MX2011004779A

MX2011004779A - Compuestos de arilo sustituido y su uso como inhibidores de hif.

Info

Publication number: MX2011004779A
Application number: MX2011004779A
Authority: MX
Inventors: Michael Haerter; Karl-Heinz Thierauch; Peter Ellinghaus; Frank Suessmeier; Hartmut Beck; Susanne Greschat; Kerstin Berhoerster
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2009-10-31
Publication date: 2011-05-30
Also published as: AR074337A1; ZA201103444B; CN102282142A; US20110301122A1; EP2356112A1; WO2010054764A1; TW201029998A; RU2011123672A; CA2743424A1; IL212174A0; AU2009315930A1; UY32236A; KR20110082570A

Abstract

La presente solicitud se refiere nuevos compuestos sustituidos con arilo, procedimientos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades hiperproliferativas y angiogénicas que surgen a partir de la adaptación metabólica a estados hipóxicos. Dichos tratamientos pueden realizarse como monoterapias o también junto con otros medicamentos o medidas terapéuticas adicionales.

Description

COMPUESTOS DE ARILO SUSTITUIDO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE HIF CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a compuestos de arilo sustituido novedosos, procedimientos para su preparación, su uso para tratamiento y/o prevención de enfermedades y su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para tratamiento y/o prevención de enfermedades hiperproliferativas y angiogénicas y aquellas enfermedades que se originan a partir de la adaptación metabólica a estados hipóxicos. Tales tratamientos se pueden realizar como monoterapia o también en combinación con otros medicamentos o medidas terapéuticas adicionales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades de cáncer son la consecuencia de crecimiento celular descontrolado de los tejidos más diversos. En muchos casos, las células nuevas penetran en tejido existente (crecimiento invasivo) o las mismas metastatizan a órganos alejados. Las enfermedades de cáncer se producen en los órganos más diversos y con frecuencia tienen ciclos de la enfermedad específicos de tejido. El término cáncer es un término genérico, por lo tanto describe un gran grupo de enfermedades definidas de diversos órganos, tejidos y tipos celulares.

En el año 2002 4,4 millones de personas en el mundo entero se diagnosticaron con enfermedades tumorales del seno, intestino, ovarios, pulmón o próstata. En el mismo año, aproximadamente 2,5 millones de muertes se consideraron que eran una consecuencia de estas enfermedades (Globocan 2002 Report). Sólo en los Estados Unidos, durante el año 2005 más de 1 ,25 millones de casos nuevos y más de 500.000 muertes se pronosticaron de enfermedades de cáncer. La mayoría de éstos casos nuevos se refieren a enfermedades de cáncer del intestino (-100.000), pulmonar (-170.000), mamario (-210.000) y de próstata (-230.000). Se espera un aumento adicional en las enfermedades de cáncer de aproximadamente el 15 % a lo largo de los próximos 10 años (American Cáncer Society, Cáncer Facts and Figures 2005).

Los tumores en fases tempranas se pueden eliminar posiblemente mediante medidas quirúrgicas y de radioterapia. Los tumores que han mestastatizado como una norma únicamente se pueden tratar paliativamente mediante quimioterapéuticos. El objetivo aquí es conseguir la combinación óptima de una mejora en la calidad de vida y la prolongación de la vida.

Las quimioterapias con frecuencia se componen de combinaciones de medicamentos citotóxicos. La mayoría de estas sustancias tienen como su mecanismo de acción la unión a tubulina o las mismas son compuestos que interaccionan con la formación y procesamiento de ácidos nucleicos. Más recientemente estas también incluyen inhibidores de enzimas, que interfieren con la modificación de ADN epigenético o la progresión del ciclo celular (por ejemplo, inhibidores de la histona desacetilasa e inhibidores de la aurora quinasa). Debido a que tales terapias son tóxicas, más recientemente la atención se ha centrado cada vez más en terapias dirigidas en las que se bloquean procesos específicos en la célula sin que exista una carga tóxica elevada. Las mismas incluyen en particular inhibidores de quinasas que inhiben la fosforilación de receptores y las moléculas de transmisión de señal. Un ejemplo de las mismas es imatinib, que se emplea de forma muy satisfactoria para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Los ejemplos adicionales son sustancias que bloquean la EGFR quinasa y HER2, tales como erlotinib e inhibidores de VEGFR quinasa, tales como sorafenib y sunitinib, que se emplean en carcinomas de células renales, carcinomas hepáticos y fases avanzadas de GIST.

La esperanza de vida de pacientes con carcinoma colorrectal se ha prolongado satisfactoriamente con un anticuerpo dirigido frente a VEGF. Bevacizumab inhibe el crecimiento de vasos sanguíneos, lo cual obstruye la rápida expansión de tumores ya que la misma requiere la conexión al sistema de vasos sanguíneos para un suministro y desecho de funcionamiento continuo.

Un estímulo de la angiogénesis es la hipoxia, que se produce una y otra vez con tumores sólidos ya que el suministro sanguíneo es inadecuado debido al crecimiento no regulado. Si existe una carencia de oxígeno, las células activan su metabolismo de la fosforilación oxidativa a la glicólisis de forma que el nivel de ATP en las células se estabilice. Este procedimiento está controlado por un factor de transcripción, que se regula positivamente dependiendo del contenido de oxígeno en la célula. Este factor de transcripción, denominado "factor inducido por hipoxia" (HIF) normalmente se elimina de forma post- traduccional mediante la degradación rápida y se evita su transporte al núcleo de la célula. Esto se logra mediante la hidroxilación de dos unidades de prolina en el dominio de degradación dependiente de oxígeno (DDO) y una unidad de asparagina en las proximidades del extremo C mediante las enzimas prolil deshidrogenasa y FIH ("factor inhibidor de HIF"). Después de la modificación de las unidades de prolina, HIF se puede degradar con la mediación de la proteína de Hippel-Lindau (parte de un complejo ubiquitina-E3-ligasa) a través del aparato de proteasoma (Maxwell, Wiesener y col, 1999). En el caso de una deficiencia de oxígeno, la degradación no se produce y la proteína se regula positivamente y conduce a la transcripción o el bloqueo de la transcripción de muchas (más de 100) proteínas diferentes (Semenza y Wang, 1992; Wang y Semenza, 1995).

El factor de transcripción HIF está formado por la subunidad a-regulada y una subunidad ß presente de forma constitutiva (ARNT, receptor nuclear translocador de aril hidrocarburos). Existen tres especies diferentes de la subunidad a, 1a, 2a y 3a, considerándose a esta última más bien como un supresor (Makino, Cao y col, 2001). Las subunidades de HIF son proteínas bHLH (hélice básica bucle hélice) que dimerizan a través de su dominio HLH y PAS (Per-Arnt-Sim), lo cual inicia su actividad de transactivación (Jiang, Rué y col., 1996).

En las entidades tumorales más importantes, la sobreexpresión de la proteína HIF1a está relacionada con la densidad creciente de vasos sanguíneos y expresión de VEGF potenciada (Hirota y Semenza, 2006). Al mismo tiempo el metabolismo de glucosa se cambia a glicólisis y el ciclo de Krebs se reduce en favor de la producción de unidades celulares. Esto también implica un cambio en el metabolismo de las grasas. Tales cambios parecen garantizar la supervivencia de los tumores. Por otra parte, si la actividad de HIF se inhibe, el desarrollo de tumores podría en consecuencia suprimirse. Esto ya se ha observado en diversos modelos experimentales (Chen, Zhao y col., 2003; Stoeltzing, McCarty y col., 2004; Li, Lin y col., 2005; Mizukami, Jo y col., 2005; Li Shi y col., 2006). Los inhibidores específicos del metabolismo controlado por HIF, por lo tanto, deben ser adecuados como terapéuticos tumorales.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, el objeto de la presente invención, era proporcionar compuestos novedosos que actúen como inhibidores de la acción transactivadora del factor de transcripción HIF y que se puedan emplear como tales para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular de enfermedades hiperproliferativas y angiogénicas, tales como enfermedades de cáncer.

Los compuestos de heteroarilo multicíclicos sustituidos con estructuras parciales de pirrol, pirazol y/o oxadiazol y el uso de estos compuestos para el tratamiento de diversas enfermedades se describen de muchas maneras en la bibliografía de patentes, así, entre otros, en los documentos EP 0 908 456-A1 , WO 97/36881-A1 , WO 01/12627-A1 , WO 01/85723-A1 , WO 02/100826-A2, WO 2004/014370-A2, WO 2004/014881 -A2, WO 2004/014902-A2, WO 2004/035566-A1 , WO 2004/058176-A2, WO 2004/089303-A2, WO 2004/089308-A2, WO 2005/070925-A1 , WO 2006/1 14313-A1 , WO 2007/002559-A1 , WO 2007/034279-A2 , WO 2008/004096-A1 , WO 2008/024390-A2 y WO 2008/114157-A1. Los documentos WO 2005/030121 -A2 y WO 2007/065010-A2 reivindican el uso de determinados derivados de pirazol para la inhibición de la expresión de HIF y genes regulados por HIF en células tumorales. El documento WO 2008/141731 -A2 describe N-benzilpirazoles sustituidos con heteroarilo como inhibidores de la ruta de regulación de HIF para el tratamiento de enfermedades de cáncer. Los 5-(1 H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazoles sustituidos con heteroarilo como moduladores del receptor canabinoide para el tratamiento de enfermedades diversas se describen en el documento US 2008/025521 1-A1. Los derivados de isoxazol y 1 ,2,4-oxadiazol sustituidos con diarilo adicionales se describen en el documento WO 2009/029632-A1 como inhibidores de monoamino oxidasa B para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que y el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo ^D^) , > (b) el anillo (^) representa un anillo fenilo y el anillo ( T) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente ## designa el punto de unión con el anillo el anillo (^) representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que * designa el punto de unión con el anillo(T) y ** designa el punto de unión con el anillo (jT), el anillo (^) representa un anillo fenilo o piridilo, R1 representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie halógeno, ciano, alquilo (??-?ß), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, -OR6, -SR6, -S(=0)-R6, - S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7, -NR6R8, -N(R6)-C(=0)- R7 y -N(R6)-S(=0)2-R7, en la que alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) a su vez pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1- C4), trifluorometoxi, tri-alquil (Ci-C4)-sililo, alcoxi (C C^-carbonilo y cicloalquilo (C3-C6) y oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (Ci-C ), trifluorometoxi y alcoxi (CrC4)-carbonilo, y en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (CrC4)-carbonilo y cicloalquilo (C3-C6) y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (Ci-C4), trifluorometoxi y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, y R8 representa hidrógeno, amino, alquilo (?-?-?ß), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (Ci-C ), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y en la que oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C-i-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (Cr C4)-carbonilo, y los grupos heteroarilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y trifluorometoxi, representa metilo, etilo o trifluorometilo, representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie halógeno, ciano, pentafluorotio, alquilo (C C6), tri-alquil (Ci-C )-sililo, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=0)-R10, -N(R9)-C(=0)-OR10, -N(R9)-S(=0)2-R1°, -C(=0)-OR9, -C(=O)-NR9R10, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)2-NR9R1°, -S(=0)(=NH)-R9, -S(=0)(=NCH3)-R9, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (Ci-C6) a su vez puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil (Ci-C4)-amino, di-alquil (CrC4)-amino, alquil (C C4)-carbonilamino, alcoxi (CrC4)-amino, alquil (Ci-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4)--carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (CrC4)-aminocarbonilo y di-alquil (Cr C4)-aminocarbonilo y los grupos heteroarilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (CrC4) y alcoxi (C-i-C4) en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados en el presente documento y los sustituyentes alcoxi (CrC ) mencionados en el presente documento a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquil (d-C4)-carboniloxi , alcoxi (C1-C4)- carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (Ci-C )-aminocarbonilo o dialquil (Ci-C4)-aminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (Ci-C4)-amino, di-alquil (Ci-C4)-amino, alcoxi (C1- C^-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo, amino, mono-alquil (CrC4)- amino, di-alquil (Ci-C4)-amino, alquil (CrC4)-carbon¡lo y alcoxi (C1-C4)-- carbonilo, o R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que pueden contener un átomo hetero más en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (Ci-C4), oxo, amino, mono-alquil (Ci-C4)-amino, di-alquil (Ci-C4)-amino, alquil (C1-C4)- carbonilo y alcoxi (CrC4)-carbonilo, R5 representa un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo y hidroxilo y n representa el número 0, 1 ó 2, en la que en el caso de que el sustituyente R5 aparezca dos veces, su significado puede ser idéntico o diferente, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Una realización alternativa dentro de la materia objeto de la invención que se ha descrito anteriormente comprende compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie halógeno, ciano, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), -OR6, - SR6, -S(=0)-R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7, - NR6R8, -N(R6)-C(=0)-R7 y -N(R6)-S(=0)2-R7, en la que alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) a su vez pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (Ci-C4), trifluorometoxi, tri-alquil (CrC4)-sililo, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo y cicloalquilo (C3-C6) y los grupos cicloalquilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (Cr C4), trifluorometoxi y alcoxi y en la que R6 y R7 tienen los significados que se han dado anteriormente y R8 representa hidrógeno, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y en la que oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (d- C4)-carbonilo, y los grupos heteroarilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie halógeno, ciano, pentafluorotio, alquilo (Ci-C6), tri-alquil (Ci-C4)-s¡lilo, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=0)-R10, -N(R9)-C(=0)-OR10, -N(R9)-S(=0)2-R1°, -C(=0)-OR9, -C(=0)-NR9R10, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)2-NR9R1°, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) a su vez puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado, a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo, amino, mono-alquil (Ci-C4)-amino, di-alquil (Ci-C4)-amino, alquil (C1-C4)- carbonilamino, alcoxi (Ci-C4)-carbonilamino, alquil (Ci-C4)-carbonilo y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo y los grupos heteroarilo que se han mencionado, a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi en la que R9 y R10 tienen los significados que se han dado anteriormente y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos incluidos en la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, y los compuestos incluidos en la fórmula (I) y que se mencionan a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en los que los compuestos incluidos en la fórmula (I) y mencionados a continuación ya no son sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros), dependiendo de su estructura. Por lo tanto, la invención incluye los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas particulares. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes pueden aislarse a partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros de una manera conocida; se usan preferentemente procedimientos de cromatografía para esto, en particular cromatografía por HPLC sobre una fase aquiral o quiral.

Cuando los compuestos de acuerdo con la invención pueden aparecer en formas tautoméricas, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas.

Las sales preferentes en el contexto de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. También se incluyen sales que no son adecuadas para su uso farmacéutico pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también incluyen sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas y potásicas), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales cálcicas y de magnesio) y sales de amonio obtenidas a partir de amoniaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, /V-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Se describen solvatos en el contexto de la invención como las formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en el estado sólido o líquido por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en los que la coordinación tiene lugar con agua. Como hidratos se prefieren solvatos en el contexto de la presente invención.

Los /V-óxidos de anillos piridilo y agrupaciones de amina terciaria cíclica contenidas en los compuestos de acuerdo con la invención se incluyen de forma similar en la presente invención.

Además, la presente invención también incluye profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" en el presente documento denomina compuestos que pueden estar biológicamente activos o inactivos, pero se convierten (por ejemplo metabólicamente o hidrolítícamente) en compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de estancia en el cuerpo.

En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen los siguientes significados, a menos que se especifique otra cosa: Alquilo (Ci-Cfi) y alquilo (CI-CA) en el contexto de la invención representan un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 o, respectivamente, de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo.

Alquenilo (C?-Cg) y alquenilo (C7-C4) en el contexto de la invención representan un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 o, respectivamente, de 2 a 4 átomos de carbono y un doble enlace. Se prefiere un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: vinilo, alilo, n-prop-1-en-1-ilo, isopropenilo, 2-metil-2-propen-1-ilo, n-but-1-en-1-ilo, n-but-2-en-1-ilo y n-but-3-en-1-ilo.

Alquinilo (C?-Cg) y alquinilo (C7-C4) en el contexto de la invención representa un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 o, respectivamente, de 2 a 4 átomos de carbono y un triple enlace. Se prefiere un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n-but-1-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.

Alquil (Ci-CjVcarbonilo en el contexto de la invención representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que se une a través de un grupo carbonilo [-C(=0)-]. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: acetilo, propionilo, n-butirilo, /'so-butirilo, n-pentanoílo y pivaloílo.

Tri-alquil (C^-C^-sililo en el contexto de la invención representa un grupo sililo con tres sustituyentes alquilo idénticos o diferentes de cadena lineal o ramificada, cada uno de los cuales contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: trimetilsililo, ferc-butil-dimetilsililo y triisopropilsililo.

Alcoxi (C1-C ) en el contexto de la invención representa un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, /'so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi.

Alcoxi (CrC^-carbonilo en el contexto de la invención representa un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está unido a través de un grupo carbonilo [-C(=0)-]. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, A7-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y ferc-butoxicarbonilo. el contexto de la invención representa un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino y íerc-butilamino. en el contexto de la invención representa un grupo amino con dos sustituyente alquilo idénticos o diferentes de cadena lineal o ramificada que contiene cada uno de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: /V,/V-dimetilamino, ty/V-dietilamino, N-eti\-N-metilamino, W-metil-ZV-n-propilamino, A/-isopropil-A/-metilamino, /V-isopropil-A/-/?-propilamino, /V,A/-diisopropilamino, N-n-butil-A/-metilamino y A/-ferc-butil-/V-metilamino. en el contexto de la invención representa un grupo amino que está unido a través de un grupo carbonilo [-C(=0)-] y que tiene un sustituyente de cadena lineal o ramificada o, respectivamente, dos sustituyentes idénticos o diferentes de cadena lineal o ramificada que tienen en cada aparición de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, ferc-butilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, ?/JV-dietilaminocarbonilo, A/-ef//-/N/-metilaminocarbonilo, N-metil-A/-n-propilaminocarbonilo, A/-isopropil-/V-metilaminocarbonilo, N,N-diisopropilaminocarbonilo, /V-n-butil-W-metilaminocarbonilo y A/-ferc-butil-/V-metilaminocarbonilo.

Alquil (C^-C^-carbonilamino en el contexto de la invención representa un grupo amino con un sustituyente alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo y está unido al átomo de N a través del grupo carbonilo. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: acetilamino, propionilamino, n-butirilamino, /'so-butirilamino, n-pentanoilamino y pivaloilamino.

Alquil (Ci-C )-carboniloxi en el contexto de la invención representa un radical oxi con un sustituyente alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo y está unido al átomo de O a través del grupo carbonilo. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: acetoxi, propionoxi, n-butiroxi, /so-butiroxi, n-pentanoiloxi y pivaloiloxi. en el contexto de la invención representa un grupo amino con un sustituyente alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alcoxi y está unido al átomo de N a través del grupo carbonilo. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, /7-butoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilamino.

Cicloalquilo (Ca-Cg) en el contexto de la invención representa un grupo cicloalquilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo.

Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Heterociclilo de 4 a 6 miembros en el contexto de la invención representa un heterociclo monocíclico saturado con 4 a 6 átomos en el anillo en total, que contiene uno o dos átomos hetero en el anillo de la serie N, O, S y/o S(0)2 y está unido a través de un átomo de carbono en el anillo u opcionalmente a través de un átomo de nitrógeno del anillo. Se prefiere heterociclilo de 4 a 6 miembros con uno o dos átomos hetero en el anillo de la serie N, O y/o S. Pueden mencionarse a modo de ejemplo: azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiolanilo, 1 ,1-dioxidotiólanilo, 1 ,3-oxazolidinilo, 1 ,3-tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1 ,1-dioxidotiomorfolinilo. Se prefieren azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Heteroarilo de 5 ó 6 miembros heteroarilo en el contexto de la invención representa un radical heterocíclico aromático (heteroaromático) que tiene 5 o, respectivamente, 6 átomos en el anillo en total que contiene hasta tres átomos hetero en el anillo idénticos o diferentes de la serie N, O y/o S y está unido a través de un átomo de carbono en el anillo u opcionalmente a través de un átomo de nitrógeno en el anillo. Pueden mencionarse a modo de ejemplo: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Se prefieren radicales heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tienen has dos átomos hetero en el anillo de la serie N, O y/o S, tales como, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo.

Halógeno en el contexto de la invención incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro, flúor o bromo, y se prefieren particularmente flúor o cloro.

Un sustituyente oxo en el contexto de la invención representa un átomo de oxígeno, que está unido a un átomo de carbono a través de un doble enlace.

Si los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los radicales pueden estar be mono- o polisustituidos, a menos que se indique otra cosa. En el contexto de la presente invención, para todos los radicales que aparecen varias veces, el significado de los mismos es independiente entre sí. Se prefiere la sustitución con uno o con dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Es particularmente preferida la sustitución con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes.

La presente invención proporciona en particular los compuestos de fórmula general (I) en los que el anillo rupos adyacentes R1 y CH2 están unidos a átomos de carbono del anillo en relación 1 ,3 o 1,4 entre sí y el anill illo fenilo de fórmula y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de fórmula (I) que se prefieren en el contexto de la presente invención son aquellos en los que (a) el anillo representa un anillo piridilo y los grupos adyacentes R y CH2 están unidos a átomos de carbono de este anillo piridilo en relación 1 ,3 o 1 ,4 entre sí y el a eroarilo de fórmula en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo (^) , o (b) el anillo representa un anillo fenilo y los grupos adyacentes R1 y CH2 están unidos a este anillo fenilo en relación 1 ,3 o 1 ,4 entre sí, y el anillo ( T) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo (D^ , el anillo (^) representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que * designa el punto de unión con el anillo y ** designa el punto de unión con el anillo (^) , el anillo con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula en la que *** designa el punto de unión con el anillo , representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (Ci-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, -OR6, -SR6, -S(=0)-R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8 , en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, trimetilsililo, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4)-carbonilo, y en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3- CQ) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, y R8 representa hidrógeno, amino, alquilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4)- carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-- carbonilo, y los grupos heteroarilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, representa metilo, etilo o trifluorometilo, representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (CrC6), tri-alquil (d-C^-sililo, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-R9, -S(=0)(=NCH3)-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-carbonilo, mono-alquil (Ci-C4)-aminocarbonilo y di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo y los grupos heteroarilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) que se han mencionado en el presente documento y los sustituyentes alcoxi (C1-C4) que se han mencionado en el presente documento a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4)- carbonilo, mono-alquil (Ci-C4)-aminocarbonilo o di-alquil (C1-C4)- aminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquil (Ci-C4)-carbonilo o R9 y R 0 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero en el anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C-1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquil (Ci-C4)-carbonilo, R5 representa un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro y metilo y n representa el número 0 ó 1 , y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Una realización alternativa en la realización descrita por último comprende compuestos de fórmula (I) en la que R representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (CrC4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), -OR6, -SR6, -S(=0)-R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8, en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, trimetilsililo, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (Cr C4), trifluorometoxi y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, y en la que R6 y R7 tienen los significados de la última realización que se ha descrito, y R8 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4)- carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-- carbonilo, y los grupos heteroarilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (Ci-C6), tri-alquil (C1-C4)-sililo, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (Ci-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=0)-R1°, -C(=0)-NR9R1°, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado, a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C^-C^), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquil (Ci-C4)-carbonilo y los grupos heteroarilo que se han mencionado, a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi y en la que R9 y R10 tienen los significados dados en la última realización que se ha descrito, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de fórmula (I) que son particularmente preferidos en el contexto de la presente invención son aquellos en los que el anill anillo piridilo de fórmula § designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo (IT) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo (D^ , el anillo (^) representa un anillo heteroarilo de fórmula * designa el punto de unión con el anillo ( T) y ** designa el punto de unión con el anillo (^) > el anillo ( ^ con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula designa el punto de unión con el anillo (^) - representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, alquilo (C C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, -OR6, -SR6, -S(=0)-R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)- NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8, en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y oxetanilo y tetrahidropiranilo a su vez pueden estar sustituidos con metilo, etilo, hidroxilo, metoxi o etoxi y los grupos ciclopropilo y ciclobutilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo y trifluorometilo, y en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (d-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y R8 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y etoxi y el grupo heteroarilo que se han mencionado puede estar sustituido hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie metilo, etilo y trifluorometilo representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, metilo y metoxi, representa metilo, representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (Ci-C6), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-R9, -S(=0)(=NCH3)-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C-i-Ce) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y oxo, en la que el sustituyente alquilo (Ci-C4) que se ha mencionado y el sustituyente alcoxi (C-i-C4) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C-t-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (Ci-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3- Ce) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, alcoxi (Ci-C4) y trifluorometoxi, o R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero adicional en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (CrC4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, acetilo y propionilo, R5 representa flúor, y n representa el número 0 ó 1 , y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Una realización alternativa dentro de la realización que se ha descrito por último comprende compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, -OR6, -SR6, -S(=0)- R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8, en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y los grupos ciclopropilo y ciclobutilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo y trifluorometilo, y en la que R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la última realización que se ha descrito, y R4 representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (d-Ce), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C-i-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C C4), trifluorometoxi y oxo, y en la que R9 y R10 tienen los significados dados en la última realización que se ha descrito, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de fórmula (I) que también son particularmente preferidos son aquellos en los que el anillo ( A j con el sustituyente R1 y R2 representa un anillo fenilo de fórmula § designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo ( T) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente ## designa el punto de unión con el anillo (^) , el anillo (^) representa un anillo heteroarilo de fórmula ** designa el punto de unión con el anillo (^) . el anillo con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula designa el punto de unión con el anillo (?^ , representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, -OR6, -SR6, -S(=0)-R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-ORó, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8, en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y oxetanilo y tetrahidropiranilo a su vez pueden estar sustituidos con metilo, etilo, hidroxilo, metoxi o etoxi y los grupos ciclopropilo y ciclobutilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo y trifluorometilo, y en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C†-CA) o cicloalquilo (03-06), en la que alquilo (C C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor R representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y etoxi y el grupo heteroarilo que se han mencionado puede estar sustituido hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie metilo, etilo y trifluorometilo representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, metilo y metoxi, representa metilo, representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (Ci-C6), trimetilsililo, --OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-R9, -S(=0)(=NCH3)-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (Ci-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=0)-NR9R °, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C4), alcoxi (C1-C4) y oxo, en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) que se ha mencionado y el sustituyente alcoxi (C1-C4) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (CrC4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3- CQ) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1 -C4) y trifluorometoxi, o R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero adicional en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, acetilo y propionilo, representa flúor, representa el número 0 ó 1 , y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Una realización alternativa dentro de la última realización que se ha descrito comprende compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, -OR6, -SR6, -S(=0)- R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8, en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y los grupos ciclopropilo y ciclobutilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo y trifluorometilo, y en la que R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la última realización que se ha descrito, y R4 representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, (Ci-C6)- alquilo, trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-cicloalquilo y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo, y en la que R9 y R10 tienen los significados dados en la última realización que se ha descrito, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de fórmula (I) que son muy particularmente preferidos en el contexto de la presente invención son aquellos en los que el anill anillo piridilo de fórmula § designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anill mula # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y el anill ** designa el punto de unión con el anillo (?^) , el anill nillo fenilo de fórmula R1 representa metilo o el grupo -NR6R8, en la que R6 representa hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo, y R8 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y etoxi y el grupo heteroarilo que se ha mencionado puede estar sustituido hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie metilo, etilo y trifluorometilo representa hidrógeno, representa metilo, representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (Ci-C6), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-CH3, -S(=0)(=NH)-CF3, -S(=0)(=NCH3)-CH3, -S(=0)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-?e) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (CrC6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (CrC4), trifluorometilo, alcoxi (Ci-C4), trifluorometoxi y oxo, en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) que se ha mencionado, a su vez puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (Ci-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (Ci-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (CrC4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3- Ce) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, O R9 y R 0 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero adicional en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, acetilo y propionilo, R5 representa flúor, y n representa el número 0 ó 1 , y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Una realización alternativa dentro de la última realización que se ha descrito comprende compuestos de fórmula (I) en la que R4 representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (Ci-C6), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (Ci-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C.,), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo, y en la que R9 y R10 tienen los significados dados en la última realización que se ha descrito, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de fórmula (I) que también son muy particularmente preferidos son aquellos en los que el anillo (^) con el sustituyente R1 y R2 representa un anillo fenilo de fórmula § designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo (jT) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo (^D^ , el anillo representa un anillo heteroarilo de fórmula designa el punto de unión con el anillo (^) . el anillo (^E^ con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula R1 representa cloro, ciano, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo o el grupo -C(=0)-NR6R7, en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (Ci-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor R2 representa hidrógeno, R3 representa metilo, R4 representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (d-Ce), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-CH3, - S(=0)(=NH)-CF3, -S(=0)(=NCH3)-CH3, -S(=0)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3- C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (Ci-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo, en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) que se ha mencionado, a su vez puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3- Ce) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C-1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero adicional en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, acetilo y propionilo, representa flúor, representa el número 0 ó 1 , sales, solvatos y solvatos de las sales.

Una realización alternativa dentro de la última realización que se ha descrito comprende compuestos de fórmula (I) en la que R4 representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (Ci-Ce), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C Ce) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor < y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (CrC4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo, y en la que R9 y R10 tienen los significados dados en la última realización que se ha descrito, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Las definiciones de radicales dadas en detalle en las combinaciones particulares o preferidas de los también se reemplazan según se deseen con definiciones de otras combinaciones, independientemente de las combinaciones particulares de los radicales dados.

Son muy particularmente preferidas combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos que se han mencionado anteriormente.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de muchas maneras. En el presente documento, se usan en particular procedimientos principales que se denominan procedimiento A, B y C a continuación y pueden realizarse en diversas variantes.

El Procedimiento A (con variantes A.1 y A.2; véase las ecuaciones 1 y 2) se caracteriza por los compuestos de fórmula (IV), en la que B, D, E, R3, R4, R5 y n tienen los significados que se han descrito anteriormente y en la que el átomo de hidrógeno mostrado está unido a un átomo de nitrógeno del anillo B, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula (II) o (III), en la que A, R1 y R2 tienen los significados que se han descrito anteriormente y en la que Y1 representa bastante por lo general un átomo o un grupo a partir del cual o con la ayuda de cualquier sustituyente R1 puede construirse o introducirse opcionalmente, y en la que X representa un grupo saliente. Son ejemplos de Y1 cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, formilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; son ejemplos de X cloro, bromo, yodo, metanosulfonato (mesilato), trifluorometanosulfonato (triflato) y 4-metilbencenosulfonato (tosilato).

Ecuación 1 : Procedimiento A.1 ranillo B = 1/-/-pirazol-1 ,3-di¡lo o 1/-/-¡midazol-1 ,4-diilo1 Ecuación 2: Procedimiento A.2 [anillo B = 1 H-pirazol-1.3-diiÍo o 1/-/-imidazol-1 ,4-di¡lo1 En los procedimientos A.1 y A.2 mostrados en la ecuación 1 y 2, la primera etapa de reacción es una reacción de sustitución en la que el grupo saliente X, que puede representar, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfonato (mesilato) o 4-metilbencenosulfonato (tosilato), se intercambia por el N1 átomo de nitrógeno del anillo B (anillo B = 1 H-pirazol-1 , 3-diilo o 1H-im¡dazol-1 ,4-diilo). Esta reacción se realiza preferentemente usando una base, tal como ferc-butilato potásico o hidruro sódico, en disolventes, tales como tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente.

En la conversión de los compuestos de fórmula (V) en los productos de de fórmula (I) mostrados en la ecuación 2 (procedimiento A.2), se usan diversas transformaciones químicas, que son familiares para un experto en la materia y algunas de las cuales se describen a modo de ejemplo a continuación. En el caso de que el sustituyante R2 no sea químicamente inerte para la transformación de Y1 en R1, pueden usarse grupos protectores temporalmente en R2. Puede mencionarse como un ejemplo protección de un grupo hidroxilo un silil éter y la posterior retirada por división del grupo sililo con la ayuda de los reactivos de fluoruro, tales como fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro potásico. Dichas operaciones del grupo protector se describen en la bibliografía y se conocen por el experto en la materia.

En el procedimiento B (ecuaciones 3 y 4), se constituye el anillo D, representando aquí el anillo D un 1 ,2,4-oxadiazol. El procedimiento B también se usa en diversas modificaciones (variantes B.1 y B.2). La variante del procedimiento B.2 es similar a la variante del procedimiento A.2 con respecto a las reacciones de partes con relación a la conversión del radical Y1 en el sustituyente R1. Por lo tanto, únicamente la variante B.1 se va a describir en más detalle a continuación (ecuación 3). Los compuestos de fórmula (VI), en la que A, B, R1 , R2 y R3 tienen los significados que se han descrito anteriormente, se hacen reaccionar aquí con hidroxiamidinas de fórmula (VIII), en la que E, R4, R5 y n tienen los significados que se han dado anteriormente, para dar los derivados de oxadiazol de fórmula (l-A).

Ecuación 3: Procedimiento B.1 La reacción de los compuestos de fórmula (VI) con los compuestos de fórmula (VIII) se realiza en presencia de reactivos de acoplamiento, tales como, por ejemplo, 1 H-benzotriazol-1-ol y clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propilo]-/V-etilcarbodiimida, y en presencia de bases de aminas terciarias, tales como, por ejemplo, trietilamina, y en disolventes adecuados, tales como, por ejemplo, A/,/V-dimet¡lformamida. Los compañeros de reacción en primer lugar se hacen reaccionar entre sí temperatura ambiente durante algún tiempo, antes la mezcla se había calentado temperaturas en el intervalo de de +80 °C a +140 °C. Como alternativa, los compuestos de fórmula (VI) pueden convertirse en primer lugar en los cloruros de ácido carboxílico correspondientes. Para esto, se emplean reactivos de cloración, tales como, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo. La reacción se realiza preferentemente a temperatura ambiente y en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Después, el cloruro de ácido obtenido de esta manera se hace reaccionar con los compuestos de fórmula (VIII). Después, el producto de condensación primario de esta reacción se calentó a temperaturas en el intervalo de de +80 °C a +140 °C en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido o ?,/V-dimetilformamida, y de esta manera da el compuesto diana de fórmula (l-A).

En la variante de procedimiento B.2, en lugar de compuestos de fórmula (VI), se emplean ácido carboxílicos de fórmula (VII), en la que A, B, R2, R3 e Y1 tienen los significados que se han descrito anteriormente,.

Ecuación 4: Procedimiento B.2 Si el anillo D representa un 1 ,3-oxazol, puede usarse el procedimiento C. Los compuestos de fórmula (VI) se hacen reaccionar aquí con compuestos de fórmula (IX) para dar intermedios de fórmula (X), que a su vez se ciclan para dar intermedios de fórmula (XI), que finalmente se oxidan para los productos de fórmula (l-B). A, B, E, R1, R2, R3, R4, R5 y n en cada aparición tienen los significados que se han dado anteriormente.

Los compuestos de fórmula (VI) se hacen reaccionar con los amino alcoholes de fórmula (IX) en presencia de reactivos de acoplamiento, tales como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-ÍT-azabenzotriazol-l -i -A/./V./V' /V'-tetrametiluronio, para dar los intermedios de fórmula (X). La reacción se realiza a temperatura ambiente en presencia de bases de aminas terciarias, tales como, por ejemplo, trietilamina, en disolventes apróticos polares, tales como, por ejemplo, A/,/V-dimetilformamida. La delación posterior para dar los compuestos de fórmula (XI) se consigue con la ayuda de un reactivo de delación, tal como, por ejemplo y preferentemente, con reactivo de Burgess (hidróxido de carbometoxisulfamoil-trietilamonio). La reacción se realiza en disolventes adecuados, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en el punto de ebullición del disolvente. La oxidación final para dar los derivados de 1 ,3-oxazol de fórmula (l-B) puede realizarse con diversos agentes de oxidación; se prefiere la oxidación con dióxido de manganeso activado en tetrahidrofurano al punto de ebullición del disolvente.

A continuación, los procedimientos se describen a modo de ejemplo (véanse las ecuaciones 6 y 7), en los que los intermedios de fórmula (V) (véase las ecuaciones 2 y 4) se hacen reaccionar para dar compuestos diana de fórmula (I). Las reacciones adicionales de este tipo se describen en la parte de experimentos y no requieren descripción adicional aquí, ya que no tienen el carácter de un procedimiento general, sino más bien de una conversión específica de grupos funcionales. En los dos casos descritos a continuación, el anillo A es un anillo piridina que porta el radical Y1 en el vecino directo del átomo de nitrógeno de la piridina.

Si el sustituyente R1 en los compuestos diana de fórmula (I) representa el grupo -NR6R8, en el que R6 y R8 tienen los significados que se han descrito anteriormente, e Y1 representa cloro, bromo o yodo, los intermedios de fórmula (V) se hacen reaccionar con aminas de fórmula (XII) (véase la ecuación 6). La adición de una amina terciaria como una base auxiliar, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, puede posiblemente ser una ventaja aquí. La reacción preferentemente tiene lugar en disolventes, tales como dietilenglicol dimetil éter o N-metilpirrolidinona, o los compuestos de fórmula (XII), empleados en exceso, sirven como disolventes. La reacción se realiza a temperatura elevada, preferentemente en un intervalo de temperatura de entre +80 °C y +200 °C. Las reacciones en la región superior del intervalo de temperatura que se ha mencionado se realizan preferentemente en recipientes a presión cerrados en un aparato microondas.

Ecuación 6: Reacción de compuestos de fórmula (V) con aminas fanillo A = piridina con Y1 en la posición 2; Y1 = cloro, bromo o vodol Si el sustituyente R1 en los compuestos diana de fórmula (I) representa un grupo alquinilo o alquilo opcionalmente sustituido e Y1 representa cloro, bromo o yodo, los intermedios de fórmula (V) pueden hacerse reaccionar, por ejemplo, con propargil alcohol (XIII) para dar productos de fórmula (l-D) (véase la ecuación 7). La reacción se realiza preferentemente a temperatura ambiente en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una amina base, tal como trietilamina, y un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y de yoduro de cobre (I) (variante del denominado "acoplamiento de Sonogashira"). Se realiza una reducción del enlace alquino que opcionalmente sigue para dar productos de fórmula (l-E) con hidrógeno, preferentemente a presión normal o también a una presión elevada de hasta aprox. 100 bar, en presencia de un catalizador de metales, preferentemente en base a platino, paladio o níquel; pueden mencionarse a modo de ejemplo óxido de platino (IV), paladio sobre carbón activo y níquel Raney.

Ecuación 7: Reacción de compuestos de fórmula (V) con propargil alcohol y la hidrogenación posterior [anillo A = piridina con Y1 en la posición 2; Y1 = cloro, bromo o yodol Los procedimientos con los que los compuestos de fórmula (IV) se muestran en la ecuación 1 y 2 pueden prepararse como se describe a modo de ejemplo a continuación: Los compuestos de fórmula (IV) en los que el anillo D tiene el significado de un 1 ,2,4-oxadiazol y en anillo B representa un grupo 1 /-/-pirazol-1 ,3-diilo o 1W-imidazol-1 ,4-diilo se constituyen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VIII), en la que E, R4, R5 y n tienen los significados que se han dado anteriormente, y compuestos de fórmula (XIV), en la que R3 tiene el significado dado anteriormente y el anillo B representa 1 H-pirazol-1 ,3-diilo o 1 H-imidazol-1 ,4-diilo, con otro distinto (véase la ecuación 8). Este tipo de reacción de condensación ya se ha descrito en el procedimiento B.1 (ecuación 3) y se realiza aquí en condiciones completamente análogas.

Ecuación 8: Constitución de compuestos de fórmula (IV) íanillo B - 1/-/-pirazol-1 ,3-di¡lo o 1 H-imidazol-1 ,4-diilol A continuación, se describen procedimientos con los que los compuestos de fórmula (VI) se muestran en la ecuación 3 y los compuestos de fórmula (VII) que se muestran en la ecuación 4 pueden constituirse, dependiendo de la naturaleza del anillo B (véanse las ecuaciones 9-11).

La ecuación 9 describe la preparación de derivados de pirazol e imidazol de fórmula (VII) partiendo de compuestos de fórmula (XV) en la que el anillo B representa 1H-pirazol-1 ,3-diilo o 1 H-imidazol-1 ,4-diilo, el hidrógeno mostrado está unido al átomo de hidrógeno N1 del anillo B y R3 tiene el significado dado anteriormente. Estos compuestos se hacen reaccionar con los compuestos de fórmula (III) para dar intermedios de fórmula (XVI). Aquí, las condiciones de reacción son las mismas que las que se han descrito en el procedimiento A.2 (ecuación 2). La hidrólisis del éster en la segunda etapa de reacción se realiza en condiciones convencionales, por ejemplo con una solución de hidróxido sódico en metanol o etanol como disolvente a temperaturas en un intervalo de temperatura ambiente a + 60 °C.

Ecuación 9: Constitución de compuestos de fórmula (VII) [anillo B = 1/-/-pirazol-1 ,3-diilo o 1 H-imidazol-1.4-diilol La preparación de derivados de pirazol e imidazol correspondientes de fórmula (VI) se realiza de forma análoga al procedimiento que se ha descrito en la ecuación 9, empleando materiales de partida de las fórmulas (II) y (XV).

Para la preparación de compuestos de fórmula (VII) en la que el anillo B representa 1 - -pirrol-1 ,3-diilo, el procedimiento puede ser como se muestra en la ecuación 10. En primer lugar se convierten ?-ceto ésteres de fórmula (XVII), en la que R3 tiene el significado dado anteriormente, con la ayuda de ortoformiato de trimetilo en acétales de fórmula (XVIII), y después estos se hacen reaccionar con formiato de metilo en presencia de una base, tal como, preferentemente, hidruro sódico, en disolventes inertes, tales como éter dietílico o pentano, opcionalmente con la adición de disolventes próticos, tales como metanol. La escisión posterior del acetal en condiciones ácidas, por ejemplo por medio de una solución acuosa o metanólica de cloruro ácido, da los intermedios de fórmula (XIX). Después, estos se someten a una reacción de condensación con aminas de fórmula (XX), en la que A, R2 e Y1 tienen los significados que se han dado anteriormente, para dar compuestos de fórmula (XXI). Esta reacción se realiza preferentemente a temperatura ambiente o a temperatura ligeramente elevada en metanol como disolvente. La hidrólisis de éster final se realiza en condiciones convencionales básicas.

Ecuación 10: Constitución de compuestos de fórmula (VII) fanillo B = 1H-pirrol-1 ,3-diilo1 (VI l-A) Si en lugar de la amina de fórmula (XX) se usa el compuesto correspondiente que ya contiene el sustituyente R en lugar del radical Y1, se obtienen los derivados de pirrol correspondientes a la fórmula (VI) de una manera análoga mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de fórmula (VII) en la que el anillo B representa un pirazol- 3,5-diilo pueden prepararse mediante el procedimiento que se ha descrito en la ecuación 11. En la primera etapa, se hace reaccionar compuestos de fórmula (XXII), en la que A, R2 e Y1 tienen los significados que se han dado anteriormente, con éster dietílico del ácido oxálico usando una base, tal como, preferentemente, hidruro sódico, en un disolvente prótico, tal como etanol, a temperaturas entre -10 °C y temperatura ambiente para dar intermedios de fórmula (XXIII). Después, estos se someten a una reacción de condensación con derivados de hidrazina de fórmula (XXIV), en la que R3 tiene el significado dado anteriormente, en ácido acético a temperaturas entre temperatura ambiente y +100 °C para dar compuestos de fórmula (XXV). La hidrólisis de éster final se realiza mediante procedimientos convencionales, por ejemplo por tratamiento con hidróxido de litio en etanol a temperaturas de temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente.

Ecuación 11 : Constitución de compuestos de fórmula (VII) [anillo B = pirazol-3,5-diilol Se obtienen derivados de pirazol correspondientes a la fórmula (VI) de una manera análoga partiendo de los compuestos correspondientes de fórmula (XXII) en la que el radical Y1 ya se ha intercambiado por el sustituyente R1.

A continuación, ara ilustración a modo de ejemplo de las variantes de procedimiento que se han descrito anteriormente, se explica en más detalle la preparación de compuestos de fórmula (l-F) de acuerdo con la invención en la que el anillo E y R3, R4, R5, R6, R8 y n en cada aparición tienen los significados que se han dado anteriormente: Dichos compuestos de fórmula (l-F) pueden prepararse mediante un procedimiento en el que una ?/'-hidroxiamidina de fórmula (VIII) en la que el anillo E y R4, R5 y n tienen los significados que se han dado anteriormente, en primer lugar puede [A] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolecarboxílico de fórmula (XXVI) en la que R3 tiene el significado que se ha dado anteriormente, para dar un derivado de 1 ,2,4-oxadiazol de fórmula (XXVII) (XXVII) que el anillo E y R3, R4, R5 y n tienen los significados que se han dado anteriormente, y después esta se alquila en presencia de una base con un compuesto de fórmula (XXVIII) (XXVIII) en la que Y1 representa cloro, bromo o yodo y X representa cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, para dar un compuesto de fórmula (XXIX) en la que el anillo E y R3, R4, R5, n e Y1 tienen los significados que se han dado anteriormente, o [B] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolecarboxílico de fórmula (XXX) en la que R3 tiene el significado que se ha dado anteriormente y Y representa cloro, bromo o yodo, para dar el compuesto de fórmula (XXIX) en la que el anillo E y R3, R4, R5, n e Y1 tienen los significados que se han dado anteriormente, y el compuesto de fórmula (XXIX) obtenido de esta manera entonces reacciona, opcionalmente en presencia de una base auxiliar, con un compuesto de fórmula (XII) R6 \ N-H (XII) R° en la que R6 y R8 tienen los significados que se han dado anteriormente, (en este contexto, véanse los procedimientos A.2 y B.2 que se han descrito anteriormente, junto con las reacciones mostradas en la ecuación 6, 8 y 9 y los parámetros de reacción particulares descritos en el presente documento).

Los compuestos de partida de las fórmulas (II), (III), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XX), (XXII) y (XXIV) se pueden obtener en el mercado o se describen como tal en la bibliografía, o pueden prepararse mediante rutas evidentes para el experto en la materia de forma análoga a los procedimientos publicados en la bibliografía. También se encuentran numerosas instrucciones detalladas e información bibliográfica para la preparación de los materiales de partida en la parte de experimentos en la sección para la preparación de los compuestos de partida e intermedios.

Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores altamente potentes de la ruta de regulación de HIF y tienen una buena biodisponibilidad a continuación de la administración por vía oral.

En base a su perfil de acción, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados en particular para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en seres humanos y mamíferos en general. Los compuestos pueden inhibir, bloquear, reducir o disminuir la proliferación celular y la división celular y, por otra parte, aumentar la apoptosis.

Las enfermedades hiperproliferativas para el tratamiento de las cuales los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear incluyen, entre otras, psoriasis, queloides, formación de cicatriz y otras enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades benignas, tales como hiperplasia prostética benigna (HPB) y en particular el grupo de enfermedades tumorales. En el contexto de la presente invención, se entiende que estas significan, en particular, las enfermedades siguientes, pero sin estar limitadas a ellas: carcinomas mamarios y tumores mamarios (formas ductal y lobular, también in situ), tumores del tracto respiratorio (carcinoma parvicelular y no parvicelular, carcinoma bronquial), tumores cerebrales (por ejemplo, del tronco encefálico y del hipotálamo, astrocitoma, meduloblastoma, ependimoma y tumores neuroectodérmicos y pineales), tumores de los órganos digestivos (esófago, estómago, vesícula biliar, intestino delgado, intestino grueso, recto), tumores hepáticos (entre otros carcinoma hepatocelular, carcinoma colangiocelular y carcinoma mixto hepatocelular y colangiocelular), tumores de la región de cabeza y cuello (laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, labios y cavidad oral), tumores de la piel (carcinoma epitelial escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanomatoso), tumores de tejido blando (entre otros sarcomas de tejido blando, osteosarcomas, histiocitomas fibrosos malignos, linfosarcomas y rabdomiosarcomas), tumores de los ojos (entre otros, melanoma infraocular y retinoblastoma), tumores de las glándulas endocrinas y exocrinas (por ejemplo, glándulas tiroides y paratiroides, páncreas y glándulas salivales), tumores del tracto urinario (tumores de la vejiga, del pene, del riñon, de la pelvis renal y uréter) y tumores de los órganos reproductores (carcinomas del endometrio, cérvix, ovario, vagina, vulva y útero en mujeres y carcinomas de la próstata y testículos en hombres). Las mismas también incluyen enfermedades sanguíneas proliferativas en forma sólida y como células sanguíneas circulantes, tales como linfomas, leucemias y enfermedades mieloproliferativas, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, linfoblástica aguda, linfocítica crónica, mielogénica crónica y de células pilosas y linfomas relacionados con el SIDA, linfomas de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfomas de células T cutáneas, linfomas de Burkitt y linfomas en el sistema nervioso central.

Estas enfermedades bien descritas en seres humanos también se pueden producir con una etiología comparable en otros mamíferos y se pueden tratar con los compuestos de la presente invención.

En el contexto de la presente invención el término "tratamiento" o "tratar" se usa en el sentido convencional y significa atender, cuidar y asistir a un paciente con el objetivo de combatir, reducir, atenuar o aliviar una enfermedad o una anormalidad de la salud y mejorar las condiciones de vida afectadas por esta enfermedad, tales como, por ejemplo, con una enfermedad de cáncer.

Los compuestos de acuerdo con la invención actúan como moduladores de la ruta de regulación de HIF y, por lo tanto, también son adecuados para el tratamiento de enfermedades asociadas con una expresión dañina del factor de transcripción de HIF. Esto se aplica en particular a los factores de transcripción de HIF-1a y HIF-2a. La expresión "expresión dañina de HIF" en el presente documento significa una presencia fisiológica no normal de proteína HIF. Esto se puede deber a síntesis excesiva de la proteína (relacionada con ARNm o con la traducción), degradación reducida o contrarregulación inadecuada en el funcionamiento del factor de transcripción.

HIF-1oc y HIF-2a regulan más de 100 genes. Esto se aplica a proteínas que juegan un papel en la angiogénesis y, por lo tanto, son directamente pertinentes para tumores y también aquellas que influyen sobre el metabolismo de glucosa, de aminoácidos y lípidos así como la migración celular, metástasis y reparación de ADN, o mejoran la supervivencia de células tumorales suprimiendo la apoptosis. Otras actúan más directamente a través de la inhibición de la reacción inmune y la regulación positiva de factores angiogénicos en células de inflamación. HIF también juega un papel importante en las células madre y aquí en particular células madre tumorales, que se ha informado que tienen niveles de HIF aumentados. Mediante la inhibición de la ruta de regulación de HIF mediante los compuestos de la presente invención, las células madre tumorales que no tienen un índice de proliferación elevado y, por lo tanto, se ven afectadas únicamente de forma inadecuada mediante las sustancias citotóxicas, por lo tanto también se influyen terapéuticamente (consúltese Semenza, 2007; Weidemann y Johnson, 2008).

Los cambios en el metabolismo celular mediante HIF no son exclusivos para tumores, sino también se producen con otros procedimientos patofisiológicos hipóxicos, bien sean crónicos o transitorios. Los inhibidores de HIF, tales como los compuestos de la presente invención, son terapéuticamente útiles en las conexiones en las que, por ejemplo, surge un daño adicional a partir de la adaptación de células a situaciones hipóxicas, ya que las células dañadas pueden provocar daño adicional si las mismas no funcionan como deberían. Un ejemplo de esto es la formación de focos epilépticos en tejido parcialmente destruido a continuación de apoplejías. Una situación similar se observa con enfermedades cardiovasculares si se producen procedimientos isquémicos en el corazón o en el cerebro como una consecuencia de acontecimientos tromboembólicos, inflamaciones, heridas, intoxicaciones u otras causas. Éstos pueden conducir a daños tales como potencial de acción retardado localmente, que a su vez puede producir arritmias o insuficiencia cardiaca crónica.

De una forma transitoria, por ejemplo debido a apnea, en determinadas circunstancias se puede producir una hipertensión esencial, que puede conducir a enfermedades secundarias conocidas, tales como, por ejemplo, apoplejía e infarto del miocardio.

La inhibición de la ruta de regulación de HIF tal y como se consigue mediante con los compuestos de acuerdo con la invención, por lo tanto, también puede ser útil para enfermedades tales como insuficiencia cardiaca, arritmia, infarto de miocardio, hipertensión inducida por apnea, hipertensión pulmonar, isquemia por trasplante, daño de reperfusión, apoplejía y degeneración macular así como para la recuperación de la función nerviosa después de daño traumático o ruptura.

Debido a que HIF es uno de los factores que controla la transición de un tipo de célula epitelial a uno mesenquimal, que es de importancia específicamente para el pulmón y el riñon, los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden emplear para prevenir o controlar fibrosis del pulmón y del riñon asociada con HIF.

Las enfermedades adicionales para el tratamiento de las cuales se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención son enfermedades articulares inflamatorias, tales como diversas formas de artritis y enfermedades intestinales inflamatorias, tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn.

La policitemia de Chugwa está mediada por la actividad de HIF-2a durante la eritropoyesis entre otros en el bazo. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención, como inhibidores de la ruta de regulación de HIF, también son adecuados en este caso para suprimir la formación de eritrocitos excesiva y de este modo para aliviar los efectos de esta enfermedad.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar adicionalmente para el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis excesiva o anormal. Estas incluyen, entre otras, retinopatía diabética, oclusión venosa retiniana isquémica y retinopatía en bebés prematuros (consúltese Aiello y col., 1994; Peer y col, 1995.), degeneración macular relacionada con la edad (AMD; consúltese Lopex y col., 1996.), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasia retrolental, angiofibroma, inflamación, artritis reumática (AR), reestenosis y reestenosis de la endoprótesis a continuación de implante vascular.

Adicionalmente un suministro sanguíneo aumentado está asociado con tejido canceroso neoplásico y conduce en este caso a un crecimiento tumoral acelerado. El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos facilita adicionalmente la formación de metástasis y, por lo tanto, la propagación del tumor. Los vasos linfáticos y sanguíneos nuevos también son dañinos para aloinjertos en tejidos inmunoprivilegiados tales como el ojo, lo que, por ejemplo, aumenta la sensibilidad a las reacciones de rechazo. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, también se pueden emplear para terapia de una de las enfermedades mencionadas anteriormente, por ejemplo, mediante una inhibición del crecimiento o una reducción en el número de vasos sanguíneos. Esto se puede conseguir a través de la inhibición de la proliferación de células endoteliales u otros mecanismos para prevenir o reducir la formación de vasos y a través de una reducción de células neoplásicas mediante apoptosis.

La presente invención además proporciona el uso de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas anteriormente.

La presente invención además proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas anteriormente.

La presente invención además proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas anteriormente.

La presente invención además proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad activa de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear en solitario o, si es necesario, en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas diferentes, siempre y cuando esta combinación no conduzca a efectos secundarios indeseables e inaceptables. La presente invención además, por lo tanto, proporciona medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas para el tratamiento de enfermedades de cáncer. La combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otras sustancias habituales para la terapia del cáncer o también con radioterapia, por lo tanto, se indica en particular, ya que las regiones hipóxicas de un tumor responden únicamente débilmente a las terapias convencionales mencionadas, mientras que los compuestos de la presente invención presentan su actividad allí en particular.

Los compuestos activos adecuados en la combinación que se puede mencionar a modo de ejemplo son: aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o BCG-tice, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfan, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunoxoma, decadron, fosfato de decadron, delestrogeno, denileucina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoyetina-alfa, epogeno, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etoposido, fadrozol, farstona, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosdato de 5 -fluorodesoxiuridina, 5-fluoruracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetron, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ¡britumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, interferón-alfa, interferón-alfa-2, ¡nterferón-alfa-2a, interferón-alfa-2p, interferón-alfa-n1 , interferón-alfa-n3, interferón-beta, interferón-gamma-1a, interleucina-2, intrón A, iressa, irinotecan, kytril, sulfato de lentinan, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio de ácido levofolínico, levotroide, levoxyl, lomustina, lonidamina, marinol, mecloroetamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, menest, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, modrenal, myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, clorhidrato de ondansetron, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, pegasys, pentostatina, picibanil, clorhidrato de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sódico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, rhenium-186 etidronato, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, streptozocina, cloruro de strontium-89, sintroide, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermína, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, teniposido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecan, toremifeno, tositumomab, tastuzumab, teosulfan, tretinoina, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatina-estimalamero, zofran; ABI-007, acolbifeno, actimmune, affinitak, aminopterina, arzoxi-: feno, asoprisnil, atamestano, atrasentan, avastina, BAY 43-9006 (sorafenib), CCI-779, CDC-501 , celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101 , doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecan, fenretinida, diclorhidrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmium-166 DOTMP, ácido ibandrónico, ¡nterferón-gamma, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa californiana, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, liposomal MTP-PE, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onko-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401 , QS-21 , quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnas, ácido 13-c s-retico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosin-alfa-1 , tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, transMID-107R, valspodar, vapreotido, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico y combinaciones de los mismos.

En una realización preferida, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con agentes antihiperproliferativos, que pueden ser, a modo de ejemplo, sin ser conclusiva la presente lista: aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, bleomicina, busulfan, camptotecina, carboplatino, carmustina, clorambucil, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, epotilona y sus derivados, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, etoposido, fosfato de fludarabina, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, hexametilmelamina, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, ifosfamida, ¡nterferón, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, 6-mercaptopur¡na, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, paclitaxel, pentostatina, /V-fosfonoacetil L-aspartato (PALA), plicamicina, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, semustina, streptozocina, tamoxifeno, teniposido, propionato de testosterona, tioguanina, tiotepa, topotecan, trimetilmelamina, uridina, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina.

Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden combinar de una manera muy prometedora con agentes terapéuticos biológicos, tales como anticuerpos (por ejemplo, avastina, rituxan, erbitux, herceptina) y proteínas recombinantes, que intensifican de forma aditiva o sinérgica los efectos de inhibición de la transmisión de la ruta de señal de HIF.

Los inhibidores de la ruta de regulación de HIF, tales como los compuestos de acuerdo con la invención, también pueden conseguir efectos positivos en combinación con otras terapias dirigidas frente a la angiogénesis, tales como, por ejemplo, avastina, axitinib, DAST, recentína, sorafenib o sunitinib. Las combinaciones con inhibidores del proteasoma y de mTOR y antihormonas e inhibidores enzimáticos metabólicos esteroideos son particularmente adecuadas debido a su perfil favorable de efectos secundarios.

En general, se pueden perseguir los siguientes objetivos con la combinación de compuestos de la presente invención con otros agentes que tienen una acción cítostática o citotóxica: • una actividad mejorada para ralentizar el crecimiento de un tumor, para reducir su tamaño o incluso para su eliminación completa en comparación con tratamientos con un compuesto activo individual; • la posibilidad de emplear los quimioterapéuticos usados en una dosis menor que en monoterapia; • la posibilidad de una terapia más tolerable con pocos efectos secundarios en comparación con administración individual; • la posibilidad de tratamiento de un espectro más amplio de enfermedades tumorales; · la consecución de un índice más elevado de respuesta a la terapia; • un tiempo de supervivencia más largo del paciente en comparación con la terapia convencional actual.

Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden emplear además en combinación con radioterapia y/o intervención quirúrgica.

La presente invención adicionalmente proporciona medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, de forma convencional junto con una o más sustancias auxiliares inertes no tóxicas farmacéuticamente adecuadas y el uso de las mismas para los propósitos mencionados anteriormente.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar por vía sistémica y/o por vía local. Los mismos se pueden administrar de una manera adecuada para este fin, tal como por ejemplo, por vía oral, por vía parenteral, por vía pulmonar, por vía nasal, por vía sublingual, por vía lingual, por vía bucal, por vía rectal, por vía dérmica, por vía transdérmica, por vía conjuntival, por vía ótica o como un implante o endoprótesis vascular.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas para estas vías de administración.

Las formas de administración que funcionan de acuerdo con la técnica anterior, liberan los compuestos de acuerdo con la invención de forma rápida y/o de una manera modificada y contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta y son adecuadas para administración oral, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos revestidos o no revestidos, por ejemplo con revestimientos que son resistentes a jugos gástricos o se disuelven de una manera retardada o son insolubles y controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos o películas/achatados, películas/liofilizados o cápsulas que se disgregan rápidamente en la cavidad oral (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o suave), comprimidos revestidos con azúcar, gránulos, bolitas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral se puede lograr saltando una etapa de absorción (por ejemplo, por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía intracardiaca, por vía intraespinal o por vía intralumbar) o con la inclusión de una absorción (por ejemplo, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intracutánea, por vía percutánea o por vía intraperitoneal). Las formas de administración que son adecuadas para administración parenteral son, entre otras, formulaciones de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las otras vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas de medicamento para inhalación (entre otros, inhaladores en polvo y nebulizadores), gotas nasales, soluciones o pulverizaciones, comprimidos, películas/obleas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para oído u ojo, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches), leche, pastas, espumas, polvos de aspersión, implantes o endoprótesis vasculares.

Se prefieren la administración oral y parenteral, en particular administración oral e intravenosa.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las formas de administración mencionadas. Esto se puede lograr de una manera conocida per se mediante la mezcla con sustancias auxiliares inertes no tóxicas farmacéuticamente adecuadas. Estas sustancias auxiliares incluyen entre otros sustancias transportadoras (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilen glicoles líquidos), emulsificantes y agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo, dodecil sulfato sódico, oleato de polioxisorbitan), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores de sabor y/o del olor.

En general, se ha demostrado que es provechoso en el caso de administración parenteral administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En el caso de administración oral la dosis es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 20 mg/kg y muy particularmente preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

Sin embargo, puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas y en particular dependiendo del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento individual frente al compuesto activo, la naturaleza de la formulación y el punto de tiempo o intervalo en el que se produce la administración. Por tanto, en algunos casos puede ser suficiente tratar con una cantidad menor a la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que otros casos el límite superior mencionado se tiene que exceder. En el caso en el que se administren cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable distribuir las mismas en varias dosis individuales a lo largo del día.

Los siguientes ejemplos de realización ilustran la invención. La invención no se limita a los ejemplos.

Los datos de porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique de otra manera; partes son partes en peso. Las proporciones de disolvente, proporciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido en cada aparición se refieren al volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas y acrónimos: abs. absoluto ac. acuoso Boc ferc-butoxicarbonilo Ej. Ejemplo Bu butilo aprox. ci a, aproximadamente Cl ionización química (en EM) d doblete (en RMN) d día(s) TLC cromatografía de capa fina DCI ionización química directa (en EM) dd doblete de dobletes (en RMN) DMAP 4-W,A/-dimetilaminopiridina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido PEG polietilenglicol Pr propilo cuad. cuadruplete (en RMN) quint. quintuplete (en RMN) Fr índice de retención (en TLC) TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención (en HPLC) s singlete (en RMN) sept. septuplete (en RMN) t triplete (en RMN) Bu ferc-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano UV espectrometría ultravioleta v/v proporción volumen con respecto a volumen (de una solución) junt. juntos Procedimientos HPLC: Procedimiento A Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µ??; eluyente A: 5 mi de ácido perclórico (concentración al 70 %)/1 I de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min al 2 % de B? 0,5 min al 2 % de B? 4,5 min al 90 % de B? 6,5 min al 90 % de B? 6,7 min al 2 % de B? 7,5 min al 2 % de B; caudal: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30 °C; detección UV: 210 nm.

Procedimiento B Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µ?t?; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (concentración al 70 %)/1 I de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min al 2 % de B? 0,5 min al 2 % de B? 4,5 min al 90 % de B? 9 min al 90 % de B? 9,2 min al 2 % de B? 10 min al 2 % de B; caudal: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30 °C; detección UV: 210 nm.

: Procedimiento C (CL/EM): Tipo de aparato para EM: Micromass ZQ; tipo de aparato para HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3 µ, 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de ácido fórmico con concentración al 50 %, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico con concentración al 50 %; gradiente: 0,0 min al 90 % de A? 2,5 min al 30 % de A? 3,0 min al 5 % de A? 4,5 min al 5 % de A; caudal: 0,0 min en 1 ml/min? 2,5 min/3,0 min/4,5 min al 2 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 210 nm.

Procedimiento D (CL/EM): Tipo de aparato para EM: Waters Micromass Quattro Micro; tipo de aparato para HPLC: Agilent 1100 Series; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 µ, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de ácido fórmico con concentración al 50 %, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico con concentración al 50 %; gradiente: 0,0 min al 100 % de A? 3,0 min al 10 % de A? 4,0 min al 10 % de A? 4,01 min al 100 % de A? 5,00 min al 100 % de A; estufa: 50 °C; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento E (CL/EM): Tipo de aparato para EM: Micromass ZQ; tipo de aparato para HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2,5 µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %; gradiente: 0,0 min al 90 % de A - 0,1 min al 90 % de A - 3,0 min al 5 % de A? 4,0 min al 5 % de A -» 4,01 min al 90 % de A; caudal: 2 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 210 nm.

Procedimiento F (CL/EM): Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1 ,9 µ, 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %; gradiente: 0,0 min al 90 % de A? 0,1 min al 90 % de A? 1 ,5 min al 10 % de A? 2,2 min al 10 % de A; caudal: 0,33 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 210 nm.

Procedimiento G (CL/EM): Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 µ, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %; gradiente: 0,0 min al 100 % de A? 0,2 min al 100 % de A? 2,9 min al 30 % de A? 3,1 min al 10 % de A? 5,5 min al 10 % de A; estufa: 50 °C; caudal: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento H (CL/EM): Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Phenomenex Synergi 2,5 µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %; gradiente: 0,0 min al 90 % de A? 0,1 min al 90 % de A? 3,0 min al 5 % de A? 4,0 min al 5 % de A? 4,1 min al 90 % de A; caudal: 2 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento I (CL/EM): Instrumento: Sistema Waters Acquity SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ,8 µ??, 50 mm x 1 mm; Eluyente A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico con concentración al 99 %, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico con concentración al 99 %; gradiente: 0,0 min al 90 % de A? 1 ,2 min al 5 % de A? 2,0 min al 5 % de A; caudal: 0,40 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 210-400 nm.

Procedimiento J (CL/EM): Instrumento EM: Waters ZQ 2000; instrumento HPLC: Agilent 1 100, circuito de 2 columnas; automuestreador: HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 µ?t?; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1 %, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: 0,0 min al 100 % de A? 0,2 min al 95 % de A? 1 ,8 min al 25 % de A? 1 ,9 min al 10 % de A? 2,0 min al 5 % de A? 3,2 min al 5 % de A ? 3,21 min al 100 % de A? 3,35 min al 100 % de A; estufa: 40 °C; caudal: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento K (CG/EM): Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µ?? x 0,33 µ??; caudal constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min? 310 °C (mantenimiento durante 3 min).

Procedimiento L (CG/EM): Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µ?? x 0,33 µ?t?; caudal constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min? 310 °C (mantenimiento durante 12 min).

Procedimiento M (HPLC preparativa): Columna: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 µ??, 250 mm x 30 mm; fase móvil y programa de gradiente: 10:90 de acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1 % (0-3 min), 10:90 ? 95:5 de acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1 % (3-27 min), 95:5 de acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1 % (27-34 min), 10:90 de acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1 % (34-38 min); caudal: 50 ml/min; temperatura: 22 °C; detección UV: 254 nm.

Procedimiento N (HPLC preparativa): Columna: Reprosil C18, 10 µ??, 250 mm x 30 mm; fase móvil y programa de gradiente: 10:90 de acetonitrilo/ácido trifluoroacético ac. al 0,1 % (0-2 min), 10:90? 90:10 de acetonitrilo/ácido trifluoroacético ac. al 0,1 % (2-23 min), 90:10 de acetonitrilo/ácido trifluoroacético ac. al 0,1 % (23-28 min), 10:90 de acetonitrilo/ácido trifluoroacético ac. al 0,1 % (28-30 min); caudal: 50 ml/min; temperatura: 22 °C; detección UV: 210 nm.

Procedimiento O (CL/EM): Instrumento EM: Waters SQD; Instrumento HPLC: Waters UPLC; columna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1 ,8 µ?t?; Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,025 %, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,025 %; gradiente: 0,0 min al 98 % de A? 0,9 min al 25 % de A? 1 ,0 min al 5 % de A? 1 ,4 min al 5 % de A? 1 ,41 min al 98 % de A? 1 ,5 min al 98 % de A; estufa: 40 °C; caudal: 0,60 ml/min; detección UV: DAD, 210 nm.

Procedimiento P (HPLC preparativa): Columna: Reprosil C18, 10 µ?t?, 250 mm x 30 mm; fase móvil y programa de gradiente: 20:80 de acetonitrilo/amoniaco ac. al 0,1 % (0-3 min), 20:80 - 98:2 de acetonitrilo/amoniaco ac. al 0,1 % (3-35 min), 98:2 de acetonitrilo/amoniaco ac. al 0,1 % (35-40 min); caudal: 50 ml/min; temperatura: 22 °C; detección UV: 210 nm.

Procedimiento Q (CL/EM): Tipo de aparato para EM: Waters ZQ; tipo de aparato para HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 µ, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico con concentración al 50 %; gradiente: 0,0 min al 100 % de A? 3,0 min al 10 % de A? 4,0 min al 10 % de A? 4,1 min al 100 % de A (caudal 2,5 ml/min); estufa: 55 °C; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento R (HPLC preparativa): Columna: Sunfire C18 OBD, 5 µ?t?, 19 mm x 150 mm; fase móvil y programa de gradiente: 40:50:10 de agua/metanol/TFA ac. al 1 % (0:00-1 :15 min), 40:50:10? 24:70:6 de agua/metanol/TFA ac. al 1 % (1 :15-1 :30 min), 24:70:6 ? 8:90:2 de agua/metanol TFA ac. al 1 % (1 :30-8:30 min), 8:90:2 ? 80:0:20 de agua/metanol/TFA ac. al 1 % (8:30-9:00 min), 80:0:20 de agua/metanol/TFA ac. al 1 % (9:00-11 :30 min); caudal: 25 ml/min; temperatura: 40 °C; detección UV: 210 nm.

Para todos los reactantes y reactivos para los que la preparación no se describe explícitamente a continuación, se obtuvieron en el mercado a partir de fuentes generalmente accesibles. Para todos los demás reactantes o reactivos para los que la preparación de forma análoga no se describe a continuación y que no pueden obtenerse en el mercado o se obtuvieron a partir de fuentes que no son generalmente accesibles, se hace referencia a la bibliografía publicada en la que se describe su preparación.

Compuestos y de partida e intermedios: Ejemplo 1A / /'-Hidroxi-4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)bencenocarboximida amida Etapa 1: 2-(4-Bromofenil)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ol En primer lugar, se preparó una suspensión de dicloro(dimetil)titanio en una mezcla heptano/cloruro de metileno como se indica a continuación: Se enfriaron 100 mi (100 mmol) de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en cloruro de metileno a -30 °C, se añadieron gota a gota 100 mi (100 mmol) de una solución 1 M de dimetilcinc en heptano y la mezcla se agitó posteriormente a -30 °C durante 30 min. Después, esta suspensión se enfrió a -40 °C y se añadió una solución de 10 g (39,5 mmol) de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona en 50 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó posteriormente a -40 °C durante 5 min, después la temperatura se dejó alcanzar la TA y la mezcla se agitó a TA durante 2 h más. Se añadieron gota a gota lentamente 50 mi de agua, mientras se enfriaba con hielo, y después la mezcla se diluyó con 300 mi más de agua. Se extrajo dos veces con cloruro de metileno, las fases combinadas de cloruro de metileno se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: 85:15 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 10,5 g (100 % del valor t.) del compuesto del título que, de acuerdo con la RMN 1H, todavía contenían residuos del disolvente.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,52 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 1 ,76 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 2,27 min, m/z = 268 [M+H]+.

Etapa 2: Metanosulfonato de 2-(4-bromofen¡l)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-¡lo Se introdujeron inicialmente 3,12 g (78,05 mmol, concentración al 60 % en aceite mineral) de hidruro sódico en 45 mi de THF en una atmósfera de argón y se añadió gota a gota una solución de 10,5 g (39,03 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 A/etapa 1 en 20 mi de THF a TA. Después de que la mezcla se agitara a TA durante 1 h y a 40 °C durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 8,94 g (78,05 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 45 mi de THF y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 60 min más. Después, a la mezcla se le añadieron gota a gota 50 mi de agua, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó en hexano, el sólido obtenido se retiró por filtración y se secó al vacío. Se obtuvieron 12,4 g (92 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,58 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,32 min, m/z = 364 [M+NH4]+.

Etapa 3: 1-Bromo-4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)benceno Se introdujeron inicialmente 12,4 g (35,72 mmol) del compuesto obtenido Ejemplo 1A/etapa 2 en 250 mi de cloruro de metileno y la mezcla se enfrió a 0 °C. Después, se añadieron gota a gota lentamente 35,7 mi (71 ,44 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio a 0 °C, mientras se agitaba, después la mezcla se dejó que alcanzara la TA y se agitó posteriormente a TA durante 1 ,5 h más. A la mezcla se le añadieron gota a gota lentamente 120 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de 40 mi de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La mezcla se filtró sobre kieselguhr y el kieselguhr se aclaró dos veces con cloruro de metileno. Las fases combinadas de cloruro de metileno se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 8,69 g (87 % del valor t.) del compuesto del título con una pureza del 95 %.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,49 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 1 ,55 (s, 6H).

CL/EM (procedimiento E, lENpos): Tr = 2,54 min, sin ionización.

CG/EM (procedimiento K, El): Tr = 3,48 min, m/z = 266 [M]+.

Etapa 4: 4-(1 ,1 ,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)bencenocarbonitrilo Se introdujeron inicialmente 3,34 g (12,50 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1A/etapa 3 en 2,5 mi de DMF desgasificada en una atmósfera de argón, se añadieron 881 mg (7,50 mmol) de cianuro de cinc y se añadieron 867 mg (0,75 mmol) de fefraqi//s(trifenilfosf¡na)paladio (0) y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y los constituyentes sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se lavó dos veces con una solución acuosa 2 N de amoniaco, una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: 85:15de ciciohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 2,08 g (78 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 1 ,60 (s, 6H). CG/EM (procedimiento K, El): Tr = 3,83 min, m/z = 213 [M]+.

Etapa 5: /N/'-H¡drox¡-4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)bencenocarboximida amida Una mezcla de 2,40 g (11 ,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 1 A/etapa 4, 1 ,72 g (24,77 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 3,45 mi (24,77 mmol) de trietilamina en 60 mi de etanol se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. Después de enfriar a TA, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Al residuo se le añadió acetato de etilo al residuo y el sólido presente se retiró por filtración. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Después de la retirada del disolvente, el aceite obtenido se trituró con éter de petróleo. Después de que el sólido resultante se retirara por filtración con succión y se secara a alto vacío, se obtuvieron 2,65 g (96 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,0 (s, ancho, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 4,88 (s, ancho, 2H), 1 ,60 (s, 6H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,34 min, m/z = 247 [M+H]+.

Ejemplo 2A 4-(2-Fluoropropan-2-il)-A/'-hidroxibencenocarboximida amida Etapa 1: 4-(2-Fluoropropan-2-¡l)bencenocarbonitrilo Se añadieron 1 ,20 g (7,44 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) a una solución de 1 ,00 g (6,20 mmol) de 4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenocarbonitrilo [obtenido a partir de 4-(propan-2-il)bencenocarbonitrilo de acuerdo con J.L. Tucker y col., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155] en 20 mi de cloruro de metileno a una temperatura de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Después de la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio, el residuo se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, 95:5 de fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 675 mg (67 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 1 ,72 (s, 3H), 1 ,68 (s, 3H).

CUEM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,12 min, m/z = 163 [M+H]+.

Etapa 2: 4-(2-Fluoropropan-2-il)-/V'-hidroxibencenocarboximida amida Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 756 mg (93 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 675 mg (4,14 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A/etapa 1.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,62 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 4,89 (s, ancho, 2H), 1 ,72 (s, 3H), 1 ,68 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,04 min, m/z = 197 [M+H]+.

Ejemplo 3A A/-H¡droxi-4-[(trifluorometil)sulfonil]bencenocarboximida amida Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 A/etapa 5, se obtuvieron 5,08 g (97 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 4,60 g (19,56 mmol) de 4-[(trifluorometil)sulfonil]bencenocarbonitrilo [W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955-4958].

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 10,26 (s, 1 H), 8,13 (dd, 4H), 6,12 (s, 2H).

CIJEM (procedimiento D, lENpos): Tr Ejemplo 4A A/'-Hidroxi-4-(3-metiloxetan-3-il)bencenocarboximida amida Etapa 1: Ácido [4-(dibencilamino)fenil1borón¡co Se introdujo inicialmente una solución de 6,0 g (17,03 mmol) de ?/,/V-dibencil-4-bromoanilina [T. Saitoh y col., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696-9697] en una mezcla de 75 mi de éter dietílico anhidro y 75 mi de THF anhidro en condiciones inertes. A esta solución se le añadieron 13,9 mi (22,14 mmol) de una solución 1 ,6 M de n-butil litio en hexano a -78 °C. Cuando la adición finalizó, la mezcla se agitó a -78 °C durante 60 min, antes de que se añadieran gota a gota 6,3 mi (27,25 mmol) de triisopropil éster del ácido bórico a la misma temperatura. Después de 15 min más a -78 °C, la mezcla de reacción se dejó que alcanzara la TA. Después de agitar a TA durante 3 h, se añadieron 18 mi de ácido clorhídrico 2 M y la mezcla resultante se agitó intensivamente a TA durante 20 min. Después de la dilución con aprox. 200 mi de agua, la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 200 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El residuo oleoso obtenido se trituró con una mezcla de 50 mi de ferc-butil metil éter y 50 mi de pentano. Después de que el sólido resultante se retirara por filtración con succión y se secara a alto vacío, se obtuvieron 3,91 g (72 % del valor t., pureza del 90 %) del compuesto del título, empleándose éste en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,58 (d, 2H), 7,32-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 6H), 6,66 (d, 2H), 4,70 (s, 4H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,35 min.

EM (lENpos): m/z = 318 [M+H]+.

Etapa 2: (3-f4-(Dibencilamino)fenil1oxetan-3-il)acetato de etilo Se añadieron 10,7 mi (16,0 mmol) de una solución 1 ,5 M de hidróxido a una solución de 304 mg (0,616 mmol) de dímero de cloruro de (1 ,5-ciclooctadieno)rodio (I) en 30 mi de 1 ,4-dioxano. Después, se añadieron sucesivamente soluciones de 1 ,75 g (12,31 mmol) de oxetan-3-ilidenoacetato de etilo [G. Wuitschik y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739] en 1 mi de 1 ,4-dioxano y 3,91 g (12,31 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A/etapa 1 en 60 mi de 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. Después se diluyó con aprox. 200 mi de agua y se extrajo tres veces con aprox. 200 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 ,? 5:1). Se obtuvieron 3,51 g (67 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,33-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 6H), 6,97 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 4,94 (d, 2H), 4,81 (d, 2H), 4,62 (s, 4H), 4,00 (cuad., 2H), 3,04 (s, 2H), 1 ,11 (t, 3H).

CL/EM (procedimiento E, lENpos): Tr = 2,57 min, m/z = 416 [M+H]+.

Etapa 3: 2-(3-f4-(Dibencilam¡no)fenilloxetan-3-il)etanol Se añadieron gota a gota 4,9 mi (4,88 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF a una solución de 2,90 g (6,98 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A etapa 2 en 145 mi de THF anhidro en condiciones inertes y a una temperatura de 0 °C. Cuando la adición gota a gota finalizó, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 ,5 h. Después, se añadieron con precaución 2 g de kieselguhr y 2 mi de agua. La mezcla heterogénea se filtró con succión sobre un filtro de papel. El filtrado se diluyó con aprox. 250 mi de agua y se extrajo tres veces con aprox. 250 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 4:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 2,34 g (87 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 7,36-7,31 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 6H), 6,88 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,93 (d, 2H), 4,71 (d, 2H), 4,63 (s, 4H), 3,55 (cuad., 2H), 2,29 (t, 2H), 1 ,12 (t, 1 H).

HPLC (procedimiento B): Tr = 3,98 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 374 [M+Hf.

CL/EM (procedimiento E, lENpos): Tr = 2,15 min, m/z = 374 [M+H]+.

Etapa 4: {3-f4-(D¡bencilamino)fenil1oxetan-3-¡l)acetaldehído Se añadieron gota a gota 807 µ? de DMSO anhidro a una solución de 496 µ? (5,68 mmol) de cloruro de oxalilo en 5 mi de cloruro de metileno anhidro a -78 °C en condiciones inertes. Después de 20 min, se añadió lentamente gota a gota una solución de 1 ,93 g (5,17 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A/etapa 3 en 5 mi de cloruro de metileno anhidro a la misma temperatura. Después de agitar a -78 °C durante 60 min, se añadieron gota a gota 3,7 mi (26,87 mmol) de trietilamina anhidra. Después de 10 min más a esta temperatura, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA. Después, la mezcla se introdujo en un filtro de succión cargado con gel de sílice y la elución se realizó en primer lugar con ciclohexano y después con 7:1? 1:1 de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a sequedad y el residuo se recogió en acetato de etilo. El lavado se realizó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 1 ,81 g (92 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 Hz, CDCI3, d/ppm): 9,69 (t, 1 H), 7,34-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 6H), 6,97 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,00 (d, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,63 (s, 4H), 3,18 (d, 2H).

HPLC (procedimiento B): Tr = 4,61 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 372 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,43 min, m/z = 372 [M+H]+.

Etapa 5: A/,A/-D¡bencil-4-(3-metiloxetan-3-¡l)anilina Una solución de 1 ,81 g (4,87 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A/etapa 4 y 13,57 g (14,62 mmol) de cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I) en 240 mi de tolueno se calentó a reflujo en condiciones inertes durante una hora. Después de enfriar a TA, los constituyentes insolubles se retiraron por filtración. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 20:1 ? 5:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 1 ,36 g (73 % del valor t., pureza de aprox. el 90 %) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 6/ppm): 7,35-7,31 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 6H), 7,07 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,90 (d, 2H), 4,64 (s, 4H), 4,55 (d, 2H), 1 ,96 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,55 min, m/z = 344 [M+H]+.

Etapa 6: 4-(3-Metiloxetan-3-il)anilina Una solución de 1 ,35 g (3,93 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A/etapa 5 en 135 mi de etanol se hidrogenó en un aparato de hidrogenación de flujo continuo (?-Cube" de ThalesNano, Budapest, Hungría) (condiciones: catalizador de Pd al 10 %/C, modo "H2 completo", 1 ml/min, 50 °C). Después de la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio, el producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 4:1 ? 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 386 mg (60 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,03 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 4,92 (d, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,63 (s, ancho, 2H), 1 ,69 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 0,77 min, m/z = 164 [M+H]+.

Etapa 7: 4-(3-Metiloxetan-3-¡0bencenocarbonitrilo En primer lugar, se añadieron 1 ,7 mi (20,7 mmol) de ácido clorhídrico concentrado y después, gota a gota, una solución de 159 mg (2,30 mmol) de nitrito sódico en 5 mi de agua a una solución de 375 mg (2,30 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A/etapa 6 en 17 mi de agua a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, antes de añadir en porciones 1 ,1 g (10,3 mmol) de carbonato sódico sólido. La solución obtenida de esta manera se añadió gota a gota a una solución de 257 mg (2,87 mmol) de cianuro de cobre (I) y 464 mg (7,12 mmol) de cianuro potásico en 16 mi de tolueno/agua (2:1) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después, la mezcla se dejó calentar a TA. Después, la fase orgánica se retiró por separación y se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de que el disolvente se retirara por separación en un evaporador rotatorio, el producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 10:1? 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 390 mg (83 % del valor t., pureza de aprox. el 84 %) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,66 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,92 (d, 2H), 4,68 (d, 2H), 1 ,73 (s, 3H).

CG/EM (procedimiento K, lEpos): Tr = 5,45 min, m/z = 173 (M)+.

Etapa 8: A/'-H¡droxi-4-(3-metiloxetan-3-il)bencenocarboximida amida Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 297 mg (74 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 375 mg (1 ,83 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A/etapa 7.

RMN H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,59 (s, 1 H), 7,64 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 5,79 (s, ancho, 2H), 4,80 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 1 ,62 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 2,74 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 207 [M+H]+.

Ejemplo 5A 4-(3-Fluoro-oxetan-3-il)-/V'-hidroxibencenocarboximida amida Etapa 1: 4-(3-Hidroxioxetan-3-il)bencenocarbonitrilo Se añadieron gota a gota 11 mi (21 ,8 mmol) de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en éter dietílico a una solución de 5,0 g (21 ,8 mmol) de 4-yodobenzonitrilo en 100 mi de THF anhidro a -40 °C en condiciones inertes. Después de que la mezcla se agitara a la misma temperatura durante 1 ,5 h, se enfrió a -78 °C y se añadió lentamente a una solución, de forma análoga enfriada a -78 °C, de 2,95 g (32,7 mmol, al 80 % en cloruro de metileno) de 3-oxooxetano [G. Wuitschik y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739] en 100 mi de THF anhidro con la ayuda de una cánula. Cuando la adición finalizó, la mezcla de reacción se agitó en primer lugar a -78 °C durante 10 min, después a 0 °C durante 2 h y finalmente a TA durante 30 min. Después, se añadieron unos pocos mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después, el disolvente se eliminó en su mayor parte en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se diluyó con 200 mi de agua y se extrajo tres veces con aprox. 200 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido se purificó por cristalización en 10:1 de ciclohexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 2,42 g (63 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,88 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 6,63 (s, 1 H), 4,79 (d, 2H), 4,65 (d, 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,09 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 93 [M+NH4]+.

Etapa 2: 4-(3-Fluoro-oxetan-3-il)bencenocarbonitr¡lo Se añadió gota a gota una solución de 662 mg (4,11 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) en 5 mi de cloruro de metileno a una suspensión de 600 mg (3,43 mmol) del compuesto del Ejemplo 5A/etapa 1 en 55 mi de cloruro de metileno a -78 °C en condiciones inertes. Después de 30 min a -78 °C, la mezcla de reacción se calentó muy rápidamente a -20 °C con la ayuda de un baño de hielo/agua. Después de aprox. 30 segundos, se añadieron 20 mi de una solución 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se dejó calentar a TA. Después de la dilución con 150 mi de agua, la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 50 mi de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 8:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 495 mg (82 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,76 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 5,15 (dd, 2H), 4,81 (dd, 2H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,59 min, m/z = 178 [M+H]+.

Etapa 3: 4-(3-Fluoro-oxetan-3-il)-/V'-hidroxibencenocarboximida amida Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 470 mg (86 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 450 mg (2,54 mmol) del compuesto del Ejemplo 5A/etapa 2.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,71 (s, 1 H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 5,87 (s ancho, 2H), 4,97 (dd, 2H), 4,91 (dd, 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 2,64 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 211 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 0,80 min, m/z = 211 [M+H]+.

Ejemplo 6A /V'-Hidroxi-4-(3-metoxioxetan-3-il)bencenocarboximida amida Etapa 1: 4-(3-Metoxioxetan-3-il)bencenocarbonitrilo Se añadieron 151 mg (3,77 mmol) de una dispersión con una concentración del 60 % de hidruro sódico en aceite mineral a una solución de 600 mg (3,43 mmol) del compuesto del Ejemplo 5A/etapa 1 en 12,5 mi de DMF anhidra a 5 °C. La mezcla se agitó a 5 °C durante 1 h, antes de añadir 256 µ? (4,1 1 mmol) de yoduro de metilo. Después, la mezcla de reacción se dejó alcanzar la TA. Después de agitar durante 15 h, se añadieron 150 mi de agua y la mezcla se extrajo dos veces con aprox. 150 mi de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración y la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio, el residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 20:1? 4:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 566 mg (87 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,92 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 4,81 (d, 2H), 4,74 (d, 2H), 3,07 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,63 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 207 [M+NH4]+.

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,50 min, m/z = 190 [M+H]+.

Etapa 2: /V'-Hidroxi-4-(3-metoxioxetan-3-il)bencenocarboximida amida Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 A/etapa 5, se obtuvieron 520 mg (89 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 500 mg (2,64 mmol) del compuesto del Ejemplo 6A/etapa 1.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,67 (s, 1 H), 7,73 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 5,83 (s ancho, 2H), 4,77 (m, 4H), 3,03 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 2,54 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 223 [M+H]+.

Ejemplo 7A 4-(4-Fluorotetrahidro-2/-/-piran-4-il)-/V'-hidroxibencenocarboximida amida Etapa - 4-(4-Hidroxitetrahidro-2/-/-piran-4-il)bencenocarbonitrilo Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 5A/etapa 1 , se hicieron reaccionar 25,0 g (109 mmol) de 4-yodobenzonitrilo con 16,4 g (164 mmol) de tetrahidro-4/-/-piran-4-ona, dando 7,56 g (34 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,80 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 5,30 (s, 1 H), 3,81 -3,70 (m, 4H), 2,02-1 ,94 (m, 2H), 1 ,51 -1 ,48 (m, 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,35 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 204 [M+H]+, 221 [M+NH4]+.

Etapa 2: 4-(4-Fluorotetrahidro-2/-/-piran-4-il)bencenocarbonitrilo Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 5A/etapa 2, se hicieron reaccionar 6,5 g (31 ,98 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A/etapa 1 , dando 3,73 g (57 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 3,98-3,83 (m, 4H), 2,23-2,05 (m, 2H), 1 ,91 -1 ,85 (m, 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,04 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 223 [M+NH4]+.

Etapa 3: 4-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)-A/'-hidroxibencenocarboximida amida Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 3,57 mg (88 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 3,5 g (17,05 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A/etapa 2.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,64 (s, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 5,81 (s, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 2,23-2,06 (m, 2H), 1 ,87-1 ,81 (m, 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,06 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 239 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,40 min, m/z = 239 [M+H]+.

Ejemplo 8A /V'-H¡droxi-4-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida amida Etapa - 4-(4-Metoxitetrahidro-2/-/-piran-4-il)bencenocarbonitrilo Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 6A/etapa 1 , se obtuvieron 238 mg (74 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 300 mg (1 ,48 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A/etapa 1 y 1 1 1 µ? (1 ,77 mmol) de yoduro de metilo.

RMN 1H (500 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 3,89-3,82 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,03-1 ,98 (m, 2H), 1 ,94-1 ,91 (m, 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,99 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 235 [M+NH4]+.

CG/EM (procedimiento K, lEpos): Tr = 6,57 min, m/z = 217 (M)+.

Etapa 2: A/'-Hidroxi-4-(4-metoxitetrahidro-2 - -piran-4-il)bencenocarboximida amida Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 229 mg (99 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 200 mg (0,921 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A/etapa 1.

RMN H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,63 (s, 1 H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,71-3,67 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 1 ,93-1 ,89 (m, 4H).

HPLC (procedimiento B): Tr = 2,95 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 251 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 0,93 min, m/z = 251 [M+H]+.

De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, las ?/'-hidroxibencenocarboximida amidas enumeradas en la siguiente tabla se prepararon a partir de los benzonitrilos correspondientes que se pueden obtener en el mercado. Los benzonitrilos que no se pueden obtener en el mercado se prepararon de acuerdo con las siguientes instrucciones de la bibliografía: 4-ciclohexilbencenocarbonitrilo [E. Riguet y col., J. Organomet. Chem. 2001 , 624 (1-2), 376-379], 4-(piperidin-1-il)bencenocarbonitrilo [A.-H. Kutier y col., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710-1713], 4-(pentafluoro-Á6-sulfanil)bencenocarbonitrilo [P.J. Crowley y col., Chimia 2004, 58 (3), 138-142], 4-(trimetilsilil)bencenocarbonitrilo [P. di Raddo y col., J. Chen. Soc. Chem. Commun. 1984 (3), 159-160], 4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenocarbonitrilo [J.L. Tucker y col., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155]: Ejemplo 22A 2-Amino-2-[4-(trifluorometoxi)fen¡l]etanol Se añadieron sucesivamente 834 mg (38,3 mmol) de borohidruro de litio y 1 mi (19,1 mmol) de ácido sulfúrico concentrado, disuelto en 1 mi de THF, a una solución de 3,0 g (12,8 mmol) de 4-(trifluorometoxi)fenilglicina racémica en 20 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. Después, se añadieron 15 mi de metanol y la mezcla se agitó hasta que se formó una solución transparente. Después, a esta solución se le añadieron gota a gota 20 mi de una solución 4 M de hidróxido sódico. Un precipitado se separó por precipitación de este modo, se retiró por filtración con succión y se descartó. El filtrado se liberó de los disolventes orgánicos en un evaporador rotatorio. El residuo se extrajo tres veces con aprox. 20 mi de tolueno cada vez. Los extractos orgánicos combinados se concentraron en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 2,25 g (80 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,48 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,63 y 5,51 (cada uno ancho, junt. 2H), 4,91 (ancho, 1 H), 3,71-3,67 (m, 1 H), 3,66-3,59 (m, 2H).

EM (DCI, NH3): m/z = 222 [M+H]+.

Ejemplo 23A 5-(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol Se añadieron sucesivamente 23,3 g (0,121 mol) de EDC, 16,4 g (0,121 mol) de HOBt y 26,7 g (0,121 mol) de /V'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencenocarboximida amida a una solución de 15,3 g (0,121 mol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico en 600 mi de DMF anhidra a TA. La mezcla se agitó en primer lugar a TA durante 2 h y después a 140 °C durante 5 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con 2 litros de agua y se extrajo tres veces con 1 litro de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido se purificó por medio de filtración con succión sobre un filtro de succión cargado con gel de sílice (eluyente: 5:1 ? 1 :1 de ciclohexano/acetato de etilo). Las fracciones de producto se combinaron y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio a tal punto que el producto justo empezó a retirarse por precipitación. La precipitación se completó a TA. Mediante la filtración y la concentración adicional de las aguas madre, se obtuvieron dos fracciones de sólido, que se combinaron y se secaron a alto vacío. De esta manera, se obtuvieron en total 19,7 g (52 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 10,75 (ancho, 1 H), 8,24 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,81 (s, 1 H), 2,46 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,72 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 311 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,27 min, m/z = 311 [M+H]+.

Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 23A a partir de ácido 5-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico, ácido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilico, ácido 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxíl¡co o ácido 2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico hidrato y las ?/'- hidroxibencenocarboximida amidas correspondientes. El tiempo de reacción durante el cual se realizó la agitación inicialmente a TA fue de 0,5 a 4 h, dependiendo del tamaño del lote. Posteriormente, mezcla se calentó a 140 °C de 1 a 15 h. Dependiendo de la polaridad del producto obtenido, éste ya se había retirado por precipitación en la adición de agua después de que la reacción finalizara, después se lavó y se secó a alto vacío. Como alternativa, como se ha descrito anteriormente, la mezcla se trató por extracción y después el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice; se usaron diversas fases móviles para la cromatografía. En algunos casos fue posible omitir la cromatografía y purificar el producto directamente mediante la extracción por agitación en cloruro de metileno, acetato de etilo, acetonitrilo o ferc-butil metil éter. El compuesto en el Ejemplo 36A se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento M).

Ejemplo 37A 3-{3-[4-(Trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 -/-pirazol-5-am¡na Una solución de 342 mg (1 ,0 mmol) del compuesto del Ejemplo 34A en 43 mi de acetato de etilo se hidrogenó en un aparato de hidrogenación de flujo continuo ("H-Cube" de ThalesNano, Budapest, Hungría) (condiciones: catalizador de Pd al 10 %/C, 1 bar de H2, 25 °C, 1 ml/min). Después de la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio, el producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 1 :1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 322 mg (93 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 12,49 (s, 1 H), 8,19 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,44 (s, 2H).

EM (DCI, NH3): m/z = 312 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento E, lENpos): Tr = 1 ,76 min, m/z = 312 [M+H]+.

Ejemplo 38A 2-Cloro-4-(clorometil)piridina Se disolvió 1 ,00 g (6,97 mmol) de (2-cloropiridin-4-il)metanol en 40 mi de cloruro de metileno, se añadieron lentamente 10 mi de cloruro de tionilo a TA y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se agitó en una mezcla de cloruro de metileno y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 1 ,10 g (97 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN ? (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,49 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 4,52 (s, 2H).

CL/EM (procedimiento E, lENpos): Tr = 1 ,43 min, m/z = 162 [M+H]+.

Ejemplo 39A 2-(Clorometil)-5-yodopiridina Etapa 1: 2-(Hidroximetil)-5-vodop¡ridina Se añadieron gota a gota 5,7 mi (9,07 mmol) de una solución 1 ,6 M de n-butil litio en hexano a una solución de 2,50 g (7,56 mmol) de 2 , 5-d iyodopi rid ina en 90 mi de tolueno en condiciones inertes y a una temperatura de -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2,5 h y después se añadieron 756 µ? de DMF anhidra a la misma temperatura. Después de 60 min más a -78 °C, la mezcla de reacción se dejó calentar a -10 °C, se añadieron 572 mg (15,11 mmol) de borohidruro sódico sólido y la agitación continuó a 0 °C durante 30 min. Después, se añadieron 25 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se calentó a TA. La fase orgánica se retiró por separación y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 890 mg (50 % del valor t.) del compuesto del título (para observar los datos analíticos véase a continuación) y 243 mg (14 % del valor t.) de la 5-(hidroximet¡l)-2-yodopiridina isomérica [condiciones de HPLC preparativa: columna: Sunfire C18 OBD 5 µ?t?, 19 mm x 150 mm; temperatura: 40 °C; fase móvil: 76:5:19 de agua/acetonitrilo/TFA acuoso con concentración al 1 %; caudal: 25 ml/min; se disolvieron 1 ,3 g del producto en bruto en una mezcla de 8 mi de TFA acuoso con concentración al 1 % y 4 mi de acetonitrilo; volumen de inyección: 1 mi].

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,87 (d, 1 H), 8,30 (dd, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 5,43 (ancho, 1 H), 4,85 (s, 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 0,87 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 236 [M+H]+.

CUEM (procedimiento E, lENpos): Tr = 0,85 min, m/z = 236 [M+H]+.

Etapa 2: 2-(Cloromet¡l)-5-vodopiridina Se añadieron gota a gota 357 µ? (4,88 mmol) de cloruro de tionilo a una solución de 765 mg (3,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 39A/etapa 1 en 12 mi de cloruro de metileno anhidro a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. Después, se añadieron aprox. 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 50 mi de cloruro de metileno cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 541 mg (66 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 Hz, CDCI3, d/ppm): 8,79 (d, 1 H), 8,03 (dd, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 4,61 (s, 2H).

EM (lENpos): m/z = 254/256 (35CI/37CI) [M+H]+.

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,87 min, m/z = 254/256 (35CI/37CI) [M+H]+.

Ejemplo 40A Clorhidrato de 5-(clorometil)piridina-2-carbonitrilo Se añadieron 272 µ? (3,73 mmol) de cloruro de tionilo a una solución de 250 mg (1 ,86 mmol) de 5-(hidroximetil)piridina-2-carbonitrilo [A. Ashimori y col., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458] en 5 mi de cloruro de metileno anhidro a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. Después, todos los constituyentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se secó a alto vacío. Se obtuvieron 263 mg (75 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,73 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 4,63 (s, 2H).

EM (lENpos): m/z = 153/155 (35CI/37CI) [ +H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,75 min, m/z = 153/155 (35CI/37CI) [M+H]+.

Ejemplo 41A Metanosulfonato de (6-c¡anop¡rid¡n-3-il)metilo Se añadieron sucesivamente 3,51 mi (27,14 mmol) de /V,/V-diisoprop¡let¡lamina y 2,87 mi (25,05 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico a una solución de 2,8 g (20,87 mmol) de 5-(hidroximetil)piridina-2-carbonitrilo [A. Ashimori y col., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458] en 50 mi de cloruro de metileno anhidro a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después, se añadieron 10 mi de agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con aprox. 10 mi de cloruro de metileno cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se separó en sus componentes por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 1 :1 de ciciohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 2,12 g (48 % del valor t.) del compuesto del título (para observar los datos analíticos véase a continuación) y 1 ,51 g (47 % del valor t.) del compuesto descrito en el Ejemplo 40A.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,76 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 5,32 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).

EM (DCI, NH3): m/z = 213 [M+H]+, 230 [M+NH4]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,57 min, m/z = 213 [M+H]+.

Ejemplo 42A [3-(Bromometil)fenoxi](tripropan-2-il)silano Etapa 1: 3-f(Tripropan-2-ilsilil)oxi1bencenocarboxilato de etilo Se añadieron gota a gota 5,98 g (30,99 mmol) de cloruro de triisopropilsililo a una solución de 5,0 g (30,09 mmol) de éster etílico del ácido 3-hidroxibenzoico y 2,41 g (35,35 mmol) de imidazol en 20 mi de DMF anhidra a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 15 h, se añadieron aprox. 100 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 100 mi de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por filtración con succión sobre gel de sílice con 0:1 ? 1 :1 de ciclohexano/acetato de etilo como fase móvil. Se obtuvieron 9,70 g (100 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,62 (dd, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 4,37 (cuad., 2H), 1 ,39 (t, 3H), 1 ,28 (sept., 3H), 1 ,10 (d, 18H).

CG/EM (procedimiento K, El): Tr = 6,62 min, m/z = 322 (M)+, 279 (M-C3H7)+.

Etapa 2: (3-f(Tripropan-2-ilsilil)oxflfenil)metanol En condiciones inertes, se diluyeron 50 mi (49,61 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF con 50 mi de éter dietílico anhidro y después se añadió gota a gota una solución de 8,0 g (24,80 mmol) del compuesto del Ejemplo 42A/etapa 1 en 50 mi de éter dietílico anhidro a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después, se añadieron en primer lugar unos pocos mi de metanol para la solvólisis del exceso de hidruro y después aprox. 150 mi de ácido clorhídrico 0,1 M. La fase orgánica se retiró por separación rápidamente y la fase acuosa se extrajo dos veces con aprox. 50 mi de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y la filtración posterior, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por filtración con succión sobre gel de sílice con 5:1 ? 1 :1 de ciclohexano/acetato de etilo como fase móvil. Se obtuvieron 6,69 g (96 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,20 (dd, 1 H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,80 (dd, 1 H), 4,64 (d, 2H), 1 ,61 (t, 3H), 1 ,26 (sept., 3H), 1 ,09 (d, 18H).

CG/EM (procedimiento K, El): Tr = 6,38 min, m/z = 280 (M)+, 237 (M-C3H7)+. Etapa 3: r3-(Bromometil)fenoxi1(tr¡propan-2-il)s¡lano Se disolvió 1,0 g (3,57 mmol) del compuesto del Ejemplo 42A/etapa 2 en 20 mi de THF anhidro y se añadieron 1,12 g (4,28 mmol) de trifenilfosfina. Después de que ésta se disolviera, se añadieron 1 ,42 g (4,28 mmol) de tetrabromometano. Después, la mezcla se agitó a TA durante 20 h. Después, el precipitado que se había retirado por precipitación se retiró por filtración y el filtrado se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 50:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 1 ,10 g (90 % del valor t., pureza de aprox. el 90 %) del compuesto del título, usándose sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,18 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 4,43 (s, 2H), 1 ,25 (sept., 3H), 1 ,10 (d, 18H).

HPLC (procedimiento B): Tr = 6,17 min.

CG/EM (procedimiento K, El): Tr = 6,56 min, m/z = 342/344 (79Br/81Br) (M)+.

Ejemplo 43A (4-{[(Metilsulfonil)oxi]metil}fenil)acetato de etilo Una solución de 1 ,1 g (5,66 mmol) de éster etílico del ácido [4-(hidroximetil)fenil]acético [G. Biagi y col., Fármaco Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597-612] y 1 ,03 mi (7,36 mmol) de trietilamina en 10 mi de THF anhidro se enfrió a 0 °C. Después, se añadió gota a gota una solución de 526 µ? (6,80 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico en 5 mi de THF anhidro. Después de 15 min a 0 °C, la mezcla se calentó a TA. Después de una hora más, se añadieron aprox. 60 mi de agua y la mezcla se extrajo dos veces con aprox. 50 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 7:3 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 1 ,19 g (56 % del valor t., pureza de aprox. el 73 %) del compuesto del título, usándose sin purificación adicional.

EM (DCI, NH3): m/z = 290 [M+NH4]+.

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 1 ,96 min, m/z = 177 (M-CH3S020)+.

Ejemplo 44A 3-[4-(Clorometil)fenil]propan-1-ol Se añadieron 483 µ? (6,62 mmol) de cloruro de tionilo y 717 mg (6,02 mmol) de HOBt a una solución de 1 ,0 g (6,02 mmol) de 3-[4-(hidroximetil)fenil]propan-1-ol [K. Tanaka y col., Org. Lett. 2007, 9 (7), 1215-1218] en 12 mi de cloruro de metileno anhidro a TA. Después de 5 min, se añadió una solución de 999 mg (6,02 mmol) de yoduro potásico en 12 mi de DMF. Después de que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 16 h, se diluyó con 36 mi de agua y se extrajo tres veces con aprox. 25 mi de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa con concentración al 5 % de tiosulfato sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación posterior del disolvente en un evaporador rotatorio, el producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 236 mg (21 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,31 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 1 ,89 (quint., 2H), 1 ,31 (s, ancho, 1 H).

EM (DCI, NH3): m/z = 202 [M+NH4]+.

CG/EM (procedimiento K, El): Tr = 5,51 min, m/z = 184 [M]+.

Ejemplo 45A Ácido 1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Etapa 1: 1 -[(6-Cloropiridin-3-il)metil1-5-rrietil-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo Se añadieron 9,46 g (84,3 mmol) de ferc-butilato potásico a una solución de 10,0 g (64,9 mmol) de 3-metil-7H-pirazol-5-carbox¡lato de etilo y 13,66 g (84,3 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina en 162 mi de THF anhidro a 0 °C. La mezcla se dejó que alcanzara la TA y se agitó a TA durante 18 h más. Después se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y 350 mi de agua, las fases se mezclaron completamente y la fase acuosa, que se retiró por separación, se extrajo dos veces más con 200 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: 4: 1? 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Después de secar al vacío, se obtuvieron 12,4 g (65 % del valor t.) del compuesto del título con una pureza del 95 %.

RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,30 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,45 (s, 2H), 4,24 (cuad., 2H), 2,28 (s, 3H), 1 ,27 (t, 3H).

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 1 ,88 min, m/z = 280 [M+H]+.

Etapa 2: Ácido 1-[(6-cloropiridin-3-il)metill-5-metil-1 /- -pirazol-3-carboxilico Se añadieron 3,39 g (84,7 mmol) de hidróxido sódico, disuelto en 100 mi de agua, a una solución de 11 ,85 g (42,36 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A/etapa 1 en 100 mi de THF y la mezcla se agitó a TA durante 5 h. Después, la mezcla se diluyó con 150 mi de agua y se lavó una vez con 100 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a un pH de aprox. 3 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo tres veces con 150 mi de acetato de etilo cada vez. Las últimas fases de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 9,72 g (91 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 12,60 (s, ancho, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,75 min, m/z = 252 [M+H]+.

Ejemplo 46A Ácido 1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1 -/-pirrol-3-carboxílico Etapa 1: 2-(Hidrox¡metilideno)-4-oxopentanoato de metilo Se eliminó el aceite en 7,63 g (190,7 mmol) de una suspensión con una concentración del 60 % de hidruro sódico en aceite mineral con pentano en condiciones inertes. Después, se añadieron 150 mi de éter dietílico anhidro y, a 0 °C, 138 µ? (3,4 mmol) de metanol. Después de agitar a TA durante 10 min, la mezcla se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió lentamente una mezcla de 12,6 mi (204,3 mmol) de éster metílico del ácido fórmico y 30,0 g (170,2 mmol) de 4,4-dimetoxipentanoato de metilo [C. Meister y col., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913-921]. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Después, se añadieron aprox. 60 mi de hielo-agua y la mezcla se extrajo con 100 mi de éter dietílico. El extracto orgánico se descartó y la fase acuosa se llevó a un pH de 2-3 con ácido clorhídrico 3 M. Se extrajo cuatro veces con aprox. 50 mi de íerc-butil metil éter cada vez. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se liberaron del disolvente en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 4,2 g (13 % del valor t., pureza del 85 %) del compuesto del título, empleándose sin purificación adicional.

CG/EM (procedimiento K, El): Tr = 3,33 min, m/z = 158 [M]+, 140 [M-H20]+. Etapa 2: 1-r(6-Cloropiridin-3-il)metil1-5-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo Una mezcla de 4,20 g (22,73 mmol, pureza del 85 %) del compuesto del Ejemplo 46A/etapa 1 y 3,24 g (22,73 mmol) de 5-(aminometil)-2-clorop¡r¡dina en 42 mi de metanol se agitó a TA durante tres días. Después, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 2:1 de ciciohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 3,37 g (56 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,19 (d, 1 H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,38 (d, 1 H), 5,03 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,10 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 265 [M+H]+.

Etapa 3: Ácido 1-f(6-cloropiridin-3-il)metil1-5-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico Se añadieron gota a gota 14,5 mi (14,5 mmol) de una solución 1 M de hidróxido sódico a una solución de 1 ,93 g (7,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A/etapa 2 en 38 mi de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. Después de enfriar a TA, el metanol se eliminó en su mayor parte en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó en primer lugar con 100 mi de agua y después se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado que se separó por precipitación se retiró por filtración, se aclaró con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 1,41 g (76 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 11 ,67 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,18 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).

Ejemplo 47A Ácido 5-metil-1 -(4-metilbencil)-1 H-pirrol-3-carboxílico Etapa 1: 5- etil-1-(4-metilbencil)-1 /- -pirrol-3-carboxilato de metilo Se disolvieron 13,25 g (36,03 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A/etapa 1 y 4,6 mi (36,03 mmol) de 4-metilbencilamina en 100 mi de metanol. Esta solución se dividió en siete partes y se calentó a 100 °C en un horno microondas (CEM Discover, 100 W de potencia de irradiación inicial) durante 10 min. Después, las mezclas de reacción se combinaron de nuevo y se liberaron del disolvente en un evaporador rotatorio. El compuesto del título se aisló por medio de filtración con succión sobre gel de sílice (gradiente 7:1 ? 6:1 ? 5:1 de ciciohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 7,25 g (83 % del valor t.).

RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,26 (d, 1 H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,34 (d, H), 4,97 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,1 1 (s, 3H).

CLJEM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,35 min, m/z = 244 [M+H]+.

Etapa 2: Ácido 5-metil-1-(4-metilbencil)-1 /-/-pirrol-3-carboxíl¡co Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 46A/etapa 3, se obtuvieron 1 ,78 g (94 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 2,0 g (8,22 mmol) del compuesto del Ejemplo 47A/etapa 1.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 11 ,58 (s, ancho, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,15 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,14 (d, 1 H), 5,05 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,22 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 230 [M+H]+, 247 [M+NH4]+.

CIJEM (procedimiento C, lENpos): Tr = 2,12 min, m/z = 230 [M+H]+.

Ejemplo 48A Ácido 1-metil-5-(4-metilbencil)-1 /-/-pirrol-3-carboxílico Etapa 1: 5-Bromo-1-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo Se añadieron 3,40 g (30,26 mmol) de terc-butilato potásico a una solución de 4,75 g (23,28 mmol) de 5-bromo-1 /- -pirrol-3-carboxilato de metilo [H.J. Anderson y col., Can. J. Chem. 1967 (45), 897-902] en 45 mi de DMF anhidra y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Después, se añadieron gota a gota 1 ,9 mi (30,26 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 90 min. Después, se vertió sobre 150 mi de hielo/agua. El precipitado que se había retirado por precipitación se retiró por filtración con succión, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 3,76 g (74 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,31 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,85 min.

EM (lENpos): m/z = 218/220 (79Br/81Br) [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,02 min, m/z = 218/220 (^Br/^Br) [M+H]+.

Etapa 2: 5-rHidroxi(4-metilfenil)metin-1-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo Se añadieron gota a gota 1 ,3 mi (2,52 mmol) de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF a una solución de 500 mg (2,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 48A/etapa 1 en 10 mi de THF anhidro en condiciones inertes y a -30 °C. Cuando la adición finalizó, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante aprox. 45 min. Después, se añadieron 307 µ? (2,6 mmol) de 4-metilbenzaldehído a esta temperatura. Después de que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 15 h, se añadieron 40 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 20 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el filtrado se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno ? 20:1 de cloruro de metileno/metanol). Se obtuvieron 328 mg (55 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,27 (d, 2H), 7,23 (d, 1 H), 7,18 (d, 2H), 6,26 (d, 1 H), 5,80 (d, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (d, 1 H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,95 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 260 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,06 min, m/z = 260 [M+H]+.

Etapa 3: 1-Metil-5-(4-metilbencil)-1 -/-pirrol-3-carboxilato de metilo Se añadieron sucesivamente 217 µ? (1 ,36 mmol) de trietilsilano y 2,5 mi (13,6 mmol) de trimetilsilil éster del ácido trifluorometanosulfónico a una solución de 321 mg (1 ,23 mmol) del compuesto del Ejemplo 48A/etapa 2 en 20 mi de cloruro de metileno anhidro a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 2 h, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno). Se obtuvieron 159 mg (52 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,21 (d, 1 H), 7,10 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,33 (d, 1 H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,44 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 244 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,28 min, m/z = 244 [M+H]+.

Etapa 4: Ácido 1-metil-5-(4-metilbenc¡l)-1 /-/-p¡rrol-3-carboxílico Mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 46A/etapa 3, se obtuvieron 139 mg (98 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 155 mg (0,637 mmol) del compuesto del Ejemplo 48A/etapa 3.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 11 ,53 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,11 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,02 (d, 1 H), 3,84 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,05 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 230 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,08 min, m/z = 230 [M+H]+.

Ejemplo 49A Ácido 1 -metil-5-(4-metilbencil)-1 -/-pirazol-3-carboxílico Etapa 1: 4-Hidroxi-5-(4-metilfenil)-2-oxopent-3-enoato de etilo Una solución de etanolato sódico se preparó a partir de 935 mg (23,4 mmol) de una suspensión con una concentración al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral y 30 mi de etanol anhidro. En primer lugar, a esta solución se le añadieron gota a gota 2,76 mi (20,3 mmol) de éster dietílico del ácido oxálico y después una solución de 3,01 g (20,3 mmol) de 1-(4-metilfenil)propan-2-ona [S. Sugai y col., Chem. Lett. 1982, 597-600] en 10 mi más de etanol a 0 °C. Después de 1 h a 0 °C, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 5 h más. Después, el etanol se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se recogió en aprox. 50 mi de agua. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, mientras se enfriaba con hielo, y después se extrajo con cloruro de metileno. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 4,48 g (89 % del valor teórico) de una mezcla de producto que, además de la mezcla E/Z del compuesto del título, también contenía el 4-hidroxi-3-(4-metilfenil)-2-oxo-pent-3-enoato de etilo isomérico. Esta mezcla se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 14,30 (ancho, 1 H), 7,17-7,1 1 (m, 4H), 6,36 (s, 1 H), 4,31 (cuad., 2H), 3,73 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1 ,34 (t, 3H).

EM (DCI, NH3): m/z = 249 [M+H]+, 266 [M+NH4]+.

Etapa 2: 1-Metil-5-(4-metilbencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo Una mezcla de 330 mg (1 ,33 mmol) del compuesto del Ejemplo 49A/etapa 1 y 78 µ? (1 ,46 mmol) de metilhidrazina en 3 mi de ácido acético glacial se agitó a 90 °C durante 4 h. Después, el ácido acético se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 1 :1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 270 mg (79 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,12 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,58 (s, 1 H), 4,38 (cuad., 2H), 3,95 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1 ,39 (t, 3H).

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 2,26 min, m/z = 259 [M+H]+.

Etapa 3: Ácido 1-metil-5-(4-metilbencil)-1H-pirazol-3-carboxílico Se añadieron 9,6 mi (4,84 mmol) de una solución 0,5 M de hidróxido de litio en agua a una solución de 250 mg (0,968 mmol) del compuesto del Ejemplo 49A/etapa 2 en 5 mi de etanol. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 40 °C durante 1 h, se dejó enfriar a TA y se añadieron 2,9 mi (5,81 mmol) de 2 M ácido clorhídrico. El precipitado que se separó por precipitación de esta manera se retiró por filtración con succión, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 203 mg (91 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 12,51 (ancho, 1 H), 7,13 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,37 (s, 1 H), 3,99 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 1 ,92 min, m/z = 231 [M+H]+.

Ejemplo 50A Ácido 2-metil-1 -(4-metilbencil)-1 /-/-imidazol-4-carboxílico Etapa 1: 2-Metil-1-(4-metilbencil)-1H-¡midazol-4-carbaldehído Se añadieron sucesivamente 2,52 g (13,6 mmol) de bromuro de 4-metilbencilo y 1 ,12 g (9,99 mmol) de íerc-butilato potásico sólido a una solución de 1 ,0 g (9,08 mmol) de 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído en 20 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. Después, se añadieron aprox. 100 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 100 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto que quedó se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 10:1 -> 1 :2 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 1 ,24 g (64 % del valor t.) del compuesto del título, que contenía aprox. el 9 % del 2-metil-1-(4-metilbencil)-1H-imidazol-5-carbaldehído isomérico.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 9,79 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,19 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,39 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 215 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 1 ,43 min, m/z = 215 [M+H]+.

Etapa 2: Ácido 2-metil-1-(4-metilbenc¡l)-1 /- -imidazol-4-carboxílico Se añadieron 25 mi (50,8 mmol) de una solución 2 M de 2-metil-2-buteno en THF y una solución de 5,48 g (48,5 mmol, concentración al 80 %) de clorito sódico y 4,93 g (35,7 mmol) de fosfato diácido sódico en 45 mi de agua a una solución de 980 mg (4,57 mmol) del compuesto del Ejemplo 50A/etapa 1 en 90 mi de isobutanol a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 100 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se liberaron del disolvente en un evaporador rotatorio. El producto en bruto que quedó se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 5:1 de cloruro de metileno/metanol). Se obtuvieron 1 ,23 g (99 % del valor t. a una pureza del 85 %) del compuesto del título, que contenía aprox. el 8 % del ácido 2-metil-1-(4-metilbencil)-1H-imidazol-5- carboxílico isomérico como la impureza principal.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,80 (s, 1 H), 7,18 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,46 (ancho, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,43 min.

EM (lENpos): m/z = 231 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,60 min, m/z = 231 [M+H]+.

Ejemplo 51A N -Hidroxi-4-(1 -hidroxiciclobutil)bencenocarboximida amida Etapa 1: 4-(1-HidroxiciclobutiPbencenocarbonitrilo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 5A/etapa 1 , se obtuvieron 9,47 g (83 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 15,0 g (65,5 mmol) de 4-yodobenzonitrilo, 34,4 mi (68,8 mmol) de una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en éter dietílico) y 7,4 mi (98,2 mmol) de ciclobutanona. La purificación del producto se realizó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 10:1? 4:1 de ciclohexano/acetato de etilo).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,67 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,23-2,04 (m, 2H), 1 ,83-1 ,72 (m, 1 H).

HPLC (procedimiento A): Tr EM (DCI, NH3): m/z = 191 [M+NH4]+.

Etapa 2: /V'-Hidroxi-4-(1-hidroxiciclobutil)bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 A/etapa 5, se obtuvieron 1 ,1 g del compuesto del título (92 % del valor t.) partiendo de 1 ,0 g (5,77 mmol) del compuesto del Ejemplo 51 A/etapa 1. Sin embargo, a diferencia de lo que se ha descrito en el Ejemplo 1 A/etapa 5, después de la retirada del disolvente al residuo se le añadieron aprox. 50 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 50 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice; fase móvil: 50:1 -» 10:1 de cloruro de metileno/metanol).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,57 (s, 1 H), 7,63 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 5,79 (s, ancho, 2H), 5,50 (s, 1 H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 1 ,97-1 ,60 (m, 1 H), 1 ,70-1 ,59 (m, 1 H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 2,26 min.

EM (lEpos): m/z = 207 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,25 min, m/z = 207 [M+H]+.

Ejemplo 52A A/'-Hidroxi-4-(1-metoxiciclobutil)bencenocarboximida amida Etapa 1: 4-(1-Metoxiciclobutil)bencenocarbonitr¡lo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 6A/etapa 1 , se obtuvieron 1 ,27 g (59 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 2,0 g (11 ,5 mmol) del compuesto del Ejemplo 51A/etapa 1 , 508 mg (12,7 mmol) de una dispersión con una concentración del 60 % de hidruro sódico en aceite mineral y 863 µ? (13,9 mmol) de yoduro de metilo. La purificación del producto se realizó por medio de MPLC (gel de sílice; fase móvil: 20:1?· 4:1 de ciclohexano/acetato de etilo).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,46-2,32 (m, 4H), 2,03-1 ,93 (m, 1 H), 1 ,76-1 ,63 (m, 1 H).

EM (DCI, NH3): m/z = 205 [M+NH4)+.

Etapa 2: A/'-Hidroxi-4-(1-metoxic¡clobutil)bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 1 ,28 g del compuesto del título (98 % del valor t.) partiendo de 1 ,1 g (5,87 mmol) del compuesto del Ejemplo 52A/etapa 1.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,62 (s, 1 H), 7,68 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 5,80 (s, ancho, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, 4H), 1 ,91-1 ,81 (m, 1 H), 1 ,65-1 ,53 (m, 1 H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,02 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 221 [M+H]+.

Ejemplo 53A 4-(1 -Fluorociclobutil)-A/'-hidroxibencenocarboximida amida Etapa 1: 4-(1-Fluorociclobutil)bencenocarbonitrilo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 5A/etapa 2, se obtuvieron 1 ,39 g (69 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 2,0 g (1 1 ,5 mmol) del compuesto del Ejemplo 51 A/etapa 1 y 1 ,8 mi (13,9 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST). La purificación del producto se realizó por medio de MPLC (gel de sílice; fase móvil: 10:1 ? 5:1 de ciclohexano/acetato de etilo).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,69 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 1 H), 1 ,87-1 ,75 (m, 1 H).

CG/EM (procedimiento K, lEpos): Tr = 4,71 min, m/z = 155 [M-HF]+.

Etapa 2: 4-(1-Fluorociclobutil)-A/'-hidroxibencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 1 ,16 g del compuesto del título (78 % del valor t.) partiendo de 1 ,25 g (7,13 mmol) del compuesto del Ejemplo 53A/etapa 1.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,67 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 4,87 (s, ancho, 2H), 2,72-2,52 (m, 5H), 2,16-2,05 (m, 1 H), 1 ,82-1 ,71 (m, 1 H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,17 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 209 [M+H]+.

Ejemplo 54A A/'-Hidroxi^^^^-trifluoroetoxiJbencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, partiendo de 7,0 g (34,8 mmol) de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenocarbonitrilo [J.T. Gupton y col., Synth. Commun. 1982, 12 (9), 695-700], se obtuvieron 6,61 g del compuesto del título (81 % del valor ).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,51 (s, 1 H), 7,64 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 5,77 (s, ancho, 2H), 4,79 (cuad., 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,08 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 235 [M+H]+.

CUEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,51 min, m/z Ejemplo 55A A/'-Hidroxi-4-(1 /-/-pirrol-1-ilmetil)bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo Wetapa 5, se obtuvieron 702 mg del compuesto del título (86 % del valor t.) a partir de 670 mg (3,68 mmol) de 4-(1 /-/-pirrol-1-ilmetil)bencenocarbonitrilo [M. Artico y col., Eur. J. Med. Chem. 1992, 27 (3), 219-228].

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,76 (ancho, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,68 (dd, 2H), 6,20 (dd, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,84 (s, ancho, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,54 min, m/z = 216 [M+H]+.

Ejemplo 56A Metanosulfonato de (2-carbamoilpiridin-4-il)metilo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 43A, se obtuvieron 1 ,45 g del compuesto del título (90 % del valor t.) a partir de 1 ,07 g (7,00 mmol) de 4-(hidroximetil)piridina-2-carboxamida [I. Martin y col., Acta Chem. Scand. 1995, 49 (3), 230-232].

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,62 (d, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,83 (s, ancho, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 5,70 (s, ancho, 1 H), 5,31 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,43 min, m/z = 231 [M+Hf.

Ejemplo 57A ({1-[4-(A/'-Hidroxicarbamimidoil)fenil]ciclobutil}oxi)acetato de terc-butilo Etapa 1: fí1-(4-Cianofenil)ciclobutilloxi)acetato de tere-butilo Se añadieron 508 mg (12,7 mmol) de hidruro sódico (suspensión con concentración al 60 % en aceite mineral) a una solución de 2,0 g (11 ,5 mmol) del compuesto del Ejemplo 51A/etapa 1 en 40 mi de DMF anhidra a una temperatura de aprox. 5 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 1 h, se añadieron gota a gota 2,0 mi (13,9 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. A partir de entonces, se añadieron 1 ,5 mi más (10,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético y la agitación continuó durante 4 h más. Después, la mezcla de reacción se vertió sobre aprox. 150 mi de agua y se extrajo con aprox. 300 mi de éter dietílico en total. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido se purificó por medio de filtración con succión sobre gel de sílice con 100:0? 80:20 de ciclohexano/acetato de etilo como fase móvil. Se obtuvieron 767 mg del compuesto del título (33 % del valor t., en base a la conversión) y se recuperaron 581 mg del material de partida (compuesto del Ejemplo 51 A/etapa 1).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,56-2,49 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,08-1 ,98 (m, 1 H), 1 ,75-1 ,63 (m, 1 H), 1 ,43 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,35 min, m/z = 288 [M+H]+.

Etapa 2: ((1-r4-(A/'-H¡droxicarbamimidoil)fenil1ciclobutil)oxi)acetato de tere-butilo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se hicieron reaccionar 720 mg (2,51 mmol) del compuesto del Ejemplo 57A/etapa 1 , dando 584 mg (73 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 9,63 (s, 1 H), 7,69 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 5,81 (s, ancho, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,39-2,32 (m, 4H), 1 ,94-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,63-1 ,52 (m, 1 H), 1 ,34 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,78 min, m/z = 321 [M+H]+.

Ejemplo 58A /V'-Hidroxi-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)bencenocarboximida amida Etapa 1: 4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)benzonitrilo Se añadieron 186 mg (0,594 mmol) de yoduro de níquel (II), 90 mg (0,594 mmol) de clorhidrato de frans-2-aminociclohexanol y 3,63 g (19,8 mmol) de hexametildisilazida sódica a una solución de 2,91 g (19,8 mmol) de ácido 4-cianofenilborónico [M. Nishimura y col., Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779-5788] en 20 mi de isopropanol. La suspensión obtenida de esta manera se agitó a TA en una atmósfera de argón durante 5 min. Después, se añadieron 2,1 g (9,90 mmol) de 4-yodotetrahidropirano [Heuberger y col., J. Chem. Soc. 1952, 910]. Después de que la mezcla de reacción se agitara a una temperatura de 75 °C durante 15 h, se enfrió a TA y se liberó completamente de sales inorgánicas con cloruro de metileno por filtración sobre aprox. 50 g de gel de sílice. El producto en bruto se purificó por MPLC (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno). De esta manera, se obtuvieron 986 mg (53 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,60 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,73 (m, 4H).

CG/EM (procedimiento K, lEpos): Tr = 5,97 min, m/z = 187 [M]+.

Etapa 2: A/'-H¡droxi-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se hicieron reaccionar 480 mg (2,56 mmol) del compuesto del Ejemplo 58A/etapa 1 , dando 525 mg (93 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,58 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,79 (ancho, 1 H), 4,82 (s, ancho, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 1 H), 1 ,87-1 ,73 (m, 4H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 0,92 min, m/z = 221 [M+H]+.

Ejemplo 59A /V'-Hidroxi-4-isobutilbencenocarboximida amida Una mezcla de 5,0 g (23,5 mmol) de 1-bromo-4-isobutilbenceno, 3,14 g (26,7 mmol) de cianuro de cinc, 963 mg (2,35 mmol) de diciclohexil-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfano y 1 ,08 g (1 ,17 mmol) de tris(dibencilideno-acetona)dipaladio en 230 mi de DMF/agua (99:1) se calentó a 120 °C en condiciones inertes y libre de oxígeno durante 1 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con aprox. 1.000 mi de agua y se extrajo tres veces con aprox. 150 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el filtrado se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de filtración con succión sobre gel de sílice con 10:1 ciciohexano/acetato de etilo como fase móvil. Se obtuvieron 3,04 g (81 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,56 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 2,53 (d, 2H), 1 ,94-1 ,83 (m, 1 H), 0,90 (d, 6H).

CG/EM (procedimiento K, lEpos): Tr Etapa 2: A/'-Hidroxi-4-isobutilbencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo Wetapa 5, se hicieron reaccionar 3,03 g (19,0 mmol) del compuesto del Ejemplo 59A/etapa 1 , dando 3,39 g (93 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,53 (s, 1 H), 7,57 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 5,74 (ancho, 2H), 2,46 (d, 2H), 1 ,89-1 ,79 (m, 1 H), 0,87 (d, 6H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,68 min, m/z = 193 [M+H]+.

Ejemplo 60A /V-Hidroxi-4-isopropilbencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo Wetapa 5, se obtuvieron 4,65 g (71 % del valor t., pureza del 94 %) del compuesto del título a partir de 5,0 g (34,4 mmol) de 4-isopropilbenzonitrilo.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,53 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 5,74 (s, ancho, 2H), 2,89 (sept., 1 H), 1 ,20 (d, 6H).

CIJEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,64 min, m/z = 179 [M+H]+.

Ejemplo 61A /V-H¡droxi-4-[1-(metoximet¡l)ciclobut¡l]bencenocarbox¡m¡da amida Etapa 1: 1-(4-Bromofenil)ciclobutanocarboxilato de etilo Se añadieron 45 mi (45,2 mmol) de una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en THF a una solución de 10,0 g (41 ,1 mmol) de éster etílico del ácido 4-bromofenilacético en 250 mi de THF anhidro a 0 °C. Después de 15 min, se añadieron 5,4 mi (53,5 mmol) de 1 ,3-dibromopropano. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó posteriormente a esta temperatura durante 1 h. Después, se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadieron 45 mi más (45,2 mmol) de una solución de hexametildisilazida de litio (1 M en THF). A partir de entonces, la mezcla se calentó de nuevo a TA. Después de 1 h, la reacción finalizó mediante la adición de aprox. 10 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El THF se eliminó en su mayor parte en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el filtrado se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido de esta manera se purificó toscamente por medio de filtración con succión sobre aprox. 300 g de gel de sílice con 3:1 de ciclohexano/acetato de etilo como fase móvil. Se obtuvieron 7,1 g (44 % del valor t, pureza del 73 %) del compuesto del título, que se hicieron reaccionar adicionalmente de esta forma.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,44 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 4,10 (cuad., 2H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,10-1 ,98 (m, 1 H), 1 ,91-1 ,81 (m, 1 H), 1 ,18 (t, 3H).

EM (DCI, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+.

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,70 min, m/z = 283/285 [M+H]+.

Etapa 2: f1-(4-Bromofenil)ciclobutiHmetanol Se disolvieron 7,20 g (25,4 mmol) del compuesto del Ejemplo 61A/etapa 1 en 150 mi de THF anhidro y se añadieron gota a gota 25 mi (25 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF a 0 °C. Cuando la adición finalizó, el baño hielo/agua se retiró y la agitación continuó a TA. Después de 1 h, la reacción finalizó mediante la adición inicialmente con precaución de aprox. 450 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después, la mezcla se extrajo acetato de etilo. Después del secado del extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro y la posterior filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 6,04 g (88 % del valor t., pureza del 90 %) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,43 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 2,33-2,20 (m, 4H), 2,13-2,01 (m, 1 H), 1 ,93-1 ,83 (m, 1 H).

EM (DCI, NH3): m/z = 258/260 [M+NH4]+.

CG/EM (procedimiento K, lENpos): Tr = 5,77 min, m/z = 240/242 [M]+.

Etapa 3: 1-Bromo-4-[1-(metoximetil)ciclobutil1benceno Se añadieron 1 ,28 g (31 ,9 mmol) de una suspensión con concentración al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral a una solución de 7,0 g (29,0 mmol) del compuesto del Ejemplo 61 A/etapa 2 en 120 mi de D F anhidra a aprox. 5 °C. Después de que la mezcla se agitara a esta temperatura durante 1 h, se añadieron 2,2 mi (34,8 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 15 h. Después, la mezcla de reacción se concentró hasta un volumen de aprox. 20 mi en un evaporador rotatorio. Se añadieron aprox. 500 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 200 mi de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración y la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio, el producto en bruto obtenido se purificó por medio de filtración con succión sobre aprox. 200 g de gel de sílice con 50:1 de ciclohexano/acetato de etilo como fase móvil. Se obtuvieron 4,92 g (66 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,41 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,32-2,22 (m, 4H), 2,12-2,00 (m, 1 H), 1 ,90-1 ,80 (m, 1 H).

EM (DCI, NH3): m/z = 272/274 [ +NH4]+.

CG/E (procedimiento K, lENpos): Tr = 5,25 min, m/z = 254/256 [M]+.

Etapa 4: 4-[1-(Metoximetil)ciclobutil1benzonitrilo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 59A/etapa 1 , se obtuvieron 1 ,82 g (48 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 4,80 g (18,8 mmol) del compuesto del Ejemplo 61 A/etapa 3.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,58 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,34-2,24 (m, 4H), 2,16-2,03 (m, 1 H), 1 ,92-1 ,83 (m, 1 H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,22 min, m/z = 202 [M+H]+.

Etapa 5: /V'-Hidroxi-4-í1-(metoximetil)ciclobutil1bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 2,04 g (96 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 1 ,82 g (9,04 mmol) del compuesto del Ejemplo 61A/etapa 4.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,55 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (ancho, 1 H), 4,83 (ancho, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,36-2,25 (m, 4H), 2,12-2,01 (m, 1 H), 1 ,90-1 ,81 (m, 1 H).

CUEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,61 min, m/z = 235 [M+H]+.

Ejemplo 62A A/'-H¡drox¡-4-(metoximetil)bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 3,11 g (91 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 2,80 g (19,0 mmol) de 4-(metoximetil)benzonitrilo [H. Nakata y col., Org. Mass Spec. 1990, 25 (12), 649-654].

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 0,77 min, m/z = 181 [M+H]+.

Ejemplo 63A 3-Fluoro-A/'-hidroxi-4-metoxibencenocarboxim¡da amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 A/etapa 5, se obtuvieron 3,8 g (78 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 4,0 g (26,5 mmol) de 3-fluoro-4-metoxibenzonitrilo.

RMN ? (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,60 (s, ancho, 1 H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (t, 1 H), 5,84 (s, ancho, 2H), 3,86 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 0,69 min, m/z = 185 [M+H]+.

Ejemplo 64A A/'-Hidrox¡-3-met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)bencenocarbox¡m¡da amida Etapa 1: 3-Metil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)benzonitr¡lo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 58A, etapa 1 , se obtuvieron 481 mg (18 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 4,17 g (25,9 mmol) de ácido 4-ciano-2-metilfenilborónico [D. Stones y col., Chem. Eur. J. 2004, 10 (1), 92-100] y 2,75 g (13,0 mmol) de 4-yodotetrahidropirano [Heuberger y col., J. Chem. Soc. 1952, 910].

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,49 (dd, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 1 H), 2,39 (s, 3H), 1 ,86-1 ,75 (m, 2H), 1 ,69-1 ,64 (m, 2H).

CG/E (procedimiento K, lEpos): Tr = 6,31 min, m/z = 201 [M]+.

Etapa 2: A/'-Hidroxi-3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 492 mg (84 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 500 mg (2,48 mmol) del compuesto del Ejemplo 64A/etapa 1.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 9,49 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 5,69 (s, ancho, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 1 ,72-1 ,57 (m, 4H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,49 min, m/z = 235 [M+H]+.

Ejemplo 65A 4-[(Diisopropilamino)metil]-/\/-hidroxibencenocarboximida amida Etapa 1: 4-[(Diisopropilamino)metil1benzonitrilo Una mezcla de 4,00 g (20,4 mmol) de 4-(bromometil)benzonitrilo y 6,19 g (61 ,2 mmol) de diisopropilamina en 40 mi de tolueno se calentó en dos partes a 150 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 3 h en cada aparición. Después de enfriar a TA, el sólido formado se retiró por filtración y el filtrado se concentró, obteniendo de esta manera 4,52 g (92 % del valor t., pureza del 90 %) del compuesto del título.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,30 min, m/z = 217 [M+H]+.

Etapa 2: 4-r(Diisopropilamino)metil1-A/'-hidroxibencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A etapa 5, se obtuvieron 4,93 g (70 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 6,80 g (28,3 mmol, pureza del 90 %) del compuesto del Ejemplo 65A/etapa 1.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,52 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 4,84 (s, ancho, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 1 ,01 (d, 12H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,18 min, m/z = 250 [M+H]+.

Ejemplo 66A 3-Cloro-A/'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 842 mg (73 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 1 ,00 g (4,51 mmol) de 3-cloro-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,77 (d, 1 H), 7,58-7,55 (dd, 1 H), 7,37-7,33 (m, 1 H), 4,82 (s, ancho, 1 H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,64 min, m/z = 255/257 [M+H]+.

Ejemplo 67A /V'-Hidroxi-4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]bencenocarboximida amida Etapa 1: 1-Bromo-4-f1-(trifluorometil)ciclopropillbenceno En primer lugar, se preparó bromuro de cinc activado sobre montmorillonita como se indica a continuación: Se introdujeron inicialmente 1 ,40 g (6,22 mmol) de cinc bromuro en 56 mi de metanol, se añadieron 5,64 g de montmorillonita K10 y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de la retirada del, el polvo que permaneció se calentó en un baño de arena a una temperatura de baño de 200 °C durante 1 h y después se dejó enfriar en una atmósfera de argón.

Después, el compuesto del título se preparó como se indica a continuación: Se introdujeron inicialmente 10,0 g (53,7 mmol) de 1-fenil-1-(trifluorometil)ciclopropano en 50 mi de pentano. Se añadieron 6,1 g (5,37 mmol) del bromuro de cinc activado sobre montmorillonita que se ha obtenido anteriormente y después se añadieron gota a gota lentamente 27,7 mi (537 mmol) de bromo en la oscuridad mientras se agitaba. Después, la mezcla se agitó adicionalmente a TA en la oscuridad durante una noche. Posteriormente, se añadieron gota a gota lentamente 150 mi de una solución acuosa saturada de sulfito sódico, mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a TA durante aprox. 30 min más hasta que se descoloró. El sólido se retiró por filtración y se aclaró dos veces con pentano. Después de la separación de las fases de, la fase acuosa se extrajo dos veces con 200 mi de pentano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en condiciones suaves (volatilidad significativa del compuesto diana). De esta manera, se obtuvieron 17,1 g (>100 % del valor t.) del compuesto del título, y de acuerdo con la RMN 1H todavía contenía pentano.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,47 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 1 ,39-1 ,30 (m, 2H), 1 ,04-0,95 (m, 2H).

CG/EM (procedimiento K, lENpos): Tr = 3,45 min, m/z = 264/266 [M+H]+.

Etapa 2: 4-[1-(Trifluorometil)c¡clopropillbenzonitrilo Se introdujeron inicialmente 6,00 g (22,6 mmol) del compuesto del Ejemplo 67A/etapa 1 en 30 mi de D F en una atmósfera de argón, se añadieron 1 ,86 g (15,8 mmol) de cianuro de cinc y 1 ,57 g (1 ,36 mmol) de íefrag¿v/'s(tr¡fen¡lfosf¡na)paladio (0) y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a TA, se añadieron 4,0 g más (34,1 mmol) de cianuro de cinc y 3,0 g (2,56 mmol) de íeíraqí /s(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla se calentó de nuevo a 120 °C durante 5 h, mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, el sólido presente se retiró por filtración y se lavó una vez con DMF. El filtrado, combinado con la solución de lavado, se concentró. El residuo se recogió en 200 mi de acetato de etilo y la solución obtenida se lavó dos veces con una solución acuosa 2 M de amoniaco y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico, la filtración y la concentración, el residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, fase móvil: 40:1 de cíclohexano/acetato de etilo). Después de un breve secado al vacío, se obtuvieron 3,46 g (72 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,66 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 1 ,47-1 ,41 (m, 2H), 1 ,09-1 ,03 (m, 2H).

CG/EM (procedimiento K, lENpos): Tr = 3,81 min, m/z = 212 [M+H]+.

Etapa 3: A/-Hidroxi-4-f1-(trifluoromet¡l)ciclopropinbencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo etapa 5, se obtuvieron 3,82 g (98 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 3,40 g (16,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 67A/etapa 2.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 4,88 (s, ancho, 2H), 1 ,42-1 ,36 (m, 2H), 1 ,06-1 ,00 (m, 2H).

CUEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,81 min, m/z = 245 [M+H]+.

Ejemplo 68A A/'-Hidroxi-4-[A/-metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil]bencenocarboximida amida (racemato) Etapa 1: 4-[S-(Trifluoromet¡l)sulfonimido¡nbenzonitrilo (racemató) Se disolvieron 150 mg (0,66 mmol) de 1 -fluoro-4-[S-(trifluorometil)sulfonimidoil]benceno [N.V. Kondratenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986, 22 (8), 1716-1721 ; ibid. 1984, 20 (10), 2250-2252] en 20 mi de DMSO y se añadieron 115 mg (0,83 mmol) de carbonato potásico, 140 mg (0,84 mmol) de yoduro potásico y 130 mg (2,0 mmol) de cianuro potásico. La mezcla se calentó a 1 10 °C durante una noche, mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, a la mezcla se le añadieron aprox. 10 mi de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración de la fase orgánica, el residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. Se obtuvieron 50 mg (33 % del valor t.) del compuesto del título.

Etapa 2: 4-[A/-Metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil1benzonitrilo (racemató) Se disolvieron 400 mg (1 ,60 mmol) del compuesto del Ejemplo 68A/etapa 1 8 mi de THF en una atmósfera de argón y se añadieron 224 mg (2,0 mmol) de terc-butilato potásico. En primer lugar, la mezcla se agitó a TA durante 1 h, después se añadieron 283 mg (2,0 mmol) de yodometano y la mezcla se agitó adicionalmente a TA durante una noche. Después, al lote se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. Se obtuvieron 298 mg (70 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,22 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 3,10 (s, 3H). CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,17 min, m/z = 249 [M+H]+.

Etapa 3: A/'-Hidroxi-4-[A/-metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil1bencenocarboximida amida (racemato) Se introdujeron inicialmente 1 ,00 g (4,03 mmol) del compuesto del Ejemplo 68A/etapa 2 en 20 mi de etanol. Se añadieron 616 mg (8,86 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,2 mi (8,86 mmol) de trietilamina y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después, se concentró y el residuo se recogió en una mezcla de acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: 7:3 de ciclohexano/acetato de etilo). Las fracciones de producto combinadas se concentraron y el residuo se agitó con pentano. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío. Se obtuvieron 775 mg (66 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,12 (d, 2H), 8,04 (s, ancho, 1 H), 7,87 (d, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,76 min, m/z = 282 [M+H]+.

Ejemplo 69A W'-H¡drox¡-4-[S-(trifluoromet¡l)sulfonim¡do¡l]bencenocarboxim¡da amida (racemato) De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 68A/etapa 3, se obtuvieron 2,21 g (67 % del valor t., pureza del 90 %) del compuesto del título a partir de 2,60 g (11 ,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 68A/etapa 1.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,19 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 4,92 (s, ancho, 2H), 3,69 (s, ancho, 1 H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,51 min, m/z = 268 [M+H]+.

Ejemplo 70A 3-Fluoro-/V'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencenocarboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo etapa 5, se obtuvieron 5,7 g (99 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 5,0 g (23,9 mmol) de 3-fluoro-4-(trifluorometox¡)benzonitrilo.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,53-7,49 (dd, 1 H), 7,45-7,41 (m, 1 H), 7,37-7,31 (t, 1 H), 4,87 (s, ancho, 2H).

CIJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,74 min, m/z = 239 [M+H]+.

Ejemplo 71A 4-[4-(W'-Hidroxicarbamimidoil)fen^ de etilo Etapa 1: 4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxilato de etilo Se disolvieron 6,0 g (24,7 mmol) de 4-bromofenilacetato de etilo en 120 mi de DMF abs. en una atmósfera de argón, se añadieron 1 ,48 g (37,0 mmol, concentración al 60 %) de hidruro sódico, mientras se enfriaba en un baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 30 min. Después, se añadieron 5,72 g (24,7 mmol) de bis(2-bromoetil) éter, mientras se enfriaba constantemente en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a aprox. 0 °C durante 1 h. Después de una nueva adición de 1 ,48 g de hidruro sódico con una concentración del 60 %, la mezcla se agitó de nuevo durante 1 h, mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: 10:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 2,62 g (33 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,47 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,14 (c, 2H), 3,93 (dt, 2H), 3,56 (td, 2H), 2,59 (dd, 2H), 1 ,93 (m, 2H), 1 ,19 (t, 3H).

EM (DCI, NH3): m/z = 329/331 [M+NH ]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,33 min, sin ionización.

Etapa 2: 4-(4-Cianofenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxilato de etilo Se introdujeron inicialmente 0,50 g (1 ,60 mmol) del compuesto del Ejemplo 71A/etapa 1 en 2,5 mi de DMF desgasificada en una atmósfera de argón, se añadieron 112 mg (0,96 mmol) de cianuro de cinc y 110 mg (0,09 mmol) de tefragiv/s(trifen¡lfosfina)palad¡o (0) y la mezcla se agitó a 100 °C en un horno microondas durante 1 h. Después de enfriar a TA, el sólido se retiró por filtración y el filtrado se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Se obtuvieron 250 mg (60 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,84 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 4,10 (c, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,39 (d, 2H), 1 ,90 (m, 2H), 1 ,11 (t, 3H).

CG/EM (procedimiento K, lEpos): Tr = 7,00 min, m/z = 215 [M-OCH2CH3]+.

Etapa 3: 4-r4-(/V'-Hidroxicarbamimidoil)fenil1tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo Una mezcla de 240 mg (0,93 mmol) del compuesto del Ejemplo 71A/etapa 2, 141 mg (2,04 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 0,28 mi (2,04 mmol) de trietilamina en 4,5 mi de etanol se agitó a 60 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, el disolvente se retiró prácticamente por completo en un evaporador rotatorio. Después, el residuo se suspendió en 20 mi de agua en irradiación de ultrasonidos. El sólido de color blanco se retiró por filtración, se lavó con un poco de agua y se secó a alto vacío. De esta manera, se obtuvieron 245 mg (91 % del valor t.) del compuesto del título.

CUEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,56 min, m/z = 293 [M+Hf.

Ejemplo 72A 4-[4-(/V'-Hidroxicarbamimidoil)fenil]- V,A/-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-carbox Etapa 1: Ácido 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2/- -piran-4-carboxílico Se disolvieron 1 ,3 g (4,15 mmol) del compuesto del Ejemplo 71 A/etapa 1 en 45 mi de dioxano, se añadieron 9,1 mi de una solución 1 N de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo. Después de 18 h, se añadieron 8,3 mi más de una solución 1 N de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h más. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron aprox. 19 mi de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 1 ,22 g (99 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,55 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,34 (d, 2H), 1 ,79 (m, 2H).

Etapa 2: Cloruro del ácido 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico Se agitaron 1 ,34 g (4,70 mmol) del compuesto del Ejemplo 72A/etapa 1 en 6,5 mi de cloruro de tionilo a reflujo durante 2 h. Después, el lote se concentró en un evaporador rotatorio, el residuo se recogió en tolueno y la mezcla se concentró de nuevo. Después, el residuo resultante se agitó en una mezcla de cloruro de metileno y pentano (1 :2), el sólido que quedó se retiró por filtración y el filtrado se liberó del disolvente. El residuo de filtrado obtenido se secó al vacío. Se aislaron 1 ,49 g (>100 % del valor t.) del compuesto diana, empleándose en fases posteriores sin purificación adicional.

Etapa 3. 4-(4-Bromofenil)-A/.A/-dimetil-tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida Se añadieron gota a gota 3,29 mi (6,59 mmol) de dimetilamina a una solución de 1 ,0 g (3,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 72A/etapa 2 en 33 mi de cloruro de metileno, mientras se enfriaba en un baño de hielo, y la mezcla se agitó posteriormente a TA durante 1 h. Después, la mezcla se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se suspendió en 50 mi de una solución 1 N de hidróxido sódico con tratamiento por ultrasonido y después la suspensión se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 820 mg (90 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,56 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 3,74 (dt, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,52 (s, 6H, oculto en la señal de DMSO), 2,16 (d, 2H), 1 ,87 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,07 min, m/z = 312/314 [M+H]+.

Etapa 4: 4-(4-Cianofenil)-A/.A/-dimetil-tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida Se introdujeron inicialmente 0,40 g (1 ,28 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 72A/etapa 3 en 2,0 mi de DMF desgasificada en una atmósfera de argón, se añadieron 90 mg (0,77 mmol) de cianuro de cinc y 89 mg (0,08 mmol) de tefragi//'s(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla se agitó a 110 °C en un horno microondas durante 1 h. Después de enfriar a TA, el sólido se retiró por filtración y el filtrado se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Se obtuvieron 230 mg (68 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,85 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 3,76 (dt, 2H), 3,59 (t, 2H), 2,52 (s, 6H, oculto en la señal de DMSO), 2,17 (d, 2H), 1 ,91 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,75 min, m/z = 259 [M+H]+.

Etapa 5: 4-r4-(A/'-Hidroxicarbamimidoil)fen¡ll-A/.A/-dimetil-tetrahidro-2/-/-piran-4- carboxamida Una mezcla de 333 mg (1 ,28 mmol) del compuesto del Ejemplo 72A/etapa 4, 186 mg (2,68 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 0,37 mi (2,68 mmol) de trietilamina en 6,2 mi de etanol se agitó a 80 °C durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, el precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con un poco de etanol y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 180 mg (47 % del valor t.) del compuesto del título.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,27 min, m/z = 291 [M+H]+.

Ejemplo 73A 4-[4-(/V-Hidroxicarbamimidoil)fe^^ Etapa 1: 4-(4-Bromofenil)-/V-metil-tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 72A/etapa 3, se hicieron reaccionar 1 ,0 g (3,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 72A/etapa 2 y 3,29 mi (6,58 mmol) de una solución 2 M de metilamina en THF, dando 680 mg (69 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,62 (c, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,28 (d, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,54 (d, 3H), 2,39 (d, 2H), 1 ,81 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,82 min, m/z = 297/299 [M+H]+.

Etapa 2: 4-(4-Cianofenil)-A/-metil-tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-carboxamida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 72A/etapa 4, se hicieron reaccionar 660 mg (2,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 73A/etapa 1 , dando 390 mg (72 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 7,80 (d, 2H), 7,66 (d, 1 H), 7,53 (d, 2H), 3,73 (d, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,55 (d, 3H), 2,41 (d, 2H), 1 ,85 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,63 min, m/z = 245 [M+H]+.

Etapa 3; 4-[4-(/\/'-H¡droxicarbamimidoil)fenin-A/-met¡l-tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxamida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 72A/etapa 5, se hicieron reaccionar 380 mg (0,16 mmol) del compuesto del Ejemplo 73A/etapa 2, dando 360 mg (83 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6l d/ppm): 9,57 (s, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,59 (m, 1 H), 7,33 (d, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,54 (d, 3H), 2,41 (d, 2H), 1 ,84 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,53 min, m/z = 253 [M+H]+.

Ejemplo 74A 5-(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 23A, a partir de 469 mg (3,72 mmol) de ácido 5-metil-1 -/-pirazol-3-carboxílico y 820 mg (3,72 mmol) del compuesto del Ejemplo 58A, se obtuvieron 450 mg del compuesto del título después de la extracción del producto en bruto por agitación en acetonitrilo, y se obtuvieron 97 mg más del compuesto del título después de la purificación de las aguas madre por HPLC preparativa (procedimiento M) (rendimiento del 47 % del valor t. en total).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 13,52 (s, 1 H), 8,01 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,79 (s, 1 H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 1 H), 2,34 (s, 3H), 1 ,77-1 ,65 (m, 4H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,98 min, m/z = 311 [M+H]+.

Ejemplo 75A 5-(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[3-met¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 23A, se hicieron reaccionar 180 mg (1 ,43 mmol) de ácido 5-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxílico y 335 mg (1 ,43 mmol) del compuesto del Ejemplo 64A, dando 189 mg (39 % del valor t.) del compuesto del título. Aquí, la mezcla de reacción se agitó en primer a TA durante 16 h y después a 140 °C durante 30 min. La purificación del producto se realizó por medio de HPLC preparativa (procedimiento M).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 10,63 (ancho, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1 ,92-1 ,80 (m, 2H), 1 ,73-1 ,68 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,02 min, m/z = 325 [M+H]+.

Ejemplo 76A 3-(4-lsobutilfenil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol Se añadieron sucesivamente 3,19 g (16,7 mmol) de EDC, 2,55 g (16,7 mmol) de HOBt y 3,35 g (17,4 mmol) del compuesto del Ejemplo 59A a una solución de 2,0 g (15,9 mmol) de ácido 5-metil-1 /- -pirazol-3-carboxílico en 80 mi de DMF anhidra. La mezcla se agitó a TA durante 1 h, antes se calentó a 140 °C durante 30 min. Después de enfriar a TA, el disolvente se retiró por separación en su mayor parte en un evaporador rotatorio. Al residuo se le añadieron aprox. 500 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 200 mi de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Después de la agitación final con aprox. 50 mi de pentano, se obtuvieron 1 ,7 g (38 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 10,84 (ancho, 1 H), 8,08 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,81 (s, 1 H), 2,54 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 1 ,97-1 ,87 (m, 1 H), 0,93 (d, 6H).

CL/EM (procedimiento Q, lENpos): Tr = 2,59 min, m/z = 283 [M+H]+.

Ejemplo 77A 3-{4-[1-(Metoximet¡l)ciclobutil]fenil}-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 76A, se hicieron reaccionar 1 ,08 g (8,52 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 2,0 g (8,52 mmol) del compuesto del Ejemplo 61 A, dando 1 ,87 g (46 % del valor t.) del compuesto del título. Para la purificación del producto en bruto por MPLC, se usó un gradiente de fase móvil de ciclohexano/acetato de etilo (5:1? 1 :1).

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 1 1 ,57 (ancho, 1 H), 8,10 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,81 (s, 1 H), 3,57 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41-2,28 (m, 4H), 2,15-2,03 (m, 1 H), 1 ,93-1 ,84 (m, 1 H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,28 min, m/z = 325 [M+H]+.

Ejemplo 78A 3-[4-(Metoximetil)fenil]-5-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 76A, 1 ,50 g (1 1 ,9 mmol) de ácido 5-metil-1/- -pirazol-3-carboxílico y se hicieron reaccionar 2,36 g (13,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 62A, dando 346 mg (11 % del valor t.) del compuesto del título. Para la purificación del producto en bruto por MPLC, se usó 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo como fase móvil.

CLJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,95 min, m/z = 271 [M+Hf .

Ejemplo 79A 3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-(5-metil-1/- -pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 76A, se hicieron reaccionar 1 ,0 g (7,93 mmol) de ácido 5-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxílico y 1 ,61 g (8,72 mmol) del compuesto del Ejemplo 63A, dando 559 mg (26 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 10,81 (ancho, 1 H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,06 (t, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 3,97 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

CLJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,96 min, m/z = 275 [M+H]+.

Ejemplo 80A 3-(4-Metoxifenil)-5-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 76A, se hicieron reaccionar 1 ,50 g (1 1 ,9 mmol) de ácido 5-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico y 2,17 g (13,1 mmol) de A/'-hidroxi-4-metoxibencenocarboximida amida [A. Renodon-Corniere y col., J. Med. Chem. 2002, 45 (4), 944-954], dando 1 ,71 g (56 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,11 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,80 (s, 3,88 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,94 min, m/z = 257 [M+H]+ Ejemplo 81A 3-(4-lsopropilfenil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 76A, se hicieron reaccionar 2,0 g (15,9 mmol) de ácido 5-metil-1 -/-pirazol-3-carboxílico y 3,11 g (17,4 mmol) del compuesto del Ejemplo 60A, dando 2,20 g (52 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,10 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 6,81 (s, 1 H), 2,97 (sept., 1 H), 2,43 (s, 3H), 1 ,29 (d, 6H).

CL/EM (procedimiento Q, lENpos): Tr = 2,42 min, m/z = 269 [M+H]+ Ejemplo 82A 3-(4-ferc-Butilfenil)-5-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 76A, se hicieron reaccionar 2,50 g (19,8 mmol) de ácido 5-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico y 4,19 g (21 ,8 mmol) de 4-íerc-butil-A/'-hidroxi-bencenocarboximida amida, dando 2,60 g (46 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 11 ,08 (s, ancho, 1 H), 8,10 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 6,81 (s, 1 H), 2,46 (s, 3H), 1 ,37 (s, 9H).

CLJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,21 min, m/z = 283 [M+H]+.

Ejemplo 83A A/-lsopropil-A/-{4-[5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}propan-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 23A, se hicieron reaccionar 2,00 g (15,9 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 3,95 g (15,9 mmol) del compuesto del Ejemplo 65A, dando 1 ,49 g (26 % del valor t., pureza del 93 %) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 11 ,50 (s, ancho, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 6,81 (s, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1 ,02 (d, 12H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,73 min, m/z = 340 [M+H]+.

Ejemplo 84A 3-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-(5-metil-1/-/-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 23A, se hicieron reaccionar 631 mg (5,00 mmol) de ácido 5-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico y 1 ,27 g (5,00 mmol) del compuesto del Ejemplo 66A, dando 1 ,08 g (60 % del valor t., pureza del 95 %) del compuesto del título. Aquí, los tiempos de reacción fueron de aprox. 30 min a TA y aprox. 1 h a 150 °C. El producto se obtuvo mediante un procedimiento en el que después de que la reacción finalizara, el sólido que se había separado por precipitación después de la adición de agua se retiró por filtración, lavó con agua y se secó al vacío.

CIJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,20 min, m/z = 345/347 [M+H]+.

Ejemplo 85A 3-[3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-(5-metil-1 /- -pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 23A, se hicieron reaccionar 2,0 g (15,9 mmol) de ácido 5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico y 3,78 g (15,9 mmol) del compuesto del Ejemplo 70A, dando 3,15 g (56 % del valor t., pureza del 92 %) del compuesto del título. En este caso, el producto no se obtuvo a través de purificación por cromatografía, sino lavando el producto en bruto con agua y pentano y secándolo posteriormente al vacío.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 12,0-9,5 (s, ancho, 1 H), 8,10-7,97 (m, 2H), 7,46-7,41 (t, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 2,47 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,16 min, m/z = 329 [M+H]+.

Ejemplo 86A 5-(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 23A, se hicieron reaccionar 1 ,19 g (9,42 mmol) de ácido 5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico y 2,30 g (9,42 mmol) del compuesto del Ejemplo 67A, dando 1 ,05 g (62 % del valor t.) del compuesto del título. La purificación del producto en bruto se realizó a través de HPLC preparativa (procedimiento N).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 11 ,0-10,5 (s, ancho, 1 H), 8,16 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 6,82 (s, 1 H), 1 ,43-1 ,39 (m, 2H), 1 ,12-1 ,08 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,17 min, m/z = 335 [M+H]+.

Ejemplo 87A 2-Bromo-4-(bromometil)piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 42A/etapa 3, se prepararon 1 ,83 g (95 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 1 ,50 g (7,66 mmol) de 2-bromo-4-(hidroximetil)piridina.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,36 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 4,32 (s, 2H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 3,47 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 250/252/254 [M+H]+.

Ejemplo 88A Metanosulfonato de [2-(4-hidroxitetrahidro-2/-/-piran-4-il)piridin-4-il]metil Etapa 1: 2-Bromo-4-(([terc-butil(dimetil)silil1oxi)metil)piridina Se introdujeron inicialmente 4,65 g (24,7 mmol) de 2-bromo-4-(hidroximetil)piridina y 3,91 g (260 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsililo en 46 mi de cloruro de metileno, se añadieron 2,02 g (29,7 mmol) de imidazol, mientras se enfriaba en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Posteriormente, el precipitado formado se retiró por filtración y el filtrado se lavó sucesivamente con agua, una solución 1 N de hidróxido sódico, agua de nuevo y una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 6,92 g (93 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,34 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 4,77 (s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,40 min, m/z = 302/304 [M+H]+.

Etapa 2: 4-r4-({[terc-Butil(dimetil)silil1oxi)metil)piridin-2-illtetrahidro-2/- -piran-4-ol Se disolvieron 500 mg (1 ,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 88A/etapa 1 en 16 mi de THF absoluto en una atmósfera de argón y se añadieron gota a gota 1 ,14 mi (1 ,82 mmol) de una solución 1 ,6 M de /7-butil litio en THF a -78 °C. La mezcla se agitó durante 20 min mientras se enfriaba con hielo seco. Después, se añadió una solución de 182 mg (1 ,82 mmol) de tetrahidro-4H-piran-4-ona en 2,0 mi de THF a -78 °C y la mezcla se agitó posteriormente a esta temperatura durante 30 min. Posteriormente, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio, el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Se obtuvieron 110 mg (17 % del valor t.) del compuesto del título.

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,00 min, m/z = 324 [M+H]+.

Etapa 3: 4-f4-(H¡droximetil)piridin-2-il1tetrahidro-2/-/-piran-4-ol Se añadieron 0,65 mi (0,65 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF a una solución de 105 mg (0,33 mmol) del compuesto del Ejemplo 88A/etapa 2 en 6,5 mi de THF y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Posteriormente, el lote se concentró en un evaporador rotatorio, el residuo se recogió en acetato de etilo y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución 1 N de hidróxido sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Después del secado del residuo al vacío, se obtuvieron 45 mg (33 % del valor t., pureza de aprox. el 50 %) del compuesto del título, empleándose en la fase posterior de esta forma.

CIJEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,21 min, m/z = 210 [M+H]+.

Etapa 4: Metanosulfonato de [2-(4-h¡droxitetrah¡dro-2H-piran-4-il)piridin-4-illmetilo Se disolvieron 40 mg (aprox. 0,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 88A/etapa 3 en 1 ,9 mi de cloruro de metileno, se añadieron 16 µ? (0,21 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico y 29 µ? (0,21 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. A partir de entonces, se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Después del secado del residuo al vacío, se obtuvieron 44 mg del compuesto del título de forma todavía contaminada; este producto se usó adicionalmente sin purificación adicional.

EM (DCI, NH3): m/z = 288 [M+H]+.

Ejemplo 89A Metanosulfonato de [2-(2-hidroxipropan-2-il)p¡ridin-4-il]metilo Etapa 2-r4-((rferc-Butil(dimetil)silil1oxi)metil)piridin-2-il1propan-2-ol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 88A/etapa 2, se hicieron reaccionar 1 ,0 g (3,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 88A/etapa 1 y 0,29 mi (3,97 mmol) de acetona, dando 0,95 g (88 % del valor t., pureza del 87 %) del compuesto del título. Aquí, la acetona se empleó en forma pura, sin la adición de THF como un disolvente. El producto obtenido se procesó adicionalmente en la fase posterior como tal, sin purificación adicional por HPLC.

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,82 min, m/z = 281 [M+H]+.

Etapa 2: 2-f4-(Hidroximetil)piridin-2-inpropan-2-ol Se añadieron 6,75 mi (6,75 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetra- i-butilamonio en THF a una solución de 0,95 g (3,37 mmol) del compuesto del Ejemplo 89A/etapa 1 en 68 mi de THF y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Al lote se le añadieron 4,2 g del intercambiador iónico Dowex 50WX8-400 y 1 ,4 g (14,0 mmol) de carbonato de calcio y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró. Se obtuvo un residuo de dos fases, la fase superior del cual se retiró por separación y se descartó. La fase inferior se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La fase acuosa se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Se obtuvieron 166 mg (29 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,39 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 5,38 (t, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 4,53 (d, 2H), 1 ,42 (s, 6H).

EM (DCI, NH3): m/z = 168 [M+H]+.

Etapa 3: etanosulfonato de [2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-il1met¡lo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 88A/etapa 4, se hicieron reaccionar 160 mg (0,96 mmol) del compuesto del Ejemplo 89A/etapa 2, dando 177 mg (75 % del valor t.) del compuesto del título.

EM (DCI, NH3): m/z = 246 [M+H]+.

Ejemplo 90A Diclorhidrato de 5-(clorometil)-/\/-(3,4-dimetoxibencil)-/\/-metilpiridin-2-amina Etapa •/. Ácido 6-r(3,4-dimetoxibencil)(metil)aminolnicotín¡co Una mezcla de 5,0 g (31 ,7 mmol) de ácido 6-cloronicotínico y 15,1 mi (79,4 mmol) de 3,4-dimetoxi-A/-metilbencilamina se calentó a 150 °C durante una noche, mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, se añadieron 300 mi de acetato de etilo y 600 mi de agua. El sólido formado se retiró por filtración en el transcurso de la separación de fases y se secó al vacío. Se obtuvieron 7,38 g (77 % del valor t.) del compuesto del título. 1.85 RMN 1H (400 MHz, CDCI3l d/ppm): 8,91 (d, 1 H), 8,07-8,02 (dd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,78-6,73 (m, 2H), 6,52 (d, 1 H), 4,82 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,12 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,74 min, m/z = 303 [M+H]+.

Etapa 2: (6-fí3,4-Dimetoxibencil)(met¡l)amino1p¡ridin-3-il)metanol Se introdujeron inicialmente 7,38 g (24,4 mmol) del compuesto del Ejemplo 90A/etapa 1 en 225 mi de THF a 0 °C en una atmósfera de argón, se añadieron lentamente gota a gota 20,3 mi (48,8 mmol) de una solución 2,4 M de hidruro de litio y aluminio en THF y la mezcla se agitó posteriormente a TA durante 2 h. A partir de entonces, se añadieron lentamente 2 mi de agua y 2 mi de una solución con una concentración del 15 % de hidróxido sódico, mientras se enfriaba con hielo. La mezcla se diluyó con 200 mi de terc-butil metil éter y el sólido presente se retiró por filtración y se lavó tres veces con 100 mi de terc-butil metil éter cada vez. El filtrado y las soluciones de lavado se combinaron y se concentraron y el residuo resultante se secó al vacío. Se obtuvieron 6,20 g (87 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,15 (d, 1 H), 7,51-7,48 (dd, 1 H), 6,81-6,72 (m, 3H), 6,52 (d, 1 H), 4,72 (s, 2H), 4,54 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1 ,65-1 ,60 (m, 1 H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,48 min, m/z = 289 [M+H]+.

Etapa 3: Diclorhidrato de 5-(clorometil)-A/-(3,4-dimetox¡bencil)-/V-met¡lpiridin-2-amina Se añadieron 1 ,8 mi (24,5 mmol) de cloruro de tionilo a una solución de 3,54 g (12,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 90A/etapa 2 en 22 mi de cloruro de metileno a TA y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h. Posteriormente, el lote se concentró y el residuo se secó al vacío. Se obtuvieron 4,64 g (99 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 15,7 (s, ancho, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,80-6,72 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,55 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,05 min, m/z = 289/291 [M+H]+.

Ejemplo 91A 1 -[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-/V -hidroxi-5-metil-1 H-pirazol-3-carboximida amida Etapa 1: 1-[(6-Cloropiridin-3-il)metil1-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida Se introdujeron inicialmente 500 mg (1 ,99 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A en 15 mi de cloruro de metileno en una atmósfera de argón y se añadieron lentamente 867 µ? (9,93 mmol) de cloruro de oxalilo seguido de una gota de DMF. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y posteriormente se concentró. El residuo se recogió en 4 mi de dioxano y la solución obtenida se añadió lentamente gota a gota a 5,8 mi (99,3 mmol) de una solución acuosa con concentración al 33 % de amoniaco a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 30 min, después el sólido formado se retiró por filtración y se lavó dos veces con 3 mi de agua cada vez. Después de secar al vacío, se obtuvieron 423 mg (85 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 Hz, CDCI3, d/ppm): 8,28 (d, 1 H), 7,40-7,36 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 6,68 (s, ancho, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,38 (s, ancho, 1 H), 5,26 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

CL EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,64 min, m/z = 251/253 [M+H]+.

Etapa 2: 1 -í(6-Cloropiridin-3-¡l)met¡H-5-metil-1 -/-pirazol-3-carbonitrilo Se añadieron lentamente gota a gota 486 µ? (2,87 mmol) de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico a una solución de 400 mg (1 ,60 mmol) del compuesto del Ejemplo 91A/etapa 1 y 1 ,4 mi (7,98 mmol) de A/,A/-diisopropiletilamina en 15 mi de cloruro de metileno en una atmósfera de argón, mientras se enfriaba con hielo. En primer lugar, la mezcla se agitó a 0 °C durante 16 h, después se añadieron 486 µ? más (2,87 mmol) de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico y 1 ,4 mi (7,98 mmol) de /V,A/-diisoprop¡letilam¡na y la mezcla se agitó de nuevo a TA durante 72 h. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó previamente por cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno -» 95:5 de cloruro de metileno/metanol). El producto obtenido se recogió en 50 mi de cloruro de metileno, la solución se lavó una vez con 50 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró de nuevo. El residuo se purificó de nuevo por cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: 1 :1 de ciciohexano/acetato de etilo). De esta manera, se obtuvieron 302 mg (81 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,28 (d, 1 H), 7,49-7,46 (dd, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,30 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).

CLJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,87 min, m/z = 233/235 [M+H]+.

Etapa 3: 1 -[(6-Cloropiridin-3-il)met¡l1-/\/'-hidrox¡-5-metil-1 H-pirazol-3-carboximida amida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1A/etapa 5, se obtuvieron 222 mg (63 % del valor t., pureza del 97 %) del compuesto del título a partir de 300 mg (1 ,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 91 A/etapa 2.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,26 (d, 1H), 7,38-7,36 (dd, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 5,25 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).

CIJEM (procedimiento C, lENpos): Tr = 0,52 min, m/z = 266/288 [M+H]+.

Ejemplo 92A Ácido 1-({6-[(3,4-dimetoxibencil)(metil)amino]piridin-3-il}m carboxílico Una mezcla de 1 ,0 g (3,97 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A y 3,8 mi (19,9 mmol) de 3,4-dimetoxi-A/-metilbencilamina se calentó a 150 °C en una atmósfera de argón durante una noche, mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, se añadieron acetato de etilo y agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Estos extractos de acetato de etilo se descartaron. Después, la fase acuosa se ajustó en primer lugar a un pH de 3 con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, después se ajustó a un pH de 7 con una solución de bicarbonato sódico y se extrajo de nuevo tres veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 839 mg (49 % del valor t., pureza del 92 %) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,10 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,81-6,70 (m, 3H), 6,61 (s, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 5,21 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

CUEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,66 min, m/z = 397 [M+H]+.

Ejemplos de realización: Ejemplo 1 5-[(5-Met¡l-3-{3-[4-(trifluorometox¡)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)metil]-piridina-2-carbonitrilo Se añadieron 1 ,05 g (9,73 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 2,42 g (7,81 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A y 2,16 g (10,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 41A en 80 mi de THF anhidro a 0 °C en condiciones inertes. Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Después, se añadieron aprox. 350 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 250 mi de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 5:1? 1 :1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 2,1 g (63 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,62 (d, 1 H), 8,24 (d, 2H), 7,70 (d, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,34 (d, 2H), 6,87 (s, H), 5,53 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,96 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 427 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 2,70 min, m/z = 427 [M+H]+.

Ejemplo 2 2-Cloro-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l}-1 H-pirazol-1 -il)-met¡l]pir¡dina Se añadieron 1 ,99 g (17,7 mmol) de terc-butilato potásico a una solución, enfriada a 0 °C, de 5,0 g (16,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A y 3,54 g (20,9 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina en 150 mi de THF y después se dejó que la mezcla alcanzara la TA. Se agitó a TA durante una noche y a partir de entonces a 45 °C durante 4,5 h más. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: 3:2 de ciclohexano/acetato de etilo). Después de secar al vacío, se obtuvieron 4,65 g (66 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (d, 1 H), 8,25 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,36-7,30 (m, 3H), 6,82 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,91 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 436 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 2,83 min, m/z = 436 [M+H]+.

Ejemplo 3 2-Cloro-4-[(5-metil-3-{3-[4-(tr¡fluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-p¡razol-1-il)-metiljpiridina Se añadieron 4,73 g (42,1 mmol) de ferc-butilato potásico a una solución, enfriada a 0 °C, de 11 ,88 g (38,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A y 8,4 g (49,8 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A en 350 mi de THF y después se dejó que la mezcla alcanzara la TA. Se agitó a TA durante una noche y después a reflujo durante 4 h más. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: 3:2 de ciclohexano/acetato de etilo). Las fracciones de producto combinadas se concentraron y el residuo se agitó en hexano, se retiró por filtración y se secó al vacío. Se obtuvieron 8,2 g (49 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,37 (d, 1H), 8,28-8,22 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,05 (s, 1 H), 6,97 (d, H), 6,88 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,47 min, m/z = 436 [M+H]+.

Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon a partir de los eductos correspondientes de forma análoga a los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 1 a 3. Dependiendo de la polaridad de los compuestos, estos se aislaron por extracción mediante agitación del producto en bruto en cloruro de metileno, acetato de etilo, acetonitrilo o éter dietílico, o se obtuvieron por medio de HPLC preparativa o por medio de MPLC sobre gel de sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como fase móvil. Los cloruros, bromuros o metanosulfonatos de arilmetilo usados como eductos se podían obtener en el mercado, o su preparación se describe en la bibliografía, o se prepararon como se ha descrito anteriormente.

Ejemplo 17 2-Bromo-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)-metiljpiridina Una mezcla de 1 ,95 g (4,47 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 y 1 ,37 g (8,95 mmol) de bromo(trimetil)silano en 0,5 mi de propionitrilo se calentó a 120 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 70 min, mientras se agitaba. Durante esta operación, se observó una aumento relativamente notable en la presión y la temperatura en los primeros 10 min. Después de enfriar a TA, se añadieron 350 mg más (2,29 mmol) de bromo(trimetil)silano y la mezcla se calentó de nuevo a 120 °C en el horno microondas durante 60 min. Durante esta operación, se observó de nuevo un aumento relativamente notable en la presión y la temperatura en los primeros 10 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica combinada se lavó una vez con 100 mi de agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: 3:2 de ciciohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 1 ,45 g (65 % del valor t., pureza del 86 % de acuerdo con el análisis por CL-EM) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (d, 1 H), 8,23 (d, 2H), 7,47 (d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,33 (d, 2H), 6,82 (s, 1 H), 5,41 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento E, lENpos): Tr = 2,54 min, m/z = 480 [M+H]+.

Ejemplo 18 3-{5-[(5-Met¡l-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1-il)meti piridin-2-il}prop-2-in-1 -ol Se añadieron 11 ,4 mi de trietilamina, 385 mg (6,87 mmol) de prop-2-in-1-ol, 132 mg (0,115 mmol) de tefraqny/'s(tr¡fenilfosfina)paladio (0) y 44 mg (0,229 mmol) de yoduro de cobre (I) a una solución de 1 ,10 g (2,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 17 en 23 mi de THF desgasificado en una atmósfera de argón a TA y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Después, la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio, el residuo se disolvió en 8 mi de acetonitrilo y se añadieron 20 mi de agua. El sólido formado se retiró por filtración después de la agitación a TA durante 30 min y se lavó dos veces en cada aparición con agua y con acetato de etilo. Las fases de lavado se combinaron, se concentraron, y el residuo y el sólido obtenidos previamente se purificaron cada uno a través de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones que contenían el producto se combinaron en cada aparición, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se concentró, dando un pequeño volumen residual de disolvente y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron en cada aparición sobre sulfato sódico y se concentraron. Se obtuvieron 634 mg (59 % del valor t.) del compuesto del título a partir de las dos operaciones de purificación juntas.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,48-7,45 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,33 (d, 2H), 6,82 (s, 1 H), 5,46 (s, 2H), 4,51 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 1 ,96-1 ,91 (t, 1 H).

CL/EM (procedimiento E, lENpos): Tr = 2,08 min, m/z = 456 [M+H]+.

Ejemplo 19 3-{5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)metil]-piridin-2-il}propan-1-ol Se disolvieron 633 mg (1 ,39 mmol) del compuesto del Ejemplo 18 en una mezcla de 7,5 mi de etanol y 7,5 mi de THF, se añadieron 358 µ? (2,57 mmol) de trietilamina y 32 mg (0,139 mmol) de óxido de platino (IV) y se realizó la hidrogenación a TA a presión normal durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de la retirada del mismo disolvente en un evaporador rotatorio, la parte restante se extrajo tres veces con 40 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró. Se obtuvieron 390 mg (61 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,41 (s, 1 H), 8,24 (d, 2H), 7,48 (dd, 1 H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (d, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,01-1 ,93 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,04 min, m/z = 460 [M+H]+.

Ejemplo 20 2-Etinil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)-metil]piridina Se disolvieron 22 mg (0,1 17 mmol) de yoduro de cobre (I) en 1 ,6 mi de trietilamina a 40 °C en una atmósfera de argón, la solución se enfrió a TA, después se añadieron 26 µ? (0,185 mmol) de etinil(trimetil)silano y la mezcla se agitó a TA durante 10 min. Después, se añadieron 45 mg (0,065 mmol) de bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) y la mezcla se agitó a TA durante 10 min más. Finalmente, se añadieron 622 mg (1 ,30 mmol) del compuesto del Ejemplo 17 seguido de 14,4 mi de trietilamina y 235 µ? (1 ,67 mmol) de etinil(trimetil)silano. Posteriormente, la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se recogió en 50 mi de cloruro de metileno y 70 mi de agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces más con 30 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en 16 mi de THF, se añadieron 16 mi de una solución 0,1 M de hidróxido sódico a TA y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron 100 mi de acetato de etilo y 150 mi de agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces más con 100 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se añadieron 20 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se retiró un poco del disolvente, se añadieron 30 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con 50 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró. De esta manera, se obtuvieron 1 19 mg (22 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,51 (s, 1 H), 8,25 (d, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,83 (s, 1 H), 5,48 (s, 2H), 3,19 (s, 1 H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 2,71 min, m/z = 426 [M+H]+.

Ejemplo 21 5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)metil]-2-[(trimetilsilil)etinil]piridina Se disolvieron 3,4 mg (0,018 mmol) de yoduro de cobre (I) en 0,3 mi de trietilamina a 40 °C en una atmósfera de argón, la solución se enfrió a TA, después se añadieron 4 µ? (0,029 mmol) de etinil(trimetil)silano y la mezcla se agitó a TA durante 10 min. Después, se añadieron 7,0 mg (0,010 mmol) de bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) y la mezcla se agitó a TA durante 10 min más. Finalmente, se añadieron 96 mg (0,20 mmol) del compuesto del Ejemplo 17 seguido de 2,7 mi de trietilamina y 36 µ? (0,257 mmol) de etinil(trimetil)silano. Posteriormente, la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se recogió en 300 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces más con 30 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 53 mg (51 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,51 (s, 1 H), 8,49 (s, 2H), 8,25 (d, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,83 (s, 1 H), 5,46 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,26 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,68 min, m/z = 498 [M+H]+.

Ejemplo 22 2-Yodo-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)-metil]piridina Se añadieron 103 mg (0,688 mmol) de yoduro sódico y 27 mg (0,252 mmol) de cloro(trimetil)silano a una solución de 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 en 0,5 mi de propionitrilo en un recipiente de reacción para microondas a TA, después de lo cual la mezcla de reacción asumió rápidamente una consistencia sólida. Después, la mezcla se calentó a 120 °C en un aparato microondas durante 1 h (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial). Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con 2 mi de acetonitrilo y 1 mi de agua. Se formaron dos fases, que se separaron entre sí. La fase orgánica se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N) sin tratamiento adicional. Se obtuvieron 61 mg (50 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,29 (d, 1 H), 8,24 (d, 2H), 7,71 (d, 1 H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (dd, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,39 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

CIJEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,52 min, m/z = 528 [M+H]+.

Ejemplo 23 4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)metil]-piridina-2-carbonitrilo Se introdujeron inicialmente 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 en 3,4 mi de dimetilacetamida, se añadieron sucesivamente 31 mg (0,266 mmol) de cianuro de cinc, 6,7 mg (0,020 mmol) de trifluoroacetato de paladio (II), 16 mg (0,040 mmol) de 2-(di-terc-butilfosfino)-1 ,1'-binaftilo racémico y 6 mg (0,092 mmol) de polvo de cinc (97,5 %, malla 325) y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. Después de enfriar a TA, se añadieron 6,7 g más (0,020 mmol) de trifluoroacetato de paladio (II) y la mezcla se agitó de nuevo a 90 °C durante 24 h. Después de enfriar a TA, se añadieron de nuevo 6,7 mg (0,020 mmol) de trifluoroacetato de paladio (II), 16 mg (0,040 mmol) de 2-(di-terc-butilfosfino)-1 ,1'-binaftilo racémico y 6 mg (0,092 mmol) de polvo de cinc (97,5 %, malla 325) y la mezcla se agitó de nuevo a 90 °C durante una noche. Después de enfriar a TA, posteriormente los constituyentes sólidos se retiraron por filtración y la mezcla que permaneció se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones que contenían productos combinados se concentraron en un evaporador rotatorio, dando un pequeño volumen residual y después se añadió bicarbonato sódico, después de lo cual se separó por precipitación un sólido. El sólido se retiró por filtración, se secó al vacío y de este modo se obtuvieron 21 mg (11 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,71 (d, 1 H), 8,24 (d, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,51 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).

CIJEM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,52 min, m/z = 427 [M+H]+.

Ejemplo 24 N-Metil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluoro metil]piridin-2-amina Una mezcla de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 y 285 mg (9,179 mmol) de metilamina se calentó en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) en primer lugar a 160 °C durante 3 h y después a 170 °C durante 6 h, mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones que contenían productos combinados se concentraron en un evaporador rotatorio, dando un volumen residual, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de secar al vacío, se obtuvieron 99 mg (50 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,02 (d, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,32 (d, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,65-4,58 (m, ancho, 1 H), 2,90 (d, 3H), 2,31 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,08 min, m/z = 431 [M+H]+.

Los ejemplos en la siguiente tabla se prepararon de forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 24 usando la amina particular correspondiente y el compuesto de 2-cloropiridina correspondiente del Ejemplo 2 ó 3. A diferencia de los que se ha descrito en el Ejemplo 24, estas reacciones se realizaron normalmente en DMSO como disolvente (aprox. 0,5 mi de DMSO por 0,10 mmol del educto de 2-cloropiridina). Para la preparación de algunos ejemplos fue necesario prolongar la duración de la reacción hasta 10 horas más y/o aumentar la cantidad de educto de amina empleado hasta 10 equivalentes más, en base al derivado de 2-cloropiridina empleado. En algunos ejemplos fue necesario además realizar dos purificaciones por medio de HPLC preparativa. La mayor parte de los componentes amina empleados se pudieron obtener en el mercado; algunos se prepararon mediante los procedimientos descritos en la bibliografía.

Ejemplo 65 2-Cloro-5-[(3-{3-[4-(2-fluoropropan-2-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]piridina Se añadieron 508 mg (2,65 mmol) de EDC y 358 mg (2,65 mmol) de HOBt a una solución de 667 mg (2,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A en 10 mi de DMF anhidra a TA. Después de 30 min, se añadieron 520 mg (2,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A, disueltos en 5 mi de DMF. La mezcla se agitó en primer lugar a TA durante 1 h y después a 140 °C durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, la mayor parte del disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Se añadieron 50 mi de agua cada vez y acetato de etilo. Después de la separación de las fases, la fase orgánica se lavó sucesivamente con 50 mi cada vez de ácido cítrico acuoso con concentración al 10 %, una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato sódico anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 418 mg (36 % del valor t., pureza del 93 %) del compuesto del título, empleándose sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,39 (d, 1 H), 8,08 (d, 2H), 7,68 (dd, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 5,56 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1 ,72 (s, 3H), 1 ,86 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,43 min, m/z = 412 [M+H]+.

Ejemplo 66 2-Cloro-5-[(3-{3-[4-(3-fluoro-oxetan-3-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-¡l)metil]p¡rid¡na Se añadieron 83 µ? (0,954 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución de 80 mg (0,318 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A en 3 mi de cloruro de metileno anhidro a 0 °C en condiciones inertes. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, todos los constituyentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido de esta manera se secó a alto vacío durante 20 min, antes de disolverse de nuevo en 2 mi de cloruro de metileno. Esta solución se añadió gota a gota a una solución de 80 mg (0,381 mmol) del compuesto del Ejemplo 5A y 89 µ? (0,636 mmol) de trietilamina en 1 mi de cloruro de metileno a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 1 h, todos los constituyentes volátiles se eliminaron de nuevo en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en 4 mi de DMSO. Esta solución se calentó en un horno microondas a 80 °C durante 30 min y después a 100 °C durante 30 min más (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial). Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento M). Se obtuvieron 78 mg (58 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,32 (d, 1 H), 8,28 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (dd, 1 H), 7,33 (d, 1H), 6,84 (s, 1 H), 5,45 (s, 2H), 5,05 (dd, 2H), 5,00 (dd, 2H), 2,33 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,45 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 426 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,14 min, m/z = 426 [M+H]+.

Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon a partir de los precursores correspondientes de forma análoga a uno de los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 65 y el Ejemplo 66. La preparación de la mayor parte de las ?/'-hidroxicarboximida amidas (hidroxiamidinas) empleadas se ha descrito anteriormente; algunas se pudieron obtener en el mercado o se describen en la bibliografía.

Ejemplo 72 5-({4-[3-(4-ferc-Butilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-2-metil-1 H-pirrol-1 -il}metil)-2-cloro-piridina Se añadieron 104 µ? (1 ,20 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución de 100 mg (0,399 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A en 3 mi de cloruro de metileno anhidro a 0 °C en condiciones inertes. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, todos los constituyentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido de esta manera se secó a alto vacío durante 20 min, antes de disolverse de nuevo en 2 mi de cloruro de metileno. Esta solución se añadió gota a gota a una solución de 92 mg (0,479 mmol) de 4-ferc-butil-A/'-hidroxibencenocarboximida amida y 111 µ? (0,798 mmol) de trietilamina en 1 mi de cloruro de metileno a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 1 h, todos los constituyentes volátiles se eliminaron de nuevo en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en 4 mi de DMSO. Esta solución se calentó a 120 °C en un horno microondas durante 30 min (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial). Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento M). Se obtuvieron 71 mg (44 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 1 H), 8,03 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,47 (d, 1 H), 7,33 (d, 1H), 7,30 (dd, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 5,10 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1 ,37 (s, 9H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 5,20 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 407 [M+H]+.

Ejemplo 73 3-(4-íerc-But¡lfenil)-5-[5-metil-1 -(4-metilbencil)-1 H-pirrol-3-H]-1 ,2,4-oxadiazol En primer lugar, una mezcla de 300 mg (1 ,31 mmol) del compuesto del Ejemplo 47A, 177 mg (1 ,31 mmol) de HOBt y 251 mg (1 ,31 mmol) de EDC en 12 mi de DMF anhidra se agitó a TA durante 30 min y después se añadieron 252 mg (1 ,31 mmol) de 4-íerc-but¡l-A/'-hidroxibencenocarboximida amida. Después de que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 2 h, se calentó a 170 °C en un horno microondas durante 2 min (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial). Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento M). Se obtuvieron 34 mg (7 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (500 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,04 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,47 (d, 1 H), 7,15 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,55 (d, 1 H), 5,03 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1 ,36 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,78 min, m/z = 386 [M+H]+.

Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon a partir de los precursores correspondientes de forma análoga a uno de los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 72 y el Ejemplo 73. La preparación de la mayor parte de las ? -hidroxicarboximida amidas (hidroxiamidinas) empleadas se ha descrito anteriormente; algunas se pudieron obtener en el mercado o se describen en la bibliografía.

Ejemplo 100 2-({5-[(2-Metil-4-{3-[4-(trifluorometox¡)fenil]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il}-1 H-pirrol-1 -il)metil]- p¡ridin-2-il}amino)etanol Una solución de 120 mg (0,276 mmol) del compuesto del Ejemplo 74 y 968 mg (5,52 mmol) de 2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}etanamina en 1 mi de éter dimetílico de dietilenglicol se calentó a 180 °C en un horno microondas durante 8 h (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial). Después de enfriar a TA, a la mezcla de reacción se le añadieron 6,1 mi (6,07 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF a 0 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. Después, la mezcla de reacción completa se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento M). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, el residuo se recogió de nuevo en metanol y la mezcla se liberó del ácido fórmico a partir de la cromatografía por HPLC sobre un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HC03 MP SPE, capacidad de 0,9 mmol). Después de la retirada del disolvente en un evaporador rotatorio, se obtuvieron 45 mg (36 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,17 (d, 2H), 7,92 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,31 (d, 2H), 7,17 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 4,91 (s, 2H), 4,90 (ancho, 1 H), 4,13 (ancho, 1 H), 3,81 (dd, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,96 min, m/z = 460 [M+H]+.

De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 100 (pero sin el uso de fluoruro de tetra-n-butilamonio), los compuestos en la siguiente tabla se obtuvieron a partir de los educios correspondientes. Los componentes amina empleados pudieron obtenerse en el mercado.

Ejemplo 103 2 1-Metil-5-(4-metilbencil)-1H-pirazol-3-il]-4-[4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l]-1,3-oxazol Etapa 1: A/-(2-Hidroxi-1-f4-(trifluorom pirazol-3-carboxamida Se añadieron 867 mg (2,28 mmol) de HATU a una solución de 350 mg (1 ,52 mmol) del compuesto del Ejemplo 49A en 7 mi de DMF anhidra y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Después, se añadieron una solución de 504 mg (2,28 mmol) del compuesto del Ejemplo 22A y 1 ,7 mi (12,2 mmol) de trietilamina en 7 mi más de DMF anhidra y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Después, se añadieron aprox. 300 mi de agua después y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 200 mi de acetato de etilo cada vez. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. En primer lugar, el residuo obtenido se purificó previamente por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 1 :1 de ciclohexano/acetato de etilo). Después, el compuesto del título puro se obtuvo por medio de HPLC preparativa (procedimiento M) (516 mg, 78 % del valor t.).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,45 (d, 1 H), 7,42 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7, 10 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,57 (s, 1 H), 5,24-5,20 (m, 1 H), 3,98 (dd, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

HPLC (procedimiento B): Tr = 4,58 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 434 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento E, lENpos): Tr = 2,12 min, m/z = 434 [M+H]+.

Etapa 2: 2-? -Metil-5-(4-metilbencil)-1 rt-pirazol-3-il1-4-r4-(trifluorometoxi)fenil1-4.5- dihidro-1 ,3-oxazol Una solución de 485 mg (1 ,12 mmol) del compuesto del Ejemplo 103/etapa 1 y 320 mg (1 ,34 mmol) de reactivo de Burgess [metoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio-A/-betaína] en 10 mi de THF anhidro se calentó a 70 °C durante 1 h. Después de enfriar a TA, se añadieron aprox. 40 mi de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aprox. 20 mi de acetato de etilo cada vez. El extracto orgánico combinado se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: 2:1 de ciciohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 398 mg (86 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,33 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,1 1 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,57 (s, 1 H), 5,35 (dd, 1 H), 4,79 (dd, 1 H), 4,24 (dd, 1 H), 3,96 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

EM (DCI, NH3): m/z = 416 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 2,12 min, m/z = 416 [M+H]\ Etapa 3: 2-H-Metil-5-(4-metilbencil)-1 H-pirazol-3-in-4-r4-(trifluorometoxi)fenil1-1.3- oxazol Se disolvieron 250 mg (0,602 mmol) del compuesto del Ejemplo 103/etapa 2 en 6 mi de THF y se añadieron 209 mg (2,41 mmol) de dióxido de manganeso (calidad "precipitado, activo"). Después de que la mezcla de reacción se calentara a reflujo durante 2,5 h, se añadió de nuevo la misma cantidad de dióxido de manganeso y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h más. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con THF y se filtró sobre kieselguhr. El filtrado se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y la solución se lavó una vez en cada aparición con ácido clorhídrico 1 M y agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento M). Se obtuvieron 107 mg (43 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 7,92 (s, 1 H), 7,84 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,62 (s, 1 H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

HPLC (procedimiento B): Tr = 5,32 min.

EM (lENpos): m/z = 414 [M+H]+.

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,81 min, m/z = 414 [M+H]+.

Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon a partir de los eductos correspondientes de forma análoga a los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 1 a 3. Dependiendo de la polaridad de los compuestos, estos se asilaron por extracción mediante agitación en cloruro de metileno, acetato de etilo, acetonitrilo o éter dietílico, o se purificaron por medio de HPLC preparativa o por medio de PLC sobre gel de sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como fase móvil. Los cloruros, bromuros o metanosulfonatos de arilmetilo usados como eductos pudieron obtenerse en el mercado o se prepararon como se ha descrito anteriormente, o su preparación se describe en la bibliografía: Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon a partir de los precursores correspondientes de forma análoga a uno de los procedimientos que se ha descrito en los Ejemplos 65, 66, 72 y 73. La preparación de la mayor parte de las ?/'- hidroxicarboximida amidas (hidroxiamidinas) usadas se ha descrito anteriormente; algunas se pudieron obtener en el mercado o se describen en la bibliografía.

Los ejemplos en la siguiente tabla se prepararon de forma análoga a los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 24 o el Ejemplo 100 usando la amina particular correspondiente y el compuesto de 2-cloropiridina correspondiente de los Ejemplos 2, 3, 112 ó 113. A diferencia de lo que se ha descrito en el Ejemplo 24, estas reacciones se realizaron normalmente en DMSO como disolvente (aprox. 0,5 mi de DMSO por 0,10 mmol del educto de 2-cloropiridina). Para la preparación de algunos ejemplos fue necesario prolongar la duración de la reacción hasta 10 horas más y/o aumentar la cantidad de educto de amina empleado hasta 10 equivalentes más, en base al derivado de 2-cloropiridina empleado. En algunos ejemplos, fue necesario además realizar dos purificaciones por medio de HPLC preparativa. La mayor parte de los componentes amina empleados pudieron obtenerse en el mercado; algunos se prepararon mediante los procedimientos descritos en la bibliografía.

Ejemplo 135 5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 - il)met¡l]piridin-2-amina Etapa 1: 2-H¡drazinil-5-r(5-metil-3-(3-r4-(trifluorometoxi)fen¡l1-1.2.4-oxadiazol-5-il)- 1 H-pirazol-1 -il)-metinpir¡dina Se añadieron 5,0 mi (103 mmol) de hidrazina hidrato a 1 ,0 g (2,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 en una atmósfera de argón a TA. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, mientras se agitaba, después se añadieron 5,0 mi más de hidrazina hidrato y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo de nuevo durante 16 h. El sólido formado se disolvió mediante la adición de 10 mi de etanol y después la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h más, mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, el sólido que se había retirado por precipitación en refrigeración se retiró por filtración con succión, se lavó una vez con una mezcla 1 :1 de agua y etanol y se secó al vacío. Se obtuvieron 788 mg (80 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,06 (d, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,32 (d, 2H), 6,78 (s, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,31 (s, 2H), 3,80 (s, ancho, 2H), 2,31 (s, 3H).

CIJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,90 min, m/z = 432 [M+Hf.

Etapa 2: 2-Azido-5-r(5-metil-3-(3-r4-(trifluorometoxi)fenil1-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 H- pirazol-1-il)metillp¡rid¡na Se introdujeron inicialmente 450 mg (1 ,04 mmol) del compuesto del Ejemplo 135/etapa 1 en 10 mi de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se enfrió con un baño de hielo. Se añadió lentamente gota a gota una solución de 576 mg (8,35 mmol) de nitrito sódico en 20 mi de agua, mientras se agitaba, y después se dejó que la mezcla alcanzara la TA y se agitó a TA durante 5 h más. Después, la mezcla se convirtió en alcalina mediante la adición de una solución con una concentración al 10 % de hidróxido sódico. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 459 mg (99 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CD3OD, d/ppm): 9,10 (s, 1 H), 8,22 (d, 2H), 8,09 (d, 1 H) 7,79 (d, 1 H), 7,46 (d, 2H), 6,92 (s, 1 H), 5,65 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,17 min, m/z = 443 [M+H]+.

Etapa 3: 5-r(5-Metil-3-(3-f4-(trifluorometoxi)fenil1-1.2,4-oxadiazol-5-il)-1 H-pirazol- 1 -il)-metill-piridin-2-amina Se introdujeron inicialmente 450 mg (1 ,02 mmol) del compuesto del Ejemplo 135/etapa 2 en 20 mi de una mezcla 7:3 de metanol y agua en una atmósfera de argón. Se añadieron 1 ,03 g (5,99 mmol) de tributilfosfano y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo y se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones que contenían el producto combinado se concentraron, dando un bajo volumen residual de disolvente. Se añadió un poco de bicarbonato sódico, después de lo cual se separó por precipitación un sólido. Éste se retiró por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 339 mg (80 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,24 (d, 2H), 8,01 (d, 1 H), 7,38-7,31 (m, 3H), 6,79 (s, 1 H), 6,48 (d, H), 5,30 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,05 min, m/z = 417 [M+H]+.

Ejemplo 136 1 -Óxido de 5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 /- -pirazol-1-il)-metil]-piridina Se añadieron 70 mg (0,262 mmol) de complejo de peróxido de hidrógeno-urea a una solución de 50 mg (0,125 mmol) del compuesto del Ejemplo 6 en 2 mi de THF y la mezcla se enfrió a 0 °C. A la mezcla se le añadieron lentamente 39 µ? (0,274 mmol) de anhídrido trifluoroacético, mientras se agitaba, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, se calentó a TA y se añadieron aprox. 2 mi de una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y aprox. 1 mi de ácido clorhídrico 0,5 M. Después, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y la filtración, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido de esta manera se purificó por agitación con éter dietílico. Se obtuvieron 30 mg (59 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,24 (d, 2H), 8,15 (d, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,33 (d, 2H), 7,28 (t, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 5,41 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,39 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 418 [M+H]+, 435 [M+NH4]+.

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,18 min, m/z = 418 [M+H]\ 835 [2M+H]+.

Ejemplo 137 1-Óxido de 2-metil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)-metil]piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 136, se obtuvieron 24 mg (39 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 60 mg (0,144 mmol) del compuesto del Ejemplo 7.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3l d/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,12 (s, 1 H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (d, 1 H), 7,02 (d, 1H), 6,83 (s, 1 H), 5,38 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

EM (DCI, NH3): m/z = 432 [M+H]+.

Ejemplo 138 1 -Óxido de 2-cloro-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)-metil]piridina Una solución de 500 mg (1 ,15 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 y 1 ,06 g (4,59 mmol, contenido de aprox. el 75 %) de ácido meía-cloroperbenzoico (MCPBA) en 10 mi de cloruro de metileno se agitó a TA durante 3 días. Después se diluyó con 50 mi de cloruro de metileno y se lavó sucesivamente en cada aparición una vez con 50 mi de una solución 1 N de hidróxido sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 482 mg (93 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,24 (d, 2H), 8,19 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,33 (d, 2H), 7,09-7,05 (dd, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,39 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,26 min, m/z = 452/454 [M+H]+.

Ejemplo 139 1 -Óxido de /V-metil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 /-/-pirazol-1 -il)metil]piridin-2-amina Una mezcla de 100 mg (0,219 mmol) del compuesto del Ejemplo 121 y 151 mg (0,676 mmol, contenido de aprox. el 75 %) de ácido mefa-cloroperbenzoico (MCPBA) en 4 mi de cloruro de metileno se agitó a TA durante 30 min. Después, la mezcla se diluyó con 20 mi de cloruro de metileno, se lavó dos veces con 20 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases combinadas de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con 0,5 mi de éter dietílico y el disolvente se retiró de nuevo en un evaporador rotatorio. Después de secar al vacío, se obtuvieron 50 mg (47 % del valor t., pureza del 98 %) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,19 (d, 2H), 8,05 (s, ancho, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,15 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,80-6,70 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 3,08-2,95 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 1 ,63 (s, 6H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1,12 min, m/z = 473 [M+H]+.

Ejemplo 140 ({l-^-ÍS-íl-Iíe-Cloropiridin-S-i metill-S-metil-IH-pirazol-S-ilJ-l ^^-oxadiazol-S-il)fenil]ciclobutil}oxi)acetato de ferc-butilo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 66, se prepararon 192 mg (60 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 150 mg (0,596 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A y 210 mg (0,656 mmol) del compuesto del Ejemplo 57A.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,32 (d, 1 H), 8,20 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,52 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,56-2,41 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,08-1 ,99 (m, 1 H), 1 ,78-1 ,66 (m, H), 1 ,43 (s, 9H).

HPLC (procedimiento A): Tr = 4,95 min.

EM (DCI, NH3): m/z = 536 [M+H]+, 553 [M+NH4]+.

CUEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,56 min, m/z = 536/538 [M+H]+.

Ejemplo 141 2-Cloro-5-[(5-metil-3-{3-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)-metilj-piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 66, se prepararon 33 mg (14 % del valor , pureza del 94 %) del compuesto del título a partir de 125 mg (0,497 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A y 184 mg (0,546 mmol) del compuesto del Ejemplo 10A.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (d, 1 H), 8,04 (d, 2H), 7,50 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 6,96 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,32-3,28 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1 ,73-1 ,67 (m, 4H), 1 ,65-1 ,61 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,33 min, m/z = 435/437 [M+H]+.

Ejemplo 142 2-Cloro-5-[(5-metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1 -il)metil]piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 106 mg (0,628 mmol) de 2-cloro-5-(cloromet¡l)piridina y 150 mg (0,483 mmol) del compuesto del Ejemplo 74A, dando 74 mg (34 % del valor t., pureza del 95 %) del compuesto del título. El producto se aisló por medio de HPLC preparativa (procedimiento M).

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,32 (d, 1 H), 8,14 (d, 2H), 7,50 (dd, 1 H), 7,35 (d, 2H), 7,31 (d, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 1 H), 2,32 (s, 3H), 1 ,91-1 ,79 (m, 4H).

CUEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,18 min, m/z = 436/438 [M+H]+.

Ejemplo 143 1-[4-(5-{1-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-fenil]-ciclobutanol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 65, se prepararon 135 mg (32 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 250 mg (0,993 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A y 225 mg (1 ,09 mmol) del compuesto del Ejemplo 51A. El producto se aisló por medio de HPLC preparativa (procedimiento M).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,32 (d, 1 H), 8,20 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1 ,82-1 ,71 (m, 1 H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 , 1 min, m/z = 422/424 [M+H]+.

Ejemplo 144 2-Cloro-5-[(5-metil-3-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]pir¡dina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 66, se prepararon 140 mg (66 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 125 mg (0,497 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A y 117 mg (0,546 mmol) del compuesto del Ejemplo 14A.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,42 (d, 2H), 8,32 (d, 1 H), 8,09 (d, 2H), 7,52 (dd, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,45 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,13 min, m/z = 430/432 [M+H]+.

Ejemplo 145 2-Cloro-5-({3-[3-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)-piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 689 mg (4,25 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina y 600 mg (2,13 mmol) del compuesto del Ejemplo 76A, dando 585 mg (67 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,33 (d, 1 H), 8,10 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,27 (d, 2H), 6,82 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 1 ,97-1 ,87 (m, 1 H), 0,93 (d, 6H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,41 min, m/z = 408/410 [M+H]+.

Ejemplo 146 2-Cloro-5-{[3-(3-{4-[1 -(metox¡metil)ciclobut¡l]fen¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-5-met¡l-1 H-pirazol-1 -il]met¡l}piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 500 mg (3,08 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina y 500 mg (1 ,54 mmol) del compuesto del Ejemplo 77A, dando 341 mg (49 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,32 (d, 1 H), 8,13 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,30 (d, 2H), 6,82 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,43-2,28 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 1 H), 1,93-1 ,83 (m, 1 H).

CUEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,33 min, m/z = 450/452 [M+H]+.

Ejemplo 147 2-Cloro-5-[(3-{3-[4-(metoximetil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)-metiljpiridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 300 mg (1 ,85 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina y 250 mg (0,925 mmol) del compuesto del Ejemplo 78A, dando 121 mg (33 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,32 (d, 1 H), 8,19 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,47 (d, 2H), 7,31 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,14 min, m/z = 396/398 [M+H]+.

Ejemplo 148 2-Cloro-5-({3-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1 H-pirazol-1 -il}-metil)piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 354 mg (2,19 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina y 300 mg (1 ,09 mmol) del compuesto del Ejemplo 79A, dando 150 mg (34 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (d, 1 H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,82 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

CIJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,19 min, m/z = 400/402 [M+H]+.

Ejemplo 149 2-Cloro-5-({3-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1 /-/-pirazol-1 -il}-metil)piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, hicieron reaccionar 474 mg (2,93 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina y 500 (1 ,95 mmol) del compuesto del Ejemplo 80A, dando 203 mg (27 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (d, 1 H), 8,13 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,00 (d, 2H), 6,81 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,27 min, m/z = 382/384 [M+H]+.

Ejemplo 150 2-Cloro-5-({3-[3-(4-isoprop¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)-piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1 ,21 g (7,45 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina y 1 ,0 g (3,73 mmol) del compuesto del Ejemplo 81A, dando 300 mg (20 % del valor t., pureza del 96 %) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,32 (d, 1 H), 8,11 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,34 (d, 2H), 7,32 (d, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,44 (s, 2H), 2,98 (sept., 1 H), 2,31 (s, 3H), 1 ,30 (d, 6H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,34 min, m/z = 394/396 [M+H]+.

Ejemplo 151 2-Cloro-5-{[5-metil-3-(3-{4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1 ,2,4-oxadiazo pirazol-1 -il]metil}p¡ridina Se añadieron 166 mg (1 ,48 mmol) de terc-butilato potásico a una mezcla de 450 mg (1 ,35 mmol) del compuesto del Ejemplo 86A y 328 mg (1 ,48 mmol) de metanosulfonato de (6-cloropiridin-3-il)metilo [K. C. Lee y col., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581] en 10 mi de THF a 0 °C y después la mezcla se dejó que alcanzara la TA, mientras se agitaba. Después de agitar a TA durante 1 h, se añadieron 100 mg más (0,299 mmol) de metanosulfonato de (6-cloropiridin-3-il)metilo y 60 mg (0,535 mmol) de terc-butilato potásico y la mezcla se agitó de nuevo a TA durante 2 h. Se añadieron posteriormente agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: 7:3 de ciclohexano/acetato de etilo). De esta manera se obtuvieron 275 mg (39 % del valor t., pureza del 88 %) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (s, 1 H), 8,18 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, H), 7,31 (d, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1 ,42-1 ,38 (m, 2H), 1 ,10 (s, ancho, 2H).

CIJEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,50 min, m/z = 460/462 [M+H]+.

Ejemplo 152 ?/-[4-(5-{1 -[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-bencil]-/V-isopropilpropan-2-amina Una mezcla de 679 mg (2,0 mmol) del compuesto del Ejemplo 83A, 421 mg (2,60 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)p¡rid¡na y 292 mg (2,60 mmol) de terc-butilato potásico en 20 mi de THF se calentó a reflujo durante una noche, mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, se añadieron de nuevo 100 mg (0,891 mmol) de terc-butilato potásico y después la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h más mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, a la mezcla se le añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: 6:4 de ciclohexano/acetato de etilo). Después de secar al vacío, se obtuvieron 387 mg (40 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (d, 1 H), 8,23 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,53-7,49 (dd, 1H), 7,31 (d, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,85-3,76 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1 ,44 (d, 12H).

CIJEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,93 min, m/z = 465/467 [M+H]+.

Ejemplo 153 4-[4-(5-{1-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-1 ,2,4-oxadiazol-fenil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxilato de etilo De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 65, se hicieron reaccionar 344 mg (1 ,37 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A y 400 mg (1 ,37 mmol) del compuesto del Ejemplo 71A, dando 190 mg (26 % del valor t.) del compuesto del título. El producto se aisló directamente de la mezcla de reacción por medio de HPLC preparativa (procedimiento P).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,38 (d, 1 H), 8,06 (d, 2H), 7,69 (dd, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,54 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,56 (s, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,12 (t, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,21 min, m/z = 508/510 [M+H]+.

Ejemplo 154 2-Cloro-5-[(3-{3-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]piridina Se añadieron 170 mg (1 ,52 mmol) de terc-butilato potásico a una mezcla de 500 mg (1 ,38 mmol, pureza del 95 %) del compuesto del Ejemplo 84A y 336 mg (1 ,52 mmol) de metanosulfonato de (6-cloropiridin-3-il)metilo [K. C. Lee y col., J. Org.

Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581] en 10 mi de THF a 0 °C y después se dejó que la mezcla alcanzara la TA mientras se agitaba. Después de 1 h, se añadieron 336 mg más (1 ,52 mmol) de metanosulfonato de (6-cloropiridin-3-il)metilo y 170 mg (1 ,52 mmol) de ferc-butilato potásico y la mezcla se agitó a TA durante 2 h más. Posteriormente, se añadieron agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: 7:3 de ciciohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 248 mg (33 % del valor t, pureza del 86 %) del compuesto del título.

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,40 min, m/z = 470/472 [M+H]+.

Ejemplo 155 {4-[4-(5-{1 -[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-tetrahidro-2/-/-piran-4-il}metanol Se disolvieron 90 mg (0,18 mmol) del compuesto del Ejemplo 153 en 1 ,8 mi de THF, se añadieron 0,18 mi (0,18 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h, mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución 1 N de hidróxido sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 59 mg (68 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d/ppm): 8,38 (d, 1 H), 8,02 (d, 2H), 7,69 (dd, 1 H), 7,57 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,70 (t, 1 H), 3,71 (m, 2H), 3,44 (d, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,98 min, m/z = 466/468 [M+H]+.

Ejemplo 156 4-[4-(5-{1-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)fenil]-/V,/ /-dimetil-tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 65, se hicieron reaccionar 155 mg (0,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A y 180 mg (0,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 72A, dando 126 mg (40 % del valor t.) del compuesto del título. El producto se aisló directamente de la mezcla de reacción por medio de HPLC preparativa (procedimiento P).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,38 (d, 1 H), 8,07 (d, 2H), 7,69 (dd, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (d, 1 H), 7,46 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,61 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (d, 2H), 1 ,95 (m, 2H).

CUEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,06 min, m/z = 507/509 [M+H]+.

Ejemplo 157 4-[4-(5-{1-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-1 ,2,4-oxadi A/-met¡l-tetrahidro-2/- -piran-4-carboxamida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 65, se hicieron reaccionar 163 mg (0,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 45A y 180 mg (0,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 73A, dando 120 mg (35 % del valor t.) del compuesto del título. El producto se aisló directamente de la mezcla de reacción por medio de HPLC preparativa (procedimiento P).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,38 (d, 1 H), 8,02 (d, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 6,93 (s, 1 H), 5,56 (s, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,56 (d, 3H), 2,46 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 1 ,89 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,96 min, m/z = 493/495 [M+H]+.

Ejemplo 158 2-Yodo-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorom metiljpiridina Se añadieron 103 mg (0,688 mmol) de yoduro sódico y 32 µ? (0,252 mmol) de cloro(trimetil)silano a una solución de 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 en 0,5 mi de propionitrilo a TA y después la mezcla se calentó a 120 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 1 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con 2 mi de acetonitrilo y 1 mi de agua. Se formaron dos fases líquidas, que se separaron entre sí. La fase orgánica se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 61 mg (50 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,29 (d, 1 H), 8,24 (d, 2H), 7,71 (d, 1 H), 7,32 (d, 2H), 7,20-7,16 (dd, 1H), 6,82 (s, 1 H), 5,39 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,52 min, m/z = 528 [M+H]+.

Ejemplo 159 2-Cloro-5-[(5-metil-3-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-pirazol-1 -il)-metiljpiridina Se introdujeron inicialmente 215 mg (0,809 mmol) del compuesto del Ejemplo 91A y 169 µ? (1 ,21 mmol) de trietilamina en 8 mi de cloruro de metileno, después se añadieron 182 mg (0,809 mmol) de cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoílo a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después, se concentró, el residuo se recogió en 5 mi de DMSO y la mezcla se calentó a 120 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 30 min. Después de enfriar a TA, se añadieron 5 mi de agua, el sólido formado se retiró por filtración, se lavó dos veces con 2 mi de agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 220 mg (62 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,33-8,28 (m, 3H), 7,50-7,46 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1,27 min, m/z = 436/438 [M+H]+.

Ejemplo 160 2-Cloro-5-[(4-{3-[4-(2-fluoropropan-2-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metil-1H-pirrol-1-il)metil]piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 72, se hicieron reaccionar 200 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A y 157 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A, dando 78 mg (24 % del valor t.) del compuesto del título. Después de la purificación del producto en bruto por HPLC preparativa (procedimiento N), las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y el residuo resultante se secó al vacío.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 1 H), 8,11 (d, 2H), 7,52-7,47 (m 3H), 7,33-7,28 (m, 2H), 6,60 (s, 1 H), 5,11 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1 ,72 (s, 3H), 1 ,70 (s 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,50 min, m/z = 411/413 [M+H]+.

Ejemplo 161 2-Cloro-5-[(2-metil-4-{3-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il}-1H-p¡rro metiljpiridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 72, se hicieron reaccionar 200 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A y 162 mg (0,798 mmol) de A/'-hidroxi-4-(trifluorometil)-bencenocarboximida amida, dando 102 mg (30 % del valor t.) del compuesto del título. Después de la purificación del producto en bruto por HPLC preparativa (procedimiento N), las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.

RMN 1H (400 MHz, CDC , d/ppm): 8,28-8,23 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,49 (s, 1 H), 7,33-7,28 (m, 2H), 6,61 (s, 1 H), 5,11 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).

CIJEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,55 min, m/z = 419/421 [M+H]+.

Ejemplo 162 2-Cloro-5-[(2-metil-4-{3-[4-(trimetilsilil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirrol-1^ metiljpiridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 72, se hicieron reaccionar 200 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A y 166 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 17A, dando 83 mg (25 % del valor t.) del compuesto del título. Después de la purificación del producto en bruto por HPLC preparativa (procedimiento N), las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (s, 1 H), 8,08 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1 H), 7,35-7,27 (m, 2H), 6,60 (s, 1 H), 5,1 1 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 0,30 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,71 min, m/z = 423/425 [M+H]+.

Ejemplo 163 ?/-[4-(5-{1 -[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1 H-pirrol-3-il}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-W-isopropilpropan-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 72, se hicieron reaccionar 200 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A y 172 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 65A, dando 80 mg (22 % del valor t.) del compuesto del título. Después de la purificación del producto en bruto por HPLC preparativa (procedimiento N), las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 1 H), 8,02 (d, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,60 (s, 1 H), 5,10 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1 ,02 (d, 12H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,03 min, m/z = 464/466 [M+H]+.

Ejemplo 164 2-Cloro-5-[(2-metil-4-{3-[4-(1 H-pirrol-1 -ilmetil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-1 -il)-metil]piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 72, se hicieron reaccionar 200 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A y 199 mg (0,798 mmol) del compuesto del Ejemplo 55A, dando 57 mg (16 % del valor t.) del compuesto del título. Después de la purificación del producto en bruto por HPLC preparativa (procedimiento N), las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 1 H), 8,08 (d, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,72-6,70 (t, 2H), 6,59 (s, 1 H), 6,22-6,20 (t, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).

CLJEM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,70 min, m/z = 430/432 [M+H]+.

Ejemplo 165 [(1-{4-[5-(5-Metil-1-{[6-(metilamino)piridin-3-il]m il]fen¡l}ciclobutil)oxi]acetato de tere-butilo Se disolvieron 110 mg (0,205 mmol) del compuesto del Ejemplo 140 en 3 mi de una solución con una concentración del 33 % de metilamina en etanol y la solución se agitó a 150 °C en un horno microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se liberó de todos los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se separó en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento M). Se obtuvieron 11 mg (10 % del valor t.) del compuesto del título en forma de un subproducto de la reacción (cf. Ejemplo 169).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,21 (d, 2H), 8,01 (d, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,41 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,91 (ancho, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 2,91 (s, 3H), 2,55-2,41 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1 ,77-1,67 (m, 1 H), 1 ,41 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1,04 min, m/z = 531 [M+H]+.

Ejemplo 166 N-Metil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)fenil]-1 ,2,4-oxad p¡razol-1-¡l)metil]piridin-2-amina Se disolvieron 66 mg (0,151 mmol) del compuesto del Ejemplo 142 en 4 mi de una solución con una concentración del 33 % de metilamina en etanol y la solución se agitó a 150 °C en un horno microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se liberó de todos los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se agitó con acetonitrilo. Se obtuvieron 34 mg (53 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 Hz, CDCI3, d/ppm): 8,14 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,34 (d, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, ancho, 1 H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 2,91 (d, 3H), 2,87-2,79 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1 ,92-1 ,79 (m, 4H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,93 min, m/z = 431 [M+H]+.

Ejemplo 167 1 -{4-[5-(5-Metil-1 -{[6-(metilamino)piridin-3-il]metil}-1 H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}ciclobutanol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 165, se obtuvieron 50 mg (84 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 60 mg (0,142 mmol) del compuesto del Ejemplo 143.

RMN 1H (400 MHz, CDC , d/ppm): 8,20 (d, 2H), 7,91 (d, 1 H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (dd, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 1 H), 1 ,82-1 ,71 (m, 1 H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,56 min, m/z = 417 [M+H]+.

Ejemplo 168 A7-Metil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1-il)-metil]piridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 165, se obtuvieron 15 mg (28 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 54 mg (0,126 mmol) del compuesto del Ejemplo 144.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,42 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,98 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 5,31 (ancho, 1 H), 5,30 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,70 min, m/z = 425 [M+H]+.

Ejemplo 169 A/-Metil-2-[(1-{4-[5-(5-metil-1-{[6-(metH^ oxad¡azol-3-il]fen¡l}ciclobutil)oxi]acetamida Se disolvieron 110 mg (0,205 mmol) del compuesto del Ejemplo 140 en 3 mi de una solución con una concentración del 33 % de metilamina en etanol y la solución se agitó a 150 °C en un horno microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se liberó de todos los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se separó en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento M). Se obtuvieron 87 mg (87 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,21 (d, 2H), 8,00 (d, 1 H), 7,51 (d, 2H), 7,42 (dd, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,67-6,62 (m, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 5,20 (ancho, 1 H), 3,61 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 2,53-2,40 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,08-1 ,97 (m, 1 H), 1 ,80-1 ,70 (m, 1 H).

CUEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,80 min, m/z = 488 [M+H]+.

Ejemplo 170 5-({3-[3-(4-ferc-Butilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1 H-pirazol-1 -il}metil)-/V-metil-piridin-2-amina Se disolvieron 125 mg (0,306 mmol) del compuesto del Ejemplo 70 en 2,3 mi (18,4 mmol) de una solución 8 M de metilamina en etanol. La mezcla de reacción se controló automáticamente a 140 °C en un horno microondas (Biotage Initiator 2,5, control automático de la potencia de irradiación). Después de que se alcanzaran 140 °C, la temperatura se elevó a 160 °C con el control manual durante un periodo de 3 min. Después de que la mezcla de reacción se mantuviera a 160 °C durante 4 h, se dejó enfriar a TA. Todos los constituyentes volátiles se retiraron en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (15 g de gel de sílice, fase móvil: 1 :1 de ciciohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 120 mg (97 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,13 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H), 7,51 (d, 2H), 7,38 (dd, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,58 (ancho, 1 H), 2,91 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 1 ,37 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,99 min, m/z = 403 [M+H]+.

Ejemplo 171 5-{[3-(3-{4-[1-(Metoximetil)ciclobutil]fen¡l}^ metil}-A/-metilpiridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 170, se hicieron reaccionar 125 mg (0,278 mmol) del compuesto del Ejemplo 146, dando 100 mg (81 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,13 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,29 (d, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,57 (ancho, 1 H), 3,55 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,91 (d, 3H), 2,41-2,29 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 1 H), 1 , 1 ,83 (m, 1 H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,94 min, m/z = 445 [M+H]+.

Ejemplo 172 5-[(3-{3-[4-(Metoximetil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)met^ metilpiridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 170, se hicieron reaccionar 100 mg (0,253 mmol) del compuesto del Ejemplo 147, dando 71 mg (72 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,20 (d, 2H), 8,04 (d, 1 H), 7,47 (d, 2H), 7,38 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,59 (ancho, 1 H), 3,52 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,91 (d, 3H), 2,31 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,79 min, m/z = 391 [M+H]+.

Ejemplo 173 5-({3-[3-(4-Metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1 H-pirazol-1 -il}metil)-A -metil-piridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 170, se hicieron reaccionar 100 mg (0,262 mmol) del compuesto del Ejemplo 149, dando 80 mg (81 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,14 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,00 (d, 2H), 6,76 (s, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,60 (ancho, 1 H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (d, 3H), 2,31 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,81 min, m/z = 377 [M+H]+.

Ejemplo 174 5-({3-[3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}me^ metilpiridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 170, se hicieron reaccionar 100 mg (0,250 mmol) del compuesto del Ejemplo 148, dando 42 mg (41 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,03 (d, 1 H), 7,99-7,91 (m, 2H), 7,38 (dd, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,61 (ancho, 1 H), 3,97 (s, 3H), 2,91 (d, 3H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,83 min, m/z = 395 [M+H]+.

Ejemplo 175 5-({3-[3-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1 H-pirazol-1 -il}metil)-A/-metil-piridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 170, se hicieron reaccionar 125 mg (0,306 mmol) del compuesto del Ejemplo 145, dando 102 mg (83 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,10 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,27 (d, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,58 (ancho, 1 H), 2,91 (d, 3H), 2,53 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 1 ,92 (m, 1 H), 0,92 (d, 6H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,01 min, m/z = 403 [M+H]+.

Ejemplo 176 5-({3-[3-(4-lsopropilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)-/ /-metil-piridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 170, se hicieron reaccionar 125 mg (0,317 mmol) del compuesto del Ejemplo 150, dando 96 mg (76 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,12 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,34 (d, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,59 (ancho, 1 H), 2,98 (sept, 1 H), 2,91 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 1 ,30 (d, 6H).

CL/EM (procedimiento Q, lENpos): Tr = 1 ,89 min, m/z = 389 [M+H]+.

Ejemplo 177 /V-Etil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(tr¡fluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-p¡razol-^ metil]piridin-2-amina Una mezcla de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 y 4,6 mi (9,2 mmol) de una solución 2 M de etilamina en THF se calentó a 170 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 6 h. Después de enfriar a TA, se añadió 1 mi (12,0 mmol) de una solución con concentración al 70 % de etilamina en agua y la mezcla se calentó de nuevo a 170 °C en el aparato microondas durante 8 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa y al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 110 mg (54 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,02 (s, 1 H), 7,38-7,31 (m, 3H), 6,77 (s, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,51 (t, 1 H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1 ,26-1 ,22 (t, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,99 min, m/z = 445 [M+H]+.

Ejemplo 178 /V-Metil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trimetilsilil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)-metil]piridin-2-amina Una mezcla de 120 mg (0,283 mmol) del compuesto del Ejemplo 9 y 3,5 mi (28,3 mmol) de una solución con concentración al 33 % de metilamina en etanol se calentó a 140 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 100 W de potencia de irradiación inicial) durante 5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 99 mg (83 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,17 (d, 2H), 8,04 (d, 1 H), 7,64 (d, 2H), 7,40-7,36 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,63 (s, ancho, 1 H), 2,91 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 0,31 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,01 min, m/z = 419 [M+H]+.

Ejemplo 179 A/-Etil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)metil]piridin-2-am¡na Una mezcla de 200 mg (0,433 mmol) del compuesto del Ejemplo 68, 4,3 mi (8,66 mmol) de una solución 2 M de etilamina en THF y 1 ,0 mi (12,4 mmol) de una solución con concentración al 70 % de etilamina en agua se calentó a 170 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 6 h. Después de enfriar a TA, se añadieron 2,0 mi más (24,8 mmol) de una solución de concentración al 70 % de etilamina en agua y la mezcla se calentó de nuevo a 170 °C en el aparato microondas durante 18 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después del secado del residuo al vacío, se obtuvieron 161 mg (79 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,19 (d, 2H), 8,02 (s, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,40-7,35 (dd, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,55 (s, ancho, 1 H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), ,62 (s, 6H), ,28- ,21 (t, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,01 min, m/z = 471 [M+H]+.

Ejemplo 180 /V-Etil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trimetilsilil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)-metil]piridin-2-amina Una mezcla de 212 mg (0,50 mmol) del compuesto del Ejemplo 9, 5,0 mi (10,0 mmol) de una solución 2 M de etilamina en THF y 1 ,0 mi (12,4 mmol) de una solución con concentración al 70 % de etilamina en agua se calentó a 170 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 6 h. Después de enfriar a TA, se añadió 1 ,0 mi más (12,4 mmol) de una solución con concentración al 70 % de etilamina en agua y la mezcla se calentó de nuevo a 170 °C en el aparato microondas durante 10 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).

Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después del secado del residuo al vacío, se obtuvieron 76 mg (35 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,17 (d, 2H), 8,02 (s, 1 H), 7,64 (d, 2H), 7,40-7,35 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,62 (s, ancho, 1 H), 3,35-3,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1 ,27-1 ,21 (t, 3H), 0,31 (s, 9H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,23 min, m/z = 433 [M+H]+.

Ejemplo 181 5-[(3-{3-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-metil]-W-metilpiridin-2-amina Una mezcla de 224 mg (0,410 mmol, pureza del 86 %) del compuesto del Ejemplo 154 y 5,1 mi (41 ,0 mmol) de una solución con concentración al 33 % de metilamina en etanol se calentó a 150 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 100 W de potencia de irradiación inicial) durante 3 h. Después de enfriar a TA, a la mezcla se le añadió agua. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó con agua y se recogió en DMSO. Después, esta solución de DMSO se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 118 mg (62 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 9,96 (s, ancho, 1H), 8,36 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 5,29 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,04 min, m/z = 465/467 [M+H]+.

Ejemplo 182 5-[(3-{3-[3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-metil]-/V-metilpiridin-2-amina Etapa 1: A/-(3,4-Dimetoxibencil)-5-r(3-(3-r3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenin-1 ,2,4- oxad¡azol-5-il)-5-metil-1 -/-pirazol-1-il)metin-A/-metilpiridin-2-am¡na De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 76A, se hicieron reaccionar 328 mg (1 ,00 mmol) del compuesto del Ejemplo 85A y 418 mg (1 ,10 mmol) del compuesto del Ejemplo 90A, dando 154 mg (26 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 1 H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 6,89 (s, 1 H), 6,80-6,69 (m, 3H), 6,43 (d, 1 H), 5,78 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

CL7EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,41 min, m/z = 599 [M+H]+.

Etapa 2: 5-r(3-(3-í3-Fluoro-4-(trifluorometoxflfenil1-1.2.4-oxadiazol-5-il)-5-metil- 1 H-pirazol-1-il)metil1-/V-metilpiridin-2-amina Se disolvieron 137 mg (0,228 mmol) del compuesto del Ejemplo 182/etapa 1 en 1 mi de cloruro de metileno, se añadió 1 mi (12,98 mmol) de TFA y la mezcla se agitó a TA durante 48 h. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de agua y al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 78 mg (76 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,10-8,00 (m, 2H), 7,89 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,48-7,40 (t, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,60 (s, ancho, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,95 min, m/z = 449 [M+H]+.

Ejemplo 183 /V-Metil-5-{[5-metil-3-(3-{4-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}piridin-2-amina Una mezcla de 150 mg (0,294 mmol, pureza del 90 %) del compuesto del Ejemplo 151 y 3,64 mi (29,4 mmol) de una solución con concentración al 33 % de metilamina en etanol se calentó a 150 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 100 W de potencia de irradiación inicial) durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El sólido formado se retiró por filtración y se lavó dos veces con agua. Después de secar al vacío, se obtuvieron 64 mg (46 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,18 (d, 2H), 8,04 (d, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,40-7,36 (dd, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,65-4,57 (m, ancho, 1 H), 2,91 (d, 3H), 2,32 (s, 3H), 1 ,42-1 ,38 (m, 2H), 1 ,12-1 ,05 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,10 min, m/z = 455 [M+H]+.

Ejemplo 184 5-{[3-(3-{4-[(Diisopropilamino)metil]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-metil}-/V-metilpiridin-2-amina Una mezcla de 280 mg (0,542 mmol, pureza del 90 %) del compuesto del Ejemplo 152 y 6,72 mi (54,193 mmol) de una solución con concentración al 33 % de metilamina en etanol se calentó a 150 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 100 W de potencia de irradiación inicial) durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 136 mg (66 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8, 10 (d, 2H), 8,02 (d, 1 H), 7,50 (d, 2H), 7,40-7,38 (dd, 1 H), 6,76 (s, 1?), 6,35 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,65-4,49 (m, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,90 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 1 ,02 (d, 12H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,65 min, m/z = 460 [M+H]+.

Ejemplo 185 A/-Metil-5-[(5-metil-3-{3-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)metil]piridin-2-amina Etapa 1: A/-(3.4-Dimetoxibencil)-A/-metil-5-f(5-metil-3-(3-[4-(pentafluoro-A6- sulfanil)fenin-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 H-pirazol-1-il)metil1piridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 66, se hicieron reaccionar 400 mg (0,923 mmol, pureza del 92 %) del compuesto del Ejemplo 92A y 242 mg (0,923 mmol) del compuesto del Ejemplo 1 1A, dando 222 mg (37 % del valor t, pureza del 95 %) del compuesto del título. El producto en bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (d, 2H), 8,12 (d, 1 H), 7,88 (d, 2H), 7,42-7,38 (dd, 1 H), 6,82-6,70 (m, 4H), 6,49 (d, 1 H), 5,31 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,25 min, m/z = 623 [M+H]+.

Etapa 2: A/-Metil-5-r(5-metil-3-(3-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil1-1 ,2,4-oxadiazol- 5-ill-l /-/-pirazol-1 -il)metinpiridin-2-amina Se añadió 1 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 180 mg (0,289 mmol) del compuesto del Ejemplo 185/etapa 1 en 1 mi de cloruro de metileno y la mezcla se agitó a TA durante 3 días. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 109 mg (80 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,31 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H), 7,89 (d, 2H), 7,40-7,37 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,65-4,57 (m, ancho, 1 H), 2,91 (d, 3H), 2,33 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,90 min, m/z = 473 [M+H]+.

Ejemplo 186 /V-Metil-5-{[5-metil-3-(3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-1 , 2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-1 -il]metil}pir¡din-2-amina Etapa 1: A/-(3.4-DimetoxibencilV/V-met¡l-5-^^ fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-p¡razol-1-il1metil)piridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 200 mg (0,558 mmol) del compuesto del Ejemplo 26A y 171 mg (0,558 mmol) del compuesto del Ejemplo 90A, dando 127 mg (36 % del valor t.) del compuesto del título. Desviándose de las instrucciones que se han mencionado, después de un tiempo de reacción de 18 h a TA, aquí se añadieron 16 mg más (0, 40 mmol) de ferc-butilato potásico y la mezcla se agitó de nuevo a TA durante 4 h. El producto en bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).

RMN H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,46 (d, 2H), 8,26 (d, 1 H), 8,21 (d, 2H), 7,52-7,49 (dd, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,79-6,70 (m, 2H), 6,45 (d, 1 H), 5,79 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,39 min, m/z = 629 [M+H]+.

Etapa 2: A/-Metil-5-(r5-metil-3-(3-{4-r(trifluorometinsulfonil1fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)-1 H-pirazol-1 -il1metil)piridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 185/etapa 2, se hicieron reaccionar 100 mg (0,159 mmol) del compuesto del Ejemplo 186/etapa 1 , dando 76 mg (79 % del valor t, pureza del 95 %) del compuesto del título. Desviándose de las instrucciones que se han mencionado, después de la adición de la solución de bicarbonato sódico, aquí la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y el residuo se secó al vacío, dando el compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,46 (d, 2H), 8,22-8,18 (m, 3H), 7,52-7,49 (dd, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 5,76 (s, 2H), 4,60 (s, ancho, 1 H), 2,88 (d, 3H), 2,35 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,09 min, m/z = 479 [M+H]+.

Ejemplo 187 W-Metil-5-{[5-metil-3-(3-{4-[W-metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil]feni^ 5-il)-1/-/-pirazol-1-il]metil}p¡ridin-2-amina (racemato) Etapa 1: /V-(3,4-Dimetoxibencil)-/V-meti^^ metil)sulfonimidoil1fenill-1 ,2^-o^ 2-amina (racemato) Se añadieron 170 µ? (1 ,95 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución de 282 mg (0,650 mmol, pureza del 92 %) del compuesto del Ejemplo 92A y una gota de DMF en 6,5 mi de cloruro de metileno a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después, la mezcla se concentró, el residuo se secó al vacío y posteriormente se recogió en 4 mi de cloruro de metileno. Después, esta mezcla se añadió a una solución de 188 mg (0,650 mmol, pureza del 97 %) del compuesto del Ejemplo 68A y 181 µ? (1 ,30 mmol) de trietilamina en 2,5 mi de cloruro de metileno a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después, la mezcla se concentró, el residuo se secó al vacío y posteriormente se recogió en 6,5 mi de DMSO. Después, esta mezcla se calentó a 120 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 100 W de potencia de irradiación inicial) durante 30 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). De esta manera, se obtuvieron 89 mg (21 % del valor t., pureza del 96 %) del compuesto del título.

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,36 min, m/z = 642 [M+H]+.

Etapa 2: A/-Metil-5-(r5-metil-3-(3-(4-rA/-meti^^ 1 ,2.4-oxadiazol-5-il)-1 /-/-pirazol-1 -il1metil)piridin-2-amina (racemato) Se añadieron 0,5 ml (6,49 mmol) de ácido trifluoroacético a una solución de 89 mg (0,133 mmol, pureza del 96 %) del compuesto del Ejemplo 187/etapa 1 en 0,5 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Posteriormente, se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se secó al vacío y después se purificó de nuevo por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron de nuevo, dando un volumen residual de fase acuosa, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después del secado del residuo al vacío, se obtuvieron 38 mg (54 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,44 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,02 (d, 1 H), 7,42-7,39 (dd, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,92 (s, ancho, 1 H), 3,12 (d, 3H), 2,92 (d, 3H), 2,33 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,96 min, m/z = 492 [M+H]+.

Ejemplo 188 /V-Metil-5-{[5-metil-3-(3-{4-[S-(trifluoro^ 1 - -pirazol-1-il]metil}pirid¡n-2-amina (racemato) Etapa 1: A/-(3.4-Dimetoxibencih-/\/-met¡l-5-fr5-metil-3-(3-l4-rS-ar¡fluoromet¡l)- sulfonimidoillfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1/-/-pirazol-1-il1metil)piridin-2- amina (racemato) Se añadieron 322 mg (1 ,677 mmol) de EDC y 227 mg (1 ,677 mmol) de HOBt a una solución de 700 mg (1 ,68 mmol, pureza del 95 %) del compuesto del Ejemplo 92A en 8 mi de DMF, la mezcla se agitó a TA durante 30 min y después se añadieron 498 mg (1 ,68 mmol, pureza del 90 %) del compuesto del Ejemplo 69A. La mezcla se agitó a TA 30 min más y se calentó a 50 °C durante 30 min, mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Después de que el producto se secara al vacío, se obtuvieron 87 mg (8 % del valor t., pureza del 98 %) del compuesto del título.

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,08 min, m/z = 628 [M+H]+.

Etapa 2: A/-Metil-5-(r5-metil-3-(3-(4-rS-(trifluorometil)sulfonimidoillfenil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)-1/-/-pirazol-1-inmetil)piridin-2-amina (racemato) Se añadieron 0,7 mi (9,086 mmol) de ácido trifluoroacético a una solución de 85 mg (0,135 mmol, pureza del 96 %) del compuesto del Ejemplo 188/etapa 1 en 0,7 mi de cloruro de metileno y la mezcla se agitó a TA durante 28 h. Posteriormente, se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).

Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío.

Se obtuvieron 39 mg (60 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3l d/ppm): 8,49 (d, 2H), 8,28 (d, 2H), 8,03 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 6,80 (s, 1H), 6,36 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,61 (s, ancho, 1 H), 3,72 (s, 1 H), 2,92 (d, 3H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 0,94 min, m/z = 478 [M+H]+.

Ejemplo 189 4-{4-[5-(5-Metil-1-{[6-(met¡lamino^ il]fen¡l}tetrah¡dro-2 -/-piran-4-carboxilato de etilo Se calentaron 80 mg (0,16 mmol) del compuesto del Ejemplo 153 en 0,97 mi (7,87 mmol) de una solución con una concentración del 33 % de metilamina en etanol a 160 °C en un horno microondas durante 9 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Las fracciones de producto combinadas se concentraron en un evaporador rotatorio. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 36 mg (40 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,06 (d, 2H), 7,99 (d, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,30 (dd, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 5,27 (s, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,12 (t, 3H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1 ,74 min, m/z = 503 [M+H]+.

Ejemplo 190 (4-{4-[5-(5-Metil-1 -{[6-(metilamino)pirid¡n-3-¡l]metil}-1 H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazoU3-il]fenil}tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-¡l)metanol Se agitaron 50 mg (0,11 mmol) del compuesto del Ejemplo 155 en 505 mg (5,36 mmol) de una solución con una concentración del 33 % de metilamina en etanol a 150 °C en un horno microondas durante 9 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Las fracciones de producto combinadas se concentraron en un evaporador rotatorio. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 15 mg (29 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,02 (d, 2H), 7,99 (d, 1 H), 7,57 (d, 2H), 7,30 (dd, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,56 (c, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 5,27 (s, 2H), 4,70 (t, 1 H), 3,71 (m, 2H), 3,43 (d, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1 ,89 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 1,43 min, m/z = 461 [M+H]+.

Ejemplo 191 A/,/V-Dimetil-4-{4-[5-(5-metil-1 -{[6-(metilamino)piridin-3-il]metil}-1 H-pirazol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Se agitaron 60 mg (0,12 mmol) del compuesto del Ejemplo 156 en 1 ,2 mi de etanol y 1 ,2 mi de una solución 8 M de metilamina en etanol a 160 °C en un horno microondas durante 10 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Las fracciones de producto combinadas se concentraron en un evaporador rotatorio. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 25 mg (42 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,07 (d, 2H), 7,99 (d, 1 H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1H), 6,56 (c, 1 H), 6,41 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 2,73 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (d, 2H), 1 ,95 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,76 min, m/z = 502 [M+H]+.

Ejemplo 192 A/-Metil-4-{4-[5-(5-metil-1-{[6-(me^ oxadiazol-3-il]fenil}tetrahidro-2 - -piran-4-carboxamida De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 191 , se obtuvieron 34 mg (34 % del valor t.) del compuesto del título a partir de 100 mg (0,20 mmol) del compuesto del Ejemplo 157.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,03 (d, 2H), 7,99 (d, 1 H), 7,67 (c, 1 H), 7,55 (d, 2H), 7,29 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,54 (c, 1 H), 6,41 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,73 (d, 3H), 2,56 (d, 3H), 2,46 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 1 ,89 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,70 min, m/z = 488 [M+H]+.

Ejemplo 193 2,2-Dimetil-3-({5-[(5-metil-3-{3-[4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-¡l)fen¡l]-1 ,2,4-oxa-diazol-5-il}-1/-/-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}amino)propan-1-ol Se disolvieron 100 mg (0,22 mmol) del compuesto del Ejemplo 68 y 111 mg (1 ,08 mmol) de 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol en 1 mi de DMSO y la solución se calentó a 160 °C durante una noche. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Las fracciones de producto combinadas se concentraron en un evaporador rotatorio. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 18 mg (15 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,09 (d, 2H), 7,92 (d, 1 H), 7,77 (d, 2H), 7,29 (dd, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,67 (ancho, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 5,26 (s, 2H), 4,97 (ancho, 1 H), 3,10 (d, 2H), 3,06 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 1 ,61 (s, 6H), 0,81 (s, 6H).

CL/EM (procedimiento C, lENpos): Tr = 2,00 min, m/z = 529 [M+H]+.

Ejemplo 194 3-(Metíl{5-[(5-metil-3-{3-[4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)metil]pirid¡n-2-il}am¡no)propan-1 -ol Se disolvieron 90 mg (0,19 mmol) del compuesto del Ejemplo 68 y 87 mg (0,97 mmol) de 3-(metilamino)propan-1-ol en 1 mi de /\/-metilpirrolidin-2-ona y la solución se calentó a 160 °C en un horno microondas durante 8 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Las fracciones de producto combinadas se concentraron en un evaporador rotatorio. Después de que se secara el residuo al vacío, se obtuvieron 48 mg (48 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,09 (d, 2H), 8,07 (d, 1 H), 7,77 (d, 2H), 7,41 (dd, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,51 (t, 1H), 3,51 (d, 2H), 3,40 (c, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1 ,64 (m, 2H), 1 ,61 (s, 6H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,03 min, m/z = 515 [M+H]+.

Ejemplo 195 2-Hidrazino-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5 il)metil]piridina Se añadieron 5,0 mi (103 mmol) de hidrazina hidrato a 1,00 g (2,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 en una atmósfera de argón a TA. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, mientras se agitaba, después se añadieron 5,0 mi más de hidrazina hidrato y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo de nuevo durante 16 h. El sólido formado de esta manera se disolvió de nuevo mediante la adición de 10 mi de etanol y después la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h más mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, el sólido formado se retiró por filtración, se lavó una vez con una mezcla 1 :1 de agua y etanol y se secó al vacío. Se obtuvieron 788 mg (80 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,43-7,39 (dd, 1 H), 7,32 (d, 2H), 6,79 (s, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 5,88 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,80 (s, ancho, 2H), 2,31 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,90 min, m/z = 432 [M+H]+.

Ejemplo 196 A/-Metil-5-[(2-metil-4-{3-[4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-¡l)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirrol-1 -il)met¡l]p¡rid¡n-2-amina Una mezcla de 200 mg (0,434 mmol) del compuesto del Ejemplo 75 y 5,4 mi (43,4 mmol) de una solución con concentración al 33 % de metilamina en etanol se calentó a 160 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 100 W de potencia de irradiación inicial) durante 5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó dos veces por HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después del secado del residuo al vacío, se obtuvieron 62 mg (31 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,10 (d, 2H), 7,99 (d, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,21-7,18 (dd, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,92 (s, 2H), 4,63-4,55 (m, ancho, 1 H), 2,93 (d, 3H), 2,24 (s, 3H), 1 ,61 (s, 6H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,14 min, m/z = 456 [M+H]+.

Ejemplo 197 /V-Etil-5-[(2-metil-4-{3-[4-(1 ,1 ,1 -trifluoro-2-met¡lpropan-2-il)fen¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 /-/-pirrol-1 -il)metil]piridin-2-amina Una mezcla de 200 mg (0,434 mmol) del compuesto del Ejemplo 75, 4,3 mi (8,68 mmol) de una solución 2 M de etilamina en THF y 2,0 mi (24,8 mmol) de una solución con concentración al 70 % de etilamina en agua se calentó a 170 °C en un aparato microondas (CEM Discover, 250 W de potencia de irradiación inicial) durante 6 h. Después de enfriar a TA, se añadió 1 ,0 mi más (12,4 mmol) de una solución con concentración al 70 % de etilamina en agua y la mezcla se calentó de nuevo a 170 °C en el aparato microondas durante 6 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, dando un volumen residual de fase acuosa. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después del secado del residuo al vacío, se obtuvieron 83 mg (40 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,10 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,43 (s, 1 H), 7,21-7,17 (dd, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 4,92 (s, 2H), 4,65 (s, ancho, 1 H), 3,35-3,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1 ,61 (s, 6H), 1 ,29-1 ,22 (t, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,20 min, m/z = 470 [M+H]+.

Ejemplo 198 2-(Metilsulfanil)-5-[(5-metil-3-{3-[4-(1 ,1 ,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1 ,2,4-diazol-5-il}-1/- -pirazol-1-il)metil]piridina Una mezcla de 100 mg (0,217 mmol) del compuesto del Ejemplo 68 y 46 mg (0,650 mmol) de un metanotiolato sódico en 1 mi de dioxano se calentó a reflujo durante 5 h mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, a la mezcla se le añadieron 20 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces más con 20 mi de acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, fase móvil: 3:2 de ciclohexano/acetato de etilo). Después de secar al vacío, se obtuvieron 64 mg (62 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,35 (s, 1 H), 8,19 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,37 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,39 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1 ,63 (s, 6H).

CIJEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,55 min, m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 199 2-Metoxi-5-[(5-metil-3-{3-[4-(tr¡fluorometox¡)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-p metil]p¡ridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 155 mg (0,50 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A y 118 mg (0,750 mmol) de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina [H. Harada y col., WO 2006/101081], dando 24 mg (11 % del valor t., pureza del 99 %) de un primer lote y 49 mg (19 % del valor t, pureza del 83 %) de un segundo lote del compuesto del titulo. Desviándose de las instrucciones que se han mencionado, el tiempo de reacción en este caso fue de 36 h a una temperatura de 50 °C. La purificación del producto en bruto se realizó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). El compuesto del título se aisló mediante la concentración de cada una de las fracciones de producto combinadas en los dos lotes por separado, dando un volumen residual de fase acuosa, añadiendo una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico al residuo y extrayendo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo en los dos lotes se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, y cada uno de los residuos en particular se secó al vacío.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,51-7,48 (dd, 1 H), 7,33 (d, 2H), 6,80 (s, 1 H), 6,72 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,47 min, m/z = 432 [M+H]+.

Ejemplo 200 2-Metoxi-5-[(5-metil-3-{3-[4-(1 ,1 ,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1/- -pirazol-1-il)metil]piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 168 mg (0,50 mmol) del compuesto del Ejemplo 24A y 118 mg (0,750 mmol) de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina [H. Harada y col., documento WO 2006/101081], dando 83 mg (36 % del valor t.) del compuesto del título. Desviándose de las instrucciones que se han mencionado, aquí el tiempo de reacción fue de 36 h a una temperatura de 50 °C. La purificación del producto en bruto se realizó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). El compuesto del título se aisló mediante la concentración de las fracciones de producto combinadas, dando un volumen residual de fase acuosa, añadiendo una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y extrayendo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Después, las fases combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y el residuo se secó al vacío.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,19 (d, 2 H), 8,08 (d, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,51-7,48 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1 H), 5,38 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,32 (d, 3H), 1 ,62 (s, 6H).

CIJEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,50 min, m/z = 458 [M+H]+.

Ejemplo 201 2-Ciclopropil-5-[(5-met¡l-3-{3-[4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il}-1H-pi 1-¡l)metil]p¡r¡d¡na Se añadieron 16 mg (0,014 mmol) de feíraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) y 1 ,14 mi (0,569 mmol) de una solución 0,5 M de bromo(ciclopropil)cinc en THF a una solución de 150 mg (0,284 mmol) del compuesto del Ejemplo 158 en 1 ,5 mi de DMF en una atmósfera de argón a TA y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Posteriormente, se añadieron 20 mi de agua, el sólido formado se retiró por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío. Después, el sólido se agitó en una mezcla de agua, acetonitrilo y DMSO bajo la influencia de calor. El precipitado que quedó se retiró por filtración, se lavó dos veces con 2 mi de agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 92 mg (73 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,35 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,42-7,31 (m, 4H), 7,10 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 5,40 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,06-1 ,99 (m, 1 H), 1 ,03-0,99 (m, 4H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,28 min, m/z = 442 [M+H]+.

Ejemplo 202 2-Cloro-4-[(5-metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiaz pirazol-1 -il)metil]piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 204 mg (1 ,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 300 mg (0,967 mmol) del compuesto del Ejemplo 74A, dando 220 mg (52 % del valor t.) del compuesto del título. El producto se aisló por medio de HPLC preparativa (procedimiento M).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,37 (d, 1 H), 8,14 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1 ,92-1 ,79 (m, 4H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,16 min, m/z = 436/438 [M+H]+.

Ejemplo 203 2-Cloro-4-[(5-metil-3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)metil]piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 121 mg (0,749 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 187 mg (0,576 mmol) del compuesto del Ejemplo 75A, dando 150 mg (58 % del valor t.) del compuesto del título. En este caso, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h. El producto se aisló por medio de HPLC preparativa (procedimiento M).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,37 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,01 (dd, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (dd, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1 H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1 ,92-1 ,81 (m, 2H), 1 ,74-1 ,69 (m, 2H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,34 min, m/z = 448/450 [M+H]+.

Ejemplo 204 4-({3-[3-(4-íerc-Butilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)-2-cloro-piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1 ,15 g (7,08 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 1 ,0 g (3,54 mmol) del compuesto del Ejemplo 82A, dando 578 mg (40 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,37 (d, 1 H), 8,13 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,06 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 5,44 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1 ,36 (s, 9H).

CUEM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,55 min, m/z = 408/410 [M+H]+.

Ejemplo 205 2-Cloro-4-{[3-(3-{4-[1 -(metoximetil)ciclobutil]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il]metil}pirid¡na De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 749 mg (4,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 750 mg (2,31 mmol) del compuesto del Ejemplo 77A, dando 447 mg (43 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,37 (d, 1 H), 8,13 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,06 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,43 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,41-2,29 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,16-2,04 (m, 1 H), 1 ,93-1 ,83 (m, 1 H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,34 min, m/z = 450/452 [M+H]+.

Ejemplo 206 2-Cloro-4-[(3-{3-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1 H-pirazol-1-il)metil]piridina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 500 mg (1 ,38 mmol, pureza del 95 %) del compuesto del Ejemplo 84A y 290 mg (1 ,79 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A, dando 386 mg (57 % del valor t., pureza del 96 %) del compuesto del título. En este caso, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 h.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d/ppm): 8,40-8,37 (m, 2H), 8,12 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 5,45 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,36 min, m/z = 469/471 [M+H]+.

Ejemplo 207 2-Cloro-4-{[5-metil-3-(3-{4-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}pir¡dina Una mezcla de 450 mg (1 ,35 mmol) del compuesto del Ejemplo 86A, 284 mg (1 ,75 mmol) de 2-cloro-4-(clorometil)piridina y 166 mg (1 ,48 mmol) de terc-butilato potásico en 12 mi de THF se calentó a reflujo durante una noche mientras se agitaba. Después de enfriar a TA, a la mezcla se le añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: 7:3 de ciclohexano/acetato de etilo). Después de secar al vacío, se obtuvieron 352 mg (57 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,37 (d, 1 H), 8,19 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,05 (s, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,44 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1 ,42-1 ,39 (m, 2H), 1 ,09 (s, ancho, 2H).

CL/EM (procedimiento F, lENpos): Tr = 1 ,48 min, m/z = 460/462 [M+H]+.

Ejemplo 208 2-Bromo-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazoU metiljpirídina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 , se hicieron reaccionar 1 ,05 g (4,19 mmol) del compuesto del Ejemplo 87A con 1 ,0 g (3,22 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A, dando 0,71 g (45 % del valor t.) del compuesto del título. La duración de la reacción en este caso fue de 16 h.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,35 (d, 1 H), 8,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,32 min, m/z = 480/482 [M+H]+.

Ejemplo 209 A/-Metil-4-[(5-metil-3-{3-[4-(tr¡fluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1 -il)-metil]piridin-2-amina De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 24, se hicieron reaccionar 150 mg (0,344 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 y 4,3 mi (34,4 mmol) de una solución con concentración al 33 % de metilamina en etanol, dando 97 mg (66 % del valor t.) del compuesto del título. La duración de la reacción en este caso fue de 3 h a 140 °C en un aparato microondas (100 W de potencia de irradiación inicial).

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d/ppm): 8,31-8,20 (m, 2H), 8,05 (d, 1 H), 7,34 (d, 2H), 6,84 (s, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,34 (s, 2H), 4,54 (d, 1 H), 2,88 (d, 3H), 2,29 (s, 3H).

CIJEM (procedimiento I, lENpos): Tr = 0,94 min, m/z = 431 [M+H]+.

Ejemplo 210 2-Ciclopropil-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorom 1-il)metil]piridina Se añadieron 833 µ? (0,416 mmol) de una solución 0,5 M de bromuro de ciclopropilcinc en THF a una solución de 100 mg (0,208 mmol) del compuesto del Ejemplo 208 y 12 mg (0,010 mmol) de íeíraqu/'s(trifenilfosfina)paladio (0) en 2 mi de DMF anhidra en condiciones inertes. Después de que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 16 h, se realizó la hidrólisis con 3 gotas de agua y la mezcla se diluyó con aprox. 2 mi de etanol. La solución obtenida de esta manera se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento M). Se obtuvieron 68 mg (73 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDC , d/ppm): 8,39 (d, 1 H), 8,25 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,86 (dd, 1 H y s, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 5,40 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,00-1 ,93 (m, 1 H), 1 ,03-0,94 (m, 4H).

CL/EM (procedimiento I, lENpos): Tr = 1 ,22 min, m/z = 442 [M+H]+.

Ejemplo 211 4-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1^ piridin-2-il}tetrahidro-2H-piran-4-ol Se añadieron 17 mg (0,15 mmol) de ferc-butilato potásico a 39 mg (0,13 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A en 1 ,3 mi de THF a 0 °C, después se añadió una solución de 40 mg (máx. 0,14 mmol) del compuesto del Ejemplo 88A en 1 mi de THF y la mezcla se agitó durante una noche a TA. El lote se concentró posteriormente en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). El producto obtenido de esta manera se purificó de nuevo posteriormente por HPLC preparativa (procedimiento R). Se obtuvieron 13 mg (20 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,53 (d, 1 H), 8,20 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,54 (s, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 5,63 (s, 2H), 3,72 (d, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1 ,43 (d, 2H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,25 min, m/z = 502 [M+H]+.

Ejemplo 212 2-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 H-pirazol-1-il)meti piridin-2-¡l}propan-2-ol De forma análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 21 1 , se hicieron reaccionar 103 mg (0,33 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A y 113 mg (0,37 mmol) del compuesto del Ejemplo 89A, dando 50 mg (33 % del valor t.) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 8,45 (d, 1 H), 8,20 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,46 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,92 (d, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,20 (s, 1 H), 2,34 (s, 3H), 1 ,41 (s, 6H).

CL/EM (procedimiento D, lENpos): Tr = 2,18 min, m/z = 459 [M+H]+.

B. Evaluación de la actividad farmacológica La actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede demostrar mediante estudios in vitro e in vivo tales como los conocidos por los expertos en la materia. La utilidad de las sustancias de acuerdo con la invención se puede ilustrar a modo de ejemplo mediante experimentos celulares in vitro (tumor) y modelos de tumor in vivo tal como se describe más adelante. La relación entre una inhibición de la actividad de transcripción de HIF y la inhibición del crecimiento tumoral se demuestra mediante numerosos estudios descritos en la bibliografía (consúltese, por ejemplo, Warburg, 1956; Semenza, 2007).

B-1. Ensayo de HIF-luciferasa Células HCT 1 16 se transfectaron de una manera estable con un plásmido que contenía un informador de luciferasa bajo el control de una secuencia sensible a HIF. Estas células se sembraron en placas de microtitulación [20.000 células/cavidad en medio RPMI 1640 con suero fetal bovino al 10 % (SFB) y 100 µg/ml de higromicina]. La incubación se realizó durante una noche en condiciones convencionales (C02 al 5 %, 02 al 21 %, 37 °C, humedecido). A la mañana siguiente las células se incubaron con diversas concentraciones de las sustancias de ensayo (0-10 µ????/???) en una cámara de hipoxia (O2 al 1 %). Después de 24 h, se añadió reactivo Bright Glo (Promega, Wisconsin, EE.UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y después de 5 min se midió la luminiscencia. Las células que se incubaron en normoxia sirvieron como controles de fondo.

Los valores de CI50 de este ensayo para ejemplos de realización representativos se enumeran en la siguiente tabla: B-2. Supresión de genes diana de HIF in vitro: Se incubaron células de carcinoma bronquial humano (H460 y A549) durante 16 h con concentraciones variables de las sustancias de ensayo (1 nM a 10 µ?) en condiciones normóxicas y bajo una presión parcial de oxígeno al 1 % (véase el ensayo de HIF-luciferasa). El ARN total se aisló a partir de las células y se transcribió en ADNc y la expresión de ARNm de los genes diana de HIF se analizó en PCR de tiempo real. Las sustancias de ensayo activas ya reducen la expresión de ARNm de los genes diana de HIF en comparación con células no tratadas en condiciones normóxicas, pero sobre todo en condiciones hipóxicas.

B-3. Modelos tumorales de xenoinjerto y singénico humanos: Se usaron modelos de xenoinjerto tumoral humano en ratones inmunodeficientes y modelos de ratón de tumor singénico para la evaluación de las sustancias. Para esto, las células tumorales se cultivaron in vivo y se implantaron por vía subcutánea o trozos de xenoinjerto tumoral se trasplantaron adicionalmente por vía subcutánea. Los animales se trataron mediante terapia oral, subcutánea o intraperitoneal después de que el tumor se estableció. La actividad de las sustancias de ensayo se analizó en monoterapia y en terapia de combinación con otra sustancia activa farmacológica. La potencia inhibidora del tumor de la sustancia de ensayo sobre los tumores de tamaño avanzado (aproximadamente 100 mm2) se caracterizó adicionalmente. El estado de salud de los animales se comprobó diariamente y los tratamientos se realizaron de acuerdo con las normas de protección animal. El área del tumor se midió con pies de rey (longitud L, amplitud B = dimensión más corta). El volumen del tumor se calculó a partir de la fórmula (L x B2)/2. La inhibición del crecimiento del tumor se determinó al final del estudio como la proporción de T/C de la áreas tumorales y los pesos tumorales y como el valor de TGI (inhibición de crecimiento tumoral, calculado a partir de la fórmula [1-(T/C)] x 100) (T = tamaño del tumor en el grupo tratado; C = tamaño del tumor en el grupo de control no tratado).

La influencia de las sustancias de ensayo sobre la arquitectura vascular del tumor y el flujo sanguíneo dentro del tumor se identificaron con la ayuda de microtomog rafia computarizada y microestudios de ultrasonido en ratones que portaban tumores tratados y no tratados.

B-4. Determinación de parámetros farmacocinéticos a continuación de administración intravenosa y por vía oral: La sustancia que se tiene que investigar se administró a los animales (por ejemplo, ratones o ratas) por vía intravenosa como una solución (por ejemplo, en plasma correspondiente con una adición pequeña de DMSO o en una mezcla de PEG/etanol/agua) y la administración por vía oral tuvo lugar como una solución (por ejemplo, en una mezcla de Solutol/etanol/agua o PEG/etanol/agua) o como una suspensión (por ejemplo, en tilosa), en cada aparición a través de un tubo estomacal. Después de la administración de la sustancia, se tomaron muestras de sangre de los animales en puntos de tiempo específicos. La misma se trató con heparina y después se obtuvo el plasma a partir de las mismas mediante centrifugación. La sustancia se cuantificó analíticamente en el plasma a través de CL-EM/EM. A partir de las representaciones de concentración en plasma/tiempo determinadas de esta manera, se calcularon los parámetros farmacocinéticos, tales como ABC (área bajo la curva de concentración/tiempo), CmáX (concentración en plasma máxima), T1/2 (semivida), Vss (volumen de distribución) y CL (eliminación) y la biodisponibilidad absoluta y relativa (comparación i.v./p.o. o comparación de suspensión a solución después de administración p.o.), usando un patrón interno y con la ayuda de un programa informático validado.

C. Ejemplos de realización de composiciones farmacéuticas Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en formulaciones farmacéuticas de la manera siguiente.

Comprimidos: Composición: 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparación: La mezcla del compuesto de acuerdo con la invención, lactosa y almidón se somete a granulación con una solución al 5 % (p/p) de PVP en agua. Después del secado, los gránulos se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa para comprimido convencional (para el formato del comprimido véase anteriormente). Se usa una fuerza de compresión de 15 kN como el valor recomendado para la compresión.

Suspensión para administración oral: Composición: 1.000 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 1.000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel®(goma de xantano de FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua. 10 mi de suspensión oral corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.

Preparación: El Rhodigel se suspende en etanol y el compuesto de acuerdo con la invención se añade a la suspensión. El agua se añade con agitación. La mezcla se agita durante aproximadamente 6 h hasta que ha finalizado el hinchamiento del Rhodigel.

Solución para administración oral: Composición: 500 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilen glicol 400. 20 g de solución oral corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.

Preparación: El compuesto de acuerdo con la invención se suspende en la mezcla de polietilen glicol y polisorbato, mientras se agita. La operación de agitación se continúa hasta que la solución del compuesto de acuerdo con la invención se completa.

Solución i. .: El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve en una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa al 5 % y/o solución de PEG 400 al 30 %). La solución se somete a filtración estéril y se transfiere a recipientes para inyección estériles sin pirógenos.

D. Referencias bibliográficas • Globocan 2002 Report IARC International Agency for Research on Cáncer: Globocan 2002, http://www-dep. iarc. fr/globocan/downloads.htm · American Cáncer Society, Cáncer Facts and Figures 2005 American Cáncer Society: Cáncer Facts and Figures 2007, http://www. cáncer. org/docroot/S TT/content/S TT_ 1x_ Cancer_Facts_Figures_2007. as P • Gibbs JB, 2000 Gibbs JB: Mechanism-based target Identification and drug discovery in cáncer research, Science 2000, 287 (5460), 1969-1973.

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Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) en la que bien (a) el anillo (^A^ representa un anillo piridilo el anillo (^B^ con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que # designa el punto de unión con el grupo Chb adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo (^D^ , o (b) el anillo (^A^ representa un anillo fenilo y el anillo (^ ) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula / R3 en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo , anillo representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que * designa el punto de unión con el anillo y ** designa el punto de unión con el anillo el anillo E ) representa un anillo fenilo o piridilo, R1 representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie halógeno, ciano, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, -OR6, -SR6, - S(=0)-R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7, - NR6R8, -N(R6)-C(=0)-R7 y -N(R6)-S(=0)2-R7, en la que alquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (02-?ß) a su vez pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C-|-C4), trifluorometoxi, tri-alquil (Ci-C4)-sililo, alcoxi (d- C4)-carbonilo y cicloalquilo (C3-Ce) y oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado, a su vez pueden estar sustituidos hasta veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C ), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi (CrC4)-carbonilo, y en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C Ce) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo y cicloalquilo (C3-C6) y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, representa hidrógeno, amino, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y en la que oxetanilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (CrC4)-carbonilo, y los grupos heteroarilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y trifluorometoxi, representa metilo, etilo o trifluorometilo, representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie halógeno, ciano, pentafluorotio, alquilo (C Cé), tri-alquil (Ci-C^-sililo, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=0)-R10, -N(R9)-C(=0)-OR10, -N(R9)-S(=0)2-R1°, -C(=0)-OR9, -C(=0)-NR9R10, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=O)2-NR9R10, -S(=0)(=NH)-R9, -S(=0)(=NCH3)-R9, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C C6) a su vez puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil (Ci-C4)-amino, di-alquil (Ci-C4)-amino, alquil (Ci-C4)-carbonilamino, alcoxi (Ci-C4)-amino, alquil (Ci-C4)-carbonilo, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (CrC4)-aminocarbonilo y di-alquil (Ci-C4)-aminocarbonilo y los grupos heteroarilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi en la que los sustituyentes alquilo (CrC4) mencionados en el presente documento y los sustituyentes alcoxi (C1-C4) mencionados en el presente documento a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquil (Cr C4)-carboniloxi , alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, mono- alquil (Ci-C4)-am¡nocarbonilo o di-alquil (Ci-C4)-aminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1 -C4), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (CrC4)-amino, di-alquil (Ciclamino, alcoxi cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1- C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo, amino, mono-alquil (Ci-C4)-amino, di-alquil (Ci-C4)-amino, alquil (Ci-C4)-carbonilo y alcoxi (CrC4)-carbonilo, o R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que pueden contener un átomo hetera más en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil (Ci-C4)-amino, di-alquil (Ci-C4)-amino, alquil (Ci-C4)-carbonilo y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, R5 representa un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo y hidroxilo y representa el número 0, 1 ó 2, en la que en el caso de que el sustituyente R5 aparezca dos veces, su significado puede ser idéntico o diferente, sales, solvatos y solvatos de las sales. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o porque: adyacentes R y en relación 1 ,3 o 1 ,4 entre sí y el anill nillo fenilo de fórmula y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 3. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque: bien (a) el anillo representa un anillo piridilo y los grupos adyacentes R1 y CH2 están unidos a átomos de carbono de este anillo piridilo en relación 1 ,3 o 1 ,4 entre sí y el anillo (jT) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo (?^ , o {b) el anillo A^ representa un anillo fenilo y los grupos adyacentes R1 y CH2 están unidos a este anillo fenilo en relación 1 ,3 o 1 ,4 entre sí, y el anillo (^G) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo , el anillo (D^ representa un anillo heteroarilo de fórmula en las que * designa el punto de unión con el anillo y designa el punto de unión con el anillo el anillo ( E ) con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula R representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3- C6), oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, -OR6, -SR6, -S(=0)- R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)-OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8 , en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, trimetilsililo, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (??-04), trifluorometoxi y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, y en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (d- C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, y R8 representa hidrógeno, amino, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, y los grupos heteroarilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, representa metilo, etilo o trifluorometilo, representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C C6), tri-alquil (Ci-C )-sililo, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-R9, -S(=0)(=NCH3)-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C1-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C^C4), oxo, alquil (Ci-C4)-carbonilo, mono-alquil (Cr C -aminocarbonilo y di-alquil (C C4)-aminocarbonilo y los grupos heteroarilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C-1-C4) y alcoxi en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) que se han mencionado en lo que antecede y los sustituyentes alcoxi (C1-C4) que se han mencionado en lo que antecede a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, mono-alquil (Ci-C4)-aminocarbonilo o dialquil (Ci-C4)-aminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1- C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquil (Ci-C4)-carbonilo o R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero en el anillo adicional de la serie N, O, S o S(0)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (Ci-C ), oxo y alquil (C-1-C4)- carbonilo, representa un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro y metilo y n representa el número 0 ó 1 , y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 4. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó , caracterizado porque: el anillo ( ) con los sustituyentes R1 y R2 representa un anillo piridilo de fórmula § designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo ( T) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un anillo heteroarilo de fórmula // o ?\ O— N N— O en las que * designa el punto de unión con el anillo ( T) y ** designa el punto de unión con el anillo (^) , el anillo (^) con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula *** designa el punto de unión con el anillo (^) , R1 representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, -OR6, -SR6, -S(=0)-R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)- OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8, en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y oxetanilo y tetrahidropiranilo a su vez pueden estar sustituidos con metilo, etilo, hidroxilo, metoxi o etoxi y los grupos ciclopropilo y ciclobutilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo y trifluorometilo, y en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cr C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y R8 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y etoxi y el grupo heteroarilo que se han mencionado pueden estar sustituido hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie metilo, etilo y trifluorometilo representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, metilo y metoxi, representa metilo, representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (Ci-C6), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-R9, -S(=0)(=NCH3)-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (Ci-C6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), alcoxi (CrC4) y oxo, en la que el sustituyente alquilo (C-i-C4) que se ha mencionado y el sustituyente alcoxi (C1-C4) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que R9 y R 0 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (Ci-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (CrC4) y trifluorometoxi, o R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero en el anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, acetilo y propionilo, R5 representa flúor, y representa el número 0 ó 1 , sales, solvatos y solvatos de las sales. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó , caracterizado porque: nillo fenilo de fórmula § designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo ( ^) con e' sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo (D^) , el anillo (^) representa un anillo heteroarilo de fórmula * designa el punto de unión con el anillo ( T) y ** designa el punto de unión con el anillo (^) . el anillo (^) con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula , R representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, -OR6, -SR6, -S(=0)-R6, -S(=0)2-R6, -C(=0)- OR6, -C(=0)-NR6R7, -S(=0)2-NR6R7 y -NR6R8, en la que alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) a su vez pueden estar sustituidos con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y oxetanilo y tetrahidropiranilo a su vez pueden estar sustituidos con metilo, etilo, hidroxilo, metoxi o etoxi y los grupos ciclopropilo y ciclobutilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo y trifluorometilo, y en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cr C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor y R8 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y etoxi y el grupo heteroarilo que se han mencionado pueden estar sustituido hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie metilo, etilo y trifluorometilo representa hidrógeno o un sustituyente elegido entre la serie flúor, cloro, metilo y metoxi, representa metilo, representa un sustituyente elegido entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (Ci-C6), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-R9, -S(=0)(=NCH3)-R9, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (Ci-Ce) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C C4), alcoxi (C1-C4) y oxo, en la que el sustituyente alquilo (CrC4) que se ha mencionado y el sustituyente alcoxi (C1-C4) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (CrC^) y trifluorometoxi, R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero adicional en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1- C4), hidroxilo, alcoxi (CrC4), oxo, acetilo y propionilo, R5 representa flúor, y n representa el número 0 ó 1 , sales, solvatos y solvatos de las sales. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3 racterizado porque: los sustituyentes R1 y R2 representa un anillo piridilo de fórmula § designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo (T) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo (D^ , el anillo (^) representa un anillo heteroarilo de fórmula * y ** designa el punto de unión con el anillo (^) , el anillo con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula *** designa el punto de unión con el anillo (^) , representa metilo o el grupo -NR6R8, en la que R6 representa hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo, y R8 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C^C^) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros y hasta tres veces con flúor y en la que tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y etoxi y el grupo heteroarilo que se ha mencionado puede estar sustituido hasta tres veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie metilo, etilo y trifluorometilo representa hidrógeno, representa metilo, representa un sustituyente elegidos entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C Cg), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, - S(=0)(=NH)-CH3, -S(=0)(=NH)-CF3, -S(=0)(=NCH3)-CH3, S(=0)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (CrC6) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo, en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) que se ha mencionado, a su vez puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en la que R9 y R 0 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o R9 y R 0 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetero adicional en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (Ci- C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, acetilo y propionilo, R5 representa flúor, y n representa el número 0 ó 1 , y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 7. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3 ó 5, caracterizado porque: el anill illo fenilo de fórmula § designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo ^B^) con el sustituyente R3 representa un anillo heteroarilo de fórmula # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente # , el anillo ,** ,N ** // o \\ O— N N— O en las que * designa el punto de unión con el anillo (jT) y ** designa el punto de unión con el anillo (^) , el anillo (^E^ con el sustituyente R4 y R5 representa un anillo fenilo de fórmula designa el punto de unión con el anillo , R1 representa cloro, ciano, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo o el grupo - C(=0)-NR6R7, en la que R6 y R7 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cr C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo y ciclobutilo y hasta tres veces con flúor R2 representa hidrógeno, representa metilo, representa un sustituyente elegidos entre la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C C6), trimetilsililo, -OR9, -SR9, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -S(=0)(=NH)-CH3, -S(=0)(=NH)-CF3, -S(=0)(=NCH3)-CH3, S(=0)(=NCH3)-CF3) cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que alquilo (C Ce) a su vez puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie -OR9, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo que se han mencionado a su vez puede estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (CrC4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo, en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) que se ha mencionado, a su vez puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en la que R9 y R10 representan independientemente entre sí para cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-Ce), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical elegido entre la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo que se han mencionado pueden estar sustituidos hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (CrC4) y trifluorometoxi, R9 y R10 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un átomo hetera adicional en el anillo de la serie N, O, S o S(0)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces de una manera idéntica o diferente con un radical elegido entre la serie flúor, alquilo (d- C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, acetilo y propionilo, R5 representa flúor, y n representa el número 0 ó 1 , y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 8. El compuesto tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades. 9. El compuesto tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento para tratamiento y/o prevención de enfermedades de cáncer o enfermedades tumorales. 10. El compuesto tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento para tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, arritmia, apoplejía, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñon y del pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumática y policitemia de Chugwa. 11. El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para tratamiento y/o prevención de enfermedades de cáncer o enfermedades tumorales. 12. El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de medicamento para tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, arritmia, apoplejía, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñon y del pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumática y policitemia de Chugwa. 13. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con una o más sustancias auxiliares inertes no tóxicas farmacéuticamente adecuadas. 14. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con uno o más compuestos activos adicionales. 15. El medicamento de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades de cáncer o enfermedades tumorales. 16. El medicamento de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, arritmia, apoplejía, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñon y el pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumática y policitemia de Chugwa. 17. Un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades de cáncer o enfermedades tumorales en seres humanos usando una cantidad activa de por lo menos un compuesto como el que se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 7 o de un medicamento como el que se reclama en una de las reivindicaciones 13 a 15. 18. Un procedimiento de tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, arritmia, apoplejía, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñon y el pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumática y policitemia de Chugwa en seres humanos y animales usando una cantidad activa de por lo menos un compuesto como el que se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 7 o de un medicamento como el que se reclama en una de las reivindicaciones 13, 14 y 16. 19. Un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (l-F) en la que el anillo E y R3, R4, R5, R6, R8 y n en cada aparición tienen los significados dados en las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque una ?/'-hidroxiamidina de fórmula (VIII) en la que el anillo E y R4, R5 y n tienen los significados que se han dado anteriormente, en primer lugar puede, bien, [A] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolecarboxílico de fórmula (XXVI) en la que R3 tiene el significado que se ha dado anteriormente, para dar un derivado de 1 ,2,4-oxadiazol de fórmula (XXVII) (XXVII) en la que el anillo E y R3, R4, R5 y n tienen los significados que se han dado anteriormente, y después ésta se alquila en presencia de una base con un compuesto de fórmula (XXVIII) en la que Y1 representa cloro, bromo o yodo y X representa cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato para dar un compuesto de fórmula (XXIX) en la que el anillo E y R3, R4, R5, n e Y1 tienen los significados que se han dado anteriormente, o [B] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolecarboxílico de fórmula (XXX) en la que R3 tiene el significado que se ha dado anteriormente y Y1 representa cloro, bromo o yodo, para dar el compuesto de fórmula (XXIX) en la que el anillo E y R3, R4, R5, n e Y1 tienen los significados que se han dado anteriormente, y el compuesto de la fórmula (XXIX) obtenido de esta manera entonces se hace reaccionar, opcionalmente en presencia de una base auxiliar, con un compuesto de la fórmula (XII) R6 \ N-H (XII) la que R6 y R8 tienen los significados que se han dado anteriormente.