CN102282142A - 取代的芳族化合物和它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新型取代的芳基化合物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制备用来治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防过度增殖和血管生成疾病以及起因于对缺氧状态的代谢适应的那些疾病。此类治疗能够以单一疗法的形式或者还与其它药物或其它治疗措施组合进行。

Description

取代的芳族化合物和它们的用途
本申请涉及新型取代的芳基化合物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制备用来治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防过度增殖和血管生成疾病以及起因于对缺氧状态的代谢适应的那些疾病。此类治疗能够以单一疗法的形式或者还与其它药物或其它的治疗性措施组合进行。
癌症疾病是各种各样组织不受控制的细胞生长的结果。在很多情况下，新细胞渗入已有组织(侵入性的生长)，或它们转移至远程器官中。癌症疾病在各种各样器官中发生并通常具有组织特异性的疾病发展。通用术语形式的术语癌症因而描述了大范围的多种器官、组织和细胞类型的定义的疾病。
在2002年，在世界范围内有四百四十万人诊断为具有乳腺、肠、卵巢、肺或前列腺的肿瘤疾病。同年，大约二百五十万人的死因被认为是这些疾病(Globocan 2002 Report)。单单在USA，预计在2005年超过一百二十五万新病例和超过500,000人的死因源自癌症疾病。这些新病例中大部分涉及肠(～100,000)，肺(～170,000)，乳腺(～210,000)和前列腺(～230,000)的癌症疾病。预计下一个10年中癌症疾病进一步提高大约15％(American Cancer Society，Cancer Facts and Figures 2005)。
早期肿瘤可能能够任选地通过手术和放疗措施消除。转移的肿瘤通常仅能够通过化学疗法缓解性的治疗。本文的目标是实现生活质量的改善和寿命延长的最优组合。
化疗通常由细胞毒素药物的组合组成。这些物质中大部分把结合于微管蛋白作为它们的作用机理，或者它们是与核酸的形成和处理相互作用的化合物。近来，这些还包括酶抑制剂，其干涉渐成的DNA修饰或细胞周期进展(例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，极光激酶抑制剂)。由于此类治疗有毒，近来已经越来越多地聚焦于靶向治疗，其中在细胞中的特异性过程被阻断而不存在高毒性负荷。这些特别地包括抑制受体和信号传送分子的磷酸化作用的激酶抑制剂。这些的实例是伊马替尼，其非常成功地用来治疗慢性脊髓白血病(CML)和胃肠间质肿瘤(GIST)。另外的实施例是阻断EGFR激酶和HER2，例如埃洛替尼，和VEGFR激酶抑制剂，例如索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼的物质，其被用在肾细胞癌、肝癌和晚期GIST上。
结肠癌患者的预期寿命已经利用针对VEGF的抗体成功地延长。贝伐单抗抑制血管的生长，其阻塞肿瘤的快速膨胀，因为这需要连接至血管系统以便连续运行的供应和清理。
血管生成的一种刺激因素是缺氧，其在固体肿瘤情况下再三地发生，因为血液供应由于无秩序的生长而不足。如果缺少氧，细胞将它们的新陈代谢从氧化磷酸化转换到糖酵解以使细胞中的ATP水平稳定。该过程由转录因子控制，其取决于细胞中的氧含量而向上调节。该转录因子称为“引起缺氧的因子”(HIF)，通常通过快速降解和阻止转运至细胞核中而翻译后除去。这通过酶脯氨酰脱氢酶和FIH(“抑制HIF的因子”)受到氧可降解区域(ODD)中的两种脯氨酸单元和在C末端附近的天冬酰胺单元的羟基化作用的影响。在修饰所述脯氨酸单元后，HIF能够利用通过Hippel-Lindau蛋白质(泛素-E3-连接酶复合物的一部分)经由蛋白酶体机构介导而降解(Maxwell，Wiesener等，1999)。在缺氧的情况下，所述降解不会发生并且蛋白质向上调节和导致许多种(超过100种)其它蛋白质的转录或阻断转录(Semenza和Wang，1992；Wang和Semenza，1995)。
转录因子HIF通过调节的α-亚单位和结构性存在的β-亚单位形成(ARNT，芳香烃受体核转位分子)。α-亚单位有三种不同物类，1α、2α和3α，最后一个相当期待为抑制剂(Makino，Cao等，2001)。HIF亚单位是bHLH(碱性螺旋-环-螺旋)蛋白质，其经由它们的HLH和PAS(Per-Arnt-Sim)区域二聚，这起动它们的反式激活活性(Jiang，Rue等1996)。
在最重要的肿瘤实体中，HIF1α蛋白质的过表达与越累越高的血管密度和增强的VEGF表达有关(Hirota和Semenza，2006)。同时，葡萄糖代谢变成糖酵解，并且三羧酸循环降低从而有利于细胞单元的产生。这还意味着脂肪代谢的改变。这种改变似乎确保了肿瘤的残存。另一方面，如果HIF的活性现在得到抑制，则肿瘤的发展能够因而得到抑制。这已经在多种实验模型中观察到(Chen，Zhao等，2003；Stoeltzing，McCarty等，2004；Li，Lin等，2005；Mizukami，Jo等，2005；Li，Shi等，2006)。通过HIF控制的新陈代谢的特异性抑制剂因而应该适合作为肿瘤治疗。
本发明的目的因此是提供新型化合物，其充当转录因子HIF的反式激活作用抑制剂并且能够由此用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖和血管生成疾病，例如癌症疾病。
在专利文献中以许多种形式描述了具有吡咯、吡唑和/或
Figure BPA00001405928900031
二唑部分结构的取代的多环杂芳基化合物和这些化合物用于治疗各种疾病的用途，这些专利文献尤其是EP 0 908 456-A1，WO 97/36881-A1，WO01/12627-A1，WO 01/85723-A1，WO 02/100826-A2，WO2004/014370-A2，WO 2004/014881-A2，WO 2004/014902-A2，WO2004/035566-A1，WO 2004/058176-A2，WO 2004/089303-A2，WO2004/089308-A2，WO 2005/070925-A1，WO 2006/114313-A1，WO2007/002559-A1，WO 2007/034279-A2，WO 2008/004096-A1，WO2008/024390-A2和WO 2008/114157-A1。WO 2005/030121-A2和WO2007/065010-A2要求保护特定的吡唑衍生物用于抑制肿瘤细胞中的HIF和HIF-调节的基因表达的用途。WO 2008/141731-A2描述了杂芳基取代的N-苄基吡唑作为HIF调节路径的抑制剂以用于治疗癌症疾病。US2008/0255211-A1中公开了杂芳基取代的5-(1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928900032
二唑作为大麻素受体调节剂以治疗各种疾病。WO 2009/029632-A1中描述了另外的二芳基取代的异唑和1，2，4-
Figure BPA00001405928900034
二唑衍生物作为单胺氧化酶B的抑制剂用于治疗精神病学的疾病。
本发明提供了通式(I)的化合物
Figure BPA00001405928900035
其中
要么(a)
环
Figure BPA00001405928900036
代表吡啶基环
和
具有取代基R3的环
Figure BPA00001405928900037
代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900041
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure BPA00001405928900042
的连接点，
要么(b)
环代表苯基环
和
具有取代基R3的环
Figure BPA00001405928900044
代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900045
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure BPA00001405928900046
的连接点，
所述环
Figure BPA00001405928900047
代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900051
其中
*表示与环
Figure BPA00001405928900052
的连接点
和
**表示与环
Figure BPA00001405928900053
的连接点，
所述环
Figure BPA00001405928900054
代表苯基环或吡啶基环，
R1代表氢或选自以下的取代基：卤素，氰基，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C6)-环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7，-NR6R8，-N(R6)-C(＝O)-R7和-N(R6)-S(＝O)2-R7，
其中(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基进而能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基和(C3-C6)-环烷基
和
氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的所述环烷基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基和(C3-C6)-环烷基
和
提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
R8表示氢，氨基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基
和其中
氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
提及的所述杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基
R2代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基和三氟甲氧基，
R3代表甲基，乙基或三氟甲基，
R4代表氢或选自以下的取代基：卤素，氰基，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-N(R9)-C(＝O)-OR10，-N(R9)-S(＝O)2-R10，-C(＝O)-OR9，-C(＝O)-NR9R10，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)(＝NH)-R9，-S(＝O)(＝NCH3)-R9，(C3-C6)-环烷基，4至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-N(R9)-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-OR9，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基
和其中
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷基羰基氨基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，(C1-C4)-烷基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基羰基，单(C1-C4)-烷基氨基羰基和二(C1-C4)-烷基氨基羰基
和
提及的所述杂芳基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基
其中在本文中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基和在本文中提及的所述(C1-C4)-烷氧基取代基进而能够由羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基羰基，单(C1-C4)-烷基氨基羰基或二(C1-C4)-烷基氨基羰基取代或由氟取代至多三次，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和4-到6-元杂环基
和
所提及的所述环烷基和杂环基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
或
在R9和R10二者都连接至氮原子的情况下，R9和R10连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，和其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
R5代表选自以下的取代基：氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基和羟基
和
n代表数字0，1或2，
其中在取代基R5出现两次的情况下，其含义能够相同或不同，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
如上所述的本发明主题范围内的备选实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1代表氢或选自以下的取代基：卤素，氰基，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C6)-环烷基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7-NR6R8，-N(R6)-C(＝O)-R7和-N(R6)-S(＝O)2-R7，
其中(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基各自能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基和(C3-C6)-环烷基
和
提及的环烷基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和其中
R6和R7具有前述给出的含义
和
R8表示氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基
和其中
氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
提及的所述杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基
和
R4代表氢或选自以下的取代基：卤素，氰基，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-N(R9)-C(＝O)-OR10，-N(R9)-S(＝O)2-R10，-C(＝O)-OR9，-C(＝O)-NR9R10，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)2-NR9R10，(C3-C6)-环烷基，4至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-N(R9)-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-OR9，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基
和其中
提及的环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷基羰基氨基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，(C1-C4)-烷基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基
和
提及的杂芳基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基
和其中R9和R10具有前述给出的含义
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
本发明化合物是式(I)的化合物和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，包括由式(I)涵盖的具有以下提及式的化合物和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，包括由式(I)涵盖的并且在以下作为实施方案实施例提及的化合物和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要由式(I)涵盖并且在以下提及的化合物并非已经是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
本发明的化合物根据它们的结构可以以立体异构形式(对映体、非对映体)存在。本发明因此包括对映体或非对映体以及它们的各混合物。立体异构一致的成分能够以已知方式从此类对映体和/或非对映体的混合物分离；优选为此使用色谱法过程，特别是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
在本发明化合物可以以互变异构形式存在的情况下，本发明包括所有的互变异构形式。
本发明的上下文中优选的盐是本发明化合物的生理学可接受的盐。还包括本身不适用于药学用途但可以例如用于本发明化合物的分离或提纯的盐。
本发明化合物的生理学可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，萘二磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理学可接受的盐还包括常规碱的盐，例如，示例性和优选地，碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，例如，示例性和优选地，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明上下文中的溶剂合物被描述为由与溶剂分子配位形成固态或液态络合物的本发明化合物的那些形式。水合物是特定形式的溶剂合物，其中与水进行配位。水合物在本发明的上下文中是优选的溶剂合物。
包含在本发明化合物中的吡啶基环的N-氧化物和叔环胺群组类似地包括在本发明中。
本发明此外还包括本发明化合物的前药。术语“前药”在本文中表示自身能够为生物学活性的或非活性的，但是在它们停留在身体内期间转变(例如代谢或水解地)成本发明化合物的化合物。
在本发明上下文中，取代基具有下列含义，除非另作说明：
(C 1 -C 6 )-烷基和(C 1 -C 4 )-烷基在本发明上下文中分别代表具有1-6个或1-4个碳原子的直链或支链烷基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可示例性提及且优选：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，正己基，2-己基和3-己基。
(C 2 -C 6 )-烯基和(C 2 -C 4 )-烯基在本发明上下文中分别代表具有2-6或2-4个碳原子和双键的直链或支链烯基。优选具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。可示例性提及且优选：乙烯基，烯丙基，正丙-1-烯-1-基，异丙烯基，2-甲基-2-丙烯-1-基，正丁-1-烯-1-基，正丁-2-烯-1-基和正丁-3-烯-1-基。
(C 2 -C 6 )-炔基和(C 2 -C 4 )-炔基在本发明上下文中分别代表具有2-6或2-4个碳原子和三键的直链或支链炔基。优选具有2-4个碳原子的直链或支链炔基。可示例性提及且优选：乙炔基，正丙-1-炔-1-基，正丙-2-炔-1-基，正丁-1-炔-1-基，正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
(C 1 -C 4 )-烷基羰基在本发明上下文中代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其经由羰基[-C(＝O)-]连接。可示例性提及且优选：乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，正戊酰基和新戊酰基。
三(C 1 -C 4 )-烷基甲硅烷基在本发明上下文中代表具有三个相同或不同直链或支链烷基取代基的甲硅烷基，其中每个取代基包含1-4个碳原子。可示例性提及且优选：三甲基甲硅烷基，叔丁基-二甲基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
(C 1 -C 4 )-烷氧基在本发明上下文中代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。可示例性提及且优选：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基在本发明上下文中代表具有1-4个碳原子的碳原子直链或支链烷氧基，其经由羰基[-C(＝O)-]连接。可示例性提及且优选：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基，正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
单(C 1 -C 4 )-烷基氨基在本发明上下文中代表具有包含1-4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。可示例性提及且优选：甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基和叔丁基氨基。
二(C 1 -C 4 )-烷基氨基在本发明上下文中代表具有各自包含1-4个碳原子的两个相同或不同直链或支链烷基取代基的氨基。可示例性提及且优选：N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-异丙基-N-甲基氨基，N-异丙基-N-正丙基氨基，N，N-二异丙基氨基，N-正丁基-N-甲基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
单或二(C 1 -C 4 )-烷基氨基羰基在本发明上下文中代表氨基，其经由羰基[-C(＝O)-]连接并且其分别具有直链或支链的、或两个相同或不同直链或支链的在每一情况下具有1-4个碳原子的烷基取代基。可示例性提及且优选：甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，正丁基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正丙基氨基羰基，N-异丙基-N-甲基氨基羰基，N，N-二异丙基氨基羰基，N-正丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。
(C 1 -C 4 )-烷基羰基氨基在本发明上下文中代表氨基，其具有在烷基中包含1-4个碳原子并且经由羰基连接至N原子的直链或支链烷基羰基取代基。可示例性提及且优选：乙酰氨基，丙酰氨基，正丁酰氨基，异丁酰氨基，正戊酰氨基和新戊酰氨基。
(C 1 -C 4 )-烷基羰氧基在本发明上下文中代表氧基，其具有在烷基中包含1-4个碳原子并且经由羰基连接至O原子的直链或支链烷基羰基取代基。可示例性提及且优选：乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，异丁酰氧基，正戊酰氧基和新戊酰氧基。
(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基氨基在本发明上下文中代表氨基，其具有在烷氧基中包含1-4个碳原子并且经由羰基连接至N原子的直链或支链烷氧基羰基取代基。可示例性提及且优选：甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，正丙氧基羰基氨基，异丙氧基羰基氨基，正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
(C 3 -C 6 )-环烷基在本发明上下文中代表具有3-6环个碳原子的单环的饱和环烷基。可示例性提及且优选：环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
4-至6-元杂环基在本发明上下文中代表具有总计4-6个环原子的单环的饱和杂环，其包含选自N、O、S和/或S(O)2的一个或两个环杂原子并且经由环碳原子或任选经由环氮原子连接。优选具有选自N、O和/或S的一个或两个环杂原子的4-至6-元杂环基。可示例性提及：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷(Thietanyl)，吡咯烷基，吡唑烷基，四氢呋喃基，硫代环戊烷(Thiolanyl)，1，1-二氧硫代环戊烷，1，3-唑烷基，1，3-噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1，3-二烷基，1，4-二
Figure BPA00001405928900133
烷基，吗啉基，硫代吗啉基和1，1-二氧硫代吗啉基。优选氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基和硫代吗啉基。
5-或6-元杂芳基在本发明上下文中代表分别总计具有5或6个环原子的芳族杂环基(杂芳族化合物)，其包含至多三个选自N、O和/或S的相同或不同的环杂原子并且经由环碳原子或任选经由环氮原子连接。可示例性提及：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，
Figure BPA00001405928900134
唑基，异
Figure BPA00001405928900135
唑基，异噻唑基，三唑基，
Figure BPA00001405928900136
二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基和三嗪基。优选具有至多两个选自N、O和/或S的环杂原子5-或6-元杂芳基，例如，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，
Figure BPA00001405928900137
唑基，异噻唑基，异
Figure BPA00001405928900138
唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基，。
卤素在本发明上下文中包括氟、氯、溴和碘。优选氯，氟或溴，且特别优选氟或氯。
氧代取代基在本发明上下文中代表氧原子，其经由双键连接至碳原子。
如果本发明化合物中的基团是取代的，则所述基团可以是单或多取代的，除非另作说明。在本发明的上下文中，对于出现数次的所有基团，它们的含义彼此无关。优选由一个，或者由两个或三个相同或不同的取代基进行的取代。特别优选由一个，或者由两个相同或不同的取代基进行的取代。
本发明特别地提供了通式(I)的那些化合物，其中
环
Figure BPA00001405928900139
代表苯基环或吡啶基环并且相邻的基团R1和CH2以彼此1，3或1，4的关系连接至环
Figure BPA000014059289001310
的碳原子
和
具有取代基R4和R5的环
Figure BPA000014059289001311
代表下式的苯基环
Figure BPA00001405928900141
其中
***表示与环
Figure BPA00001405928900142
的连接点，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中优选的式(I)化合物是如下那些，其中
要么(a)
环
Figure BPA00001405928900143
代表吡啶基环并且相邻的基团R1和CH2以彼此1，3或1，4的关系连接至该吡啶基环的环碳原子
和
具有取代基R3的环
Figure BPA00001405928900144
代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900145
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure BPA00001405928900146
的连接点，
要么(b)
环
Figure BPA00001405928900147
代表苯基环并且相邻的基团R1和CH2以彼此1，3或1，4的关系连接至该苯基环，
和
具有取代基R3的环
Figure BPA00001405928900148
代表下式的杂芳基环
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环的连接点，
所述环
Figure BPA00001405928900153
代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900154
其中
*表示与环
Figure BPA00001405928900155
的连接点
和
**表示与环
Figure BPA00001405928900156
的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure BPA00001405928900157
代表下式的苯基环
Figure BPA00001405928900158
其中
***表示与环
Figure BPA00001405928900159
的连接点，
R1代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，(C3-C6)-环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，三甲基甲硅烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的所述环烷基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
和
R8表示氢，氨基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
提及的所述杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基，
R3代表甲基，乙基或三氟甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，氰基，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，-OR9，-NR9R10，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-R9，-S(＝O)(＝NCH3)-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，(C1-C4)-烷基羰基，单(C1-C4)-烷基氨基羰基和二(C1-C4)-烷基氨基羰基
和
提及的所述杂芳基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基
其中在本文中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基和在本文中提及的所述(C1-C4)-烷氧基取代基进而能够由羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，单(C1-C4)-烷基氨基羰基或二(C1-C4)-烷基氨基羰基取代或由氟取代至多三次，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和(C1-C4)-烷基羰基
或
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代和(C1-C4)-烷基羰基，
R5代表选自以下的取代基：氟，氯和甲基
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在之前最近描述的实施方案内的备选实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，(C3-C6)-环烷基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，三甲基甲硅烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的环烷基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和其中
R6和R7具有在之前最近描述的实施方案中给出的含义，
和
R8表示氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
提及的所述杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基
和
R4代表选自以下的取代基：氯，氰基，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，-OR9，-NR9R10，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和(C1-C4)-烷基羰基
和
提及的所述杂芳基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基
和其中R9和R10具有在之前最近描述的实施方案中给出的含义，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中特别优选的式(I)化合物是如下那些，其中
具有取代基R1和R2的环
Figure BPA00001405928900191
代表下式的吡啶基环
Figure BPA00001405928900192
其中
§表示与相邻CH2基团的连接点，
具有取代基R3的环
Figure BPA00001405928900193
代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900201
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure BPA00001405928900202
的连接点，
所述环代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900204
其中
*表示与环
Figure BPA00001405928900205
的连接点
和
**表示与环
Figure BPA00001405928900206
的连接点，
具有取代基R4和R5的所述环
Figure BPA00001405928900207
代表下式的苯基环
Figure BPA00001405928900208
其中
***表示与环
Figure BPA00001405928900209
的连接点，
R1代表氢或选自以下的取代基：氯，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，环丙基，环丁基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
和
氧杂环丁烷基和四氢吡喃基进而能够由甲基，乙基，羟基，甲氧基或乙氧基取代
和
提及的所述环丙基和环丁基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基和三氟甲基，
和其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
和
R8表示氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基和乙氧基
和
提及的所述杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：甲基，乙基和三氟甲基
R2代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，甲基和甲氧基，
R3代表甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-R9，-S(＝O)(＝NCH3)-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基和氧代，
其中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基和(C1-C4)-烷氧基取代基进而能够由羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基取代，或者由氟取代至多三次，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基和由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
或
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，乙酰基和丙酰基，
R5代表氟，
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在之前最近描述的实施方案内的备选实施方案包括式(I)的化合物，其中
R1代表氢或选自以下的取代基：氯，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，环丙基，环丁基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环丙基和环丁基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基和三氟甲基，
和其中R6，R7和R8具有之前最近描述的实施方案中给出的含义，
和
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和氧代，
和其中R9和R10具有之前最近描述的实施方案中给出的含义，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
还特别优选的式(I)化合物是如下那些，其中
具有取代基R1和R2的环
Figure BPA00001405928900231
代表下式的苯基环
Figure BPA00001405928900232
其中
§表示与相邻CH2基团的连接点，
具有取代基R3的环
Figure BPA00001405928900233
代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900234
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure BPA00001405928900241
的连接点，
环代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900243
其中
*表示与环
Figure BPA00001405928900244
的连接点
和
**表示与环
Figure BPA00001405928900245
的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure BPA00001405928900246
代表下式的苯基环
Figure BPA00001405928900247
其中
***表示与环
Figure BPA00001405928900248
的连接点，
R1代表氢或选自以下的取代基：氯，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，环丙基，环丁基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
和
氧杂环丁烷基和四氢吡喃基进而能够由甲基，乙基，羟基，甲氧基或乙氧基取代
和
提及的所述环丙基和环丁基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基和三氟甲基，
和其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
和
R8表示氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基和乙氧基
和
提及的杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：甲基，乙基和三氟甲基
R2代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，甲基和甲氧基，
R3代表甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-R9，-S(＝O)(＝NCH3)-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基和氧代，
其中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基和(C1-C4)-烷氧基取代基进而能够由羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基取代，或者由氟取代至多三次，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
或者
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，乙酰基和丙酰基，
R5代表氟，
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在之前最近描述的实施方案范围内的备选实施方案包含式(I)的化合物，其中
R1代表氢或选自以下的取代基：氯，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，环丙基，环丁基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环丙基和环丁基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基和三氟甲基，
和其中R6R7和R8具有之前最近描述的实施方案中给出的含义，
和
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和氧代，
和其中R9和R10具有之前最近描述的实施方案中给出的含义，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中非常特别优选的式(I)化合物是如下那些，其中
具有取代基R1和R2的环
Figure BPA00001405928900271
代表下式的吡啶基环
Figure BPA00001405928900272
其中
§表示与相邻CH2基团的连接点，
具有取代基R3的环
Figure BPA00001405928900273
代表下式的杂芳基环
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure BPA00001405928900275
的连接点，
所述环
Figure BPA00001405928900276
代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900281
其中
*表示与环
Figure BPA00001405928900282
的连接点
和
**表示与环的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure BPA00001405928900284
代表下式的苯基环
Figure BPA00001405928900285
其中
***表示与环
Figure BPA00001405928900286
的连接点，
R1代表甲基或基团-NR6R8，其中
R6表示氢，甲基，乙基或环丙基，
和
R8表示(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基和乙氧基
和
提及的杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：甲基，乙基和三氟甲基
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-CH3，-S(＝O)(＝NH)-CF3，-S(＝O)(＝NCH3)-CH3，-S(＝O)(＝NCH3)-CF3，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和氧代，
其中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基进而能够由甲氧基，三氟甲氧基或乙氧基取代，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
或者
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，乙酰基和丙酰基，
R5代表氟，
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在之前最近描述的实施方案范围内的备选实施方案包含式(I)的化合物，其中
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和氧代，
和其中R9和R10具有之前最近描述的实施方案中给出的含义，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
还非常特别优选的是如下的式(I)化合物，其中
具有取代基R1和R2的环
Figure BPA00001405928900301
代表下式的苯基环
Figure BPA00001405928900302
其中
§表示与相邻CH2基团的连接点，
具有取代基R3的环代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900304
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure BPA00001405928900305
的连接点，
所述环代表下式的杂芳基环
Figure BPA00001405928900311
其中
*表示与环
Figure BPA00001405928900312
的连接点
和
**表示与环的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure BPA00001405928900314
代表下式的苯基环
Figure BPA00001405928900315
其中
***表示与环
Figure BPA00001405928900316
的连接点，
R1代表氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，异丙基磺酰基或基团-C(＝O)-NR6R7，其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-CH3，-S(＝O)(＝NH)-CF3，-S(＝O)(＝NCH3)-CH3，-S(＝O)(＝NCH3)-CF3，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和氧代，
其中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基进而能够由甲氧基，三氟甲氧基或乙氧基取代，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
或者
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，乙酰基和丙酰基，
R5代表氟，
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在之前最近描述的实施方案范围内的备选实施方案包含式(I)的化合物，其中
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和氧代，
和其中R9和R10具有之前最近描述的实施方案中给出的含义，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在基团的特定组合或优选组合中详细给出的基团定义还根据需要由其它组合的基团定义替换，与给出的基团特定组合无关。
非常特别两种或更多种的上述优选范围的组合。
本发明化合物能够以多种方式制备。在本文中特别使用在下文中被称为方法A、B和C的主要方法，并且能够以多种变体进行，。
方法A(具有变体A.1和A.2；参见图式1和2)的特征在于式(IV)的化合物(其中B、D、E、R3、R4、R5和n具有如上所述的含义且其中显示的氢原子连接至环B的氮原子)与式(II)或(III)的化合物(其中A、R1和R2具有如上所述的含义且其中Y1相当一般性地代表原子或基团，取代基R1能够任选地自其或借助于其合成或引入，和其中X代表离去基团)反应。Y1的实例是氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，甲酰基，羧基和烷氧基羰基；X的实例是氯，溴，碘，甲磺酸酯基(甲磺酸根)，三氟甲基磺酸酯基(三氟甲基磺酸根)和4-甲基苯磺酸酯基(甲苯磺酸根)。
图式1：方法A.1[环B＝1H-吡唑-1，3-二基或1H-咪唑-1，4-二基]
Figure BPA00001405928900331
图式2：方法A.2[环B＝1H-吡唑-1，3-二基或1H-咪唑-1，4-二基]
Figure BPA00001405928900341
在图式1和2显示的方法A.1和A.2中，第一反应步骤是取代反应，其中离去基团X与环B(环B＝1H-吡唑-1，3-二基或1H-咪唑-1，4-二基)的N1氮原子交换，其中所述离去基团X能够代表例如氯、溴、甲磺酸酯基(甲磺酸根)或4-甲基苯磺酸酯基(甲苯磺酸根)。该反应优选使用碱(例如叔丁酸钾或氢化钠)在溶剂(例如四氢呋喃或甲苯)中在0℃至溶剂沸点的温度进行。
在图式2(方法A.2)显示的式(V)化合物向式(I)产品的转化中，使用了多种化学转变，它们是本领域技术人员所熟知的并且其中一些在下文示例性地描述。在取代基R2对于Y1向R1的转变不是化学惰性的情况下，能够在R2中使用临时保护基。可作为例子提及以甲硅烷基醚的形式保护羟基并随后借助于氟化物试剂例如氟化四丁铵或氟化钾除去甲硅烷基。这种保护基操作描述在文献中并且是本领域技术人员公知的。
在方法B(图式3和4)中，合成环D，该环D在此处代表1，2，4-二唑。方法B还以多种修改的形式(变体B.1和B.2)使用。就涉及基团Y1向取代基R1转化的部分反应而论，方法变体B.2类似于方法变体A.2。因此在下文中仅仅更详细地描述变体B.1(图式3)。其中A、B、R1、R2和R3具有如上所述含义的式(VI)的化合物在此处与其中E、R4、R5和n具有前述给出含义的式(VIII)的羟基脒反应，从而产生式(I-A)的
Figure BPA00001405928900351
二唑衍生物。
图式3：方法B.1
Figure BPA00001405928900352
式(VI)化合物与式(VIII)化合物的反应在偶联试剂存在下和在叔胺碱存在下和在适合溶剂中进行，所述偶联试剂例如为1H-苯并三唑-1-醇和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，和所述叔胺碱例如为三乙胺，所述溶剂例如为N，N-二甲基甲酰胺。所述反应参与物首先在室温下彼此反应一段时间，然后将混合物接着加热至+80℃至+140℃的温度。或者，式(VI)的化合物能够首先转化为相应的羧酰氯。为此采用在惰性溶剂例如二氯甲烷或氯仿中的氯化试剂例如草酰氯或亚硫酰氯。该反应优选在室温下和在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。以此方式获得酰基氯然后与式(VIII)的化合物反应。该反应的主要缩合产物然后在惰性溶剂例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中被加热至+80℃至+140℃的温度，并以此方式产生产生式(I-A)的目标化合物。
在方法变体B.2中，代替式(VI)的化合物，采用式(VII)的羧酸，其中A、B、R2、R3和Y1具有如上所述的含义。
图式4：方法B.2
如果环D代表1，3-
Figure BPA00001405928900362
唑，可以使用方法C。式(VI)的化合物在此处与式(IX)的化合物反应以产生式(X)的中间体，其进而环化以产生式(XI)的中间体，其最终氧化以产生式(I-B)的产物。A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n在每一情况下具有前述给出的含义。
图式5：方法C
Figure BPA00001405928900371
式(VI)的化合物与式(IX)的氨基醇在偶联试剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001405928900372
六氟磷酸盐存在下反应，以产生式(X)的中间体。该反应在室温下在叔胺碱例如三乙胺存在下在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行。随后环化产生式(XI)的化合物借助于环化试剂，例如且优选Burgess试剂(甲酯基氨磺酰-三乙基氢氧化铵)实现。该反应在适当溶剂例如四氢呋喃中在溶剂沸点进行。最终氧化产生式(I-B)的1，3-
Figure BPA00001405928900373
唑衍生物能够利用多种氧化剂进行；优选利用在四氢呋喃中的活化的二氧化锰在溶剂沸点进行氧化。
在下文中，示例性描述了两种方法(参见图式6和7)，其中式(V)的中间体(参见图式2和4)反应产生式(I)的目标化合物。该类型的其它反应描述在实验部分中而不需要在此处进一步描述，因为它们不具有通用方法的特性而是官能团的特定转化。在如下所述的两种情况中，环A是吡啶环，其在吡啶氮原子的直接相邻域中带有基团Y1。
如果式(I)的目标化合物中的取代基R1代表基团-NR6R8，其中R6和R8具有如上所述的含义，并且Y1代表氯、溴或碘，则式(V)的中间体与式(XII)的胺反应(参见图式6)。在此处任选有利的是以辅助碱的形式加入叔胺，例如N，N-二异丙基乙胺。该反应优选在溶剂(例如二甘醇二甲醚或N-甲基吡咯烷酮(N-Methylpyrrolidinon))中发生，或者采用过量的式(XII)的化合物，其自身充当溶剂。该反应在升高的温度，优选在+80℃至+200℃的温度范围进行。在提及的温度间距上部区域中的反应优选在微波设备中的封闭的压力容器中进行。
图式6：式(V)的化合物与胺的反应
[环A＝在2位具有Y1的吡啶；Y1＝氯、溴或碘]
Figure BPA00001405928900381
如果式(I)的目标化合物中的取代基R1代表任选取代的炔基或烷基，并且Y1代表氯、溴或碘，则式(V)的中间体能够例如与炔丙醇(XIII)反应以产生式(I-D)的产物(参见图式7)。该反应优选在室温下在非质子溶剂(例如四氢呋喃)中在胺碱(例如三乙胺)以及钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和碘化铜(I)存在下进行(所谓“Sonogashira偶联”的变体)。任选跟随的炔键还原产生式(I-E)的产物利用氢进行，优选在常压下或者也在至多大约100巴的提高的压力下，在金属催化剂(优选基于铂、钯或镍；可示例性提及氧化铂(IV)、披钯活性碳和阮内镍)存在下进行。
图式7：式(V)的化合物与炔丙醇的反应和随后氢化
[环A＝在2位具有Y1的吡啶；Y1＝氯、溴或碘]
Figure BPA00001405928900391
在下文中地描述能够用来制备图式1和2中显示的式(IV)化合物的示例性方法：
通过使式(VIII)的化合物(其中E、R4、R5和n具有前述给出的含义)和式(XIV)的化合物(其中R3具有前述给出的含义且环B代表1H-吡唑-1，3-二基或1H-咪唑-1，4-二基)彼此反应，合成其中环D含义为1，2，4-
Figure BPA00001405928900392
二唑并且环B代表1H-吡唑-1，3-二基或1H-咪唑-1，4-二基的式(IV)的化合物(参见图式8)。该类型的缩合反应已经在方法B.1(图式3)中描述并且于此处在完全类似的条件下进行。
图式8：式(IV)化合物的合成
[环B＝1H-吡唑-1，3-二基或1H-咪唑-1，4-二基]
Figure BPA00001405928900401
在下文中描述了取决于环B的性质而能够用来合成在图式3中显示的式(VI)的化合物和在图式4中显示的式(VII)的化合物的方法(参见图式9-11)。
图式9描述了从式(XV)的化合物(其中环B代表1H-吡唑-1，3-二基或1H-咪唑-1，4-二基)出发制备式(VII)的吡唑和咪唑衍生物，显示的氢连接至环B的N1氮原子且R3具有前述给出的含义。这些化合物与式(III)的化合物反应以产生式(XVI)的中间体。此处的反应条件与方法A.2(图式2)中描述的那些相同。在第二反应步骤中的酯水解在标准条件下进行，例如利用在作为溶剂的甲醇或乙醇中的氢氧化钠水溶液在室温至+60℃的温度。
图式9：合成式(VII)的化合物
[环B＝1H-吡唑-1，3-二基或1H-咪唑-1，4-二基]
Figure BPA00001405928900411
相应的式(VI)吡唑和咪唑衍生物的制备与图式9中描述的方法类似地进行，采用式(II)和(XV)的原料化合物。
对于其中环B代表1H-吡咯-1，3-二基的式(VII)化合物的制备，程序能够如图式10所示。式(XVII)的γ-酮酸酯(其中R3具有前述给出的含义)首先借助于原甲酸三甲酯转化为式(XVIII)的缩醛，和这些然后在碱(例如，优选地，氢化钠)存在下，在惰性溶剂(例如乙醚或戊烷)中，任选加入质子溶剂(例如甲醇)与甲酸甲酯反应。缩醛在酸条件下(例如借助于含水的或甲醇氯化氢溶液)随后经脱去，产生式(XIX)的中间体。这些然后与式(XX)胺缩合，其中A、R2和Y1具有前述给出的含义，从而产生式(XXI)的化合物。该反应优选在室温下或略微升高的温度在作为溶剂的甲醇中进行。最终的酯水解在碱性的标准条件下进行。
图式10：合成式(VII)的化合物[环B＝1H-吡咯-1，3-二基]
Figure BPA00001405928900421
如果不是式(XX)的胺而是使用已经包含取代基R1代替基团Y1的相应化合物，通过如上所述的方法以类似方式获得对应于式(VI)的吡咯衍生物。
通过图式11中描述的方法能够制备环B代表吡唑-3，5-二基的式(VII)的化合物。在第一步骤中，式(XXII)的化合物(其中A、R2和Y1具有前述给出的含义)使用碱(例如，优选地，氢化钠)在质子溶剂(例如乙醇)中在-10℃至室温的温度与草酸二乙酯反应以产生式(XXIII)的中间体。这些然后在乙酸中在室温至+100℃的温度经历与式(XXIV)的肼衍生物(其中R3具有前述给出的含义)的缩合反应以产生式(XXV)的化合物。最终的酯水解通过标准方法进行，例如通过利用氢氧化锂在乙醇中在室温直至溶剂沸点的温度处理。
图式11：合成式(VII)的化合物[环B＝吡唑-3，5-二基]
从相应的式(XXII)的化合物(其中基团Y1已经替换为取代基R1)出发以类似方式获得对应于式(VI)的吡唑衍生物。
作为如上所述方法变体的示例性实例，根据本发明制备式(I-F)的化合物
Figure BPA00001405928900432
其中环E和R3，R4，R5，R6，R8和n在每一情况下具有前述给出的含义，
在下文中更详细地解释：
式(I-F)的此类化合物能够通过如下程序制备：其中式(VIII)的N’-羟基脒
Figure BPA00001405928900441
其中环E和R4，R5和n具有前述给出的含义，
首先要么
[A]与式(XXVI)的吡唑羧酸进行缩合
Figure BPA00001405928900442
其中R3具有前述给出的含义，
以产生式(XXVII)的1，2，4-
Figure BPA00001405928900443
二唑衍生物
其中环E和R3，R4，R5和n具有前述给出的含义，
和其然后在碱存在下利用式(XXVIII)的化合物烷基化
其中
Y1代表氯，溴或碘
和
X代表氯，溴，碘，甲磺酸酯基，三氟甲基磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
以产生式(XXIX)的化合物
Figure BPA00001405928900451
其中环E和R3，R4，R5，n和Y1具有前述给出的含义，
要么
[B]与式(XXX)的吡唑羧酸进行缩合
Figure BPA00001405928900452
其中R3具有前述给出的含义
和
Y1代表氯，溴或碘，
以产生式(XXIX)的化合物
Figure BPA00001405928900453
其中环E和R3，R4，R5，n和Y1具有前述给出的含义，
以及以此方式获得式(XXIX)的化合物然后任选在辅助碱存在下与式(XII)的化合物反应
其中R6和R8具有前述给出的含义，
(在本文中参见如上所述的方法A.2和B.2，结合在图式6、8和9中显示的反应和其中描述的特定反应参数)。
式(II)，(III)，(VIII)，(IX)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVII)，(XX)，(XXII)和(XXIV)的原料化合物能够商业地获得或在文献中如此描述，或者它们能够通过本领域技术人员明显的途径与文献中所公开方法类似地制备。用于制备原材料的众多详细指导和文献信息也待在用于制备原料化合物和中间体的章节中的实验部分中找到。
本发明的化合物具有优异的药理学性能和能够用于预防和治疗人类和动物的疾病。
本发明化合物是HIF调节路径的高度有效抑制剂并且在经口给予后具有良好生物利用率。
基于它们的作用曲线，本发明化合物特别地适用于广泛地治疗人类和哺乳动物中的过度增殖疾病。所述化合物能够抑制、阻断、减少或降低细胞增殖和细胞分裂并且在另一方面提高细胞凋亡。
能够采用本发明化合物进行治疗的过度增殖疾病尤其包括银屑病、瘢痕以及表皮的其它增殖疾病，良性疾病，例如良性前列腺增生(BPH)，和特别地肿瘤疾病的群组。在本发明的上下文中，这些被理解为特别地表示以下疾病，但没有限于它们：乳房癌和乳房肿瘤(导管和小叶的形式，还有原位)，呼吸道肿瘤(小细胞性的和非小细胞性的癌，支气管肺癌)，大脑瘤(例如脑茎和下丘脑的肿瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，室管膜瘤以及经外胚层的和松果体的肿瘤)，消化器官肿瘤(食管，胃，胆囊，小肠，大肠，直肠)，肝肿瘤(尤其是肝细胞癌，肝小胆管癌以及混合的肝细胞性和肝小胆管癌)，头和颈部肿瘤(喉，咽头下部，鼻咽，口咽，嘴唇和口腔)，表皮肿瘤(鳞状上皮癌，卡波西肉瘤，恶性黑色素瘤，默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤(night-melanomartig)皮肤癌)，软组织肿瘤(尤其是软组织肉瘤，骨肉瘤，恶性的纤维组织细胞瘤，淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤)，眼睛肿瘤(尤其是眼内的黑素瘤和成视网膜细胞瘤)，内分泌和外分泌腺肿瘤(例如甲状腺和甲状旁腺，胰腺和唾液腺)，尿路肿瘤(膀胱，阴茎，肾，肾盂和尿管的肿瘤)和生殖器官肿瘤(女性中子宫内膜，宫颈，卵巢，阴道，外阴和子宫的癌以及男性中前列腺和睾丸的癌)。这些还包括固体形式和作为循环血细胞的增殖性血液病，例如淋巴瘤，白血病和骨髓组织增殖的疾病，例如急性脊髓的，急性成淋巴细胞的，慢性淋巴细胞的，慢性骨髓性的和毛细胞白血病，和AIDS相关的淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，皮肤的T细胞淋巴瘤，伯基特氏肿瘤和在中枢神经系统中的淋巴瘤。
这些在人类中恰当描述的疾病也能够以相当的病原学在其它哺乳动物中出现并且能够利用本发明的化合物在其中治疗。
在本发明上下文中，术语“治疗”或“处理”以常规意义使用并意在表示照料、照顾和护理患者以便对抗、降低、缓和或减轻疾病或健康异常并改善由该疾病(例如具有癌症疾病)损害的生活条件。
本发明化合物充当HIF调节路径的调节剂并且因此还适用于治疗与HIF转录因子的有害表达相关的疾病。这特别涉及转录因子HIF-1α和HIF-2α。在本文中的术语“HIF的有害表达”表示HIF蛋白质的不正常的生理呈现。这可能由于蛋白质(mRNA-或翻译-相关的)的过度合成，转录因子起作用中的降低的降解或不足的逆调节。
HIF-1α和HIF-2α调节超过100种基因。这涉及在血管生成中起作用并因此直接地与肿瘤有关的蛋白质，以及影响葡萄糖、氨基酸和脂类代谢以及细胞移行、转移和DNA修复，或者通过抑制细胞凋亡改善肿瘤细胞幸存的那些。其它经由抑制免疫反应更间接地作用并在炎症细胞中向上调节血管生成因子。HIF还在干细胞中起重要作用，以及本文中特别地在肿瘤干细胞中，其被报道为具有提高的HIF水平。通过由本发明的化合物抑制HIF调节路径，不具有高增殖速率和因此仅仅受到细胞毒素物质不适当影响的肿瘤干细胞因此也被治疗地影响(参见Semenza，2007；Weidemann和Johnson，2008)。
细胞代谢由HIF的改变并非排他地针对肿瘤，而是也伴随着其它缺氧病理生理学过程出现，要么是慢性的要么是瞬时的。HIF抑制剂(例如本发明的化合物)考虑到这些(其中，例如，源自细胞对缺氧情势的适应的另外的损害)是治疗有益的，因为受损的细胞可能引起进一步损害(如果它们不如预料那样地起作用的话)。其一个实例是在中风之后部分受损的组织中癫痫病灶的形成。如果在心脏或脑中由于血栓栓塞事件、发炎、伤口、中毒或其它原因的结果出现缺血性过程，则伴随着心血管疾病发现类似情况。这些可能导致伤害例如局部延时作用可能性(retarded action potential)，其进而可能引起心律不齐或慢性心力衰竭。在瞬时形式中，例如由于窒息引起时，在特定状况下，可能出现原发性高血压，其能够导致已知的继发性疾病，例如中风和心肌梗塞。
HIF调节路径的抑制例如由本发明化合物实现，因此也能够有益于疾病例如心脏机能不全、心律不齐、心肌梗塞、窒息引起的高血压、肺动脉高血压、移植体局部缺血、再灌注伤害、中风和黄斑变性，以及用于在创伤性伤害或切断后神经功能的恢复。
由于HIF是控制从上皮细胞到间质细胞类型转移的因素之一，重要的是具体地对于肺和肾，本发明化合物也能够用于预防或控制与HIF有关的肺和肾的纤维组织形成。
治疗中可以使用本发明化合物的其它疾病是炎性关节疾病，例如多种形式的关节炎，和炎性肠疾病，例如克罗恩氏病。
Chugwash红细胞增多在红细胞生成(尤其在脾中)期间由HIF-2α调节。作为HIF调节路径抑制剂的本发明化合物因此也适合在本文中用于抑制过度的红血球形成并因此用于减轻该疾病的影响。
本发明的化合物能够进一步用于治疗与过度或异常的血管生成有关的疾病。这些尤其包括糖尿病性视网膜病，缺血性视网膜静脉闭塞和早产儿中的视网膜病(参见Aiello等，1994；Peer等，1995)，年龄相关的黄斑变性(AMD；参见Lopex等，1996)，新血管青光眼，银屑病，晶状体后纤维组织形成，血管纤维瘤，炎症，风湿性关节炎(RA)，再狭窄，脉管移植之后的支架内再狭窄。
提高的血液供应进一步与癌性的瘤形成组织相关和在本文中导致加速的肿瘤生长。新血管和淋巴管的生长还有利于转移的形成并因此传播肿瘤。新淋巴管和血管也对免疫豁免的(immunprivilegiert)组织，例如眼睛中的异源移植有害，其例如提高对排异反应的敏感性。本发明的化合物因此还能够用于治疗上述疾病之一，例如通过抑制血管生长或减少血管数目。这能够通过抑制内皮细胞增殖或其它机理以便预防或减少脉管的形成和通过由细胞凋亡减少赘生性细胞而实现。
本发明进一步提供了本发明化合物用于治疗和/或预防疾病(特别是上述疾病)的用途。
本发明进一步提供了本发明化合物用于制备治疗和/或预防疾病(特别是上述疾病)的药物的用途。
本发明进一步提供了本发明化合物在用于治疗和/或预防疾病(特别是上述疾病)的方法中的用途。
本发明进一步提供了使用有效量的至少一种本发明化合物治疗和/或预防疾病(特别是上述疾病)的方法。
本发明化合物能够单独采用，或者在需要时与一种或多种其它药理学活性物质组合采用，只要该组合不会导致不合意和不可接受的副作用。本发明因此进一步提供了包含至少一种本发明化合物和一种或多种其它活性成分的药物，其特别地用于治疗和/或预防上述疾病。
例如，本发明的化合物能够与已知抗过度增殖的、细胞生长抑制的或细胞毒素的物质组合用于治疗癌症疾病。因此特别地指明了本发明化合物与其它常规用于癌症治疗的物质或还与放疗的组合，因为肿瘤的缺氧区域仅仅弱地响应提及的常规治疗，而本发明的化合物在其中特别地显示出它们的活性。
可以示例性提及的组合形式的适当活性成分是：
阿地白介素，阿仑磷酸，Alfaferon，阿利维A酸(Alitretinoin)，别嘌醇，Aloprim，Aloxi，六甲蜜胺，氨鲁米特，氨磷汀，氨柔比星，安吖啶，阿那曲唑，Anzmet，阿法达贝泊汀(Aranesp)，阿加来必(Arglabin)，三氧化二砷，阿诺新(Aromasin)，5-氮胞苷，硫唑嘌呤，BCG或tice-卡介苗，贝他定，倍他米松乙酸酯，倍他米松磷酸钠，蓓萨罗丁(Bexaroten)，博来霉素硫酸盐，溴尿苷，硼替佐米(Bortezomib)，马利兰，降钙素，Campath，卡培他滨，卡铂，康士得(Casodex)，Cefeson，西莫白介素，正定霉素，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨(Cladribin)，氯膦酸，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素，DaunoXome，地卡特隆，地卡特隆磷酸酯，Delestrogen，白介素融合2毒素(Denileukin Diftitox)，Depomedrol，地洛瑞林，右雷佐生，己烯雌酚，大扶康(Diflucan)，多西他赛，去氧氟尿苷，多柔比星，屈大麻酚，DW-166HC，艾里咖(Eligard)，Elitek，Ellence，止敏吐(Emend)，表柔比星，阿法依泊汀(Epoetin-alfa)，Epogen，依铂(Eptaplatin)，Ergamisol，Estrace，雌二醇，雌莫司汀磷酸钠，炔雌醇，Ethyol，依替膦酸，凡毕复(Etopophos)，依托泊苷，法倔唑，Farston，非格司亭，非那雄胺，Fligrastim，氮尿苷，氟康唑，氟达拉滨(Fludarabin)，5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸盐，5-氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU)，氟甲睾酮，氟他胺，福美坦，Fosteabin，福莫司汀，氟维司群，Gammagard，吉西他滨，吉妥单抗(Gemtuzumab)，格列卫(Gleevec)，Gliadel，戈舍瑞林，格拉司琼盐酸盐，组氨瑞林，和美新(Hycamtin)，氢化可的松(Hydrocorton)，赤型-羟基壬基腺嘌呤，羟基脲，Ibritumomab Tiuxetan，伊达比星，异环磷酰胺，干扰素-α，干扰素-α-2，干扰素-α-2α，干扰素-α-2β，干扰素-α-n1，干扰素-α-n3，干扰素-β，干扰素-γ-1α，白介素-2，内含子A，易瑞沙(Iressa)，伊立替康，凯特瑞(Kytril)，蘑菇多糖硫酸盐，来曲唑，亚叶酸，亮丙立德，亮丙立德乙酸盐，左旋咪唑，左亚叶酸钙盐，左甲状腺素钠(Levothroid)，Levoxyl，洛莫司汀，氯尼达明，Marinol，氮芥，甲钴胺，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮，美法仑，梅内，6-巯基嘌呤，美司钠，甲氨蝶呤，Metvix，米替福新，米诺环素，自力霉素，米托坦，米托蒽醌，曲洛司坦(Modrenal)，Myocet，奈达铂，Neulasta，纽密伽(Neumega)，优保津(Neupogen)，尼鲁米特，Nolvadex，NSC-631570，OCT-43，奥曲肽，昂丹司琼盐酸盐，Orapred，奥沙利铂，紫杉醇，Pediapred，培门冬酶，珮格西施(Pegasys)，喷司他丁，毕西巴尼(Picibanil)，盐酸毛果芸香碱，吡柔比星，普卡霉素，卟吩姆钠，泼尼莫司汀，泼尼松龙，泼尼松，普雷马林，丙卡巴肼，Procrit，雷替曲塞，利比(Rebif)，铼-186依替膦酸盐，利妥昔单抗(Rituximab)，Roferon-A，罗莫肽，Salagen，善宁(Sandostatin)，沙格司亭，司莫司汀，西佐喃，索布佐生，Solu-甲基强的松龙，链佐星，锶-89氯化物，Synthroid，他莫昔芬，坦洛新，他索纳明(Tasonermin)，睾内酯(Tastolacton)，泰素帝(Taxoter)，替西白介素，替莫唑胺，替尼泊苷，丙酸睾酮，Testred，硫鸟嘌呤，塞替派，促甲状腺激素，替鲁膦酸，拓扑替康，Toremifen，托西莫单抗(Tositumomab)，曲妥单抗(Tastuzumab)，曲奥舒凡(Teosulfan)，维A酸，Trexall，三甲基三聚氰胺，三甲曲沙，曲普瑞林乙酸盐，曲普瑞林双羟萘酸盐，UFT，尿嘧啶核苷，戊柔比星(Valrubicin)，维司力农，长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨，Virulizin，Zinecard，净司他丁斯酯，枢复宁(Zofran)；ABI-007，Acolbifen，Actimmune，Affinitak，氨基蝶呤，阿佐昔芬(Arzoxifen)，Asoprisnil，阿他美坦，Atrasentan，安维汀(Avastin)，BAY 43-9006(索拉非尼(Sorafenib))，CCI-779，CDC-501，西乐葆(Celebrex)，西妥昔单抗，Crisnatol，乙酸赛普龙，地西他滨，DN-101，多柔比星-MTC，DSLIM，度他雄胺(Dutasterid)，Edotecarin，依氟鸟氨酸，依沙替康(Exatecan)，芬维A胺，二盐酸组按，组氨瑞林水凝胶植入物，钬-166DOTMP，伊班膦酸，干扰素-γ，内含子-PEG，伊沙匹隆(Ixabepilon)，钥孔嘁血蓝蛋白(KeyholeLimpet-Hemocyanin)，L-651582，兰瑞肽，拉索昔芬(Lasofoxifen)，Libra，Lonafarnib，Miproxifen，米诺膦酸(minodronate)，MS-209，liposomales MTP-PE，MX-6，那法瑞林，奈莫柔比星，新伐司他(Neovastat)，诺拉曲特(Nolatrexed)，Oblimersen，Onko-TCS，Osidem，紫杉醇聚谷氨酸酯，帕米膦酸盐二钠，PN-401，QS-21，夸西泮，R-1549，雷洛昔芬(Raloxifen)，Ranpirnas，13-顺式
Figure BPA00001405928900511
沙铂(Satraplatin)，西奥骨化醇(Seocalcitol)，T-138067，特罗凯(Tarceva)，Taxoprexin，胸腺素-α-1，Tiazofurin，Tipifarnib，替拉扎明，TLK-286，托瑞米芬(Toremifen)，反式MID-107R，Valspodar，伐普肽，瓦他拉尼(Vatalanib)，维替泊芬，长春氟宁(Vinflunin)，Z-100，唑来膦酸和它们的组合。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物能够抗过度增殖剂与组合，所述抗过度增殖剂能够示例性地是-该列举不是排他性的：
氨鲁米特，L-天冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮胞苷，博来霉素，马利兰，喜树碱，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，左旋门冬酰胺酶，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素，柔红霉素，己烯雌酚，2’，2’-二氟脱氧胞苷，多西他赛，多柔比星(多柔比星)，表柔比星，埃博霉素(Epothilon)和其衍生物，赤型-羟基壬基腺嘌呤，炔雌醇，依托泊苷，氟达拉滨(Fludarabin)磷酸酯，5-氟脱氧尿嘧啶核苷，5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸盐，5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶，氟甲睾酮，氟他胺，六甲三聚氰胺，羟基脲，己酸羟孕酮，伊达比星，异环磷酰胺，干扰素，伊立替康，亚叶酸，洛莫司汀，氮芥，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮，美法仑，6-巯基嘌呤，美司钠，甲氨蝶呤，自力霉素，米托坦，米托蒽醌，紫杉醇，喷司他丁，N-膦酰基乙酰基L-天冬氨酸盐(PALA)，普卡霉素，泼尼松龙，泼尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬(Raloxifen)，司莫司汀，链佐星，他莫昔芬，替尼泊苷，丙酸睾酮，硫鸟嘌呤，塞替派，拓扑替康，三甲基三聚氰胺，尿嘧啶核苷，长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨。
本发明化合物还能够以非常有前途的方式与生物治疗组合，例如抗体(例如安维汀(Avastin)，美罗华(Rituxan)，爱必妥(Erbitux)，赫赛汀(Herceptin))和重组体蛋白质，其附加地或协同地加强HIF信号路径传输抑制的效果。
HIF调节路径的抑制剂，例如本发明化合物，还能够与针对血管生成的其它治疗(例如安维汀(Avastin)、Axitinib、DAST、Recentin、索拉非尼(Sorafenib)或舒尼替尼)组合实现积极效果。特别合适的是与蛋白酶体和mTOR抑制剂以及抗激素和甾族代谢酶抑制剂的组合，因为它们的副作用概况有利。
通常，利用本发明化合物与具有细胞生长繁殖抑制的或细胞毒素作用的其它药剂的组合能够实现以下目标：
●在减慢肿瘤生长中，在降低其尺寸中或甚至在其完全消除中与利用单独的活性成分相比较改进的活性；
●与单一疗法相比较以较低的剂量用于化疗中的可能性；
●与单独的给药相比较更可忍受的治疗而几乎没有副作用的可能性；
●治疗多种肿瘤疾病的可能性；
●实现对治疗较高速率的响应；
●与当前的标准治疗相比较更长的患者存活时间。
本发明化合物此外还能够与放疗和/或外科手术组合使用。
本发明进一步提供药物，其包含至少一种本发明化合物、通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的辅助物质，本发明还涉及该药物用于上述目的用途。
本发明化合物可以全身地和/或局部地作用。它们能够为此目的以适当方式给药，例如口服、非经肠、经肺、经鼻、舌下、向舌、经颊、直肠、经皮、透皮、结膜、经耳地或作为植入物或支架。
本发明化合物能够以适当的给药形式用于这些给药途径。。
根据现有技术起作用的给药形式快速地和/或以改性方式释放本发明化合物和以适于口服给药的结晶和/或无定形和/或溶解形式包含本发明化合物，例如片剂(非包衣片剂或包衣片剂，例如耐胃液或以延时方式溶解或者不溶并且控制本发明化合物释放的涂层)，片剂或薄膜/糯米纸，薄膜/冻干剂或胶囊(其在口腔中快速崩解)(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒，丸粒，粉剂，乳液，悬浮液，气溶胶或溶液。
可以进行非经肠给药而绕开吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰髓内地)或包括吸收(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内地)。适于非经肠给药的给药形式尤其是为溶液形式的注射和输注配制剂、悬浮液、乳液、冻干剂或无菌粉剂。
对于其它给药途径适当的是例如吸入的药物形式(尤其是粉剂吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、片剂、薄膜/糯米纸或胶囊用于经舌、舌下或经面颊给药、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水性悬浮液(洗液、振烫合剂)、亲脂性悬浮液、软膏、霜剂、经皮治疗体系(例如贴剂)、奶、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。。
优选口服和非经肠给药，特别地是口服和静脉内给药。
本发明化合物可以转化为提及的给药形式。这可以以其本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上适合的辅助物质混合而实施。这些辅助物质尤其包括：载体物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。
通常，在非经肠给药的情况下已经证明有利的给药量是大约0.001-1毫克/千克，优选大约0.01-0.5毫克/千克体重以实现有效结果。在口服给药的情况下，剂量为大约0.01-100毫克/千克，优选大约0.01-20毫克/千克和非常特别优选0.1-10毫克/千克体重。
尽管如此，可能必须偏离提及的所述量，和特别地取决于体重、给药途径、个体对活性成分的性状、配制剂的性质和进行给药的时刻或间隔。因此在有些情况中，采用低于上述最低量可能就够了，而在其它情况下可能必须超过提及的所述上限。在相对大量给药的情况下，可能可取的是在一天内将其分配为若干个体剂量。
以下实施方案实施例举例说明本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另外指出，否则在以下测试和实施例中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度数据在每一情况下就体积而论。
A.实施例
缩写和简称
Figure BPA00001405928900541
Figure BPA00001405928900551
HPLC，LC/MS和GC/MS方法：
方法A
仪器：带有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60毫米x2.1毫米，3.5微米；洗脱液A：5毫升高氯酸(70％浓度)/升水，洗脱液B：乙腈；梯度：0分钟2％B→0.5分钟2％B→4.5分钟90％B→6.5分钟90％B→6.7分钟2％B→7.5分钟2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210纳米。
方法B
仪器：带有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100RP-18，60毫米x2.1毫米，3.5微米；洗脱液A：5毫升高氯酸(70％浓度)/升水，洗脱液B：乙腈；梯度：0分钟2％B→0.5分钟2％B→4.5分钟90％B→9分钟90％B→9.2分钟2％B→10分钟2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210纳米。
方法C(LC/MS)：
设备类型MS：Micromass ZQ；设备类型HPLC：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30毫米x3.00毫米；洗脱液A：1升水+0.5毫升50％浓度甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5毫升50％浓度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流速：0.0分钟1ml/min→2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210纳米。
方法D(LD/MS)：
设备类型MS：Waters Micromass Quattro Micro；设备类型HPLC：Agilent 1100 Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20毫米x4毫米；洗脱液A：1升水+0.5毫升50％浓度甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5毫升50％浓度甲酸；梯度：0.0分钟100％A→3.0分钟10％A→4.0分钟10％A→4.01分钟100％A→5.00分钟100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210纳米。
方法E(LC/MS)：
设备类型MS：Micromass ZQ；设备类型HPLC：Waters Alliance2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury 20毫米x4毫米；洗脱液A：1升水+0.5毫升50％浓度甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5毫升50％浓度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→3.0分钟5％A→4.0分钟5％A→4.01分钟90％A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210纳米。
方法F(LC/MS)：
带有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50毫米x1毫米；洗脱液A：1升水+0.5毫升50％浓度甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5毫升50％浓度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→1.5分钟10％A→2.2分钟10％A；流速：0.33ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210纳米。
方法G(LC/MS)：
仪器：带有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20毫米x4毫米；洗脱液A：1升水+0.5毫升50％浓度甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5毫升50％浓度甲酸；梯度：0.0分钟100％A→0.2分钟100％A→2.9分钟30％A→3.1分钟10％A→5.5分钟10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210纳米。
方法H(LC/MS)：
仪器：带有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury 20毫米x4毫米；洗脱液A：1升水+0.5毫升50％浓度甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5毫升50％浓度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→3.0分钟5％A→4.0分钟5％A→4.1分钟90％A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400纳米。
方法I(LC/MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8微米，50毫米x1毫米；洗脱液A：1升水+0.25毫升99％浓度甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.25毫升99％浓度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→1.2分钟5％A→2.0分钟5％A；流速：0.40ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210-400纳米。
方法J(LC/MS)：
仪器MS：Waters ZQ 2000；仪器HPLC：Agilent 1100，2-柱回路；自动取样器：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50毫米x4.6毫米，3.0微米；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0分钟100％A→0.2分钟95％A→1.8分钟25％A→1.9分钟10％A→2.0分钟5％A→3.2分钟5％A→3.21分钟100％A→3.35分钟100％A；烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210纳米。
方法K(GC/MS)：
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15mx200微米x0.33微米；利用氦的恒定流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/分钟→310℃(保持3分钟)。
方法L(GC/MS)：
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15mx200微米x0.33微米；利用氦的恒定流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/分钟→310℃(保持12分钟)。
方法M(制备HPLC)：
柱：GROM-SIL 120 ODS-4HE，10微米，250毫米x30毫米；流动相和梯度程序：乙腈/0.1％甲酸水溶液10∶90(0-3分钟)，乙腈/0.1％甲酸水溶液10∶90→95∶5(3-27分钟)，乙腈/0.1％甲酸水溶液95∶5(27-34分钟)，乙腈/0.1％甲酸水溶液10∶90(34-38分钟)；流速：50ml/min；温度：22℃；UV检测：254纳米。
方法N(制备HPLC)：
柱：Reprosil C18，10微米，250毫米x30毫米；流动相和梯度程序：乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液10∶90(0-2分钟)，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液10∶90→90∶10(2-23分钟)，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液90∶10(23-28分钟)，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液10∶90(28-30分钟)；流速：50ml/min；温度：22℃；UV检测：210纳米。
方法O(LC/MS)：
仪器MS：Waters SQD；仪器HPLC：Waters UPLC；柱：ZorbaxSB-Aq(Agilent)，50毫米x2.1毫米，1.8微米；洗脱液A：水+0.025％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.025％甲酸；梯度：0.0分钟98％A→0.9分钟25％A→1.0分钟5％A→1.4分钟5％A→1.41分钟98％A→1.5分钟98％A；烘箱：40℃；流速：0.60ml/min；UV检测：DAD，210纳米。
方法P(制备HPLC)：
柱：Reprosil C18，10微米，250毫米x30毫米；流动相和梯度程序：乙腈/0.1％氨水20∶80(0-3分钟)，乙腈/0.1％氨水20∶80→98∶2(3-35分钟)，乙腈/0.1％氨水98∶2(35-40分钟)；流速：50ml/min；温度：22℃；UV检测：210纳米。
方法Q(LC/MS)：
设备类型MS：Waters ZQ；设备类型HPLC：Agilent 1100Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20毫米x4毫米；洗脱液A：1升水+0.5毫升50％浓度甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5毫升50％浓度甲酸；梯度：0.0分钟100％A→3.0分钟10％A→4.0分钟10％A→4.1分钟100％A(流速2.5ml/min)；烘箱：55℃；流速：2ml/min；UV检测：210纳米。
方法R(制备HRLC)：
柱：Sunfire C18 OBD，5微米，19毫米×150毫米；流动相和梯度程序：水/甲醇/1％TFA水溶液40∶50∶10(0:00-1:15分钟)，水/甲醇/1％TFA水溶液40∶50∶10→24∶70∶6(1:15-1:30分钟)，水/甲醇/1％TFA水溶液24∶70∶6→8∶90∶2(1:30-8:30分钟)，水/甲醇/1％TFA水溶液8∶90∶2→80∶0∶20(8:30-9:00分钟)，水/甲醇/1％TFA水溶液80∶0∶20(9:00-11:30分钟)；流速：25ml/min；温度：40℃；UV检测：210纳米。
对于在下文中没有明确描述其制备的所有反应物或试剂，它们从通常易得的来源商业地获得。对于在下文中也没有描述其制备并且其不能够商业地获得或其获得的来源通常不易得的所有其它反应物或试剂，参考描述了它们的制备的公开文献。
原料化合物和中间体：
实施例1A
N’-羟基-4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲脒(benzolcarboximidamid)
Figure BPA00001405928900591
步骤1：2-(4-溴苯基)-1，1，1-三氟丙-2-醇
Figure BPA00001405928900592
首先如下制备二氯(二甲基)钛在庚烷/二氯甲烷混合物中的悬浮液：将100毫升(100毫摩尔)四氯化钛在二氯甲烷中的1M溶液冷却至-30℃，滴加100毫升(100毫摩尔)二甲基锌在庚烷中的1M溶液且混合物随后在-30℃搅拌30分钟。然后将该悬浮液冷却至-40℃并加入10克(39.5毫摩尔)1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙酮在50毫升二氯甲烷中的溶液。将混合物随后在-40℃搅拌5分钟，然后使温度达到室温且混合物在室温下搅拌另外2小时。缓慢滴加50毫升水，同时用冰冷却，且混合物然后用另外300毫升水稀释。其用二氯甲烷提取两次，合并的二氯甲烷相用水洗涤一次，以无水硫酸镁干燥并且过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。残余物通过柱色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。获得10.5克(理论值的100％)标题化合物，其根据1H-NMR仍然包含溶剂残余物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.52(d，2H)，7.47(d，2H)，1.76(s，3H)。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝2.27min，m/z＝268[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-(4-溴苯基)-1，1，1-三氟丙-2-基酯
Figure BPA00001405928900601
在氩气下将3.12克(78.05毫摩尔，在矿物油中60％浓度)氢化钠起初引入45毫升THF中，并在室温下滴加10.5克(39.03毫摩尔)在实施例1A/步骤1中所得化合物在20毫升THF中的溶液。在混合物已经在室温下搅拌1小时和在40℃搅拌30分钟之后，滴加8.94克(78.05毫摩尔)甲磺酰氯在45毫升THF中的溶液且反应混合物在40℃搅拌另外60分钟。然后将50毫升水缓慢滴加至该混合物中，且混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相以无水硫酸镁干燥并且过滤，和在旋转蒸发器上将溶剂除去。残余物在己烷中搅拌并将所得固体滤出和在真空中干燥。获得12.4克(理论值的92％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.58(d，2H)，7.43(d，2H)，3.16(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.32min，m/z＝364[M+NH4]+。
步骤3：1-溴-4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯
Figure BPA00001405928900611
将12.4克(35.72毫摩尔)在实施例1A/步骤2中所得化合物起初引入250毫升二氯甲烷中并将混合物冷却至0℃。然后在0℃在搅拌下缓慢滴加35.7毫升(71.44毫摩尔)三甲基铝的2M溶液，且然后使混合物达到室温并随后在室温下搅拌另外1.5小时。将120毫升饱和碳酸氢钠水溶液缓慢滴加至该混合物中，继之以40毫升饱和水溶液氯化钠溶液。将混合物以硅藻土过滤且该硅藻土用二氯甲烷冲洗两次。合并的二氯甲烷相用饱和水溶液氯化钠溶液洗涤一次并以无水硫酸镁干燥，和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得纯度为95％的8.69克(理论值的87％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.49(d，2H)，7.33(d，2H)，1.55(s，6H)。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝2.54min，没有电离。
GC/MS(方法K，EI)：Rt＝3.48min，m/z＝266[M]+。
步骤4：4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苄腈
Figure BPA00001405928900612
在氩气下将3.34克(12.50毫摩尔)在实施例1A/步骤3中所得化合物起初引入2.5毫升脱气的DMF中，加入881毫克(7.50毫摩尔)氰化锌和867毫克(0.75毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)且混合物在80℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并将固体成分滤出。滤液用2N氨水溶液洗涤两次和用饱和水溶液氯化钠溶液洗涤一次，以无水硫酸镁干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。获得2.08克(理论值的78％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.68(d，2H)，7.62(d，2H)，1.60(s，6H)。
GC/MS(方法K，EI)：Rt＝3.83min，m/z＝213[M]+。
步骤5：N’-羟基-4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928900621
将2.40克(11.26毫摩尔)来自实施例1A/步骤4的化合物，1.72克(24.77毫摩尔)羟胺盐酸盐和3.45毫升(24.77毫摩尔)三乙胺在60毫升乙醇中的混合物在回流下搅拌1小时。在冷却至室温之后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。将乙酸乙酯加入至残余物中并将存在的固体滤出。乙酸乙酯溶液相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥和过滤。在除去溶剂之后，获得的油用石油醚研制。在所得固体已经用抽吸滤出并且在高真空下干燥之后，获得2.65克(理论值的96％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.0(s，宽的，1H)，7.62(d，2H)，7.52(d，2H)，4.88(s，宽的，2H)，1.60(s，6H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.34min，m/z＝247[M+H]+。
实施例2A
4-(2-氟丙烷-2-基)-N’-羟基苯甲脒
步骤1：4-(2-氟丙烷-2-基)苄腈
Figure BPA00001405928900632
在0℃的温度将1.20克(7.44毫摩尔)二乙基氨基三氟化硫(DAST)加入至1.00克(6.20毫摩尔)4-(2-羟基丙烷-2-基)苄腈[根据J.L.Tucker等，Synth.Comm.2006，36(15)，2145-2155，获自4-(丙-2-基)苄腈]的20毫升二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时并随后由水稀释并用二氯甲烷提取。有机相由水洗涤，以无水硫酸镁干燥和过滤。溶剂在旋转蒸发器上除去溶剂后，残余物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯95∶5)。获得675毫克(理论值的67％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.57(d，2H)，7.48(d，2H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.12min，m/z＝163[M+H]+。
步骤2：4-(2-氟丙烷-2-基)-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001405928900633
由在实施例1A/步骤5下描述的方法，从675毫克(4.14毫摩尔)来自实施例2A/步骤1的化合物获得756毫克(理论值的93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.62(d，2H)，7.41(d，2H)，4.89(s，宽的，2H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.04min，m/z＝197[M+H]+。
实施例3A
N’-羟基-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲脒
Figure BPA00001405928900641
由在实施例1A/步骤5下描述的方法，从4.60克(19.56毫摩尔)4-[(三氟甲基)磺酰基]苄腈获得5.08克(理论值的97％)标题化合物[W.Su，Tetrahedron.Lett.1994，35(28)，4955-4958]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.26(s，1H)，8.13(dd，4H)，6.12(s，2H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.57min，m/z＝269[M+H]+。
实施例4A
N’-羟基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲脒
步骤1：[4-(二苄基氨基)苯基]硼酸
Figure BPA00001405928900651
在惰性条件下将6.0克(17.03毫摩尔)N，N-二苄基-4-溴苯胺的溶液[T.Saitoh等，J.Am.Chem.Soc.2005，127(27)，9696-9697]起初引入75毫升无水乙醚和75毫升无水THF的混合物中。在-78℃将13.9毫升(22.14毫摩尔)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液滴加至该溶液中。当加入已经结束时，将混合物在-78℃搅拌60分钟，然后在相同温度下滴加6.3毫升(27.25毫摩尔)硼酸三异丙酯。在-78℃另外15分钟后，使反应混合物达到室温。在室温下搅拌3小时后，加入18毫升2M盐酸且所得混合物在室温下强烈地搅拌20分钟。用大约200毫升水稀释后，混合物用每次大约200毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的油状残余物用50毫升叔丁基甲醚和50毫升戊烷的混合物研制。在使得固体已经用抽吸滤出和在高真空下干燥后，获得3.91克(理论值的72％，纯度90％)标题化合物，其用在下一个阶段中而没有进一步提纯。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.58(d，2H)，7.32-7.30(m，4H)，7.27-7.23(m，6H)，6.66(d，2H)，4.70(s，4H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.35min。
MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+。
步骤2：{3-[4-(二苄基氨基)苯基]氧杂环丁烷-3-基}乙酸乙酯
将10.7毫升(16.0毫摩尔)1.5M氢氧化钾水溶液加入至304毫克(0.616毫摩尔)(1，5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚物的30毫升1，4-二氧杂环己烷溶液中。然后相继加入1.75克(12.31毫摩尔)氧杂环丁烷-3-亚基乙酸乙酯[G.Wuitschik等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2006，45(46)，7736-7739]在1毫升1，4-二氧杂环己烷中的溶液和3.91克(12.31毫摩尔)来自实施例4A/步骤1的化合物在60毫升1，4-二氧杂环己烷中的溶液。反应混合物在室温下搅拌6小时。其然后用大约200毫升水稀释并用每次大约200毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯20∶1→5∶1)。获得3.51克(理论值的67％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.33-7.30(m，4H)，7.27-7.23(m，6H)，6.97(d，2H)，6.69(d，2H)，4.94(d，2H)，4.81(d，2H)，4.62(s，4H)，4.00(quart，2H)，3.04(s，2H)，1.11(t，3H)。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝2.57min，m/z＝416[M+H]+。
步骤3：2-{3-[4-(二苄基氨基)苯基]氧杂环丁烷-3-基}乙醇
Figure BPA00001405928900662
在惰性条件下和在0℃的温度，将4.9毫升(4.88毫摩尔)氢化铝锂在THF中的1M溶液滴加至2.90克(6.98毫摩尔)来自实施例4A/步骤2的化合物在145毫升无水THF中的溶液中。当滴加已经结束时，反应混合物在0℃搅拌1.5小时。然后小心地加入2克硅藻土和2毫升水。该多相混合物在纸过滤器上用抽吸过滤。滤液用大约250毫升水稀释和用每次大约250毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1)。获得2.34克(理论值的87％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.36-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，6H)，6.88(d，2H)，6.71(d，2H)，4.93(d，2H)，4.71(d，2H)，4.63(s，4H)，3.55(quart，2H)，2.29(t，2H)，1.12(t，1H)。
HPLC(方法B)：Rt＝3.98min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝374[M+H]+。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝2.15min，m/z＝374[M+H]+。
步骤4：{3-[4-(二苄基氨基)苯基]氧杂环丁烷-3-基}乙醛
Figure BPA00001405928900671
在-78℃在惰性条件下将807微升无水DMSO滴加至496微升(5.68毫摩尔)草酰氯在5毫升无水二氯甲烷中的溶液的。20分钟后，在相同温度下缓慢滴加1.93克(5.17毫摩尔)来自实施例4A/步骤3的化合物在5毫升无水二氯甲烷中的溶液。在-78℃60分钟搅拌后，滴加3.7毫升(26.87毫摩尔)无水三乙胺。在该温度另外10分钟后，使反应混合物温热至室温。然后将混合物引入到由硅胶填充的吸滤器中并首先用环己烷和随后用环己烷/乙酸乙酯7∶1→1∶1进行洗脱。产物级分合并并蒸发至干燥并将残余物容纳在乙酸乙酯中。相继用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液进行洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得1.81克(理论值的92％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：9.69(t，1H)，7.34-7.31(m，4H)，7.28-7.23(m，6H)，6.97(d，2H)，6.70(d，2H)，5.00(d，2H)，4.72(d，2H)，4.63(s，4H)，3.18(d，2H)。
HPLC(方法B)：Rt＝4.61min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝372[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.43min，m/z＝372[M+H]+。
步骤5：N，N-二苄基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺
Figure BPA00001405928900681
将1.81克(4.87毫摩尔)来自实施例4A/步骤4的化合物和13.57克(14.62毫摩尔)三(三苯膦)氯化铑(I)在240毫升甲苯中的溶液在回流下在惰性条件下加热一小时。冷却至室温后，将不溶性成分滤出。在旋转蒸发器上将溶剂除去且残余物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯20∶1→5∶1)。获得1.36克(理论值的73％，纯度为大约90％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.35-7.31(m，4H)，7.27-7.24(m，6H)，7.07(d，2H)，6.72(d，2H)，4.90(d，2H)，4.64(s，4H)，4.55(d，2H)，1.96(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.55min，m/z＝344[M+H]+。
步骤6：4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯胺
Figure BPA00001405928900691
将1.35克(3.93毫摩尔)来自实施例4A/步骤5的化合物在135毫升乙醇中的溶液在通流的氢化装置(来自ThalesNano，布达佩斯，匈牙利的“H-Cube”)中氢化(条件：10％Pd/C催化剂，“full H2”模式，1ml/min，50℃)。在旋转蒸发器上除去溶剂后，粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。获得386毫克(理论值的60％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.03(d，2H)，6.69(d，2H)，4.92(d，2H)，4.58(d，2H)，3.63(s，宽的，2H)，1.69(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝0.77min，m/z＝164[M+H]+。
步骤7：4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苄腈
Figure BPA00001405928900692
在0℃首先将1.7毫升(20.7毫摩尔)浓盐酸和随后逐滴地将159毫克(2.30毫摩尔)亚硝酸钠在5毫升水中的溶液加入至375毫克(2.30毫摩尔)来自实施例4A/步骤6的化合物在17毫升水中的溶液中。混合物在0℃搅拌30分钟，然后分份加入1.1克(10.3毫摩尔)固体碳酸钠。在0℃将以此方式获得的溶液滴加至257毫克(2.87毫摩尔)氰化铜(I)和464毫克(7.12毫摩尔)氰化钾在16毫升甲苯/水(2∶1)中的溶液中。反应混合物在0℃搅拌1小时。然后使混合物温热至室温。然后将有机相分离并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。已经在旋转蒸发器上分离出溶剂后，粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)。获得390毫克(理论值的83％，纯度为84％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.66(d，2H)，7.31(d，2H)，4.92(d，2H)，4.68(d，2H)，1.73(s，3H)。
GC/MS(方法K，EIpos)：Rt＝5.45min，m/z＝173(M)+。
步骤8：N’-羟基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928900701
由在实施例1A/步骤5下描述的方法，从375毫克(1.83毫摩尔)来自实施例4A/步骤7的化合物获得297毫克(理论值的74％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.59(s，1H)，7.64(d，2H)，7.23(d，2H)，5.79(s，宽的，2H)，4.80(d，2H)，4.53(d，2H)，1.62(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝2.74min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝207[M+H]+。
实施例5A
4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001405928900702
步骤1：4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苄腈
Figure BPA00001405928900703
在-40℃在惰性条件下将11毫升(21.8毫摩尔)异丙基氯化镁在乙醚中的2M溶液滴加至5.0克(21.8毫摩尔)4-碘代苄腈在100毫升无水THF中的溶液中。在混合物已经在相同温度下搅拌1.5小时后，将其冷却至-78℃并借助于套管缓慢加入也冷却至-78℃的2.95克(32.7毫摩尔，在二氯甲烷中80％)3-氧代氧杂环丁烷[G.Wuitschik等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2006，45(46)，7736-7739]在100毫升无水THF中的溶液。当加入已经结束时，反应混合物首先在-78℃搅拌10分钟，然后在0℃搅拌2小时和最终在室温下搅拌30分钟。然后加入几毫升饱和氯化铵水溶液。然后在旋转蒸发器上很大程度地除去溶剂。获得的残余物用200毫升水稀释并用每次大约200毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的粗产物通过从环己烷/乙酸乙酯10∶1结晶而提纯。获得2.42克(理论值的63％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.88(d，2H)，7.80(d，2H)，6.63(s，1H)，4.79(d，2H)，4.65(d，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.09min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝193[M+NH4]+。
步骤2：4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苄腈
Figure BPA00001405928900711
在-78℃在惰性条件下将662毫克(4.11毫摩尔)二乙基氨基三氟化硫(DAST)在5毫升二氯甲烷中的溶液滴加到600毫克(3.43毫摩尔)来自实施例5A/步骤1的化合物在55毫升二氯甲烷中的悬浮液中。在-78℃30分钟后，借助于冰/水浴将反应混合物非常快速地温热至-20℃。大约30秒钟后，加入20毫升1M氢氧化钠水溶液并使混合物温热至室温。用150毫升水稀释后，混合物用每次大约50毫升乙醚提取三次。合并的有机提取物以无水硫酸镁干燥。过滤之后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯8∶1)。获得495毫克(理论值的82％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.76(d，2H)，7.73(d，2H)，5.15(dd，2H)，4.81(dd，2H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.59min，m/z＝178[M+H]+。
步骤3：4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001405928900721
由在实施例1A/步骤5下描述的方法，从450毫克(2.54毫摩尔)来自实施例5A/步骤2的化合物获得470毫克(理论值的86％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.71(s，1H)，7.77(d，2H)，7.54(d，2H)，5.87(宽的s，2H)，4.97(dd，2H)，4.91(dd，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝2.64min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝211[M+H]+。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝0.80min，m/z＝211[M+H]+。
实施例6A
N’-羟基-4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928900722
步骤1：4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苄腈
Figure BPA00001405928900723
在5℃将151毫克(3.77毫摩尔)氢化钠在矿物油中的60％浓度分散体加入至600毫克(3.43毫摩尔)来自实施例5A/步骤1的化合物在12.5毫升无水DMF中的溶液中。将混合物在5℃搅拌1小时，然后加入256微升(4.11毫摩尔)甲基碘。然后使反应混合物达到室温。搅拌15小时后，加入150毫升水且混合物用每次大约150毫升乙醚提取两次。合并的有机提取物以无水硫酸镁干燥。过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂之后，获得的残余物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯20∶1→4∶1)。获得566毫克(理论值的87％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.92(d，2H)，7.68(d，2H)，4.81(d，2H)，4.74(d，2H)，3.07(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.63min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝207[M+NH4]+。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.50min，m/z＝190[M+H]+。
步骤2：N’-羟基-4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928900731
由在实施例1A/步骤5下描述的方法，从500毫克(2.64毫摩尔)来自实施例6A/步骤1的化合物获得520毫克(理论值的89％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.67(s，1H)，7.73(d，2H)，7.43(d，2H)，5.83(宽的s，2H)，4.77(m，4H)，3.03(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝2.54min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝223[M+H]+。
实施例7A
4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001405928900741
步骤1：4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苄腈
Figure BPA00001405928900742
由在实施例5A/步骤1下描述的方法，使25.0克(109毫摩尔)4-碘代苄腈与16.4克(164毫摩尔)四氢-4H-吡喃-4-酮反应以产生7.56克(理论值的34％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，5.30(s，1H)，3.81-3.70(m，4H)，2.02-1.94(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.35min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝204[M+H]+，221[M+NH4]+。
步骤2：4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苄腈
Figure BPA00001405928900743
由在实施例5A/步骤2下描述的方法，使6.5克(31.98毫摩尔)来自实施例7A/步骤1的化合物反应以产生3.73克(理论值的57％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.68(d，2H)，7.50(d，2H)，3.98-3.83(m，4H)，2.23-2.05(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.04min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝223[M+NH4]+。
步骤3：4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-N’-羟基苯甲脒
由在实施例1A/步骤5下描述的方法，从3.5克(17.05毫摩尔)来自实施例7A/步骤2的化合物获得3.57毫克(理论值的88％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.44(d，2H)，5.81(s，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，2.23-2.06(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.06min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝239[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.40min，m/z＝239[M+H]+。
实施例8A
N’-羟基-4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928900752
步骤1：4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苄腈
Figure BPA00001405928900761
由在实施例6A/步骤1下描述的方法，从300毫克(1.48毫摩尔)来自实施例7A/步骤1的化合物和111微升(1.77毫摩尔)甲基碘获得238毫克(理论值的74％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.68(d，2H)，7.51(d，2H)，3.89-3.82(m，4H)，2.99(s，3H)，2.03-1.98(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.99min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝235[M+NH4]+。
GC/MS(方法K，EIpos)：Rt＝6.57min，m/z＝217(M)+。
步骤2：N’-羟基-4-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928900762
由在实施例1A/步骤5下描述的方法，从200毫克(0.921毫摩尔)来自实施例8A/步骤1的化合物获得229毫克(理论值的99％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.63(s，1H)，7.68(d，2H)，7.39(d，2H)，5.80(s，2H)，3.71-3.67(m，4H)，2.88(m，2H)，1.93-1.89(m，4H)。
HPLC(方法B)：Rt＝2.95min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝251[M+H]+。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝0.93min，m/z＝251[M+H]+。
与在实施例1A/步骤5下描述的方法类似地，从相应的能够商业获得的苄腈制备下表中所列举的N’-羟基苯甲脒。不能够商业获得的苄腈根据以下文献中的指导制备：4-环己基苄腈[E.Riguet等，J.Organomet.Chem.2001，624(1-2)，376-379]，4-(哌啶-1-基)苄腈[A.-H.Kuthier等，J.Org.Chem.1987，52(9)，1710-1713]，4-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈[P.J.Crowley等，Chimia 2004，58(3)，138-142]，4-(三甲基甲硅烷基)苄腈[P.di Raddo等，J.Chen.Soc.Chem.Commun.1984(3)，159-160]，4-(2-羟基丙烷-2-基)苄腈[J.L.Tucker等，Synth.Comm.2006，36(15)，2145-2155]：
Figure BPA00001405928900771
Figure BPA00001405928900781
Figure BPA00001405928900791
Figure BPA00001405928900801
实施例22A
2-氨基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醇
Figure BPA00001405928900802
将溶于1毫升THF中的834毫克(38.3毫摩尔)硼氢化锂和1毫升(19.1毫摩尔)浓硫酸相继加入至3.0克(12.8毫摩尔)外消旋4-(三氟甲氧基)苯基甘氨酸在20毫升THF中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌24小时。然后加入15毫升甲醇且搅拌混合物直到形成澄清溶液。然后将20毫升4M氢氧化钠水溶液滴加至该溶液中。沉淀物由此沉淀出来，并用抽吸滤出并丢弃。在旋转蒸发器上从滤液除去有机溶剂。残余物用每次大约20毫升甲苯提取三次。合并的有机提取物在旋转蒸发器上浓缩。获得2.25克(理论值的80％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.48(d，2H)，7.31(d，2H)，5.63和5.51(每个宽的，总共2H)，4.91(宽的，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.66-3.59(m，2H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝222[M+H]+。
实施例23A
5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928900803
二唑
Figure BPA00001405928900811
在室温下将23.3克(0.121摩尔)EDC，16.4克(0.121摩尔)HOBt和26.7克(0.121摩尔)N’-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒相继加入至15.3克(0.121摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸在600毫升无水DMF中的溶液中。混合物首先在室温下搅拌2小时并随后在140℃搅拌5小时。在冷却后，混合物用2升水稀释并用每次1升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的粗产物通过用在填充有硅胶的吸滤器上抽吸过滤而提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1)。合并产物级分并在旋转蒸发器上将溶剂除去至产物恰好开始沉淀出来的程度。在室温下完成沉淀。通过过滤和母液另外的浓缩，获得两种固体级分，将其合并和在高真空下干燥。以此方式总计获得19.7克(理论值的52％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.75(宽的，1H)，8.24(d，2H)，7.34(d，2H)，6.81(s，1H)，2.46(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.72min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝311[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.27min，m/z＝311[M+H]+。
通过实施例23A中描述的方法，从5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸，5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸或2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸水合物和相应的N’-羟基苯甲脒制备下表中所列举的化合物。其间搅拌起初在室温下进行的反应时间是0.5-4小时，取决于批料的大小。混合物随后在140℃加热1-15小时。取决于所得产物的极性，所述产物在反应结束后通过加入水已经沉淀出来，并随后将其洗涤和在高真空下干燥。或者，如上所述，所述混合物通过提取后处理且产物随后通过色谱法在硅胶上提纯；将各种流动相用于色谱法。在有些情况中可以省略色谱法并且通过由在二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或叔丁基甲醚中搅拌进行的提取而直接地提纯产物。实施例36A中的化合物通过制备HPLC提纯(方法M)。
Figure BPA00001405928900821
Figure BPA00001405928900831
Figure BPA00001405928900851
实施例37A
3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928900852
二唑-5-基}-1H-吡唑-5-胺
Figure BPA00001405928900853
将342毫克(1.0毫摩尔)来自实施例34A的化合物在43毫升乙酸乙酯中的溶液在通流的氢化装置(来自ThalesNano，布达佩斯，匈牙利的“H-Cube”)中氢化(条件：10％Pd/C催化剂，1巴H2，25℃，1ml/min)。在旋转蒸发器上除去溶剂后，粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。获得322毫克(理论值的93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.49(s，1H)，8.19(d，2H)，7.49(d，2H)，5.93(s，1H)，5.44(s，2H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝312[M+H]+。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝1.76min，m/z＝312[M+H]+。
实施例38A
2-氯-4-(氯甲基)吡啶
将1.00克(6.97毫摩尔)(2-氯吡啶-4-基)甲醇溶于40毫升二氯甲烷中，在室温下缓慢加入10毫升亚硫酰氯且混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在旋转蒸发器上浓缩且残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液的混合物中搅拌。分离各相且二氯甲烷相以无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。获得1.10克(理论值的97％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.49(d，1H)，7.38(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，4.52(s，2H)。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝1.43min，m/z＝162[M+H]+。
实施例39A
2-(氯甲基)-5-碘吡啶
Figure BPA00001405928900861
步骤1：2-(羟甲基)-5-碘吡啶
Figure BPA00001405928900862
在惰性条件下和在-78℃的温度，将5.7毫升(9.07毫摩尔)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液滴加至2.50克(7.56毫摩尔)2，5-二碘吡啶在90毫升甲苯中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌2.5小时并随后在相同温度下加入756微升无水DMF。在-78℃另外60分钟后，使反应混合物温热至-10℃，加入572毫克(15.11毫摩尔)固体硼氢化钠且在0℃继续搅拌30分钟。然后加入25毫升饱和氯化铵水溶液且混合物温热至室温。分离有机相和在旋转蒸发器上将溶剂除去。残余物通过制备HPLC提纯。获得890毫克(理论值的50％)标题化合物(分析数据见下文)和243毫克(理论值的14％)异构的5-(羟甲基)-2-碘吡啶[制备HPLC条件：柱：SunfireC18 OBD 5微米，19毫米x150毫米；温度：40℃；流动相：水/乙腈/1％浓度TFA水溶液76∶5∶19；流速：25ml/min；将1.3克粗产物溶于8毫升1％浓度TFA水溶液和4毫升乙腈的混合物中；注射体积：1毫升]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.87(d，1H)，8.30(dd，1H)，7.38(d，1H)，5.43(宽的，1H)，4.85(s，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝0.87min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝236[M+H]+。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝0.85min，m/z＝236[M+H]+。
步骤2：2-(氯甲基)-5-碘吡啶
在0℃将357微升(4.88毫摩尔)亚硫酰氯滴加至765毫克(3.26毫摩尔)来自实施例39A/步骤1的化合物在12毫升无水二氯甲烷中的溶液中。反应混合物然后在室温下搅拌15小时。然后加入大约50毫升饱和碳酸氢钠水溶液且混合物用每次大约50毫升二氯甲烷提取三次。合并的有机提取物用饱和氯化钠溶液洗涤和以无水硫酸镁干燥。过滤之后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得541毫克(理论值的66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.79(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.29(d，1H)，4.61(s，2H)。
MS(ESIpos)：m/z＝254/256(35Cl/37Cl)[M+H]+。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.87min，m/z＝254/256(35Cl/37Cl)[M+H]+。
实施例40A
5-(氯甲基)吡啶-2-腈盐酸盐
Figure BPA00001405928900872
在0℃将272微升(3.73毫摩尔)亚硫酰氯加入至250毫克(1.86毫摩尔)5-(羟甲基)吡啶-2-腈[A.Ashimori等，Chem.Pharm.Bull.1990，38(9)，2446-2458]在5毫升无水二氯甲烷中的溶液中。反应混合物然后在室温下搅拌6小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分且获得的残余物在高真空下干燥。获得263毫克(理论值的75％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.73(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.72(d，1H)，4.63(s，2H)。
MS(ESIpos)：m/z＝153/155(35Cl/37Cl)[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.75min，m/z＝153/155(35Cl/37Cl)[M+H]+。
实施例41A
甲磺酸(6-氰基吡啶-3-基)甲酯
Figure BPA00001405928900881
在0℃将3.51毫升(27.14毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺和2.87毫升(25.05毫摩尔)甲磺酰氯相继加入至2.8克(20.87毫摩尔)5-(羟甲基)吡啶-2-腈[A.Ashimori等，Chem.Pharm.Bull.1990，38(9)，2446-2458]在50毫升无水二氯甲烷中的溶液中。反应混合物然后在室温下搅拌1小时。然后加入10毫升水，分离各相且含水相用每次大约10毫升二氯甲烷提取两次。合并的有机提取物用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物借助于MPLC分离其各组分(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。获得2.12克(理论值的48％)标题化合物(分析数据见下文)和1.51克(理论值的47％)实施例40A中描述的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.76(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.78(d，1H)，5.32(s，2H)，3.10(s，3H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝213[M+H]+，230[M+NH4]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.57min，m/z＝213[M+H]+。
实施例42A
[3-(溴甲基)苯氧基](三丙烷-2-基)硅烷
Figure BPA00001405928900882
步骤1：3-[(三丙烷-2-基甲硅烷基)氧基]苯甲酸乙酯
在0℃将5.98克(30.99毫摩尔)三异丙基甲硅烷基氯化物滴加至5.0克(30.09毫摩尔)3-羟基苯甲酸乙酯和2.41克(35.35毫摩尔)咪唑在20毫升无水DMF中的溶液中。反应混合物已经在室温下搅拌15小时后，加入大约100毫升水且混合物用每次大约100毫升乙醚提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的残余物通过用在硅胶上抽吸过滤而提纯，用环己烷/乙酸乙酯10∶1→1∶1作为流动相。获得9.70克(理论值的100％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.62(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.06(dd，1H)，4.37(quart，2H)，1.39(t，3H)，1.28(sept，3H)，1.10(d，18H)。
GC/MS(方法K，EI)：Rt＝6.62min，m/z＝322(M)+，279(M-C3H7)+。
步骤2：{3-[(三丙烷-2-基甲硅烷基)氧基]苯基}甲醇
Figure BPA00001405928900892
在惰性条件下，将50毫升(49.61毫摩尔)氢化铝锂在THF中的1M溶液用50毫升无水乙醚稀释，和然后在0℃滴加8.0克(24.80毫摩尔)来自实施例42A/步骤1的化合物在50毫升无水乙醚中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。然后首先加入几毫升甲醇以便溶剂解过量氢化物，并随后加入大约150毫升0.1M盐酸。快速地分离有机相且含水相用每次大约50毫升乙醚提取两次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥和接着过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的残余物通过用在硅胶上抽吸过滤而提纯，用环己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1作为流动相。获得6.69克(理论值的96％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.20(dd，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.80(dd，1H)，4.64(d，2H)，1.61(t，3H)，1.26(sept，3H)，1.09(d，18H)。
GC/MS(方法K，EI)：Rt＝6.38min，m/z＝280(M)+，237(M-C3H7)+。
步骤3：[3-(溴甲基)苯氧基](三丙烷-2-基)硅烷
Figure BPA00001405928900901
将1.0克(3.57毫摩尔)来自实施例42A/步骤2的化合物溶于20毫升无水THF中并加入1.12克(4.28毫摩尔)三苯膦。在其已经溶解后，加入1.42克(4.28毫摩尔)四溴甲烷。混合物然后在室温下搅拌20小时。已经沉淀出来的沉淀物然后滤出并在旋转蒸发器上从滤液除去溶剂。粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯50∶1)。获得1.10克(理论值的90％，纯度为大约90％)标题化合物，其被使用而没有进一步提纯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.18(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.91(m，1H)，6.80(dd，1H)，4.43(s，2H)，1.25(sept，3H)，1.10(d，18H)。
HPLC(方法B)：Rt＝6.17min。
GC/MS(方法K，EI)：Rt＝6.56min，m/z＝342/344(79Br/81Br)(M)+。
实施例43A
(4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}苯基)乙酸乙酯
将1.1克(5.66毫摩尔)[4-(羟甲基)苯基]乙酸乙酯[G.Biagi等，Farmaco Ed.Sci.1988，43(7/8)，597-612]和1.03毫升(7.36毫摩尔)三乙胺在10毫升无水THF中的溶液冷却至0℃。然后滴加526微升(6.80毫摩尔)甲磺酰氯在5毫升无水THF中的溶液。在0℃15分钟后，将混合物温热至室温。另外1小时后，加入大约60毫升水且混合物用每次大约50毫升乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取物用饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。获得1.19克(理论值的56％，纯度为大约73％)标题化合物，其被使用而没有进一步提纯。
MS(DCI，NH3)：m/z＝290[M+NH4]+。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝1.96min，m/z＝177(M-CH3SO2O)+。
实施例44A
3-[4-(氯甲基)苯基]丙-1-醇
在室温下将483微升(6.62毫摩尔)亚硫酰氯和717毫克(6.02毫摩尔)HOBt加入至1.0克(6.02毫摩尔)3-[4-(羟甲基)苯基]丙-1-醇[K.Tanaka等，Org.Lett.2007，9(7)，1215-1218]在12毫升无水二氯甲烷中的溶液中。5分钟后，加入999毫克(6.02毫摩尔)碘化钾在12毫升DMF中的溶液。反应混合物已经在室温下搅拌16小时后，将其用36毫升水稀释并用每次大约25毫升乙醚提取三次。合并的有机提取物相继用5％浓度硫代硫酸钠水溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥，过滤和接着在旋转蒸发器上蒸发溶剂后，粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯2∶1)。获得236毫克(理论值的21％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.31(d，2H)，7.20(d，2H)，4.57(s，2H)，3.68(t，2H)，2.71(t，2H)，1.89(quint，2H)，1.31(s，宽的，1H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝202[M+NH4]+。
GC/MS(方法K，EI)：Rt＝5.51min，m/z＝184[M]+。
实施例45A
1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BPA00001405928900921
步骤1：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BPA00001405928900922
在0℃将9.46克(84.3毫摩尔)叔丁酸钾加入至10.0克(64.9毫摩尔)3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和13.66克(84.3毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶在162毫升无水THF中的溶液中。将混合物调节到室温并在室温下搅拌另外18小时。然后将其用200毫升乙酸乙酯和350毫升水稀释，将各相充分混合，且分离出的含水相表示用每次200毫升乙酸乙酯再提取两次。合并的有机相以无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。在真空中干燥后，以95％纯度获得12.4克(理论值的65％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.30(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.52(d，1H)，6.60(s，1H)，5.45(s，2H)，4.24(quart，2H)，2.28(s，3H)，1.27(t，3H)。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝1.88min，m/z＝280[M+H]+。
步骤2：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BPA00001405928900931
将溶于100毫升水中的3.39克(84.7毫摩尔)氢氧化钠加入至11.85克(42.36毫摩尔)来自实施例45A/步骤1的化合物在100毫升THF中的溶液中，且混合物在室温下搅拌5小时。混合物然后用150毫升水稀释并用100毫升乙酸乙酯洗涤一次。用1N盐酸将含水相调节至pH为大约3并且用每次150毫升乙酸乙酯提取三次。将在后的各乙酸乙酯相合并，以无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物在真空中干燥后，获得9.72克(理论值的91％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.60(s，宽的，1H)，8.31(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.52(d，1H)，6.53(s，1H)，5.42(s，2H)，2.28(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.75min，m/z＝252[M+H]+。
实施例46A
1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
步骤1：2-(羟基甲叉基(hydroxymethyliden))-4-氧代戊酸甲酯
Figure BPA00001405928900933
在惰性条件下将7.63克(190.7毫摩尔)氢化钠在矿物油中的60％浓度悬浮液用戊烷脱油。然后加入150毫升无水乙醚和在0℃加入138微升(3.4毫摩尔)甲醇。在室温下搅拌10分钟后，将混合物再次冷却至0℃并缓慢加入12.6毫升(204.3毫摩尔)甲酸甲酯和30.0克(170.2毫摩尔)4，4-二甲氧基戊酸甲酯[C.Meister等，Liebigs Ann.Chem.1983(6)，913-921]的混合物。反应混合物在室温下搅拌16小时。然后加入大约60毫升冰水且混合物用100毫升乙醚提取。将有机提取物丢弃并用3M盐酸使含水相达到pH2-3。将其用每次大约50毫升叔丁基甲醚提取四次。合并的有机提取物以无水硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。获得4.2克(理论值的13％，纯度为85％)标题化合物，其被使用而没有进一步提纯。
GC/MS(方法K，EI)：Rt＝3.33min，m/z＝158[M]+，140[M-H2O]+。
步骤2：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001405928900941
将4.20克(22.73毫摩尔，纯度为85％)来自实施例46A/步骤1的化合物和3.24克(22.73毫摩尔)5-(氨甲基)-2-氯吡啶在42毫升甲醇中的混合物在室温下搅拌三天。然后在旋转蒸发器上除去溶剂且粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯2∶1)。获得3.37克(理论值的56％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.19(d，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.38(d，1H)，5.03(s，2H)，3.79(s，3H)，2.12(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.10min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝265[M+H]+。
步骤3：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
Figure BPA00001405928900942
将14.5毫升(14.5毫摩尔)1M氢氧化钠水溶液滴加至1.93克(7.29毫摩尔)来自实施例46A/步骤2的化合物在38毫升甲醇中的溶液中。反应混合物在回流下加热15小时。在冷却至室温之后，在旋转蒸发器上将甲醇基本除去。残余物首先用100毫升水稀释并随后用2M盐酸酸化。将已经沉淀出来的沉淀物滤出，用水冲洗并在高真空下干燥。获得1.41克(理论值的76％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：11.67(s，1H)，8.23(s，1H)，7.51(d，2H)，7.45(d，2H)，6.18(d，1H)，5.19(s，2H)，2.07(s，3H)。
实施例47A
5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-3-甲酸
Figure BPA00001405928900951
步骤1：5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001405928900952
将13.25克(36.03毫摩尔)来自实施例46A/步骤1的化合物和4.6毫升(36.03毫摩尔)4-甲基苄基胺溶于100毫升甲醇中。该溶液被分成七个部分并在100℃在微波炉中加热(CEM Discover，初始辐射功率100W)10分钟。然后将反应混合物再次合并并在旋转蒸发器上除去溶剂。借助于在硅胶上用抽吸过滤而分离标题化合物(环己烷/乙酸乙酯梯度7∶1→6∶1→5∶1)。获得7.25克(理论值的83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.26(d，1H)，7.13(d，2H)，6.92(d，2H)，6.34(d，1H)，4.97(s，2H)，3.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.11(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.35min，m/z＝244[M+H]+。
步骤2：5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-3-甲酸
由在实施例46A/步骤3下描述的方法，从2.0克(8.22毫摩尔)来自实施例47A/步骤1的化合物获得1.78克(理论值的94％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：11.58(s，宽的，1H)，7.36(d，1H)，7.15(d，2H)，6.99(d，2H)，6.14(d，1H)，5.05(s，2H)，2.28(s，3H)，2.05(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.22min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝230[M+H]+，247[M+NH4]+。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝2.12min，m/z＝230[M+H]+。
实施例48A
1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-3-甲酸
步骤1：5-溴-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将3.40克(30.26毫摩尔)叔丁酸钾加入至4.75克(23.28毫摩尔)5-溴-1H-吡咯-3-甲酸甲酯[H.J.Anderson等，Can.J.Chem.1967(45)，897-902]在45毫升无水DMF中的溶液中且混合物在室温下搅拌15分钟。然后滴加1.9毫升(30.26毫摩尔)甲基碘。反应混合物在室温下搅拌90分钟。然后将其倾倒在150毫升冰/水之上。将已经沉淀出来的沉淀物抽吸滤出，由水洗涤并在高真空下干燥。获得3.76克(理论值的74％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.31(d，1H)，6.60(d，1H)，3.79(s，3H)，3.62(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.85min。
MS(ESIpos)：m/z＝218/220(79Br/81Br)[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.02min，m/z＝218/220(79Br/81Br)[M+H]+。
步骤2：5-[羟基(4-甲基苯基)甲基]-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在惰性条件下和在-30℃，将1.3毫升(2.52毫摩尔)异丙基氯化镁在THF中的2M溶液滴加至500毫克(2.29毫摩尔)来自实施例48A/步骤1的化合物在10毫升无水THF中的溶液中。当加入已经结束时，反应混合物在0℃搅拌大约45分钟。然后在该温度加入307微升(2.6毫摩尔)4-甲基苯甲醛。反应混合物已经在室温下搅拌15小时后，加入约40毫升水且混合物用每次大约20毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤，并在旋转蒸发器上将溶剂从滤液除去。获得的残余物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇20∶1)。获得328毫克(理论值的55％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.27(d，2H)，7.23(d，1H)，7.18(d，2H)，6.26(d，1H)，5.80(d，1H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，2.37(s，3H)，2.19(d，1H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.95min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝260[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.06min，m/z＝260[M+H]+。
步骤3：1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001405928900981
在0℃将217微升(1.36毫摩尔)三乙基硅烷和2.5毫升(13.6毫摩尔)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯相继加入至321毫克(1.23毫摩尔)来自实施例48A/步骤2的化合物在20毫升无水二氯甲烷中的溶液中。在反应混合物已经在室温下搅拌2小时后，将其用二氯甲烷稀释并由饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在旋转蒸发器上将溶剂除去且获得的残余物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：二氯甲烷)。获得159毫克(理论值的52％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.21(d，1H)，7.10(d，2H)，7.13(d，2H)，6.33(d，1H)，3.87(s，2H)，3.77(s，3H)，3.42(s，3H)，2.32(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.44min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝244[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.28min，m/z＝244[M+H]+。
步骤4：1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-3-甲酸
Figure BPA00001405928900982
由在实施例46A/步骤3下描述的方法，从155毫克(0.637毫摩尔)来自实施例48A/步骤3的化合物获得139毫克(理论值的98％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：11.53(s，1H)，7.28(d，1H)，7.11(d，2H)，7.05(d，2H)，6.02(d，1H)，3.84(s，2H)，3.44(s，3H)，2.28(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.05min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝230[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.08min，m/z＝230[M+H]+。
实施例49A
1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BPA00001405928900991
步骤1：4-羟基-5-(4-甲基苯基)-2-氧代戊-3-烯酸乙酯
从935毫克(23.4毫摩尔)氢化钠在矿物油中的60％浓度悬浮液和30毫升无水乙醇制备乙醇钠溶液。在0℃将首先2.76毫升(20.3毫摩尔)草酸二乙酯和随后3.01克(20.3毫摩尔)1-(4-甲基苯基)丙-2-酮[S.Sugai等，Chem.Lett.1982，597-600]在另外10毫升乙醇中的溶液滴加至该溶液中。在0℃1小时后，使反应混合物温热至室温并继续搅拌另外5小时。然后在旋转蒸发器上除去乙醇并将残余物溶解在大约50毫升水中。混合物用1M盐酸酸化，同时用冰冷却，并随后用二氯甲烷提取。在以无水硫酸镁干燥有机相后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得4.48克(理论值的89％)产物混合物，其除了标题化合物的E/Z混合物之外，还包含异构的4-羟基-3-(4-甲基苯基)-2-氧代-戊-3-烯酸乙酯。该混合物用于后续反应而没有进一步提纯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：14.30(宽的，1H)，7.17-7.11(m，4H)，6.36(s，1H)，4.31(quart，2H)，3.73(s，2H)，2.33(s，3H)，1.34(t，3H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝249[M+H]+，266[M+NH4]+。
步骤2：1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将330毫克(1.33毫摩尔)来自实施例49A/步骤1的化合物和78微升(1.46毫摩尔)甲肼在3毫升冰醋酸中的混合物在90℃搅拌4小时。然后在旋转蒸发器上除去乙酸且获得的残余物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。获得270毫克(理论值的79％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.12(d，2H)，7.02(d，2H)，6.58(s，1H)，4.38(quart，2H)，3.95(s，2H)，3.78(s，3H)，2.33(s，3H)，1.39(t，3H)。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝2.26min，m/z＝259[M+H]+。
步骤3：1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BPA00001405928901002
将9.6毫升(4.84毫摩尔)0.5M氢氧化锂水溶液加入至250毫克(0.968毫摩尔)来自实施例49A/步骤2的化合物在5毫升乙醇中的溶液中。在反应混合物已经在40℃搅拌1小时后，使其冷却至室温并加入2.9毫升(5.81毫摩尔)2M盐酸。将由此沉淀出来的沉淀物用抽吸滤出，由水洗涤并在高真空下干燥。获得203毫克(理论值的91％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.51(宽的，1H)，7.13(d，2H)，7.10(d，2H)，6.37(s，1H)，3.99(s，2H)，3.73(s，3H)，2.28(s，3H)。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝1.92min，m/z＝231[M+H]+。
实施例50A
2-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-4-甲酸
步骤1：2-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-4-甲醛
Figure BPA00001405928901012
将2.52克(13.6毫摩尔)4-甲基苄基溴化物和1.12克(9.99毫摩尔)固体叔丁酸钾相继加入至1.0克(9.08毫摩尔)2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛在20毫升无水THF中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌15小时。然后加入大约100毫升水且混合物用每次大约100毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。剩余的粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1→1∶2)。获得1.24克(理论值的64％)标题化合物，包含大约9％异构的2-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-5-甲醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：9.79(s，1H)，7.53(s，1H)，7.19(d，2H)，7.01(d，2H)，5.04(s，2H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.39min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝215[M+H]+。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝1.43min，m/z＝215[M+H]+。
步骤2：2-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-4-甲酸
Figure BPA00001405928901013
在室温下将25毫升(50.8毫摩尔)2-甲基-2-丁烯在THF中的2M溶液以及5.48克(48.5毫摩尔，80％浓度)亚氯酸钠和4.93克(35.7毫摩尔)磷酸二氢钠在45毫升水中的溶液加入至980毫克(4.57毫摩尔)来自实施例50A/步骤1的化合物在90毫升异丁醇中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物然后用每次大约100毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物以无水硫酸镁干燥，过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。剩余的粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇5∶1)。获得1.23克(理论值的99％，纯度为85％)标题化合物，包含大约8％异构的2-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸作为主要杂质。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.80(s，1H)，7.18(d，2H)，7.10(d，2H)，5.13(s，2H)，3.46(宽的，1H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.43min。
MS(ESIpos)：m/z＝231[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.60min，m/z＝231[M+H]+。
实施例51A
N’-羟基-4-(1-羟基环丁基)苯甲脒
步骤1：4-(1-羟基环丁基)苄腈
Figure BPA00001405928901022
类似于在实施例5A/步骤1下描述的方法，从15.0克(65.5毫摩尔)4-碘代苄腈，34.4毫升(68.8毫摩尔)异丙基氯化镁溶液(在乙醚中2M)和7.4毫升(98.2毫摩尔)环丁酮获得9.47克(理论值的83％)标题化合物。借助于MPLC进行产物的提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.67(d，2H)，7.62(d，2H)，2.58-2.51(m，2H)，2.44-2.37(m，2H)，2.23-2.04(m，2H)，1.83-1.72(m，1H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.47min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝191[M+NH4]+。
步骤2：N’-羟基-4-(1-羟基环丁基)苯甲脒
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从1.0克(5.77毫摩尔)来自实施例51A/步骤1的化合物出发获得1.1克标题化合物(理论值的92％)。但是，与实施例1A/步骤5描述的形成对比，在除去溶剂后将大约50毫升水加入至残余物中且混合物用每次大约50毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和氯化钠溶液洗涤和以无水硫酸镁干燥。过滤之后，在旋转蒸发器上将溶剂除去且获得的残余物通过MPLC提纯(硅胶；流动相：二氯甲烷/甲醇50∶1→10∶1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.57(s，1H)，7.63(d，2H)，7.47(d，2H)，5.79(s，宽的，2H)，5.50(s，1H)，2.42-2.33(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)，1.97-1.60(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)。
HPLC(方法A)：Rt＝2.26min。
MS(EIpos)：m/z＝207[M+H]+。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.25min，m/z＝207[M+H]+。
实施例52A
N’-羟基-4-(1-甲氧基环丁基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901041
步骤1：4-(1-甲氧基环丁基)苄腈
Figure BPA00001405928901042
类似于在实施例6A/步骤1下描述的方法，从2.0克(11.5毫摩尔)来自实施例51A/步骤1的化合物，508毫克(12.7毫摩尔)氢化钠在矿物油中的60％浓度分散体和863微升(13.9毫摩尔)甲基碘获得1.27克(理论值的59％)标题化合物。借助于MPLC进行产物的提纯(硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯20∶1→4∶1)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.68(d，2H)，7.54(d，2H)，2.95(s，3H)，2.46-2.32(m，4H)，2.03-1.93(m，1H)，1.76-1.63(m，1H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝205[M+NH4]+。
步骤2：N’-羟基-4-(1-甲氧基环丁基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901043
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从1.1克(5.87毫摩尔)来自实施例52A/步骤1的化合物出发获得1.28克标题化合物(理论值的98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.62(s，1H)，7.68(d，2H)，7.40(d，2H)，5.80(s，宽的，2H)，2.83(s，3H)，2.37-2.24(m，4H)，1.91-1.81(m，1H)，1.65-1.53(m，1H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.02min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝221[M+H]+。
实施例53A
4-(1-氟环丁基)-N’-羟基苯甲脒
步骤1：4-(1-氟环丁基)苄腈
Figure BPA00001405928901052
类似于在实施例5A/步骤2下描述的方法，从2.0克(11.5毫摩尔)来自实施例51A/步骤1的化合物和1.8毫升(13.9毫摩尔)二乙基氨基三氟化硫(DAST)获得1.39克(理论值的69％)标题化合物。借助于MPLC进行产物的提纯(硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1→5∶1)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.69(d，2H)，7.57(d，2H)，2.78-2.62(m，2H)，2.58-2.48(m，2H)，2.20-2.09(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)。
GC/MS(方法K，EIpos)：Rt＝4.71min，m/z＝155[M-HF]+。
步骤2：4-(1-氟环丁基)-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001405928901061
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从1.25克(7.13毫摩尔)来自实施例53A/步骤1的化合物出发获得1.16克标题化合物(理论值的78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.67(d，2H)，7.50(d，2H)，4.87(s，宽的，2H)，2.72-2.52(m，5H)，2.16-2.05(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.17min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝209[M+H]+。
实施例54A
N’-羟基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901062
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从7.0克(34.8毫摩尔)4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈[J.T.Gupton等，Synth.Commun.1982，12(9)，695-700]出发获得6.61克标题化合物(理论值的81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.51(s，1H)，7.64(d，2H)，7.06(d，2H)，5.77(s，宽的，2H)，4.79(quart，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.08min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝235[M+H]+。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.51min，m/z＝235[M+H]+。
实施例55A
N’-羟基-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901071
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从670毫克(3.68毫摩尔)4-(1H-吡咯-1-基甲基)苄腈获得702毫克标题化合物(理论值的86％)[M.Artico等，Eur.J.Med.Chem.1992，27(3)，219-228]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.76(宽的，1H)，7.58(d，2H)，7.13(d，2H)，6.68(dd，2H)，6.20(dd，2H)，5.09(s，2H)，4.84(s，宽的，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.54min，m/z＝216[M+H]+。
实施例56A
甲磺酸(2-氨甲酰吡啶-4-基)甲酯
类似于在实施例43A下描述的方法，从1.07克(7.00毫摩尔)4-(羟甲基)吡啶-2-甲酰胺获得1.45克标题化合物(理论值的90％)[I.Martin等，Acta Chem.Scand.1995，49(3)，230-232]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.62(d，1H)，8.21(s，1H)，7.83(s，宽的，1H)，7.51(d，1H)，5.70(s，宽的，1H)，5.31(s，2H)，3.10(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.43min，m/z＝231[M+H]+。
实施例57A
({1-[4-(N’羟基甲脒基(hydroxycarbamimidoyl)苯基]环丁基}氧基)乙酸叔丁酯
步骤1：{[1-(4-氰基苯基)环丁基]氧基}乙酸叔丁酯
Figure BPA00001405928901082
在大约5℃的温度将508毫克(12.7毫摩尔)氢化钠(在矿物油中的60％浓度悬浮液)加入至2.0克(11.5毫摩尔)来自实施例51A/步骤1的化合物在40毫升无水DMF中的溶液中。在该温度搅拌1小时后，滴加2.0毫升(13.9毫摩尔)溴乙酸叔丁酯。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。此后，加入另外1.5毫升(10.2毫摩尔)溴乙酸叔丁酯并继续搅拌另外4小时。然后将反应混合物倾倒在大约150毫升水上并将其用总计大约300毫升乙醚提取。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的粗产物通过用在硅胶上抽吸过滤而提纯，用环己烷/乙酸乙酯100∶0→80∶20作为流动相。获得767毫克标题化合物(理论值的33％，基于转化率)和回收581毫克原材料(来自实施例51A/步骤1的化合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.68(d，2H)，7.59(d，2H)，3.58(s，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.75-1.63(m，1H)，1.43(s，9H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.35min，m/z＝288[M+H]+。
步骤2：({1-[4-(N’-羟基甲脒基)苯基]环丁基}氧基)乙酸叔丁酯
Figure BPA00001405928901091
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，使720毫克(2.51毫摩尔)来自实施例57A/步骤1的化合物反应以产生584毫克(理论值的73％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：9.63(s，1H)，7.69(d，2H)，7.43(d，2H)，5.81(s，宽的，2H)，3.57(s，2H)，2.39-2.32(m，4H)，1.94-1.85(m，1H)，1.63-1.52(m，1H)，1.34(s，9H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.78min，m/z＝321[M+H]+。
实施例58A
N’-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901092
步骤1：4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄腈
Figure BPA00001405928901093
将186毫克(0.594毫摩尔)碘化镍(II)，90毫克(0.594毫摩尔)反式2-氨基环己醇盐酸盐和3.63克(19.8毫摩尔)六甲基二硅叠氮化钠加入至2.91克(19.8毫摩尔)4-氰基苯基硼酸[M.Nishimura等，Tetrahedron 2002，58(29)，5779-5788]在20毫升异丙醇中的溶液中。以此方式获得悬浮液在氩气氛下在室温下搅拌5分钟。然后加入2.1克(9.90毫摩尔)4-碘四氢吡喃[Heuberger等，J.Chem.Soc.1952，910]。在反应混合物已经在75℃的温度搅拌15小时后，将其冷却至室温并用二氯甲烷通过在大约50克硅胶上过滤基本除去无机盐。粗产物通过MPLC(硅胶，流动相：二氯甲烷)提纯。以此方式获得986毫克(理论值的53％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.60(d，2H)，7.32(d，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，2.87-2.79(m，1H)，1.86-1.73(m，4H)。
GC/MS(方法K，EIpos)：Rt＝5.97min，m/z＝187[M]+。
步骤2：N’-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901101
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，使480毫克(2.56毫摩尔)来自实施例58A/步骤1的化合物反应以产生525毫克(理论值的93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.58(d，2H)，7.26(d，2H)，6.79(宽的，1H)，4.82(s，宽的，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.57-3.50(m，2H)，2.83-2.74(m，1H)，1.87-1.73(m，4H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝0.92min，m/z＝221[M+H]+。
实施例59A
N’-羟基-4-异丁基苯甲脒
Figure BPA00001405928901102
步骤1：4-异丁基苄腈
Figure BPA00001405928901103
将5.0克(23.5毫摩尔)1-溴-4-异丁基苯，3.14克(26.7毫摩尔)氰化锌，963毫克(2.35毫摩尔)二环己基-(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦和1.08克(1.17毫摩尔)三(二亚苄基-丙酮)二钯在230毫升DMF/水(99∶1)中的混合物在120℃在惰性、无氧的条件下加热1小时。在冷却至室温后，混合物用大约1,000毫升水稀释并用每次大约150毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤，并在旋转蒸发器上将溶剂从滤液除去。获得的残余物通过用在硅胶上抽吸过滤而提纯，用环己烷/乙酸乙酯10∶1作为流动相。获得3.04克(理论值的81％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.56(d，2H)，7.23(d，2H)，2.53(d，2H)，1.94-1.83(m，1H)，0.90(d，6H)。
GC/MS(方法K，EIpos)：Rt＝4.05min，m/z＝159[M]+。
步骤2：N’-羟基-4-异丁基苯甲脒
Figure BPA00001405928901111
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，使3.03克(19.0毫摩尔)来自实施例59A/步骤1的化合物反应以产生3.39克(理论值的93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.53(s，1H)，7.57(d，2H)，7.14(d，2H)，5.74(宽的，2H)，2.46(d，2H)，1.89-1.79(m，1H)，0.87(d，6H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.68min，m/z＝193[M+H]+。
实施例60A
N’-羟基-4-异丙基苯甲脒
Figure BPA00001405928901121
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从5.0克(34.4毫摩尔)4-异丙基苄腈获得4.65克(理论值的71％，纯度为94％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.53(s，1H)，7.58(d，2H)，7.23(d，2H)，5.74(s，宽的，2H)，2.89(sept，1H)，1.20(d，6H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.64min，m/z＝179[M+H]+。
实施例61A
N’-羟基-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯甲脒
Figure BPA00001405928901122
步骤1：1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸乙酯
Figure BPA00001405928901123
在0℃将45毫升(45.2毫摩尔)六甲基二硅基氨基锂(Lithiumhexamethyldisilazid)在THF中的1M溶液加入至10.0克(41.1毫摩尔)4-溴苯基乙酸乙酯在250毫升无水THF中的溶液中。15分钟后，加入5.4毫升(53.5毫摩尔)1，3-二溴丙烷。使反应混合物温热至室温并随后在该温度搅拌1小时。然后将其再次冷却至0℃并加入另外45毫升(45.2毫摩尔)六甲基二硅基氨基锂溶液(在THF中1M)。此后，混合物再次温热至室温。1小时后，通过添加大约10毫升饱和氯化铵水溶液结束反应。在旋转蒸发器上很大程度地除去THF。残余物由水稀释并用乙酸乙酯提取。有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤，并在旋转蒸发器上将溶剂从滤液除去。以此方式获得的粗产物粗略地通过用在大约300克硅胶上抽吸过滤而提纯，用环己烷/乙酸乙酯3∶1作为流动相。获得7.1克(理论值的44％，纯度为大约73％)标题化合物，其以该形式进一步反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.44(d，2H)，7.17(d，2H)，4.10(quart，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.18(t，3H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝300/302[M+NH4]+。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.70min，m/z＝283/285[M+H]+。
步骤2：[1-(4-溴苯基)环丁基]甲醇
Figure BPA00001405928901131
将7.20克(25.4毫摩尔)来自实施例61A/步骤1的化合物溶于150毫升无水THF中，并在0℃滴加25毫升(25毫摩尔)氢化铝锂在THF中的1M溶液。当加入已经结束时，除去冰/水浴并在室温下继续搅拌。1小时后，通过(起初谨慎的)添加大约450毫升饱和氯化铵水溶液结束反应。混合物然后由乙酸乙酯提取。在以无水硫酸镁干燥有机提取物和接着过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得6.04克(理论值的88％，纯度为90％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.43(d，2H)，7.02(d，2H)，3.72(d，2H)，2.33-2.20(m，4H)，2.13-2.01(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝258/260[M+NH4]+。
GC/MS(方法K，ESIpos)：Rt＝5.77min，m/z＝240/242[M]+。
步骤3：1-溴-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯
Figure BPA00001405928901141
在大约5℃将1.28克(31.9毫摩尔)氢化钠在矿物油中的60％浓度悬浮液加入至7.0克(29.0毫摩尔)来自实施例61A/步骤2的化合物在120毫升无水DMF中的溶液中。在混合物已经在该温度搅拌1小时后，加入2.2毫升(34.8毫摩尔)甲基碘。使反应混合物温热至室温并继续搅拌15小时。然后在旋转蒸发器上将反应混合物浓缩成大约20毫升的体积。加入大约500毫升水且混合物用每次大约200毫升乙醚提取三次。合并的有机提取物用饱和氯化钠溶液洗涤和以无水硫酸镁干燥。过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂之后，获得的粗产物通过用在大约200克硅胶上抽吸过滤而提纯，用环己烷/乙酸乙酯50∶1作为流动相。获得4.92克(理论值的66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.41(d，2H)，7.04(d，2H)，3.48(s，2H)，3.27(s，3H)，2.32-2.22(m，4H)，2.12-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝272/274[M+NH4]+。
GC/MS(方法K，ESIpos)：Rt＝5.25min，m/z＝254/256[M]+。
步骤4：4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苄腈
Figure BPA00001405928901142
类似于在实施例59A/步骤1下描述的方法，从4.80克(18.8毫摩尔)来自实施例61A/步骤3的化合物获得1.82克(理论值的48％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.58(d，2H)，7.24(d，2H)，3.52(s，2H)，3.26(s，3H)，2.34-2.24(m，4H)，2.16-2.03(m，1H)，1.92-1.83(m，1H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.22min，m/z＝202[M+H]+。
步骤5：N’-羟基-4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯甲脒
Figure BPA00001405928901151
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从1.82克(9.04毫摩尔)来自实施例61A/步骤4的化合物获得2.04克(理论值的96％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.55(d，2H)，7.20(d，2H)，7.10(宽的，1H)，4.83(宽的，2H)，3.51(s，2H)，3.27(s，3H)，2.36-2.25(m，4H)，2.12-2.01(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.61min，m/z＝235[M+H]+。
实施例62A
N’-羟基-4-(甲氧基甲基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901152
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从2.80克(19.0毫摩尔)4-(甲氧基甲基)苄腈[H.Nakata等，Org.Mass Spec.1990，25(12)，649-654]获得3.11克(理论值的91％)标题化合物。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝0.77min，m/z＝181[M+H]+。
实施例63A
3-氟-N’-羟基-4-甲氧基苯甲脒
Figure BPA00001405928901161
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从4.0克(26.5毫摩尔)3-氟-4-甲氧基苄腈获得3.8克(理论值的78％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.60(s，宽的，1H)，7.48(d，2H)，7.17(t，1H)，5.84(s，宽的，2H)，3.86(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝0.69min，m/z＝185[M+H]+。
实施例64A
N’-羟基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901162
步骤1：3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄腈
Figure BPA00001405928901163
类似于在实施例58A，步骤1下描述的方法，从4.17克(25.9毫摩尔)4-氰基-2-甲苯基硼酸[D.Stones等，Chem.Eur.J.2004，10(1)，92-100]和2.75克(13.0毫摩尔)4-碘四氢吡喃[Heuberger等，J.Chem.Soc.1952，910]获得481毫克(理论值的18％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.49(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.31(d，1H)，4.12-4.09(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.39(s，3H)，1.86-1.75(m，2H)，1.69-1.64(m，2H)。
GC/MS(方法K，EIpos)：Rt＝6.31min，m/z＝201[M]+。
步骤2：N’-羟基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901171
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从500毫克(2.48毫摩尔)来自实施例64A/步骤1的化合物获得492毫克(理论值的84％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.49(s，1H)，7.45(d，1H)，7.44(s，1H)，7.21(d，1H)，5.69(s，宽的，2H)，3.97-3.93(m，2H)，3.50-3.43(m，2H)，3.00-2.92(m，1H)，2.33(s，3H)，1.72-1.57(m，4H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.49min，m/z＝235[M+H]+。
实施例65A
4-[(二异丙基氨基)甲基]-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001405928901172
步骤1：4-[(二异丙基氨基)甲基]苄腈
Figure BPA00001405928901173
将4.00克(20.4毫摩尔)4-(溴甲基)苄腈和6.19克(61.2毫摩尔)二异丙胺在40毫升甲苯中的混合物以两份在150℃在微波设备(CEMDiscover，初始辐射功率250W)中在每一情况下加热3小时。在冷却至室温后，将形成的固体滤出并浓缩滤液从而以此方式获得4.52克(理论值的92％，纯度为90％)标题化合物。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.30min，m/z＝217[M+H]+。
步骤2：4-[(二异丙基氨基)甲基]-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001405928901181
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从6.80克(28.3毫摩尔，纯度90％)来自实施例65A/步骤1的化合物获得4.93克(理论值的70％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.52(d，2H)，7.41(d，2H)，4.84(s，宽的，2H)，3.64(s，2H)，3.05-2.95(m，2H)，1.01(d，12H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.18min，m/z＝250[M+H]+。
实施例66A
3-氯-N’-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒
Figure BPA00001405928901182
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从1.00克(4.51毫摩尔)3-氯-4-(三氟甲氧基)苄腈获得842毫克(理论值的73％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.77(d，1H)，7.58-7.55(dd，1H)，7.37-7.33(m，1H)，4.82(s，宽的，1H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.64min，m/z＝255/257[M+H]+。
实施例67A
N’-羟基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯甲脒
Figure BPA00001405928901191
步骤1：1-溴-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯
首先如下制备在蒙脱土上的活化溴化锌：将1.40克(6.22毫摩尔)溴化锌起初引入56毫升甲醇中，加入5.64克蒙脱土K10且混合物在室温下搅拌1小时。在除去甲醇后，剩余的粉末在砂浴中在200℃浴温加热1小时并随后使其在氩气下冷却。
然后如下制备标题化合物：将10.0克(53.7毫摩尔)1-苯基-1-(三氟甲基)环丙烷起初引入50毫升戊烷中。加入如上获得的6.1克(5.37毫摩尔)在蒙脱土上的活化溴化锌并随后在黑暗中、在搅拌下缓慢滴加27.7毫升(537毫摩尔)溴。混合物然后进一步在室温下在黑暗中搅拌过夜。随后缓慢滴加150毫升饱和亚硫酸钠水溶液，同时用冰冷却，且混合物在室温下搅拌另外大约30分钟直到其脱色。将固体滤出并用戊烷冲洗两次。在分离各滤液相后，含水相用每次200毫升戊烷提取两次。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并在温和的条件下浓缩(目标化合物显著挥发)。以此方式获得17.1克(＞理论值的100％)标题化合物，并且根据1H-NMR仍然包含戊烷。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.47(d，2H)，7.32(s，2H)，1.39-1.30(m，2H)，1.04-0.95(m，2H)。
GC/MS(方法K，ESIpos)：Rt＝3.45min，m/z＝264/266[M+H]+。
步骤2：4-[1-(三氟甲基)环丙基]苄腈
Figure BPA00001405928901201
将6.00克(22.6毫摩尔)来自实施例67A/步骤1的化合物起初在氩气下引入30毫升DMF中，加入1.86克(15.8毫摩尔)氰化锌和1.57克(1.36毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)且混合物在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，加入另外4.0克(34.1毫摩尔)氰化锌和3.0克(2.56毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)且混合物在120℃在搅拌下再次加热5小时。在冷却至室温之后，将存在的固体滤出并用DMF洗涤一次。浓缩与洗液合并的滤液。将残余物溶解在200毫升乙酸乙酯中且获得的溶液用2M氨水溶液洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。以硫酸钠干燥，过滤和浓缩后，获得的残余物通过快速色谱法提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯40∶1)。在真空中简短干燥后，获得3.46克(理论值的72％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.66(d，2H)，7.58(d，2H)，1.47-1.41(m，2H)，1.09-1.03(m，2H)。
GC/MS(方法K，ESIpos)：Rt＝3.81min，m/z＝212[M+H]+。
步骤3：N’-羟基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯甲脒
Figure BPA00001405928901202
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从3.40克(16.1毫摩尔)来自实施例67A/步骤2的化合物获得3.82克(理论值的98％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.62(d，2H)，7.50(d，2H)，4.88(s，宽的，2H)，1.42-1.36(m，2H)，1.06-1.00(m，2H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.81min，m/z＝245[M+H]+。
实施例68A
N’-羟基-4-[N-甲基-S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯甲脒(外消旋物)
Figure BPA00001405928901211
步骤1：4-[S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苄腈(外消旋 物)
Figure BPA00001405928901212
将150毫克(0.66毫摩尔)1-氟-4-[S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯[N.V.Kondratenko，Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986，22(8)，1716-1721；ibid.1984，20(10)，2250-2252]溶于20毫升DMSO中，并加入115毫克(0.83毫摩尔)碳酸钾，140毫克(0.84毫摩尔)碘化钾和130毫克(2.0毫摩尔)氰化钾。混合物在搅拌下在110℃加热过夜。在冷却至室温后，将大约10毫升水加入至混合物中且混合物由乙酸乙酯提取。在浓缩有机相后，残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯。获得50毫克(理论值的33％)标题化合物。
步骤2：4-[N-甲基-S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苄腈(外消旋物)
Figure BPA00001405928901213
在氩气下将400毫克(1.60毫摩尔)来自实施例68A/步骤1的化合物溶于8毫升THF中并加入224毫克(2.0毫摩尔)叔丁酸钾。混合物首先在室温下搅拌1小时，然后加入283毫克(2.0毫摩尔)碘代甲烷且混合物进一步在室温下搅拌过夜。然后将水加入至批料中且混合物由乙酸乙酯提取。有机提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯。获得298毫克(理论值的70％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.22(d，2H)，7.90(d，2H)，3.10(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.17min，m/z＝249[M+H]+。
步骤3：N’-羟基-4-[N-甲基-S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基 (sulfonimidoyl)]苯甲脒(外消旋物)
Figure BPA00001405928901221
将1.00克(4.03毫摩尔)来自实施例68A/步骤2的化合物起初引入20毫升乙醇中。加入616毫克(8.86毫摩尔)羟胺盐酸盐和1.2毫升(8.86毫摩尔)三乙胺且混合物在回流下加热1小时。然后将其浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯和水的混合物中。分离各相且含水相用乙酸乙酯提取一次。合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。将合并的产物级分浓缩且残余物用戊烷搅拌。所得固体被滤出并在真空中干燥。获得775毫克(理论值的66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.12(d，2H)，8.04(s，宽的，1H)，7.87(d，2H)，4.93(s，2H)，3.10(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.76min，m/z＝282[M+H]+。
实施例69A
N’-羟基-4-[S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯甲脒(外消旋物)
类似于在实施例68A/步骤3下描述的方法，从2.60克(11.1毫摩尔)来自实施例68A/步骤1的化合物获得2.21克(理论值的67％，纯度90％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.19(d，2H)，7.90(d，2H)，4.92(s，宽的，2H)，3.69(s，宽的，1H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.51min，m/z＝268[M+H]+。
实施例70A
3-氟-N’-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从5.0克(23.9毫摩尔)3-氟-4-(三氟甲氧基)苄腈获得5.7克(理论值的99％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.53-7.49(dd，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.31(t，1H)，4.87(s，宽的，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.74min，m/z＝239[M+H]+。
实施例71A
4-[4-(N’-羟基甲脒基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001405928901241
步骤1：4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001405928901242
在氩气下将6.0克(24.7毫摩尔)4-溴苯基乙酸乙酯溶于120毫升无水DMF中，加入1.48克(37.0毫摩尔，60％浓度)氢化钠，同时于冰浴中冷却，且混合物搅拌30分钟。然后加入5.72克(24.7毫摩尔)双(2-溴乙基)醚，同时于冰浴中恒定冷却，且混合物在大约0℃搅拌1小时。补充加入1.48克60％浓度氢化钠后，混合物再次搅拌1小时，同时于冰浴中冷却。然后加入饱和氯化铵水溶液且混合物由乙酸乙酯提取。有机相用水和用饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1)。获得2.62克(理论值的33％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.47(d，2H)，7.25(d，2H)，4.14(q，2H)，3.93(dt，2H)，3.56(td，2H)，2.59(dd，2H)，1.93(m，2H)，1.19(t，3H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝329/331[M+NH4]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.33min，没有电离。
步骤2：4-(4-氰基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001405928901251
在氩气下将0.50克(1.60毫摩尔)来自实施例71A/步骤1的化合物起初引入2.5毫升脱气的DMF中，加入112毫克(0.96毫摩尔)氰化锌和110毫克(0.09毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)且混合物在100℃在微波炉中搅拌1小时。在冷却至室温后，将固体滤出且滤液借助于制备HPLC直接提纯(方法P)。获得250毫克(理论值的60％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.84(d，2H)，7.58(d，2H)，4.10(q，2H)，3.81(m，2H)，3.44(t，2H)，2.39(d，2H)，1.90(m，2H)，1.11(t，3H)。
GC/MS(方法K，EIpos)：Rt＝7.00min，m/z＝215[M-OCH2CH3]+。
步骤3：4-[4-(N’-羟基甲脒基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001405928901252
将240毫克(0.93毫摩尔)来自实施例71A/步骤2的化合物，141毫克(2.04毫摩尔)羟胺盐酸盐和0.28毫升(2.04毫摩尔)三乙胺在4.5毫升乙醇中的混合物在60℃搅拌2小时。在冷却至室温后，在旋转蒸发器上将溶剂几乎完全除去。在超声辐射下然后将残余物悬浮在20毫升水中。将白色固体滤出，用少许水洗涤和在高真空下干燥。以此方式获得245毫克(理论值的91％)标题化合物。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.56min，m/z＝293[M+H]+。
实施例72A
4-[4-(N’-羟基甲脒基)苯基]-N，N-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901261
步骤1：4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
Figure BPA00001405928901262
将1.3克(4.15毫摩尔)来自实施例71A/步骤1的化合物溶于45毫升二氧杂环己烷中，加入9.1毫升1N氢氧化钠水溶液且混合物在回流下搅拌。18小时后，加入另外8.3毫升1N氢氧化钠水溶液且混合物在回流下搅拌另外24小时。冷却后，加入大约19毫升1N盐酸且混合物在室温下搅拌15分钟。将形成的沉淀物滤出，由水洗涤和在真空中干燥。获得1.22克(理论值的99％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.55(d，2H)，7.34(d，2H)，3.79(m，2H)，3.45(t，2H)，2.34(d，2H)，1.79(m，2H)。
步骤2：4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯
Figure BPA00001405928901263
将1.34克(4.70毫摩尔)来自实施例72A/步骤1的化合物在6.5毫升亚硫酰氯中在回流下搅拌2小时。然后将该批料在旋转蒸发器上浓缩，将残余物容纳在甲苯中且混合物再次浓缩。然后将所得残余物在二氯甲烷和戊烷(1∶2)的混合物中搅拌，将剩余的固体滤出并从滤液除去溶剂。获得的滤液残余物在真空中干燥。分离出1.49克(＞理论值的100％)目标化合物，其在后续阶段中使用而没有进一步提纯。
步骤3：4-(4-溴苯基)-N，N-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901271
将3.29毫升(6.59毫摩尔)二甲胺滴加至1.0克(3.29毫摩尔)来自实施例72A/步骤2的化合物在33毫升二氯甲烷中的溶液中，同时于冰浴中冷却，且混合物随后在室温下搅拌1小时。然后在旋转蒸发器上从混合物除去溶剂。在超声处理下将残余物悬浮在中50毫升1N氢氧化钠水溶液中并随后过滤该悬浮液。滤饼由水洗涤和在真空中干燥。获得820毫克(理论值的90％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.56(d，2H)，7.19(d，2H)，3.74(dt，2H)，3.58(t，2H)，2.52(s，6H，隐藏在DMSO信号之下)，2.16(d，2H)，1.87(m，2H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.07min，m/z＝312/314[M+H]+。
步骤4：4-(4-氰基苯基)-N，N-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901272
在氩气下将0.40克(1.28毫摩尔)在实施例72A/步骤3中所得化合物起初引入2.0毫升脱气的DMF中，加入90毫克(0.77毫摩尔)氰化锌和89毫克(0.08毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)且混合物在110℃在微波炉中搅拌1小时。在冷却至室温后，将固体滤出且滤液借助于制备HPLC直接提纯(方法P)。获得230毫克(理论值的68％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.85(d，2H)，7.44(d，2H)，3.76(dt，2H)，3.59(t，2H)，2.52(s，6H，隐藏在DMSO信号下)，2.17(d，2H)，1.91(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.75min，m/z＝259[M+H]+。
步骤5：4-[4-(N’-羟基甲脒基)苯基]-N，N-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901281
将333毫克(1.28毫摩尔)来自实施例72A/步骤4的化合物，186毫克(2.68毫摩尔)羟胺盐酸盐和0.37毫升(2.68毫摩尔)三乙胺在6.2毫升乙醇中的混合物在80℃搅拌2小时。冷却后，将形成的沉淀物滤出，用少许乙醇洗涤和在高真空下干燥。获得180毫克(理论值的47％)标题化合物。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.27min，m/z＝291[M+H]+。
实施例73A
4-[4-(N’-羟基甲脒基)苯基]-N-甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901282
步骤1：4-(4-溴苯基)-N-甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901291
类似于在实施例72A/步骤3下描述的方法，使1.0克(理论值的3.29毫摩尔)来自实施例72A/步骤2的化合物和3.29毫升(6.58毫摩尔)甲胺在THF中的2M溶液反应以产生680毫克(理论值的69％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.62(q，1H)，7.52(d，1H)，7.28(d，2H)，3.71(m，2H)，3.43(t，2H)，2.54(d，3H)，2.39(d，2H)，1.81(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.82min，m/z＝297/299[M+H]+。
步骤2：4-(4-氰基苯基)-N-甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901292
类似于在实施例72A/步骤4下描述的方法，使660毫克(2.21毫摩尔)来自实施例73A/步骤1的化合物反应以产生390毫克(理论值的72％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.80(d，2H)，7.66(d，1H)，7.53(d，2H)，3.73(d，2H)，3.45(t，2H)，2.55(d，3H)，2.41(d，2H)，1.85(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.63min，m/z＝245[M+H]+。
步骤3：4-[4-(N’-羟基甲脒基)苯基]-N-甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901301
类似于在实施例72A/步骤5下描述的方法，使380毫克(0.16毫摩尔)来自实施例73A/步骤2的化合物反应以产生360毫克(理论值的83％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.57(s，1H)，7.62(d，2H)，7.59(m，1H)，7.33(d，2H)，5.76(s，2H)，3.71(m，2H)，3.45(t，2H)，2.54(d，3H)，2.41(d，2H)，1.84(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.53min，m/z＝253[M+H]+。
实施例74A
5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-二唑
Figure BPA00001405928901303
类似于在实施例23A下描述的方法，从469毫克(3.72毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和820毫克(3.72毫摩尔)来自实施例58A的化合物，通过在乙腈中搅拌而提取粗产物后获得450毫克标题化合物，并且通过制备HPLC(方法M)提纯母液后获得另外97毫克标题化合物(产率总计为理论值的47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.52(s，1H)，8.01(d，2H)，7.49(d，2H)，6.79(s，1H)，3.99-3.95(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，2.34(s，3H)，1.77-1.65(m，4H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.98min，m/z＝311[M+H]+。
实施例75A
5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901311
二唑
Figure BPA00001405928901312
类似于在实施例23A下描述的方法，使180毫克(1.43毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和335毫克(1.43毫摩尔)来自实施例64A的化合物反应以产生189毫克(理论值的39％)标题化合物。反应混合物在此首先在室温下搅拌16小时并随后在140℃搅拌30分钟。借助于制备HPLC进行产物的提纯(方法M)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.63(宽的，1H)，8.00(d，1H)，7.99(s，1H)，7.36(d，1H)，6.80(s，1H)，4.13-4.10(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，3.07-3.00(m，1H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)，1.92-1.80(m，2H)，1.73-1.68(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.02min，m/z＝325[M+H]+。
实施例76A
3-(4-异丁基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901313
二唑
Figure BPA00001405928901314
将3.19克(16.7毫摩尔)EDC，2.55克(16.7毫摩尔)HOBt和3.35克(17.4毫摩尔)来自实施例59A的化合物相继加入至2.0克(15.9毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸在80毫升无水DMF中的溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，然后将其在140℃加热30分钟。在冷却至室温之后，在旋转蒸发器上脱去大部分溶剂。将大约500毫升水加入至残余物中且混合物用每次大约200毫升乙醚提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤，并在旋转蒸发器上浓缩滤液。获得的残余物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯2∶1)。用大约50毫升戊烷最终搅拌后，获得1.7克(理论值的38％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.84(宽的，1H)，8.08(d，2H)，7.27(d，2H)，6.81(s，1H)，2.54(d，2H)，2.44(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，0.93(d，6H)。
LC/MS(方法Q，ESIpos)：Rt＝2.59min，m/z＝283[M+H]+。
实施例77A
3-{4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-二唑
Figure BPA00001405928901322
类似于在实施例76A下描述的方法，使1.08克(8.52毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.0克(8.52毫摩尔)来自实施例61A的化合物反应以产生1.87克(理论值的46％)标题化合物。对于由MPLC提纯粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯(5∶1→1∶1)的流动相梯度。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：11.57(宽的，1H)，8.10(d，2H)，7.30(d，2H)，6.81(s，1H)，3.57(s，2H)，3.29(s，3H)，2.45(s，3H)，2.41-2.28(m，4H)，2.15-2.03(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.28min，m/z＝325[M+H]+。
实施例78A
3-[4-(甲氧基甲基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901323
二唑
Figure BPA00001405928901331
类似于在实施例76A下描述的方法，使1.50克(11.9毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.36克(13.1毫摩尔)来自实施例62A的化合物反应以产生346毫克(理论值的11％)标题化合物。对于由MPLC提纯粗产物，将环己烷/乙酸乙酯2∶1用作流动相。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.95min，m/z＝271[M+H]+。
实施例79A
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901332
二唑
Figure BPA00001405928901333
类似于在实施例76A下描述的方法，使1.0克(7.93毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和1.61克(8.72毫摩尔)来自实施例63A的化合物反应以产生559毫克(理论值的26％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：10.81(宽的，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.06(t，1H)，6.80(s，1H)，3.97(s，3H)，2.47(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.96min，m/z＝275[M+H]+。
实施例80A
3-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901334
二唑
Figure BPA00001405928901335
类似于在实施例76A下描述的方法，使1.50克(11.9毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.17克(13.1毫摩尔)N’-羟基-4-甲氧基苯甲脒[A.Renodon-Corniere等，J.Med.Chem.2002，45(4)，944-954]反应以产生1.71克(理论值的56％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.11(d，2H)，7.00(d，2H)，6.80(s，1H)，3.88(s，3H)，2.47(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.94min，m/z＝257[M+H]+。
实施例81A
3-(4-异丙基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901341
二唑
Figure BPA00001405928901342
类似于在实施例76A下描述的方法，使2.0克(15.9毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.11克(17.4毫摩尔)来自实施例60A的化合物反应以产生2.20克(理论值的52％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.10(d，2H)，7.36(d，2H)，6.81(s，1H)，2.97(sept，1H)，2.43(s，3H)，1.29(d，6H)。
LC/MS(方法Q，ESIpos)：Rt＝2.42min，m/z＝269[M+H]+。
实施例82A
3-(4-叔丁基苯基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-二唑
Figure BPA00001405928901344
类似于在实施例76A下描述的方法，使2.50克(19.8毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和4.19克(21.8毫摩尔)4-叔丁基-N’-羟基-苯甲脒反应以产生2.60克(理论值的46％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：11.08(s，宽的，1H)，8.10(d，2H)，7.51(d，2H)，6.81(s，1H)，2.46(s，3H)，1.37(s，9H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.21min，m/z＝283[M+H]+。
实施例83A
N-异丙基-N-{4-[5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901345
二唑-3-基]苄基}丙-2-胺
类似于在实施例23A下描述的方法，使2.00克(15.9毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.95克(15.9毫摩尔)来自实施例65A的化合物反应以产生1.49克(理论值的26％，纯度为93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：11.50(s，宽的，1H)，8.08(d，2H)，7.51(d，2H)，6.81(s，1H)，3.70(s，2H)，3.10-2.98(m，2H)，2.42(s，3H)，1.02(d，12H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.73min，m/z＝340[M+H]+。
实施例84A
3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901352
二唑
Figure BPA00001405928901353
类似于在实施例23A下描述的方法，使631毫克(5.00毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和1.27克(5.00毫摩尔)来自实施例66A的化合物反应以产生1.08克(理论值的60％，纯度为95％)标题化合物。反应时间在此为在室温下大约30分钟和在150℃大约1小时。由如下程序获得产物：其中在反应已经结束后，将已经在加入水后沉淀出来的固体滤出，用水洗涤和在真空中干燥。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.20min，m/z＝345/347[M+H]+。
实施例85A
3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901354
二唑
类似于在实施例23A下描述的方法，使2.0克(15.9毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.78克(15.9毫摩尔)来自实施例70A的化合物反应以产生3.15克(理论值的56％，纯度为92％)标题化合物。在该情况下，不是经由色谱提纯而是通过用水和戊烷洗涤粗产物以及随后在真空中干燥获得产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：12.0-9.5(s，宽的，1H)，8.10-7.97(m，2H)，7.46-7.41(t，1H)，6.81(s，1H)，2.47(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.16min，m/z＝329[M+H]+。
实施例86A
5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1，2，4-二唑
Figure BPA00001405928901362
类似于在实施例23A下描述的方法，使1.19克(9.42毫摩尔)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.30克(9.42毫摩尔)来自实施例67A的化合物反应以产生1.05克(理论值的62％)标题化合物。经由制备HPLC进行粗产物的提纯(方法N)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：11.0-10.5(s，宽的，1H)，8.16(d，2H)，7.60(d，2H)，6.82(s，1H)，1.43-1.39(m，2H)，1.12-1.08(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.17min，m/z＝335[M+H]+。
实施例87A
2-溴-4-(溴甲基)吡啶
Figure BPA00001405928901363
类似于在实施例42A/步骤3下描述的方法，从1.50克(7.66毫摩尔)2-溴-4-(羟甲基)吡啶制备1.83克(理论值的95％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.36(d，1H)，7.52(s，1H)，7.27(d，1H)，4.32(s，2H)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.47min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝250/252/254[M+H]+。
实施例88A
甲磺酸[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]甲酯
Figure BPA00001405928901371
步骤1：2-溴-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶
Figure BPA00001405928901372
将4.65克(24.7毫摩尔)2-溴-4-(羟甲基)吡啶和3.91克(26.0毫摩尔)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物起初引入46毫升二氯甲烷中，加入2.02克(29.7毫摩尔)咪唑，同时冷却于冰浴中，且混合物在室温下搅拌2小时。随后将形成的沉淀物滤出且滤液相继用水，1N氢氧化钠水溶液，再次的水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相以硫酸镁干燥和过滤并在旋转蒸发器上将溶剂除去。在残余物已经在真空中干燥后，获得6.92克(理论值的93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.34(d，1H)，7.53(s，1H)，7.36(d，1H)，4.77(s，2H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.40min，m/z＝302/304[M+H]+。
步骤2：4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]四 氢-2H-吡喃-4-醇
Figure BPA00001405928901381
在氩气下将500毫克(1.65毫摩尔)来自实施例88A/步骤1的化合物溶于16毫升无水THF中，和在-78℃滴加1.14毫升(1.82毫摩尔)正丁基锂在THF中的1.6M溶液。在用干冰冷却下搅拌混合物20分钟。然后在-78℃加入182毫克(1.82毫摩尔)四氢-4H-吡喃-4-酮在2.0毫升THF中的溶液且混合物随后在该温度搅拌30分钟。随后加入饱和氯化铵水溶液且混合物由乙酸乙酯提取。有机相由水和饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥和过滤。在旋转蒸发器上除去溶剂后，残余物通过制备HPLC提纯(方法P)。获得110毫克(理论值的17％)标题化合物。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.00min，m/z＝324[M+H]+。
步骤3：4-[4-(羟甲基)吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-醇
Figure BPA00001405928901382
将0.65毫升(0.65毫摩尔)四正丁基铵氟化物在THF中的1M溶液加入至105毫克(0.33毫摩尔)来自实施例88A/步骤2的化合物在6.5毫升THF中的溶液中且混合物在室温下搅拌30分钟。该批料随后在旋转蒸发器上浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中且混合物相继用1N氢氧化钠水溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相以硫酸钠干燥和过滤并在旋转蒸发器上将溶剂除去。残余物在真空中干燥后，获得45毫克(理论值的33％，纯度为大约50％)标题化合物，其以该形式在后续阶段中使用。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.21min，m/z＝210[M+H]+。
步骤4：甲磺酸[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]甲酯
Figure BPA00001405928901391
将40毫克(大约0.1毫摩尔)来自实施例88A/步骤3的化合物溶于1.9毫升二氯甲烷中，加入16微升(0.21毫摩尔)甲磺酰氯和29微升(0.21毫摩尔)三乙胺且混合物在室温下搅拌1小时。此后，其用乙酸乙酯稀释且溶液相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相以硫酸镁干燥和过滤并在旋转蒸发器上将溶剂除去。残余物在真空中干燥后，获得仍然处于污染形式的44毫克标题化合物；该产物被进一步使用而没有进一步提纯。
MS(DCI，NH3)：m/z＝288[M+H]+。
实施例89A
甲磺酸[2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基]甲酯
Figure BPA00001405928901392
步骤1：2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]丙 -2-醇
Figure BPA00001405928901393
类似于在实施例88A/步骤2下描述的方法，使1.0克(3.3毫摩尔)来自实施例88A/步骤1的化合物和0.29毫升(3.97毫摩尔)丙酮反应以产生0.95克(理论值的88％，纯度为87％)标题化合物。在此使用的丙酮为纯的形式，没有加入THF作为溶剂。获得的产物进一步由此在后续阶段中处理，而没有由HPLC进一步提纯。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.82min，m/z＝281[M+H]+。
步骤2：2-[4-(羟甲基)吡啶-2-基]丙-2-醇
Figure BPA00001405928901401
将6.75毫升(6.75毫摩尔)四正丁基铵氟化物在THF中的1M溶液加入至0.95克(3.37毫摩尔)来自实施例89A/步骤1的化合物在68毫升THF中的溶液中且混合物在室温下搅拌1小时。然后将4.2克离子交换剂Dowex 50WX8-400和1.4克(14.0毫摩尔)碳酸钙加入至该批料中且混合物在室温下搅拌1小时。滤出固体并浓缩滤液。获得两相残余物，将其中的上部相分离出并丢弃。下部相用乙酸乙酯稀释并用水提取。含水相浓缩且残余物通过制备HPLC提纯(方法P)。获得166毫克(理论值的29％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.39(d，1H)，7.62(s，1H)，7.14(d，1H)，5.38(t，1H)，5.17(s，1H)，4.53(d，2H)，1.42(s，6H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝168[M+H]+。
步骤3：甲磺酸[2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基]甲酯
Figure BPA00001405928901402
类似于在实施例88A/步骤4下描述的方法，使160毫克(0.96毫摩尔)来自实施例89A/步骤2的化合物反应以产生177毫克(理论值的75％)标题化合物。
MS(DCI，NH3)：m/z＝246[M+H]+。
实施例90A
5-(氯甲基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure BPA00001405928901411
步骤1：6-[(3，4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基]烟酸
Figure BPA00001405928901412
在搅拌下将5.0克(31.7毫摩尔)6-氯烟酸和15.1毫升(79.4毫摩尔)3，4-二甲氧基-N-甲基苄基胺的混合物在150℃加热过夜。在冷却至室温后，加入300毫升乙酸乙酯和600毫升水。将形成的固体在相分离的过程中滤出并在真空中干燥。获得7.38克(理论值的77％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.91(d，1H)，8.07-8.02(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.78-6.73(m，2H)，6.52(d，1H)，4.82(d，2H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.12(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.74min，m/z＝303[M+H]+。
步骤2：{6-[(3，4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}甲醇
Figure BPA00001405928901413
在0℃在氩气下将7.38克(24.4毫摩尔)来自实施例90A/步骤1的化合物起初引入225毫升THF中，缓慢滴加20.3毫升(48.8毫摩尔)氢化铝锂在THF中的2.4M溶液且混合物随后在室温下搅拌2小时。此后，缓慢加入2毫升水和2毫升15％浓度氢氧化钠水溶液，同时用冰冷却。混合物用200毫升叔丁基甲醚稀释并将存在的固体滤出和用每次100毫升叔丁基甲醚洗涤三次。将滤液和洗液合并和浓缩且所得残余物在真空中干燥。获得6.20克(理论值的87％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.15(d，1H)，7.51-7.48(dd，1H)，6.81-6.72(m，3H)，6.52(d，1H)，4.72(s，2H)，4.54(d，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.05(s，3H)，1.65-1.60(m，1H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.48min，m/z＝289[M+H]+。
步骤3：5-(氯甲基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-胺二盐酸 盐
Figure BPA00001405928901421
在室温下将1.8毫升(24.5毫摩尔)亚硫酰氯加入至3.54克(12.3毫摩尔)来自实施例90A/步骤2的化合物在22毫升二氯甲烷中的溶液中且混合物在该温度搅拌2小时。随后浓缩该批料且残余物在真空中干燥。获得4.64克(理论值的99％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：15.7(s，宽的，1H)，8.31(s，1H)，7.85(d，1H)，6.90(d，1H)，6.84(d，1H)，6.80-6.72(m，2H)，4.84(s，2H)，4.49(s，2H)，3.88(s，6H)，3.55(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.05min，m/z＝289/291[M+H]+。
实施例91A
1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N’-羟基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲脒
Figure BPA00001405928901422
步骤1：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001405928901431
在氩气下将500毫克(1.99毫摩尔)来自实施例45A的化合物起初引入15毫升二氯甲烷中并缓慢加入867微升(9.93毫摩尔)草酰氯，继之以一滴DMF。混合物在室温下搅拌1小时并随后浓缩。将残余物溶解在4毫升二氧杂环己烷中并在0℃将获得的溶液缓慢滴加至5.8毫升(99.3毫摩尔)33％浓度的氨水溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟且形成的固体然后被滤出并用每次3毫升水洗涤两次。在真空中干燥后，获得423毫克(理论值的85％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.28(d，1H)，7.40-7.36(dd，1H)，7.31(d，1H)，6.68(s，宽的，1H)，6.63(s，1H)，5.38(s，宽的，1H)，5.26(s，2H)，2.26(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.64min，m/z＝251/253[M+H]+。
步骤2：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-腈
Figure BPA00001405928901432
在氩气下将486微升(2.87毫摩尔)三氟甲磺酸酐缓慢滴加至400毫克(1.60毫摩尔)来自实施例91A/步骤1的化合物和1.4毫升(7.98毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺在15毫升二氯甲烷中的溶液中，同时用冰冷却。将混合物首先在0℃搅拌16小时，然后加入另外486微升(2.87毫摩尔)三氟甲磺酸酐和1.4毫升(7.98毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺且混合物再次在室温下搅拌72小时。混合物然后浓缩且残余物通过柱色谱法预提纯(硅胶，流动相：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇95∶5)。将获得的产物溶解在50毫升二氯甲烷中且该溶液用50毫升水洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并再次浓缩。残余物由柱色谱法再次提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。以此方式获得302毫克(理论值的81％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.28(d，1H)，7.49-7.46(dd，1H)，7.33(d，1H)，6.47(s，1H)，5.30(s，2H)，2.28(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.87min，m/z＝233/235[M+H]+。
步骤3：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N’-羟基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲脒
Figure BPA00001405928901441
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从300毫克(1.29毫摩尔)来自实施例91A/步骤2的化合物获得222毫克(理论值的63％，纯度为97％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.26(d，1H)，7.38-7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.36(s，1H)，5.25(s，2H)，5.12(s，2H)，2.25(s，3H)。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝0.52min，m/z＝266/288[M+H]+。
实施例92A
1-({6-[(3，4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BPA00001405928901442
将1.0克(3.97毫摩尔)来自实施例45A的化合物和3.8毫升(19.9毫摩尔)3，4-二甲氧基-N-甲基苄基胺的混合物在搅拌下在150℃在氩气下加热过夜。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离各相且含水相用乙酸乙酯提取三次。丢弃这些乙酸乙酯提取物。含水相然后首先用1M盐酸调节至pH3，用乙酸乙酯提取四次，然后用碳酸氢钠溶液调节至pH7和再次用乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得839毫克(理论值的49％，纯度为92％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.10(s，1H)，7.32(d，1H)，6.81-6.70(m，3H)，6.61(s，1H)，6.46(d，1H)，5.21(s，2H)，4.70(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.04(s，3H)，2.25(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.66min，m/z＝397[M+H]+。
实施方案实施例：
实施例1
5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901451
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-腈
Figure BPA00001405928901452
在0℃在惰性条件下将1.05克(9.73毫摩尔)固体叔丁酸钾加入至2.42克(7.81毫摩尔)来自实施例23A的化合物和2.16克(10.2毫摩尔)来自实施例41A的化合物在80毫升无水THF中的溶液中。反应混合物然后在室温下搅拌3小时。然后加入大约350毫升水且混合物用每次大约250毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1)。获得2.1克(理论值的63％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.62(d，1H)，8.24(d，2H)，7.70(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.34(d，2H)，6.87(s，1H)，5.53(s，2H)，2.34(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.96min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝427[M+H]+。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝2.70min，m/z＝427[M+H]+。
实施例2
2-氯-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901453
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901461
将1.99克(17.7毫摩尔)叔丁酸钾加入至冷却至0℃的5.0克(16.1毫摩尔)来自实施例23A的化合物和3.54克(20.9毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶在150毫升THF中的溶液中，且然后使混合物达到室温。其在室温下搅拌过夜和此后在45℃搅拌另外4.5小时。混合物然后由水稀释和用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯3∶2)。在真空中干燥后，获得4.65克(理论值的66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(d，1H)，8.25(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.36-7.30(m，3H)，6.82(s，1H)，5.43(s，2H)，2.32(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.91min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝436[M+H]+。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝2.83min，m/z＝436[M+H]+。
实施例3
2-氯-4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901462
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901463
将4.73克(42.1毫摩尔)叔丁酸钾加入至冷却至0℃的11.88克(38.3毫摩尔)来自实施例23A的化合物和8.4克(49.8毫摩尔)来自实施例38A的化合物在350毫升THF中的溶液中，并随后使混合物达到室温。其在室温下搅拌过夜并随后在回流下搅拌另外4小时。混合物然后由水稀释和用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯3∶2)。浓缩合并的产物级分且残余物在己烷中搅拌，滤出和在真空中干燥。获得8.2克(理论值的49％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.37(d，1H)，8.28-8.22(m，2H)，7.34(d，2H)，7.05(s，1H)，6.97(d，1H)，6.88(s，1H)，5.43(s，2H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.47min，m/z＝436[M+H]+。
类似于实施例1-3中描述的方法从相应的原料制备下表中的化合物。取决于化合物的极性，它们通过在二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或乙醚中搅拌粗产物而分离，或者借助于制备HPLC或借助于MPLC在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯混合物作为流动相获得。用作原料的芳基甲基氯化物、溴化物或甲磺酸酯要么能够商业获得，要么它们的制备描述在文献中，要么它们如上所述制备。
Figure BPA00001405928901471
Figure BPA00001405928901481
Figure BPA00001405928901491
实施例17
2-溴-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901501
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901502
将1.95克(4.47毫摩尔)来自实施例2的化合物和1.37克(8.95毫摩尔)溴(三甲基)硅烷在0.5毫升丙腈中的混合物在120℃在微波设备(CEMDiscover，初始辐射功率250W)中在搅拌下加热70分钟。在此操作期间，在第一个10分钟内观察到压力和温度相对明显的提高。冷却至室温后，加入另外350毫克(2.29毫摩尔)溴(三甲基)硅烷且混合物在120℃在微波炉中再次加热60分钟。在此操作期间，在第一个10分钟内再次观察到压力和温度相对明显的提高。冷却至室温后，混合物用100毫升水和100毫升乙酸乙酯稀释并分离各相。合并的有机相用100毫升水洗涤一次，以硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯3∶2)。获得1.45克(理论值的65％，纯度根据LC-MS为86％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(d，1H)，8.23(d，2H)，7.47(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.33(d，2H)，6.82(s，1H)，5.41(s，2H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝2.54min，m/z＝480[M+H]+。
实施例18
3-{5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901503
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}丙-2-炔-1-醇
在氩气下在室温下将11.4毫升三乙胺，385毫克(6.87毫摩尔)丙-2-炔-1-醇，132毫克(0.115毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)和44毫克(0.229毫摩尔)碘化铜(I)加入至1.10克(2.29毫摩尔)来自实施例17的化合物在23毫升脱气THF中的溶液中，且混合物在室温下搅拌16小时。混合物然后在旋转蒸发器上浓缩，将残余物溶于8毫升乙腈中并加入20毫升水。在室温下搅拌30分钟后将形成的固体滤出，并在每一情况下用水和用乙酸乙酯洗涤两次。将洗涤相合并和浓缩，且残余物和预先获得的固体各自经由制备HPLC提纯(方法N)。在每一情况下合并包含产物的级分，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物浓缩直到溶剂残余体积低并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相在每一情况下以硫酸钠干燥和浓缩。从两次提纯操作一起获得634毫克(理论值的59％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，2H)，7.48-7.45(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.33(d，2H)，6.82(s，1H)，5.46(s，2H)，4.51(d，2H)，2.31(s，3H)，1.96-1.91(t，1H)。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝2.08min，m/z＝456[M+H]+。
实施例19
3-{5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901511
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}丙-1-醇
Figure BPA00001405928901512
将633毫克(1.39毫摩尔)来自实施例18的化合物溶于7.5毫升乙醇和7.5毫升THF的混合物中，加入358微升(2.57毫摩尔)三乙胺和32毫克(0.139毫摩尔)氧化铂(IV)并在室温下在常压下进行氢化4小时。然后将反应混合物过滤且滤液在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。合并包含产物的级分并加入饱和碳酸氢钠水溶液。在旋转蒸发器上中除去部分溶剂后，剩余部分用每次40毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机相以硫酸钠干燥和过滤并将溶剂除去。获得390毫克(理论值的61％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.41(s，1H)，8.24(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.18(d，1H)，6.82(s，1H)，5.42(s，2H)，3.70(t，2H)，2.96(t，2H)，2.31(s，3H)，2.01-1.93(m，2H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.04min，m/z＝460[M+H]+。
实施例20
2-乙炔基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901522
在40℃在氩气下将22毫克(0.117毫摩尔)碘化铜(I)溶于1.6毫升三乙胺中，将该溶液冷却至室温，然后加入26微升(0.185毫摩尔)乙炔基(三甲基)硅烷且混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入45毫克(0.065毫摩尔)双(三苯基膦)氯化钯(II)且混合物在室温下搅拌另外10分钟。最终，加入622毫克(1.30毫摩尔)来自实施例17的化合物，继之以14.4毫升三乙胺和235微升(1.67毫摩尔)乙炔基(三甲基)硅烷。混合物随后在100℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物溶解在50毫升二氯甲烷和70毫升水中，分离各相且含水相用每次30毫升乙酸乙酯再提取两次。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于16毫升THF中，在室温下加入16毫升0.1M氢氧化钠水溶液且混合物在室温下搅拌4小时。然后将100毫升乙酸乙酯和150毫升水加入至该反应混合物中，分离各相且含水相用每次100毫升乙酸乙酯再提取两次。有机相合并，以硫酸钠干燥和过滤并将溶剂除去。残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。合并包含产物的级分，加入20毫升饱和碳酸氢钠水溶液，除去部分溶剂，加入30毫升水且混合物用每次50毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机相以硫酸钠干燥和过滤并将溶剂除去。以此方式获得119毫克(理论值的22％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.51(s，1H)，8.25(d，2H)，7.50-7.44(m，2H)，7.34(d，2H)，6.83(s，1H)，5.48(s，2H)，3.19(s，1H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝2.71min，m/z＝426[M+H]+。
实施例21
5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901531
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶
Figure BPA00001405928901532
在40℃在氩气下将3.4毫克(0.018毫摩尔)碘化铜(I)溶于0.3毫升三乙胺中，将该溶液冷却至室温，然后加入4微升(0.029毫摩尔)乙炔基(三甲基)硅烷且混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入7.0毫克(0.010毫摩尔)双(三苯基膦)氯化钯(II)且混合物在室温下搅拌另外10分钟。最后，加入96毫克(0.20毫摩尔)来自实施例17的化合物，继之以2.7毫升三乙胺和36微升(0.257毫摩尔)乙炔基(三甲基)硅烷。混合物随后在100℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物溶解在300毫升乙酸乙酯和50毫升水中，分离各相且含水相用每次30毫升乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。获得53毫克(理论值的51％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.51(s，1H)，8.49(s，2H)，8.25(d，2H)，7.48-7.40(m，2H)，7.34(d，2H)，6.83(s，1H)，5.46(s，2H)，2.30(s，3H)，0.26(s，9H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.68min，m/z＝498[M+H]+。
实施例22
2-碘-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901533
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901541
在微波反应容器中在室温下将103毫克(0.688毫摩尔)碘化钠和27毫克(0.252毫摩尔)氯(三甲基)硅烷加入至100毫克(0.229毫摩尔)来自实施例2的化合物在0.5毫升丙腈中的溶液中，其后，反应混合物快速地呈现固体稠度。该混合物然后在120℃在微波设备中加热1小时(CEMDiscover，初始辐射功率250W)。冷却至室温后，反应混合物用2毫升乙腈和1毫升水稀释。形成两相，将其彼此分离。有机相通过制备HPLC提纯(方法N)而没有进一步处理。获得61毫克(理论值的50％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.29(d，1H)，8.24(d，2H)，7.71(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18(dd，1H)，6.82(s，1H)，5.39(s，2H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.52min，m/z＝528[M+H]+。
实施例23
4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901542
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-腈
Figure BPA00001405928901543
将200毫克(0.459毫摩尔)来自实施例3的化合物起初引入3.4毫升二甲基乙酰胺中，在室温相继加入31毫克(0.266毫摩尔)氰化锌，6.7毫克(0.020毫摩尔)三氟乙酸钯(II)，16毫克(0.040毫摩尔)外消旋2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘和6毫克(0.092毫摩尔)锌粉(97.5％，325目)且混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入另外6.7克(0.020毫摩尔)三氟乙酸钯(II)且混合物在90℃再次搅拌24小时。冷却至室温后，再次加入6.7毫克(0.020毫摩尔)三氟乙酸钯(II)，16毫克(0.040毫摩尔)外消旋2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘和6毫克(0.092毫摩尔)锌粉(97.5％，325目)且混合物在90℃再次搅拌过夜。冷却至室温后，然后将固体成分滤出且剩余的混合物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的包含产物的级分在旋转蒸发器上浓缩至小残余体积和然后加入碳酸氢钠，其后，固体沉淀出来。将固体滤出，在真空中干燥和以此方式获得21毫克(理论值的11％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.71(d，1H)，8.24(d，2H)，7.41(s，1H)，7.34(d，2H)，7.24(s，1H)，6.90(s，1H)，5.51(s，2H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.52min，m/z＝427[M+H]+。
实施例24
N-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901551
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928901552
将200毫克(0.459毫摩尔)来自实施例2的化合物和285毫克(9.179毫摩尔)甲胺的混合物在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率250W)中首先在160℃加热3小时并随后在170℃加热6小时，同时搅拌。冷却至室温后，混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法N)。将合并的包含产物的级分在旋转蒸发器上浓缩至残余体积，加入饱和碳酸氢钠水溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在真空中干燥后，获得99毫克(理论值的50％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，2H)，8.02(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.32(d，2H)，6.77(s，1H)，6.35(d，1H)，5.29(s，2H)，4.65-4.58(m，宽的，1H)，2.90(d，3H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.08min，m/z＝431[M+H]+。
类似于在实施例24下描述的方法，使用特定的相应胺和来自实施例2或3的相应2-氯吡啶化合物制备下表中的实施例。与实施例24描述的不同，这些反应通常在作为溶剂的DMSO中进行(大约0.5毫升DMSO每0.10毫摩尔2-氯吡啶原料)。为了制备一些实施例，必须延长反应的持续时间高达另外10小时和/或增加使用的原料胺的量高达另外10当量，基于使用的2-氯吡啶衍生物。在一些实施例中，此外必须借助于制备HPLC实施两次提纯。大部分所用的胺组分能够商业上获得；一些通过文献中描述的方法制备。
Figure BPA00001405928901561
Figure BPA00001405928901581
Figure BPA00001405928901591
Figure BPA00001405928901601
Figure BPA00001405928901611
实施例65
2-氯-5-[(3-{3-[4-(2-氟丙烷-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901612
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901613
在室温下将508毫克(2.65毫摩尔)EDC和358毫克(2.65毫摩尔)HOBt加入至667毫克(2.65毫摩尔)来自实施例45A的化合物在10毫升无水DMF中的溶液中。30分钟后，加入溶于5毫升DMF中的520毫克(2.65毫摩尔)来自实施例2A的化合物。混合物首先在室温下搅拌1小时并随后在140℃搅拌1小时。冷却后，在旋转蒸发器上将大部分溶剂除去。加入各50毫升的水和乙酸乙酯。分离各相后，有机相相继用各50毫升的10％浓度柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸钠干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的粗产物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯2∶1)。获得418毫克(理论值的36％，纯度为93％)标题化合物，其被使用而没有进一步提纯。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.39(d，1H)，8.08(d，2H)，7.68(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.52(d，1H)，6.93(s，1H)，5.56(s，2H)，2.39(s，3H)，1.72(s，3H)，1.86(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.43min，m/z＝412[M+H]+。
实施例66
2-氯-5-[(3-{3-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901621
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901622
在0℃在惰性条件下将83微升(0.954毫摩尔)草酰氯加入至80毫克(0.318毫摩尔)来自实施例45A的化合物在3毫升无水二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分，和以此方式获得的残余物在高真空下干燥20分钟，然后再次溶解在2毫升二氯甲烷中。在0℃将该溶液滴加至80毫克(0.381毫摩尔)来自实施例5A的化合物和89微升(0.636毫摩尔)三乙胺在1毫升二氯甲烷中的溶液中。在反应混合物已经在室温下搅拌1小时后，再次在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分并将残余物溶于4毫升DMSO中。将该溶液在微波炉中在80℃加热30分钟并随后在100℃加热另外30分钟(CEM Discover，初始辐射功率250W)。冷却至室温后，反应混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法M)。获得78毫克(理论值的58％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.32(d，1H)，8.28(d，2H)，7.72(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.33(d，1H)，6.84(s，1H)，5.45(s，2H)，5.05(dd，2H)，5.00(dd，2H)，2.33(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.45min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝426[M+H]+。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.14min，m/z＝426[M+H]+。
类似于在实施例65和实施例66之一下描述的方法，从相应的前体制备下表中的化合物。大多数所用的N’-羟基脒(羟基脒)的制备已经如上所述；少许能够商业上获得或在文献中描述。
Figure BPA00001405928901631
Figure BPA00001405928901641
实施例72
5-({4-[3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901642
二唑-5-基]-2-甲基-1H-吡咯-1-基}甲基)-2-氯吡啶
在0℃在惰性条件下将104微升(1.20毫摩尔)草酰氯加入至100毫克(0.399毫摩尔)来自实施例46A的化合物在3毫升无水二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分，和以此方式获得的残余物在高真空下干燥20分钟，然后再次溶解在2毫升二氯甲烷中。在0℃将该溶液滴加至92毫克(0.479毫摩尔)4-叔丁基-N’-羟基苯甲脒和111微升(0.798毫摩尔)三乙胺在1毫升二氯甲烷中的溶液中。在反应混合物已经在室温下搅拌1小时后，再次在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分并将残余物溶于4毫升DMSO中。将该溶液在120℃在微波炉中加热30分钟(CEM Discover，初始辐射功率250W)。冷却至室温后，反应混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法M)。获得71毫克(理论值的44％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，1H)，8.03(d，2H)，7.50(d，2H)，7.47(d，1H)，7.33(d，1H)，7.30(dd，1H)，660(d，1H)，5.10(s，2H)，2.20(s，3H)，1.37(s，9H)。
HPLC(方法A)：Rt＝5.20min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝407[M+H]+。
实施例73
3-(4-叔丁基苯基)-5-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901651
二唑
Figure BPA00001405928901652
将300毫克(1.31毫摩尔)来自实施例47A的化合物，177毫克(1.31毫摩尔)HOBt和251毫克(1.31毫摩尔)EDC在12毫升无水DMF中的混合物首先在室温下搅拌30分钟，并随后加入252毫克(1.31毫摩尔)4-叔丁基-N’-羟基苯甲脒。在反应混合物已经在室温下搅拌2小时后，将其在170℃在微波炉中加热2分钟(CEM Discover，初始辐射功率250W)。冷却至室温后，反应混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法M)。获得34毫克(理论值的7％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.04(d，2H)，7.49(d，2H)，7.47(d，1H)，7.15(d，2H)，6.98(d，2H)，6.55(d，1H)，5.03(s，2H)，2.34(s，3H)，2.20(s，3H)，1.36(s，9H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.78min，m/z＝386[M+H]+。
类似于在实施例72和实施例73之一下描述的方法，从相应的前体制备下表中的化合物。大多数所用的N’-羟基脒(羟基脒)的制备已经如上所述；少许能够商业上获得或在文献中描述。
Figure BPA00001405928901661
Figure BPA00001405928901671
Figure BPA00001405928901681
Figure BPA00001405928901691
Figure BPA00001405928901701
Figure BPA00001405928901711
Figure BPA00001405928901721
实施例100
2-({5-[(2-甲基-4-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901722
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)乙醇
Figure BPA00001405928901723
将120毫克(0.276毫摩尔)来自实施例74的化合物和968毫克(5.52毫摩尔)2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙胺在1毫升二甘醇二甲醚中的溶液在180℃在微波炉中加热8小时(CEM Discover，初始辐射功率250W)。冷却至室温后，在0℃将6.1毫升(6.07毫摩尔)四正丁基氟化铵在THF中的1M溶液加入至反应混合物中，且混合物在该温度搅拌30分钟。完全反应混合物然后借助于制备HPLC直接提纯(方法M)。合并和浓缩产物级分，将残余物再次容纳在甲醇中，并由在碳酸氢盐柱体(Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，载量0.9毫摩尔)上的HPLC色谱法从混合物除去甲酸。在旋转蒸发器上除去溶剂后，获得45毫克(理论值的36％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.17(d，2H)，7.92(d，1H)，7.42(d，1H)，7.31(d，2H)，7.17(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.46(d，1H)，4.91(s，2H)，4.90(宽的，1H)，4.13(宽的，1H)，3.81(dd，2H)，3.55-3.51(m，2H)，2.24(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.96min，m/z＝460[M+H]+。
类似于在实施例100下描述的方法(但没有使用四正丁基氟化铵)，从相应原料获得下表中的化合物。使用的胺组分能够商业上获得。
Figure BPA00001405928901731
实施例103
2-[1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-
Figure BPA00001405928901732
唑
Figure BPA00001405928901733
步骤1：N-{2-羟基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001405928901741
将867毫克(2.28毫摩尔)HATU加入至350毫克(1.52毫摩尔)来自实施例49A的化合物在7毫升无水DMF中的溶液中，且混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入504毫克(2.28毫摩尔)来自实施例22A的化合物和1.7毫升(12.2毫摩尔)三乙胺在另外7毫升无水DMF中的溶液且混合物在室温下搅拌16小时。然后加入大约300毫升水且混合物用每次大约200毫升乙酸乙酯提取三次。有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤和在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的残余物首先借助于MPLC预提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。然后借助于制备HPLC(方法M)获得纯标题化合物(516毫克，理论值的78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.45(d，1H)，7.42(d，2H)，7.20(d，2H)，7.10(d，2H)，7.01(d，2H)，6.57(s，1H)，5.24-5.20(m，1H)，3.98(dd，2H)，3.94(s，2H)，3.70(s，3H)，2.32(s，3H)。
HPLC(方法B)：Rt＝4.58min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝434[M+H]+。
LC/MS(方法E，ESIpos)：Rt＝2.12min，m/z＝434[M+H]+。
步骤2：2-[1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1，3-唑
Figure BPA00001405928901743
将485毫克(1.12毫摩尔)来自实施例103/步骤1的化合物和320毫克(1.34毫摩尔)Burgess试剂[甲氧基羰基氨磺酰-三乙基铵-N-甜菜碱]在10毫升无水THF中的溶液在70℃加热1小时。冷却至室温后，加入大约40毫升水且混合物用每次大约20毫升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。以无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。获得的残余物通过MPLC提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯2∶1)。获得398毫克(理论值的86％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.33(d，2H)，7.19(d，2H)，7.11(d，2H)，7.03(d，2H)，6.57(s，1H)，5.35(dd，1H)，4.79(dd，1H)，4.24(dd，1H)，3.96(s，2H)，3.79(s，3H)，2.33(s，3H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝416[M+H]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝2.12min，m/z＝416[M+H]+。
步骤3：2-[1-甲基-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-
Figure BPA00001405928901751
唑
将250毫克(0.602毫摩尔)来自实施例103/步骤2的化合物溶于6毫升THF中并加入209毫克(2.41毫摩尔)二氧化锰(“沉淀的，活性的”品质)。在反应混合物已经在回流下加热2.5小时后，再次加入相同量的二氧化锰且混合物在回流下加热另外2.5小时。冷却至室温后，混合物用THF稀释并以硅藻土过滤。在旋转蒸发器上从滤液除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中且溶液在每一情况下用1M盐酸和水洗涤一次。以无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。粗产物通过制备HPLC提纯(方法M)。获得107毫克(理论值的43％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.92(s，1H)，7.84(d，2H)，7.25(d，2H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.62(s，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，3H)，2.34(s，3H)。
HPLC(方法B)：Rt＝5.32min。
MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.81min，m/z＝414[M+H]+。
类似于实施例1-3中描述的方法从相应的原料制备下表中的化合物。取决于化合物的极性，它们通过在二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或乙醚中搅拌而由提取分离，或者它们借助于制备HPLC或借助于MPLC在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯混合物作为流动相提纯。用作原料的芳基甲基氯化物、溴化物或甲磺酸酯要么能够商业获得，要么如上所述制备，要么它们的制备描述在文献中。
Figure BPA00001405928901761
类似于在实施例65、66、72和73之一下描述的方法，从相应的前体制备下表中的化合物。使用的大多数N’-羟基脒(羟基脒)的制备已经如上所述；少许能够商业上获得或在文献中描述。
Figure BPA00001405928901781
Figure BPA00001405928901791
Figure BPA00001405928901801
类似于在实施例24或实施例100下描述的方法，使用特定的相应胺和来自实施例2、3、112或113的相应2-氯吡啶化合物制备下表中的实施例。与实施例24描述的不同，这些反应通常在作为溶剂的DMSO中进行(大约0.5毫升DMSO每0.10毫摩尔2-氯吡啶原料)。为了制备一些实施例，必须延长反应的持续时间高达另外10小时和/或增加使用的原料胺的量高达另外10当量，基于使用的2-氯吡啶衍生物。在一些实施例中，此外必须借助于制备HPLC实施两次提纯。使用的大部分胺组分能够商业上获得；一些通过文献中描述的方法制备。
Figure BPA00001405928901802
Figure BPA00001405928901811
Figure BPA00001405928901821
实施例135
5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928901831
步骤1：2-肼基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901832
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901833
在氩气下在室温下将5.0毫升(103毫摩尔)水合肼加入至1.0克(2.29毫摩尔)来自实施例2的化合物中。混合物在回流下加热16小时，同时搅拌，然后加入另外5.0毫升水合肼且混合物在回流下再次搅拌16小时。通过添加10毫升乙醇将形成的固体溶解且混合物然后在回流下加热另外24小时，同时搅拌。冷却至室温后，将已经通过冷却沉淀出来的固体用抽吸滤出，用水和乙醇的1∶1混合物洗涤一次并在真空中干燥。获得788毫克(理论值的80％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，2H)，8.06(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.32(d，2H)，6.78(s，1H)，6.69(d，1H)，5.88(s，1H)，5.31(s，2H)，3.80(s，宽的，2H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.90min，m/z＝432[M+H]+。
步骤2：2-叠氮基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901834
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901835
将450毫克(1.04毫摩尔)来自实施例135/步骤1的化合物起初引入10毫升浓盐酸中，且混合物用冰浴冷却。在搅拌下缓慢滴加576毫克(8.35毫摩尔)亚硝酸钠在20毫升水中的溶液，并随后使混合物达到室温和在室温下搅拌另外5小时。然后通过添加10％浓度氢氧化钠水溶液碱化所述混合物。将形成的固体滤出，用水洗涤两次和在真空中干燥。获得459毫克(理论值的99％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δ/ppm)：9.10(s，1H)，8.22(d，2H)，8.09(d，1H)，7.79(d，1H)，7.46(d，2H)，6.92(s，1H)，5.65(s，2H)，2.49(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.17min，m/z＝443[M+H]+。
步骤3：5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928901842
在氩气下将450毫克(1.02毫摩尔)来自实施例135/步骤2的化合物起初引入甲醇和水的20毫升7∶3混合物中。加入1.03克(5.99毫摩尔)三丁基膦且混合物在回流下加热2小时，同时搅拌。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将获得的残余物溶于乙腈中并通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的包含产物的级分浓缩至溶剂残留体积低。加入少许碳酸氢钠，其后，固体沉淀出来。将其滤出，用水洗涤两次并在真空中干燥。获得339毫克(理论值的80％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.24(d，2H)，8.01(d，1H)，7.38-7.31(m，3H)，6.79(s，1H)，6.48(d，1H)，5.30(s，2H)，4.50(s，2H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.05min，m/z＝417[M+H]+。
实施例136
5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901843
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-1-氧化物
Figure BPA00001405928901851
将70毫克(0.262毫摩尔)过氧化氢-脲络合物加入至50毫克(0.125毫摩尔)来自实施例6的化合物在2毫升THF中的溶液中并将混合物冷却至0℃。在搅拌下将39微升(0.274毫摩尔)三氟醋酸酐缓慢加入至混合物中，且混合物在0℃搅拌30分钟。然后将其温热至室温并加入大约2毫升饱和硫代硫酸钠水溶液和大约1毫升的0.5M盐酸。混合物然后用二氯甲烷提取。在以无水硫酸镁干燥有机相和过滤后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。将以此方式获得的粗产物通过用乙醚搅拌而提纯。获得30毫克(理论值的59％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.24(d，2H)，8.15(d，1H)，8.04(s，1H)，7.33(d，2H)，7.28(t，1H)，7.10(d，1H)，6.87(s，1H)，5.41(s，2H)，2.37(s，3H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.39min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝418[M+H]+，435[M+NH4]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.18min，m/z＝418[M+H]+，835[2M+H]+。
实施例137
2-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901852
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-1-氧化物
类似于在实施例136下描述的方法，从60毫克(0.144毫摩尔)来自实施例7的化合物获得24毫克(理论值的39％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，2H)，8.12(s，1H)，7.34(d，2H)，7.23(d，1H)，7.02(d，1H)，6.83(s，1H)，5.38(s，2H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝432[M+H]+。
实施例138
2-氯-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-1-氧化物
Figure BPA00001405928901862
在室温下将500毫克(1.15毫摩尔)来自实施例2的化合物和1.06克(4.59毫摩尔，含量大约75％)间氯过苯甲酸(MCPBA)在10毫升二氯甲烷中的溶液搅拌3天。然后将其用50毫升二氯甲烷稀释并在每一情况下相继用50毫升1N氢氧化钠水溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相以硫酸镁干燥和过滤并将溶剂除去。残余物已经在真空中干燥后，获得482毫克(理论值的93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.24(d，2H)，8.19(d，1H)，7.48(d，1H)，7.33(d，2H)，7.09-7.05(dd，1H)，6.85(s，1H)，5.39(s，2H)，2.35(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.26min，m/z＝452/454[M+H]+。
实施例139
N-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901863
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺-1-氧化物
Figure BPA00001405928901864
将100毫克(0.219毫摩尔)来自实施例121的化合物和151毫克(0.676毫摩尔，含量大约75％)间氯过苯甲酸(MCPBA)在4毫升二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌30分钟。混合物然后用20毫升二氯甲烷稀释并用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，和有机相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相。加入饱和碳酸氢钠溶液且混合物用二氯甲烷提取两次。合并的二氯甲烷相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用0.5毫升乙醚研制并再次在旋转蒸发器上将溶剂除去。在真空中干燥后，获得50毫克(理论值的47％，纯度为98％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.19(d，2H)，8.05(s，宽的，1H)，7.63(d，2H)，7.15(d，1H)，6.80(s，1H)，6.80-6.70(m，1H)，6.56(d，1H)，5.29(s，2H)，3.08-2.95(d，3H)，2.33(s，3H)，1.63(s，6H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.12min，m/z＝473[M+H]+。
实施例140
({1-[4-(5-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928901871
二唑-3-基)苯基]环丁基}氧基)乙酸叔丁酯
Figure BPA00001405928901872
类似于在实施例66下描述的方法，从150毫克(0.596毫摩尔)来自实施例45A的化合物和210毫克(0.656毫摩尔)来自实施例57A的化合物制备192毫克(理论值的60％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.32(d，1H)，8.20(d，2H)，7.60(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.32(d，1H)，6.83(s，1H)，5.43(s，2H)，3.60(s，2H)，2.56-2.41(m，4H)，2.33(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.78-1.66(m，1H)，1.43(s，9H)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.95min。
MS(DCI，NH3)：m/z＝536[M+H]+，553[M+NH4]+。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.56min，m/z＝536/538[M+H]+。
实施例141
2-氯-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901881
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901882
类似于在实施例66下描述的方法，从125毫克(0.497毫摩尔)来自实施例45A的化合物和184毫克(0.546毫摩尔)来自实施例10A的化合物制备33毫克(理论值的14％，纯度为94％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(d，1H)，8.04(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.31(d，1H)，6.96(d，2H)，6.80(s，1H)，5.42(s，2H)，3.32-3.28(m，4H)，2.30(s，3H)，1.73-1.67(m，4H)，1.65-1.61(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.33min，m/z＝435/437[M+H]+。
实施例142
2-氯-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901883
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901884
类似于在实施例2下描述的方法，使106毫克(0.628毫摩尔)2-氟-5-(氯甲基)吡啶和150毫克(0.483毫摩尔)来自实施例74A的化合物反应以产生74毫克(理论值的34％，纯度为95％)标题化合物。产物借助于制备HPLC分离(方法M)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.32(d，1H)，8.14(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.35(d，2H)，7.31(d，1H)，6.82(s，1H)，5.42(s，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.58-3.51(m，2H)，2.87-2.80(m，1H)，2.32(s，3H)，1.91-1.79(m，4H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.18min，m/z＝436/438[M+H]+。
实施例143
1-[4-(5-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)苯基]环丁醇
Figure BPA00001405928901892
类似于在实施例65下描述的方法，从250毫克(0.993毫摩尔)来自实施例45A的化合物和225毫克(1.09毫摩尔)来自实施例51A的化合物制备135毫克(理论值的32％)标题化合物。产物借助于制备HPLC分离(方法M)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.32(d，1H)，8.20(d，2H)，7.63(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.32(d，1H)，6.83(s，1H)，5.43(s，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.45-2.38(m，2H)，2.33(s，3H)，2.14-2.03(m，2H)，1.82-1.71(m，1H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.11min，m/z＝422/424[M+H]+。
实施例144
2-氯-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901893
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901894
类似于在实施例66下描述的方法，从125毫克(0.497毫摩尔)来自实施例45A的化合物和117毫克(0.546毫摩尔)来自实施例14A的化合物制备140毫克(理论值的66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.42(d，2H)，8.32(d，1H)，8.09(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.31(d，1H)，6.85(s，1H)，5.45(s，2H)，3.11(s，3H)，2.34(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.13min，m/z＝430/432[M+H]+。
实施例145
2-氯-5-({3-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶
类似于在实施例3下描述的方法，使689毫克(4.25毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶和600毫克(2.13毫摩尔)来自实施例76A的化合物反应以产生585毫克(理论值的67％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.33(d，1H)，8.10(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.27(d，2H)，6.82(s，1H)，5.43(s，2H)，2.54(d，2H)，2.32(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，0.93(d，6H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.41min，m/z＝408/410[M+H]+。
实施例146
2-氯-5-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928901903
二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
Figure BPA00001405928901904
类似于在实施例3下描述的方法，使500毫克(3.08毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶和500毫克(1.54毫摩尔)来自实施例77A的化合物反应以产生341毫克(理论值的49％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.32(d，1H)，8.13(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.30(d，2H)，6.82(s，1H)，5.43(s，2H)，3.55(s，2H)，3.28(s，3H)，2.43-2.28(m，4H)，2.31(s，3H)，2.15-2.03(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.33min，m/z＝450/452[M+H]+。
实施例147
2-氯-5-[(3-{3-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901911
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
类似于在实施例3下描述的方法，使300毫克(1.85毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶和250毫克(0.925毫摩尔)来自实施例78A的化合物反应以产生121毫克(理论值的33％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.32(d，1H)，8.19(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.47(d，2H)，7.31(d，1H)，6.83(s，1H)，5.43(s，2H)，3.53(s，2H)，3.43(s，3H)，2.33(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.14min，m/z＝396/398[M+H]+。
实施例148
2-氯-5-({3-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901913
二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶
Figure BPA00001405928901914
类似于在实施例3下描述的方法，使354毫克(2.19毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶和300毫克(1.09毫摩尔)来自实施例79A的化合物反应以产生150毫克(理论值的34％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(d，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.06(t，1H)，6.82(s，1H)，5.43(s，2H)，3.97(s，3H)，2.33(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.19min，m/z＝400/402[M+H]+。
实施例149
2-氯-5-({3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928901921
二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶
Figure BPA00001405928901922
类似于在实施例3下描述的方法，使474毫克(2.93毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶和500毫克(1.95毫摩尔)来自实施例80A的化合物反应以产生203毫克(理论值的27％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(d，1H)，8.13(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.00(d，2H)，6.81(s，1H)，5.43(s，2H)，3.88(s，3H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.27min，m/z＝382/384[M+H]+。
实施例150
2-氯-5-({3-[3-(4-异丙基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶
类似于在实施例3下描述的方法，使1.21克(7.45毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶和1.0克(3.73毫摩尔)来自实施例81A的化合物反应以产生300毫克(理论值的20％，纯度为96％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.32(d，1H)，8.11(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.34(d，2H)，7.32(d，1H)，6.82(s，1H)，5.44(s，2H)，2.98(sept，1H)，2.31(s，3H)，1.30(d，6H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.34min，m/z＝394/396[M+H]+。
实施例151
2-氯-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928901931
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
Figure BPA00001405928901932
在0℃将166毫克(1.48毫摩尔)叔丁酸钾加入至450毫克(1.35毫摩尔)来自实施例86A的化合物和328毫克(1.48毫摩尔)甲磺酸(6-氯吡啶-3-基)甲酯[K.C.Lee等，J.Org.Chem.1999，64(23)，8576-8581]在10毫升THF的混合物中并随后使混合物达到室温，同时搅拌。在室温下搅拌1小时后，加入另外100毫克(0.299毫摩尔)甲磺酸(6-氯吡啶-3-基)甲酯和60毫克(0.535毫摩尔)叔丁酸钾，且混合物在室温下再次搅拌2小时。随后加入水和乙酸乙酯，分离各相且含水相用乙酸乙酯提取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。以此方式获得275毫克(理论值的39％，纯度为88％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(s，1H)，8.18(d，2H)，7.59(d，2H)，7.51(d，1H)，7.31(d，1H)，6.82(s，1H)，5.42(s，2H)，2.31(s，3H)，1.42-1.38(m，2H)，1.10(s，宽的，2H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.50min，m/z＝460/462[M+H]+。
实施例152
N-[4-(5-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928901933
二唑-3-基)苄基]-N-异丙基丙-2-胺
将679毫克(2.0毫摩尔)来自实施例83A的化合物，421毫克(2.60毫摩尔)2-氯-5-(氯甲基)吡啶和292毫克(2.60毫摩尔)叔丁酸钾在20毫升THF中的混合物在回流下加热过夜，同时搅拌。冷却至室温后，再次加入100毫克(0.891毫摩尔)叔丁酸钾且混合物然后在回流下加热另外5小时，同时搅拌。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水加入至混合物中。分离各相且含水相用乙酸乙酯提取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯6∶4)。在真空中干燥后，获得387毫克(理论值的40％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(d，1H)，8.23(d，2H)，7.76(d，2H)，7.53-7.49(dd，1H)，7.31(d，1H)，6.82(s，1H)，5.42(s，2H)，4.30(s，2H)，3.85-3.76(m，2H)，2.32(s，3H)，1.44(d，12H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.93min，m/z＝465/467[M+H]+。
实施例153
4-[4-(5-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001405928901943
类似于在实施例65下描述的方法，使344毫克(1.37毫摩尔)来自实施例45A的化合物和400毫克(1.37毫摩尔)来自实施例71A的化合物反应以产生190毫克(理论值的26％)标题化合物。产物借助于制备HPLC与反应混合物直接分离(方法P)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.38(d，1H)，8.06(d，2H)，7.69(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.54(d，1H)，6.94(s，1H)，5.56(s，2H)，4.12(q，2H)，3.84(m，2H)，3.46(t，2H)，2.42(m，2H)，2.39(s，3H)，1.94(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.21min，m/z＝508/510[M+H]+。
实施例154
2-氯-5-[(3-{3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901951
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
在0℃将170毫克(1.52毫摩尔)叔丁酸钾加入至500毫克(1.38毫摩尔，纯度为95％)来自实施例84A的化合物和336毫克(1.52毫摩尔)甲磺酸(6-氯吡啶-3-基)甲酯[K.C.Lee等，J.Org.Chem.1999，64(23)，8576-8581]在10毫升THF的混合物中并随后使混合物达到室温，同时搅拌。1小时后，加入另外336毫克(1.52毫摩尔)甲磺酸(6-氯吡啶-3-基)甲酯和170毫克(1.52毫摩尔)叔丁酸钾，且混合物在室温下搅拌另外2小时。随后加入水和乙酸乙酯，分离各相且含水相用乙酸乙酯提取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。获得248毫克(理论值的33％，纯度为86％)标题化合物。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.40min，m/z＝470/472[M+H]+。
实施例155
{4-[4-(5-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928901953
二唑-3-基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇
Figure BPA00001405928901961
将90毫克(0.18毫摩尔)来自实施例153的化合物溶于1.8毫升THF中，在0℃加入0.18毫升(0.18毫摩尔)氢化铝锂在THF中的1M溶液且混合物搅拌1小时，同时于冰浴中冷却。然后滴加饱和氯化铵水溶液且混合物由乙酸乙酯稀释。有机相相继用1N氢氧化钠水溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物已经在真空中干燥后，获得59毫克(理论值的68％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.38(d，1H)，8.02(d，2H)，7.69(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.54(d，1H)，6.94(s，1H)，5.58(s，2H)，4.70(t，1H)，3.71(m，2H)，3.44(d，2H)，3.38(t，2H)，2.39(s，3H)，2.02(m，2H)，1.94(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.98min，m/z＝466/468[M+H]+。
实施例156
4-[4-(5-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901963
类似于在实施例65下描述的方法，使155毫克(0.62毫摩尔)来自实施例45A的化合物和180毫克(0.62毫摩尔)来自实施例72A的化合物反应以产生126毫克(理论值的40％)标题化合物。产物借助于制备HPLC与反应混合物直接分离(方法P)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.38(d，1H)，8.07(d，2H)，7.69(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.53(d，1H)，7.46(d，2H)，6.93(s，1H)，5.56(s，2H)，3.78(d，2H)，3.61(t，2H)，2.38(s，3H)，2.21(d，2H)，1.95(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.06min，m/z＝507/509[M+H]+。
实施例157
4-[4-(5-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N-甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928901972
类似于在实施例65下描述的方法，使163毫克(0.65毫摩尔)来自实施例45A的化合物和180毫克(0.65毫摩尔)来自实施例73A的化合物反应以产生120毫克(理论值的35％)标题化合物。产物借助于制备HPLC与反应混合物直接分离(方法P)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.38(d，1H)，8.02(d，2H)，7.68(m，2H)，7.54(m，3H)，6.93(s，1H)，5.56(s，2H)，3.74(m，2H)，3.48(t，2H)，2.56(d，3H)，2.46(d，2H)，2.38(s，3H)，1.89(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.96min，m/z＝493/495[M+H]+。
实施例158
2-碘-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901973
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901974
在室温下将103毫克(0.688毫摩尔)碘化钠和32微升(0.252毫摩尔)氯(三甲基)硅烷加入至100毫克(0.229毫摩尔)来自实施例2的化合物在0.5毫升丙腈中的溶液中，且混合物然后在120℃在微波设备(CEMDiscover，初始辐射功率250W)中加热1小时。冷却至室温后，混合物用2毫升乙腈和1毫升水稀释。形成两个液体相，将其彼此分离。有机相借助于制备HPLC直接提纯(方法N)。获得61毫克(理论值的50％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.29(d，1H)，8.24(d，2H)，7.71(d，1H)，7.32(d，2H)，7.20-7.16(dd，1H)，6.82(s，1H)，5.39(s，2H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.52min，m/z＝528[M+H]+。
实施例159
2-氯-5-[(5-甲基-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901981
二唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901982
将215毫克(0.809毫摩尔)来自实施例91A的化合物和169微升(1.21毫摩尔)三乙胺起初引入8毫升二氯甲烷中，然后在0℃加入182毫克(0.809毫摩尔)4-(三氟甲氧基)苯酰氯且混合物在室温下搅拌1小时。然后将其浓缩，将残余物溶解在5毫升DMSO中且混合物在120℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率250W)中加热30分钟。冷却至室温后，加入5毫升水并将形成的固体滤出，以及将其用2毫升水洗涤两次并在真空中干燥。获得220毫克(理论值的62％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.33-8.28(m，3H)，7.50-7.46(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.29(d，1H)，6.74(s，1H)，5.42(s，2H)，2.30(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.27min，m/z＝436/438[M+H]+。
实施例160
2-氯-5-[(4-{3-[4-(2-氟丙烷-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901983
二唑-5-基}-2-甲基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901991
类似于在实施例72下描述的方法，使200毫克(0.798毫摩尔)来自实施例46A的化合物和157毫克(0.798毫摩尔)来自实施例2A的化合物反应以产生78毫克(理论值的24％)标题化合物。在粗产物由制备HPLC提纯(方法N)后，将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至残余物中且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相然后以硫酸镁干燥，过滤并浓缩且所得残余物在真空中干燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，1H)，8.11(d，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.33-7.28(m，2H)，6.60(s，1H)，5.11(s，2H)，2.20(s，3H)，1.72(s，3H)，1.70(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.50min，m/z＝411/413[M+H]+。
实施例161
2-氯-5-[(2-甲基-4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928901992
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928901993
类似于在实施例72下描述的方法，使200毫克(0.798毫摩尔)来自实施例46A的化合物和162毫克(0.798毫摩尔)N’-羟基-4-(三氟甲基)-苯甲脒反应以产生102毫克(理论值的30％)标题化合物。在粗产物由制备HPLC提纯(方法N)后，将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至残余物中且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相然后以硫酸镁干燥，过滤并浓缩且所得残余物在真空中干燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.28-8.23(m，3H)，7.75(d，2H)，7.49(s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，6.61(s，1H)，5.11(s，2H)，2.21(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.55min，m/z＝419/421[M+H]+。
实施例162
2-氯-5-[(2-甲基-4-{3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1，2，4-二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902002
类似于在实施例72下描述的方法，使200毫克(0.798毫摩尔)来自实施例46A的化合物和166毫克(0.798毫摩尔)来自实施例17A的化合物反应以产生83毫克(理论值的25％)标题化合物。在粗产物由制备HPLC提纯(方法N)后，将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至残余物中且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相然后以硫酸镁干燥，过滤并浓缩且所得残余物在真空中干燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(s，1H)，8.08(d，2H)，7.63(d，2H)，7.48(d，1H)，7.35-7.27(m，2H)，6.60(s，1H)，5.11(s，2H)，2.20(s，3H)，0.30(s，9H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.71min，m/z＝423/425[M+H]+。
实施例163
N-[4-(5-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902003
二唑-3-基)苄基]-N-异丙基丙-2-胺
类似于在实施例72下描述的方法，使200毫克(0.798毫摩尔)来自实施例46A的化合物和172毫克(0.798毫摩尔)来自实施例65A的化合物反应以产生80毫克(理论值的22％)标题化合物。在粗产物由制备HPLC提纯(方法N)后，将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至残余物中且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相然后以硫酸镁干燥，过滤并浓缩且所得残余物在真空中干燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，1H)，8.02(d，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，6.60(s，1H)，5.10(s，2H)，3.70(s，2H)，3.08-2.98(m，2H)，2.20(s，3H)，1.02(d，12H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.03min，m/z＝464/466[M+H]+。
实施例164
2-氯-5-[(2-甲基-4-{3-[4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902011
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902012
类似于在实施例72下描述的方法，使200毫克(0.798毫摩尔)来自实施例46A的化合物和199毫克(0.798毫摩尔)来自实施例55A的化合物反应以产生57毫克(理论值的16％)标题化合物。在粗产物由制备HPLC提纯(方法N)后，将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至残余物中且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相然后以硫酸镁干燥，过滤并浓缩且所得残余物在真空中干燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，1H)，8.08(d，2H)，7.46(s，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.21(d，2H)，6.72-6.70(t，2H)，6.59(s，1H)，6.22-6.20(t，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，2.20(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.70min，m/z＝430/432[M+H]+。
实施例165
[(1-{4-[5-(5-甲基-1-{[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928902013
二唑-3-基]苯基}环丁基)氧基]乙酸叔丁酯
Figure BPA00001405928902021
将110毫克(0.205毫摩尔)来自实施例140的化合物溶于3毫升甲胺在乙醇中的33％浓度溶液中，且溶液在150℃在微波炉(CEMDiscover，初始辐射功率250W)中搅拌5小时。冷却至室温后，在旋转蒸发器上从反应混合物除去所有挥发性组分。借助于制备HPLC将获得的残余物分离成其各组分(方法M)。作为反应(参见实施例169)副产物获得11毫克(理论值的10％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.21(d，2H)，8.01(d，1H)，7.59(d，2H)，7.41(dd，1H)，6.78(s，1H)，6.37(d，1H)，5.30(s，2H)，4.91(宽的，1H)，3.60(s，1H)，2.91(s，3H)，2.55-2.41(m，4H)，2.31(s，3H)，2.07-1.98(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.41(s，9H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.04min，m/z＝531[M+H]+。
实施例166
N-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902022
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902023
将66毫克(0.151毫摩尔)来自实施例142的化合物溶于4毫升甲胺在乙醇中的33％浓度溶液中，且溶液在150℃在微波炉(CEMDiscover，初始辐射功率250W)中搅拌5小时。冷却至室温后，在旋转蒸发器上从反应混合物除去所有挥发性组分。获得的残余物用乙腈搅拌。获得34毫克(理论值的53％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.14(d，2H)，8.03(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.34(d，2H)，6.77(s，1H)，6.35(d，1H)，5.29(s，2H)，4.59-4.53(m，宽的，1H)，4.12-4.08(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，2.91(d，3H)，2.87-2.79(m，1H)，2.31(s，3H)，1.92-1.79(m，4H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.93min，m/z＝431[M+H]+。
实施例167
1-{4-[5-(5-甲基-1-{[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-二唑-3-基]苯基}环丁醇
Figure BPA00001405928902032
类似于在实施例165下描述的方法，从60毫克(0.142毫摩尔)来自实施例143的化合物获得50毫克(理论值的84％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.20(d，2H)，7.91(d，1H)，7.63(d，2H)，7.49(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.43(d，1H)，5.29(s，2H)，2.90(s，3H)，2.63-2.57(m，2H)，2.44-2.38(m，2H)，2.32(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.56min，m/z＝417[M+H]+。
实施例168
N-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902033
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902034
类似于在实施例165下描述的方法，从54毫克(0.126毫摩尔)来自实施例144的化合物获得15毫克(理论值的28％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.42(d，2H)，8.08(d，2H)，7.98(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.40(d，1H)，5.31(宽的，1H)，5.30(s，2H)，3.10(s，3H)，2.90(s，3H)，2.33(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.70min，m/z＝425[M+H]+。
实施例169
N-甲基-2-[(1-{4-[5-(5-甲基-1-{[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928902041
二唑-3-基]苯基}环丁基)氧基]乙酰胺
Figure BPA00001405928902042
将110毫克(0.205毫摩尔)来自实施例140的化合物溶于3毫升甲胺在乙醇中的33％浓度溶液中，且溶液在150℃在微波炉(CEMDiscover，初始辐射功率250W)中搅拌5小时。冷却至室温后，在旋转蒸发器上从反应混合物除去所有挥发性组分。借助于制备HPLC将获得的残余物分离成其各组分(方法M)。获得87毫克(理论值的87％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.21(d，2H)，8.00(d，1H)，7.51(d，2H)，7.42(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.67-6.62(m，1H)，6.39(d，1H)，5.30(s，2H)，5.20(宽的，1H)，3.61(s，2H)，2.91(s，3H)，2.85(d，3H)，2.53-2.40(m，4H)，2.32(s，3H)，2.08-1.97(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.80min，m/z＝488[M+H]+。
实施例170
5-({3-[3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902051
将125毫克(0.306毫摩尔)来自实施例70的化合物溶于2.3毫升(18.4毫摩尔)甲胺在乙醇中的8M溶液中。将反应混合物在微波炉中自动地控制在140℃(Biotage Initiator 2.5，自动控制辐射功率)。在达到140℃后，在3分钟时期内手动控制将温度提高到160℃。在反应混合物已经保持在160℃4小时后，使其冷却至室温。在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。获得的残余物通过MPLC提纯(15克硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。获得120毫克(理论值的97％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.13(d，2H)，8.03(d，1H)，7.51(d，2H)，7.38(dd，1H)，6.77(s，1H)，6.36(d，1H)，5.29(s，2H)，4.58(宽的，1H)，2.91(d，3H)，2.31(s，3H)，1.37(s，9H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.99min，m/z＝403[M+H]+。
实施例171
5-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902052
二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-胺
类似于在实施例170下描述的方法，使125毫克(0.278毫摩尔)来自实施例146的化合物反应以产生100毫克(理论值的81％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.13(d，2H)，8.03(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.29(d，2H)，6.77(s，1H)，6.35(d，1H)，5.29(s，2H)，4.57(宽的，1H)，3.55(s，2H)，3.28(s，3H)，2.91(d，3H)，2.41-2.29(m，4H)，2.31(s，3H)，2.15-2.03(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.94min，m/z＝445[M+H]+。
实施例172
5-[(3-{3-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902061
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902062
类似于在实施例170下描述的方法，使100毫克(0.253毫摩尔)来自实施例147的化合物反应以产生71毫克(理论值的72％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.20(d，2H)，8.04(d，1H)，7.47(d，2H)，7.38(dd，1H)，6.78(s，1H)，6.36(d，1H)，5.30(s，2H)，4.59(宽的，1H)，3.52(s，2H)，3.43(s，3H)，2.91(d，3H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.79min，m/z＝391[M+H]+。
实施例173
5-({3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928902063
二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902064
类似于在实施例170下描述的方法，使100毫克(0.262毫摩尔)来自实施例149的化合物反应以产生80毫克(理论值的81％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.14(d，2H)，8.03(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.00(d，2H)，6.76(s，1H)，6.35(d，1H)，5.29(s，2H)，4.60(宽的，1H)，3.88(s，3H)，2.90(d，3H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.81min，m/z＝377[M+H]+。
实施例174
5-({3-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902071
类似于在实施例170下描述的方法，使100毫克(0.250毫摩尔)来自实施例148的化合物反应以产生42毫克(理论值的41％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.03(d，1H)，7.99-7.91(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.05(t，1H)，6.77(s，1H)，6.37(d，1H)，5.29(s，2H)，4.61(宽的，1H)，3.97(s，3H)，2.91(d，3H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.83min，m/z＝395[M+H]+。
实施例175
5-({3-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902073
类似于在实施例170下描述的方法，使125毫克(0.306毫摩尔)来自实施例145的化合物反应以产生102毫克(理论值的83％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.10(d，2H)，8.03(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.27(d，2H)，6.77(s，1H)，6.36(d，1H)，5.30(s，2H)，4.58(宽的，1H)，2.91(d，3H)，2.53(d，2H)，2.31(s，3H)，1.92(m，1H)，0.92(d，6H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.01min，m/z＝403[M+H]+。
实施例176
5-({3-[3-(4-异丙基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928902074
二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902081
类似于在实施例170下描述的方法，使125毫克(0.317毫摩尔)来自实施例150的化合物反应以产生96毫克(理论值的76％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.12(d，2H)，8.03(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.34(d，2H)，6.77(s，1H)，6.36(d，1H)，5.30(s，2H)，4.59(宽的，1H)，2.98(sept，1H)，2.91(d，3H)，2.31(s，3H)，1.30(d，6H)。
LC/MS(方法Q，ESIpos)：Rt＝1.89min，m/z＝389[M+H]+。
实施例177
N-乙基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902082
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902083
将200毫克(0.459毫摩尔)来自实施例2的化合物和4.6毫升(9.2毫摩尔)乙胺在THF中的2M溶液的混合物在170℃在微波设备(CEMDiscover，初始辐射功率250W)中加热6小时。冷却至室温后，加入1毫升(12.0毫摩尔)70％浓度的乙胺水溶液且混合物在170℃在微波设备中再次加热8小时。冷却至室温后，浓缩混合物且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至残余物中。将形成的固体滤出，用水洗涤两次和在真空中干燥。获得110毫克(理论值的54％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，2H)，8.02(s，1H)，7.38-7.31(m，3H)，6.77(s，1H)，6.33(d，1H)，5.30(s，2H)，4.51(t，1H)，3.32-3.25(m，2H)，2.31(s，3H)，1.26-1.22(t，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.99min，m/z＝445[M+H]+。
实施例178
N-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902091
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902092
将120毫克(0.283毫摩尔)来自实施例9的化合物和3.5毫升(28.3毫摩尔)在乙醇中的33％浓度甲胺溶液的混合物在140℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率100W)中加热5小时。冷却至室温后，混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至残余物中且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相然后以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得99毫克(理论值的83％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.17(d，2H)，8.04(d，1H)，7.64(d，2H)，7.40-7.36(dd，1H)，6.78(s，1H)，6.36(d，1H)，5.30(s，2H)，4.63(s，宽的，1H)，2.91(d，3H)，2.31(s，3H)，0.31(s，9H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.01min，m/z＝419[M+H]+。
实施例179
N-乙基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902093
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902094
将200毫克(0.433毫摩尔)来自实施例68的化合物，4.3毫升(8.66毫摩尔)乙胺在THF中的2M溶液和1.0毫升(12.4毫摩尔)70％浓度的乙胺水溶液的混合物在170℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率250W)中加热6小时。冷却至室温后，加入另外2.0毫升(24.8毫摩尔)70％浓度的乙胺水溶液且混合物在170℃在微波设备中再次加热18小时。冷却至室温后，浓缩混合物且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相。加入饱和碳酸氢钠溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯相，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在真空中干燥后，获得161毫克(理论值的79％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.19(d，2H)，8.02(s，1H)，7.62(d，2H)，7.40-7.35(dd，1H)，6.77(s，1H)，6.34(d，1H)，5.29(s，2H)，4.55(s，宽的，1H)，3.32-3.25(m，2H)，2.31(s，3H)，1.62(s，6H)，1.28-1.21(t，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.01min，m/z＝471[M+H]+。
实施例180
N-乙基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902101
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
将212毫克(0.50毫摩尔)来自实施例9的化合物，5.0毫升(10.0毫摩尔)乙胺在THF中的2M溶液和1.0毫升(12.4毫摩尔)70％浓度的乙胺水溶液的混合物在170℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率250W)中加热6小时。冷却至室温后，加入另外1.0毫升(12.4毫摩尔)70％浓度的乙胺水溶液且混合物在170℃在微波设备中再次加热10小时。冷却至室温后，浓缩混合物且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相。加入饱和碳酸氢钠溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯相，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在真空中干燥后，获得76毫克(理论值的35％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.17(d，2H)，8.02(s，1H)，7.64(d，2H)，7.40-7.35(dd，1H)，6.78(s，1H)，6.35(d，1H)，5.29(s，2H)，4.62(s，宽的，1H)，3.35-3.22(m，2H)，2.31(s，3H)，1.27-1.21(t，3H)，0.31(s，9H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.23min，m/z＝433[M+H]+。
实施例181
5-[(3-{3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902111
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902112
将224毫克(0.410毫摩尔，纯度为86％)来自实施例154的化合物和5.1毫升(41.0毫摩尔)在乙醇中33％浓度的甲胺溶液的混合物在150℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率100W)中加热3小时。冷却至室温后，将水加入至混合物中。将形成的固体滤出，由水洗涤和溶解在DMSO中。该DMSO溶液然后通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得118毫克(理论值的62％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：9.96(s，宽的，1H)，8.36(s，1H)，8.13(d，1H)，7.82(d，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，1H)，6.83(s，1H)，6.72(d，1H)，5.29(s，2H)，2.98(s，3H)，2.36(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.04min，m/z＝465/467[M+H]+。
实施例182
5-[(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902121
步骤1：N-(3，4-二甲氧基苄基)-5-[(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902122
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902123
类似于在实施例76A下描述的方法，使328毫克(1.00毫摩尔)来自实施例85A的化合物和418毫克(1.10毫摩尔)来自实施例90A的化合物反应以产生154毫克(理论值的26％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.52-7.43(m，2H)，6.89(s，1H)，6.80-6.69(m，3H)，6.43(d，1H)，5.78(s，2H)，4.68(s，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.00(s，3H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.41min，m/z＝599[M+H]+。
步骤2：5-[(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902124
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902125
将137毫克(0.228毫摩尔)来自实施例182/步骤1的化合物溶于1毫升二氯甲烷中，加入1毫升(12.98毫摩尔)TFA且混合物在室温下搅拌48小时。然后浓缩混合物且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积水并将饱和碳酸氢钠水溶液加入至残余物中。将形成的固体滤出，用水洗涤两次和在真空中干燥。获得78毫克(理论值的76％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.10-8.00(m，2H)，7.89(s，1H)，7.52(d，1H)，7.48-7.40(t，1H)，6.80(s，1H)，6.60(s，宽的，1H)，6.50(d，1H)，5.30(s，2H)，2.92(s，3H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.95min，m/z＝449[M+H]+。
实施例183
N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902132
将150毫克(0.294毫摩尔，纯度为90％)来自实施例151的化合物和3.64毫升(29.4毫摩尔)在乙醇中33％浓度的甲胺溶液的混合物在150℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率100W)中加热3小时。冷却至室温后，浓缩混合物且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相。加入饱和碳酸氢钠水溶液。将形成的固体滤出并用水洗涤两次。在真空中干燥后，获得64毫克(理论值的46％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.18(d，2H)，8.04(d，1H)，7.58(d，2H)，7.40-7.36(dd，1H)，6.77(s，1H)，6.36(d，1H)，5.30(s，2H)，4.65-4.57(m，宽的，1H)，2.91(d，3H)，2.32(s，3H)，1.42-1.38(m，2H)，1.12-1.05(m，2H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.10min，m/z＝455[M+H]+。
实施例184
5-{[3-(3-{4-[(二异丙基氨基)甲基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902133
二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902141
将280毫克(0.542毫摩尔，纯度为90％)来自实施例152的化合物和6.72毫升(54.193毫摩尔)在乙醇中33％浓度的甲胺溶液的混合物在150℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率100W)中加热3小时。冷却至室温后，浓缩混合物且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相。加入饱和碳酸氢钠水溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得136毫克(理论值的66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.10(d，2H)，8.02(d，1H)，7.50(d，2H)，7.40-7.38(dd，1H)，6.76(s，1H)，6.35(d，1H)，5.30(s，2H)，4.65-4.49(m，1H)，3.70(s，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.90(d，3H)，2.30(s，3H)，1.02(d，12H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.65min，m/z＝460[M+H]+。
实施例185
N-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902142
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902143
步骤1：N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902144
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902151
类似于在实施例66下描述的方法，使400毫克(0.923毫摩尔，纯度为92％)来自实施例92A的化合物和242毫克(0.923毫摩尔)来自实施例11A的化合物反应以产生222毫克(理论值的37％，纯度为95％)标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯(方法N)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(d，2H)，8.12(d，1H)，7.88(d，2H)，7.42-7.38(dd，1H)，6.82-6.70(m，4H)，6.49(d，1H)，5.31(s，2H)，4.71(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.04(s，3H)，2.34(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.25min，m/z＝623[M+H]+。
步骤2：N-甲基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902152
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902153
将1毫升三氟乙酸加入至180毫克(0.289毫摩尔)来自实施例185/步骤1的化合物在1毫升二氯甲烷中的溶液中，且混合物在室温下搅拌3天。然后浓缩混合物且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将形成的固体滤出，用水洗涤两次和在真空中干燥。获得109毫克(理论值的80％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31(d，2H)，8.03(d，1H)，7.89(d，2H)，7.40-7.37(dd，1H)，6.78(s，1H)，6.36(d，1H)，5.30(s，2H)，4.65-4.57(m，宽的，1H)，2.91(d，3H)，2.33(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.90min，m/z＝473[M+H]+。
实施例186
N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902161
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902162
步骤1：N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲
Figure BPA00001405928902163
Figure BPA00001405928902164
类似于在实施例3下描述的方法，使200毫克(0.558毫摩尔)来自实施例26A的化合物和171毫克(0.558毫摩尔)来自实施例90A的化合物反应以产生127毫克(理论值的36％)标题化合物。与上述的工序有所偏差的是，在室温下18小时的反应时间后，在此加入另外16毫克(0.140毫摩尔)叔丁酸钾且混合物在室温下再次搅拌4小时。粗产物通过制备HPLC提纯(方法N)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.46(d，2H)，8.26(d，1H)，8.21(d，2H)，7.52-7.49(dd，1H)，6.92(s，1H)，6.79-6.70(m，2H)，6.45(d，1H)，5.79(s，2H)，4.67(s，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.01(s，3H)，2.36(s，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.39min，m/z＝629[M+H]+。
步骤2：N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902165
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902171
类似于在实施例185/步骤2下描述的方法，使100毫克(0.159毫摩尔)来自实施例186/步骤1的化合物反应以产生76毫克(理论值的79％，纯度为95％)标题化合物。与上述的工序有所偏差的是，在加入碳酸氢钠溶液后，将混合物在此用乙酸乙酯提取三次。将合并的乙酸乙酯提取物以硫酸镁干燥，过滤并浓缩且残余物在真空中干燥以产生标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.46(d，2H)，8.22-8.18(m，3H)，7.52-7.49(dd，1H)，6.92(s，1H)，6.32(d，1H)，5.76(s，2H)，4.60(s，宽的，1H)，2.88(d，3H)，2.35(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.09min，m/z＝479[M+H]+。
实施例187
N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[N-甲基-S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902172
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺(外消旋物)
Figure BPA00001405928902173
步骤1：N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[N-甲基-S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902174
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺(外消旋物)
Figure BPA00001405928902181
在0℃将170微升(1.95毫摩尔)草酰氯加入至282毫克(0.650毫摩尔，纯度为92％)来自实施例92A的化合物和一滴DMF在6.5毫升二氯甲烷中的溶液中，且混合物在室温下搅拌1小时。然后浓缩混合物，且残余物在真空中干燥和随后溶解在4毫升二氯甲烷中。然后在0℃将该混合物加入至188毫克(0.650毫摩尔，纯度为97％)来自实施例68A的化合物和181微升(1.30毫摩尔)三乙胺在2.5毫升二氯甲烷中的溶液中，且混合物在室温下搅拌1小时。然后浓缩该混合物且残余物在真空中干燥和随后溶解在6.5毫升DMSO中。该混合物然后在120℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率100W)中加热30分钟。冷却至室温后，混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法N)。以此方式获得89毫克(理论值的21％，纯度为96％)标题化合物。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.36min，m/z＝642[M+H]+。
步骤2：N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[N-甲基-S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902182
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺(外消旋物)
Figure BPA00001405928902183
将0.5毫升(6.49毫摩尔)三氟乙酸加入至89毫克(0.133毫摩尔，纯度为96％)来自实施例187/步骤1的化合物在0.5毫升二氯甲烷中的溶液中，且混合物在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在真空中干燥并随后借助于制备HPLC再次提纯(方法N)。将合并的产物级分再次浓缩成残余体积的含水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在残余物在真空中干燥后，获得38毫克(理论值的54％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.44(d，2H)，8.21(d，2H)，8.02(d，1H)，7.42-7.39(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.38(d，1H)，5.30(s，2H)，4.92(s，宽的，1H)，3.12(d，3H)，2.92(d，3H)，2.33(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.96min，m/z＝492[M+H]+。
实施例188
N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902191
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺(外消旋物)
Figure BPA00001405928902192
步骤1：N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902193
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺(外消旋物)
Figure BPA00001405928902194
将322毫克(1.677毫摩尔)EDC和227毫克(1.677毫摩尔)HOBt加入至700毫克(1.68毫摩尔，纯度为95％)来自实施例92A的化合物在8毫升DMF中的溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟并随后加入498毫克(1.68毫摩尔，纯度为90％)来自实施例69A的化合物。混合物在室温下搅拌另外30分钟并随后在150℃加热30分钟，同时搅拌。冷却至室温后，浓缩混合物并将残余物溶解在乙酸乙酯和水中。分离各相后，含水相用乙酸乙酯提取一次。合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。在产物已经在真空中干燥后，获得87毫克(理论值的8％，纯度为98％)标题化合物。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.08min，m/z＝628[M+H]+。
步骤2：N-甲基-5-{[5-甲基-3-(3-{4-[S-(三氟甲基)磺酰亚氨酰基(sulfonimidoyl)]苯基}-1，2，4-二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-胺(外消旋物)
Figure BPA00001405928902202
将0.7毫升(9.086毫摩尔)三氟乙酸加入至85毫克(0.135毫摩尔，纯度为96％)来自实施例188/步骤1的化合物在0.7毫升二氯甲烷中的溶液中，且混合物在室温下搅拌28小时。随后将其浓缩且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将形成的固体滤出，用水洗涤两次和在真空中干燥。获得39毫克(理论值的60％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.49(d，2H)，8.28(d，2H)，8.03(s，1H)，7.40(d，1H)，6.80(s，1H)，6.36(d，1H)，5.30(s，2H)，4.61(s，宽的，1H)，3.72(s，1H)，2.92(d，3H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝0.94min，m/z＝478[M+H]+。
实施例189
4-{4-[5-(5-甲基-1-{[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928902203
二唑-3-基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001405928902211
将80毫克(0.16毫摩尔)来自实施例153的化合物在0.97毫升(7.87毫摩尔)33％浓度的甲胺的乙醇溶液中在160℃在微波炉中加热9小时。冷却至室温后，反应混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法P)。合并的产物级分在旋转蒸发器上浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得36毫克(理论值的40％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.06(d，2H)，7.99(d，1H)，7.59(d，2H)，7.30(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.54(m，1H)，6.42(d，1H)，5.27(s，2H)，4.12(q，2H)，3.84(m，2H)，3.46(t，2H)，2.74(d，3H)，2.42(m，2H)，2.38(s，3H)，1.94(m，2H)，1.12(t，3H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.74min，m/z＝503[M+H]+。
实施例190
(4-{4-[5-(5-甲基-1-{[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928902212
二唑-3-基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
Figure BPA00001405928902213
将50毫克(0.11毫摩尔)来自实施例155的化合物在505毫克(5.36毫摩尔)33％浓度的甲胺的乙醇溶液中在150℃在微波炉中搅拌9小时。冷却至室温后，反应混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法P)。合并的产物级分在旋转蒸发器上浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得15毫克(理论值的29％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.02(d，2H)，7.99(d，1H)，7.57(d，2H)，7.30(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.56(q，1H)，6.42(d，1H)，5.27(s，2H)，4.70(t，1H)，3.71(m，2H)，3.43(d，2H)，3.38(m，2H)，2.74(d，3H)，2.38(s，3H)，2.03(m，2H)，1.89(m，2H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝1.43min，m/z＝461[M+H]+。
实施例191
N，N-二甲基-4-{4-[5-(5-甲基-1-{[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928902221
二唑-3-基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BPA00001405928902222
将60毫克(0.12毫摩尔)来自实施例156的化合物在1.2毫升乙醇和1.2毫升甲胺在乙醇中的8M溶液中在160℃在微波炉中搅拌10小时。冷却至室温后，反应混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法P)。合并的产物级分在旋转蒸发器上浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得25毫克(理论值的42％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.07(d，2H)，7.99(d，1H)，7.46(d，2H)，7.30(dd，1H)，6.86(s，1H)，6.56(q，1H)，6.41(d，1H)，5.27(s，2H)，3.78(m，2H)，3.61(t，2H)，2.73(d，3H)，2.38(s，3H)，2.21(d，2H)，1.95(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.76min，m/z＝502[M+H]+。
实施例192
N-甲基-4-{4-[5-(5-甲基-1-{[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001405928902223
二唑-3-基]苯基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
类似于在实施例191下描述的方法，从100毫克(0.20毫摩尔)来自实施例157的化合物获得34毫克(理论值的34％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.03(d，2H)，7.99(d，1H)，7.67(q，1H)，7.55(d，2H)，7.29(dd，1H)，6.86(s，1H)，6.54(q，1H)，6.41(d，1H)，5.27(s，2H)，3.75(m，2H)，3.47(t，2H)，2.73(d，3H)，2.56(d，3H)，2.46(d，2H)，2.38(s，3H)，1.89(m，2H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.70min，m/z＝488[M+H]+。
实施例193
2，2-二甲基-3-({5-[(5-甲基-3-{3-[4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902232
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇
Figure BPA00001405928902233
将100毫克(0.22毫摩尔)来自实施例68的化合物和111毫克(1.08毫摩尔)3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇溶于1毫升DMSO中，且溶液在160℃加热过夜。冷却至室温后，反应混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法P)。合并的产物级分在旋转蒸发器上浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得18毫克(理论值的15％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.09(d，2H)，7.92(d，1H)，7.77(d，2H)，7.29(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.67(宽的，1H)，6.54(d，1H)，5.26(s，2H)，4.97(宽的，1H)，3.10(d，2H)，3.06(d，2H)，2.38(s，3H)，1.61(s，6H)，0.81(s，6H)。
LC/MS(方法C，ESIpos)：Rt＝2.00min，m/z＝529[M+H]+。
实施例194
3-(甲基{5-[(5-甲基-3-{3-[4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902241
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)丙-1-醇
Figure BPA00001405928902242
将90毫克(0.19毫摩尔)来自实施例68的化合物和87毫克(0.97毫摩尔)3-(甲基氨基)丙-1-醇溶于1毫升N-甲基吡咯烷-2-酮中，且溶液在160℃在微波炉中加热8小时。冷却至室温后，反应混合物借助于制备HPLC直接提纯(方法P)。合并的产物级分在旋转蒸发器上浓缩。在残余物已经在真空中干燥后，获得48毫克(理论值的48％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.09(d，2H)，8.07(d，1H)，7.77(d，2H)，7.41(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.60(d，1H)，5.30(s，2H)，4.51(t，1H)，3.51(d，2H)，3.40(q，2H)，2.97(s，3H)，2.39(s，3H)，1.64(m，2H)，1.61(s，6H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.03min，m/z＝515[M+H]+。
实施例195
2-肼基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902244
在氩气下在室温下将5.0毫升(103毫摩尔)水合肼加入至1.00克(2.29毫摩尔)来自实施例2的化合物中。混合物在回流下加热16小时，同时搅拌，然后加入另外5.0毫升水合肼且混合物在回流下再次搅拌16小时。通过添加10毫升乙醇将由此形成的固体再次溶解，且混合物然后在回流下加热另外24小时，同时搅拌。冷却至室温后，将形成的固体滤出，用水和乙醇的1∶1混合物洗涤一次并在真空中干燥。获得788毫克(理论值的80％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，2H)，8.06(d，1H)，7.43-7.39(dd，1H)，7.32(d，2H)，6.79(s，1H)，6.69(d，1H)，5.88(s，1H)，5.31(s，2H)，3.80(s，宽的，2H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.90min，m/z＝432[M+H]+。
实施例196
N-甲基-5-[(2-甲基-4-{3-[4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902251
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902252
将200毫克(0.434毫摩尔)来自实施例75的化合物和5.4毫升(43.4毫摩尔)甲胺在乙醇中的33％浓度溶液的混合物在160℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率100W)中加热5小时。冷却至室温后，混合物通过制备HPLC提纯(方法N)两次。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相然后以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在残余物在真空中干燥后，获得62毫克(理论值的31％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.10(d，2H)，7.99(d，1H)，7.60(d，2H)，7.42(d，1H)，7.21-7.18(dd，1H)，6.53(s，1H)，6.38(d，1H)，4.92(s，2H)，4.63-4.55(m，宽的，1H)，2.93(d，3H)，2.24(s，3H)，1.61(s，6H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.14min，m/z＝456[M+H]+。
实施例197
N-乙基-5-[(2-甲基-4-{3-[4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902253
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001405928902261
将200毫克(0.434毫摩尔)来自实施例75的化合物，4.3毫升(8.68毫摩尔)乙胺在THF中的2M溶液和2.0毫升(24.8毫摩尔)70％浓度的乙胺水溶液的混合物在170℃在微波设备(CEM Discover，初始辐射功率250W)中加热6小时。冷却至室温后，加入另外1.0毫升(12.4毫摩尔)70％浓度的乙胺水溶液且混合物在170℃在微波设备中再次加热6小时。冷却至室温后，浓缩混合物且残余物通过制备HPLC提纯(方法N)。将合并的产物级分浓缩成残余体积的含水相。加入饱和碳酸氢钠水溶液且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯相，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在残余物在真空中干燥后，获得83毫克(理论值的40％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.10(d，2H)，7.96(s，1H)，7.61(s，2H)，7.43(s，1H)，7.21-7.17(dd，1H)，6.54(s，1H)，6.37(d，1H)，4.92(s，2H)，4.65(s，宽的，1H)，3.35-3.28(m，2H)，2.24(s，3H)，1.61(s，6H)，1.29-1.22(t，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.20min，m/z＝470[M+H]+。
实施例198
2-(甲基硫烷基)-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902262
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902263
将100毫克(0.217毫摩尔)来自实施例68的化合物和46毫克(0.650毫摩尔)甲烷硫醇钠在1毫升二氧杂环己烷中的混合物在回流下加热5小时，同时搅拌。冷却至室温后，将20毫升水和20毫升乙酸乙酯加入至混合物中，分离各相且含水相用20毫升乙酸乙酯再提取两次。合并的乙酸乙酯相以硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯3∶2)。在真空中干燥后，获得64毫克(理论值的62％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.35(s，1H)，8.19(d，2H)，7.62(d，2H)，7.37(d，1H)，7.15(d，1H)，6.81(s，1H)，5.39(s，2H)，2.55(s，3H)，2.32(s，3H)，1.63(s，6H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.55min，m/z＝474[M+H]+。
实施例199
2-甲氧基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902271
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902272
类似于在实施例2下描述的方法，使155毫克(0.50毫摩尔)来自实施例23A的化合物和118毫克(0.750毫摩尔)5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶[H.Harada等，WO 2006/101081]反应以产生24毫克(理论值的11％，纯度为99％)第一批次和49毫克(理论值的19％，纯度为83％)第二批次的标题化合物。与上述的工序有所偏差的是，在该情况下的反应时间为在50℃的温度36小时。借助于制备HPLC进行粗产物的提纯(方法N)。标题化合物通过如下分离：将两个分开批次中每一合并的产物级分浓缩至残余体积的含水相，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至该残余物中并用乙酸乙酯提取混合物两次。然后将两个批次中合并的乙酸乙酯相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩，且每一特定残余物在真空中干燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.25(d，2H)，8.09(d，1H)，7.51-7.48(dd，1H)，7.33(d，2H)，6.80(s，1H)，6.72(d，1H)，5.38(s，2H)，3.92(s，3H)，2.32(s，3H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.47min，m/z＝432[M+H]+。
实施例200
2-甲氧基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902281
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902282
类似于在实施例2下描述的方法，使168毫克(0.50毫摩尔)来自实施例24A的化合物和118毫克(0.750毫摩尔)5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶[H.Harada等，WO 2006/101081]反应以产生83毫克(理论值的36％)标题化合物。与上述的工序有所偏差的是，在此的反应时间为在50℃的温度36小时。借助于制备HPLC进行粗产物的提纯(方法N)。标题化合物通过如下分离：将合并的产物级分浓缩至残余体积的含水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取混合物两次。合并的乙酸乙酯相然后以硫酸镁干燥，过滤并浓缩且残余物在真空中干燥。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.19(d，2H)，8.08(d，1H)，7.62(d，2H)，7.51-7.48(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.72(d，1H)，5.38(s，2H)，3.92(s，3H)，2.32(d，3H)，1.62(s，6H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.50min，m/z＝458[M+H]+。
实施例201
2-环丙基-5-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902283
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902284
在氩气下在室温下将16毫克(0.014毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)和1.14毫升(0.569毫摩尔)溴(环丙基)锌在THF中的0.5M溶液加入至150毫克(0.284毫摩尔)来自实施例158的化合物在1.5毫升DMF中的溶液中，且混合物在室温下搅拌过夜。随后加入20毫升水并将形成的固体滤出，且其用水洗涤两次并在真空中干燥。然后将固体在水、乙腈和DMSO的混合物中在加热影响下搅拌。将剩余的沉淀物滤出，用2毫升水洗涤两次并在真空中干燥。获得92毫克(理论值的73％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.35(s，1H)，8.25(d，2H)，7.42-7.31(m，4H)，7.10(d，1H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，2.31(s，3H)，2.06-1.99(m，1H)，1.03-0.99(m，4H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.28min，m/z＝442[M+H]+。
实施例202
2-氯-4-[(5-甲基-3-{3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902291
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902292
类似于在实施例3下描述的方法，使204毫克(1.26毫摩尔)来自实施例38A的化合物和300毫克(0.967毫摩尔)来自实施例74A的化合物反应以产生220毫克(理论值的52％)标题化合物。产物借助于制备HPLC分离(方法M)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.37(d，1H)，8.14(d，2H)，7.35(d，2H)，7.05(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(s，1H)，5.43(s，2H)，4.12-4.08(m，2H)，3.58-3.52(m，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.31(s，3H)，1.92-1.79(m，4H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.16min，m/z＝436/438[M+H]+。
实施例203
2-氯-4-[(5-甲基-3-{3-[3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902293
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
类似于在实施例3下描述的方法，使121毫克(0.749毫摩尔)来自实施例38A的化合物和187毫克(0.576毫摩尔)来自实施例75A的化合物反应以产生150毫克(理论值的58％)标题化合物。在该情况下，反应混合物在回流下加热8小时。产物借助于制备HPLC分离(方法M)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.37(d，1H)，8.02(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.05(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(s，1H)，5.43(s，2H)，4.13-4.09(m，2H)，3.61-3.53(m，2H)，3.07-2.99(m，1H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.74-1.69(m，2H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.34min，m/z＝448/450[M+H]+。
实施例204
4-({3-[3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-2-氯吡啶
Figure BPA00001405928902303
类似于在实施例3下描述的方法，使1.15克(7.08毫摩尔)来自实施例38A的化合物和1.0克(3.54毫摩尔)来自实施例82A的化合物反应以产生578毫克(理论值的40％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.37(d，1H)，8.13(d，2H)，7.51(d，2H)，7.06(s，1H)，6.97(d，1H)，6.89(s，1H)，5.44(s，2H)，2.30(s，3H)，1.36(s，9H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.55min，m/z＝408/410[M+H]+。
实施例205
2-氯-4-{[3-(3-{4-[1-(甲氧基甲基)环丁基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902311
二唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
Figure BPA00001405928902312
类似于在实施例3下描述的方法，使749毫克(4.62毫摩尔)来自实施例38A的化合物和750毫克(2.31毫摩尔)来自实施例77A的化合物反应以产生447毫克(理论值的43％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.37(d，1H)，8.13(d，2H)，7.30(d，2H)，7.06(s，1H)，6.97(d，1H)，6.88(s，1H)，5.43(s，2H)，3.56(s，2H)，3.29(s，3H)，2.41-2.29(m，4H)，2.31(s，3H)，2.16-2.04(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.34min，m/z＝450/452[M+H]+。
实施例206
2-氯-4-[(3-{3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902314
类似于在实施例2下描述的方法，使500毫克(1.38毫摩尔，纯度为95％)来自实施例84A的化合物和290毫克(1.79毫摩尔)来自实施例38A的化合物反应以产生386毫克(理论值的57％，纯度为96％)标题化合物。在该情况下，反应混合物在回流下加热14小时。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.40-8.37(m，2H)，8.12(d，1H)，7.44(d，1H)，7.05(s，1H)，6.96(d，1H)，6.89(s，1H)，5.45(s，2H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.36min，m/z＝469/471[M+H]+。
实施例207
2-氯-4-{[5-甲基-3-(3-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001405928902321
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
Figure BPA00001405928902322
将450毫克(1.35毫摩尔)来自实施例86A的化合物，284毫克(1.75毫摩尔)2-氯-4-(氯甲基)吡啶和166毫克(1.48毫摩尔)叔丁酸钾在12毫升THF中的混合物在回流下加热过夜，同时搅拌。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水加入至混合物中。分离各相且含水相用乙酸乙酯再提取两次。合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。在真空中干燥后，获得352毫克(理论值的57％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.37(d，1H)，8.19(d，2H)，7.60(d，2H)，7.05(s，1H)，6.96(d，1H)，6.88(s，1H)，5.44(s，2H)，2.30(s，3H)，1.42-1.39(m，2H)，1.09(s，宽的，2H)。
LC/MS(方法F，ESIpos)：Rt＝1.48min，m/z＝460/462[M+H]+。
实施例208
2-溴-4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902323
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902324
类似于在实施例1下描述的方法，使1.05克(4.19毫摩尔)来自实施例87A的化合物和1.0克(3.22毫摩尔)来自实施例23A的化合物以产生0.71克(理论值的45％)标题化合物。在该情况下反应的持续时间为16小时。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.35(d，1H)，8.24(d，2H)，7.33(d，2H)，7.22(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.89(s，1H)，5.42(s，2H)，2.31(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.32min，m/z＝480/482[M+H]+。
实施例209
N-甲基-4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902331
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
类似于在实施例24下描述的方法，使150毫克(0.344毫摩尔)来自实施例3的化合物和4.3毫升(34.4毫摩尔)甲胺在乙醇中的33％浓度溶液反应以产生97毫克(理论值的66％)标题化合物。在该情况下反应的持续时间为在140℃在微波设备(初始辐射功率100W)中3小时。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.31-8.20(m，2H)，8.05(d，1H)，7.34(d，2H)，6.84(s，1H)，6.33(d，1H)，6.03(s，1H)，5.34(s，2H)，4.54(d，1H)，2.88(d，3H)，2.29(s，3H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝0.94min，m/z＝431[M+H]+。
实施例210
2-环丙基-4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902333
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
Figure BPA00001405928902334
在惰性条件下将833微升(0.416毫摩尔)环丙基溴化锌在THF中的0.5M溶液加入至100毫克(0.208毫摩尔)来自实施例208的化合物和12毫克(0.010毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)在2毫升无水DMF中的溶液中。在反应混合物已经在室温下搅拌16小时后，用3滴水进行水解且混合物用大约2毫升乙醇稀释。以此方式获得的溶液其组分借助于制备HPLC直接分离成其各组分(方法M)。获得68毫克(理论值的73％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.39(d，1H)，8.25(d，2H)，7.33(d，2H)，6.86(dd，1H和s，1H)，6.75(dd，1H)，5.40(s，2H)，2.29(s，3H)，2.00-1.93(m，1H)，1.03-0.94(m，4H)。
LC/MS(方法I，ESIpos)：Rt＝1.22min，m/z＝442[M+H]+。
实施例211
4-{4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902341
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}四氢-2H-吡喃-4-醇
Figure BPA00001405928902342
在0℃将17毫克(0.15毫摩尔)叔丁酸钾加入至在1.3毫升THF中的39毫克(0.13毫摩尔)来自实施例23A的化合物中，然后加入40毫克(最大值0.14毫摩尔)来自实施例88A的化合物在1毫升THF中的溶液且混合物在室温下搅拌过夜。随后将批次在旋转蒸发器上浓缩且残余物通过制备HPLC提纯(方法P)。以此方式获得的产物随后通过制备HPLC再次提纯(方法R)。获得13毫克(理论值的20％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.53(d，1H)，8.20(d，2H)，7.60(d，2H)，7.54(s，1H)，7.04(d，1H)，7.00(s，1H)，5.63(s，2H)，3.72(d，4H)，2.34(s，3H)，2.15(m，2H)，1.43(d，2H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.25min，m/z＝502[M+H]+。
实施例212
2-{4-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001405928902343
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}丙-2-醇
Figure BPA00001405928902351
类似于在实施例211下描述的方法，使103毫克(0.33毫摩尔)来自实施例23A的化合物和113毫克(0.37毫摩尔)来自实施例89A的化合物反应以产生50毫克(理论值的33％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.45(d，1H)，8.20(d，2H)，7.59(d，2H)，7.46(s，1H)，6.98(s，1H)，6.92(d，2H)，5.58(s，2H)，5.20(s，1H)，2.34(s，3H)，1.41(s，6H)。
LC/MS(方法D，ESIpos)：Rt＝2.18min，m/z＝459[M+H]+。
B.药理学活性的评估
本发明化合物的药理学活性能够由体外和体内研究(例如本领域技术人员公知的)得到展现。本发明物质的可用性能够例示性地例如描述如下的体外(肿瘤)细胞实验和体内肿瘤模型所例示。HIF转录活性和肿瘤生长抑制之间的关系由文献中描述的大量研究得到证明(参见例如Warburg，1956；Semenza，2007)。
B-1.HIF-荧光素酶检验
以稳定的方式用包含荧光素酶报道子的质粒(受控于HIF-应答的序列)转染HCT 116细胞。将这些细胞播种在微滴度板中[20,000个细胞/腔，在RPMI 1640培养基中，具有10％胎牛血清(FKS)和100微克/毫升潮霉素]。在标准条件下进行培养过夜(5％CO2，21％O2，37℃，润湿的)。第二天上午，细胞用各种浓度的试验物质(0-10微摩尔/升)在缺氧室(1％O2)中培养。24小时后，根据制造商的说明书加入Bright Glo试剂(Promega，Wisconsin，USA)，并在5分钟后测量发光。在正常氧下培养的细胞充当背景对照。
下表中列举了对于代表性实施方案实施例的来自该检验的IC50值：
  实施例No.   IC50[nmol/l]
  24   1
  实施例No.   IC50[nmol/l]
  25   8
  29   10
  33   30
  68   10
  72   10
  79   4
  81   10
  94   20
  100   9
  121   0.4
  133   1.5
  134   2
  135   4
  166   2
  170   0.3
  171   0.4
  178   0.6
  180   1
  181   2
  182   2
  183   0.6
  184   2
  187   0.6
  188   1
  196   0.5
B-2.体外的HIF靶向基因抑制：
用可变浓度的试验物质(1nM-10μM)在正常氧条件下和在1％氧分压下(参见HIF-荧光素酶检验)培养人支气管肺癌细胞(H460和A549)16小时。从细胞分离出总RNA并转录为cDNA，并且在实时PCR中分析HIF靶向基因的mRNA表达。在正常氧条件下，但尤其是在缺氧条件下，与未经处理的细胞相比较，活性试验物质已经降低了HIF靶向基因的mRNA表达。
B-3.人异种移植和同源肿瘤模型：
免疫缺陷的小鼠中的人肿瘤异种移植模型和同源肿瘤小鼠模型用于评估所述物质。为此，将肿瘤细胞体内培养和皮下植入，或将肿瘤异种移植块另外皮下移植。动物在肿瘤建立后经口服、皮下或腹腔内疗法进行治疗。在单一疗法和与其它药理学活性物质的联合治疗中分析试验物质的活性。此外表征了试验物质对后期尺寸(大约100平方毫米)的肿瘤的肿瘤抑制效力。每日检查动物的健康状态，并根据动物保护规则实施治疗。用游标卡尺(长度L，宽度B＝较短尺寸)测量肿瘤面积。由式(L x B2)/2计算肿瘤体积。在研究结束时以肿瘤面积和肿瘤重量的T/C比率的形式和以TGI值(肿瘤生长抑制，由式[1-(T/C)]x100计算)的形式测定肿瘤生长的抑制(T＝经治疗组中的肿瘤尺寸；C＝未经治疗的对照组中的肿瘤尺寸)。
借助对经治疗和未经治疗的携带肿瘤的小鼠的电脑微观X线断层照相术和超声微观研究识别试验物质对肿瘤内的肿瘤脉管结构和血液流动的影响。
B-4.静脉内和经口给药之后的药物动力学参数测定
将探查的物质以溶液的形式(例如在加入有少量DMSO的相应血浆中或在PEG/乙醇/水混合物中)静脉内给药于动物(例如小鼠或大鼠)，并且以溶液的形式(例如在Solutol/乙醇/水或PEG/乙醇/水混合物中)或以悬浮液的形式(例如在Tylose中)进行经口给药，在每一情况下经由胃管。在物质给药后，在指定的时间点从动物采取血液。将其肝素化，并随后通过离心从其获得血浆。经由LC-MS/MS定量分析在血浆中的所述物质。从以此方式测定的血浆浓度/时间曲线图，使用内标并借助于经认证的计算机程序计算药物动力学参数，例如AUC(在浓度/时间曲线下的面积)，Cmax(最大血浆浓度)，T1/2(半衰期)，Vss(分布容量)和CL(清除率)，以及绝对和相对的生物利用率(i.v./p.o.对比或p.o.给药后的悬浮液与溶液对比)。
C.用于药物组合物的实施方案实施例
本发明化合物能够如下转化为药学配制剂。
片剂：
组成：
100毫克本发明化合物，50毫克乳糖(一水合物)，50毫克玉米淀粉(天然的)，10毫克聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(BASF，Ludwigshafen，德国)和2毫克硬脂酸镁。
片剂重212毫克。直径8毫米，曲率半径12毫米。
制备：
将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物用PVP的5％浓度水溶液(m/m)制粒。干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(对于片剂格式，参见上文)。将15kN的压制力用作压制的推荐值。
用于口服给药的悬浮液
组成：
1,000毫克本发明化合物，1,000毫克乙醇(96％)，400毫克Rhodigel
Figure BPA00001405928902381
(来自FMC，Pennsylvania，USA的黄原胶)和99克水。
10毫升口服悬浮液对应于100毫克单独剂量的本发明化合物。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中并将本发明化合物加入至该悬浮液中。在搅拌下加入水。将混合物搅拌大约6小时直至Rhodigel的溶胀结束。
用于口服给药的溶液
组成：
500毫克本发明化合物，2.5克聚山梨酸酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液对应于100毫克单独剂量的本发明化合物。
制备：
在搅拌下将本发明化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续所述搅拌操作直至本发明化合物完全溶解。
i.v.溶液：
将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理学可接受的溶剂中(例如等渗压盐溶液、葡萄糖溶液5％和/或PEG 400溶液30％)。使所述溶液经历无菌过滤并分装到无菌和无热原的注射容器中。
D.参考文献
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Stoeltzing O，McCarty MF，Wey JS，Fan F，Liu W，Belcheva A，Bucana CD，Semenza GL，Ellis LM：Role of hypoxia-induciblefactor-1alpha in gastric cancer cell growth，angiogenesis，and vesselmaturation，J.Natl.Cancer Inst.2004，96(12)，946-956。
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Aiello等：New Engl.J.Med.1994，331，1480。
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Peer等：Lab.Invest.1995，72，638。
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Lopez等：Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1996，37，855。
●Warburg，1956
Warburg O：Science 1956，123(3191)，309-314。

Claims (19)

1.式(I)的化合物
Figure FPA00001405928800011
其中
要么(a)
环
Figure FPA00001405928800012
代表吡啶基环
和
具有取代基R3的环
Figure FPA00001405928800013
代表下式的杂芳基环
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure FPA00001405928800015
的连接点，
要么(b)
环代表苯基环
和
具有取代基R3的环代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800021
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure FPA00001405928800022
的连接点，
所述环
Figure FPA00001405928800023
代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800024
其中
*表示与环
Figure FPA00001405928800025
的连接点
和
**表示与环
Figure FPA00001405928800026
的连接点，
所述环
Figure FPA00001405928800027
代表苯基环或吡啶基环，
R1代表氢或选自以下的取代基：卤素，氰基，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C6)-环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7，-NR6R8，-N(R6)-C(＝O)-R7和-N(R6)-S(＝O)2-R7，
其中(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基进而能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基和(C3-C6)-环烷基
和
氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和所述环烷基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基和(C3-C6)-环烷基
和
提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
R8表示氢，氨基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基
和其中
氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
提及的所述杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基和三氟甲氧基，
R3代表甲基，乙基或三氟甲基，
R4代表氢或选自以下的取代基：卤素，氰基，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-N(R9)-C(＝O)-OR10，-N(R9)-S(＝O)2-R10，-C(＝O)-OR9，-C(＝O)-NR9R10，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)(＝NH)-R9，-S(＝O)(＝NCH3)-R9，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-N(R9)-C(＝O)-OR10，-C(＝O)-OR9，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基
和其中
提及的环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷基羰基氨基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，(C1-C4)-烷基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基羰基，单(C1-C4)-烷基氨基羰基和二(C1-C4)-烷基氨基羰基
和
提及的所述杂芳基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基
其中在此提及的所述(C1-C4)-烷基取代基和在此提及的所述(C1-C4)-烷氧基取代基进而能够由羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基羰基，单(C1-C4)-烷基氨基羰基或二(C1-C4)-烷基氨基羰基取代，或由氟取代至多三次，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基
和
提及的所述环烷基和杂环基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
或
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，单(C1-C4)-烷基氨基，二(C1-C4)-烷基氨基，(C1-C4)-烷基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
R5代表选自以下的取代基：氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基和羟基
和
n代表数字0，1或2，
其中在取代基R5出现两次的情况下，其含义能够相同或不同，和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
环
Figure FPA00001405928800051
代表苯基环或吡啶基环且相邻基团R1和CH2以彼此1，3或1，4的关系连接至环
Figure FPA00001405928800052
的环碳原子
和
具有取代基R4和R5的环代表下式的苯基环
其中
***表示与环
Figure FPA00001405928800062
的连接点，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
要么(a)
环代表吡啶基环且相邻基团R1和CH2以彼此1，3或1，4的关系连接至该吡啶基环的环碳原子
和
具有取代基R3的环代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800065
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环的连接点，
要么(b)
环
Figure FPA00001405928800067
代表苯基环且相邻基团R1和CH2以彼此1，3或1，4的关系连接至该苯基环
和
具有取代基R3的环代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800071
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure FPA00001405928800072
的连接点，
所述环
Figure FPA00001405928800073
代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800074
其中
*表示与环
Figure FPA00001405928800075
的连接点
和
**表示与环的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure FPA00001405928800077
代表下式的苯基环
Figure FPA00001405928800078
其中
***表示与环
Figure FPA00001405928800079
的连接点，
R1代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，(C3-C6)-环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，三甲基甲硅烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的所述环烷基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，
(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
和
R8表示氢，氨基，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，
和
提及的所述杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基，
R3代表甲基，乙基或三氟甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，氰基，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三(C1-C4)-烷基甲硅烷基，-OR9，-NR9R10，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-R9，-S(＝O)(＝NCH3)-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-N(R9)-C(＝O)-R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，(C1-C4)-烷基羰基，单(C1-C4)-烷基氨基羰基和二(C1-C4)-烷基氨基羰基
和
提及的所述杂芳基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基
其中在此提及的所述(C1-C4)-烷基取代基和在此提及的所述(C1-C4)-烷氧基取代基进而能够由羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，单(C1-C4)-烷基氨基羰基或二(C1-C4)-烷基氨基羰基取代，或由氟取代至多三次，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或4-至6-元杂环基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和(C1-C4)-烷基羰基，
或
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代和(C1-C4)-烷基羰基，
R5代表选自以下的取代基：氟，氯和甲基
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的式(I)的化合物，其中
具有取代基R1和R2的环
Figure FPA00001405928800101
代表下式的吡啶基环
Figure FPA00001405928800102
其中
§表示与相邻CH2基团的连接点，
具有取代基R3的环
Figure FPA00001405928800103
代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800104
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure FPA00001405928800105
的连接点，
所述环
Figure FPA00001405928800106
代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800111
其中
*表示与环
Figure FPA00001405928800112
的连接点
和
**表示与环
Figure FPA00001405928800113
的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure FPA00001405928800114
代表下式的苯基环
其中
***表示与环
Figure FPA00001405928800116
的连接点，
R1代表氢或选自以下的取代基：氯，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，环丙基，环丁基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
和
氧杂环丁烷基和四氢吡喃基进而能够由甲基，乙基，羟基，甲氧基或乙氧基取代
和
提及的所述环丙基和环丁基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基和三氟甲基，
和其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次，
和
R8表示氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基和乙氧基
和
提及的杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：甲基，乙基和三氟甲基，
R2代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，甲基和甲氧基，
R3代表甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-R9，-S(＝O)(＝NCH3)-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基因取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基和氧代，
其中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基和(C1-C4)-烷氧基取代基进而能够由羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基取代，或者由氟取代至多三次，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
或
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，乙酰基和丙酰基，
R5代表氟，
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
5.根据权利要求1、2或3所述的式(I)的化合物，其中
具有取代基R1和R2的环
Figure FPA00001405928800131
代表下式的苯基环
Figure FPA00001405928800132
其中
§表示与相邻CH2基团的连接点，
具有取代基R3的环
Figure FPA00001405928800133
代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800141
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure FPA00001405928800142
的连接点，
所述环
Figure FPA00001405928800143
代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800144
其中
*表示与环
Figure FPA00001405928800145
的连接点
和
**表示与环
Figure FPA00001405928800146
的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure FPA00001405928800147
代表下式的苯基环
Figure FPA00001405928800148
其中
***表示与环
Figure FPA00001405928800149
的连接点，
R1代表氢或选自以下的取代基：氯，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-炔基，环丙基，环丁基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，-OR6，-SR6，-S(＝O)-R6，-S(＝O)2-R6，-C(＝O)-OR6，-C(＝O)-NR6R7，-S(＝O)2-NR6R7和-NR6R8，
其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-炔基进而能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次
和
氧杂环丁烷基和四氢吡喃基进而能够由甲基，乙基，羟基，甲氧基或乙氧基取代
和
提及的所述环丙基和环丁基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基和三氟甲基，
和其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次，
和
R8表示氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基和乙氧基
和
提及的杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：甲基，乙基和三氟甲基，
R2代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，甲基和甲氧基，
R3代表甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-R9，-S(＝O)(＝NCH3)-R9，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次，
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基和氧代，
其中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基和(C1-C4)-烷氧基取代基进而能够由羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基取代，或者由氟取代至多三次，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
或
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，乙酰基和丙酰基，
R5代表氟，
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
6.根据权利要求1、2、3或4所述的式(I)的化合物，其中
具有取代基R1和R2的环
Figure FPA00001405928800161
代表下式的吡啶基环
Figure FPA00001405928800171
其中
§表示与相邻CH2基团的连接点，
具有取代基R3的环
Figure FPA00001405928800172
代表下式的杂芳基环
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环
Figure FPA00001405928800174
的连接点，
所述环
Figure FPA00001405928800175
代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800176
其中
*表示与环的连接点
和
**表示与环
Figure FPA00001405928800178
的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure FPA00001405928800179
代表下式的苯基环
Figure FPA000014059288001710
其中
***表示与环
Figure FPA000014059288001711
的连接点，
R1代表甲基或基团-NR6R8，其中
R6表示氢，甲基，乙基或环丙基，
和
R8表示(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，(C3-C6)-环烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和5-或6-元杂芳基，以及由氟取代至多三次
和其中
四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基和乙氧基
和
提及的杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：甲基，乙基和三氟甲基，
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-CH3，-S(＝O)(＝NH)-CF3，-S(＝O)(＝NCH3)-CH3，-S(＝O)(＝NCH3)-CF3，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和氧代，
其中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基进而能够由甲氧基，三氟甲氧基或乙氧基取代，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
或
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，乙酰基和丙酰基，
R5代表氟，
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
7.根据权利要求1、2、3或5所述的式(I)的化合物，其中
具有取代基R1和R2的环
Figure FPA00001405928800191
代表下式的苯基环
Figure FPA00001405928800192
其中
§表示与相邻CH2基团的连接点，
具有取代基R3的环
Figure FPA00001405928800193
代表下式的杂芳基环
其中
#表示与相邻CH2基团的连接点
和
##表示与环的连接点，
所述环代表下式的杂芳基环
Figure FPA00001405928800203
其中
*表示与环
Figure FPA00001405928800204
的连接点
和
**表示与环的连接点，
具有取代基R4和R5的环
Figure FPA00001405928800206
代表下式的苯基环
Figure FPA00001405928800207
其中
***表示与环
Figure FPA00001405928800208
的连接点，
R1代表氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，异丙基磺酰基或基团-C(＝O)-NR6R7，其中
R6和R7彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基，以及由氟取代至多三次，
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表选自以下的取代基：氯，五氟硫基，(C1-C6)-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR9，-SR9，-S(＝O)-R9，-S(＝O)2-R9，-S(＝O)(＝NH)-CH3，-S(＝O)(＝NH)-CF3，-S(＝O)(＝NCH3)-CH3，-S(＝O)(＝NCH3)-CF3，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，
其中(C1-C6)-烷基进而能够由选自以下的基团取代：-OR9，-NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和氧代，
其中提及的所述(C1-C4)-烷基取代基进而能够由甲氧基，三氟甲氧基或乙氧基取代，
和其中
R9和R10在每次单独出现时彼此独立地表示氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基能够由选自以下的基团取代：羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧基和(C3-C6)-环烷基，以及由氟取代至多三次
和
提及的所述环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基，
或
R9和R10在二者都连接至氮原子的情况下连同该氮原子形成4-至6-元杂环，其能够包含选自N、O、S或S(O)2的另外的环杂原子，并且其能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，乙酰基和丙酰基，
R5代表氟，
和
n代表数字0或1，
和其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
8.如权利要求1-7之一定义的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
9.如权利要求1-7之一定义的化合物，用来在用于治疗和/或预防癌症疾病或肿瘤疾病的方法中使用。
10.如权利要求1-7之一定义的化合物，用来在用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心脏机能不全，心肌梗塞，心律不齐，中风，肺动脉高血压，肾和肺的纤维化疾病，银屑病，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的方法中使用。
11.如权利要求1-7之一定义的化合物用于制备治疗和/或预防癌症疾病或肿瘤疾病的药物的用途。
12.如权利要求1-7之一定义的化合物用于制备治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心脏机能不全，心肌梗塞，心律不齐，中风，肺动脉高血压，肾和肺的纤维化疾病，银屑病，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的药物的用途。
13.药物，其包含与一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的辅助物质组合的权利要求1-7之一定义的化合物。
14.药物，其包含与一种或多种另外的活性成分组合的权利要求1-7之一定义的化合物。
15.根据权利要求13或14所述的药物，用于治疗和/或预防癌症疾病或肿瘤疾病。
16.根据权利要求13或14所述的药物，用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心脏机能不全，心肌梗塞，心律不齐，中风，肺动脉高血压，肾和肺的纤维化疾病，银屑病，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多。
17.使用有效量的至少一种如权利要求1-7之一定义的化合物，或如权利要求13-15之一定义的药物用来在人类和动物中治疗和/或预防癌症疾病或肿瘤疾病的方法。
18.使用有效量的至少一种如权利要求1-7之一定义的化合物，或如权利要求13、14和16之一定义的药物用来在人类和动物中治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心脏机能不全，心肌梗塞，心律不齐，中风，肺动脉高血压，肾和肺的纤维化疾病，银屑病，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的方法。
19.制备式(I-F)的化合物的方法
Figure FPA00001405928800221
其中环E和R3，R4，R5，R6，R8和n在每一情况下具有在权利要求1-7中给出的含义，
特征在于式(VIII)的N’-羟基脒
Figure FPA00001405928800231
其中环E和R4，R5和n具有前述给出的含义，
首先要么
[A]与式(XXVI)的吡唑羧酸缩合
Figure FPA00001405928800232
其中R3具有前述给出的含义，
以产生式(XXVII)的1，2，4-
Figure FPA00001405928800233
二唑衍生物
Figure FPA00001405928800234
其中环E和R3，R4，R5和n具有前述给出的含义，
和其然后在碱存在下利用式(XXVIII)的化合物烷基化
其中
Y1代表氯，溴或碘
和
X代表氯，溴，碘，甲磺酸酯基，三氟甲基磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
以产生式(XXIX)的化合物
Figure FPA00001405928800241
其中环E和R3，R4，R5，n和Y1具有前述给出的含义，
要么
[B]与式(XXX)的吡唑羧酸缩合
其中R3具有前述给出的含义
和
Y1代表氯，溴或碘，
以产生式(XXIX)的化合物
其中环E和R3，R4，R5，n和Y1具有前述给出的含义，
以及以此方式获得式(XXIX)的化合物然后任选在辅助碱存在下与式(XII)的化合物反应
其中R6和R8具有前述给出的含义。
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