解度[mg/l]
		43	0.1
81	40
		60	< 1
82	330
		61	0.4
83	50
		53	0.1
96	20

C-2. pH依赖性的水解稳定性的测定：

将0.3 mg实验物质(前药)初始称重进2 ml HPLC瓶中，并加入0.6 ml乙腈或乙腈/DMSO混合物(含有最多20体积%的DMSO)。为了溶解所述物质，将样品容器放入超声浴中大约10秒。随后，在每种情况中加入1.0 ml水性缓冲溶液(商购可得的pH值 2.0、7.0和10.0的缓冲溶液)，并在超声浴中再次处理样品。在25℃的24小时时段内，每小时各取5μl样品溶液通过HPLC分析其未改变的前药的含量或通过水解从所述前药释放出的活性成分的含量。通过相应的HPLC峰的面积百分比进行定量。

下面列出了代表性的前药化合物在pH 7.0 (实施例82和84)和pH 6.5 (实施例96)的稳定性值：

时间[h]	%前药实施例82	% 活性成分实施例60	%前药实施例84	%活性成分实施例60
					0	100	0	98	2
2	100	0	97	3
					4	100	0	98	2
6	100	0	97	3
					12	100	0	97	3
24	100	0	95	5

时间[h]	%前药实施例96	%活性成分实施例53
			0	100	0
2	100	0
			4	100	0
6	100	0
			12	100	0
24	100	0

取决于pH值，在24 h以后，得到这些实施例的下述值：

pH值	%前药实施例82	%活性成分实施例60	%前药实施例84	%活性成分实施例60
					2	99	1	100	0
7	100	0	95	5
					10	100	0	66	34

pH值	%前药实施例96	%活性成分实施例53
			2	100	0
6.5	100	0
			10	100	0

C-3. 体外血浆稳定性的测定：

将1 mg实验物质(前药)初始称重进2 ml HPLC瓶中，并加入1.5 ml DMSO和1 ml水。为了溶解所述物质，将样品容器放入超声浴中大约10秒。将0.5 ml 37℃的热的大鼠血浆或人血浆加入0.5 ml该溶液中。振摇所述样品，并取大约10μl用于第一次分析(时间t₀)。在开始温育以后最多2小时的时间内，取4-6个另外的等分试样用于定量。在测试期间，将样品保持在37℃。通过HPLC，进行表征和定量。

下面列出了代表性的前药实施例在大鼠血浆中的稳定性值:

时间[h]	%前药实施例82	%活性成分实施例60	%前药实施例84	%活性成分实施例60
					0	100	0	98	2
0.5	100	0	86	14
					1	100	0	77	23
2	100	0	66	34
					4	100	0	54	46
24	100	0	34	66

时间[h]	%前药实施例96	%活性成分实施例53
			0	100	0
0.5	100	0
			1	100	0
2	100	0
			4	100	0

在人血浆中，得到这些实施例的下述值:

时间[h]	%前药实施例82	%活性成分实施例60	%前药实施例84	%活性成分实施例60
					0	100	0	98	2
0.5	100	0	98	2
					1	100	0	98	2
2	100	0	97	3
					4	100	0	97	3
24	100	0	95	5

D. 药代动力学参数的测定

可以如下测定根据本发明的化合物在静脉内或口服给药以后的药代动力学参数：

将待测物质作为溶液(例如在加入少量DMSO的相应血浆中，或在PEG/乙醇/水混合物中)静脉内地施用给动物(例如小鼠或大鼠)，作为溶液(例如在Solutol/乙醇/水或PEG/乙醇/水混合物中或PEG/乙醇/水混合物中)或作为混悬液(例如在Tylose中)各自通过管饲法实现口服给药。施用所述物质以后，在固定的时间从动物采血。将所述血液肝素化，然后由此通过离心得到血浆。通过LC-MS/MS，分析定量血浆中的物质。使用内部标准品并借助于验证过的计算机程序，由如此测得的血浆浓度-时间曲线，计算出药代动力学参数，诸如AUC (浓度-时间曲线下面积)、C_max (最大血浆浓度)、t_1/2 (半衰期)、V_SS (分布容积)和CL (清除率)、以及绝对的和相对的生物利用度F和F_rel (静脉内/口服对比，或在口服给药后混悬液与溶液的对比)。

为了测定从前药化合物释放的活性成分，如上所述静脉内地或口服地施用前药，并定量前药和释放的活性成分在处理过的血浆中的浓度。

D-1. 在大鼠中静脉内给药以后的药代动力学参数：

在每种情况下，以0.3-1.0 mg/kg的量，将待测物质作为在血浆中的溶液静脉内地施用给大鼠，在所述血浆中含有最多2% DMSO。下面显示了如此测得的一些示例性工作实施例的动力学参数[CL_血浆= 血浆清除率]:

实施例编号	t_1/2 [h]	CL_血浆[l/h/kg]	V_SS [l/kg]
				18	7.5	0.7	4.0
23	6.8	1.2	6.6
				32	5.5	0.8	4.3
53	6.7	1.1	8.1
				57	8.0	1.3	8.6
66	1.4	3.5	4.8
				79	7.5	0.9	8.5
90	7.2	0.7	4.7

作为实施例1在WO 2008/141731-A2中描述的化合物5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑，不同于根据本发明的化合物，不具有在苄基头部基团上的杂环基取代基，在静脉内给药给大鼠中以后表现出所述参数的下述数据：t_1/2 = 30 h，CL_血浆= 0.4 l/h/kg，V_SS = 6.9 l/kg。

D-2. 在大鼠中口服给药以后的药代动力学参数：

在每种情况下，以1-3 mg/kg的量，将待测物质作为在Solutol/乙醇/水(40:10:50或40:20:40)中的溶液口服地施用给大鼠。下面显示了如此测得的一些示例性工作实施例的动力学参数[AUC_norm =剂量-标准化的暴露(浓度/时间曲线下的面积)]:

实施例编号	t_1/2 [h]	AUC_norm [kg·h/l]	F [%]
				18	7.9	0.75	54
53	11	0.99	111
				57	8.6	0.28	36

作为实施例1在WO 2008/141731-A2中描述的化合物5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑，不同于根据本发明的化合物，不具有在苄基头部基团上的羟烷基取代基，在口服给药给大鼠中以后表现出所述参数的下述数据：t_1/2 = 29 h，AUC_norm = 1.9 kg·h/l，F = 74%。

D-3. 在大鼠中静脉内施用前药以后的体内活性化合物释放：

在大鼠中静脉内施用得自实施例81的前药(0.35 mg/kg，溶解在含有1% DMSO的血浆中)以后，相应的活性化合物(实施例43)进行了快速且完全的释放：释放的半衰期是约2分钟，且在前药给药以后游离活性化合物的剂量-标准化暴露(AUC_norm值)是3.1 kg·h/l，且因此，在测量准确度的限度内，与刚施用活性化合物以后的值(3.0 kg·h/l)相同。

E. 药物组合物的工作实施例

根据本发明的化合物可以以下述方式转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, 德国)，和2 mg硬脂酸镁。

片剂重量212 mg。直径8 mm，曲率半径12 mm。

生产：

用5%的PVP在水中的溶液(w/w)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后，将粒料与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂尺寸见上)。用于压制的标准值使用15 kN的压制力。

用于口服施用的混悬液：

组成：

1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel?(黄原胶，得自FMC, Pennsylvania, USA)，和99 g水。

10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。

生产：

将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。

用于口服施用的溶液：

组成：

500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯，和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。

生产：

在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物完全溶解。

静脉内溶液：

以低于饱和溶解度的浓度将根据本发明的化合物溶解在生理上耐受的溶剂(例如等渗食盐溶液、葡萄糖溶液5%和/或PEG 400溶液30%)中。将所述溶液灭菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。

F. 文献

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Claims

1.式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物

其中

A 代表下式的基团

，其中

*表示与羟基的连接位，

**表示与苯基环的连接位，

R^1A和R^1B彼此独立地表示氢、氘、甲基、羟甲基或三氟甲基

或者

彼此连接并与它们连接的碳原子一起，形成环丙烷-1,1-二基环、环丁烷-1,1-二基环、氧杂环丁烷-3,3-二基环或四氢-2H-吡喃-4,4-二基环，

R^2A和R^2B彼此独立地表示氢、氘、甲基或三氟甲基，

且

R^3A和R^3B彼此独立地表示氢、氟、甲基、羟甲基或三氟甲基

或者

，其中

#表示与苯基环的连接位，

或者

彼此连接到并与它们连接的碳原子一起，形成环丙烷-1,1-二基环、环丁烷-1,1-二基环、环戊烷-1,1-二基环、环己烷-1,1-二基环、氧杂环丁烷-3,3-二基环或四氢-2H-吡喃-4,4-二基环

且

R⁶表示氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基，

且

R⁷表示氢、氟或甲基。

2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

A 代表下式的基团

，其中

*表示与羟基的连接位，

**表示与苯基环的连接位，

且

R^2A和R^2B二者都表示氢或氘，

，其中

#表示与苯基环的连接位，

且

R⁶表示氟、甲基或三氟甲基，

且

R⁷表示氢或氟。

3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

A 代表下式的基团

，其中

*表示与羟基的连接位，

且

**表示与苯基环的连接位，

R⁴表示三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基或下式的基团

，其中

#表示与苯基环的连接位，

且

R⁷表示氢。

4.式(I-PD)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物

其中

A、R⁴和R⁷具有在权利要求1、2或3的任一项中给出的含义，

且

R^PD 代表下式的基团

，其中

##表示与氧原子的连接位，

R⁸表示氢或(C₁-C₄)-烷基，

且

R^9A和R^9B彼此独立地表示氢或甲基。

5.根据权利要求4所述的式(I-PD)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

R^PD 代表下式的基团

其中

##表示与氧原子的连接位，

且

R⁸表示甲基、异丙基、异丁基或仲丁基。

6.用于制备在权利要求1-5的任一项中定义的式(I)和(I-PD)的化合物的方法，其特征在于，首先，使式(II)的N'-羟基脒与式(III)的吡唑甲酸缩合，

其中R⁴和R⁷具有在权利要求1-3的任一项中给出的含义，

得到式(IV)的1,2,4-噁二唑衍生物

其中R⁴和R⁷具有上面给出的含义，

然后在碱存在下，使化合物(IV)与式(V)化合物反应，

其中A具有在权利要求1-3的任一项中给出的含义，

且

得到式(VI)的化合物

其中A、R⁴、R⁷和R¹⁰各自具有上面给出的含义，

然后-如果存在的话-解离羟基保护基R¹⁰，

并且最后，如果需要的话，将得到的式(I)化合物

其中A、R⁴和R⁷具有上面给出的含义，

用式(VII)化合物或该化合物的活化形式，

其中R^PD具有在权利要求4或5中给出的含义，

转化成式(I-PD)的前药化合物

其中A、R^PD、R⁴和R⁷各自具有上面给出的含义，

7.如在权利要求1-5的任一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。

8.如在权利要求1-5的任一项中定义的化合物，其在用于治疗和/或预防癌症或肿瘤的方法中使用。

9.如在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物，其在用于治疗和/或预防下述病症的方法中使用：缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中风、肺性高血压、肾和肺的纤维变性疾病、银屑病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、风湿性关节炎和楚瓦士红细胞增多。

10.如在权利要求1-5的任一项中定义的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防癌症或肿瘤。

11.如在权利要求1-5的任一项中定义的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中风、肺性高血压、肾和肺的纤维变性疾病、银屑病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、风湿性关节炎和楚瓦士红细胞增多。

12.药物，其包含与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂相组合的如在权利要求1-5的任一项中定义的化合物。

13.药物，其包含与一种或多种其它活性成分相组合的如在权利要求1-5的任一项中定义的化合物。

14.根据权利要求12或13所述的药物，其用于治疗和/或预防癌症或肿瘤。

15.根据权利要求12或13所述的药物，其用于治疗和/或预防下述病症：缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中风、肺性高血压、肾和肺的纤维变性疾病、银屑病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、风湿性关节炎和楚瓦士红细胞增多。

16.用于在人类和动物中治疗和/或预防癌症或肿瘤的方法，其中使用有效量的至少一种在权利要求1-5中的任一项中定义的化合物，或有效量的在权利要求12-14的任一项中定义的药物。

17.用于在人类和动物中治疗和/或预防下述病症的方法：缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、中风、肺性高血压、肾和肺的纤维变性疾病、银屑病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、风湿性关节炎和楚瓦士红细胞增多，其中使用有效量的至少一种在权利要求1-5的任一项中定义的化合物，或有效量的在权利要求12、13和15的任一项中定义的药物。