CN102958540B - 含取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的组合 - Google Patents

含取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以下组合：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或拉帕替尼，或紫杉醇，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂；其中任选所述组分中的一些或全部是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药(彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径)的准备；这样的组合在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途；以及包括这样的组合的试剂盒。

Description

含取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉的组合
本发明涉及：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基-磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(以下称作拉帕替尼)；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
和
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮 4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯 13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯(以下称作紫杉醇)；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置（local installations）、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
本发明的另一方面涉及上述这样的组合在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，该癌症特别是肺癌(尤其是非小细胞肺癌(以下简称为“NSCLC”))、结肠直肠癌(以下简称为“CRC”)、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌（hepatocyte carcinoma）、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。
本发明还涉及：试剂盒，其包括：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
或：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：拉帕替尼；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
或：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：紫杉醇；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
发明背景
PI3K 抑制剂和 MEK 抑制剂的组合：
蛋白质激酶，诸如表皮生长因子受体(EGFR)和下游信号激酶(PI3K和MAPK途径)的失控的激活与人类癌症相关。尽管已经证实这样激活的激酶的抑制剂对于个体是具有治疗益处的，但一些患者表现出对于这些药物的内在性耐药或获得性耐药。因此开发新的试剂或新的组合疗法明确代表了盼望已久的希望：即克服该内在性耐药或获得性耐药。
对于CRC和NSCLC的分子发病机制方面的近来的了解已经导致了特定的靶向疗法的出现，所述靶向疗法包括对抗表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)的激酶抑制剂和单克隆抗体(mAb)。KRAS和BRAF基因的激活性突变是肿瘤发生中的遗传事件，并且这些突变在确定抗-EGFR药物的响应方面被暗示为负面的预测因素。额外的数据显示当考虑EGFR抗体耐药性的机理时其它EGFR下游分子，诸如PI3K/PTEN/AKT也是非常重要的。
预料不到地，并且这代表本发明的基础，当评价下述组合：
-组分A：通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，如本文所描述和定义的；与
-组分B：其为通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，如本文所描述和定义的；或
-N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基-磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：
，(其在此称作拉帕替尼)；
-或5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮 4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯 13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸(以下称作紫杉醇)对于CRC、NSCLC、胰腺癌、肝细胞癌和乳腺癌的治疗时，与各单一疗法相比，这些组合显示出协同增加的抗肿瘤活性，这为使用PI3K抑制剂-MEK抑制剂、PI3K抑制剂-拉帕替尼或PI3K抑制剂-紫杉醇的临床组合疗法提供了基础理论。
该相同的机理和理论还可以用于具有RTKs、RAS/RAF/MEK和PI3K/PTEN/AKT通路分子的基因改变、或具有通过其它机理的RTKs、RAS/RAF/MEK和PI3K/PTEN/AKT通路分子的激活的其它癌症适应症。
根据本发明人的知识，在现有技术中还未有关于下述组合的一般性或具体的公开或暗示，所述组合为：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
或：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：拉帕替尼；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
或：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：紫杉醇；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备，并且可以有效地治疗或预防癌症，尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。
基于本发明中描述的测试化合物的作用，本文所描述和定义的本发明的组合在治疗癌症，尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌方面显示出有益的作用。
相应地，根据第一方面，本发明涉及：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
本发明涉及：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B： 拉帕替尼；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
并且本发明涉及：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：紫杉醇；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A)和B)中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
根据第二方面，本发明涉及任意的上述这样的组合在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，该癌症尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。
此外，根据第三方面，本发明提供试剂盒，其包括：
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
或
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：拉帕替尼；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
或
组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B：紫杉醇；以及任选，
组分C：一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
发明详述
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分A：其为一种或多种通式(A1)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
(A1)
其中
X表示CR5R6或NH；
Y1表示CR3或N；
Y2------ Y3之间的化学键表示单键或双键，
条件是当Y2------ Y3表示双键时，Y2和Y3独立地表示CR4或N，并且
当Y2------ Y3 表示单键时，Y2和Y3独立地表示CR3R4或NR4；
Z1、Z2、Z3和Z4 独立地表示CH、CR2或N；
R1表示任选具有1~3个选自R11的取代基的芳基；任选具有1~3个选自R11的取代基的C3-8环烷基；任选被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基；任选被羧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；或者3~15元单环或双环杂环，该杂环是饱和或不饱和的，并且含有选自N、O和S的1~3个杂原子，并且该杂环任选具有1~3个选自R11的取代基；
其中
R11表示卤素；硝基；羟基；氰基；羧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6酰基)氨基；N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6链烷磺酰基)氨基；N-(羧基C1-6­烷基)-N-(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6烷氧基羰基)氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基；氨基­­羰基；N-(C1-6烷基)氨基羰基；N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基；C3-8环烷基；C1-6烷基硫基；C1-6链烷磺酰基；氨磺酰基；C1-6烷氧基羰基；N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；芳基C1-6烷氧基­羰基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；任选被单、双或三卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的 C1-6烷基；任选被单、双或三卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基；或者具有1~3个杂原子的5~7元饱和或不饱和的环，所述杂原子选自O、S和N，并且该环任选具有1~3个选自R101的取代基；
其中
R101表示卤素；羧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；氨基羰基；N-(C1-6烷基)氨基羰基；N,N-二(C1-6烷基)氨基­羰基；吡啶基；任选被氰基或单、双或三卤素取代的C1-6烷基；或者任选被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基­羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单、双或三卤素取代的 C1-6烷氧基；
R2 表示羟基；卤素；硝基；氰基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基；C1-6 酰基氧基；氨基C1-6酰基氧基；C2-6烯基；芳基；具有1~3个杂原子的5~7元饱和或不饱和的杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代；
-C(O)-R20
其中
R20表示C1-6烷基；C1-6烷氧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6酰基)氨基；或具有1~3个杂原子的5~7元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、苯基或苄基取代；任选被R21取代的C1-6烷基；或任选被R21取代的C1-6烷氧基
其中
R21表示氰基；单、双或三卤素；羟基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N-(卤代苯基C1-6烷基)氨基；氨基 C2-6烯基(alkylenyl)；C1-6烷氧基；羟基C1-6烷氧基；-C(O)-R201；-NHC(O)-R201；C3-8环烷基；异吲哚啉子基(iso­indolino)；邻苯二甲酰亚氨基(phthalimidyl)；2-氧代-1,3-噁唑烷基；芳基或具有1~4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和 N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或苄基取代，
其中
R201表示羟基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(卤代苯基C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；氨基C1-6烷基；氨基C2-6烯基；C1-6烷氧基；具有1~4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或苄基取代；
R3表示氢；卤素；氨基羰基或任选被芳基 C1-6烷氧基或单、双或三卤素取代的C1-6烷基；
R4表示氢或C1-6烷基；
R5表示氢或C1-6烷基；并且
R6表示卤素；氢或C1-6烷基；
所述化合物作为国际专利申请PCT/EP2003/010377(于2004年4月8日作为WO 04/029055 A1公开)中的通式I、I-a和I-b的化合物被公开，将其整体并入作为参考。在WO 04/029055中，所述通式I、I-a和I-b的化合物在第6页以及下列等等中描述，它们可以根据在第26页以及下列等等中给出的方法合成，并且作为其具体化合物实施例1-1~1-210列举在第47~106页中，具体化合物实施例2-1~2-368列举在第107~204页中，具体化合物实施例 3-1~3-2列举在第205~207页中，并且具体化合物实施例4-1~4-2列举在第208~210页中。
所述组分A可以是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
根据本发明上述方面的另外的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分A：其为一种或多种上述通式(A1)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，其选自由下述具体化合物实施例或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体组成的列表：在国际专利申请PCT/EP2003/010377(于2004年4月8日作为WO 04/029055 A1公开)的第47~106页的具体化合物实施例1-1~1-210、第107~204页的具体化合物实施例2-1~2-368、第205~207页的具体化合物实施例3-1~3-2以及第208~210页的具体化合物实施例4-1~4-2，将其整体并入作为参考。
所述组分A可以是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
如上所述，可以根据WO 04/029055 A1第26页以及下列等等给出的方法合成所述具体化合物实施例。
根据本发明上述方面的另外的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分A：其为一种或多种通式(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
(A2)
其中：
X表示CR5R6或NH；
Y1表示CR3或N；
Y2------ Y3之间的化学键表示单键或双键，
条件是当Y2------ Y3表示双键时，Y2和Y3独立地表示CR4或N，并且
当Y2------ Y3 表示单键时，Y2和Y3独立地表示CR3R4或NR4；
Z1、Z2、Z3和Z4 独立地表示CH、CR2或N；
R1表示任选具有1~3个选自R11的取代基的芳基；任选具有1~3个选
自R11的取代基的C3-8环烷基；任选被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基；任选被羧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；或者3~15元单环或双环的饱和或不饱和的杂环，该杂环任选具有1~3个选自R11的取代基，并且含有1~3个选自N、O和S的杂原子，
其中
R11表示卤素；硝基；羟基；氰基；羧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6酰基)氨基；N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6链烷­­磺酰基)氨基；N-(羧基C1-6­烷基)-N-(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6烷氧基羰基)氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基；N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基；氨基羰基；N-(C1-6烷基)氨基羰基；N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基；C3-8环烷基；C1-6烷基硫基；C1-6链烷磺酰基；氨磺酰基；C1-6烷氧基­羰基；N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；芳基C1-6烷氧基­羰基，其中所述芳基部分任选具有1~3个选自R101的取代基；任选被单、双或三卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的 C1-6烷基；任选被单、双或三卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基；或者具有1~3个杂原子的5~7元饱和或不饱和的环，所述杂原子选自O、S和 N，并且该环任选具有1~3个选自R101的取代基；
其中
R101表示卤素；羧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；氨基羰基；N-(C1-6烷基)氨基­羰基；N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基；吡啶基；任选被氰基或单、双或三卤素取代的C1-6烷基；以及任选被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单、双或三卤素取代的C1-6烷氧基；
R2 表示羟基；卤素；硝基；氰基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基；C1-6酰基氧基；氨基C1-6酰基­­­­氧基；C2-6烯基；芳基；5~7元饱和或不饱和的具有1~3个杂原子的杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基 C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基 C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代；-C(O)-R20
其中
R20表示C1-6烷基；C1-6烷氧基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(C1-6酰基)氨基；或具有1~3个杂原子的5~7元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、苯基或苄基取代；任选被R21取代的C1-6烷基；或任选被R21取代的C1-6烷氧基；
其中
R21表示氰基；单、双或三卤素；羟基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(羟基C1-6烷基)氨基；N-(卤代苯基C1-6烷基)氨基；氨基 C2-6烯基；C1-6烷氧基；羟基C1-6烷氧基；-C(O)-R201；-NHC(O)-R201；C3-8环烷基；异吲哚啉子基；邻苯二甲酰亚氨基；2-氧代-1,3-噁唑烷基；芳基或具有1~4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或苄基取代；
其中
R201表示羟基；氨基；N-(C1-6烷基)氨基；N,N-二(C1-6烷基)氨基；N-(卤代苯基C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；氨基C1-6烷基；氨基C2-6烯基；C1-6烷氧基；具有1~4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或苄基取代；
R3表示氢；卤素；氨基羰基；或任选被芳基 C1-6烷氧基或单、双或三卤素取代的C1-6烷基；
R4表示氢或C1-6烷基；
R5表示氢或C1-6烷基；并且
R6表示卤素；氢或 C1-6烷基；
所述化合物作为国际专利申请PCT/US2007/024985(于2008年6月12日作为WO2008/070150 A1公开)中的通式I、Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物被公开，将其整体并入作为参考。在WO2008/070150中，所述通式I、Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物在第9页以及下列等等中描述，它们可以根据在第42页以及下列等等中给出的方法合成，并且作为其具体化合物实施例1~103列举在第65~101页。某些所述化合物的生物学测试数据在第101~107页给出。
所述组分A可以是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
根据本发明上述方面的另外的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分A：其为一种或多种上述通式(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，其选自由下述化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体组成的列表：
实施例1：N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例2：N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例3：N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例4：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例5：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺
实施例6：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例7：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺
实施例8：N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺
实施例9：N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例10：N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例11：N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺
实施例12：N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺 1-氧化物
实施例13：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例14：N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺
实施例15：6-(环戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺
1实施例 结构
16
17
18
19
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100
101
102
103
,所述化合物作为国际专利申请PCT/US2007/024985(于2008年6月12日作为WO2008/070150 A1公开)中的具体化合物实施例1~103被公开，将其整体并入作为参考。在WO2008/070150中，可以根据实施例合成所述具体化合物实施例。某些所述化合物的生物学测试数据在第101~107页给出。
所述组分A可以是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分B：其为一种或多种通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
(B)
其中G为R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3；Ro为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基任选被1~3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、OH、CN、氰基甲基、硝基、苯基和三氟甲基，并且所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基还任选被OCH3或OCH2CH3取代；X为F、Cl或甲基；Y是I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe，其中X和Y的全部所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基任选被OH取代，Y的全部所述苯基、吡啶基、吡唑基任选被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代，并且X和Y的全部所述甲基任选被一个、两个或三个F原子取代；并且Z为H 或F，
其中R1a 为甲基，其任选被1~3个氟原子或1~3个氯原子或OH、环丙氧基或C1-C4烷氧基取代，其中所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选被一个羟基或甲氧基取代，并且所述C1-C4烷氧基中的全部C2-C4烷基还任选被第二个OH基团取代；
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述甲基、烷基和环烷基任选被1~3个取代基取代，所述取代基独立地选自：F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN；
R1c是(CH2)nOmR'，其中m是0或1；其中当m为1时，n为2或3，并且当m为0时，n为1或2；并且其中R'为C1-C6烷基，其任选被1~3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基；
R1d是C(A)(A')(B)-，其中B、A和A'独立地为 H或C1-4烷基，其任选被一个或两个OH基团或卤素原子取代，或者A和A'与其连接的碳原子一起形成3-~6-元饱和环，所述环任选含有一个或两个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N和S，并且所述环任选被一个或两个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代；
R1e是苄基或2-苯基乙基，其中苯基基团是任选取代的
其中q为1或2，R2、R3和R4独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及甲基磺酰基，并且R4还可以为硝基、乙酰氨基、脒基(amidinyl)、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基以及N-吡咯烷基羰基氨基；R5和R6独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar1为
其中U和V独立地为N、CR2或CR3；R2、R3和R4独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3 、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基，并且R4还可以为硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑 1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；R5和R6独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar2为
Ar2
其中虚线表示双键，其可以在形式上位于V与U和V之间的C之间，或者U与U和V之间的C之间；其中U为-S-、-O-或–N =并且其中，当U为-O-或-S-时，V为-CH=、-CCl=或-N=；并且当U为-N=时，V为-CH=或-NCH3-；R7和R8独立地为H、甲氧基羰基、甲基氨甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素；
Ar3是
Ar3
其中U为-NH-、-NCH3-或-O-；并且R7和R8独立地为H、F、Cl或甲基；所述化合物作为国际专利申请PCT/US2006/028326(于2006年7月21日作为WO2007/014011 A2公开)中的通式I、IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IIA-1、IIA-2、IIA-3、II-B、III-A和III-B的化合物被公开，将其整体并入作为参考。在WO2007/014011 A2中，所述通式I、IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IIA-1、IIA-2、IIA-3、II-B、III-A和III-B的化合物在第4页和第19页以及下列等等中描述，它们可以根据在第39页以及下列等等中给出的方法合成，并且作为其具体化合物实施例1~71列举在第41~103页。某些所述化合物的生物学测试数据在第104~111页给出。
所述组分B可以是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
根据本发明上述方面的另外的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分B：其为一种或多种上述通式(B)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，其选自由下述化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体组成的列表：
实施例1：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-甲烷磺酰胺；
实施例2：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺；
实施例3：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丙烷-2-磺酰胺；
实施例4：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丁烷-1-磺酰胺；
实施例5：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷磺酰胺；
实施例6：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丁烷-2-磺酰胺；
实施例7：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺；
实施例8：1-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
实施例9：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
实施例10：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环戊烷磺酰胺；
实施例11：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环己烷磺酰胺；
实施例12：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺；
实施例13：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例14：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例15：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例16：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例17：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-3-羟基丙烷-1-磺酰胺；
实施例18：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺；
实施例19：N-(5-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)- 甲基噻唑-2-基)乙酰胺；
实施例20：5-(5-氯-1,2,4-噻二唑-3-基)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺；
实施例21：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-3,5二甲基异噁唑-4-磺酰胺；
实施例22：5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
实施例23：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺；
实施例24：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺；
实施例25：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺；
实施例26：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
实施例27：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺；
实施例28：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)呋喃-2-磺酰胺；
实施例29：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺；
实施例30：5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺；
实施例31：5-溴-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺；
实施例32：4-溴-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺；
实施例33：4-溴-5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺；
实施例34：3-溴-5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺；
实施例35：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2,5-二甲基噻吩-3-磺酰胺；
实施例36：2,5-二氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺；
实施例37：3-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯；
实施例38：5-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；
实施例39：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-5-甲基异噁唑-4-磺酰胺；
实施例40：3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
实施例41：N-(2-(4-氯-2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺；
实施例42：N-(3,4-二氟-2-(4-碘代-2-甲基苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺；
实施例43：N-(2-(4-叔丁基-2-氯苯基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺；
实施例44：N-(2-(2,4-二氯苯基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺；
实施例45：3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
实施例46：N-(3,4-二氟-2-(2-氯-4-三氟甲基)苯基氨基)甲烷磺酰胺；
实施例47：3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氯-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
实施例48：3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-溴-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
实施例49：环丙烷磺酸(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-苯基)-酰胺；
实施例50：N-(3,4-二氟-2-(4-氟-2-碘代苯基氨基)-6-乙氧基苯基)环丙烷磺酰胺；
实施例51：甲基磺酸(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲氧基-苯基)-酰胺；
实施例52：1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸 [3,4,6-三氟-2-(4-氟-2-碘代-苯基氨基)-苯基]-酰胺；
实施例53：(S)-1-(2,3-二羟基丙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例54：(R)-1-(2,3-二羟基丙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例55：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例56：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例57：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例58：1-(2-羟基乙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例59：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例60：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例61：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基) 环丁烷磺酰胺；
实施例62：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例63：1-(2,3-二羟基丙基)-N-(6-乙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例64：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；
实施例65：2,4-二氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)苯磺酰胺；
实施例66：2-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
实施例67：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
实施例68：4-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸；
实施例69：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)苯磺酰胺；
实施例70：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2-氟苯磺酰胺；
实施例71：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺。
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分B：其为拉帕替尼；
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分B：其为紫杉醇；
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分A：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；以及
组分B：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分A：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；以及
组分B：拉帕替尼。
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分A：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；以及
组分B：紫杉醇。
所述组分B可以是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
根据实施方式，本发明涉及本文所提及的任何组分A与本文所提及的任何组分B，以及任选本文所提及的组分C的组合。
在具体的实施方式中，本发明涉及如本文实施例部分中提及的组分A、组分B以及任选组分C的组合。
本发明的组合的组分 A 和 B 的有用形式
如上文所述，本发明的任何组合的组分A和B中的一种或两种可以为有用形式，诸如全部实施例的化合物的药学上可接受的盐、共沉淀物、代谢产物、水合物、溶剂合物和前药。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。药学上可接受的盐包括通过使发挥碱的作用的主化合物与无机或有机酸反应以形成盐从而得到的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学上可接受的盐还包括其中使发挥酸的作用的主化合物与合适的碱反应形成那些盐，例如钠、钾、钙、镁、铵盐和氯盐。本领域技术人员将会进一步认识到权利要求涉及的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任意种使化合物与合适的无机或有机酸反应来制备。可替换地，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐可以通过各种已知方法使本发明化合物与合适的碱反应来制备。
本发明化合物的代表性盐包括常规的无毒盐和季铵盐，其由例如经由本领域公知的手段从无机或有机酸或碱形成。例如，此类酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
碱盐包括碱金属盐诸如钾盐和钠盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐，以及具有有机碱诸如二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的铵盐。另外，可以利用如下试剂季铵化碱性含氮基团，所述试剂诸如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯（或盐），例如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯（或盐）或二戊基硫酸酯（或盐），长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基（strearyl）氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。
用于本发明目的的溶剂合物是溶剂和固体状态的本发明化合物的络合物（complex）。示例性的溶剂合物将会包括但不限于：本发明的化合物与乙醇或甲醇的络合物。水合物是其中溶剂为水的溶剂合物的具体形式。
本发明的组合的组分 A 和 B 的药物制剂
如上所述，组分A和B可以彼此独立地为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
通过向有所需要的患者给药可以使用所述组合物来获得期望的药理学作用。为了本发明的目的，患者为针对特定病况或疾病需要治疗的哺乳动物，包括人类。因此，本发明包括其中组分A和B彼此独立地为药物制剂组合物的组合，所述药物制剂组合物由药学上可接受的载体和药学上有效量的所述组分组成。药学上可接受的载体优选为在符合活性成分的有效活性的浓度下对患者而言是相对无毒和无害的，从而由载体引起的任何副作用不会损害组分和/或组合的有益作用的载体。组合的药学上有效量优选为对正在治疗的特定病况产生效果或施加影响的量。利用任何有效的常规剂量单位形式（包括即释（immediate）、缓释和定时释放制剂、口服、胃肠外、局部、经鼻、眼部(ophthalmically)、眼睛(optically)、舌下、经直肠、经阴道），本发明的组合可以与本领域公知的药学上可接受的载体一起给药。
针对口服给药，组合可以被制备成固体或液体制剂，诸如胶囊、丸剂、片剂、糖锭、锭剂、熔化物（melts）、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法制备。固体单位剂量形式可以为胶囊剂，其可以为通常的硬-或软壳明胶型，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料，诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另外的实施方式中，采用常规的片剂基质（诸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）与粘合剂（诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、意在在给药后辅助片剂的崩解和溶解的崩解剂（诸如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶）、意在改善片剂颗粒的流动并且防止片剂材料粘附在片剂模具和冲头的表面的润滑剂（例如滑石、硬脂酸、或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌）、染料、着色剂和意在提高片剂的美学性质和使其更易为患者接受的调味剂（诸如薄荷油（peppermint）、冬青油或樱桃调味料）组合可以将本发明的组合制成片剂。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂（诸如水和醇类，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇类），其中可以加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在作为涂层的各种其它材料或另外改变剂量单位的物理形状。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以被虫胶、糖或所述两者包衣。
可分散散剂和颗粒剂适于制备含水混悬剂。其提供与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂以及助悬剂已经在上述中列举。还可以存在额外的赋形剂，例如上述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油，诸如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1)天然存在的胶质，诸如阿拉伯胶和西黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，诸如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯（partial esters），例如去水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
油性混悬剂可以通过将活性成分混悬在植物油（例如花生油、橄榄油、麻油或椰子油）或矿物油（诸如液体石蜡）中来制备。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以利用诸如甜味剂（例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖）来制备糖浆和酏剂。这样的制剂还可以含有缓和剂（demulcent）和防腐剂（诸如 对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯）和调味剂以及着色剂。
本发明的组合也可以作为所述化合物在优选地生理学上可接受的稀释剂与药物载体（可以为无菌液体或液体的混合物，诸如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇诸如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮类（glycerol ketals）诸如2,2-二甲基-1,1-二氧戊烷-4-甲醇，醚类诸如聚(乙二醇) 400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯）（添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，诸如皂类(soap)或洗涤剂、助悬剂诸如果胶、卡波姆类、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂以及其它药物佐剂）中的可注射剂型胃肠外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间（interperitoneally）给药。
可以用于本发明的胃肠外制剂的示例性的油为石油（petroleum）、动物、植物或合成来源的油类，例如花生油、豆油、麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、石油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯例如为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属盐、脂肪酸铵盐和脂肪酸三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓和烷基胺乙酸酯或盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯或盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸酯或盐，以及磺基琥珀酸酯或盐；非离子表面活性剂，例如脂肪胺氧化物类、脂肪酸烷醇酰胺类，以及聚(氧乙烯-氧丙烯)类或者氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；以及两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸酯或盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明的胃肠外组合物通常在溶液中含有约0.5%~约25重量%的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射位点处的刺激，这样的组合物可以含有具有优选为约12~约17的亲水亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。在这样的制剂中表面活性剂的量的优选范围约5重量%~约15重量%。表面活性剂可以为具有上述HLB的单一组分，或者可以为具有所需HLB的两种或多种组分的混合物。
用于胃肠外制剂的示例性表面活性剂为聚乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如去水山梨糖醇单油酸酯和氧化乙烯与疏水性基质的高分子加成物（通过缩合氧化丙烯与丙二醇而形成）。
药物组合物可以为无菌可注射含水混悬剂的形式。这样的混悬剂可以根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶来制备；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(诸如卵磷脂)、烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物（例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇（heptadeca-ethyleneoxycetanol））、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物（诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯）或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物（例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯）。
无菌可注射制剂还可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂例如为水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，无菌不挥发性油也通常用作溶剂或混悬介质。为了该目的，可以使用任何温和的、不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射制剂的制备中可以使用脂肪酸，诸如油酸。
本发明的组合物还可以以药物直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过混合药物和合适的非刺激性赋形剂（其在常温下为固体但是在直肠温度下为液体，因此在直肠中熔化从而释放药物）来制备。这样的物质例如为可可豆脂和聚乙二醇。
本发明方法中采用的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。可以使用这样的透皮贴剂以可控的量提供本发明化合物的连续或间断输注。在本领域中已经公知用于递送药剂的透皮贴剂的构建和用途(参见例如，美国专利第5,023,252号，于1991年6月11日出版，在此引入作为参考)。可以构建这样的贴剂以连续的、脉冲的或按需递送药剂。
用于胃肠外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能会期望或必须通过机械递送装置向患者导入药物组合物。在本领域中公知用于递送药剂的机械递送装置的结建和用途。直接的技术，例如，向脑部直接给药药物通常涉及向患者的脑室系统中放置药物递送导管从而绕过血脑屏障。在美国专利第5,011,472号(于1991年4月30日出版)中描述了用于向身体特定的解剖学位置输送试剂的一种这样的可植入的递送系统。
本发明的组合物还可以含有其它常规的药学上可接受的配合成分，通常是指需要或期望的载体或稀释剂。可以采用用于将这样的组合物制备成合适的剂型的常规方法。这样的成分和方法包括在下述参考文献中描述的那些，在此将其中的每一篇参考文献并入作为参考：Powell, M.F. 等人"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),238-311；Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；以及Nema, S.等人"Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
用于其意图的给药途径的可以适当地用于配制组合物的通常使用的药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于：乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺（triethanolamine）、三乙醇胺（trolamine）)；
吸附剂(实例包括但不限于：粉末化的纤维素和 活性炭)；
气雾喷射剂(实例包括但不限于：二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于：氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于：苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧剂(实例包括但不限于：抗坏血酸、维生素C棕榈酸脂、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏重亚硫酸钠)；
粘合材料 (实例包括但不限于：嵌段聚合物、天然和和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于：偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)
运载试剂 (实例包括但不限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、桔子糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、麻油、抑菌的氯化钠注射剂和抑菌的注射用水)
螯合剂(实例包括但不限于：依地酸二钠和依地酸)
着色剂(实例包括但不限于：FD&C Red No. 3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No.2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于：膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于：阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯 50 单硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不限于：明胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素)
调味剂(实例包括但不限于：茴香油、桂皮油、可可、薄荷醇、桔子油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于：矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于：花生油、矿物油、橄榄油、花生油、麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于：羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿油、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂 ( 透皮递送 )(实例包括但不限于：单羟基或多羟基醇类、一元或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)
增塑剂(实例包括但不限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、灭菌注射用水和灭菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于：鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于：可可豆脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和去水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、西黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于：阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘着剂(实例包括但不限于：硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于：阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯基吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于：二碱式磷酸钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀的碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于：液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压片赋形剂(实例包括但不限于：二碱式磷酸钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于：海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波拉克林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于：胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂 / 胶囊遮光剂(实例包括但不限于：二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于：巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂 (实例包括但不限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂 (实例包括但不限于：右旋糖和氯化钠)；
粘度增加剂(实例包括但不限于：海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇吡咯烷酮、藻酸钠和西黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于：十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根据本发明的药物组合物可以如下所述：
无菌 IV 溶液 ：可以使用无菌、可注射水，并根据需要调节pH来制备本发明期望的化合物的5 mg/mL溶液。采用无菌5%右旋糖将该溶液稀释成用于给药的1~2mg/mL，并作为IV输液给药约60分钟。
用于 IV 给药的冻干粉剂 ：可以利用(i)100~1000 mg作为冻干粉末的本发明期望的化合物，(ii) 32~327mg/mL 柠檬酸钠，以及(iii)300~3000mg 右旋糖酐40来制备无菌制剂。利用无菌、可注射盐水或右旋糖 5%将所述制剂重新构建成10~20 mg/mL的浓度，并可以进一步利用盐水或右旋糖 5%将其稀释至0.2~0.4 mg/mL，并且通过IV推注或IV输注给药15~60分钟。
肌内混悬剂 ：可以制备用于肌内注射的下述溶液剂或混悬剂：
50 mg/mL本发明期望的、不溶于水的化合物
5 mg/mL 羧甲基纤维素钠
4 mg/mL 吐温80
9 mg/mL 氯化钠
9 mg/mL苯甲醇。
硬壳胶囊： 通过用100 mg粉末状活性成分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁填充每个标准两片硬质明胶胶囊来制备大量单位胶囊。
软明胶胶囊： 制备在可消化油诸如豆油、棉子油或橄榄油中的活性成分混合物，并借助正电压排出泵将其注入到熔化的明胶中以形成含有100 mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。可以将活性成分溶解在聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备可与水混溶的药物混合物。
片剂： 通过常规方法制备大量片剂从而使得剂量单位为100 mg活性成分、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。可以采用适当的水性和非水性包衣以提高适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
快速释放片剂 / 胶囊剂： 这些是通过常规的和新的方法制备的固体口服剂型。这些单位（units）在口服时不用水，用于快速溶解和输送药物。活性成分被混合到含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冻干和固态提取技术将这些液体固化成固体片剂或小胶囊。药物化合物可以与粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾组分一起压制来制备意图在不需要水的条件下快速释放的多孔基质。
治疗癌症的方法
在本发明的上下文中，术语“癌症”包括但不限于：乳腺癌、肺癌、脑癌、生殖器官癌症、消化道癌、泌尿道癌、肝癌、眼癌、皮肤癌、头和颈部癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌和它们的远端转移。那些病症还包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于：浸润性导管瘤、浸润性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于：小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonary blastoma）。
脑癌的实例包括但不限于：脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细​​胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于：前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于：子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于：肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于：膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于：眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于：肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌(mixed hepatocellular cholangiocarcinoma)。
皮肤癌包括但不限于：鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头和颈部癌症包括但不限于：喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌和鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于：AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于：软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于：急性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞性白血病。
本发明涉及使用本发明的组合治疗如上所述的癌症的方法，所述癌症尤其是哺乳动物NSCL、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。组合可以用来在癌症的治疗或预防中抑制、阻断、降低、减少细胞的增殖和/或细胞分化，和/或产生凋亡等，所述癌症尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。该方法包括向有所需要的哺乳动物(包括人)给药一定量的本发明的组合，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢产物、水合物、溶剂合物或酯等，所述量对于治疗或预防尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌的癌症而言是有效的。
在本文中通篇提及的术语“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”通常用于例如为了战胜、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症(诸如，癌)的症状等的目的而对受试者进行的处理或照顾。
剂量和给药
基于已知评价用于治疗或预防癌症(尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌)的化合物的标准实验技术，通过标准的毒性测试和用于确定对上述哺乳动物中的病症的治疗的标准的药理学分析，并且通过对这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以简单地确定本发明的组合对于适应症的治疗的有效剂量。在病症的治疗中待给药的活性成分的量可以根据如下考虑，诸如使用的特定的组合和剂量单位、给药方式、治疗期、被治疗的患者的年龄和性别、被治疗的病症的性质和程度而大幅度地改变。
待给药的活性成分的总量将会通常为每天约0.001 mg/kg~约200 mg/kg体重，并且优选每天约0.01 mg/kg~约20 mg/kg体重。临床上有用给药方案将会为每天给药1~3次到每四周给药1次。另外，其中不向患者给药的一段期间的“药物假期”可能对于药理学作用和耐受性之间的整体平衡而言是有利的。单位剂量可以含有约0.5 mg~约1,500 mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次或者少于每天一次。通过注射（包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射）给药以及使用输注技术的平均每天的剂量将会优选为0.01~200 mg/kg总体重。平均每天直肠给药方案将会优选为0.01~200 mg/kg总体重。平均每天阴道给药方案将会优选为0.01 ~200 mg/kg总体重。平均每天局部给药方案将会优选为0.1~200 mg，每天给药1~4次。透皮浓度将会优选为需要保持0.01~200 mg/kg的每天剂量的量。平均每天吸入给药方案将会优选为0.01~100 mg/kg总体重。
当然，根据主治诊断医生确定的病症的性质和严重程度、所采用的具体组合的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物组合等，针对每个患者的具体的初始和持续的给药方案将会有所不同。通过利用常规的治疗测试，本领域技术人员可以确定本发明的组合或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和给药次数。
使用上述组分 A 、上述组分 B 和组分 C( 一种或多种其它药剂 ) 的组合的治疗
本发明的组分A和组分B的组合可以作为单独的药剂或与一种或多种另外的药剂联合（其中所得组分A、B和C的组合不会引起不可接受的不良作用）给药。例如，本发明的组分A和B的组合可以与组分C(即，一种或多种其它药剂，诸如已知的血管生成抑制剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常（antiarrhytmic）剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂等，以及它们的混合物和组合)组合。
组分C可以为一种或多种药剂，诸如阿地白介素、阿仑磷酸、alfaferone、阿利维A酸、别嘌醇、aloprim、aloxi、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、anzmet、阿法达贝泊汀、arglabin、三氧化二砷、阿诺新（aromasin）、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、苯丁抑制素、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博莱霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、campath、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体（DaunoXome）、地卡特隆、地塞米松磷酸钠（decadron phosphate）、戊酸雌二醇、地尼白介素-毒素连接物、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、地塞米松、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、eligard、拉布立酶(elitek)、艾伦斯（ellence）、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetin alfa)、阿法依伯汀(epogen)、依他铂、厄洛替尼(当组分B本身不是厄洛替尼时)、左旋咪唑、estrace（雌二醇制剂的商品名）、雌二醇、雌二醇氮芥磷酸钠、乙炔雌二醇、阿密磷定、依替膦酸、凡毕复、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氟脲嘧啶脱氧核苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷一磷酸（5-fluorodeoxyuridine monophosphate）、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、氨磷汀、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林、格拉司琼HCl、组氨瑞林、和美新、hydrocortone(氢化可的松的商品名)、赤式-羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、甘乐能、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、拉帕替尼(当组分B本身不是拉帕替尼时)、香菇多糖硫酸酯（lentinan sulphate）、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、利普安、来那度胺、左旋咪唑、左旋叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂（levoxyl）、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、双氯乙基甲胺、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素（menest）、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、Myocet、奈达铂、neulasta、重组人白介素11（neumega）、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、昂丹司琼HCl、orapred、奥沙利铂、紫杉醇(当组分B本身不是紫杉醇时)、泼尼松磷酸钠制剂（pediapred）、培门冬酶、派罗欣（Pegasys）、喷司他丁、溶链菌、毛果芸香碱HCl、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α（procrit）、雷替曲塞、利比（rebif）、1-羟基-亚乙基-1,1-二膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗荛愫-A（roferon-A）、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂（roferon-A）、善得定、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙、膦门冬酸、干细胞治疗剂（stem-cell therapy）、链佐星、氯化锶-89、舒尼替尼、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、tastolactone、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂（testred）、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺激素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、trexall、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、巴莫酸曲普瑞林、UFT、尿核甙、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、acolbifene、干扰素γ-1b、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯汀、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙氯地孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、艾特咔林（edotecarin）、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入物、DOTMP钬-166（holmium-166 DOTMP）、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、伊沙匹隆、钥孔虫戚血兰素、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、oblimersen、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯（tarceva）、taxoprexin、沙利度胺、胸腺素α-1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。
可替换地，所述组分C可以是一种或多种另外的药剂，所述药剂选自：吉西他滨、紫杉醇(当组分B本身不是紫杉醇时)、顺铂、卡铂、丁酸钠、5-FU、多柔比星、他莫昔芬、依托泊苷、曲妥珠单抗、吉非替尼、甘乐能、雷帕霉素、17-AAG、U0126、胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、胰泌素或胰泌素衍生物。
可以被作为组分C添加到本发明的组分A和B的组合中的任选的抗过度增殖剂包括但不限于Merck Index, (1996)第十一版中的cancer chemotherapy drug regimens列出的化合物，在此将其引入作为参考，所述化合物诸如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、双氯乙基甲胺、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
适合作为组分C与本发明组分A和B的组合一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于在Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287,(1996)中的公知的用于治疗肿瘤性疾病的那些化合物，在此将其引入作为参考，所述化合物诸如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨（5-azacytidine cladribine）、白消安、己烯雌酚、2',2'-双氟脱氧胞啶（2',2'-difluorodeoxycytidine）、多西他赛、赤式-羟基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇(当组分B本身不是紫杉醇时)、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿核甙和长春瑞滨。
适合作为组分C与本发明组分A和B的组合一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于其它抗癌剂，诸如埃坡霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
通常，作为组分C的细胞毒性和/或细胞增殖抑制剂与本发明的组分A和B的组合一起使用会起到下述作用：
(1)与单独给药任一种药剂相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面获得更好的效果，
(2)提供给药的化学治疗剂的更少量的给药，
(3)提供患者耐受性良好的化学治疗疗法，该化学治疗疗法具有与在单一制剂化学治疗和特定的其它联合治疗中观察到有害的药理学并发症相比更少的有害的药理学并发症，
(4)提供对哺乳动物、特别是人类中更多种不同癌症类型的治疗，
(5)在治疗的患者中提供更高的响应速率，
(6)与标准的化学治疗疗法相比，在治疗的患者中提供更长的存活时间，
(7)对于肿瘤的发展提供更长的时间，和/或
(8)与已知的提供拮抗作用的癌症药剂组合的其它实例相比，获得至少与单独使用这些药剂相同的效果和耐受性。
实施例 :
下述缩写用于实施例中：
“cA”表示如本文所示的WO2008/070150 A1实施例13的化合物(其是在本文中描述和定义的组分A的实例)。
“cB”表示WO2007/014011 A2的实施例56的化合物，即(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺，其结构为：
，
(其是在本文中描述和定义的组分B的实施例)。
“BB”表示cB、拉帕替尼或紫杉醇(作为组分B实例)。
在体外评价中使用联合指数等效线图分析（combination index isobologram analysis）来评价本发明组合的作用。效果参数是指在72小时细胞增殖测定或48小时半胱天冬酶3/7激活测定中的作用。简单来说，将细胞铺板于具有25 µL培养基的384孔板中。24小时之后，使用单独含有cA，或单独含有BB(诸如单独的cB或拉帕替尼、紫杉醇(组分B的实例)等)，或含有cA(作为组分A)与cB或拉帕替尼或紫杉醇(作为组分B)的不同比例(0.8xcA+0.2xBB、0.6xcA+0.4xBB、0.4xcA+0.6xBB、0.2xcA+0.8xBB、0.1xcA+0.9xBB)的组合的5 µL实验培养基制备连续三倍稀释液以在7个浓度下形成响应曲线。该实验重复三次进行。使用Analyze5计算机程序来计算绘制的EC50/IC50和EC90/IC90值。计算在E(I)C50/E(I)C90的cA和BB(cB或拉帕替尼或紫杉醇(作为组分B))的相应的组分浓度，并用于绘制等效线图。按照Chou(Pharmacology Reviews2006)所述来分析作用，并使用下式计算联合指数：
联合指数=[cAx]/ cA’ + [BBx]/ BB’
[cAx]和[BBx]分别是指在组合中cA和BB(cB或拉帕替尼或紫杉醇(作为分B))在EC50/IC50或EC90/IC90的浓度。cA’和BB’分别是指作为单一药剂时cA和BB的EC50/IC50或EC90/IC90值。确定0~0.3、0.3~0.6和0.6~0.9的联合指数以分别指示非常强的协同作用、强的协同作用和协同作用。
在具有确定的人肿瘤细胞系或患者来源的原代肿瘤模型的裸鼠中的肿瘤异种移植物模型中以MTD和亚MTD剂量评价体内的组合作用。
在下述实施例中描述本发明，但所述实施例不意以任何方式限制本发明：
实施例 1
为了研究联合PI3K抑制剂与MEK抑制剂和/或已建立的疗法是否可以获得协同作用或累加作用，和/或克服癌症(包括但不限于NSCLC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌或CRC)治疗中对化学治疗的耐药性，我们进行了组合研究以评估在体外和体内的单一药剂与联合疗法相比较的抗肿瘤活性。
与2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物具有潜在结合型和协同作用的药物尤其是如上所述的那些，但其不限于：地塞米松、沙利度胺、硼替佐米、美法仑、雷帕霉素类似物（Rapalogs）(西罗莫司、依维莫司和AP23573)、抑制MAPK通路、Stat1-5通路、IKK-NFkappaB通路、AKT-mTOR通路、整联蛋白通路的药物、抗血管紧张素药物等。
与2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的组合还可以包括多于一种的化合物：其可以是两种或更多种化合物。
表 1显示cA(作为组分A)与cB、厄洛替尼、拉帕替尼和紫杉醇(作为组分B)分别在CRC、肺和乳腺肿瘤细胞系中的联合指数。在表1列出中的所有肿瘤细胞系和组合药物中显示出非常强(联合指数< 0.3)至强的协同作用(联合指数0.3<CI<0.6)，但除了在NCI-H1975(为具有双重EGFR突变和对厄洛替尼耐药的细胞系)中的cA(作为组分A)与厄洛替尼(作为组分B)的组合之外，其显示出中等协同作用(CI = 0.60-0.65)。重要的是，在大多情况下，就IC90而言观察到较强的协同作用，显示这些组合与单一疗法相比，显著地提高了最大肿瘤生长抑制。
表1：cA(作为组分A)*与cB、厄洛替尼、拉帕替尼或紫杉醇(作为组分B)在增殖测定中的联合作用的总结
。
例如，联合cA(作为组分A)与cB(作为组分B)不仅在IC50方面显示出强的协同作用(联合指数0.21- 0.90)，还显示出显著降低的IC90（其在全部测定的浓度范围内具有0.02-0.18的联合指数）。结果，尽管cA或cB作为单一药剂时均无法在5 µM抑制90%的增殖，当联合285 nM的cA(作为组分A)和380 nM的cB(作为组分B)时却达到了IC90(参见图1)。
图 1 ：对 cA* 和 cB 的组合对抗 CRC SW620 肿瘤细胞系的增殖的等效线图 / 联合指数分析
*使用Cell Titer Glo(Promega)进行72小时的增殖测定。cA*和cB的最大浓度分别为5µM和10µM。绘制的IC50和IC90是指从单独的cA*或cB或具有表中所示的比例的cA*加cB的剂量响应曲线中得到的IC50和IC90，其中将最大相对浓度定义为1。
当测试作为在NCI-H1975(NSCLC)、NCI-H1650(NSCLC)、HCT116(CRC)、Colo205(CRC)和MDA-MB-468(乳腺癌)细胞系中的细胞凋亡诱导的标志物的半胱天冬酶 3/7的激活时获得了相似的结果(表2)。例如，10µM的cB或5 µM的cA作为单一药剂时均无法诱导细胞凋亡，但当两种药剂联合时导致半胱天冬酶 3/7的激活（在所有浓度具有0.09~0.18的联合指数）。
表2：cA*和cB在半胱天冬酶3/7测定中的联合作用的总结
。
图 2 ：通过 cA* 和 cB 的联合治疗的半胱天冬酶 3/7 的激活
在化合物暴露于HCT116(A)48小时之后和化合物暴露于Colo205(B)24小时之后进行半胱天冬酶 3/7测定。化合物组合和稀释的方法如3.3.1.2.1所述。cA*和cB的最大浓度分别为5 µM和10 µM。单独的cA*或cB或具有图中所示比例的cA*(作为组分A)加cB(作为组分B)添加的剂量响应曲线，其中最大相对浓度定义为1。
实施例 2. 在体内的具有协同作用的 cA*( 作为组分 A) 与 cB 和紫杉醇的组合
为了确认体外研究中所示的协同作用，在裸鼠中的来源于患者的原代NSCLC和CRC异种移植物中测试cA与cB和紫杉醇的组合。
第一模型为Co5841(对西妥昔单抗具有耐药性)。在第6天~第23天，每天给药12.5(半-MTD)和25 mg/kg(MTD)的cB。以10 mg/kg BID(MTD)每周(第6、13和20天)并且以14 mg/kg采用Q2D方案(第6天~第22天)给药cA(MTD)。每周监测肿瘤大小两次。作为单一药剂，cB似乎比cA*(对于每周和Q2D给药方案，T/C分别=0.49和0.39，图3)更有效(针对12.5 mg/kg组T/C=0.35；针对25 mg/kg组T/C=0.20)。在组合中观察到明显的协同作用。具有25 mg/kg的cB的联合组显示出最佳的效果(对于每周和Q2D给药cA，T/C分别=0.13和0.10)。更重要的是，与每种单一疗法相比，这两种联合组显著地改善了疾病控制率。因此，在25 mg/kg的cB加14 mg/kg(Q2D)或10 mg/kg(BID每周)的cA的组中，分别仅有0%和20%的动物显示出了疾病进展(DP)。在相应的单一疗法组中，利用25 mg/kg的cB治疗的70%的动物，以及利用14 mg/kg(Q2D)或10 mg/kg(BID每周)的cA*治疗的100%和90%的动物显示出了DP。
图3：在Co5841原代人异种移植物CRC模型中的剂量依赖性肿瘤生长抑制
从CRC患者中获得Co5841原代人肿瘤并异种移植到裸鼠中。在体内繁殖肿瘤并且将来自一次体内传代的肿瘤组织用于雄性裸鼠的腹股沟区域中的皮下植入。当肿瘤约为0.1 cm³的大小时开始治疗。持续进行治疗直到肿瘤的进展。每周监测肿瘤直径和体重。从第6天~第22天以14 mg/kg，Q2D x 7给药cA*(组C、H和I)，或者在第6、13和 20天以10 mg/kg、BIDx1每周给药cA*。从第6~第22天以12.5 mg/kg(组D、F和H)的剂量(QD)，或以25 mg/kg(组E、G和I)(QD)给药cB。
在来源于患者的NSCLC异种移植物模型- Lu7187中也确认了cA*和cB的具有协同作用的组合。该NSCLC模型对于厄洛替尼、紫杉醇和依托泊苷具有耐药性，而西妥昔单抗和卡铂(T/C=0.21-0.35)为中度有效。从第7天~第35天，以12.5(半-MTD)和25 mg/kg(MTD)每天给药cB。以10 mg/kg BID(MTD)每周给药cA(MTD)(第7、14、21和28天)。
类似于如上所述的CRC模型，与cA*(T/C=0.88；参见图4)相比，cB作为单一药剂更为有效(12.5 mg/kg：T/C= 0.46；25 mg/kg：T/C= 0.31)。在组合中观察到了明显的协同作用(T/C = 0.08)，其导致了在该模型中的肿瘤生长的有效抑制。与25 mg/kg的cB联合的cA导致了3 PR和3 SD，而在各自的单一疗法组中100%的动物显示出疾病的进展。每周给药cA*显示出与Q2D给药方案类似的效果，但是显示出较少的体重损失。
在组合中观察到明显的协同作用(T/C = 0.08)，其导致了在该模型中的肿瘤生长的有效抑制。与25 mg/kg的cB联合的cA导致了3 PR和3 SD，而在各自的单一疗法组中100%的动物显示出疾病的进展。每周给药cA*显示出与Q2D给药方案类似的作用，但是显示出较少的体重损失。
图4：在Lu7187原代人异种移植物NSCLC模型中的剂量依赖性肿瘤生长抑制。
从NSCLC患者中获得Lu7187原代人肿瘤并异种移植到裸鼠中。在体内繁殖肿瘤并且将来自一次体内传代的肿瘤组织用于雄性裸鼠的腹股沟区域中的皮下植入。当肿瘤约为0.1 cm³的大小时开始治疗。持续进行治疗直到肿瘤的进展。每周监测肿瘤直径和体重。从第7天~第25天以14 mg/kg，Q2D x 10给药cA*(组C、H和I)，或者在第7、14、21和 28天以10 mg/kg、BIDx1每周给药cA*。从第7~第35天以12.5 mg/kg(组D、F和H)的剂量(QD)，或以25 mg/kg(组E、G和I)(QD)给药cB。
在来源于患者的NSCLC异种移植物模型- Lu7187中也确认了cA*和紫杉醇的具有协同作用的组合。该NSCLC模型对于依托泊苷、西妥昔单抗和厄洛替尼具有耐药性(T/C > 0.5)。紫杉醇作为单一药剂在25 mg/kg(MTD)是非常有效的。但是60%的小鼠在停止治疗之后显示出疾病的进展。相比之下，相应的联合组(25 mg/kg紫杉醇和10 mg/kg cA*)显示出完全的100%疾病控制率(30%的完全的肿瘤消退和70%的部分消退)，表明使用与紫杉醇联合的cA具有明显的协同作用。
图5：在Lu7343原代人类异种移植物NSCLC模型中的剂量依赖性肿瘤生长抑制
从NSCLC患者中获得Lu7343原代人肿瘤并异种移植到裸鼠中。在体内繁殖肿瘤并且将来自一次体内传代的肿瘤组织用于雄性裸鼠的腹股沟区域中的皮下植入。当肿瘤约为0.1 cm³的大小时开始治疗。持续进行治疗直到肿瘤的进展。每周监测肿瘤直径和体重。每周测定肿瘤直径和体重。在第15、22和29天以10 mg/kg、BIDx1每周给药cA*。在第14、21和28天以15 mg/kg或25 mg/kg的剂量每周给药一次紫杉醇。

Claims (4)

1.组分A和组分B的组合产品，
组分A：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；或其生理学上可接受的盐或溶剂合物；其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时或顺序给药的准备；
组分B：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；或其生理学上可接受的盐或溶剂合物；其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时或顺序给药的准备；
所述组合用于治疗或预防非小细胞肺癌或结肠直肠癌。
2.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述溶剂合物是水合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合产品在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌或结肠直肠癌的药物中的用途。
4.试剂盒，其包括如权利要求1或2中所定义的组合产品：
其中组分A)任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时或顺序给药的准备，且组分B)任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时或顺序给药的准备。
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